MXPA00008768A - Proceso para la hidrogenacion catalitica cis-selectiva de ciclohexilidenaminas - Google Patents

Abstract

Esta invención se relaciona con un nuevo proceso inventivo para la preparación cis-selectiva de aminas cíclicas del tipo sertralina, por alquilación reductora de iminas cíclicas o de sus precursores, y para la hidrogenación catalítica en presencia de catalizadores que contienen cobre.

Description

Proceso para la hidrogenación catalítica cis-selectiva de ciclohexilidenaminas La presente invención se relaciona con un nuevo proceso inventivo para la hidrogenación catalítica cis-selectiva de cidohexilidenaminas y sus precursores. Las ciclohexilaminas se pueden usar, inter alia, como antioxidantes y como sustancias activas farmacéuticas. Una ciclohexilamina importante es sertralina: Sertralina: (1 S, 4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-N-met¡l-1-naftiIam¡na, véase Merck Index Twelfth Edition 1996, No. 8612, es conocida como antidepresivo. La preparación de este compuesto se describe en la memoria descriptiva de la patente nortemericana No. 4.536.518. El clorhidrato se puede obtener comercialmente, inter alia, bajo las marcas registradas Lustral® y Zoloft®. Las ciclohexilaminas del tipo: (R2 ? H) e isten en por lo menos dos formas isoméricas: En otra, la sustitución no simétrica en el anillo ciclohexilo, los átomos de carbono son quirales en la posición 1 y 4. De acuerdo con la nomenclatura R,S, de Cahn, Ingold y Prelog, sertalina tiene la configuración 1 S-, 4S-. Cidohexilamina se obtiene, por ejemplo, por el siguiente método: la reacción de la cetona con una amina primaria, por ejemplo metilamina, produce, con la eliminación de agua, una ciclohexilidenamina: , La ¡mina resultante luego es catalíticamente hidrogenada a la amina. Estas reacciones proceden sin estereoselectividad, o sólo con mínima estereoselectividad. En el caso de sertralina, se obtienen cuatro enantiómeros. Esta invención tiene por objeto la preparación de ciclohexilaminas que tienen una proporción de isómero cis tan alta como sea posible. Para lograr este objetivo, la memoria descriptiva de la patente norteamericana mencionada anteriormente 4.536.518 propone hidrogenar una ¡mina de fórmula: R2 = 3,4-dicIorofenilo usando paladio y carbón como sustratos. Ésto logra 70 % de racemato cis y 30 % de trans. Para mejorar adicionalmente esta producción, la WO 93/01161 propone reemplazar paladio y carbón con níquel Raney cuando se hidrogena la ¡mina. Ésto produce una relación de cis / trans de 8:1. Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que se obtiene una relación de cis / trans si la ¡mina se hidrogena catalíticamente en presencia de un cobre. La preparación de ¡minas secundarias a partir de cetonas e ¡minas intermediarias mediante la hidrogenación en presencia de catalizadores de cromito de cobre es conocida de R. B. C. Pillai J. Mol. Catalysis 84 (1993), 125 - 129. Sin embargo, es sorprendente que, iniciando con ciclohexilidenaminas, que sólo se pueden obtener como intermediarios a partir de cetonas, la hidrogenación por medio de un catalizador que contenga cobre procede en forma diastereoselectiva y logra una alta proporción de isómero cis (> 95 %). Esta invención se relaciona con un proceso para la preparación de compuestos cis de fórmula: en donde Ri y R2 son cada uno independientemente del otro radicales hidrocarburo, y A es sustituyente, y m es un entero desde 0 a 4, y define el número de sustituyentes A, cuyo proceso comprende a) hidrogenar una ciclohexilidenamina de fórmula: en donde n es 0 ó 1, y R1t R2, A y m tienen los significados citados, en presencia de un catalizador que contiene cobre; o b) hacer reaccionar una cetona de fórmula: en donde R2l A y m tienen los significados citados, con un compuesto que introduce el grupo R?-N?(0)n, hidrogenar la imina o nitropa (II) que se obtiene como intermediario en presencia de un catalizador que contiene cobre, y aislar el compuesto cis (I). Si en un compuesto (I) m es 0 y el anillo ciclohexilo es ¡nsustituido, entonces las dos fórmulas estructurales representan compuestos idénticos: De las dos posibilidades para representar la fórmula estructural del compuesto cis (I) en la descripción de esta invención, sólo se usa la fórmula general: Si en un compuesto (I) m es 1 a 4 (m > 0) y el anillo ciclohexilo es no simétricamente sustituido, entonces se obtiene un par enantiomérico cis durante la hidrogenación, que puede ser separado en las antípodas ópticamente puras por métodos habituales de resolución de racematos, por ejemplo, por cristalización de la sal de ácido mandélico por el método de W. M. Weich y otros, en J. Med. Chem. 1984, 27, 1508 - 1515. La relación entre los dos pares enantiómericos cis y trans y los 4 antípodos ópticamente puros se ¡lustra por el siguiente esquema de fórmula de sertralina: (S,R) trans (R,S) trans (R.R)cis (S,S) cis En las fórmulas estructurales de los materiales iniciales (II) y (lll), los puntos de enlace no partidos, al sustituyente R2, significan que en el caso de R2 ? H y de diferente sustitución en el anillo ciclohexilo, estos materiales iniciales se pueden usar en el proceso en forma de mezclas racémicas que tienen idénticas o diferentes proporciones de antípodas, o en forma de una antípoda ópticamente pura. Ei proceso se distingue por una alta producción de los compuestos cis deseados. En el caso de la síntesis de sertralina, se obtiene una relación del par enantiomérico cis al trans que es superior a 95:5. En una realización particularmente preferida de esta invención, se obtiene una relación aún mejor de más de 99:1. Esta alta producción de compuesto cis evita la separación del cis del par enantiomérico trans, que de otra forma es necesaria cuando están presentes diferentes sustituyentes A (m > O). Las definiciones y denotaciones utilizadas dentro del alcance de la descripción de esta invención con preferencia tienen los siguientes significados: Un radical hidrocarburo R^ o R2 con preferencia se selecciona entre el grupo que consiste de alquilo Ci-C8, cicloalquilo C -C12, heterocicloalquilo C2-Cn, arilo C5-C16 carbocíclico, heteroarilo C2-C?s, aralquilo C -C 6 carbocíclico y heteroarilalquilo C2-C15, y además puede ser sustituido con grupos funcionales adecuados, por ejemplo, con los grupos funcionales o grupos funcionales derivatizados que consisten de amino, dialquilamino C1-C4, hidroxi, carobxi y halógeno. E' anillo ciclohexilo puede ser sustituido con 1 a 4, con preferencia con 2 sustituyentes del grupo A que contiene los sustituyentes R3, R4, F?s y Re- Los sustituyentes adecuados se listan en la Lis of Radical Ñames (Lista de Nombres Radicales), válida de acuerdo con las Reglas de IUPAC, y quedan sin cambios bajo las condiciones de la reacción de hidrogenación catalítica. Puede seleccionarse cualquiera de los sustituyentes. Los sustituyentes A adecuados del grupo R3, R4, R5 y Re se seleccionan, por ejemplo, entre el grupo de los grupos funcionales o grupos funcionales derivatizados que consiste de amino, alquilamino C1-C4, dialquilaminc C1-C4, hidroxi, carboxi y halógeno, o son radicales saturados o ¡nsaturados, alifáticos, cicloalifáticos o heterocicloallfáticos, radicales arilo carbocíclicos o heterocíclicos, radicales carbocíclicos condensados, heterocíclicos o carbocíclicos-heterocíclicos, que a su vez pueden combinarse con cualquier otro de éstos radicales, y que pueden ser sustituidos con los grupos funcionales o grupos funcionales derivatizados citados. Los sustituyentes y radicales citados además pueden ser interrumpidos con uno o más de un radical bivalente del grupo que consiste de -O-, -C(=0)-0-, -O-C(=O)-, -C(=O)-N(alquiloC1-C4)-) -N(alquiloC1-C )-C(=O)-l -S(=0)2-, -S(=0)2-0-, -O-S(=O)2-, -S(=O)2-N(alqu¡loC1-C4)-, -(alqu¡loC?-C )N-S(=O)2-, -P(=O)-, -P(=O)-O-, -0-P(=0)- y -0-P(=0)-O-. En una realización preferida de esta invención, dos sustituyentes A del grupo R3, R4, R5 y R6 son grupos bivalentes del tipo puente alqu¡lenoC2-C6, alquildilidenoC4-C8, o alquenildilidenoC4-C8, con preferencia butanodiilideno, con más preferencia 2-butenodiilideno, que está ligado con el anillo ciciohexilo a dos átomos de carbono adyacente, y que forma junto con estos átomos de carbono un anillo fenilo que puede ser sustituido con los grupos funcionales o sustituyentes citados. Los sustituyentes A adecuados del grupo R3, R4l R5 y Re son además sustituyentes del grupo aIqu¡loC?-C2o, cicloalquiloC4-Ci2, bicicloalquiloC7-Ci2, heterocicioalquiloC?-Cn, ariloC6-Ci6 carbocíclico, heteroariloC2-C?5, aralquiloC -C16 carbocíclico y heteroarilalquiloC2-Ci5, que pueden a su vez ser sustituidos con los grupos funcionales citados e interrumpidos por radicales bivalentes.

AlquiloCi-C?o es, por ejemplo, metilo, etilo, n- o isopropilo, o n-, sec-, o terbutilo, y pentilo, hexilo, heptilo, octilo, isooctilo, nonilo, ter-nonilo, decilo, undecilo o dodecilo de cadena recta o ramificados. Cicloalquilo C4-C?2 es, por ejemplo, ciclopropilo, dimetilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo. Bicicloalquilo C7-C12 es, por ejemplo, bornilo o norbomilo. Heterocicloalquilo C2-Cn con preferencia contiene 4 ó 5 átomos de carbono y uno o dos heteroátomos del grupo O, S y N. Ejemplos son los sustituyentes derivados de oxirano, azirina, 1 ,2-oxatiolano, pirazolina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidrofurano o tetrahidrotiofeno. Arilo C6-C16 carbocíclico es, por ejemplo, mono-, bi- o tricíclico, típicamente fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, o antrilo. HeteroariloC?-Ci5 es con preferencia monocíclico, o es condensado con otro heterociclo o con un radical arilo, por ejemplo fenilo, y con preferencia contiene uno o dos, en el caso de nitrógeno hasta cuatro heteroátomos del grupo O, S y N. Los sustituyentes adecuados derivan de furano, tisfeno, pirro!, piridina, bipiridina, picolina, ?-pirano, ?-tiopirano, fenantrolina, plrimidina, bipirimidina, pirazina, indol, cumarona, tíonafteno, carbazol, dibenzofurano, dibenzotiofeno, pirazol, imidazol, bencimidazol, oxazol, tiazol, ditiazol, isoxazol, ¡sotiazol, quinolina, isoquinolina, acridina, cromeno, fenazina, fenoxazina, fenotiazina, triazina, tiantreno, purina o tetrazol. Aralquilo C -C?e carbocíclico con preferencia contiene 7 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, bencilo, 1- ó 2-fenetilo o cinamilo. Heteroarilalquilo C2-C?s consiste de los heterociclos citados, que sustituyen, por ejemplo, a radicales alquilo C?-C4, de acuerdo con la longitud de la cadena de carbono donde fuera posible en forma terminal, o de lo contrario también en posición adyacente (posición ) o en posición a (posición 2).

En una realización preferida de esta invención, se prepara un par enantiomérico cis del compuesto de las fórmulas: en donde Ri es alquilo C1-C4 y R2 es arilo. De acuerdo con la variante de proceso a), una ciclohexilidenamina, o la imina o nitrona (II), con preferencia la ¡mina o nitrona de fórmula: en donde R1 y R2 tienen los significados citados, cuya imina o nitrona puede ser en forma sin- o anti-, es hidrogenada en presencia de un catalizador que contiene cobre. De acuerdo con la variante de proceso b), una cetona (III), con preferencia una cetona de fórmula en donde R2 tiene los significados citados, se hace reaccionar con un compuesto que introduce el grupo R?-N?(O)n, en particular con una amina primaria, con preferencia metilamina o con una hidroxilamina Rí-sustituida, con preferencia N-metilhidroxilamina, y la imina (II) que se obtiene como intermediario es hidrogenada in situ en presencia de un catalizador que contiene cobre. Además es posible reemplazar él compuesto racémico (II') ó (III') con un compuesto ópticamente puro (II') ó (III'), y hacerlo reaccionar con un compuesto cis (I'). Esta invención con preferencia se relaciona con un proceso para la preparación del compuesto cis (!'), en donde R1 es metilo y R2 es 3,4-diclorofenilo, cuyo proceso comprende a) hidrogenar una ¡mina o nitrona (II'), en donde Ri es metilo y R2 es 3,4-diclorofenilo, en presencia de un catalizador que contiene cobre, o b) hacer reaccionar una cetona (III'), en donde R2 es 3,4-diclorofenilo, con metilamina o N-motilhidroxilamina, hidrogenar la ¡mina o nitrona (II) que se obtiene como intermediario en presencia de un catalizador que contiene cobre y aislar el compuesto cis (I'). Los catalizadores adecuados para la reacción de hidrogenación de acuerdo con las variantes a) y b) son catalizadores que contienen cobre, por ejemplo esqueleto de cobre, sustrato de cobre, cromito de cobre, óxido de zinc de cobre, boruro de cobre o catalizadores de urushibara de cobre. En una realización preferida de este proceso, otros elementos están presentes en el catalizador además de cobre. Ejemplos de los mismos son aluminio, cromo, zinc, bario, manganeso, zirconio, vanadio, molibdepo, titanio, tántalo, niobio, tungsteno, níquel, cobalto, bismuto, estaño, antimonio, hafnio, renio, hierro, cadmio, plomo o germanio, y mezclas de los mismos. La cantidad en la cual se agrega el elemento puede variar dentro de amplios límites, y puede ser desde 10 ppm a 200 % en relación a la caniidad de cobre utilizada. Los elementos particularmente útiles son aluminio, zinc, cromo, bario y manganeso. Los elementos pueden ser, por ejemplo, en forma de óxidos o sales, tales como cromatos. Cobre Raney es un ejemplo de un catalizador de esqueleto de cobre adecuado. Ejemplos de sustratos son carbón, óxido de aluminio, dióxido de silicio, Cr2O3, dióxido de zirconio, óxido de zinc, óxido de calcio, óxido de magnesio, sulfato de bario, carbonato de calcio o fosfato de aluminio. Ei cobre puede estar ligado sobre el sustrato en una cantidad de aproximadamente 1,0 - 20,0 % en peso. Un catalizador de cromito de cobre adecuado es representado por la fórmula empírica CuO»CuCr2O4. CuCr2O4 es conocido, véase C. A. R. N. 12018 -10 - 9, y Gmelins Handbuch der Anorganischen Chemie, 8 ° ed., Vol. Kupfer, parte B, Entrega 3, sistema número 60, página 60. Un nombre común es también cobre(ll)cromato(III). Los catalizadores de cromito de cobre que tienen proporciones cambiantes de CuO y CuCr2O4l los catalizadores de cobre Raney y los catalizadores de cobre - zinc - aluminio - óxido se pueden obtener comercialmente en forma pura o en una forma provista de los elementos citados.

En una realización preferida del proceso, los catalizadores que contienen cobre utilizados son catalizadores de cromito de cobre o catalizadores que contienen cobre, zinc y aluminio en forma de óxidos.

Los catalizadores citados están presentes en la mezcla de reacción en una cantidad de aproximadamente 0,1 a 100 % en peso, con preferencia de 1 - 20 % en peso, en base a la cantidad de educto utilizada. Los catalizadores que contienen cobre se pueden usar en diferentes formas en el proceso: en forma de catalizadores listos para el uso; en forma de catalizadores prehidrogenados, o - en forma de catalizadores preparados in situ a partir de precursores adecuados, tales como óxidos o sales de cobre, y a partir de otros compuestos. Para la prehidrogenación es posible tratar por ejemplo una suspensión del catalizador en un solvente adecuado, bajo 5 a 150 bar de hidrógeno a 80 - 250 °C durante media hora a una hora a 5 horas, o el hidrógeno es introducido bajo presión normal hasta 50 bar a 100 a 500 °C sobre el catalizador seco. En una realización preferida del proceso, el catalizador utilizado es activado por hidrogenación en el solvente que se usa para hidrogenar la imina o nitrona ("prehidrogenación''). Los catalizadores se pueden separar después de la hidrogenación, por ejemplo, por filtración si el proceso se lleva a cabo en forma de lotes. Las ¡minas (II) se pueden preparar haciendo reaccionar cetonas (II) con un compuesto que introduce el grupo R N, en particular con una amina primaria, con preferencia metilamina. La preparación de iminas (II) se lleva a cabo de forma análoga al método que se describe en la memoria descriptiva de la patente norteamericana No. 4.536.518. Las nitronas (II) se pueden preparar haciendo reaccionar cetonas (II) con un compuesto que introduce el grupo R?-N-»O, por ejemplo, hidroxilamina Ri-sustituida, con preferencia N-metilhidroxilamina. La preparación de nitronas (II) se lleva a cabo en forma análoga al método que se describe en la WO 98/27050.

La hidrogenación se lleva a cabo en presencia de un solvente orgánico. Es preferible usar solventes no polares o polares apróticos o mezclas de los mismos.

Ejemplos de solventes no polares adecuados son hidrocarburos, por ejemplo hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano o éter de petróleo, hidrocarburos cicloalifáticos, tales como ciclohexano o metilciclohexano, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno. Ejemplos de solventes apróticos polares adecuados son éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo 1,2-dietoxietano o ter-butilmetil éter, éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, amidas, por ejemplo dimetilformamida o N-metilpirrolidona. Los éteres son particularmente adecuados, especialmente tetrahidrofurano. De acuerdo con la variante b), se agregan auxiliares ácidos cuando fuera requerido, por ejemplo, ácidos mono o polivalentes orgánicos que contienen más de dos átomos de carbono, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico o ácido malónico, ácidos minerales como ácido sulfúrico, los así denominados ácidos Lewis, tales como trifluoruro de boro, o los así denominados ácidos sólidos, como zeolitas o Nailon® y / o agente deshidratante, como sulfato de sodio. De acuerdo con la variante b), se agrega un exceso de hasta 50 mol de la amina utilizada, por ejemplo metilamina en forma de gas metilamina o como una solución, por ejemplo en etanol. El proceso se puede llevar a cabo en ambas variantes con preferencia en la fase líquida en forma de lotes o continua, con preferencia con una suspensión de catalizador como hidrogenación de fase líquida, o en una columna de burbujas o con un catalizador formiatado en un lecho de goteo. La reacción también se puede llevar a cabo en la fase gaseosa con un catalizador en polvo en un lecho fluidizado, o con un catalizador formulado en un lecho fijo.

La hidrogenación se puede llevar a cabo en una amplia gama de temperaturas. Se ha encontrado que las temperaturas en el rango desde 60 ° a aproximadamente 250 °C, con preferencia desde 90 ° a 150 °C, son ventajosas. La presión de hidrógeno puede variar dentro de una amplia gama durante la hidror-ínación, por ejemplo desde 1 - 100, con preferencia desde 5 - 50, con más preferencia desde 10 - 20 bar. La decisión de cual presión de hidrógeno se usa depende esencialmente de la planta de hidrogenación disponible. A temperaturas más altas de aproximadamente 100 °C, el hidrógeno molecular también puede reemplazarse con un donante de hidrógeno, tal como ¡sopropanol.

El tiempo de reacción puede variar dentro de amplios límites. Depende del catalizador utilizado, de la presión de hidrógeno, de la temperatura de reacción y de la planta utilizada, y puede ser, por ejemplo, desde media hora a 24 horas. Los tiempos de reacción convenientes son aquellos desde aproximadamente media hora a 2 horas. La aislación de los productos de reacción se lleva a cabo por métodos conocidos, y se ilustra en los Ejemplos. Después de la separación del catalizador y remoción del solvente, pueden seguir los procesos convencionales de separación, por ejemplo cromatografía de capa delgada preparativa, HPLC preparativo, cromatografía de gas preparativa, etc. El racemato cis obtenido iniciando con ciclohexilidenamina racémica puede separarse en las antípodas ópticamente puras sin ninguna otra purificación, usando procesos conocidos para separación de enantiómeros, por ejemplo, por medio de cromatografía preparativa en sustratos quirales (HPLC) o por precipitación o cristalización usando precipitantes ópticamente puros, por ejemplo, ácido mandélico D-(-) o L-(-), o ácido alcanforsulfónico (+) o (-)-10. Iniciando con ciclohexilidenamina 4-sustituida enantiomérica pura, se obtiene ciclohexilamina 4-sustituida enantiomérica pura directamente por el proceso de hidrogenación de esta invención.

Esta invención además se relaciona con el uso de catalizadores que contienen cobre para la hidrogenación diastereoselectiva de ciclohexilidepaminas.

En este caso es preferible usar catalizadores de cromito de cobre o catalizadores de CuZnAI-óxido para la hidrogenación diastereoselectiva de ciclohexilidenaminas. Los siguientes Ejemplos ilustran la invención: Ejemplo 1 (Hidrogenación de la imina). 0,1 g de catalizador de cromito de cobre provisto de bario (producto comercial de Südchemie, Girdler G 13, que comprende 29 % de Cu, 26 % de Cr y 13,6 % de Ba) y 40 mi de THF son colocados en un autoclave de 100 ml (acero inoxidable 316SS). La suspensión de catalizador es prehidrogenada durante 1 hora a 12 bar presión inicial H a 130 °C. La suspensión luego se enfría y se agrega 0,5 g de 4-(3,4-diclorofen¡l)-1-metilimino-1,2,3,4-tetrahidronaftaIeno.

Posteriormente, la hidrogenación se lleva a cabo durante 18 horas a 100 °C y 12 bar presión inicial H2 (presión máxima: 15 bar). El catalizador se remueve por filtración y el producto se concentra por evaporación bajo vacío y se seca bajo alto vacío. De acuerdo con el espectro 1H-RMN, la relación cis / trans de la 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrah¡dro-N-metil-1-naftilamina resultante es > 95:5. El producto crudo es purificado mediante cromatografía INSTANTÁNEA sobre gel de sílice, a un gradiente de solvente de CH2CI2 a CH2CI2 / MeOH (9:1). Ésto proporciona 83 % de la producción teórica de racemato cis puro.

Ejemplo 2 (Alquilación reductora) 1,0 g de 4-(3,4-diclorofenÍI)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno y 0,2 g de catalizador de cromito de cobre provisto de bario (véase Ejemplo 1 ) se colocan en 40 ml de THF en un autoclave de 100 mi (acero inoxidable 316SS).

Posteriormente, 2,25 ml de solución de metilamina en etanol (14,2 % G / v) se agregan por medio de una jeringa. Luego se introducen por fuerza 120 bar de hidrógeno, y se lleva a cabo la hidrogenación durante 16 horas a 110 °C y durante 18 horas a 130 °C. El catalizador se elimina por filtración y el producto se concentra por evaporación bajo vacío, y se seca bajo alto vacío. De acuerdo con el espectro H-RMN, la relación cis / trans de la 4-(3,4-diclorofenil)-1, 2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftilamina resultante es > 9:1. El producto crudo es purificado mediante cromatografía INSTANTÁNEA, sobre gel de sílice a un gradiente de solvente de CH2CI2 a CH2CI2 / MeOH (9:1). Ésto proporciona 50 % de la producción teórica de racemato cis puro.

Ejemplo 3 (Hidrogenación de la imina) 0,4 g de catalizador (producto comercial de Engelhard, Cu-0890 P, que comprende 35 % de CuO, 42 % de ZnO y 21 % de AI2O3) y 80 mi de THF son colocados en un autoclave de 300 ml (acero inoxidable 316SS). La suspensión de catalizador es prehidrogenada durante 2 horas a 10 bar presión inicial H2 a 150 °C. La suspensión luego se enfría y se agregan 2 g de 4-(3,4-diclorofenil)-1-metilimíno-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno. Posteriormente, la hidrogenación se lleva a cabo durante 30 minutos a 100 °C y 10 bar presión inicial H2 (presión máxima: 15 bar). El catalizador se remueve por filtración (sobre Hyflo®) y se concentra 0,5 mi de la solución por evaporación bajo vacío. La muestra se toma en isopropanol y la relación cis / trans de la 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-met¡l-1-naftilamina resultante se determina por HPLC: 97,3 a 2,7. Entonces se agregan por goteo 20 ml de una solución de THF saturada con HCl, a 0 °C, a la solución de producto crudo. El clorhidrato cristalino correspondiente se precipita y se recoge por filtración sobre un filtro de succión de vidrio y se seca bajo vacío. Ésto proporciona 85 % de la producción teórica de racemato cis puro. El punto de fusión es 292 - 293 °C después de la recristalización a partir de metanol absoluto.

Ejemplo 4 (Hidrogenación de la ¡mina, sin prehidrogenación del catalizador) 0,06 g de catalizador (producto comercial de Engelhard, Cu-0890 P, que comprende 35 % de CuO, 42 % de ZnO y 21 % de AI2O3), 30 ml de THF y 3 g de 4-(3,4-diclorofenil)-1-metil¡mins-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno son colocados en un autoclave de 100 ml (acero inoxidable 316SS). Entonces se lleva a cabo la hidrogenación durante 1 Y2 horas a 150 °C y 10 bar presión inicial H2 (presión máxima: 15 bar). El catalizador se remueve por filtración sobre Hyflo® y se concentra 0,1 ml de la solución por evaporación bajo vacío. La muestra se toma en isopropanol y la relación cis / trans de la 4-(3,4-d¡clorofeniI)-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-N-metil-1-naftiIamina resultante se determina por HPLC: 99,0 : 1 ,0. Posteriormente se agregan 1 ,5 g de ácido D-(-)-mandélico a la solución de producto crudo y el solvente se elimina, con calentamiento, en un evaporador giratorio. Después del secado durante 12 horas bajo alto vacío, se agregan 100 ml dé etanol y el correspondiente mandelato cristalino se disuelve bajo condiciones de reflujo. Después del calentamiento durante 20 minutos la solución se enfría y se almacena durante la noche a temperatura ambiente. Los cristales incoloros se filtran sobre un filtro de succión de vidrio y el licor madre se concentra a la mitad de su volumen, y después de un breve calentamiento, se enfría a la segunda cristalización. Ésto proporciona otra fracción de producto. La producción total es 82 % de teoría. Los puntos de fusión son 191 °C y 190 °C para la primera y segunda fracción, respectivamente.

Ejemplo 5 (Hidrogenación de la nitrona, con prehidrogenación del catalizador) 428 mg de catalizador (producto comercial de Engelhard, Cu-0890 P y 35 mi de THF son colocados en un autoclave de 100 ml (acero inoxidable 316SS). La suspensión de catalizador es prehidrogenada durante 2 horas a 12 bar presión inicial H2 a 150 °C. La suspensión se enfría y luego se agregan 3,01 g (9,4 mmol) de 4-(3,4-diclorofen¡i)-1-meti!oxidoimino-1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno. La hidrogenación se lleva a cabo durante 90 minutos a 130 °C y 12 bar presión inicial H2. El catalizador se remueve por filtración y el producto se concentra por evaporación bajo vacío y se seca bajo alto vacío. La relación cis / trans de la 4-(3,4-dicIorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naft¡lamina resultante de acuerdo con HPLC es > 98,5 a favor del compuesto cis.

Ejemplo 6 De forma análoga al Ejemplo 3, 4-(3,4-diclorofenil)-1-metilimino-1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno se hidrogena usando los catalizadores X 572 P (Engelhard, CuO. CaSiOxC), X 540 P (Engelhard CuO, AIOx, MnO ) y Cu1890 P (Engelhard CuCrOx, 42 % Cu, 31 % Cr). La relación cis / trans de acuerdo con HPLC es 98,0 (X572P), 98,3 (X540P) y 99,2 (Cu 1890P) a favor del compuesto cis.

Claims (7)

REIVINDICACIONES Habiendo así especialmente descripto y determinado la naturaleza de la presente invención y la forma como la misma ha de ser llevada a la práctica, se declara reivindicar como de propiedad y derecho exclusivo:

1. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula en donde Ri y R2 son cada uno independientemente del otro radicales hidrocarburo, y A es sustituyente, y m es un entero desde 0 a 4, y define el número de sustituyentes A, cuyo proceso comprende a) hidrogenar una ciclohexilidenamina de fórmula: en donde n es 0 ó 1, y R1, R2| A y m tienen los significados citados, en presencia de un catalizador que contiene cobre; o b) hacer reaccionar una cetona de fórmula: en donde R , A y m tienen los significados citados, con un compuesto que introduce el grupo R?-N-»(O)n, hidrogenar la ¡mina o nitrona (II) que se obtiene como intermediario en presencia de un catalizador que contiene cobre, y aislar el compuesto cis (I).

2. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I, en donde los radicales hidrocarburo Ri ó R2 se seleccionan entre el grupo que consiste de alquilo C1-C20, cicloalquilo C4-C?2, cicloalquenilo C4-C?2l heterocicloalquilo C2-Cn, arilo C<rCi6 carbocíclico, heteroarilo C2-C?s, aralquilo C -C?ß carbocíclico y heteroarilalquilo C2-C?s, y son sustituidos con grupos funcionales entre el grupo que consiste de amino, alquilaminoC?-C , diaiquilamino C?-C4l hidroxi, carobxi y halógeno, m es 2 y A es el sustituyente R3 y R4 que son independientemente uno de otro, o en combinación, radicales saturados alifáticos, cicloalifáticos o heterocicloalifáticos, o radicales carbocícllcos, heterocíclicos o carbocídicos-heterocíclicos, que pueden combinarse con cualquier otro de estos radicales y que pueden ser sustituidos con grupos funcionales entre el grupo que consiste de amino, hidroxi, carboxi y halógeno, cuyo proceso comprende a) llevar a cabo la variante de proceso a) con una imina sustituida correspondiente (II), en donde m es 2 y R1, R2, R3 y R tienen los significados citados, o b) llevar a cabo la variante de proceso b) con una cetona sustituida correspondiente (II), en donde m es 2 y R3 y R tienen los significados citados.

3. Un proceso de acuerdo con ya sea la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, para la preparación del par enantiomérico cis del compuesto de fórmula en donde Ri es alquilo C?-C4y R2 es arilo, cuyo proceso comprende a) hidrogenar una imina o nitrona de fórmula en donde R1 es metilo y R2 es 3,4-didorofenilo, en presencia de un catalizador que contiene cobre, o b) hacer reaccionar una cetona de fórmula en donde R2 tiene los significados citados, con un compuesto que introduce el grupo R?-N, hidrogenar in situ la imina o nitrona (II) que se obtiene como intermediario en presencia de un catalizador que contiene cobre y aislar el compuesto (I').

4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3, para la preparación del compuesto cis (I'), en donde Ri es metilo y R2 es 3,4-diclorofenilo, que comprende a) hidrogenar una imina o nitrona (IP), en donde R1 es metilo y R2 es 3,4-diclorofenilo, en presencia de un catalizador que contiene cobre, o b) hacer reaccionar una cetona (IN'), en donde R2 es 3,4-diclorofenilo, con metilamina o N-metilhidroxilamina, hidrogenar la imina o nitrona (II) que se obtiene como intermediario en presencia de un catalizador que contiene cobre y aislar el compuesto cis (I').

5. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende preparar el compuesto (I) por hidrogenación en presencia de un catalizador de cromito de cobre o CuZnAI-óxido.

6. El uso de un catalizador que contiene cobre, para la hidrogenación cis-selectiva de ¡minas cíclicas.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, de un catalizador de cromito de cobre o catalizador de CuZnAI-óxido como un catalizador para la hidrogenación cis-selectiva de ciclohexilidenaminas.