MXPA00009479A

MXPA00009479A - Nuevos heterociclos de 6 anillos sustituidos con difenilo, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como medicamentos.

Info

Publication number: MXPA00009479A
Application number: MXPA00009479A
Authority: MX
Inventors: Thomas Weiser
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 1998-04-17
Filing date: 1999-04-14
Publication date: 2002-08-12
Also published as: CA2322759A1; WO1999054311A1; DE59910589D1; EP1077950A1; EP1077950B1; ATE277019T1; ITMI980819A1; JP2002512232A; IT1300056B1; US6235738B1

Abstract

La invencion se refiere a nuevos heterociclos de 6 anillos sustituidos con difenilo de la formula general ( I ), en donde A, X y el radical R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados dados en la descripcion. La invencion tambien se refiere a metodos para producir los compuestos de la invencion y su uso como medicamentos.

Description

NUEVOS HETEROCICLOS DE 6 ANILLOS SUSTITUIDOS CON DIFENILO, PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACIÓN, ASÍ COMO SU EMPLEO COMO MEDICAMENTOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a nuevos heterociclos de 6 anillos sustituidos con difenilo, a procedimientos para su preparación, así como a su empleo como medicamentos . Los nuevos compuestos poseen la estructura de la fórmula general (I) 0) en donde A significa un heterociclo de 6 miembros, saturado o insaturado, que puede contener 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos del grupo oxígeno, nitrógeno o azufre y que está sustituido, eventualmente una o varias veces, con -OR8, =0 o alquilo de C?-C6 pudiendo estar sustituido el radical alquilo de C?-C6, por su parte, con halógeno, hidroxi o -NR6R7; Ref: 122554 X significa oxígeno, azufre o NR6; R1 significa un radical alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?o o alquinilo de C2-C?0 que puede estar sustituido, eventualmente una o varias veces, con =0, -CN, -CHO, arilo de C6-C?o, -COOR8, -CONHS02R8, -CONR6R7, -CH=N0R8, -COR8, -NR6R7, -NHCOR8, -NHCONR6R7, -NHCOOR8, -OR8, -OCOR8, -OCOOR8, -OCONR6R7, -SR8, -SOR8, -S02R8, -S03H, -S02NR6R7, halógeno, o con un N-óxido de la fórmula -NOR6R7; R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno, mercapto, -NR6R7, halógeno, nitro, CF3, CN, -OR8, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10 o alquinilo de C2-C?0, R2 y R3 significan arilo de C6-C?0, aril-alquilo de Ca-C6, ariloxi de C6-C?0; R4 y R , que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno, mercapto, -NR6R7, halógeno, nitro, CF3, CN, -OR8, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0 o alquinilo de C2-C?0, R4 y R5 significan arilo de C6-C?0, aril-alquilo de C?-C6, ariloxi de C6-C?0; R6 significa hidrógeno, cicloalquilo de C3-C6, alquilo de Cx-Cio, alquenilo de C2-C?0 o alquinilo de C2-C?0, que en cada caso pueden estar sustituidos, una o varias veces, con fenilo, bencilo u -OR8, Re significa arilo de C6-C?o preferentemente fenilo que puede estar sustituido, eventualmente, con halógeno, -OR8, alquilo de C?~C4, preferiblemente -CH3, -S03H o -COOR8; R7 significa hidrógeno, cicloalquilo de C3-C6, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0 o alquinilo de C2-C?0, que en cada caso pueden estar sustituidos, una o varias veces, con fenilo, bencilo u -OR8, R7 significa arilo de C6-C?o, preferiblemente fenilo que puede estar sustituido, eventualmente, con halógeno, -OR8, alquilo de C?~C , preferiblemente o R6 y R7 forman, junto con el átomo de nitrógeno, un anillo de 5 6 6 miembros, saturado o insaturado, que como otros heteroátomos puede contener nitrógeno, oxígeno o azufre, pudiendo estar sustituido el heterociclo con un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, con fenilo o con bencilo; R8 significa hidrógeno, alquilo de C?-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, un radical bencilo o fenilo que está sustituido, eventualmente una o varias veces, con OH, cloro, bromo u 0CH3, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, en forma de sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. Se prefieren compuestos de la fórmula general ( I ) , en donde A significa un heterociclo de 6 miembros, saturado o insaturado que, como heteroátomos, puede contener 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno y que está sustituido, eventualmente una o varias veces, con =0 o alquilo de C?-C4; X significa oxígeno, azufre o NR6; R1 significa un radical alquilo de C?-C6 que puede estar sustituido, eventualmente una o varias veces, con =0, -CN, -CHO, fenilo, -COOR8, -CONHS02R8, -C0NR6R7, -CH=N0R8, -COR8, -NR6R7, -NHCOR8, -NHCONR6R7, -NHCOOR8, -OR8, -OCOR8, -0C00R8, -OCONR6R7, -SR8, -SOR8, -S02R8, -S03H, -S02NR6R7, flúor, cloro, bromo, o con un N-óxido de la fórmula -N0R6R7; R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno, SH, -NR6R7, flúor, cloro, bromo, nitro, CF3 CN, -OR8, alquilo de C?-C6 alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, R2 y R3 significan fenilo, bencilo, feniloxi; R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno, SH, -NR6R7, flúor, cloro, bromo, nitro, CF3, CN, -OR8, alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, R4 y R5 significan fenilo, bencilo, feniloxi; R6 significa hidrógeno, cicloalquilo de C3-G6, alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, que en cada caso pueden estar sustituidos, una o varias veces, con hidroxi, fenilo, bencilo o alcoxi de C?~C4, R6 significa fenilo que puede estar sustituido, eventualmente, con flúor, cloro, bromo, -OR8, alquilo de C?-C4, preferiblemente -CH3, -S03H o -COOR8; R7 significa hidrógeno, cicloalquilo de C3-C6, alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, que en cada caso pueden estar sustituidos, una o varias veces, con hidroxi, fenilo, bencilo o alcoxi de C?-C4, R7 significa fenilo que puede estar sustituido, eventualmente, con flúor, cloro, bromo, -OR8, alquilo de C?-C , preferiblemente -CH3, -S03H o -COOR8; o R6 y R7 forman, junto con el átomo de nitrógeno, un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que como otros heteroátomos puede contener nitrógeno u oxígeno, pudiendo estar sustituido el heterociclo con alquilo de C?-C , fenilo o bencilo; R8 significa hidrógeno, alquilo de C?-C , alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C , un radical bencilo o fenilo que está sustituido, eventualmente una o varias veces, con OH, cloro, bromo u OCH3, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, en forma de sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. Se prefieren particularmente compuestos de la fórmula general (I), en donde A significa un heterociclo de 6 miembros, saturado o insaturado que, como heteroátomos, puede contener 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno y que está sustituido, eventualmente una o varias veces, con" =0 o alquilo de C?-C4; X significa oxígeno; R1 significa un radical alquilo de C?-C4 que puede estar sustituido con -CONHS02R8, -C0NR6R7, -CH=NOR8, -NR6R7, -NHCOR8, -NHCONR6R7, -NHCOOR8, -OCONR6R7, -S02NR6R7, o con un N-óxido de la fórmula -NOR6R7; R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno, -NR6R7, flúor, cloro, bromo, nitro, CF3/ CN, -OR8, alquilo de C?~C4, fenilo, bencilo o feniloxi; R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno, -NR6R7, flúor, cloro, bromo, nitro, CF3, CN, -OR8, alquilo de C?~C4, fenilo, bencilo o feniloxi ; R6 significa hidrógeno, cicloalquilo de C3-C6, alquilo de C1-C4, que en cada caso pueden estar sustituidos, una o varias veces, con hidroxi, fenilo, bencilo o alcoxi de C?-C , R6 significa fenilo que puede estar sustituido, eventualmente, con flúor, cloro, bromo, -OR8, alquilo de C?-C4/ preferiblemente -CH3/ -S03H o -COOR8; R7 significa hidrógeno, cicloalquilo de C3-C6, alquilo de C?-C , que en cada caso pueden estar sustituidos, una o varias veces, con hidroxi, fenilo, bencilo o alcoxi de C?~C4, R7 significa fenilo que puede estar sustituido, eventualmente, con flúor, cloro, bromo, -OR8, alquilo de C?-C4, preferiblemente -CH3, -S03H o -COOR8; o R6 y R7 forman, junto con el átomo de nitrógeno, un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que como otros heteroátomos puede contener nitrógeno u oxígeno, pudiendo estar sustituido el heterociclo con alquilo de C?-C , fenilo o bencilo; R significa hidrógeno, alquilo de C?-C4, un radical bencilo o fenilo que está sustituido, eventualmente una o varias veces, con OH, cloro, bromo u OCH3, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, en forma de sus diastereoisómeros y sus mezclas, así' como, eventualmente, de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. Conforme a la invención se prefieren, además, compuestos de la fórmula general (I), en donde A significa un heterociclo de 6 miembros, saturado o insaturado que, como heteroátomos, puede contener 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno y que, eventualmente, está sustituido, una o varias veces, con =0 o alquilo de C?-C4; X significa oxígeno; R1 significa alquilo de C?~C4, que está sustituido con -NR6R7 o con un N-óxid de la fórmula -NOR6R7; R2 y R3 significan hidrógeno; R4 y R5 significan hidrógeno; R6 significa hidrógeno o alquilo de C?-C4; R7 significa hidrógeno o alquilo de C?-C ; o R6 y R7 forman, junto con el átomo de nitrógeno, un heterociclo saturado o insaturado, elegido del grupo pirrol, pirrolina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, pudiendo estar sustituidos los heterociclos mencionados, eventualmente, con metilo, etilo, propilo o bencilo, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, en forma de sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. De particular importancia son, además, compuestos de la fórmula general (I), en donde A significa un heterociclo de 6 miembros elegido del grupo piridina, piridazina, pirimidina, pirazina o triazina, que eventualmente puede estar sustituido con =0 o alquilo de C?-C4; X significa oxígeno; R1 significa metilo, etilo o propilo que en cada caso están sustituidos con -NR6R7 o con un N-óxido de la fórmula -NR6R7; R2 y R3 significan hidrógeno; R4 y R5 significan hidrógeno; R6 significa hidrógeno, metilo, etilo o propilo; R7 significa hidrógeno, metilo, etilo o propilo, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, en forma de sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. De importancia son, además, compuestos de la fórmula general (I), en donde el grupo puede representar uno de los siguientes radicales X significa oxígeno; R1 significa etilo o propilo que en cada caso están sustituidos con -NR6R7; R2 y R3 significan hidrógeno; R6 significa metilo, etilo o propilo; R7 significa metilo, etilo, o propilo, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, en forma de sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. De particular importancia son, además, compuestos de la fórmula general (I), en donde el grupo puede representar uno de los siguientes radicales X significa oxígeno; R1 significa etilo o propilo que está sustituido con -NR6R7 ; R2 y R3 significan hidrógeno; R4 y R5 significan hidrógeno; R6 significa hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo; R' significa hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, en forma de sus diastereoisómeros y sus mezclas, eventualmente en forma de sus tautómeros, así como, eventualmente, de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. De particular importancia de acuerdo con la invención son los compuestos: 5- {2- [2 (N, N-dimetilamino) etil]oxi-fenil}-l-fenil-1,2, 4-triazina; 3- { 2- [2 (N, N-dimetilamino) etil] oxi-fenil} -5-fenil-1, 2, 4-triazina; 2- {2- [2 (N, N-dimetilamino) etil] oxi-fenil } -4-feni1-1 , 3 , 5-triazina; y 4- {2- [2 (N, N-dimetilamino) etil] oxi-fenil }-2-fenil-pirimidina. Como grupos alquilo (también en la medida en que sean componente de otros radicales, por ejemplo puentes de alquileno) se designan, si no se indica de otro modo, grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 1 - 4 átomos de carbono, por ejemplo se mencionan: metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, iso-pentilo, hexilo, heptilo y octilo. Para la designación de los grupos metilo, etilo, butilo, o también tere-butilo, se utilizan también las abreviaturas Me, Et, Bu o tBu.

Grupos alquilo sustituidos, si no se indica de otro modo (también en la medida en que sean componente de otros radicales), pueden llevar, por ejemplo, uno o varios de los sustituyentes seguidamente mencionados: halógeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi de C?-C6, alquilamino, dialquilamino, ciano, =0, -CHO, -COOH, -COO-alquilo de C?-C6, -S-alquilo de C?-C6. Como grupos alquenilo (también en la medida en que sean componente de otros radicales) se mencionan grupos alquenilo ramificados y no ramificados con 2 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 3 átomos de carbono, en la medida en que presenten al menos un doble enlace, por ejemplo también los grupos alquilo antes mencionados, en la medida en que presenten al menos un doble enlace, tales como, por ejemplo, vinilo (en la medida en que no se formen enaminas o enoléteres inestables), propenilo, iso-propenilo , butenilo, pentenilo, hexenilo. Grupos alquenilo sustituidos, si no se indica de otro modo (también en la medida en que sean componente de otros radicales), pueden llevar, por ejemplo, uno o varios de los sustituyentes seguidamente mencionados: halógeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi de Ci-Cß, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, nitro, =0, -CHO, -COOH, -COO-alquilo de C?-C6, -S-alquilo de C?-C6.

Como grupos alquinilo (también en la medida en que sean componente de otros radicales) se designan grupos alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, en la medida en que presenten al menos un triple enlace, por ejemplo etinilo, propargilo, butinilo, pentinilo, hexinilo. Grupos alquinilo sustituidos, si no se indica de otro modo (también en la medida en que sean componente de otros radicales), pueden llevar, por ejemplo, uno o varios de los sustituyentes seguidamente mencionados: halógeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi de Ci-Ce, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, nitro, =0, -CHO, -COOH, -COO-alquilo de C?-C6, -S-alquilo de C?-C6. Como radicales cicloalquilo con 3 - 6 átomos de carbono se designan, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, que también pueden estar sustituidos con alquilo ramificado o no ramificado con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi y/o halógeno o como se define antes. Como halógeno se designa, en general, flúor, cloro, bromo o yodo. El término arilo representa un sistema de anillo aromático con 6 a 10 átomos de carbono que, en la medida en que no se describa de otro modo, puede llevar, por ejemplo, uno o varios de los sustituyentes seguidamente mencionados: alquilo de Ci-Cß, alquiloxi de C?-C6, halógeno, hidroxi, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, CF3, ciano, nitro, -CHO, -COOH, -COOalquilo de C?-C6, -S-alquilo de C?-C6. El radical arilo preferido es fenilo. Como ejemplos de radicales cíclicos enlazados con N de la fórmula general NR6R7 se pueden mencionar: pirrol, pirrolina, pirrolidina, 2-metilpirrolidina, 3-metilpirrolidina, piperidina, piperazina, N-metil-piperazína, N-etilpiperazina, N- (n-propil ) -piperazina, N-bencilpiperazina, morfolina, tiomorfolina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, preferiblemente morfolina, N-bencil-píperazina, piperazina y piperidina, pudiendo estar sustituidos los heterociclos mencionados con alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente metilo. ??-0" significa un átomo de oxígeno enlazado a través de un doble enlace. La presente invención describe compuestos que, sorprendentemente, presentan una elevada afinidad por el siguiente tipo de receptor: sitio de unión "sitio 2 del canal de Na+". Además de ello, estos compuestos muestran actividad antagonista en el receptor AMPA. En virtud de estos hallazgos, los compuestos de acuerdo con la invención pueden emplearse en el caso de enfermedades neurodegenerativas, así como en isquemia cerebral de diversas génesis.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse basándose en procedimientos analógicos conocidos. Así, por ejemplo, compuestos de la fórmula general (II) en donde A, X y los radicales R2, R3, R4 y R5 presentan el significado antes mencionado, se pueden hacer reaccionar en condiciones básicas con electrófilos de la fórmula general L-R* representando L un grupo lábil tal como, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, metanosulfonilo, trifluorometano-sulfonilo o p-toluenosulfonilo y presentando R1 el significado antes mencionado, bajo alquilación, para dar los compuestos de la fórmula general (I) . Las siguientes prescripciones de síntesis sirven para explicar más detalladamente los procedimientos analógicos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención, pero sin limitar la invención a su objeto.

Ejemplo 1: 4- ( 2-hidroxifenil ) -6-fenil-pirimidina Una solución de 1- (2-hidroxifenil ) -3-fenil-1, 3-propanodiona (4 g) en formamida (40 ml ) se calentó a 170°C bajo agitación durante 3 horas. Después de enfriar, la solución se vertió en agua y se extrajo varias veces con dietiléter. La capa orgánica se desecó, se evaporó hasta sequedad y el residuo obtenido se purificó por cromatografía de resolución rápida (eluyente ciclohexano-acetato de etilo 80-20). Rendimiento: 1.1 g; p.f. 170-172°C descomposición (en forma de sal hidrocloruro) .

Ejemplo 2: 4- {2- [2 (N, N-dimeti lamino ) etil ] oxi-fenil } -6-fenil- irimidina Una solución de 4- (2-hidroxifenil) -6-fenil-pirimidina (0.5 g, Ejemplo 1) y NaH (0.12 g, al 80% en aceite) en DMF anhidra (5 ml) se agitó durante 20 minutos a la temperatura ambiente. Después se añadió cloruro-hidrocloruro de 2-dimetilamino (0.29 g) y la solución se calentó bajo agitación a 100°C durante 6 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua, y el aceite separado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, después de la desecación, se evaporó hasta sequedad para proporcionar 500 mg del compuesto del enunciado en forma de un residuo bruto que se purificó a través de su sal hidrocloruro. Esta se obtuvo disolviendo la base libre en acetona y añadiendo una solución etérea de ácido clorhídrico y filtrando la sal cristalizada. Rendimiento: 0.4 g; p.f. 135-140°C descomposición (en forma de sal hidrocloruro, a partir de acetona) . Ejemplo 3: 4- ( 2-hidroxifenil ) -2-fenil-pirimidina Una solución de 3-bromo-croman-4-ona (2.5 g) e hidrocloruro de benzamidina (1.7 g) en EtOH anhidro (25 ml) se sometió a reflujo durante 6 horas en presencia de DBU (1.7 g) . Después de enfriar, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa diluida de HCl. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa diluida de Na2C03, con agua, se desecó y se evaporó a sequedad para dar el compuesto del enunciado bruto. Este se purificó a través de su sal hidrocloruro, preparada al disolver la base libre en acetona y añadiendo una solución etérea de HCl. Rendimiento: 0.85 g; p.f. 195-198°C descomposición (en forma de sal hidrocloruro, a partir de acetona) .

Ejemplo 4: 4- {2- [2 (N, N-dimeti lamino ) etil] oxi-fenil} 2-fenil-pirimidina La preparación se efectuó partiendo de 4- (2-hidroxifenil ) -2-fenil-pirimidina (Ejemplo 3) tal como se describe en el Ejemplo 2.

P.f. 210-215°C descomposición (en forma de sal hidrocloruro a partir de acetona) .

Ejemplo 5: 2- { 2- [2 (N, N-dimetilamino > etil] oxi-fenil }-4-fenil-pirimidina La preparación se efectuó en analogía a los Ej emplos 2 y 4.

Ejemplo 6: 5- { 2 - [ 2 (N, N-dimetilamino ) etil ] oxi-fenil } 4-fenil-l, 3, 5-triazina a) 2- (2-dimetilamino-etoxi ) -benzamida A una solución de 2-hidroxi-benzamida (10 g) y carbonato de potasio (35.4 g) en dioxano (50 ml) y agua (4.5 ml) se añadió hidrocloruro de N, N-dimetil-2-cloroetilamina (6.5 g) . La mezcla se calentó a 85°C durante 3 h. El disolvente se separó, el residuo resultante se vertió en HCl al 5% y se extrajo con dietiléter. La fase acuosa se ajustó a pH 9 utilizando NaHCOs y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se evaporó para dar el compuesto diana en forma de un sólido blanco (5.7 g) . b) 2- (2-dimetilamino-etoxi ) -N, N-dimetilamino- etileno-benzamida Una mezcla de 2- (2-dimetilamino-etoxi) -benzamida (3 g) y N, N-dimetilformamida-dimetilacetal (4.2 ml ) se agitó a 110-120°C durante 3 h. El metanol prosiguiente se separó por destilación a presión atmosférica, seguido de una destilación a alto vacío. El compuesto diana (aceite ligero) se utilizó sin purificación adicional . c) 5-{2-[2(N, N-dimetilamino) etil ] oxi-fenil} -4-fenil-1,3, 5-triazina A una solución de 2- (2-N, N-dimetilamino-etoxi ) -N, N-dimetilamino-metileno-benzamida (4 g) en THF anhidro bajo nitrógeno se añadieron hidrocloruro de benzamidina (2.34 g) y t-BuOK (1.68 g) . La mezcla se agitó a 55°C durante 3 h, el disolvente se separó y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre alúmina neutra (eluyente: n-hexano-acetato de etilo 1-1) para obtener el compuesto diana en forma de aceite; a continuación, éste se solubilizó en acetato de etilo y se añadió una cantidad adecuada de ácido oxálico. A continuación, la sal oxalato del compuesto del enunciado se obtuvo en forma de un sólido blanco. Rendimiento: 0.2 g; p.f. 126-129°C descomposición.

Ejemplo 7: 5- { 2- [2 (N, N-dimetilamino ) etil ] oxi-fenil } -3-fenil-1, 2, 4-triazina a) 1- [2- ( 2-dimetilamino-etoxi ) -fenil] -etanona La preparación se efectuó partiendo de l-(2-hidroxifenil) -etanona en analogía al Ejemplo 5, etapa a. b) [2- (2-dimetilamino-etoxi) -fenil] -oxo-acetaldehldo A una solución de 1- [2- (2-dimetilamino-etoxi) -fenil] -etanona (4.35 g) en DMSO (8.8 ml) se añadió HBr al 48% (1.8 ml). La mezcla se agitó a 80°C durante 6 h, burbujeando un flujo de nitrógeno en la reacción. A continuación, ésta se vertió en cloruro de metileno (50 ml) y se secó sobre MgS04. La mezcla se neutralizó hasta pH 7 con NaHC03 sólido, se filtró y evaporó en alto vacío a baja temperatura. El compuesto diana se utilizó sin purificación adicional. c) 5- { 2- [2 (N, N-dimetilamino) etil ] oxi-fenil }-3-fenil-1,2, 4-triazina A una solución de hidracida de ácido benzo-carboximídico (0.9 g) en MeOH (10 ml ) a 5°C se añadió lentamente una solución de [2- (2-dimetilamino-etoxi ) -fenil] -oxo-acetaldehído en MeOH (1.4 g) . La mezcla se agitó a 5°C durante 6 h. El disolvente se separó en vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2-MeOH-NH4OH 95-5-0.5) para obtener el compuesto diana en forma de un aceite pardo. Luego, éste se disolvió en acetato de etilo y se añadió una cantidad adecuada de ácido oxálico para dar la sal oxalato del compuesto diana en forma de un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 0.240 g; p.f. 167-170°C.

Ejemplo 8: 3- { 2- [2 (N, N-dimetilamino ) etil] oxi-fenil}-5-fenil-1, 2, 4-triazina a) 2- (2-dimetilamino-etoxi) -benzonitrilo La preparación se efectuó partiendo de 2-hidroxibenzonitrilo en analogía al Ejemplo 6, etapa a. b) 2- ( 2-dimetilamino-etoxi ) -tiobenzamida Una mezcla de sulfuro de trimetilsililo (5 g) y NaOMe (1.5 g) se añadió gota a gota a una solución agitada de 2- (2-dimetilamino-etoxi ) -benzonitrilo (2.66 g) en 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona anhidra. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 24 h, luego se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El producto bruto se utilizó sin purificación adicional. c) Hidracida de ácido 2- (2-dimetilamino-etoxi ) -benzo-carboximídico A una solución de 2- (2-dimetilamino-etoxi ) -tiobenzamida (9.4 g) en MeOH (50 ml) se añadió lentamente una solución acuosa al 85% de hidrato de hidracina (2.45 ml) . La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 h, luego se separó el disolvente y el producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (eluyente CH2Cl2-MeOH-NH4OH 80-20-2) para dar el compuesto diana (1.2 g) en forma de un aceite pardo. d) 3-{2-[2(N, N-dimeti lamino) etil] oxi-fenil }-5-fenil-1,2, 4-triazina A una solución de hidracida de ácido 2- (2-dimetilamino-etoxi) -benzocarboximídico (1.2 g) en MeOH (10 ml) a 5°C se añadió lentamente una solución de hidrato de fenilglioxal (0.82 g) en MeOH (8 ml ) . La mezcla se agitó a 5°C durante 2 h, luego el disolvente se separó en vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna de resolución rápida sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2-MeOH-NH OH 90-10-1) para dar _el compuesto diana en forma de un aceite amarillo. Este se disolvió en acetato de etilo, y se añadió una cantidad adecuada de ácido oxálico para obtener la sal oxalato del compuesto diana en forma de un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 0.260 g; p.f. 175-180°C descomposición.

Ejemplo 9: 5- (2-metoxifenil ) -2-fenil-3H-pirimidin-4-ona En una mezcla de éster etílico de ácido 2-metoxi-fenilacético (11 g) , formiato de etilo (8.2 ml) y sodio (1.5 g) se añadió gota a gota EtOH (5 ml) a 0°C y la mezcla resultante se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. Se añadió agua, la capa orgánica se separó, la fase acuosa se lavó con dietiléter, se acidificó y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron con agua, se secaron y evaporaron para dar 2.g de 2 - (2-metoxi-fenil) -3-oxo-propionato de etilo. El compuesto antes descrito (2 g) se disolvió en agua (50 ml), se añadió gota a gota una solución de benzamidina (1.1 g) en agua. A continuación, la mezcla se calentó bajo agitación durante 10 h a 60°C, se acidificó y se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Los extractos reunidos se lavaron con solución acuosa al 8% de NaHCOs, agua, luego se secaron y se evaporaron. El residuo sólido se cristalizó en dietiléter para dar el compuesto del enunciado en forma de un sólido blanco (0.4 g, p.f. 245-7°C.

Ejemplo 10: 5- (2-metoxifenil ) -3-metil-2-fenil-pirimidin-4-ona Una mezcla de 5- (2-metoxifenil) -2-fenil-3H-pirimidin-4-ona (0.4 g, Ejemplo 9), yoduro de metilo (0.134 ml), K2C03 (0.398 g) y bromuro de tetrabutilamonio (0.048 g) en tolueno (60 ml ) y agua (10 ml ) se sometió a reflujo durante 2 h y se evaporó. El residuo se recogió en dietiléter y el material insoluble se separó por filtración. La solución etérea se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano-acetato de etilo 6-4) para obtener el compuesto del enunciado en una forma pura como un sólido blanco (0.22 g) . P.f. 119-120°C.

Sorprendentemente, se encontró que los compuestos de acuerdo con la invención muestran una afinidad por o actividad a distintos tipos de receptores y presentan un efecto neuroprotector. Ensayos in vi tro e in vi vo han demostrado que lesiones de células y déficits funcionales que se manifiestan en el cerebro como consecuencia de hipoglicemia, hipoxia, anoxia, isquemia global y focal, trauma cráneo-cerebral, edema cerebral y lesión cerebral se basan, en parte, en una actividad sináptica elevada ' y, por consiguiente, en una liberación incrementada de transmisores. Junto al glutamato, la histamina y serotonina son de particular importancia como neurotransmisores . Además de ello, se modifican las concentraciones, en particular de iones calcio y sodio. Es conocido que después de la administración sistémica de glutamato, las neuronas son destruidas en el cerebro de ratones (S.M. Rothman y T.W. Olney, Trens in Neurosciences 1_0 (1987) 299) . Este hallazgo permite sacar la conclusión, entre otras, de que el glutamato juega un papel en enfermedades neurodegenerativas (R. Schwarcz y B. Meldrum, The Lancet JUL (1985) 140) . Además, son conocidas como neurotoxinas exógenas o bien endógenas sustancias tales como, por ejemplo, ácido quiscualínico, ácido cainínico, ácido iboténico, ácido glutámico, acidó N-metil-D-aspártico (NMDA) y ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-metilisoxazol-propiónico (AMPA) . Las lesiones en el cerebro, que pueden ser inducidas con sustancias de este tipo, son equiparables con aquellas que se manifiestan en relación con la epilepsia y otras enfermedades neurodegenerativas - tales como, por ejemplo, enfermedad de Huntington y enfermedad de Alzheimer -. Sustancias e iones, que inhiben la actividad de los receptores de glutamato y del canal de iones unido con este receptor - tales como, por ejemplo, antagonistas competitivos y no competitivos de aminoácidos excitantes - protegen a las células del cerebro frente a lesiones hipóxicas o bien isquémicas. Estos hallazgos demuestran que los receptores de glutamato juegan un importante papel en la inducción de la lesión isquémica. La detección del efecto en el receptor AMPA se realizó mediante electrofisiología en células neuronales (Método de parche y grapa) (M. L. Mayer, L. Vy licky y G. L. Westbrook, J. Physiol. 415 (1989) 329-350). El ensayo se efectuó a una concentración de ensayo de 100 µM.

Tabla 1: Inhibición de la señal inducida por cainato en el receptor AMPA La detección de la afinidad por el sitio de unión "sitio 2 del canal de Na+" se realizó tal como se describe por G.B. Brown (J. Neurosci. €_ (1986) 2064). El ensayo se efectuó típicamente a una concentración de ensayo de 10 µM.

Tabla 2: Los resultados antes descritos demuestran que los compuestos de fórmula general (I) se pueden emplear en enfermedades neurodegenerativas, así como en isquemia cerebral de diversas génesis. A ellas pertenecen, por ejemplo: estado epiléptico, hipoglicemia, hipoxia, anoxia, trauma cerebral, edema cerebral, esclerosis lateral amiótropa, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, hipotonía, infarto de corazón, compresión cerebral (compresión intracraneal elevada), apoplejía isquémica y hemorrágica, isquemia cerebral global en el caso de paro cardíaco, polineuropatía diabética, tinitus, asfixia perinatal, psicosis, esquizofrenia, depresión y enfermedad de Parkinson. Los compuestos de la fórmula general (I) pueden pasar a emplearse solos o en combinación con otras sustancias activas de acuerdo con la invención, eventualmente también en combinación con otras sustancias farmacológicamente activas. Formas de administración adecuadas son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios, soluciones - en particular soluciones para inyección (s.c, i.v., i.m.) e infusiones - zumos, emulsiones o polvos dispersables. En este caso, la proporción del o de los compuestos farmacéuticamente activos se encuentra en cada caso en el intervalo de 0.1 a 90% en peso, preferiblemente 0.5 a 50% en peso de la composición total, es decir en cantidades que son suficientes para conseguir el intervalo de dosificación indicado más abajo. Los comprimidos correspondientes se pueden obtener, por ejemplo, por mezcladura de la o las sustancias activas con coadyuvantes conocidos, por ejemplo agentes diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico, aglutinantes tales como almidón o gelatina, lubricantes tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para conseguir un efecto de depósito tales como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o poli (acetato de vinilo) . Los comprimidos pueden consistir también en varias capas. De manera correspondiente, las grageas se pueden preparar por revestimiento de núcleos preparados análogamente a los comprimidos con agentes utilizados habitualmente en revestimientos para grageas, por ejemplo colidón o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para conseguir un efecto de depósito o para evitar incompatibilidades, el núcleo puede consistir en varias capas. De igual forma, la envolvente de la gragea puede consistir también en varias capas para conseguir un efecto de depósito, pudiendo utilizarse los coadyuvantes mencionados antes en el caso de los comprimidos.

Zumos de las sustancias activas o bien combinaciones de sustancias activas de acuerdo con la invención pueden contener, adicionalmente, un edulcorante tal como sacarina, ciclamato, glicerol o azúcar, así como un agente mejorador del sabor, por ejemplo sustancias aromáticas tales como vainillina o extracto de naranja. Además, pueden contener coadyuvantes de suspensión o espesantes tales como carboximetilcelulosa de sodio, humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras tales como p-hidroxibenzoatos . Soluciones para inyección e infusión se preparan de manera habitual, por ejemplo bajo adición de isotónicos, agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoatos , o estabilizadores tales como sales de metales alcalinos del ácido etilendiaminotetraacético, eventualmente con empleo de emulsionates y/o dispersantes, pudiendo emplearse, por ejemplo en el caso de la utilización de agua como agente diluyente, eventualmente disolventes orgánicos como inductores de disolución o disolventes auxiliares y envasarse en frascos para inyección o ampollas o frascos para infusión. Las cápsulas que contienen una o varias sustancias activas o bien combinaciones de sustancias activas se pueden preparar, por ejemplo, mezclando las sustancias activas con soportes inertes tales como lactosa o sorbita, y encapsulándolas en cápsulas de gelatina . Supositorios adecuados se pueden preparar, por ejemplo, por mezcladura con agentes de soporte previstos para ello tales como grasas neutras o polietilenglicol, o bien sus derivados. Como coadyuvantes se pueden mencionar, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos tales como parafinas (por ejemplo fracciones del petróleo), aceites de origen vegetal (por ejemplo aceite de cacahuete o sésamo) , alcoholes monofuncionales o polifuncionales (por ejemplo etanol o glicerol), sustancias de soporte tales como, por ejemplo, harinas de piedra naturales (por ejemplo caolinas, tierras arcillosas, talco, greda), harinas de piedras sintéticas (por ejemplo ácido silícico muy disperso y silicatos), azúcares (por ejemplo, sacarosa, lactosa y fructosa), agentes emulsionantes (por ejemplo lignina, lejías al sulfito, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y agentes deslizantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y laurilsulfato de sodio). La administración se efectúa de manera habitual, preferiblemente por vía parenteral - en particular por vía de infusión - intravenosa. En el caso de la administración oral, los comprimidos pueden contener naturalmente, además de las sustancias de soporte mencionadas, también aditivos tales como, por ejemplo, citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de dicalcio junto con distintas sustancias aditivos tales como almidón, preferiblemente almidón de patata, gelatina y similares. Además, se pueden utilizar conjuntamente para la formación de tabletas agentes deslizantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas pueden mezclarse, además de con los coadyuvantes antes mencionados, con diferentes mejoradores del sabor o colorantes. Para el caso de la administración parenteral se pueden emplear soluciones de las sustancias activas con empleo de materiales de soporte líquidos adecuados. La dosificación para la administración intravenosa se encuentra en 1-1000 mg por hora, preferiblemente entre 5-500 mg por hora. No obstante, puede ser eventualmente necesario desviarse de las cantidades mencionadas, a saber en función del paso corporal o del tipo de la vía de administración, del comportamiento individual con respecto al medicamento, del tipo de su formulación y del instante o intervalo en el que se efectúe la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente contentarse con menos de la cantidad mínima antes mencionada, mientras que en otros casos se ha de rebasar el límite superior mencionado. En el caso de la administración de grandes cantidades, puede ser aconsejable distribuir éstas en varias dosis individuales a lo largo del día. Además, los compuestos de la fórmula general I o sus sales por adición también se pueden combinar con sustancias activas de otro tipo. Los siguientes Ejemplos ilustran la presente invención pero sin limitar su alcance: Ejemplos de formulación farmacéuticos A) Comprimidos por comprimido Sustancias activa 100 mg Lactosa 140 mg Almidón de maíz 240 mg Polivinilpirrolidona 15 mg Estearato de magnesio 5 mg 500 mg La sustancia activa finamente molida, la lactosa y una parte del almidón de maíz se mezclan entre sí. La mezcla se tamiza, tras lo cual se la humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. La mezcla se prensa para formar comprimidos de forma y tamaño adecuados.

B) Comprimidos por comprimido Sustancia activa 80 mg Lactosa 55 mg Almidón de maíz 190 mg Celulosa microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidona 15 mg Carboximetil-almidón de sodio 23 mg Estearato de magnesio 2 mg 400 mg La sustancia activa finamente molida, una parte del almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona se mezclan entre sí, la mezcla se tamiza y se elabora con el resto del almidón de maíz y agua para formar un granulado que se seca y tamiza. A ello se añade el carboximetil-almidón de sodio y el estearato de magnesio, se mezcla, y la mezcla se prensa para formar comprimidos de tamaño adecuado.

C) Solución de Ampolla Sustancia activa 50 mg Cloruro de sodio 50 mg Agua para inyección 5 ml La sustancia activa se disuelve en agua al pH propio o, eventualmente, a pH 5.5 hasta 6.5 y se mezcla con cloruro de sodio como isotónico. La solución obtenida se filtra hasta quedar exenta de pirógenos y el filtrado se envasa en condiciones asépticas en ampollas que, a continuación, se esterilizan y se cierran por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de sustancia activa. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede , se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Compuestos de la fórmula general (I) O) caracterizados porque A significa un heterociclo de 6 miembros, saturado o insaturado, que puede contener 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos del grupo oxígeno, nitrógeno o azufre y que está sustituido, eventualmente una o varias veces, con -OR8, =0 o alquilo de C?-C6, pudiendo estar sustituido el radical alquilo de C?-C6, por su parte, con halógeno, hidroxi o -NR6R7; X significa oxígeno, azufre o NR6; R1 significa un radical alquilo de C?-C10, alquenilo de C2-C?o o alquinilo de C2-C?0 que puede estar sustituido, eventualmente una o varias veces, con =0, -CN, -CHO, arilo de C6-C?0, -COOR8, -CONHS02R8, -CONR6R7, -CH=N0R8, -COR8, -NR6R7, -NHCOR8, -NHC0NR6R7, -N?COOR8, -OR8, -OCOR8, -OCOOR8, -0C0NR6R7, -SR8, -SOR8, -S02R8, -S03H, -S02NR6R7, halógeno, o con un N-óxido de la fórmula -NOR6R7; R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno, mercapto, -NR6R7, halógeno, nitro, CF3, CN, -OR8, alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-C?0 o alquinilo de C2-C?0, R2 y R3 significan arilo de C6-C?0, aril-alquilo de C?-C6, ariloxi de C6-C?0; R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno, mercapto, -NR6R7, halógeno, nitro, CF3, CN, -OR8, alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-C?o o alquinilo de C2-C?0, R4 y R5 significan arilo de C6-C?0, aril-alquilo de Ci-Ce,' ariloxi de C6-C?0; R6 significa hidrógeno, cicloalquilo de C3-C6, alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-C?0 o alquinilo de C2-C?0, que en cada caso pueden estar sustituidos, una o varias veces, con fenilo, bencilo u -OR8, R6 significa arilo de C6-C?0, preferentemente fenilo que puede estar sustituido, eventualmente, con halógeno, -OR8, alquilo de Cx-C4, preferiblemente -CH3, -S03H o -COORb, R7 significa hidrógeno, cicloalquilo de C3-C6, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0 o alquinilo de C2-C?0, que en cada caso pueden estar sustituidos, una o varias veces, con fenilo, bencilo u -OR8, R7 significa arilo de C6-C?0, preferiblemente fenilo que puede estar sustituido, eventualmente, con halógeno, -OR8, alquilo de C?-C4, preferiblemente -CH3, -S03H o -COOR8; o R6 y R7 forman, junto con el átomo de nitrógeno, un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que como otros heteroátomos puede contener nitrógeno, oxígeno o azufre, pudiendo estar sustituido el heterociclo con un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, con fenilo o con bencilo; R8 significa hidrógeno, alquilo de C?-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C , un radical bencilo o fenilo que está sustituido, eventualmente una o varias veces, con OH, cloro, bromo u OCH3, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, en forma de sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.

2. Compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque A significa un heterociclo de 6 miembros, saturado o insaturado que, como heteroátomos, puede contener 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno y que está sustituido, eventualmente una o varias veces, con =0 o alquilo de C?-C4; X significa oxígeno, azufre o NR6; R1 significa un radical alquilo de C?~C6 que puede estar sustituido, eventualmente una o varias veces, con =0, -CN, -CHO, fenilo, -COOR8, -CONHS02R8, -C0NR6R7, -CH=N0R8, -COR8, -NR6R7, -NHCOR8, -NHC0NR6R7, -NHC00R8, -OR8, -OCOR8, -0C00R8, -0C0NR6R7, -SR8, -SOR8, -S02R8, -S03H, -S02NR6R7, flúor, cloro, bromo, o con un N-óxido de la fórmula -N0R6R7; R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno, SH, -NR6R7, flúor, cloro, bromo, nitro, CF3, CN, -OR8, alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-Cß, R2 y R3 significan fenilo, bencilo, feniloxi; R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno, SH, -NR6R7, flúor, cloro, bromo, nitro, CF3, CN, -OR8, alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, R4 y R5 significan fenilo, bencilo, feniloxi; R6 significa hidrógeno, cicloalquilo de C3-C6, alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, que en cada caso pueden estar sustituidos, una o varias veces, con hidroxi, fenilo, bencilo o alcoxi de C1-C4, R6 significa fenilo que puede estar sustituido, eventualmente, con flúor, cloro, bromo, -OR8, alquilo de C1-C4, preferiblemente -CH3, -S03H o -COOR8; R7 significa hidrógeno, cicloalquilo de C3-C6, alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, que en cada caso pueden estar sustituidos, una o varias veces, con hidroxi, fenilo, bencilo o alcoxi de C?-C , R7 significa fenilo que puede estar sustituido, eventualmente, con flúor, cloro, bromo, -OR8, alquilo de C1-C4, preferiblemente -CH3, -S03H o -COOR8; o R6 y R7 forman, junto con el átomo de nitrógeno, un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que como otros heteroátomos puede contener nitrógeno u oxígeno, pudiendo estar sustituido el heterociclo con alquilo de C?-C4, fenilo o bencilo; R8 significa hidrógeno, alquilo de C?~C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, un radical bencilo o fenilo que está sustituido, eventualmente una o varias veces, con OH, cloro, bromo u 0CH3, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, en forma de sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.

3. Compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1 6 2, caracterizados porque A significa un heterociclo de 6 miembros, saturado o insaturado que, como heteroátomos, puede contener 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno y que está sustituido, eventualmente una o varias veces, con =0 o alquilo de C?-C4; X significa oxígeno; R1 significa un radical alquilo de C?~C4 que puede estar sustituido con -CONHS02R8, -CONR6R7, -CH=NOR8, -NR6R7, -NHCOR8, -NHCONR6R7, -NHC00R8, -0C0NR6R7, -S02NR6R7, o con un N-óxido de la fórmula -N0R6R7; R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno, -NR6R7, flúor, cloro, bromo, nitro, CF3, CN, -OR8, alquilo de C?-C4, fenilo, bencilo o feniloxi ; R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, significan hidrógeno, -NR6R7, flúor, cloro, bromo, nitro, CF3, CN, -OR8, alquilo de C?~C4, fenilo, bencilo o feniloxi; R6 significa hidrógeno, cicloalquilo de C3-C6, alquilo de C1-C4, que en cada caso pueden estar sustituidos, una o varías veces, con hidroxi, fenilo, bencilo o alcoxi de C1-C4, R6 significa fenilo que puede estar sustituido, eventualmente, con flúor, cloro, bromo, -OR8, alquilo de C1-C4, preferiblemente -CH3, -S03H o -COOR8; R7 significa hidrógeno, cicloalquilo de C3-C6, alquilo de C1-C4, que en cada caso pueden estar sustituidos, una o varias veces, con hidroxi, fenilo, bencilo o alcoxi de C?-C , R7 significa fenilo que puede estar sustituido, eventualmente, con flúor, cloro, bromo, -OR8, alquilo de C1-C4, preferiblemente -CH3, -S03H o -COOR8; o R6 y R7 forman, junto con el átomo de nitrógeno, un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que como otros heteroátomos puede contener nitrógeno u oxígeno, pudiendo estar sustituido el heterociclo con alquilo de C1-C4, fenilo o bencilo; R8 significa hidrógeno, alquilo de C1-C4, un radical bencilo o fenilo que está sustituido, eventualmente una o varias veces, con OH, cloro, bromo u OCH3, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, en forma de sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.

4. Compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizados porque A significa un heterociclo de 6 miembros, saturado o insaturado que, como heteroátomos, puede contener 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno y que, eventualmente, está sustituido, una o varias veces, con =0 o alquilo de C1-C4; X significa oxígeno; R significa alquilo de C1-C4, que está sustituido con -NR6R7 o con un N-óxido de la fórmula -N0R6R7; R2 y R3 significan hidrógeno; R4 y R5 significan hidrógeno; Re significa hidrógeno o alquilo de C?-C4; R significa hidrógeno o alquilo de C1-C o R6 y R7 forman, junto con el átomo de nitrógeno, un heterociclo saturado o insaturado, elegido del grupo pirrol, pirrolina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, pudiendo estar sustituidos los heterociclos mencionados, eventualmente, con metilo, etilo, propilo o bencilo, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, en forma de sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.

5. Compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque A significa un heterociclo de 6 miembros elegido del grupo piridina, piridazina, pirimidina, pirazina o triazina, que eventualmente puede estar sustituido con =0 o alquilo de C?-C4; X significa oxígeno; R1 significa metilo, etilo o propilo que en cada caso están sustituidos con -NR6R7 o con un N-óxido de la fórmula -NR6R7; R2 y R3 significan hidrógeno; R4 y R5 significan hidrógeno; R significa hidrógeno, metilo, etilo o propilo; R' significa hidrógeno, metilo, etilo o propilo, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, en forma de sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.

6. Compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque el grupo • . puede representar uno de los siguientes radicales X significa oxígeno; R1 significa etilo o propilo que en cada caso están sustituidos con -NR6R7; R2 y R3 significan hidrógeno; Rc significa metilo, etilo o propilo; R' significa metilo, etilo, o propilo, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, en forma de sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.

7. Compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque el grupo puede representar uno de los siguientes radicales X significa oxígeno; R1 significa -CH2-CH2-NR6R7; R2 y R3 significan hidrógeno; R6 significa metilo; R7 significa metilo, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, en forma de sus diastereoisómeros y sus mezclas, eventualmente en forma de sus tautómeros, así como, eventualmente, de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas .

8. Empleo de un compuesto de la fórmula general (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7 como medicamento.

9. Empleo de un compuesto de la fórmula general (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7 como medicamento con efecto neuroprotector.

10. Empleo de un compuesto de la fórmula general (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, así como de isquemia cerebral de diversa génesis.

11. Empleo de un compuesto de la fórmula general (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, así como de isquemia cerebral de diversa génesis.

12. Procedimiento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, así como de isquemia cerebral de diversa génesis, que abarca la administración de una dosis eficaz de un compuesto de la fórmula general (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7.

13. Preparados farmacéuticos, caracterizados porque contienen como sustancias activa uno o varios de los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7 o sus sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles en combinación con sustancias adyuvantes y/o de soporte habituales .

14. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) (I) en donde A, X y los radicales R1, R2, R3, R4 y R5 presentan los significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque un compuesto de la fórmula general (II) en donde A, X y los radicales R2, R3, R4 y R5 presentan el significado mencionado en las reivindicaciones 1 a 7, se hace reaccionar en condiciones básicas con electrófilos de la fórmula general L-R1 representando L un grupo lábil tal como, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, metanosulfonilo, trifluorometano-sulfonilo o p-toluenosulfonilo y presentando R1 el significado mencionado en las reivindicaciones 1 a 7.