MXPA00008335A - Proceso para preparar una 4-aminometil-pirrolidin-3-ona protegida - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (1) en el cual P1 y P2 son grupos protectores, que comprenden a) la reacción de un compuesto de la fórmula (5) en donde P1 es como se define por la fórmula (1);con un catalizador níquel-Raney en un solvente bajo hidrógeno para producir un compuesto de la fórmula (6) en donde P1 es como se define por la fórmula (1);b) la protección del grupo amino para producir un compuesto de la fórmula (7) en donde P1 y P2 son como se definen por la fórmula (1);y c) la reducción selectiva del enlace doble para producir el compuesto de la fórmula (1).

Description

PROCESO PARA PREPARAS. UNA 4-AMINOM?TSL-PXRROLSDIH-5-OH5. PROTEGIDA D?SCRS CION P? LA INV?NCIOl La presente invención está relacionada con un procedimiento nuevo para preparar una 4-aminometil-pirrolidin-3-ona, intermediarios novedosos producidos durante este proceso, y su uso en la preparación de antibióticos de quinolona : compuestos de las formulas (1) : O) en el cual Px y P2 son grupos protectores qua son útiles como intermediarios para preparar compuestos de la fórmula (2 ) . en donde R es alquilo de C,-4 o haloalquilo de C?_j y sales de "los mismos por ejemplo, las sales de clorhidrato; que a su vez son útiles como intermediarios para preparar antibióticos de quinolona, tales como aquellos descritos en USP5 5,633,262 y EP 688772 Al. El intermediario de la fórmula (2) en el cual R es metilo, es de particular uso en la producción del compuesto de ácido (R,S)-7-(3-aminometil-4-metoxiimino-pirrolidin-l-il) -l-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-l, 4-dihidro-l, 8-naftiridin-3-carboxílico y sales de los mismos, especialmente metaisulfonato del ácido (R,S)-7- (3-aminometil-4-syn-metoxiimino-pirrolidin-l-il) -1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-l, 4-dihidro-l, 8-naftiridin-3-carboxílico e hidratos de los mismos incluyendo el sesquihidrato descrito en la WO 98/42705. La EP 688772A1 describe un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula (2) como se ilustra en el Esquema 1 : Esquerros 1 (l) en el esquema 1 Boc representa t-butoxicarbonilo, y tiene el mismo significado durante toda la presente especificación . Existe, sin embargo diversas desventajas con el proceso del esquema 1, particularmente si se va a utilizar sobre una escala de decenas a cientos de kilogramos para la producción comercial, estas incluyen: a) El proceso es ineficiente de cualquiera manera ya que el uso de agentes reductores, tales como, atmósferas de hidrógeno bajo platino, metal de paladio hidruro de litio y aluminio (LAH) , borohidruro de litio (LiBH ) , borohidruro de sodio (NaBH4) , o complejo del ácido NaBH4-trifluoacético, etc.; reduce tanto la acetona como los grupos ciano, requiriendo la reoxidación del alcohol de acetona. b) Los agentes reductores diferentes del complejo del ácido NaBH4-trifluoacético no reducen completamente el grupo ciano dando como resultado en la producción de diversos productos secundarios y así una reducción en el rendimiento y la pureza. Aunque el uso del complejo del ácido NaBH-trifluoacético como un agente reductor puede mejorar el rendimiento y la pureza del producto, su uso resulta en la generación discontinua del gas hidrógeno. Por consiguiente, el riesgo de explosión no puede prevenirse adecuadamente por equipo simple de incineración-escape, y no es fácil aplicar este proceso de reducción a la producción a una gran escala. Además, ya que el proceso para preparar el complejo mismo tiene muchos problemas, tales como formación de productos secundarios, etc., es inapropiado para el uso en una gran escala . c) las reacciones secundarias que no se observan en la producción a pequeña escala, ocurre más frecuentemente en una producción a mayor escala que lleva a una reducción en el rendimiento. Los productos secundarios no deseados, algunos de los cuales no se identifican claramente, hacen la separación y/o purificación del producto difícil deseado. Los productos secundarios que se han identificado incluyen el compuesto de las fórmulas (3) y (4) : Se asume que los productos secundarios (3) y (4) son producidos por las reacciones de partida 4-ciano-l- (N-t-butoxi-carbonil) pirrolidin-3-ona con borohidruro de sodio y ácido trifluoacético. El subproducto de la fórmula (3) es particularmente problemático cuando no se retira fácilmente mediante recristalización. • d) El complejo trióxido de piridina-azufre utilizado durante la oxidación del grupo hidróxi es caro, fabricándolo inadecuadamente para el uso en una escala comercial o industrial. Además, el dimetil sulfuro formado como un producto secundario durante la oxidación no es aceptable ambientalmente. e) Cuando un catalizador de metal de transición tal como platino se utiliza en la reacción de hidrogenación, la reacción no procede adecuadamente utilizando una cantidad catalítica de platino y una presión baja de hidrógeno y de está manera no puede ser utilizado comercialmente. . Así se desea encontrar un proceso alternativo para la producción de los compuestos de las fórmulas (1) y (2), particularmente uno en el cual un derivado de a-cianocetona puede reducirse selectivamente de tal forma que la reoxidación subsecuente del grupo hidróxi no se requiere. La presente invención está basada en el descubrimiento de que el grupo ciano de un derivado de a-cianocetona puede reducirse selectivamente para producir efectivamente el compuesto de la fórmula (1) utilizando hidrógeno bajo níquel-Raney como agente reductor. Las condiciones de reacción utilizadas en este proceso son muy suaves y de está forma pueden utilizarse para la producción industrial. El uso de un catalizador níquel-Raney da diversas ventajas sobre el proceso de la técnica anterior descrita anteriormente, por ejemplo no requiere la reacción de oxidación adicional, ni la formación de productos secundarios marcadamente que disminuyen, comparados con el proceso utilizando NaBH4 como un agente reductor, que lleva a una reacción estequiométrica y a un buen rendimiento. La presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (1) : (0 en el cual P y P son grupos protectores; que comprenden a) la reacción de un compuesto de la fórmula (5) : en donde P1 se define por la fórmula (1); con un catalizador níquel-Raney en un hidrógeno bajo solvente para producir un compuesto de la fórmula (6) : en donde P se define por la fórmula (1); b) proteger el grupo amino para producir un compuesto de la fórmula (7) : en donde P1 y P2 se definen por la fórmula (1); y c) seleccionar la reducción del enlace doble para producir el compuesto de la fórmula (1) . La presente invención también proporciona los intermediarios novedosos de las fórmulas (6) y (7) . El proceso de la invención se resume en el Esquema 2: Esquema 2 (5) (6) (7) 0) El proceso anterior se explica más específicamente en lo siguiente. En la etapa a) - la reducción del grupo ciano, el solvente es preferiblemente un alcohol o éter, por ejemplo metanol o isopropanol, que se a encontrado por mejorar la velocidad de reacción. No obstante, los solventes adecuados no se restringen a los alcoholes y éteres, y varios solventes inertes que no afectan en forma adversa la reacción, puede utilizarse proporcionando la presión de hidrógeno que se controle. El solvente puede utilizarse en una cantidad de 2 a 20 veces en volumen, preferiblemente de 2 a 5 veces en volumen con respecto al compuesto de la fórmula (5) . La reacción se conduce ventajosamente en la presencia de uno o más aditivos seleccionados del grupo que consiste de agua de amoníaco, amoníaco gaseoso y ácido acético, etc. Estos aditivos pueden utilizarse en una cantidad de 2 equivalentes molares o más, preferiblemente de 2 a 4 equivalentes molares, con respecto al compuesto de la fórmula (5) . El uso de estos aditivos se ha mostrado que mejora la pureza de los compuestos resultantes de la fórmula (6) . La etapa a) la reacción se lleva a cabo adecuadamente bajo presiones de hidrógeno que varían de atmosférico a aproximadamente 50 atms, preferiblemente de 4 a 10 atms, y a temperaturas adecuadas que varían a partir de la temperatura ambiente a 60°C. Diversos tipos de níquel-Raney pueden utilizarse como el catalizador en esta reacción de reducción, sin embargo, el níquel-Raney del tipo W-2 o un tipo similar del mismo es preferiblemente utilizado. En la etapa b) - la protección del grupo amino, cualquier . grupo de protección de amino adecuado puede utilizarse. El grupo protector ser remueve preferiblemente bajo condiciones acídicas . Los ejemplos de grupos protectores incluyen formilo, acetilo, trifluoacetilo, benzoilo, para-toluensulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, bensilocarbonilo, para-metoxibenzilo, trifilo, tetrahidropiranilo, y pivaloilo. Grupos de protección particulares que pueden mencionarse incluyen acetilo, t-butoxicarbonilo, y pivaloilo. El grupo protector preferido^ para P1 y P2 es t-butoxisarbonilo . La protección del grupo amino puede lograse utilizando condiciones familiares para aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo mediante la reacción de la fórmula (6) con una base adecuada, por ejemplo seleccionado del grupo que consiste de t-butóxido de litio, isopropóxido de litio, t-butóxido de potasio, t-butóxido de sodio, cloruro de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. La base adecuadamente se utiliza en una cantidad de 2.0 equivalentes molares o más, preferiblemente de 2.0 a 4.0 equivalentes molares con respecto al compuesto de la fórmula (6). Cualquier solvente utilizado convencionalmente en reacciones orgánicas, tales como ejemplo, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, dimetoxietano, etc., puede utilizarse, adecuadamente en una cantidad de 5 a 20 veces en volumen con respecto al compuesto de la fórmula (6) . Si se desea llevar a cabo la reacción a temperaturas que varían de -40 a 10°C. El reactivo para introducir un grupo amino-protector puede seleccionarse del grupo que consiste de, por ejemplo, di (t-butoxi) dicarbonato, cloruro de pivaloilo y cloruro de acetilo, preferiblemente en una cantidad .de 0.9 a 1.5 equivalentes molares con respecto al compuesto de la fórmula (6). El compuesto resultante de la fórmula (7) puede purificarse mediante recristalización, por ejemplo, a partir de una mezcla de solvente de alcohol y agua es decir de 1:1 a 3:1 en volumen. En la etapa c) - la reducción del enlace doble, la reducción selectiva se lleva a cabo preferiblemente utilizando un catalizador de metal, tal como níquel-Raney, carbono-paladio o catalizador de Lindlar, por ejemplo en una cantidad de 0.5 a 20% en peso, preferiblemente de 0.5 a 5% en peso, con respecto al compuesto de la fórmula, bajo hidrógeno es decir a una presión de 1 a 3 atms. Se desea mantener el pH de la solución de reacción en 3 a 5 u 8a a 10 utilizando una amina orgánica o una solución de amortiguador de pH con el fin de reducir selectivamente el enlace doble en la posición -4 del anillo de pirrolidina sin reducir el grupo oxo en la posición -3 con respecto al grupo hidróxi. Las aminas orgánicas que pueden utilizarse incluyen alquilaminas terciarias tales como trietilamina, tri (n-butil ) amina, diisopropiletilamina, etc.; Las aminas aromáticas tales como piridina,- 4-dimetilaminopiridina, 4- (4-metilpiperidin-l-il) -piridina, imidazol, quinolina, isoquinolina, etc.; anilinas tales como dimetilanilina, etc.; y aminas quirales tales como trietanolamina, quinina, quinidina, etc. La amina se utiliza adecuadamente en una cantidad de 0.01 a 10 equivalentes molares, preferiblemente de 1 a 10 equivalentes molares, con respecto al compuesto de partida de la fórmula (7) . Las aminas pueden utilizarse solas o como mezclas en diversas porciones. Puede utilizarse cualquier amina terciaria convencíonalmente usada en reacciones orgánicas para la presente reacción, aunque no se listan específicamente en lo anterior. Puede utilizarse cualquier solvente, orgánico preferiblemente uno o más seleccionados del grupo que consiste de alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, etc.; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, etc.; cetonas tales como acetona, cetona de metiletilo, etc.; esteres tales como acetato de etilo, acetato de butilo, etc. Los agentes auxiliares, incluyen la amina orgánica, etc., se seleccionan apropiadamente dependiendo del solvente utilizado. El solvente se utiliza adecuadamente en una cantidad de 5 a 100 veces en volumen, preferiblemente de 5 a 20 veces en volumen, con respecto al compuesto de la fórmula (7) .) Cuando una solución de amortiguador de pH se utiliza en lugar de las aminas orgánicas para ajustar el pH de la solución de reacción, solamente los solventes que no precipiten repentinamente la sal inorgánica durante la etapa de mezclado puede utilizarse, ejemplos de los cuales son: tetrahidrofurano, dioxano, acetona, metanol, etanol, etc. El más preferido es el tetrahidrofurano. Los solventes que no son miscibles con soluciones acuosas, tales como acetato de etilo, dietiléter, también pueden utilizarse en está reacción. Puede utilizarse cualquier solución de amortiguador de pH que pueda ajustar el pH de la solución de reacción en 3 a 5 u 8 a 10, ejemplos de los cuales son fosfatos, acetatos, boratos, etc. Los más preferidos son las soluciones de amortiguador de borato y acetato. La etapa c) la reacción se lleva a cabo adecuadamente a temperaturas que varían de O a 50°C, preferiblemente de 5 a 40°C. Los compuesto de la fórmula (1) producidos de acuerdo con el proceso de la invención puede convertirse en un compuesto de la fórmula ( 2 ) o una sal del mismo. De esta forma de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula (2) .

En donde R es alquilo de C?-4 o haloalquilo de C?_ , o una sal del mismo; que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (1), producido por ele proceso de la invención como se describe en lo siguiente, por un compuesto de la fórmula (8 ) . R-ONH2 (8) En donde R es como se define por la fórmula (2), preferiblemente metilo; Seguido por la desprotección de los grupos amino, y, opcionalmepte, formación de sal. La reacción de los compuestos de las fórmulas (1) y (8) se conducen preferiblemente en un solvente tal como acetato -de etilo o tetrahidrofurano. La reacción de desprotección se conduce preferiblemente bajo condiciones acídicas ; como el ácido, gas de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoacético, etc. Las sales adecuadas de los compuestos de la fórmula (2) incluyen sales de clorhidrato, sales de trifluoacetato o sales de sulfato. Los compuestos de la fórmula ( 2 ) de esta forma preparados de acuerdo con este aspecto adicional de la invención son útiles como intermediarios para preparar antibióticos de quinolona particularmente aquellos descritos en las USP 5,633, 362 y EP 688772A1. Asi de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula (9) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde R es como se define por la fórmula (2), que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (2), o una sal del mismo, producida por el proceso de la invención como se describió en lo anterior, por un compuesto de la fórmula (10) : .en donde X es un grupo saliente, por ejemplo, un átomo de alógeno, preferiblemente cloro; y opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable. La reacción de los compuestos de las fórmulas (2) y (10) se conduce preferiblemente en presencia de una base.

Detalles adicionales con respecto a la reacción de los compuestos de las fórmulas (2) y (10) pueden encontrarse en las ÜS 5,633,262 y EP 688772A1. El compuesto de la fórmula (9) producida de acuerdo con este aspecto de la invención es preferiblemente metansulfbnato del ácido (R, S) -7- (3-aminometil-4-syn-metoxiimino-pirrolidin-1-il) -l-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-l, 4-di idro-1, 8-naftiridin-3-carboxílico o un hidrato del mismo, preferiblemente el sesquihidrato como se describe en la WO 98/42705. Los compuestos de las fórmulas (6) y (7) que son intermediarias en el proceso para preparar el compuesto de la fórmula (1) son en si mismas novedosas. Por lo tanto, la presente invención proporciona también tales compuestos intermediarios novedosos. Toas las publicaciones, incluyendo pero no limitando a las patentes y solicitudes de patentes, citadas en esta especificación están incorporadas en la presente para referencia como si cada publicación individual fuera específica e individualmente indicada para ser incorporada por referencia en la presente como si estuviera completamente establecida. La presente invención será explicada más específicamente en los siguientes ejemplos. Sin embargo, se debe entender que los siguientes ejemplos tienen la intención de ilustrar la presente invención, pero de ninguna manera limitar el alcance de la presente invención. Ejemplo comparativo 1: Síntesis de 4- (N-t-butoxicarbonil) amx-no-metil-1- (N-t-butoxicarbonil) -pirrolidin-3-ol Se introdujeron 3,78 kg (0,1 Kmol) de NaBH4 y 32 kg de tetrahidrofurano en un reactor y la mezcla se enfrió a 10 °C o menos. Se agregó lentamente 7.0 kg (0.034 Kmol) de 4-ciano-1- (N-t-butoxicarbonil) -pirrolidin-3-ona suspendidos en 20 kg de tetrahidrofurano al mismo. Después de la adición se completó, se agregó 11.4 kg (0.1 Kmol) de ácido trifluoac'ético diluido en 10 kg de tetrahidrofurano al mismo a una temperatura de 20°C o menos durante la cual la temperatura de reacción y la generación de gas de hidrógeno se controlo cuidadosamente. La solución de reacción se agitó durante aproximadamente 4 horas a temperatura ambiente, se enfrió a 5°C o menos entonces se ajusto en pH 1 a 3 agregando lentamente solución de ácido clorhídrico acuosa N3 con agitación. De nuevo, la solución de reacción se agitó durante aproximadamente 3 a 4 horas, y se agregó 7.63 kg (0.035 Kmol) de di-t-butildicarbonato al mismo durante el cual la solución se controló en pH 9 a 10 utilizando 25% de una solución de hidróxido. de sodio acuosa. Después de que la reacción se completó, tetrahidrofurano se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo y entonces se secó bajo presión reducida mientras se eliminó el solvente. El residuo obtenido de esta forma se cristalizó de 7 " 1 " metiletilacetona y 21 "I" de n-hexano y se filtró para dar 4.74 kg (45% de Rendimiento) del compuesto del título. Ejemplo comparativo 2: Síntesis de 4- (N-t-butoxicarbanil) ami-metil-1- (N-t-butoxicarbanil) -pirrolidin-3-ol Se introdujeron 160 kg (4.23 Kmol) de NaBH4. y 1.000 1 de tetrahidrofurano en un reactor y la mezcla se enfrió a 10 °C o menos. Se agregó lentamente 295 kg (1.4 Kmol) de 4-ciano-1- (N-t-butoxicarbonil) -pirrolidin-3-ona suspendido en 1.000 1 de tetrahidrofurano al mismo. Después de que la adición se completó, se agregaron 479 kg (4.2 Kmol) de ácido trifluoacético diluido en 800 1 de tetrahidrofurano al mismo a una temperatura de 20°C o menos durante la cual la temperatura de reacción y la generación de gas de hidrógeno se controló cuidadosamente. La solución de reacción se agitó durante aproximadamente 4 horas a temperatura ambiente, se enfrió a 5°C o menos entonces se ajusto en pH 1 a 3 agregando lentamente solución de ácido clorhídrico acuosa N3 con agitación. De nuevo, la solución de reacción se agitó durante aproximadamente 3 a 4 horas, y se agregó 321 kg (1.47 Kmol) de di-t-butildicarbonato al mismo durante el cual la solución se controló en pH 9 a 10 utilizando 25% de una solución de hidróxido de sodio acuosa. Después de que la reacción se completó, tetrahidrofurano se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo y entonces se secó bajo presión reducida mientras se eliminó el solvente. El residuo obtenido de esta forma se cristalizó de 300 "2" metiletilacetona y 900 " 1 " de n-hexano y se filtró para dar 131 kg (30% de Rendimiento) del compuesto del título. Ejemplo 1: Síntesis de 1- (N-t-butoxicarbanil) -4-aminometilen-pirrolidín-3-on (6) Se suspendieron 20 kg (95 moles) de 1- (N-t-butoxicarbonil) -4-ciano-pirrolidin-3-ona en 150 1 de metanol y entonces se disolvió por completo agregando aproximadamente 30 1 de agua de amoniaco. Se agregó 100 g de níquel-Raney del tipo W-2 a la solución anterior, y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente bajo 4 atms de presión de hidrógeno. La reacción se completó cuando la toma de hidrógeno ceso. El catalizador se eliminó por filtración y el solvente se destiló bajo presión reducida para dar 20 kg del compuesto del titulo (rendimiento cuantitativo) . 'H-NMR(CDC13, d, ppm): 4.95 (m, 0.7H), 4.70(m, 0.3H), 4.25(d, 2H) , 3.90(m, 2H) , 1.50(m, 9H) MS (FAB, m/e) : 213 (M+H) pureza GC(FID) : 99.8% Ejemplo 2: Síntesis de 1- (N-t-butoxicarbonil) -4-aminometilen-pirrolidin-3-on (6) Se suspendieron 20 kg (95 moles) de 1- (N-t-butoxicarbanil) -4-ciano-pirrolidin-3-ona en 150 1 de tetrahidrofurano. Se agregaron 100 g de níquel-Raney del tipo W-2 a la solución anterior, y la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente bajo 4 atms de presión de hidrógeno. La reacción se completó cuando la toma de hidrógeno cesó. El catalizador se eliminó por filtración y el solvente se destiló bajo presión reducida para dar 20 kg del compuesto del título (rendimiento cuantitativo) . Ejemplo 3: Síntesis de 1- (N-t-butoxisarbonil) -4-aminometilen-pirrolidin-3-ona (6) Se suspendieron 20 kg (95 moles) de 1- (N-t-butoxicarbanil) -4-ciano-pirrolidin-3-ona en 150 1 de isopropanol. Se agregaron 100 g de níquel-Raney del tipo W-2 a la solución anterior, y la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente bajo 4 atms de presión de hidrógeno. La reacción se completó cuando la toma de hidrógeno cesó. El catalizador se eliminó por filtración y el solvente se destiló bajo presión reducida para dar 20 kg del compuesto del título (rendimiento cuantitativo) . Ejemplo 4: Síntesis de 1- (N-t-butoxicarbonil) -4- (t-b oxicarbonil) aminometilenpirrolidin-3-ona (7) Se suspendieron 500 g (2.36 moles) de 1- (N-t-butoxicarbonil) -4-aminometilen-pirrolidin-3-ona preparados en el Ejemplo 1 en 5 1 de tolueno y la suspensión resultante se enfrió -20°C. Se agregó 380 g (4.72 moles) de t-butóxido de litio al mismo mientras la temperatura se mantuvo a -10 °C o menos. Se agregaron 570 g (2.6 moles) de di-t-butildicarbonato disueltos en 500 mi de tetrahidrofurano a la solución anterior a -10°C o menos para completar la reacción. Se neutralizó la solución mediante solución de ácido clorhídrico ÍN y se desechó la capa acuosa. Se lavó la capa orgánica con solución acuosa de cloruro de sodio y se destiló bajo presión reducida. Se recristalizó el residuo a partir de una mezcla solvente de etanol y agua (2/1, v/v) para dar 650 g (90% de Rendimiento) del compuesto del título. 'H-NMR(CDC13, d, ppm): 10.10(s, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 4.40(d, 2H) , 3.95(d, 2H) , 1.55 (m, 18H) MS (FAB, m/e): 313 (M+H) pureza HPLC: 98% Ejemplo 5: Síntesis de 1- (N-t-butoxicarbonil) -4- (t-butoxicarbonil) aminometilenpirrolidin-3-on (7) Se suspendieron 500 g (2.36 moles) de 1- (N-t-butoxicarbonil) -4-aminometilenpirrolidin-3-ona preparado en el Ejemplo 2 en 51 de tetrahidrofurano y se enfrió la suspensión resultante a -20°C. Se agregó 570 g (2.6 moles) de di-t-butildicarbonato disuelto en 500 ml de tetrahidrofurano a la solución anterior a 0°C o menos. Se agregó 380 g de hidróxido de sodio en agua (700 ml) al mismo mientras la temperatura se mantuvo a 0°C o menos para completar la reacción. Se neutralizó esta solución mediante solución de ácido clorhídrico 1N y se desechó la capa acuosa. Se lavó la capa orgánica con solución acuosa de cloruro de sodio, y se destiló bajo presión reducida. Se recristalizó el residuo a partir de una mezcla solvente de etanol y agua (2/1, v/v) para dar 650 g (90% de Rendimiento) del compuesto del titulo. Ejemplo 6: Síntesis de 1- (N-t-butoxicarbonil) -4- (t-butoxicarbonil) aminometilenpirrolidin-3-ona (7) Se suspendieron 500 g (2.36 moles) de 1- (N-t-butoxicarbonil) -4-aminometilenpirrolidin-3-ona preparado en el Ejemplo 2 en 51 de tetrahidrofurano y se enfrió la suspensión resultante a -20°C. Se agregó 570 g (2.6 moles) de di-t-butildicarbonato disuelto en 500 ml de isopropanol a la solución anterior a 0aC o menos. Se agregó 380 g de hidróxido de sodio en agua (700 ml) al mismo mientras la temperatura se mantuvo a 0°C o menos para completar la reacción. Se neutralizó esta solución mediante solución de ácido clorhídrico ÍN y se desechó la capa acuosa. Se lavó la capa orgánica con solución acuosa de cloruro de sodio, y se destiló bajo presión reducida. Se recristalizó el residuo a partir de una mezcla solvente de etanol y agua (2/1, v/v) para dar 650 g (90% de Rendimiento) del compuesto del titulo. Ejemplo 7: Síntesis de 1- (N-t-butoxicarbonil) -4- (t-butoxicarbonil) aminometilpirrolidin-3-ona (1) Se disolvieron 500 g (1.6 mmmoless) de 1- (N-t-butoxicarbonil) -4- ( t-butoxicarbonil) aminometilenpirrolidin-3-ona(7) preparado en el Ejemplo 2 en 10 ml de n-propanol, y se agregaron 1.2 ml (4.8 mmoles) de tri-n-butilamina al mismo. Se agregaron 20 mg de catalizador de paladio a la solución anterior y después la mezcla se hizo reaccionar durante 24 horas a temperatura ambiente bajo 1 atm de presión de hidrógeno. Se eliminó el catalizador de paladio por filtración, y el filtrado se diluyó con 30 ml de acetato de etilo. Se lavó la solución resultante con solución de ácido clorhídrico ÍN, y se lavó de nuevo con una solución acuosa de cloruro de sodio, y luego, se destiló bajo presión reducida para dar 480 mg del compuesto del titulo cuantitativamente.

'H-NMR(CDC13, d, ppm): 4.95(s, 1H) , 4, 05 (t, 1H) , 3.95(s, 1H) 3.63(d, 1H) , 3.32(m, 1H) , 3.34(m, 2H) , 2.76(m, 1H), 1.44 ( , 18H) MS (FAB) : 315 (M+H) pureza HPLC: 97.2% Ejemplo 8: Síntesis de 1- (N-t-butoxicarbonil) -4- (t-butoxicarbonil) amino etilpirrolidin-3-ona (1) Se disolvieron 500 g (1.6 moles) de 1- (N-t-butoxicarbonil) -4- (t-butoxicarbonil) aminometilenpirrolidin-3-ona (7) preparado en el Ejemplo 2 en 5 1 de tetrahidrofurano, y se agregaron 500 ml de la solución de amortiguador de borato (pH=9.0 ± 1) al mismo. Se agregaron 20 g de catalizador de paladio a la solución anterior y después la mezcla se hizo reaccionar durante 6 horas a temperatura ambiente bajo 1 atm de presión de hidrógeno. Se eliminó el catalizador de paladio por filtración, se destiló el. tetrahidrpfurano bajo presión reducida, el residuo se diluyó con 500 ml de acetato de etilo. La solución resultante se lavó secuencialmente con solución de ácido clorhídrico' ÍN, solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado, y solución acuosa de cloruro de sodio. Después, la capa orgánica se destiló bajo presión reducida para dar 500 g del compuesto del titulo cuantitativamente. Ejemplo de referencia 1: Síntesis de clorhidrato de 3-aminometil-4-metsxiiminopirrolidina (2) 2HC Se disolvieron 30 g (0.09 mol) de 1- (N-t-butoxicarbonil) -4- (t-butoxicarbonil) aminometilenpirrolidin-3-ona(l) preparados en el Ejemplo 3 en 150 ml de acetato de etilo. Se agregaron 9.06 g(0.11 mol) de la metoxilamina al mismo a temperatura ambiente y se enfrió la solución resultante 0°C, a la cual se agregó por goteo 4.3 g (0.11 mol) de hidróxido de sodio disuelto en 17 ml de agua en estado frío. Se agregaron por goteo 5 ml de ácido acético al mismo y se agitó la solución resultante durante aproximadamente 3 horas a temperatura ambiente. Después de la formación de la capa, se desecho la capa acuosa, y se lavó la capa orgánica una vez con una solución salina saturada y después se destiló bajo presión reducida para dar un líquido amarillo. Se agregó 120 ml de metanol al líquido y se enfrió la solución resultante a 0°C. Se agregó lentamente por goteo 21.2 g (0.27 mol) de cloruro de acetilo a la solución enfriada, la cual se calentó después a temperatura ambiente, se agitó durante aproximadamente 3 horas y se filtró. Se lavó el cristal blanco obtenido de esta forma con 40 ml de acetato de etilo para dar 15.6 g (80% de Rendimiento) del compuesto del titulo. Ejemplo de referencia 2: Síntesis de ácido 7- (3-aminometil-4-metoxiiminopirrolidin-l-il) -l-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-l , 4-dihídro[l,8]-naftiridin-carboxílico (9) Se agregaron 141 mg (0.5 mmol) de ácido de 1-ciclopropi1-7 -cloro-6-fluoro-4-oxo-l, 4-dihídro [1, 8] naftiridin-3-carboxílico y 108 mg (0.5 mmol) de dihídrocloruro de 3-aminometilpirrolidin-4-ona O-metiloxima a 2.5 ml de acetonitrilo seco. Después se agregaron lentamente por goteo 230 mg (1.5 mmoles) de 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-ena a la misma y la mezcla se calentó durante 5.0 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Ser agrego 1 ml de agua destilada a la solución de reacción. El precipitado sólido se separó y se secó para obtener 167 mg (Rendimiento: 85%) del compuesto del título.

Claims (20)

1. KESVSNDSCACSONES Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I' en la cual P1 y P2 son grupos protectores; caracterizado porque comprende. a) es la reacción del compuesto de una fórmula (V) : (5) en donde P1 es como se define para la fórmula (I); con un catalizador de níquel-Raney en un solvente bajo hidrógeno para producir un compuesto de la fórmula (VI) : en donde P1 es como se define para la fórmula (I); b) la protección del grupo amino para producir un compuesto de la fórmula (VII) : en donde P1 y P2 son como se definen para la fórmula ( i ) ; y c) la reducción selectiva del enlace doble para producir el compuesto de la fórmula (I) .
2. 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque P y P2 están seleccionados independientemente de acetilo, t-butoxicarbonilo y pivaloilo.
3. 3. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque P1 y P2 son ambos t-butoxicarbonilo. .
4. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el solvente en la etapa a) es un alcohol o un éter. "
5. 5. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque en la etapa a) el solvente se utiliza en una cantidad de 2 a 20 veces en volumen con respecto del compuesto de la fórmula (V) , la presión de hidrógeno es a partir de la presión atmosférica en 50 atms, y la temperatura de reacción es de la temperatura ambiente a 60 °C.
6. 6. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el catalizador níquel-Raney en la etapa a) es del tipo W-2.
7. 7. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque uno o más aditivos seleccionados del grupo que consiste de agua de amoníaco, amoniaco gaseoso y ácido acético se utiliza en una cantidad de 2 a 4 equivalentes molares con respecto al compuesto de la fórmula (V) en la etapa a) .
8. 8. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (VI) se hace reaccionar con di(t-butoxi) dicarbonato, cloruro de pivaloilo o cloruro de acetilo en la etapa b) .
9. 9. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque una o más bases seleccionadas del grupo que consiste de t-butóxido de litio, isapropóxido de litio, t-butóxido de potasio, t-butóxido de sodio, cloruro de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio son utilizados en una cantidad de 2.0 a 4.0 equivalentes molares con respecto al compuesto de la fórmula (VI) , uno o más solventes seleccionados del grupo que consiste de tetrahidrofurano, tolueno y dioxano, son utilizados en una cantidad de 5 a 20 veces en volumen con respecto 'al compuesto de la fórmula (VI) , y los rangos de temperatura a partir de -40°C a 10°C en la etapa b) .
10. 10. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (VII) preparado en la etapa b) , es recristalizado en una mezcla de solvente de éter o alcohol y agua en una proporción de volumen de 1:1 a 3:1 antes de su uso en la etapa c) .
11. 11. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque uno o más catalizadores de metal seleccionados del grupo que consiste de níquel-Raney, de carbono-paladio y del catalizador de Lindlar, son utilizados en una cantidad de 0.5% a 20% en peso con respecto al compuesto de la fórmula (VII), uno o más solventes seleccionados del grupo que consiste de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dioxano, acetona, metiletilcetona, acetato de etilo y acetato de butilo, son utilizados en una cantidad de 5 a 100 veces en volumen con respecto al compuesto de la fórmula (VII), y la temperatura de reacción varia de 0 a 50°C en la etapa c) .
12. 12. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque en la etapa c) el pH de la solución de reacción se ajusta de 8 a 10 utilizando una o más aminas orgánicas seleccionadas del grupo que consiste de trietilamina, tri (n-butil) amina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 4- (4-metil-piperidin-1-il) -piridina, imidazol, quinolina, isoquinolina, dimetilanilina, trietanolamina, quinina y quinidina en una cantidad de 0.01 a 10 equivalentes molares con respecto al compuesto de la fórmula (VII) o en 3 a 5 u 8 a 10 utilizando una o más soluciones de amortiguador de pH seleccionadas del grupo que consiste de fosfatos, acetatos y boratos .
13. 13. Un compuesto de la fórmula (VI) : (6) caracterizado porque P1 representa un grupo protector.
14. 14. Un compuesto de la fórmula (VII) caracterizado porque P1 y P2 representan grupos protectores .
15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13 ó 14, caracterizado porque P1 y P2 representan independientemente acetilo, t-butoxicarbonilo o pivaloilo.
16. 16. Un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula (II) : caracterizado porque R es alquilo de C?_4 o haloalquilo de C?- o una sal del mismo; que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (I), producido por ele proceso de la invención como se describe en lo siguiente, por un compuesto de la fórmula (VIII) . R-ONH2 (8) en donde R es como se define por la fórmula (II) , preferiblemente metilo; seguido por la desprotección de los grupos amino, y, opcionalmente, formación de sal.
17. 17. El proceso de conformidad con la reivindicaci 16, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (II) clorhidrato de 3-aminometil-4-metoxiiminopirrolidina.
18. 18. Un proceso para la producción de un compuesto la fórmula (IX) o una sal farmacéuticamente aceptable de misma : (9) en donde R es como se define para la fórmula (II de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porqu comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (II) , una sal de la misma, producido de acuerdo con el proceso d la reivindicación 16 ó 17, con un compuesto de la fórmul (X) : en donde X es un grupo saliente y forma opcionalment una sal farmacéuticamente aceptable.
19. 19. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (IX) es ácido (R, S) -7- (3-aminometil-4-sy¡-metoxiimino-pirrolidin-l-il) -l-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-l, 4-dihídro-l, 8-naftiridin-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
20. 20. El proceso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (IX) es metansulfonatosesquihidrato del ácido (R, S) -7- (3-aminometil-4-sy.n-metoxiimino-pirrolidin-l-il) -l-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1, 4-dihídro-l, 8-naftiridin-3-carboxílico .