MXPA00009090A - Derivados de piperidina - Google Patents

Abstract

Los derivados de piperidina de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables, en la que X, Y, Z, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la reinvidicación 1, pueden usarse como antagonistas de aminoácidos excitantes para combatir padecimientos neurodegenerativos que incluyen enfermedades cerebrovasculares, epilepsia, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, isquemias cerebrales, infartos y psicosis.

Description

DERIVADOS DE PIPERIDINA La invención se refiere a derivados de piperidina de la fórmula I en la que X es O, NR1, S o (CH2)n/ Y es CH, Z es CH, en donde Y y Z juntos también pueden ser C=C, R], R- y R-" cada uno independientemente del otro son H o A, R< es H, Hal, A o OA, A es alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono, REF.: 122403 Hal es F, Cl, Br o I y n es 1 , 2 o 3 , y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los derivados de benci lpiperidina que tienen una alta afinidad para el enlazamiento de sitios de receptores de aminoácidos se conocen, por ejemplo, de EP 0 709 384 Al.

El objetivo de la invención fue descubrir nuevos compuestos que tienen propiedades útiles, especialmente compuestos que pueden usarse para la preparación de medi camentos .

Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I y sus sales so sólo son bien tolerados sino que también tienen propiedades farmacológicas muy útiles. En particular, tienen una muy alta afinidad para el enlazamiento de sitios de receptores de aminoácidos, especiaLmente para su sitio de enlazamiento de ifenprodil en el receptor NMDA (NMDA = N-met i 1 - D- a spartato ) , que modula el sitio de enlazamiento de poliamina aloestéricamente .

La prueba de enlazamiento para [ 3H] -i fenprodi 1 puede llevarse a cabo por el método de Schoemaker et al., Eur. J. Pharmacol. 176, 249-250 (1990). Los compuestos son apropiados para el tratamiento de padecimientos neurodegenerativos, que incluyen enfermedades cerebrovasculares . Los nuevos compuestos también pueden usarse como un analgésico o ansiolitico y en el tratamiento de epilepsia, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, isquemias cerebrales o infartos. Además, son apropiados para el tratamiento de psicosis causados por excesivamente altos niveles de aminoácidos.

La prueba de enlazamie to [3H]-CGP-39653 para el sitio de enlazamiento de glutamato del receptor NMDA puede llevarse a cabo, por ejemplo, por el método de M.A. Stills et al., descrito en Eur. J. Pharmacol. 192, 19-24 (1991). La prueba para el sitio de enlazamiento de glicina del receptor NMDA puede llevarse a cabo por el método de M.B. Barón et al., descrito en Eur. J. Pharmacol. 206, 149-154 ( 1991-) .

La actividad contra la enfermedad de Parkinson, i.e. la potenciación del giro contralateral inducido por L-DOPA en ratas hemipar kinsonianas , puede detectarse por el método de U. Ungerstedt and G. . Arbuthnott, Brain Res. 24., 485 (1970) .

El compuesto es particularmente apropiado para el tratamiento o profilaxis de ataques y para la protección contra y el tratamiento de edemas cerebrales y estados de bajo suministro del sistema nervioso central, especialmente hipoxia o anoxia.

Las actividades referidas, además, pueden detectarse o verificarse por los métodos tal como los descritos en las siguientes referencias de la literatura-: J.W. McDonald, F.S. Silverstein and M . V . Johnston, Eur. J. Pharmacol. 140 , 359 (1987); R. Gilí, A.C. Foster and G.N. Woodruff, J. Neurosci. 1_, 3343 (1987); J.B.

Bederson et al., Stroke, 17., 472-476 (1986); S. Brint et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 8., 474-485 (1988) .

Las referencias de la literatura listadas anteriormente describen una variedad de antagonistas que son capaces de bloquear los diferentes sitios de enlazamiento del receptor NMDA: . Danysz, C.G. Parsons, I. Bresink and G. Quack, Drug, News & Perspective 8_, 261 (1995), K.R. Gee, Exp. Opin. Invest. Drugs 3_, 1021 (1994) and J.J. Kulagowski and L.L. Iversen, J. Med. Chem. 37 , 4053 (1994) .

El ifenprodil y eliprodil, de las fórmulas Illa y IV respectivamente, son capaces de bloquear el receptor de NMDA int eract uando con el sitio de enlazamiento modulador de poliamina (C.J. Cárter, K.G. Lloyd, B. Zivkovic and B. Scatton, J. Pharmacol. Exp. Ther. 253 , 475 (1990)) .

Dado que el ifenprodil y eliprodil interactúan con el sitio de enlazamiento de poliamina sobre el receptor NMDA, la actividad ant agonística de los compuestos de la invención puede determinarse usando una prueba de enlazamiento de [?H]-MK-801 ( di zoci Ipina ) .

En presencia de concentraciones de saturación de glicina y NMDA, la espermina es aún capaz de aumentar el enlazamiento de MK-801, que se inhibe por el ifenprodil, eliprodil y, muy efecti amente, por los compuestos de la invención .

Además, los compuestos de la invención pueden probarse en una prueba de liberación de [3]-GABA (?~ aminobut i rico ) , en analogía a J. Dreijer, T. Honoré and A. Schousboe, J. Neurosci. 7 , 2910 (1987), que es un modelo in vitro que describe la función ant agonística en la célula .

La invención proporciona, por lo tanto, los compuestos de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 y/o sus sales fisiológicamente aceptables como antagonistas para los receptores de aminoácidos excitantes, tal como ácido glutámico o sus sales.

La invención proporciona, en particular, los compuestos de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 y/o sus sales aceptables como antagonistas de aminoácidos excitantes para combatir padecimientos neurodegenerati os, que incluyen enfermedades cerebrovasculares , epilepsia, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, isquemias cerebrale s ,. infartos y psicosis.

La invención también proporciona el uso de los compuestos de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 y/o sus sales farmacéuticamente aceptables para preparar un medicamento para combatir padecimientos n e u r od egenerativos, que incluyen enfermedades cerebzrzQvas culares , epilepsia, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, isquemias cerebrales, infartos y psicosis.

Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse como un principio activo de los medicamentos en la medicina humana y veterinaria.

La invención proporciona adicionalmente un proceso para preparar los compuestos de la fórmula I de acuerdo a la rei indicación 1 y sus sales fisiológicamente aceptables, caracterizado porque a) un compuestos de la fórmula II en el que L es Cl, Br, I, OH o un grupo OH esterificado reac ivamen e, y X, Y, Z, R:, R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1 se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III en el que R* es como se define en la reivindicación 1 b) un compuesto de la fórmula I en el que X, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la. reivindicación 1, e Y y Z juntos son C=C se hidrogena , o c) agua o L'H se elimina de un compuesto de la fórmula I en la que X, R1, R3 y R4 son como se definen en la-rei indicación 1, Y es CH, Z es CH y R: es OH o L' , en el que L' es Cl, Br, I o un grupo OH esterificado reactivamente, y/o d) un compuesto de la fórmula I se convierte mediante el tratamiento con un ácido en una de sus sales.

Por lo tanto, la invención proporciona en particular los compuestos de la fórmula I en los que al menos uno de los radicales establecidos tiene una de las definiciones preferidas indicadas anteriormente. Algunos grupos preferidos de compuestos pueden expresarse por las siguientes fórmulas la a le, que corresponden a la fórmula I y -en la que los radicales no ide tificados en más detalle son como se definen en la fórmula I, pero en la que en la R* es H ; en Ib R: es H y X es 0, NR: o S en I c R1 es H , X es 0, NR: o S, R2 es H, R3 es H o A y R4 es Hal Alquilo es preferen emente no ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono, preferentemente 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono, y es preferentemente metilo, etilo, trifluorometilo, pentaf luoroetilo o propilo, y también preferentemente isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, pero también n-pentilo, neopentilo, isopentilo o hexilo.

Los compuestos de la fórmula I y también los materiales iniciadores para su preparación, por otro lado, se preparan por lo métodos conocidos per se, como se describen en la literatura (e.g. en los _ trabajos estándares tal como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Goerg-Thieme-Ver lag, Stuttgart) bajo las condiciones de reacción que se conocen y son apropiadas para las reacciones establecidas. En este contexto también es posible hacer uso de variantes que se conocen per se, pero no se mencionan en mayor detalle aquí.

Sí se desea, los materiales iniciadores también pueden formarse in situ, de tal manera que no se aislan de la mezcla de reacción, sino que en vez de esto se hacen reaccionar inmediatamente además para dar el compuesto de la fórmula I .

Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse preferentemente haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III.

Los compuestos iniciadores de la fórmula II en general, son nuevos. Sin embargo, pueden prepararse por los métodos que se conocen per se En los compuestos de la fórmula II, L es prefe entemente Cl, Br, I, OH o un grupo OH reactivamente modificado tal como alquilsul foniloxi que tiene 1-6 átomos de carbono (preferentemente me tilsul foniloxi ) o arilsul foniloxi que tiene 6-10 átomos de carbono (preferentemente fenilo o p-tolilsulfoniloxi) .

La reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III, en general, se lleva a cabo en un disolvente inerte, en presencia de un agente de enlazamiento ácido, preferentemente una base orgánica, tal como trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina. También podría ser ventajoso adicionar un hidróxido, carbonato o bicarbonato de un metal alcalino o metal alcalino terreo, u otra sal de un ácido débil de metales alcalinos o metales alcalino férreos, preferentemente de potasio, sodio, calcio o cesio.

Dependiendo de las condiciones empleadas, el tiempo de reacción cae entré" varios minutos y 14. días, la temperatura de reacción entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente entre -10° y 90° y, en particular, entre aproximadamente 0° y aproximadamente 70°.

Ejemplos de los disolventes inertes apropiados son hidrocarburos tal como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados tal como tricloroet ileno , 1 , 2 -dicloroetano , tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tal como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; éteres, tal como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicol éteres, tal como etilen glicol monometilo o monoetil éter (metil glicol o etil glicol), etilen glicol dimetil éter (diglimo); cetonas, tal como acetona o butanona; amidas, tal como acetamida, dimet ilacet amida o dimetilformamida (DMF); nitrilos, tal como acetonitrilo; sulfóxidos, tal como dimetil sulfóxido (DMSO); disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos, tal como ácido fórmico o ácido acético; compuestos nitro, tal como nitrometano o nitrobenceno; esteres tal como acetato de etilo, agua o mezclas de los disolventes es ablecidos.

También pueden prepararse los compuestos de la fórmula I en la que Y y Z son cada uno CH, preferentemente, por hidrogenación de los compuestos de la fórmula I en la que Y y Z juntos son C=C.

Para este propós i t o , se prefiere emplear hidrogenación catalítica con, por ejemplo, paladio sobre carbón activo o hidrógeno.

Ejemplos de los catalizadores apropiados para la hidrogenación catalítica son catalizadores de metales nobles y catalizadores de níquel y cobalto. Los catalizadores de metales nobles pueden estar sobre soportes (e.g. platino o paladio sobre carbón, paladio sobre carbonato de calcio o carbonato de estroncio) , pueden ser cataliz dores de óxidos (e.g. óxido de platino), o pueden catalizadores metálicos finamente divididos. Los catalizadores de níquel y catalizadores de cobalto se emplean juiciosamente como metales Raney, también níquel sobre kieselgur o piedra pómez como soporte. La hidrogenación puede llevarse a cabo a temperatura ambiente y presión atmosférica o aún a temperatura elevada y/o presión aumentada. Se prefiere operar a presiones entre 1 y 100 bar y a temperatura entre -80 y +150°C, principalmente entre temperatura ambiente y 100°C. La reacción se lleva a cabo juiciosamente en un rango ácido, neutro o básico y en presencia de un disolvente, tal como agua, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, acetato de etilo, dioxano-, ácido acético o THF; también pueden emplearse mezclas de estos disolventes.

Los compuestos de la fórmula I en la que Y y Z juntos son C=C, pueden obtenerse preferentemente a partir de los compuestos de la fórmula I en la que X, R , R3 y R son como se definen en la rei indicación Y es CH, Z es CH y R2 es OH o L r , en la que L' es Cl, Br, I, OH o un grupo OH reactivamente esterifi?ado, eliminando el agua o L'H de estos compuestos La eliminación se lleva a cabo preferentemente con ácidos acuosos, especialmente ácidos minerales acuosos.

L' es, por ejemplo, preferentemente Cl, Br, I o un grupo OH reactivamente modificado tal como al quilsul foni loxi que tiene 1-6 átomos de carbono (preferentemente me tilsul foniloxi ) o arilsul foniloxi que tiene 6-10 átomos de carbono (preferentemente fenilo o p-t o 1 i ISJUI foni loxi ) .

Los compuestos en los que R2 es OH o L' puede obtenerse por reducción, por ejemplo, de los compuestos en los que Y y R2 juntos forman un grupo carbonilo. La reducción puede llevarse a cabo como se indica por la hidrogenación catalítica o con hidruros de metales complej os .

Ejemplos de hidruros de metales complejos que pueden emplearse son NaBH4, hidruro de diisobutilaluminio o NaAl (OCH2CH2OCH3) 2H2 y también diborano, con la adición si se desea de catalizadores tal como BF3, A1C13 o LiBr. Los disolventes apropiados para este propósito son, en particular, éteres, tal como dietil éter, di-n-butil éter, THF, . dioxano, diglimo o 1 , 2 -dime t oxie taño , e hidrocarburos, tal como benceno. Para una reducción con NaBH-, los disolventes que son principalmente apropiados son alcoholes tal como metanol o etanol, y también agua, y alcoholes acuosos. De acuerdo con estos métodos, la reducción se lleva a cabo preferentemente a temperaturas entre -80 y +150°C, en particular entre 0 y aproximadamente 100°C.

La conversión de un grupo OH en un grupo OL' se efectúa por los métodos conocidos y acostumbrados.

Una base de la fórmula I puede convertirse en la sal de adición acida asociada usando un ácido por medio, por ejemplo, de cantidades de reacción equivalentes de la base y el ácido en un disolvente inerte, tal como etanol, seguido por concentración evaporativa. Los ácidos particularmente preferidos para esta reacción son los que forman las sales fisiológicamente aceptables. Por ejemplo, es posible usar ácidos inorgánicos, siendo ejemplos el ácidos sulfúrico, ácido nítrico, ácidos hidrohalíeos tal como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácido fosfórico, tal como ácido orto-fosfórico, ácido sulfámico y también ácidos orgánicos, especialmente ácidos alifático, alicíclico, aralifático, aromático o carboxílico heterocíclico mono o polibásico, sulfónico o sulfúrico, siendo ejemplos el ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido di et ilacét i co , ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicot ínico , ácido metan o etansulfónico , ácido etandisulf ónico , ácido 2 -hidroxie t ansul fónico , ácido bencens ul fóni co , ácido p- tol uensul fóni co , ácido naft a lenmonosul fónico y ácidos naftalendisul fónicos , y ácido 1 a u r i 1 s u 1 f óni co . Las sales con ácidos fisiológicamente no aceptables, tal como picratos, pueden usarse para aislar y/o purificar los compuestos de la fórmula I La invención proporciona adicionalmente el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables para la elaboración de preparaciones farmacéuticas, especialmente por una ruta no química. En este caso podrían llevarse a cabo en una forma de dosificación apropiada junto con al menos un excipiente o auxiliar sólido, líquido y/o semilíquido y, si es apropiado, en combinación con una o más sustancias activas adi ci?na les.

La invención proporciona adicionalmente preparaciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de al menos uno de los compuestos de la fórmula I y/o una de sus sales- fisiológicamente aceptables .

Estas preparaciones pueden usarse como medicamentos en la medicina humana y veterinaria. Los excipientes apropiados son sustancias orgánicas o inorgánicas que son apropiadas para la administración enteral (e.g oral) o parenteral, aplicación tópica o administración en la forma de un atomizado por inhalación y que 'no reaccionan con los nuevos compuestos, siendo ejemplos el agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilen glicoles, polietilen glicoles, triacetato de glicerilo, gelatina, carbohidratos tal como lactosa q almidón, estearato de magnesio, talco y vaselina. Las tabletas enteras, pildoras, tabletas recubiertas, cápsulas, polvos, granulos, jarabes, jugos o gotas se usan en particular para la administración oral, supositorios para la administración rectal, soluciones, preferentemente soluciones aceitosos o acuosas, y también suspensiones, emulsiones o implantes, para la administración parent eral , y ungüentos, cremas o polvos finos para la aplicación tópica. Los nuevos compuestos también pueden liof ilizarse y los liofilizados resultantes se usan, por ejemplo, para la elaboración de preparaciones para inyección. Las preparaciones indicadas pueden esterilizarse y/o podrían incluir auxiliares tal como lubricantes, preservativos, estabilizadores y/o agentes humectantes, emulsificantes, sales— para influenciar la presión osmótica, sustancias amortiguadoras, colorantes, saborizantes y/o una pluralidad de ingredientes activos adicionales, tal como una o más vitaminas.

Para la administración como un atomizado para inhalación es posible usar atomizadores que comprenden la sustancia activa ya sea disuelta o suspendida en un propulsor o mezcla de propulsores (e.g. C02 o cloro- fluorocarburos ) . En esta caso, las sustancias activas se usan juiciosamente en la forma micronizada con la posible presencia de uno o más disolventes adicionales fisiológicamente compatibles, tal como etanol. Las soluciones de inhalación pueden administrarse usando los inhaladores acostumbrados.

Los compuestos -de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables pueden usarse como antagonistas de aminoácidos excitantes para combatir enfermedades, especialmente para combatir padecimientos neurodegenerativos, que incluyen enfermedades cerebrovasculares, epilepsia, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, isquemias cerebrales, infartos y psicosis.

En estos tratamientos, los compuestos de la invención pueden administrarse en general, en analogía a otros comp?estos conocidos que tienen un perfil similar de acción, tal como ifenprodil, preferentemente en dosificaciones de entre aproximadamente 0.05 y 500 mg, en particular entre 0.5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosificación diariamente está preferentemente entre aproximadamente 0.01 y 2 mg/kg de peso corporal. La dosificación específica para cada paciente, sin embargo, dependerá de una amplia variedad de factores: por ejemplo, de la eficiencia del compuesto específico empleado, de la edad, el peso corporal, el estado general de salud, sexo, dieta, tiempo y la ruta de administración, la velocidad de excreción, la combinación del medicamento y la severidad del padecimiento respectivo al cual la terapia se aplica. Se prefiere la administración parenteral.

Anterior y posteriormente, todas las temperaturas se indican en °C. En los Ejemplos posteriores, "elaboración acostumbrada" significa: el agua se adiciona si es necesario, la mezcla se ajusta a un pH de entre 2 y 10 si es necesario, dependiendo de la construcción del producto final, la mezcla se extrae con acetato de etilo o diclo ometano, la fase orgánica se separa, se seca con sulfato de sodio y se concentra por evaporación, y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalizació .

Ei emplo 1 Una suspensión de 5.5 g de 6- ( 3 - cl oropropi 1 ) - 3H-benzoxazol-2 -ona en 50 ml de etanol se mezcla con 5.7 g de clorhidrato de 4- (4-fluorobencil) piperidina y 7.2 ml de t r i e t i lamina . La mezcla se agita a reflujo durante una hora y se somete a la elaboración acostumbrada para dar 8.5 gde 6-{ 3- [4- ( -fluorobencil ) piperid-1-il] propil }-3H-benzoxa zol -2-ona , p.f. 105-107°C.

Ejemplo 2 Una solución de 6.7 g de 6-{3-[4-(4-fluorobencil) piperid-1-il] -1-hidroxipropil } -3H-benzoxa zol-2 -ona [obtenida por hidrogenación de 6-{3-[4- ( 4 -fluorobencil )piperid-l-il] -l-oxopropil}-3H-benzoxazol-2-ona, que puede obtenerse haciendo reaccionar 4-(4-fluorobenci 1 ) pipe ridina y 6- (3-cloropropionil) -3H-benzoxa zol-2 -ona ] en 70 ml de dioxano se calienta a reflujo con 7 ml de HCl concentrado durante 1.5 h. La mezcla se enfría y se adicionan 8.5 g de NaHC03 y 70 ml de agua. Se adicionan 30 ml de diclorometano y la mezcla se agita durante 30 minutos. El precipitado se separa, se lava con acetona y éter y se seca para dar 5.7 g de 6-{3-[4-(4-fluorobencil)piperid-l-il]propenil}-3H-benzoxazol-2-ona ("A"), p.f. 202-203.5°C; clorhidrato: p.f. 220-223°.

Se obtienen análogamente los siguientes compuestos 6- { 3 - [4- (4-fluorobencil)piperid-l-il] -2-metilpropenil}-3H-benzoxazol-2-ona, p.f. 156-160°, clorhidrato: 230-235 6 - { 3 - [4- (4-fluorobencil) piperid-l-il]propenil}-3H-benzotiazol-2-ona, clorhidrato x H20, p.f. 95-99° (descomposición) ; - { 3- [4- (4-fluorobencil) piperid-l-il]propenil }-l, 3 -dihidrobencimidazol-2 -ona , p.f. 218-220°; clorhidrato: 243-245° . - { 3- [4- ( 4-f luorobencil) piperid-1-il] propenil }-l, 3 -dihidroindol-2-ona; 6- { 3- [4- ( 4-f luorobencil) piperid-1-il] propenil } -3, 4 dihidro- 1 H-qui nol in-2 -ona .

Ej empl o 3 Una solución de 2.56 g de "A" en 100 ml de metanol y 100 ml de THF se hidrogena a temperatura ambiente con la adición de 1.2 g de Pd/C. El catalizador se separa y la mezcla se somete a la elaboración acostumbrada para dar 1.31 g de 6- { 3 - [ 4 - ( 4 -fluorobenci 1 ) íperid- 1 -il ] propi 1 } -3H-ben zoxa zol -2 -ona , p.f. 105-107°.

Se obtienen análogamente los siguientes compuestos por hidrogenación: de 6 - { 3 - [ 4 - ( 4 -f luorobencil ) piperid- l-il ] - 2 -metilpropenil}-3H-benzoxazol-2-ona 6-{3-[4-(4-fluorobencíl)piperid-l-il]2-metilpropil}-3H-b e n z o~x" azol-2-ona; de 6- { 3 - [ 4 - ( 4 - f luorobenci 1 ) piperid- 1-il ] propeni 1 } -3H-benzotí azol-2 -ona : 6 - { 3 - [4- (4-fluorobencil) piperid-l-il] propil } -3H benzotiazol-2-ona; de 5—{ 3- [4- (4-fluorobencil) piperid-1-il] propenil } -1, 3-dihidrobencimidazol-2 -ona : - { 3 - [ 4 - (4-fluorobencil) piperid-l-il] propil }-l, 3 dihidrobencimidazol-2-ona; de 5-{3-[4- (4-fluorobencil)piperid-l-il]propenil}-l,3-dihidroindol -2 -ona : 5 - { 3 - [4- (4-fluorobencil)piperid-l-ilj propil }-l, 3 -dihidroindol -2-ona; de 6- { 3- [4- (4-fluorobencil)piperid-l-il]propenil}-3, 4 -dihidro-lH-quinolin-2-ona: 6- { 3- [4- (4-fluorobencil) piperid-1-il] propil } -3, -dihidro-lH-quinolin-2-ona .

Los siguientes ejemplos se refieren a las preparaciones farmacéuticas: Ejemplo A: Ampolletas de inyección Una solución de 100 g de la sustancia activa de la fórmula I y 5 g de fosfato ácido de disodio en 3 1 de agua doble destilada se ajusta a un pH de 6.5 con ácido clorhídrico 2N, filtrado por esterilización, transferido a ampolletas de inyección, liofilizado bajo condiciones estériles y sellado por esterilización. Cada ampolleta contiene 5 mg de sustancia activa.

Ejemplo B: Supositorios Una mezcla de 20 g de la sustancia activa de la fór-mula I se funde junto con 100 g de lecitina de soya y 1400 g de manteca de cacao y la mezcla se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de sustancia activa.

Ejemplo C: Solución Una solución se prepara a partir de 1 g de la sustancia activa de la fórmula I, y 9.38 g de NaH2P04-2H20, 28.45 g de Na2HP04-12H2Ó y 0.1 g de cloruro de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua doble destilada. El pH se ajusta a 6.8, y la solución se elabora hasta 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede usarse en la forma de gotas para los ojos.

Ejemplo D: Ungüento 500 mg de la sustancia activa de la fórmula I se mezclan con 99.5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.

Ejemplo E: Tabletas Una mezcla de 1 kg de sustancia activa de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1.2 kg de almidón de papa, 0.2 kg de talco y 0.1 kg de estearato de magnesio se comprime en tabletas de una manera acostumbrada, de modo que cada tableta contiene 10 mg de sustancia activa.

Ejemplo F: Tabletas recubiertas Las tabletas se presionan como en el Ejemplo E y después se recubren de una manera acostumbrada con un recubrimiento de sacarosa, almidón de papa, talco, tragacanto y colorante.

Ejemplo G: Cápsulas 2 kg de sustancia activa de la fórmula I se rellenan en cápsulas de gelatina duras de una manera acostumbrada, de modo que cada cápsula contiene 20 mg de sustancia activa .

Ejemplo H: Ampolletas Una solución de 1 kg de sustancia activa de la fórmula I en- 60 1 de agua doble destilada se filtra por esterilización, se rellena en ampolletas y se liofiliza bajo condiciones estériles y las ampolletas se sellan por ester lizado. Cada ampolleta contiene 10 mg de sustancia act iva .

Ejemplo I: Atomización por inhalación 14 g de sustancia activa de la fórmula I se disuelven en 10 1 de solución de NaCl isotónica y la solución se rellena en recipientes de atomización comerciales acostumbrados que tienen un mecanismo de bomba. La solución puede atomizarse en la boca o la nariz. Un chorro de atomizado (aproximadamente 0.1 ml ) corresponde a una dosificación de aproximadamente 0.14 mg .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el 'mejor. étodo conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Los derivados de piperidina de la fórmula I caracterizados porque X es 0, NR:, S o (CH2) n, Y es CH, Z es CH, en donde Y y Z juntos también pueden ser C=C, R1, R: y R3 cada uno independientemente del otro son H o A, R- es H, Hal, A o OA, A es alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono, Hal es F, Cl, Br o I y n es 1 , 2 o 3 y sus sales farmacéuticamente aceptables

2- Los compuestos de la fórmula I, caracterizados porque son de acuerdo a la reivindicación 1: a) 6- { 3- [4- (4-fluorobencil)piperid-l-il]propenil} 3H-benzoxazol-2-ona; b) 6- { 3- [4- (4-fluorobencil)piperid-l-il] propil } -3H- benzoxazol-2-ona; c) 6-{ 3- [4- (4-fluorobencil)piperid-l-il] propenil }- 3H-benzotiazol-2-ona; d) 5-{3-[4-(4-fluorobencil)piperid-l-il]propenil} 1, 3-bencimidazol-2-ona.

3. El proceso para preparar los compuestos de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 y sus sales, caracterizado porque a) un compuestos de la fórmula II en el que L es Cl, Br, I, OH o un grupo OH esterificado r e a c tzi v ame n t e , y X, Y, Z, R1, R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1 se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III 11! en el que R4 es como se define en la reivindicación 1 b) un compuesto de la fórmula I en el que X, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1, e Y y Z juntos son C=C se hidrogena, c) agua o L'H se elimina de un compuesto de la fórmula I en la que X, R1, R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1, Y es CH, Z es CH y R" es OH o L' , en el que L' es Cl, Br, I o un grupo OH esterificado reactivamente, y /o d) un compuesto de la fórmula I se convierte mediante el tratamiento con un ácido en una de sus sales

4. El proceso para la elaboración de una preparación farmacéutica, caracterizado porque un compuesto de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 y/o una de sus sales fisiológicamente aceptables se lleva a una forma de dosificación apropiada junto con al menos un excipiente o auxiliar sólido, líquido o semilíquido.

5. La preparación farmacéutica, caracterizada porque un contenido efectivo de al menos un compuesto de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 y/o de sus sales fisiológicamente aceptables.

6. Los compuestos de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 y/o sus sales fisiológicamente aceptables, caracterizados porque se usan como antagonistas de aminoácidos excitantes.

7. Los compuestos de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 y sus sales fisiológicamente aceptables, caracterizados porque se usan como antagonistas de aminoácidos excitantes para combatir padecimientos neurodegenerativos que incluyen enfermedades cerebrovasculares, epilepsia, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, isquemias cerebrales, infartos y psicosis.

8. El uso de los compuestos de la fórmula I de acuerdo a la - reivindicación 1 y/o sus sales fisiológicamente aceptables, caracterizado porque se prepara un medicamento para combatir padecimientos neurodegenerativos que incluyen enfermedades cerebrovasculares, epilepsia, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, isquemias cerebrales, infartos y psicosis.

9. El uso de los compuestos de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 y/o sus sales fisiológicamente aceptables, caracterizado porque combaten padecimientos n e u r_-?_d egenerativos que incluyen enfermedades cerebrovasculares, epilepsia, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkínson y enfermedad de Huntington, isquemias cerebrales, infartos y psicosis.