MXPA00009436A - Derivados trisustituidos de 1,3,5-triazina para tratamiento de infeccion por virus de inmunodeficiencia humana - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I):los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, donde A es CH, CR4 o N;n es 0, 1, 2, 3ó4;cada uno de R1 y R2 es independientemente seleccionado entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-12, alquiloxi C1-12, alquilcarbonilo C1-12, alquiloxicarbonilo C1-12, arilo, amino, mono- o di(alquilo C1-12)amino, mono- o di(alquilo C1- 12)aminocarbonilo donde cada uno de los grupos alquilo C1- 12 mencionados puede ser sustituido optativa e individualmente;o R1 y R2 juntos pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono- o di(alquilo C1-12)aminoalquilideno C1-4;R3 es hidrógeno, arilo, alquilcarbonilo C1-6, alquilo C1-6 optativamente sustituido, y cada R4 es independientemente hidroxi, halo, alquilo C1-6;alquiloxi C1-C6, ciano, aminocarbonilo, nitro amino, trihalometilo o trihalometiloxi;L es -X-R5 o -X- Alc-R6;donde cada uno de R5 y R6 es independientemente indanilo, indolilo o fenilo;cada uno de dichos indanilo, indolilo o fenilo puede estar sustituido;y X es -NR3-, - NH-NH, -N=N, -O-, -S-, S(=O)- o -S(=O)2-;arilo es fenilo opcionalmente sustituido;Het es un radical heterocíclico alifático o aromático optativamente sustituido;para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de sujetos que sufren la infección por VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana);además se relaciona con nuevos compuestos que constituyen un subgrupo de los compuesto de la fórmula (I), con su preparación y con composiciones farmacéuticamente que los contienen.

Description

DERIVADOS TRISUSTITUIDOS DE 1,3,5-TRIAZINA PARA TRATAMIENTO DE INFECCIÓN POR VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA La presente invención se relaciona con derivados trisustituidos de 1 ,3,5-triazina que tienen propiedades para inhibir la replicación del VIH. La invención se relaciona además con métodos para su preparación y con composiciones farmacéuticas que los contienen. La invención se refiere además al uso de dichos compuestos en la elaboración de un medicamento que sirve para el tratamiento de sujetos que padecen la infección por VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana). En la técnica anterior se han descrito 1 ,3,5-triazinas sustituidas. Por ejemplo, Zerkows i et al., en Chem. Mater. (1994), 6(8), 1250-1257 describe 4-[[4-amino-6-[(4-yodofenil)amino]-1 ,3,5-triazin-2-¡l]amino]benzonitrilo y se utiliza en el estudio de la estructura de los cristales de complejos enlazados por H. La patente de los Estados Unidos No. 2,671 ,810 describe 1 ,3,5-triazinas sustituidas con 4-cianoanilina que sirven como plastificantes, agentes tensioactivos y como ingredientes aromatizantes. La patente británica 701 ,789 describe un proceso para preparar 1 ,3,5-triazinas sustituidas con 4-cianoanilina. Inesperadamente, se ha sabido ahora que los compuestos de la fórmula (I) inhiben con eficacia la replicación del Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) y, en consecuencia, pueden ser utilizados para el tratamiento de individuos infectados por VIH.

La presente invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula los ?/-óx¡dos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en los cuales A es CH, CR4 o N; n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; cada uno de R1 y R2 es independientemente seleccionado entre hidrógeno, hidroxí, alquilo C1-12, alquiloxi C-?-?2?, alquilcarbonilo C?_?2, alquiloxicarbonilo C?-12, arilo, amino, mono- o di (alquil C?.-?2)amino, mono- o di(alquil C?.?2)aminocarbonilo donde cada uno de los grupos alquilo C1-12 mencionados anteriormente pueden ser sustituidos optativa e individualmente con uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre hidroxi, alquiloxi Ci.Cß, hidroxialquiloxi Ci-Cß, carboxilo, alcoxicarbonilo C-i-C?, ciano, amino, imino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, mono- o di(alquil C?-C6)amino, arilo y Het; o R1 y R2 juntos pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono- o di(alquil C?..C12)a?t?¡noalquil¡deno C?.C ; R3 es hidrógeno, arilo, alquilcarbonilo C?.C6, alquilo C?.C6, alquiloxicarbonilo C^.CQ, alquilo C-i.Ce, sustituido con alquiloxicarbonilo Ci-Cd y cada R4 es independientemente hidroxi, halo, alquilo C?-C6, alquiloxi CI.CT, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo o trihalometiloxi; L es -X-R5 o -X-Alc-R6; donde cada uno de R5 y R6 es independientemente indanilo, indolilo o fenilo; cada uno de dichos indanilo, indolilo o fenilo puede estar sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre halo, alquilo C?-C6, alquiloxi C?.C6, hidroxi, alquilcarbonilo C-i-Cß, alquiloxicarbonilo Ci-Cß, formilo, ciano, nitro amino y trifluorometilo; y X es -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=0)- o S(=0)2-; Ale es alcandiilo C?- ; arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre halo, alquilo Ci.Ce, alquiloxi C?.C6, ciano, nitro y trifluorometilo; Het es un radical heterocíclico alifático o aromático, dicho radical hetrocíclico alifático es seleccionado entre pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo, donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos alifáticos puede estar sustituido optativamente con un grupo oxo y dicho radical heterocíclico aromático es seleccionado entre pirrolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos aromáticos puede estar optativamente sustituido con hidroxi; para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de sujetos que sufren la infección de VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana). La presente invención se relaciona asimismo con un método para tratar animales de sangre caliente infectados por el VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana). Dicho método consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una forma de ?/-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo mezclado con un vehículo farmacéutico. Una modalidad específica de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula en la cual las variables R1, R2, R3 y L son como se definieran en la fórmula (I) y A' es CH o N; R4' es ciano, aminocarbonilo, nitro o trifluorometHo; con la siguiente condición * cuando R4' es ciano, R3 es hidrógeno, L es -X- R5 donde X es NH y R5 es 4-cianofenilo o 4-yodofenilo, luego NR1R2 no es NH2, NH[CH2CH2N(C2H5)2], N(C2H5)2, NHCH3, NHC2H5 o NH(4-cíano-fenilo); * cuando R4' es trifluorometilo, R3 es hidrógeno, L es -X-R5 donde X es NH y R5 es 4-trifluorometilfenilo, luego NR1R2 no es NH2 ni N[CH2)6CH3]2; * cuando R4' es nitro, R3 es hidrógeno o metilo, L es -X-R5 donde X es NH o N-CH3 y R5 es 4-fluorofenilo, 2,6 dimetilfenilo, 4-metilfenilo o 4-nitrofenilo, luego NR1R2 no es NHarilo, NCHsarilo, N(arilo)2, NH2, NH[CH2CH2N(C2H5)2], NH[CH2CH2N(CH3)2], NH[CH2C(=0)OC2H5], NH[CH2C(=0)OH] o N(C2H5)2; * cuando R4'es nitro, R3 es hidrógeno, L es -X-R5 donde X es S(O)2 o S y R5 es fenilo o 4-clorofenilo, luego R1 y R2 no son arilo ni alquilo C?- 2 sustituido con uno o más grupos carboxilo; los ?/-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos. En las definiciones que anteceden, así como en los sucesivo, halo define fluoro, cloro, bromo, y yodo; alquilo C^ como grupo o parte de un grupo abarca los radicales hidrocarburos saturados de cadena recta y ramificada con 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo y similares; alquilo Ci.Cß como grupo o como parte de un grupo abarca los radicales hidrocarburos saturados de cadena recta y ramificada de acuerdo con lo definido en alquilo C ^ como los homólogos superiores de los mismos, que contienen 5 ó 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, pentilo o hexilo, alquilo C?_?o como grupo o como parte de un grupo abarca los radicales hidrocarburos saturados de cadena recta y ramificada de acuerdo con lo definido en alquilo C-?-6 así como los homólogos superiores de los mismos que contienen 7 a 10 átomos de carbono tales como, por ejemplo, heptilo, octilo, nonilo, o decilo; alquilo C?_?2 como grupo o como parte de un grupo abarca los radicales hidrocarburos saturados de cadena recta y ramificada de acuerdo con lo definido en alquilo Ci-io así como los homólogos superiores de los mismos que contienen 11 ó 12 átomos de carbono tales como, por ejemplo, undecilo, dodecilo, y similares; alquilideno Cir conio grupo o como parte de un grupo define hidrocarburos gemínales bivalentes de cadena recta y ramificada que tienen 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, etilideno, propilideno, butilideno y similares; alcandiilo C?-4 como grupo o como parte de un grupo abarca aquellos radicales definidos bajo alquilideno C?-4 así como otros hidrocarburos bivalentes de cadena recta y ramificada con 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 1 ,2-etandiilo, 1 ,3-propandiilo, 1 ,4-butandülo y similares. Cuando R5 es indanilo o indolilo optativamente sustituido, preferentemente está unido al resto de la molécula por medio del anillo de fenilo fusionado. Por ejemplo, R5 es adecuadamente 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo. En lo que antecede, el término (=O) forma una porción carbonilo cuando está unido a un átomo de carbono. Cuando alguna variable (por ejemplo, arilo, R3, R4, etc.) se produce más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente. Las líneas trazadas hacía el interior de los sistemas de anillo de los sustituyentes indican que el enlace puede estar adherido a cualquiera de los átomos adecuados del anillo. Por ejemplo, R4 puede estar unido a cualquier átomo de carbono disponible del anillo de fenilo o piridilo. Las sales de adición farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con lo indicado anteriormente, deben incluir las formas de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente activas que los compuestos de la fórmula (I) o (I') pueden formar. Los compuestos de la fórmula (I) o (I') que tienen propiedades básicas se pueden convertir a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables tratando dicha forma de base con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados incluyen, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos halhídricos, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido bromhídrico; ácidos sulfúrico; nítrico; fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir ácido butandioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metansolfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares, El término sales de adición abarca asimismo los hidratos y las formas de adición del solvente que los compuestos de la fórmula (I) o (I') pueden formar. Los ejemplos de tales formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y demás. El término formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la fórmula (I) o (I'), de acuerdo con el uso que se les asignara precedentemente, define todos los posibles compuestos constituidos por los mismos átomos ligados por la misma secuencia de enlaces aunque con diferentes estructuras tridimensionales, que no son intercambiables, que los compuestos de la fórmula (I) o (I') puedan poseer. A menos que se indique o especifique lo contrario, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles que dicho compuesto pueda poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Se pretende que todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la fórmula (I) o (I'), tanto en forma pura como mezcladas entre sí, estén incluidas en el alcance de la presente invención. Algunos de los compuestos de la fórmula (I) o (I') pueden existir igualmente en sus formas tautoméricas. Dichas formas deben incluirse dentro del alcance de la presente invención, aunque ello no esté explícitamente indicado en la fórmula expuesta. En adelante, cuando se use el término "compuestos de la fórmula (I)" o "compuestos de la fórmula (I')" se debe incluir asimismo sus N-óxidos, sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sus formas esteroisoméricas.

Adecuadamente, L es -X-R5 donde R5 es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre halo, alquilo Ci-Cß, alquiloxi C Cd, ciano, alquilcarbonilo C?-C6, nitro y trifluorometilo. También compuestos adecuados, son aquellos compuestos de la presente invención, en donde R5 y R6 son indanilo o indolilo; ambos optativamente sustituidos con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo C?-C6, alquiloxi Ci.Cß, hidroxi, alquilcarbonilo Ci-Cß, alquiloxicarbonilo Ci-Cß, formilo, ciano, nitro amino y trifluorometilo; o R5 y R6 son fenilo sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo C _ Ce, alquiloxi Ci.Ce, hidroxi, alquilcarbonilo C?.C6, alquiloxicarbonilo C?-C6, formilo, ciano, nitro amino y trifluorometilo en donde al menos uno de los sustituyentes se encuentra en la posición orto relacionada con -X- o -X-Alc-. En especial, L es 2,3,4,5,6-pentacloro-fenoxi, 2,3,5,6-tetrafluoro- 4-hidroxi-fenox¡, 2,3,6-triclorofenoxi, 2,4,6-tribromo-3,5-dimetil-fenox¡, 2,4,6-tribromo-fenoxi, 2,4,6-tricloro-fenoxí, 2,4,6-trifluoro-fenoxi, 2,4,6-trimetil-fenoxi, 2,4-dícloro-3,5,6-tr¡met¡lfenox¡, 2,4-dicloro-6-metil-fenoxi, 2,4-dicloro-fenoxi, 2,4-dímetil-fenoxi, 2,5-dimetil-fenoxi, 2,6-dibromo-4-cloro-3,5-dimetil-fenoxi, 2,6-dibromo-4-metii-fenoxi, 2,6-dicloro-4-fluoro-fenox¡, 2,6-dicloro-fenoxi, 2,6-dimetoxi-fenoxi, 2,6-dimetil-4-nitro-fenox¡, 2,6-dimetil-fenoxi, 2-acetil-4,6-dicloro-fenoxí, 2-acetil-4,6-difluoro-fenoxi, 2-amino-4,6-dicloro-5-metil-fenoxi, 4-acetil-2,6-dimetil-fenoxi, 4-amino-2,6-dimetil-fenox¡, 4-bromo-2,6-dimetil- fenoxi, 4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi, 4-bromo-2-cloro-6-metil-fenoxi, 4-cloro-2,3,6-trimeti-lfenoxi, 4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi, 4-ciano-2-metoxi-fenoxi, 4-formil-2,6-dimetil-fenoxi, 4-yodo-2,6-dimet¡l-fenox¡, 2,3,4,5,6-pentafluoro-anilino, 2,3,4-trimetoxi-6-(metiloxicarbonil)-anilino, 2,4,6-tribromo-anilino, 2,4,6-tricloro-anilino, 2,4,6-trimetoxi-anilino, 2,4,6-trimetil-anilino, 2,4-dicloro-6-metil-anilino, 2,4-dicloro-6-trifluorometil-anilino, 2,6-dibromo-4-isopropil-anilino, 2,6-dibromo-4-metil-anilino, 2,6-dicloro-4-trifluorometilanilino, 2,6-dicloro-anilino, 2,6-dietíl-anilino, 2,6-dimetil-anilino, 2-acetil-5-metil-anil¡no, 2-bromo-4,6-difluoro-anilino, 2-cloro-4,6-dimetil-anilino, 2-cloro-4-fluoro-5-metil-anilino, 2-cloro-6-metil-anilino, 2-etil-6-metilanilino, 2-isopropil-6-metil-anilino, 3-amino-2,4,6-trimetil-anilino, 3-bromo-2,4,6-trimetil-anilino, 3-cloro-2,6-dimetil-anilino, 4-bromo-2,6-dietil-anilino, 4-bromo-2,6-dimetil-anilino, 4-bromo-2-cloro-6-metil-anilino, 4-metil-anilino, ?/-metil-2,4,6-trimetil-anilino, 2,4,5-tricloro-feniltio, 2,4,6-trimetil-feniltio, 2,4-dicloro-feniltio, 2,4-difluoro-feníltio, 2,4-dimetil-feniltio, 2,6-dicloro-feniltio, 2-cloro-4-fluoro-feniltio, 2,4,6-tricloro-fenilhidrazinilo, 2,6-dicloro-fenilhidrazinilo, 2,4-dicloro-6-metil-bencilamino, 2,4-dimetoxi-bencilamíno, indol-4-il-oxi o 5-acetíl-7-metil-indan-4-il-oxi; más específicamente, L es 2,3,4,5,6-pentacloro-fenoxi, 2,3,6-tricloro-fenoxi, 2,4,6-tribromo-3,5-d¡met¡l-fenoxi, 2,4,6-tribromo-fenoxi, 2,4,6-tricloro-fenoxi, 2,4,6-trifluoro-fenoxi, 2,4,6-trimetil-fenoxi, 2,4-dicloro-3,5,6-tri-metil-fenoxi, 2,4-d¡cloro-6-metil-fenoxi, 2,4-dicloro-fenoxi, 2,4-dimetil-fenoxi, 2,5-dimetil-fenoxi, 2,6-dibromo-4-cloro-3,5-dímetil-fenoxi, 2,6-d¡bromo-4-metil-fenoxi, 2,6-dicloro-4-fluoro-fenoxi, 2,6-dicloro-fenoxi, 2,6-dímetoxi-fenoxi, 2,6- dimetil-4-nitro-fenox¡, 2,6-dimetil-fenoxi, 2-acetil-4,6-difluoro-fenoxi, 4-acetil-2,6-dimetil-fenoxi, 4-bromo-2,6-dimetil-fenox¡, 4-bromo-2-cloro-6-metil-fenoxi, 4-cloro-2,3,6-trimetil-fenoxi, 4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi, 4-ciano-2-metoxi-fenox¡, 4-formil-2,6-dimetil-fenoxi, 4-yodo-2,6-dimetil-fenoxi, 2,4,6-tribromo-anilino, 2,4,6-tricloro-anilino, 2,4,6-trimetoxi-anilino, 2,4,6-trimetil-anilino, 2,4-dicloro-6-metil-anilino, 2,4-dicloro-6-trifluorometil-anil¡no, 2,6-dibromo-4-isopropil-an¡l¡no, 2,6-dibromo-4-metil-aníl¡no, 2,6-d¡cloro-4-tr¡fluorometil-an¡l¡no, 2,6-dicloro-anilino, 2,6-dietil-anilino, 2,6-dimetil-anilino, 2-bromo-4,6-difluoro-anilino, 2-cloro-4,6-dimetil-anilino, 2-cloro-4-fluoro-5-metil-anilino, 2-cloro-6-metil-anilino, 2-etil-6-metil-anilino, 3-amino-2,4,6-trimetil-anilino, 3-bromo-2,4,6-trimetil-anilino, 3-cloro-2,6-dimetil-anilino, 4-bromo-2,6-dietil-anilino, 4-bromo-2,6-dimetil-anilino, 4-bromo-2-cloro-6-metil-anilino, A/-met¡l-2,4,6-trimetil-anilino, 2,4,5-tricloro-feniltio, 2,4,6-trimetil-feniltio, 2,4-dicloro-feniltio, 2,4-difluoro-feniltio, 2,4-dimetil-feniltio, 2,6-dicloro-feniltio, 2-cloro-4-fluoro-feniltio, 2,4,6-tricloro-fenilhidrazinilo, 2,6-dicloro-fenilhidrazinilo, 2,4-dicloro-6-metil-bencilamino o 5-acetil-7-metil-indan-4-il-oxi; preferentemente, L es 2,3,6-tricloro-fenoxi, 2,4,6-tribromo-3,5-dimetíl-fenoxi, 2,4,6-tricloro-fenoxi, 2,4,6-trifluoro-fenoxi, 2,4,6-trimetil-fenoxi, 2,4-dicloro-6-metil-fenoxi, 2,4-dicloro-fenoxi, 2,4-dimetil-fenoxi, 2,5-dimetil-fenoxi, 2,6-dibromo-4-metil-fenox¡, 2,6-dicloro-4-fluoro-fenoxi, 2,6-dicloro-fenoxi, 2,6-dimetil-4-nitro-fenoxi, 2,6-dimetil-fenoxi, 4-acetil-2,6-dimetil-fenoxi, 4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi, 4-bromo-2-cloro-6-metil-fenoxi, 4-cloro-2,3,6-trimetil-fenoxi, 4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi, 4-formil-2,6-dimetil-fenox¡, 4-yodo- 2,6-dimetil-fenoxi, 2,4,6-tribromo-anilino, 2,4,6-tricloro-anilino, 2,4,6-trimetil-anilino, 2,4-dicloro-6-metil-anilino, 2,4-dicloro-6-trifluorometil-anilino, 2,6-dibromo-4-isopropil-anilino, 2,6-dibromo-4-metil-anilino, 2,6-dicloro-4-trifluorometil-anilino, 2,6-dicloro-anilino, 2,6-dimetil-anilino, 2-bromo-4,6-difluoro-anilino, 2-cloro-4,6-dimetil-anilino, 2-cloro-6-metil-anilino, 2-etil-6-metil-anilino, 3-amino-2,4,6-trimetil-anilino, 3-bromo-2,4,6-trimetil-anilino, 3-cloro-2,6-dimetil-anilino, 4-bromo-2,6-dimetil-anilino, 4-bromo-2-cloro-6-metil-anilino, ?/-metil-2,4,6-trimetil-anil¡no, 2,4,5-tricloro-feniltio, 2,4,6-trimetil-feniltio, 2,4-dicloro-feniltio, 2,4-dimetil-feniltio, 2,6-dicloro-feniltio, 2-cloro-4-fluoro-feniltio, 2,4,6-tricloro-fenilhídrazínilo, 2,6-dicloro-fenilhidrazinilo, 2,4-dicloro-6-metil-bencilamino o 5-acetil-7-metil-indan-4-il-oxi. Son de especial interés los compuestos de la fórmula (I) o (I') en los cuales L es -X-R5. Un grupo especial de compuestos es el constituido por aquellos compuestos de la fórmula (I') en los cuales R4' es ciano, L es -X-R5 y R5 no es 4-cianofenílo ni 4-yodofenilo, en especial, R5 es fenilo sustituido con dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre halo, alquilo Ci-Cß, alquiloxi Ci-Cß, hidroxi, alquilcarbonilo C?-C6, alquiloxicarbonilo C Cß, formilo, ciano, nitro, amino y trifluorometilo. Otro grupo especial de compuestos son aquellos compuestos de la fórmula (I') en los cuales R4' es aminocarbonilo. También son compuestos especiales aquellos compuestos de la fórmula (!') en los cuales A' es CH.

Otros compuestos también especiales son aquellos compuestos de la fórmula (!') en los cuales L es -X-R5 donde X es -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, u -O- y R5 es indanilo, indolilo o fenilo; cada uno de dichos indanilo, indolilo, o fenilo puede estar sustituido con dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre halo, alquilo d-Cß, alquiloxi Ci-Cß, hidroxi, alquilcarbonilo CI-CT, alquiloxicarbonilo C1-C6, formilo, ciano, nitro, amino y trifluorometilo. Otro grupo de compuestos especiales es el constituido por aquellos compuestos de la fórmula (I') en los cuales R4 es ciano y L es -X-Alc-R6. Son compuestos adecuados aquellos compuestos de la fórmula (I') en los cuales R4 es aminocarbonilo, trifluorometilo o ciano y L es 2,3,4,5,6-pentacloro-fenoxi, 2,3,5,6-tetrafluoro-4-hidroxi-fenoxi, 2,3,6-tricloro-fenoxi, 2,4,6-tribromo-3,5-dímet¡l-fenox¡, 2,4,6-tribromo-fenoxi, 2,4,6-tricloro-fenoxi, 2,4,6-trifluoro-fenoxi, 2,4,6-trimetil-fenoxi, 2,4-dicloro-3,5,6-trimetil-fenox¡, 2,4-dicloro-6-metil-fenoxi, 2,4-dicloro-fenoxi, 2,4-dimetil-fenoxi, 2,5-dimetil-fenoxi, 2,6-d¡bromo-4-cloro-3,5-dimetil-fenoxi, 2,6-dibromo-4-metil-fenox¡, 2,6-dicloro-4-fluoro-fenoxi, 2,6-dicloro-fenoxi, 2,6-dimetoxi-fenoxi, 2,6-dimetil-4-nitro-fenoxi, 2,6-dimetilfenoxi, 2-acetil-4,6-dicloro-fenoxi, 2-acetil-4,6-difluoro-fenoxi, 2-amino-4,6-dicloro-5-metil-fenoxi, 4-acetil-2,6-dimetil-fenoxi, 4-amino-2,6-dimetil-fenoxi, 4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi, 4-bromo-2-cloro-6-metil-fenoxi, 4-cIoro-2,3,6-trimetil-fenoxi, 4-cloro-2,6-dimetil-fenox¡, 4-ciano-2-metoxi-fenoxi, 4-formil-2,6-d¡met¡l-fenoxi, 4-yodo-2,6-dimetil-fenox¡, 2,3,4, 5,6-pentafluoro- anilino, 2,3,4-trimetoxi-6-(metiloxicarbonil)-anilino, 2,4,6-tribromo-anilino, 2,4,6-tricloro-anilino, 2,4,6-trimetoxi-anilino, 2,4,6-trimetil-anilino, 2,4-dicloro-6-metil-anilino, 2,4-dicloro-6-trifluorometil-anilino, 2,6-dibromo-4-isopropil-anilino, 2,6-dibromo-4-metil-anilino, 2,6-dicloro-4-trifIuorometil-an¡l¡no, 2,6-dicloro-anilino, 2,6-dietil-anilino, 2,6-dimetil-anilino, 2-acetil-5-metilanil¡no, 2-bromo-4,6-dífluoro-anilino, 2-cloro-4,6-dimetil-anil¡no, 2-cloro-4-fluoro-5-metil-anilino, 2-cloro-6-metil-anilino, 2-etil-6-metil-an¡lino, 2-¡sopropil-6-metil-anilino, 3-amino-2,4,6-trimetil-anilino, 3-bromo-2,4,6-trimetil-anilino, 3-cloro-2,6-dímetil-an¡lino, 4-bromo-2,6-dietil-anilino, 4-bromo-2,6-dimetil-anilino, 4-bromo-2-cloro-6-metil-anilino, 4-metil-anilino, ?-metil-2,4,6-trimetil-anilino, 2,4,5-tricloro-feniltio, 2,4,6-trimetil-feniltio, 2,4-dicloro-feniltio, 2,4-difluoro-feniltio, 2,4-dimetil-feniltio, 2,6-dicloro-feniltio, 2-cloro-4-fluoro-feniltio, 2,4,6-tricloro-fenilhidrazinilo, 2,6-dicloro-fenilhidrazinilo, 2,4-dicloro-6-metil-bencilamino, 2,4-dimetoxi-bencilamino, indol-4-il-oxi o 5-acetil-7-metil-indan-4-il-oxi. Otro grupo de compuestos adecuados son aquellos compuestos de la fórmula (I') en los cuales R4 es nitro y L es 2,3,4,5,6-pentacloro-fenoxi, 2,3,5,6-tetrafluoro-4-hidroxi-fenoxi, 2,3,6-triclorofenoxi, 2,4,6-tribromo-3,5-dimetil-fenoxi, 2,4,6-tribromo-fenoxi, 2,4,6-tricloro-fenoxi, 2,4,6-trifluoro-fenoxi, 2,4,6-trimetil-fenoxi, 2,4-dicloro-3,5,6-trimetil-fenox¡, 2,4-dicloro-6-metil-fenoxi, 2,4-dicloro-fenoxi, 2,4-dimetil-fenoxi, 2,5-dimetil-fenoxi, 2,6-dibromo-4-cloro-3,5-dimetil-fenoxi, 2,6-dibromo-4-met¡l-fenox¡, 2,6-dicloro-4-fluoro-fenoxi, 2,6-dicloro-fenoxi, 2,6-dimetoxi-fenoxi, 2,6-dimetil-4-nitro-fenoxi, 2,6-dimetil-fenoxi, 2-acetil-4,6-dicloro-fenox¡, 2-acetil-4,6-difluoro-fenoxi, 2-amino-4,6-dicloro-5- metil-fenoxi, 4-acetil-2,6-dimetil-fenoxi, 4-amino-2,6-dimetil-f8noxi, 4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi, 4-bromo-2-cloro-6-metil-fenoxi, 4-cloro-2,3,6-trimetil-fenoxi, 4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi, 4-ciano-2-metoxi-fenoxi, 4-formil-2,6-dimetil-fenoxi, 4-yodo-2,6-dimetil-fenoxi, 2,3,4,5,6-pentafluoro-anilino, 2,3,4-trimetox¡-6-(metiloxicarbonil)-anilino, 2,4,6-tribromo-anilino, 2,4,6-tricloro-anilino, 2,4,6-trimetoxi-anilino, 2,4,6-trimetil-anilino, 2,4-dicloro-6-metil-anilino, 2,4-dicloro-6-trifluorometil-anilino, 2,6-dibromo-4-isopropil-anilino, 2,6-dibromo-4-metil-anilino, 2,6-dicloro-4-trifluorometil-anilino, 2,6-dicloro-anilino, 2,6-dietil-anilino, 2-acetil-5-metil-anilino, 2-bromo-4,6-difluoro-anilíno, 2-cloro-4,6-dimetil-anilino, 2-cloro-4-fluoro-5-metil-anilino, 2-cloro-6-metil-anilino, 2-etil-6-metil-anilino, 2-isopropil-6-metil-anilino, 3-amino-2,4,6-trimetil-anilino, 3-bromo-2,4,6-trimetil-anilino, 3-cloro-2,6-dimetil-anilino, 4-bromo-2,6-dietil-anil¡no, 4-bromo-2,6-dimetil-anilino, 4-bromo-2-cloro-6-metil-anilino, 4-metil-anilino, ?/-metil-2,4,6-trimetil-anilino, 2,4,5-tricloro-feniltio, 2,4,6-trimetil-feniltio, 2,4-dicloro-feniltio, 2,4-difluoro-feniltio, 2,4-dimetil-feniltio, 2,6-dicloro-feniltio, 2-cloro-4-fluoro-feníltio, 2,4,6-tricloro-fenilhidrazinilo, 2,6-dicloro-fenilhidrazinilo, 2,4-dicloro-6-metil-bencilamino, 2,4-dimetoxi-bencilamino, indol-4-il-oxi o 5-acetil-7-metil-indan-4-il-oxi. Son interesantes aquellos grupos de compuestos de la fórmula (I) o (I') en los cuales se cumple una o más de las siguientes condiciones: i. Cada uno de R1 y R2 es independientemente seleccionado entre hidrógeno, arilo o hidroxi; en especial, R1 es hidrógeno y R2 es hidrógeno o hidroxí; ii. R3 es hidrógeno o alquilo Ci-Cß; iii. L contiene fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, ventajosamente dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre halo, hidroxi, alquilo Ci-Cß, alquiloxi C Cß, alquiloxicarbonilo C?-C6, ciano, amino, trifluorometilo, nitro, alquilcarbonilo C?-C6 y formilo; y más específicamente, los sustituyentes son seleccionados entre fluoro, bromo, cloro, ciano, metilo, etilo, isopropilo, acetilo; iv. R5 o R6 es indolilo, indanilo, fenilo, indanilo sustituido con dos o tres sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre alquilo CI-CT y alquilcarbonilo Ci-Ce, o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, ventajosamente dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre halo, hidroxi, alquilo C1-4, metiloxi, metiloxicarbonilo, ciano, amino, trifluorometilo, nitro, metilcarbonilo y formilo; v, X es -O-, -S-, -NR3-, -NH-NH- o -N=N-; especialmente, X es -O- o -NH- vi. Ale es metileno. Otros compuestos interesantes son aquellos compuestos de la fórmula (I) en los cuales n es 1 , A es CH y R4 es ciano o aminocabonilo; más especialmente, R4 es ciano sustituido en la posición 4 con respecto a la porción NR3. Otros grupos de compuestos interesantes es el de aquellos compuestos de la fórmula (I) en los cuales R4 es un halógeno sustituido en la posición 4 con respecto a la porción NR3, cada uno de R1 y R2 es independientemente seleccionado entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C?_?2, alquiloxi C1-12, alquilcarbonilo C1.12, alquiloxicarbonilo C1-12, amino, mono- o di(alquil C?-?2)amino, mono- o di(alquil C?-i2)aminocarbonilo donde cada uno de los grupos alquilo C1-12 mencionados puede ser sustituido optativa e individualmente con uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre hidroxi, alquiloxi C?-C6, hidroxialquiloxi CI-CT, carboxilo, alcoxicarbonilo Ci-Cß, ciano, amino, imino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, mono- o di(alquil CrCßJamino, arilo y Het; o R1 y R2 juntos pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, azido o mono- o di(alquil C?-C?2)aminoalquilideno C1-C4 y L es 2,3,4,5,6-pentacloro-fenoxi, 2,3,5,6-tetrafluoro-4-hidroxif-enox¡, 2,3,6-tricloro-fenoxi, 2,4,6-tribromo-3,5-dimetil-fenoxi, 2,4,6-tribromo-fenoxi, 2,4,6-tricloro-fenoxi, 2,4,6-trifluoro-fenoxi, 2,4,6-trimetil-fenoxi, 2,4-dicloro-3,5,6-trimetil-fenoxi, 2,4-dicloro-6-metil-fenoxi, 2,4-dicloro-fenoxí, 2,4-dimetil-fenoxi, 2,5-dimetil-fenoxi, 2,6-dibromo-4-cloro-3,5-dimetil-fenoxi, 2,6-dibromo-4-metil-fenoxi, 2,6-dicloro-4-fluoro-fenoxi, 2,6-dicloro-fenoxi, 2,6-dimetoxi-fenoxi, 2,6-dimetil-4-nitro-fenoxi, 2,6-dimetil-fenoxi, 2-acetil-4,6-dicloro-fenox¡, 2-acetil-4,6-difluoro-fenox¡, 2-amino-4,6-dicloro-5-metil-fenoxi, 4-acetil-2,6-dimetil-fenoxi, 4-amino-2,6-dimet¡l-fenox¡, 4-bromo-2,6-d¡metil-fenox¡, 4-bromo-2-cloro-6-metil-fenoxi, 4-cloro-2,3,6-trímetil-fenoxi, 4-cloro-2,6-dimetil-fenox¡, 4-ciano-2-metoxi-fenox¡, 4-formil-2,6-dimetil-fenoxi, 4-yodo-2,6-dimetil-fenoxi, 2,3,4,5,6-pentafluoro-anilino, 2 3,4-trimetoxi- 6-(metiloxicarbonil)-anilino, 2,4,6-tribromo-anilino, 2,4,6-tricloro-anilino, 2,4,6-trimetoxi-anilino, 2,4,6-trimetil-anilino, 2,4-dicloro-6-metil-anilino, 2,4-dicloro-6-trifluorometil-anilino, 2,6-dibromo-4-isopropil-an¡lino, 2,6-dibromo-4-metil-anilino, 2,6-d¡cloro-4-trifluoromet¡l-anilino, 2,6-dicloro-anillino, 2,6-dietil-anilino, 2-acetil-5-metil-anilino, 2-bromo-4,6-difluoro-anilino, 2-cloro-4,6-dimetil-anilino, 2-cloro-4-fluoro-5-metil-anilino, 2-cloro-6-metil-anilino, 2-etil-6-metil-anil¡no, 2-isopropil-6-metil-anilino, 3-amino-2,4,6-trimetil-anilino, 3-bromo-2,4,6-trimetil-anilino, 3-cloro-2,6-dimetil-anilino, 4-bromo-2,6-dietil-an¡lino, 4-bromo-2,6-dimetil-anilino, 4-bromo-2-cloro-6-metil-anilino, 4-metil-anilino, A/-metil-2,4,6-trimetil-anilino, 2,4,5-tricloro-feniltio, 2,4,6-trimetil-feniltio, 2,4-dicloro-feniltio, 2,4-difluoro-feniltio, 2,4-dimetil-feniltio, 2,6-dicloro-feniltio, 2-cloro-4-fluoro-feniltio, 2,4,6-tricloro-fenilhidrazinilo, 2,6-dicloro-fenilhidrazinilo, 2,4-dicloro-6-metil-bencilamino, 2,4-dimetoxi-bencilamino, indol-4-il-oxi o 5-acetil-7-metil-indan-4-il-oxi. Son de particular interés aquellos compuestos de la fórmula (I) o (I') en los cuales R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno, arilo o hidroxi, R3 es hidrógeno y X es -O- o -NH-. Otros compuestos especiales son aquellos compuestos de la fórmula (I) o (I') en los cuales R5 o Rd es un grupo fenilo 2,4-disustituido, 2,5-disustituido, 2,6-disustituido, 2,3,6-trisustituido, 2,4,6-trisustituido, 2,3,4,6-tetrasustituido, 2,4,5,6-tetrasustituido o 2,3,4,5,6-pentasustituido; en especial un grupo 2,3,4,5,6-pentahalo, 2,3,5,6-tetrahalo-4-hidroxi, 2,3,6-trihalo-, 2,4,5-trihalo-, 2,4,6-trihalo-3,5-dialquil Ci^-, 2,4,6-trialquilo C1-4, 2,4,6-trialquiloxi C?_ 4, 2,4-dihalo-3,5,6-trialquilo C1-4-, 2,4-dihalo-6-alquilo C -4, 2,4-dihalo-6-trifluorometilo, 2,4-dihalo-, 2,4-dialquil C1-4-, 2,5-dialquil C?-4-, 2,6-dihalo-4-alquil C?-4-, 2,6-dihalo-4-alquil C?-4-, 2,6-dihalo-4-trifluorometilo-, 2,6-dihalo-, 2,6-dialquiloxi C1. -, 2,6-dialquil C?^-4-nitro-, 2,6-dialquil C1-4-, 2-acetil-4,6-dihalo-, 2-acetil-4,6-dihalo-, 2-acetil-5-alquil C -4-, 2-amino-4,6-dihalo-5-alquil C?-4-, 2-halo-4,6-dialquil d-4-, 2,4-dihalo-5-alquilo C?_4-, 2,6-dialquil C^-, 3-amino-2,4,6-trialquilo C?-4, 3-halo-2,4,6-trialquilo d-4, 3-halo-2,6-dialquil C?.4, 4-acetil-2,6-dialquilo C-u, 4-amino-2,6-dialquilo C?-4, 4-halo-2,6-dialquil C?-4, 4-halo-2,3,6-trialquil C?-4-, 4-ciano-2-alquiloxi C?.4-, 4-formil-2,6-dialquil C?-4-, 4-alquilo C1-4, o 2,3,4-trialquiloxi C?-4-6-(alqu¡loxicarbonilo C?-4)-fenilo; más específicamente, R5 o R6 es un grupo 2,3,4,5, 6-pentacloro-,2,3,4, 5,6-pentafluoro-, 2,3,5,6-tetrafluoro-4-hidroxi-, 2,3,6-tricloro-, 2,4,5-tricloro-, 2,4,6-tribromo-3,5-dimetil-, 2,4,5-tribromo-, 2,4,6-tricloro-, 2,4,6-trifluoro-, 2,4,6-trimetil-, 2,4,6-trimetoxi, 2,4-dicloro-3,5,6-trimetil-, 2,4-dicloro-6-metil-, 2,4-dicloro-6-trifluorometil-, 2,4-dicloro-, 2,4-difluoro-, 2,4-dimetil-,2,5-dimetil-, 2,6-díbromo-4-cloro-3,5-dimetil-, 2,6-dibromo-4-isopropil-, 2,6-dibromo-4-metil-, 2,6-dicloro-4-trifluorometil-, 2,6-dicloro-4-fluoro-, 2,6-dicloro-, 2,6-dimetoxi-, 2,6-dimetil-4-nitro-, 2,6-dimetil-, 2,6-dietiio-, 2,acetil-4,6-dicloro, 2-acetil-4,6-difluoro-, 2-acetil-5-metil-, 2-amino-4,6-dicloro-5-metil-, 2-bromo-4,6-fluoro-, 2-cloro-4,6-dimetil-, 2-cloro-4-fluoro-5-metil-, 2-cloro-4-fluor-, 2-cloro-6-metil, 2-2-etil-6-metil-, 2-¡sopropil-6-metil-, 3-amíno-2,4,6-trimet¡l-, 3-bromo-2,4,6-trimetil-, 3-cloro-2,6-dimetil-, 4-acetil-2,6-dimetil-, 4-amíno-2,6-dimetil-, 4-bromo-2,6-dietil-, 4-bromo-2,6-dimetil-, 4-bromo-2-cloro-6-metil-, 4-cloro-2,3,6-trímetil-, 4- cloro-2,6-dimetil-, 4-ciano-2-metoxi-, 4-formil-2,6-dimetil-, 4-yodo-2,6-dimetil-, 4-metil-, o 2,3,4-trimetoxi-6-(metiloxicarbonil)-fenilo; Los compuestos preferidos son aquellos compuestos de la fórmula (I') en los cuales A' es CH, R4 es ciano, X es -O- o -NH- y R5 o R6 es fenilo sustituido con dos o tres sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre halo, alquilo C Cß, alquilcarbonilo Cr Cß, formilo, nitro o ciano. Son los más preferidos 4-[[4-am¡no-6-(2,6-dimetilfenoxi)-1 ,3,5-triazin-2-il]-aminojbenzonitrilo; 4-[[4-amino-6-[(2-cloro-6-metilfenil)amino]-1 ,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo; 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1 ,3,5-triazin-2-il]-aminojbenzonitrilo; 4-[[4-(hidroxiamino)-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1 ,3,5-triazin-2-il]-aminojbenzonitrilo; 4-[[4-amino-6-[(2-etil-6-metilfenil)-1 ,3,5-triazin-2-il]-aminojbenzonitrilo; 4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)tio])-1 ,3,5-triazin-2-¡l]-aminojbenzonitrilo; 4-[[4-(hidroxiamino)-6-[(2,4,6-triclorofenil)am¡no]-1 ,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitrilo; 4-[[4-amino-6-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1 ,3,5-triazin-2-il]- aminojbenzonitrilo; 4-[[4-(hidrox¡amino)-6-(2,4J6-trimetilfenoxi)-1 ,3,5-triazin-2-il]-aminojbenzonitrilo; 4-[[4-amino-6-[(2,4-dicloro-6-metilfen¡l)amino]-1 ,3,5-tr¡azin-2-¡l]-aminojbenzonitrilo; 4-[[4-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]-6-(hidroxiamino)-1 ,3,5-triaz¡n-2-il]-amino]benzon¡trilo; trifluoroacetato de 4-[[4-(hidroxiamino)-6-(2,4,6-triclorofenoxi)-1 ,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitrilo (1 :1); 4-[[4-(4-acetil-2,6-dimetilfenoxi)-6-amino-1 ,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo; 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-tribromofenoxi)-1 ,3,5-triazin-2-il]-aminojbenzonitrilo; 4-[[4-amino-6-(4-nitro-2,6-dimetilfenoxi)-1 ,3,5-triazin-2-íl]-aminojbenzonitrilo; 4-[[4-am¡no-6-(2,6-dibromo-4-met¡lfenoxi)-1 ,3,5-tr¡azin-2-il]-aminojbenzonitrilo; 4-[[4-amino-6-(4-formil-2,6-dimetilfenoxi)-1 ,3,5-triazin-2-il]-aminojbenzonitrilo; 4-[[4-amino-6-[(2,4-diclorofenil)tio]-1 ,3,5-triazin-2-il]-aminojbenzonitrilo; 4-[[4-[(5-acetil-2,3-dihidro-7-metil-1 H-inden-4-il)oxi]-6-am¡no-1 ,3,5-triazin-2-il]-am¡no]benzon¡trilo; 4-[[4-am¡no-6-[(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)amino]-1 ,3,5-triazin-2-¡?]-amino]benzonitrilo; 4-[[4-amino-6-[(2-cloro-4,6-dimetilfenil)amino]-1 ,3,5-tr¡azin-2-il]-aminojbenzonitrilo; 4-[[4-amino-6-[[2,4-dicloro-6-(triflurometil)fenil]amino]-1 ,3,5-triazin-2-il]-am¡no]benzonitrilo; 4-[[4-amino-6-[metil(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1 ,3,5-triazin-2-il]-aminojbenzonitrilo; 4-[[4-amino-6-[(2,6-dibromo-4-met¡lfenil)amino]-1 ,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]-aminojbenzonitrilo; 4-[[4-amino-6-[[2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil]amino]-1 ,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitrilo; los ?/-óx¡dos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica. En especial, los compuestos de la fórmula (I') se pueden preparar mediante la reacción de un intermediario de la fórmula (II) en el cual W1 es un grupo de salida adecuado tal como, por ejemplo, un halógeno, con un derivado amino de la fórmula (lll) en un solvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-propanol, ?/-metil-pirrolidinona y similares, optativamente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidruro de sodio, trietilamina o N,N- diisopropiletilamina o similar.

En ésta y las siguientes preparaciones, los productos de reacción se pueden aislar del medio de reacción y, si fuera necesario, purificar posteriormente de acuerdo con metodologías generalmente conocidas en la técnica, como ser por extracción, cristalización, destilación, trituración y cromatografía. Si R2 contiene una porción hidroxi, puede ser conveniente ejecutar la reacción antes descrita con una forma protegida del intermediario (lll), por lo cual la porción hidroxi acarrea un grupo protector adecuado P que consiste, por ejemplo, en un grupo trialquilsililo, y luego retirar el grupo protector de acuerdo con metodologías conocidas en la técnica. Los compuestos de la fórmula (I') se pueden preparar también de manera conveniente utilizando técnicas de síntesis en fase sólida. En general, la síntesis en fase sólida implica hacer reaccionar un intermediario en una síntesis con un soporte polimérico. Este intermediario soportado en un polímero puede ser procesado en un número de pasos de síntesis. Después de cada paso, se retiran las impurezas filtrando la resina y lavándola numerosas veces con diversos solventes. En cada paso se puede dividir la resina para que reaccione con diversos intermediarios en el siguiente paso, dando lugar así a la síntesis de un gran número de compuestos. Después del último paso del procedimiento, se trata la resina con un reactivo o procedimiento para escindir la resina de la muestra. Los soportes poliméricos adecuados incluyen, por ejemplo, la resina Rink Amide (Calbiochem-Novabiochem Corp., San Diego, California). Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I') en los cuales NR1R2 es NH2, dichos compuestos que están representados por la fórmula (I -a), fueron preparados de acuerdo con el procedimiento esbozado en el esquema I.

ESQUEMA I resina Amida Rink (IV-a) En el esquema I, se hace reaccionar la resina Rink Amide en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, ?/,/V-dimetilformamida en presencia de piperidina para obtener la amina primaria de la fórmula (IV-a) que luego puede reaccionar con un intermedio de la fórmula (V) en la cual W es un grupo de salida adecuado tal como, por ejemplo, un halógeno, en presencia de una base, como por ejemplo /V,?/-diisopropiletilamina, en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, dimetilsulfóxido. Se pueden eliminar las impurezas lavando numerosas veces con diversos solvente tales como, por ejemplo, ?/,?/-dimetilformamida, diclorometano, dimetilsulfóxido y similares. Luego se hizo reaccionar el intermediario unido a un polímero de la fórmula (IV-b) resultante con L-H (VI). Para facilitar esta transformación, se puede utilizar triflato de plata, haxametildisilazida sódica o carbonato de cesio. Por último se trata la resina con un reactivo de exfoliación como por ejemplo ácido trifluoroacético en tetrahidrodurano, para obtener así los compuestos de la fórmula (!') en los cuales NR1R2 es NH2. Los compuestos de la fórmula (I') se pueden preparar asimismo convirtiendo compuestos de la fórmula (I') entre sí de acuerdo con reacciones de transformación de grupos que se conocen en la técnica. Los procedimientos de reacción antes especificados para la preparación de compuestos de la fórmula (I') o subgrupos de los mismos se pueden aplicar igualmente a la preparación de compuestos de la fórmula (I). Algunos de los intermediarios mencionados anteriormente se pueden obtener comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica. Más adelante se describe la preparación de algunos de ellos. Los intermediarios de la fórmula (II) se pueden preparar mediante la reacción de un intermediario de la fórmula (Vil) en el cual W1 es un grupo de salida adecuado como, por ejemplo, un halógeno, con un derivado amínico de la fórmula (VIII) en un solvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o similar, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, trietilamina; y posteriormente haciendo reaccionar el intermediario así obtenido de la fórmula (V) con un intermediario de la fórmula (VI) en un solvente inerte a la reacción como por ejemplo acetonitrilo, 1 ,4-dioxano o similar, en presencia de una base tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, hidruro de sodio, /Vj/V-diisopropiletilamina o similares.

(Vil) (VIII) (V) (») También se pueden invertir el orden del esquema de reacción expuesto, es decir que se puede hacer reaccionar en primer lugar un intermediario de la fórmula (Vil) con un intermediario de la fórmula (VI) y luego se puede hacer reaccionar también el intermediario de la fórmula (IX) resultante con un derivado amínico de la fórmula (VIII), formando así un intermediario de la fórmula (II). fórmula (II).

(Vil) (VI) (IX) (ll) Los intermediarios específicos son aquellos intermediarios de la fórmula (II) en los cuales R4' es como se definiera en los compuestos de la fórmula (I'), R3 es hidrógeno, A' es CH, 21 es halógeno, por ejemplo cloro y bromo, y L es como se definiera en los compuestos de la fórmula (I) siempre que R5 no sea p-ciano-fenilo, p-nitro-fenílo, p-metox-ifenilo y p-aminocarbonil-fenilo y R6 sea diferente de 2-(4-hidroxifenil)etil]amino; más específicamente, R3, A' y W1 son como se definiera anteriormente, R4 es ciano y L es -X-R5 o -X-Alc-R6, donde cada uno de R5 y R6 es independientemente indanilo, indolilo o fenilo; cada uno de dichos indanilo, indoiilo o fenilo puede estar sustituido con dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre halo, alquilo CrC6, alquiloxi C Cß, hidroxi, alquilcarbonilo Ci-Cß, alquiloxicarbonilo Ci-Cß, formilo, ciano, nitro, amino y trifluorometilo. Los compuestos de la fórmula (I') y algunos de los intermediarios pueden tener uno o más centros estereogénicos en su estructura, presente en la configuración R o S. Los compuestos de la fórmula (I') preparados de acuerdo con los procesos descritos precedentemente pueden ser sintetizados como mezclas de formas estereoisoméricas, en especial en la forma de mezclas racémicas de enanitómeros que se pueden separar uno de otro por medio de procedimientos de resolución muy conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de la fórmula (I) se pueden convertir a las correspondientes formas de sales diastereoméricas mediante reacción con un ácido quiral adecuado. Posteriormente se separan dichas formas de sales diastereoméricas, por ejemplo por cristalización selectiva o fraccionada y se liberan los enantiómeros de las mismas por medio de álcalis. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de la fórmula (I) incluye la cromatografía de líquido utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden obtener a partir de las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de partida adecuados, con la condición de que la reacción se produzca en forma estereoespecífica. De preferencia, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetiza por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplean ventajosamente materiales iniciales enantioméricamente puros. Los compuestos de la fórmula (I), (I') y los intermediarios de la fórmula (II) exhiben propiedades antirretrovirales, en especial contra el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), que es el agente etiológico del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) en los seres humanos. El virus VIH infecta con preferencia las células T-4 humanas y las destruye o modifica su función normal, especialmente la coordinación del sistema inmune. Como resultado de ello, un paciente infectado tiene un número de células T-4 en constante decrecimiento, además de lo cual éstas se comportan de manera anormal. Por ende, el sistema de defensa inmunológica se ve incapacitado para combatir infecciones y neoplasmas y el sujeto infectado por el VIH habitualmente muere de infecciones oportunistas tales como neumonía, o víctima de cáncer. Otros trastornos asociados con la infección por VIH incluyen la trombocitopenia, sarcoma de Kaposi y la infección del sistema nervioso central que se caracteriza por la desmielinación progresiva, que desemboca en demencia y síntomas tales como disartria progresiva, ataxia y desorientación. También se ha asociado a la infección por VIH con neuropatía periférica, linfadenopatía generalizada progresiva (PGL) y complejo del SIDA (ARC). Los presentes compuestos exhiben también actividad contra las cepas VIH-1 que han adquirido resistencia a los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa conocidos en la técnica. También tienen poca o ninguna afinidad de enlace con la glicoproteína acida a-1. Debido a sus propiedades antirretrovirales, específicamente sus propiedades anti-VIH, en especial su actividad anti-VIH-1 , los compuestos de la fórmula (I) o (I') o cualquier subgrupo de los mismos, sus /V-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, son útiles para el tratamiento de individuos infectados por el VIH y para la profilaxis de estos individuos. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de los animales de sangre caliente infectados con virus cuya existencia es mediada, o depende de la enzima transcriptasa inversa. Las afecciones que se pueden prevenir o tratar con los compuestos de la presente invención, especialmente los trastornos asociados con el VIH y otros retrovirus patógenos, incluyen el SIDA, complejo del SIDA (ARC), linfadenopatía generalizada progresiva (PGL), así como las enfermedades crónicas del SNC provocadas por retrovirus tales como, por ejemplo, la demencia y las esclerosis múltiple mediadas por el VIH. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos tales como los compuestos de la fórmula (I') pueden emplearse como medicamentos contra las afecciones antes mencionadas. Dicho uso como medicamento o método de tratamiento consiste en la administración sistémica a sujetos infectados por VIH de una cantidad efectiva para combatir los trastornos asociados con el VIH y otros retrovirus patógenos, especialmente el VIH-1. Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden ser formulados en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones adecuadas se pueden citar todas las composiciones empleadas habitualmente para fármacos de administración sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se combina una cantidad efectiva del compuesto específico, optativamente en forma de sal de adición, como ingrediente activo mezclado íntimamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede asumir una diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son convenientes en forma de dosificación unitaria adecuadas, especialmente, para la administración por vía oral, rectal, percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, como ser, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de las preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, comprimidos, cápsulas y tabletas. En virtud de la facilidad con que se administran, las tableas y cápsulas representan las formas de dosificación oral unitaria más ventajosa, en cuyo caso se emplean naturalmente, vehículos farmacéuticos sólidos. En el caso de las composiciones parenterales, el vehículo generalmente consiste en agua, por lo menos en gran parte, si bien se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo para contribuir a la solubilidad. Por ejemplo, se pueden preparar soluciones inyectables en las cuales el vehículo está constituido por solución salina, solución glucosada o una mezcla de solución salina y glucosada. También se pueden preparar suspensiones inyectables, caso en el cual se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. También se incluyen las preparaciones en forma sólida destinadas a ser convertidas, poco antes de usarlas, a preparaciones en forma líquidas. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el vehículo contiene optativamente un agente reforzador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, optativamente combinado con aditivos adecuados de cualquier tipo en proporciones menores, aditivos que no deben producir un efecto nocivo de consideración en la piel. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas en forma de dosificación unitaria para mayor facilidad de administración y uniformidad de dosis. La forma de dosificación unitaria se refiere, en la presente, a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en combinación con el vehículo farmacéutico necesario. Los ejemplos de tales formas de dosificación unitaria son las tabletas (incluyendo tabletas ranuradas o revestidas), cápsulas, comprimidos, paquetes con polvo, sellos, soluciones o suspensiones inyectables y demás, así como múltiplos separados de los mismos. Los expertos en la técnica de la infección por VIH podrían determinar la cantidad diaria efectiva, de los resultados aquí presentados. En general, se considera que una dosis diaria efectiva sería de 0.01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de 0.1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser conveniente administrar la dosis requerida en forma de dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos a lo largo del día. Dichas subdosis pueden ser formuladas en formas de dosis unitarias, por ejemplo con un contenido de 1 a 1000 mg, y especialmente de 5 a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. La dosificación exacta y la frecuencia de administración depende del compuesto específico de fórmula (I) empleado, el trastorno específico en tratamiento, la gravedad de la afección tratada, la edad, peso y estado físico general del paciente determinado, así como otros medicamentos que el individuo pueda estar tomando, como bien saben los expertos en técnica. Además, es evidente que se pueden reducir o aumentar dicha cantidad diaria efectiva dependiendo de la respuesta del sujeto en tratamiento y/o según la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Por lo tanto, los rangos de cantidades diarias efectivas anteriormente mencionados constituyen sólo lineamientos. Además, se puede utilizar como medicamento la combinación de un compuesto antirretroviral y un compuesto de la fórmula (I) o (I') o cualquier subgrupo de los mismos. Por consiguiente, la presente invención se relaciona asimismo con un producto que contiene (a) un compuesto de la fórmula (I) o (!') o cualquier subgrupo de los mismos y (b) otro compuesto antirretroviral, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o consecutivo en un tratamiento contra el VIH. Los diferentes fármacos se pueden combinar en una sola preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables. Dichos compuestos antirretrovirales adicionales pueden ser compuestos antirretrovirales conocidos tales como inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, por ejemplo zidovudina (3 -azido-S'-desoxitimidina, AZT), didanosina (didesoxiinosina; ddl), zalcitabina (didesoxicitidina, ddC) o lamivudina (S'-tia^'-S'-didesoxicitidina, 3TC) y similares, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa tales como la suramina, foscarnet sódico (fosfonoformiato trisódico), nevirapine (11-ciclopropil-5,11-dihidro-4-metil-6H-dipirido [3,2-b: 2',3'-e][1 ,4]diazepin-6-ona), sustiva (efavirenz), tacrine (tetrahidroaminoacridina) y similares, compuestos del tipo TIBO (tetrahidro-imidazol[4,5,1-jk][1 ,4]-benzodiazepina-2(1 -/)-ona y tiona), por ejemplo (S)-8-cloro-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazol-[4,5,1 -jk][1 ,4]benzodiazepina-2(1 H)-tiona; compuestos del tipo a-APA (a-anilinofenil acetamida), por ejemplo a-[(2-nitrofeníl)amino]-2,6-diclorobencenacetamida y similares, inhibidores de TAT, por ejemplo RO-5-3335 y similares; inhibidores de la proteasa, por ejemplo indinavir, ritonavir, saquinovir y similares; inhibidores del receptor NMDA, por ejemplo pentamidina, inhibidor de la a-glucosidasa, por ejemplo castanospermina y similares; inhibidores de la Rnasas H, por ejemplo, dextrano (sulfato de dextrano) y similares; o agentes inmunomoduladores, por ejemplo levamisol, timopentina y demás. Los siguientes ejemplos tienen por objeto ilustrar la presente invención.

PARTE EXPERIMENTAL A) Preparación de los intermediarios EJEMPLO A.1 a) Se combinaron 2,4,6-tricloro-1 ,3,5-triazina (0.07440 moles) y tetrahídrofurano (100 ml) y se enfriaron a -75°C bajo atmósfera de Ar. Se adicionó 4-aminobenzonitrilo (0.07440 moles) y se agitó la solución por espacio de 4 horas a -74°C. Se agregó por goteo trietilamina (0.07440 moles) y se dejó que la mezcla de reacción se calentara lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. Después de agregar 1 ,4-dioxano (100 ml), se recogió el precipitado resultante por filtración, se lavó con tetrahidrofurano y se secó, para dar 12.74 g de 4-[(4,6-dicloro-1 ,3,5-triazin-2-il)amino]benzonitrilo (interm. 1). b) Se combinó NaH (0.0113 moles) con CH3CN (30 ml) y 2,6-diclorofenol y se agitó durante 15 minutos bajo atmósfera de Ar. A continuación, se agregó el intermediario (1) (0.0113 moles) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción fue extinguida con agua helada (30 ml) y filtrada. Se formó un precipitado en el filtrado, que fue separado por filtración. Se lavó el sólido resultante con H2O y CH3CN, luego se secó, para dar 0.62 g (14%) de 4-[[4-cloro-6-(2,6-diclorofenox¡)-1 ,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (interm. 2). c) Se agregó N,?/-diisoprspiletilamina (0.00714 moles) a una solución de 2-cloro-6-metilbencenamina (0.00714 moles) en 1 ,4-dioxano (20 ml) bajo un chorro de Ar. Se agregó una solución del intermediario (1) (0.00714 moles) en 1 ,4-dioxano (5 ml). La mezcla de reacción fue agitada y mantenida a reflujo durante 24 horas. Se evaporó el solvente y se adicionó CH2CI2. Se lavó la capa orgánica con una solución saturada de NaHC03 acuoso y el precipitado resultante fue separado por filtración, para dar 0.56 g (21.1 %) de 4-[[4-cloro-6-[(2-cloro-6-metilfenil)amino]-1 ,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (¡nterm. 3).

EJEMPLO A.2 a) Se adicionó 2,4,6-tr¡cloro-1 ,3,5-triazina (0.0266 moles) a 1 ,4-dioxano (50 ml) bajo atmósfera de Ar. Se agitó la solución hasta que se tornó homogénea, luego se adicionó 2,6-diclorobencenamina (0.0266 moles) y K2CO3 (0.0362 moles). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 3 días. Se evaporó el solvente. Se agregó agua al residuo y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2. Se lavó la capa orgánica separada con salina, se secó con carbonato de potasio, se filtró y se evaporó el filtrado para dar 7.52 g (91.2%) de ?/-(2,6-diclorofenil)-4,6-dicloro-1 ,3,5-triazin-2-amina (¡nterm. 4). b) Se agregó 1 ,4-dioxano (50 ml), 4-cianoanilina (0.0243 moles) y /V,/V-d¡isopropiletilamina (0.0243 moles) al intermediario (4) (0.0243 moles) bajo atmósfera de Ar. La mezcla de reacción fue agitada y mantenida a reflujo durante 1 semana. Se enfrió la reacción, se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con una solución saturada de NaHC0 y con salina, se secó con carbonato de potasio, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo fue agitado en una mezcla de CH2CI2 y NaHCO3 saturado, y el precipitado fue separado por filtración, para dar 2.26 g (23.8%) de 4-[[4-cloro-6-[(2,6-diclorofenil)amino]-1 ,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (¡nterm. 5).

EJEMPLO A. 3 Se lavó resina Rink Amide (15 g; Calbiochem-Novabiochem Corp., San Diego, California; Producto No. 01-64-0013) en un recipiente de reacción con CH2CI2 (100 ml), ?/,?/-d¡metilformam¡da (200 ml) y se agregó ?/,?/-dimetilformamida:piperidina (150 ml:50 ml). La mezcla fue agitada por espacio de 2 horas, lavada con N,?/-dimetilformamida, CH2CI2 y dimetilsulfóxido. Se agregó intermediario (1) (0.06 moles), N,N-diisopropiletilamina (10.5 ml) y dimetilsulfóxido (200 ml) y se agitó la mezcla de reacción por un lapso de 3 días, luego se lavó con ?/,?/-dimetilformamida y CH2CI2, para dar el intermediario (1) unido a la resina. El cuadro 1 enumera los intermediarios preparados de acuerdo con uno de los ejemplos que anteceden.

CUADRO 1 B. Preparación de los compuestos de la fórmula (!') EJEMPLO B1 a) Se calentó una mezcla de intermediario (8) (0.00137 moles) y H3 en 1 ,4-dioxano(0.5 M; 0.00548 moles) en un recipiente a presión a 100°C por espacio de 6 días. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en CH2CI2, se lavó con una solución saturada de NaHC03 acuoso, se secó, filtró y se evaporó el solvente. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 100/0, 99/1 y 98/2). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el solvente. El residuo fue cristalizado con tolueno. El precipitado fue separado por filtración y secado, para dar 0.29 g (61.4%) de 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1 ,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (compuesto 9). b) Como manera alternativa de preparar el compuesto (9), se calentó una mezcla del intermediario (8) (0.0230 moles) en NH3 en 2-propanol (2.0 M; 60 ml) y NH3 en 1 ,4-dioxano (0.5 M; 20 ml) a 95°C por espacio de 21 horas. Se evaporó el solvente. Se disolvió el residuo en acetato de etilo, se lavó con NaOH 1 N, agua y salina, se secó, filtró y se evaporó el filtrado. El residuo fue cristalizado con acetonitrilo, para dar 5.25 g (66.1 %) del compuesto (9). c) Se introdujo intermediario (21) (0.00150 moles) y 0.5 M de NH3 en 1,4-dioxano (0.015 moles) en un frasco a presión. Se calentó la mezcla de reacción a 40°C. Al cabo de 5 días, la reacción fue enfriada a temperatura ambiente. Se adicionó NH3 2.0 M en 2-propanol (0.015 moles) y se volvió a calentar a 40°C. La reacción fue diluida con éter dietílico y extraída con NaOH frío 1 M. Se extrajo la capa acuosa dos veces más, y se combinaron las fases orgánicas. El material insoluble fue separado por filtración y lavado con éter dietílico, que disolvió la mayor parte del material en el filtrado. El filtrado fue combinado con las fases orgánicas y esta solución fue secada, filtrada y el solvente evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con CH2CI2:éter dietílico 4:1 a éter dietílico 100%. El material resultante fue recristalizado en tetrahidrofurano/CH3CN, separado por filtración y secado, para dar 0.36 g (67%>) de 4-[[4-am¡no-6-[(2,4,6-trimetilfenil)azo]-1 ,3,5-triazín-2-il]amino]benzonitrilo (compuesto 69).

EJEMPLO B.2 Se agregó O-(trimetilsilil)-hidroxilam¡na al intermediario (5) (0.0282 moles) en 1 ,4-dioxano (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 días. Se evaporó el solvente. El residuo fue disuelto en acetato de etilo, lavado con HCl 1 N, lavado con una solución acuosa saturada de NaHCÜ3 y con salina, secado, filtrado y el solvente se evaporó. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice gradiente eluyente (I) CH2CI2/CH3OH 98/2 a 96/4 y eluyente (II): CH2CI2/CH3OH 100/0, 99/1 y 98/2). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el solvente. El residuo fue recristalizado con acetonitrilo. El precipitado fue separado por filtración y secado, para dar 0.32 g (29.2%) de 4-[[[6-(2,6-diclorofenilam¡no)-4-(hidroxilamino)]-1 ,3,5-triazin-2-iljaminojbenzonitrilo (compuesto 4).

EJEMPLO B.3 Se agregó tetrahidrofurano (10 ml) y 2,5-dimetil-fenol (0.00818 moles) a NaH (0.00859 moles). La mezcla fue agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego, se agregó una solución del intermediario (1) (0.00818 moles) en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción fue agitada durante 16 horas. A continuación, se evaporó el solvente y se adicionó NH3 en 1 ,4-dioxano (50 ml). La mezcla de reacción resultante fue agitada por espacio de 16 horas. Se evaporó el solvente y se trató el residuo resultante con H2O/CH2CI2, se agitó y filtró. Se separó por filtración un precipitado que se formó en el filtrado para dar 0.42 g de la fracción 1. El filtrado resultante se secó con K2CO3 y se concentró. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna (eluyente: CH3OH/CH2CI2 2.5/97.5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el solvente, para dar 2.89 g de la fracción 2. Se combinaron las fracciones 1 y 2 y se recristalizaron con CH3CN. El precipitado fue separado por filtración y secado, para dar 1.16 g (42.7%) de 4-[[4-amino-6-(2,5-d¡metilfenox¡)-1 ,3,5-tr¡azin-2-il]amino]benzonitr¡lo (compuesto 2).

EJEMPLO B.4 En un recipiente de reacción bajo Ar se agregó el intermediario (1) unido a la resina preparado en el ejemplo A3 (0.00015 moles), una solución de triflato de plata (0.075 g) en dimetilsulfóxido (1 ml), 4-bromo-2-cloro-6-metil-fenol (0.0027 moles), dimetilsulfóxido (3 ml), 1.0 M de bis(trimetilsilil)amida sódica y disilazano (1 ,1 ,1-trimetil-N-(trimetils¡l¡l)-silanamina, sal sódica) (3 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 95°C por espacio de 12 horas. Se filtró la muestra y se lavó la resina con N,N-dimetilformamida (3x), CH2CI2, ?/,?-dimetilformamida, CH3OH y CH2CI2 (3 x). La muestra fue exfoliada dos veces con ácido trifluoroacético al 10% en CH2CI2 (5 ml, luego 3 ml). Se evaporó el solvente bajo N2. La purificación por HPLC de fase inversa dio 0.0055 g de 4-[[4-amino-6-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenox¡)-1 ,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (compuesto 33).

EJEMPLO B.5 En un matraz bajo Ar se agregó el intermediario (1) unido a la resina preparado en el ejemplo A3 (0.00015 moles), CsCO3 (0.975 g), 4-cloro-2,6-dimetii-fenol (0.0038 moles), dimetilsulfóxido (2 ml) y 1 ml de una solución de triflato de plata (0.075 g) en dimetilsulfóxido (1 ml). Se hizo burbujear Ar a través de la mezcla de reacción durante 1 minuto. Se calentó el matraz a 95°C por espacio de 20 horas. A continuación se filtró la muestra y se lavó con N,N-dimetilformamida (2 x), agua (3 x), /V, V-dimetilformamida (2 x), CH3OH (1 x) y CH2CI2 (3 x). Luego, la muestra fue exfoliada con ácido trifluoroacético al 10% en CH2CI2 (3 ml), para dar 0.0043 g de 4-[[4-amino-6-(4-cloro-2,6-dimetiIfenoxi)-1 ,3,5-triazin-2-¡l]amino]benzonitrilo (compuesto 36).

EJEMPLO B.6 En un matraz bajo Ar se agregó el intermediario (1) (0.00752 moles), /v^2,4,6-trimetilbencenam¡na (0.00752 moles) en 1 ,4-dioxano (20 ml) y ?/,?-diisopropiletilam¡na (0.00752 moles). Se agitó la mezcla de reacción y se mantuvo a reflujo por espacio de 20 horas y el solvente se evaporó. Se transfirió el residuo a un recipiente a presión con 0.5 M de NH3 en 1,4-dioxano (0.005 moles) y 2.0 M de NH3 en 2-propanol (0.040 moles) y esta mezcla fue calentada a 115°C durante 24 horas. Se evaporó el solvente, se disolvió el residuo en CH2CI , se lavó con NaOH 1 N y agua, se secó con carbonato de potasio, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo fue recristalizado dos veces con acetonitrilo, separado por filtración y secado para dar 1.0 g (37%) de 4-[[4-amino-6-[metil(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1 ,3,5-triaz¡n-2-il]amino]benzonitrilo (compuesto 73).

EJEMPLO B.7 Se disolvió 4,6-dicloro-/V-(2,6-dibromo-4-metilfenil)-1 ,3,5-triazin-2-amina (0.00651 moles) en 1 ,4-dioxano (30 ml). Uno por uno se adicionó 4-amino-benzonitrilo (0.0066 moles) y ?,?/-diisoprop¡letilamina (0.0066 moles) y se calentó a reflujo la solución translúcida por espacio de 4 días. Se dejó enfriar Ja reacción a temperatura ambiente de un día para otro. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se trató con NaOH frío 1 M. Se separaron las capas y se volvió a extraer la fase orgánica con NaOH fresco 1 M. Se trataron las fases acuosas combinadas con NaOH sólido para mantener el pH > 10 y se retrolavó con acetato de etilo (2 x). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas, filtradas y concentradas. Se separó el residuo y se purificó por cromatografía instantánea en columna en gel de sílice (eluyente CH2CI2). Las fracciones deseadas fueron combinadas, tratadas con CH3CN, trituradas con CH3CN, separadas por filtración y secadas, para dar 0.30 g (8.0%) de ?/,/V-[6-[(2-6-dibromo-4-metilfen¡l)am¡no]-1,3,5-tríazin-2,4-dii]bis[4-amino-benzonitr¡lo] (compuesto 74).

EJEMPLO B.8 Se introdujo el intermediario (1), 1-(2,3-dihidro-4-hidroxi-7-metil-1H-inden-5-il)-etanona, CS2CO3 y 1 ,4-dioxano en un recipiente de reacción bajo Ar y se calentó a 100°C por un período de 48 horas mientras se centrifugaba ligeramente la muestra. La mezcla fue enfriada y se agregó NH3 en isopropanol. La reacción fue calentada a 100°C en un tubo sellado durante 48 horas. Se enfrió la reacción y se agregó agua (3 ml) para disolver el CS2CO3, tras lo cual se filtró la mezcla y se purificó por HPLC, para dar 4-[[4-[(5-acetil-2,3-dihidro-7-metil-1 H-inden-4-il)oxi]-6-amino-1 ,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (compuesto 84). Los cuadros 2 y 3 enumeran los compuestos de la fórmula (I) preparados de acuerdo con uno de los ejemplos precedentes.

CUADRO 2 CUADRO 3 C. Ejemplo farmacológico EJEMPLO C.1 Se utilizó un ensayo rápido, sensible y automático para la evaluación in vitro de los agentes anti-VIH. Ya se había demostrado que la línea de células T-4 transformadas por VIH-1 (tipo silvestre IIIB), MT-4, que era sumamente sensible y propensa a la infección por VIH (Koyanagi et al., Int. J. Cáncer, 36, 445-451 , 1985) servía como línea celular objetivo. Se utilizó la inhibición del efecto citopático inducido por el VIH como punto final. Se evaluó espectrofotométricamente la viabilidad tanto de las células infectadas por VIH como de las falsamente infectadas por medio de la reducción in situ de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT). Se definió la concentración para 50% de citotoxicidad (CC50 en µM) como la concentración del compuesto que redujo la absorbencia de la muestra control falsamente infectada en 50%. Se calculó el porcentaje de protección obtenido por el compuesto en las células infectadas por VIH utilizando la siguiente fórmula: (DO ) - (DO ) T VIH C VIH expresada en %, (DO ) (DO ) C FAL C VIH en la cual (DOT)VIH es la densidad óptica medida con una determinada concentración del compuesto de ensayo en las células infectadas por VIH; (DOC)VIH es la densidad óptica medida para las células infectadas por VIH testigo que no recibieron tratamiento; (DOC)FA es la densidad óptica medida para las células falsamente infectadas sin tratamiento; todos los valores de densidad óptica fueron determinados a 540 nm. Se definió la dosis que confería 50% de protección de acuerdo con la fórmula expuesta como concentración inhibitoria de 50% (CI50 en µM). La relación de CC50 a CI50 se definió como índice de selectividad (IS). Se demostró que los compuestos de la fórmula (I) inhibían la efectividad del VIH-1. En el cuadro 4 que aparece a continuación se enumeran los valores específicos de Cl50, CC50 e IS.

D Ejemplos de composición Las siguientes formulaciones ejemplifican las composiciones farmacéuticas típicas adecuadas para la administración sistémica a animales y humanos de acuerdo con la presente invención. El término "ingrediente activo" ( A.) se utiliza en todos estos ejemplos para referirse a un compuesto de la fórmula (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

EJEMPLO D.1 Tabletas revestidas con película Preparación del núcleo de la tableta Se incorporó bien una mezcla de 100 g del A., 570 g de lactosa y 200 g de almidón y luego se humedeció con una solución de 5 g de dodecilsulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. Se tamizó la mezcla de polvo húmedo, se secó y volvió a tamizar. Luego se agregaron 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Todo eso se mezcló bien y se comprimió en tabletas, para dar 10,000 tabletas, cada una de las cuales contenía 10 mg del ingrediente activo.

Revestimiento A una solución de 10 g de metilcelulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se agregó una solución de 5 g de etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. Luego se agregaron 75 ml de diclorometano y 2.5 ml de 1 ,2,3-propantriol. Se fundieron 10 g de polietilenglicol y se disolvieron en 75 ml de diclorometano. Esta última solución fue agregada a la anterior y luego se adicionaron 2.5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión de color concentrada y se homogeneizó todo eso. Los núcleos de tabletas fueron revestidos con la mezcla así obtenida en un aparato de revestimiento.

Claims (23)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de un compuesto de la fórmula un ?/-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en el cual A es CH, CR4, o N; n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; cada uno de R1 y R2 es independientemente seleccionado entre hidrógeno, hídroxi, alquilo C?_?2, alquiloxi C?-?2, alquilcarbonilo C?_?2, alquiloxicarbonilo C?.?2, arilo, amino, mono- o di(alquil mono- o dí(alquil C?.?2)aminocarbonilo donde cada uno de los grupos alquilo C?-?2 mencionados puede ser sustituido optativa e individualmente con uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre hidroxi, alquiloxi Ci-Cß, hidroxialquiloxi Ci-Cß, carboxilo, alcoxicarbonilo C?-C6) carboxilo, alcoxicarbonilo CI-CT, ciano, amino, ¡mino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, mono- o di(alquil C?-6)amino, arilo y Het; o R y R2 juntos pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono- o di(alquil C?.?2)aminoalqu¡lideno C -4; R3 es hidrógeno, arilo, alquilcarbonilo Ci-Ce, alquilo C Cß, alquiloxicarbonilo Ci-Cß, alquilo Ci-Cß sustituido con alquiloxicarbonilo C?-C6 y cada R4 es independientemente hidroxí, halo, alquilo C?-C6, alquiloxi CI-CT, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo o trihalometiloxi; L es -X-R5o -X-Alc-R6, donde cada uno de R5 y R6 es independientemente indanilo, indolilo o fenilo; cada uno de dichos indanilo, indolilo o fenilo puede estar sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre halo, alquilo C?-C6, alquiloxi Ci-Cß, hidroxi, alquilcarbonilo Ci-Cd, alquiloxicarbonilo C C6, formilo, ciano, nitro, amino y trifluorometilo; y X es -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=0)- o S(=0)2-; arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre halo, alquilo Ci-Cß, alquiloxi Ci-Cß, ciano, nitro y trifluorometilo; Het es un radical heterocíclico alifático o aromático; dicho radical heterocíclico alifático es seleccionado entre pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo, donde cada uno de dichos radicales heterocíclícos alifáticos pueden estar sustituidos optativamente con un grupo oxo y dicho radical heterocíclico aromático es seleccionado entre pirrolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, donde cada uno de dichos radicales heterocíclicos aromáticos puede estar optativamente sustituido con hidroxi; para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de sujetos que sufren la infección de VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana).

2.- El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicado en la reivindicación 1 , en el cual L es -X-R5- donde R5 es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre halo, alquilo Ci-Cß, alquiloxi Ci-Cß, ciano, alquilcarbonilo Ci-Cd, nitro y trifluorometilo.

3.- El uso de un compuesto de acuerdo con lo reivindicado en la reivindicación 1 ó 2, en el cual n es 1 y R4 es ciano sustituido en la posición 4 con respecto a la porción NR3.

4.- El uso de un compuesto de acuerdo con lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual L contiene fenilo sustituido con dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre halo, hidroxi, alquilo C?-C6) alquiloxi C -C6, alquiloxicarbonilo C?-C6, ciano, amino, trifluorometilo, nitro, alquilcarbonilo C1-C6 y formilo.

5.- El uso de un compuesto de acuerdo con lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual cada uno de R1 y R2 es independientemente seleccionado entre hidrógeno, arilo o hidroxi.

6.- Un compuesto de la fórmula en la cual las variables R >1 , n R2 , n R3 y L son como se definieran en la fórmula (I) y A' es CH o N; R4' es ciano, aminocarbonilo, nitro o trifluorometilo; con la siguiente condición * cuando R4' es ciano, R3 es hidrógeno, L es -X-R5 donde X es NH y R5 es 4-cianofenilo o 4-yodofenilo, luego NR1R2 no es NH2, NHrCH2CH2N(C2H5)2], N(C2H5)2, NHCH3, NHC2H5 o NH(4-ciano-fenilo); * cuando R4' es trifluorometilo, R3 es hidrógeno, L es -X-R5 donde X es NH y R5 es 4-trifluorometilfenilo, luego NR1R2 no es NH2 ni N[CH2)6CH3]2; * cuando R4' en nitro, R3 es hidrógeno o metilo, L es -X-R5 donde X es NH o N-CH3 y R5 es 4-fluorofenilo, 2,6 dimetilfenilo, 4-metilfenilo o 4-nitrofenilo, luego NR1R2 no es NHarilo, NCH3arilo, N(arilo)2, NH2, NH[CH2CH2N(C2H5)2], NH[CH2CH2N(CH3)2], NH[CH2C(=0)OC2H5], NH[CH2C(=0)OH] o N(C2H5)2; * cuando R4' es nitro, R3 es hidrógeno, L es -X-R5 donde X es S(0)2 o S y R5 es fenilo o 4-clorofenilo, luego R1 y R2 no son arilo ni alquilo C1-12 sustituido con uno o más grupos carboxilo; un /V-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo.

7.- El uso de un compuesto de acuerdo con lo reivindicado en la reivindicación 6, en el cual L es -X-R5- donde R5 es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre halo, alquilo C?-C6, alquiloxi C1-C6, ciano, alquilcarbonilo C?-C6, nitro y trifluorometilo.

8.- Un compuesto de acuerdo con lo reivindicado en la reivindicación 6 ó 7, en el cual R4' es aminocarbonilo, trifluorometilo o ciano y L es 2,3,4,5,6-pentacloro-fenoxi, 2,3,5,6-tetrafluoro-4-hidroxi-fenoxi, 2,3,6- tricloro-fenoxi, 2,4,6-tribromo-3,5-dimetil-fenox¡, 2,4,6-tribromo-fenoxi, 2,4,6-tricloro-fenoxi, 2,4,6-trifluoro-fenoxi, 2,4,6-trimetil-fenoxi, 2,4-dicloro-3,5,6-trimetil-fenoxi, 2,4-dicloro-6-met¡l-fenoxi, 2,4-dicloro-fenoxi, 2,4-dimetil-fenoxi, 2,5-dimetil-fenoxi, 2,6-dibromo-4-cloro-3,5-dimetil-fenoxi, 2,6-dibromo-4-metil-fenoxi, 2,6-dicloro-4-fluoro-fenox¡, 2,6-dicloro-fenoxi, 2,6-dimetoxi-fenoxi, 2,6-dimetil-4-nitro-fenoxi, 2,6-dimetil-fenoxi, 2-acetil-4,6-dicloro-fenoxi, 2-acetil-4,6-difluoro-fenoxi, 2-amino-4,6-dicloro-metil-fenox¡, 4-acetil-2,6-dimetil-fenoxi, 4-amino-2,6-dimetil-fenoxi, 4-bromo-2,6-dimetil-fenox¡, 4-bromo-2-cloro-6-met.il-fenoxi, 4-cloro-2,3,6-trimetil-fenoxi, 4-cloro.2,6-dímetil-fenoxi, 4-ciano-2-metoxi-fenoxi, 4-formil-2,6-dimetil-fenoxi, 4-yodo-2,6-dimetil-fenoxi, 2,3,4,5,6-pentafluoro-anilino, 2,3,4-trimetoxi-6-(met¡lox¡carbon¡l)-an¡l¡no, 2,4,6-tribromo-anilino, 2,4,6-tricloro-anilino, 2,4,6-trimetoxi-anilino, 2,4,6-trimetil-anilino, 2,4-dicloro-6-metil-anilino, 2,4-dicloro-6-trifluorometil-anilino, 2,6-dibromo-4-isopropil-anilino, 2,6-dibromo-4-metil-anilino, 2,6-dicloro-4-trifluorometil-anilino, 2,6-dicloro-anilino, 2,6-dietíl-anilino, 2,6-dimetil-anilino, 2-acetil-5-metil-anilino, 2-bromo-4,6-difluoro-an¡l¡no, 2-cloro-4,6-dimetil-anilino, 2-cloro-4-fluoro-5-metil-anilino, 2-cloro-6-metil-anílino, 2-etil-6-metil-anil¡no, 2-isopropil-6-metil-anílino, 3-amino-2,4,6-trimetil-an¡l¡no, 3-bromo-2,4,6-trimetil-anilino, 3-cloro-2,6-dimetil-anilino, 4-bromo-2,6-dietil-anilino, 4-bromo-2,6-dimetil-anilino, 4-bromo-2-cloro-6-metíl-anilino, 4-metil-anilino, ?/-metil-2,4,6-trimetil-anilino, 2,4,5-tricloro-feniltio, 2,4,6-trímetil-feniltio, 2,4-dicloro-feniltio, 2,4-difluoro-feniltio, 2,4-dimetil-feniltio, 2,6-dicloro-feniltio, 2-cloro-4-fluoro-feniltio, 2,4,6-tricloro-fenilhidrazinilo, 2,6-dicloro-fenilhidrazinilo, 2,4-dicloro-6-metil- bencilamino, 2,4-dimetoxi-bencilamino, indol-4-il-ox¡ o 5-acetil-7-metil-indan-4-il-oxi.

9.- Un compuesto de acuerdo con lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el cual R4 es ciano, L es -X-R5 y R5 no es 4-cianofenilo ni 4-yodofenilo.

10.- Un compuesto de acuerdo con lo reivindicado en cualquiera de la reivindicaciones 6 a 9, en el cual L contiene fenilo sustituido con dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre halo, hidroxi, alquilo Ci-Cß, alquiloxi C?-C6, alquiloxicarbonilo C Cß, ciano, amino, trifluorometilo, nitro, alquilcarbonilo C Cß y formilo.

11.- Un compuesto de acuerdo con lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en el cual L es -X-R5 donde X es -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, u -O- y R5 es indanilo, indolilo o fenilo; cada uno de dichos indanilo, indolilo o fenilo puede estar sustituido con dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre halo, alquilo C Cd, alquiloxi Ci-Cß, hidroxi, alquilcarbonilo C Cß, alquiloxicarbonilo C-rCß, formilo, cíano, nitro, amino y trifluorometilo.

12.- Un compuesto de acuerdo con lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11 , en el cual A' es CH, R4es ciano, X es -O- o -NH- y R5 o R6 es fenilo sustituido con dos o tres sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre halo, alquilo CrC6, alquilcarbonilo C?-C6, formilo, nitro o ciano.

13.- Un compuesto de acuerdo con lo reivindicado en la reivindicación 6, compuesto que consiste en 4-[[4-amino-6-(2,6-dimetilfenoxi)-1 ,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo; 4-[[4-amino-6-[(2-cloro-6-metilfenil)amino]-1 ,3,5-triazin-2-¡l]amino]benzonitr¡lo; 4-[[4-amío-6-[(2,4,6-trimet¡lfenil)amino]-1 ,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]amino]benzonitrilo; 4-[[4-hidroxiamino)-6-[(2,4,6-trimetilfeni aminoj-I .S.d-triazin^-iljaminojbenzonitrilo; 4-[[4-amino-6-[(2-etil-6-met¡lfenil)amino]-1 ,3,5-triazin-2-il]am¡no]benzonitrilo; 4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofen¡l)tio]-1 ,3,5-tr¡azin-2-il]amino]benzon¡trilo; 4-[[4-(hidroxiamino)-6- [(2,4,6-tr¡clorofen¡l)am¡no]-1 ,3,5-triazin-2-¡l]am¡no]benzon¡trilo; 4-[[4-amio-6-(2,4,6-trimetilfenox¡)-1 ,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo; 4-[[4-(hidroxiamino)-6-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1 ,3,5-trizin-2-il]amino]benzonitrilo; 4-[[4-amino-6-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]-1 ,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo; 4-[[4-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]-6-(hidroxiamino)-1 ,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo; trifluoroacetato de 4-[[4-(hidroxíamino)-6-(2,4,6-tr¡clorofenoxi)-1 ,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitr¡lo (1 :1); 4-[[4-(4-acetíl-2,6-dimetilfenoxi)-6-amino-1 ,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitr¡lo; 4-[[4-amino-6-(2,4,6-tribromofenoxi)-1 ,3,5-tr¡azin-2-il]am¡no]benzonitr¡lo; 4-[[4-amino-6-(4-nitro-2,6-dimetilfenox¡)-1 ,3,5-tr¡azin-2-il]am¡no]bezonitr¡lo; 4-[[4-amino-6-(2,6-dibromo-4-metilfenoxi)-1 ,3,5-triazin-2-ii]am¡no]benzon¡trilo; 4-[[4-amino-6-(4-formil-2,6-dimetilfenoxi)-1 ,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitr¡lo; 4-[[4-amino-6-[(2,4-diclorofenil)tio]-1 ,3,5-triazín-2-il]amino]benzonitrilo; 4-[[4-[(5-acetil-2,3-dihidro-7-metil-1 H-¡nden-4-¡l)oxi]-6-amino-1 ,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo; 4-[[4-amino-6-[(4-bromo-2-cloro-6-met¡lfenil)amino]-1 ,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo; 4-[[4-amíno-[(2-cloro-4,6- dimetilfenil)am¡no]-1 ,3,5-triazin-2-¡l]amino]benzonitrilo; 4-[[4-amino-6-[[2,4-dicloro-6-(trifluorometil)fenil]amino]-1 ,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo; 4-[[4-amino-6-[metil(2,4,6-trimetilfenil)am¡no]-1 ,3,5-triazin-2-il]amino]benzon¡trilo; 4-[[4-amino-6-[(2,6-dibromo-4-metilfenil)amino]-1 ,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo; 4-[[4-amino-6-[[2,6-dibromo-4-(1 -metiletil)fenil]amino]-1 ,3,5-triazín-2-il]amino]benzonitrilo; un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo.

14.- Una composición farmacéutica constituida por un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 13.

15.- Un proceso para la preparación de composición una farmacéutica constituida de acuerdo con lo reivindicado en la reivindicación 14 que se caracteriza por mezclar íntimamente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 13 con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16.- Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con lo reivindicado en la reivindicación 6, que se caracteriza por a) la reacción de un intermediario de la fórmula (II) con un derivado amino de la fórmula (lll) en un solvente inerte a la reacción y optativamente en presencia de una base adecuada; donde W1 es un grupo de salida adecuado y R1, R2, R3, R4, L y A' son como se definieran en la reivindicación 6; b) la escisión de un intermediario de la fórmula (IV-c) donde R3, R4, L y A' son como se definieran en la reivindicación 6 y ® es parte de resina Rink Amida, empleando un reactivo de escisión adecuado, para obtener así los compuestos de la fórmula (l'-a); o, sí se desea, convertir los compuestos de la fórmula (I') entre sí, siguiendo procedimientos de transformación conocidos en la técnica y además, si se desea, convertir los compuestos de la fórmula (I") a una sal de adición de ácido no tóxica terapéuticamente activa mediante tratamiento con un ácido, o a una sal de adición de base no tóxica terapéuticamente activa mediante tratamiento con una base o, a la inversa, convertir la forma de sal de adición de ácido a la base libre mediante tratamiento con un álcali o convertir la sal de adición de base al ácido libre mediante tratamiento con un ácido y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isoméricas o N-óxidos del mismo.

17.- El uso de un compuesto de la fórmula (I) definido en la reivindicación 1 , en combinación con otro compuesto antirretroviral para la fabricación de un medicamento para un tratamiento anti-VIH en pacientes.

18.- El uso de un compuesto de la fórmula (I') definido en la reivindicación 6, en combinación con otro compuesto antirretroviral para la fabricación de un medicamento para un tratamiento anti-VlH en pacientes.

19.- Un producto que contiene (a) un compuesto de ia fórmula (I) de acuerdo con lo reivindicado en la reivindicación 1 y (b) otro compuesto antirretroviral, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o consecutivo en un tratamiento contra el VIH.

20.- Un producto que contiene (a) un compuesto de la fórmula (I') de acuerdo con lo reivindicado en la reivindicación 6 y (b) otro compuesto antirretroviral, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o consecutivo en un tratamiento contra el VIH.

21. Una composición farmacéutica que contiene un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingredientes activos, (a) un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con lo reivindicado en la reivindicación 1 y (b) otro compuesto antirretroviral.

22.- Una composición farmacéutica que contiene un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingredientes activos, (a) un compuesto de la fórmula (I") de acuerdo con lo reivindicado en la reivindicación 6 y (b) otro compuesto antírretroviral.

23.- Un compuesto de la fórmula (II) en el cual R4 es como se definiera en la reivindicación 6, R3 es hidrógeno, A' es CH, W1 es un halógeno y L es como se definiera en la reivindicación 1 siempre que R5 no sea p-ciano-fenilo, p-nitro-fenilo, p-metoxi-fenilo y p-aminocarbonil-fenilo y R6 no sea 2-(4-hidroxifenil)etil]amino. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula los ?/-óx¡dos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en los cuales A es CH, CR4 o N; n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; cada uno de R1 y R2 es independientemente seleccionado entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C?-?2, alquiloxi C1-12, alquilcarbonilo C?-?2, alquiloxicarbonilo C1-12, arilo, amino, mono- o di(alquil C1-?2)amino, mono- o di(alquil C?-?2)aminocarbonilo donde cada uno de los grupos alquilo Cp2 mencionados puede ser sustituido optativa e individualmente; o R1 y R2 juntos pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolínilo, azido o mono- o di(alquilo C?- 2)aminoalquilideno C1-4; R3 es hidrógeno, arilo, alquilcarbonilo C Cß, alquilo C Cß optativamente sustituido; y cada R4 es independientemente hidroxi, halo, alquilo Ci-Ce, alquiloxi Ci-Cß, ciano, aminocarbonilo, nitro amino, trihalometilo o trihalometiloxi; L es -X-R5 o -X-Alc-R6; donde cada uno de R5 y R6 es independientemente indanilo, indolilo o fenilo; cada uno de dichos indanilo, ¡ndolilo o fenilo puede estar sustituido; y X es -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=0)- o S(=0)2; arilo es fenilo optativamente sustituido; Het es un radical heterocíclico alifático o aromático optativamente sustituido; para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de sujetos que sufren la infección por VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana); además se relaciona con nuevos compuestos que constituyen un subgrupo de los compuestos de la fórmula (I), con su preparación y con composiciones farmacéuticamente que los contienen. JANSSEN/gas*sff*aom*eos*mvh*ald*yac*pbg*jtc* P00/1002F