MXPA00008134A - E-2-[4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi]etanol y composiciones farmaceuticas del mismo - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a E-2-(4-(4-cloro-1, 2-difenil-but-1- enil)fenoxi) etanolútil en disminuir el serocolesterol y a composiciones farmacéuticas del mismo. También se describen un método para disminuir el serocolesterol y un método para la prevención o tratamiento de aterosclerosis.

Description

E-2- [4- (4 -CLORO- 1 , 2 -DIFENIL-BUT- 1 -ENIL) FENOXI] ETANOL Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DEL MISMO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a E- 2- 4- (4-cloro-l, 2-difenil-but-l-enil) fenoxi] etan Pl (I) que tiene propiedades que disminuyen el serocoles terol y a composiciones farmacéuticas del mismo. El compuesto (I) es útil en reducir los niveles de serocoles terol en el tratamien to de aterosclerosis. También es potencialmen te útil en la terapia de reemplazo de hormc na (HRT) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha demostrado que los nivel e s elevados de serocoles terol asociados con lipoproteínas de baja densidad (LDL) son un factor principal que contribuye al desarrollo progresión de aterosclerosis. Por lo tanto, es deseable proporcionar un método para reducir 1 bs niveles de serocolest erol en pacientes cpn hipercoles t erolemia o en riesgo de desarroll ar hipercolesterolemia .

La Solicitud de Patente Internacional WO 97/32574 describe el uso de Z-2- [4- (4-cloro-1, 2-difenil-but-1-enil) fenoxi] etanol para disminuir el serocoles terol . El compuesto no tiene efectos colaterales estrogénicos significativos en el tejido uterino pero es capaz de bloque:ar los efectos adversos del estrógeno en el útero. Por lo tanto, este compuesto es especialmente útil en disminuir el serocoles terol . El isóme:ro E correspondiente no se describe en es ta solicitud de patente. Z-2-[4-(4-cloro-l,2-difenil-but-l-enil) fenoxi] etanol es un metabol ito el toremifeno fármaco ant i es t rógeno conocido. El toremifeno ( Z - 4 -cloro- 1 , 2 -di feni 1 - 1 - [ - [ 2 - ( N , Nidimet ilamino ) etoxi ]- fenil ]- 1 -but eno ) se utili za en la actualidad de manera clínica para el tratamiento de cáncer de seno positivo, recept or de estrógeno . Ahora se ha descubierto que E-2-[4-( 4-cloro- 1 , 2-difenil-but-l-enil) fenoxi] etanol ( I) es significativamente más potente en dismínu i r el serocoles terol total pero aproximadamente igual en efectos uterinos cuando se compara con el isómero Z correspondiente. Esto fue inesperado, ya que el isómero E del toremifeno es puramente estrogénico en el tejido uterino . Además, se ha descubierto que el isómero E de la invención es capaz de inhibir la biosíntesis de colesterol directamente, mientras que el isóme ro Z correspondiente no tiene tal efecto.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN De esta manera, E-2 - [ 4 - ( 4 -cloro- 1 , di feni 1 -but -1 -enil) fenoxi] etanol (I) es especialmente útil en disminuir el serocoles terol y en la prevención o tratamiento de aterosclerosis. El compuesto (I) también es potencialmente útil en la terapia de reempla zo de hormona (HRT) .

OBJETOS DE LA INVENCIÓN De acuerdo con lo anterior, la invención proporciona un compuesto nuevo útil en disminuir los niveles de serocoles terol , sien do dicho compuesto E-2 - [ 4 - ( 4 -cloro-1 , 2 -difenil-but-1 -eni 1 ) fenoxi ] etanol y teniendo la estructura O un éster farmacéuticamente aceptable del mi smo Los esteres farmacéuticamente aceptables incluyen esteres hechos con áci dos carboxílicos alifáticos, preferentemente C 1-6 ácidos tal como ácido benzoico. Los áci dos alifáticos y aromáticos, pueden substitui se opcionalmente, por ejemplo, por uno o más C?_4 a Iqui lo . La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende E-2-(4-cloro-l, 2-difenil-but-l-enil) fenoxi] etanol un éster farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también proporciona un método para disminuir los niveles de serocole s terol , tal método comprende administ ar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad eficaz de E-2 - [ 4 - ( 4 -cloro- 1 , 2 -di feni 1-but- 1 -eni 1 ) fenoxi ] etanol o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también proporciona un método para la prevención o tratamiento de aterosclerosis, tal método comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad eficaz de E-2- [4- (4-cloro-l 2-di feni 1 -but - 1 -eni 1 ) fenoxi ] etanol o un éstjer farmacéuticamente aceptable del mismo La invención también proporciona un método para la terapia de reemplazo de hormona (HRT), tal método comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento µna cantidad eficaz de E-2 - [ 4 - ( -cloro- 1 , 2 -di feni! 1 -but-1-enil) fenoxi] etanol un éstier farmacéuticamente aceptable del mismo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El compuesto de la invención puede administrarse en una variedad de manen;a s incluyendo oralmente, parenteralmente t ransdérmicament e , utilizando formas convencionales de preparación, tales como cápsulas, tabletas, granulos, polvo s, supositorios, inyecciones, parches, suspensiones y jarabes. El término "cantidad eficaz" significa una cantidad de compuesto de la invención que es capaz de disminuir los niveles totales de serocolesterol o capaz de bloquear los efectos adversos del estrógeno particularmente en el útero o inhibir síntomas menopáus icos . El compuesto de la invenci.ón puede administrarse de acuerdo al método de la invención de manera mensual, semanal o diaria o varias veces al día, dependiendo de las necesidades del paciente. Una dosis oral diaria típica se encuentra dentro del rango de desde aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 1000 mg, preferentemente desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 800 mg, del compuesto activo. Sin embargo, la dosis puede variarse de manera apropiada dependiendo de la edad, peso corporal y condiciones del paciente así como del método de administración. El compuesto de la invención puede administrar se solo o junto con otros compuestos activos. Las composiciones de acuerdo a la invención pueden prepararse por los métodos comúnmente empleados en la materia. Además del compuesto activo, las composiciones pued< en contener aditivos farmacéuticamente aceptaba es comúnmente utilizados en la materia, tales como vehículos, aglutinantes, excipientes, lubricantes, agentes de suspensión y diluyentes. La cantidad del compuesto activo en las composiciones de la invención es suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, por ejemplo aproximadamente 0.5 hasta 1000 mg, preferentemente aproximadamente 10 mg hasta £00 mg, en dosis única tanto para administración oral como parenteral. Los siguientes ejemplos ilustran la síntesis del compuesto de la invención EJEMPLOS Ejemplo 1. Preparación de E-2 - [ - ( 4 -cloro- 1 , difenil-but-1-enil) fenoxi] etanol a) E-4 - [4- (2-benciloxietoxi) fenil] -3, 4-difenil-but-3-en-l-ol La alquilación del fenol inicial con benci 1 - ( 2 -bromoet i 1 ) éter se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 1 de la Solicitud de Patente Internacional WO 96/07402 con la excepción de que ahora el compuesto inicial fue el otro isómero geométrico, E- 4 - ( -hidroxi - 1 , di feni 1 -but - 1 -enil ) -fenol , que se preparó por el método descrito en la Patente de Estados Unidos 4,996,225. El producto se extrajo tolueno. Las fases de tolueno se combinaron, enjuagaron con agua, secaron y evaporaron has ta secarse. El residuo se recristalizó a partir de una cantidad menor de tolueno y el produc to precipitado se utilizó en la siguiente etapa s in purificación adicional. XH NMR (300 MHz, CDC13) 2H t, CH2-C= 3.6 2H, dt CH2OH) 2H t, C_H2OBn) , 4.2 (2H, t, CH2OPh), 4.6 2H OC1 Ph) , 6.8-7.4 (19H,m) . b) E- 1 - [4- (2-benciloxietoxi) fenil ]-4 cloro- 1 , 2-difenil-but-l-eno La halogenación de E-4-[4-( 2-benciloxietoxi) fenil] -3, 4-difenil-but-3-en-l-ol se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 2 de la Solicitud de Patente Internacional WO 96/07402 pero utilizando E-4-[4- 2-benciloxietoxi) -fenil] -3, 4-difenil-but-3-en-l-Ql como el compuesto inicial. XH NMR (300 MHz, CDC13) : 3.0 (2H, t 3.4 (2H, t ) , 3.8 (2H, t ) , 4.2 2H, t), 4 .6 (2H,s), 6.9-7.4 (19H, m) . c) E-2-[4-(4-cloro-l,2-difenil-but fi-enil) fenoxi] etanol 6.9 g de E-l- [4- 2-benciloxietoxi) fenil] -4-cloro-l, 2-difenil-but-eno se disolvieron en la mezcla de acetato de etilo (60 ml ) y etanol 60 (ml) . Se agr gó paladio en carbono (5%, 0.7 g) y la solución se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente hasta que no se dejó nada del compuesto inicial (cromatografía de capa delgada) . El paladio en carbono se filtró a través de diatomita y el filtrado se evaporó hasta secarse. El residuo se cristalizo varias veces a partir de la mezcla de etanol agua . XH NMR (300 MHz, CDC13) : 3.0 (2H, t 3.4 (2H, t), 4.0 (2H, m), 4.1 (2H, t), 6.8-7 (14H, m) Espectro MS (+EI, 70 eV, entrada directa) : 378 (100%), 342 (8%), 329 (43%), 2 (23%), 284 (28%), 207 (32%), 191 (30 EXPERIMENTOS Métodos La actividad es t ogénica /ant ies t rogéni ca del fármaco de estudio se probó al medir el efecto en el peso uterino en ratas Sprag íe-Dawley hembras inmaduras (18 días de edad) . El compuesto se dio p.o. en una solución EG durante 3 días (n = 5/grupo) . Al mismo tiempo la habilidad del fármaco de estudio para inhibir en incremento inducido por estrógeno en el peso uterino se estudió en ratas a las que se les dio estradiol 50 µg/kg s.c. Se hizo la comparación con el isómero Z correspondiente. Los efectos en la biosíntesis del colesterol se estudiaron ín vi t ro en os cultivos celulares Hep G2 utilizando 14C-acet to como precursor de colesterol. El compuesto de prueba se agregó al medio de cultivo celular en concentraciones desde 0.01 hasta 10 micromolares. Después de 2 horas el cultivo se detuvo y el colesterol nuevamente sintetizado se cuantificó por cromatografía de capa delgada Se hizo la comparación con el isómero Z. Los efectos en el peso uterino y los niveles de serocoles terol se estudiaron en ratas Sprague-Dawley hembras, adultas ovariectomizadas intactas. En las ratas intactas, el fármaco de estudio se les dio p.o. en una dosis diaria de 3.17 mg/kg durante dos semanas y se hizo la comparación con las dosis equímolares del isómero Z, isómero E de toremifeno, raloxifeno estradiol. En el estudio de ovar iect omí a , él fármaco de estudio se dio p.o. en una dosis diaria de 0.1, 1 o 10 mg/kg durante 4 semanas y se hizo la comparación con el isómero Z correspondiente y estradiol (100 µg/kg) . X contenido de serocole s terol se determiho mediante un método enzimático En el e s t udio de ovariectomía el contenido de la molécula precursora de colesterol y de serocoles terol se midió por cromatografía gas-líquido. Re sul tados En la prueba del peso uterino de la rata inmadura, el isómero E de la invenci on mostró efecto estrogénico y ant ie s t rogéni co aproximadamente igual cuando se comparó con el isómero Z correspondiente. Los resultados se muestran en la Tabla 1, en donde 1271b significa el isómero E de la invención, 127 la (Z) significa el isómero Z correspondiente y E2 significa estradiol. TABLA 1 serocole s terol con una eficacia aproximadamente igual (por 50-60%) . La molécula 1271a(Z) f Me menos eficaz. Los resultados se muestran en ¡la Tabla 3. TABLA 3 Molécula del Peso uterino relativo y contenido de fármaco serocolesterol (nivel de control se ha tomado como 1.00 ;medio+SD, n=3) Útero Colesterol 1271b (E) 0.85 + 0.07 0 43 + 0 05 1271a (Z) 0.75 + 0.06 0 65 + 0 10 Toremi feno ( E 1.09 + 0.10 0 40 + 0 18 Raloxifeno 0.77+0.21 0 48 + 0 09 Estradiol 1.29 + 0.06 0 48 + 0 09 En el estudio de ovariectomía 1271b( incrementó ligeramente (1.5 veces) el pe so uterino relativo, nomás del isómero Z correspondiente. El estradiol incrementó el peso 3.3 veces. El 1271b(E) redujo el nivel de serocolesterol de manera muy eficaz (hasta 77 ) , 1271a(Z) fue claramente menos eficaz ( la reducción fue de hasta 34%) Los resultados se muestran en la Tabla 4 TABLA 4 Dosis Peso uterino relativo y contenido de del serocolesterol (nivel de control se ha fármaco tomado como 1.00) (mg/kg) 1271b ( E ; Colesterol 1271a(Z) Colesterd Útero Útero 0.1 1.54 0 92 1 2 2 0.5 0.90 1 1.50 0 62 1 7 8 0.96 5 0.89 10 1.53 0 2 3 2 0 4 0.66 Además, en el estudio de ovariectomia se observó que 1271b(E) pero no 1271a(Z incrementó ligeramente el nivel de la molécula precursora de serocolesterol sugiriendo una inhibición directa de la biosíntesis de colesterol mediante 1271b(E Di scus ion Los datos anteriores indicaron que tanto 1271a(Z) como 1271b(E) son equivalentes en ant ie s t rogenicidad en el útero de la rata. Eáto difiere del toremifeno, ya que el isómero E de toremifeno es claramente estrogénico en el útero de la rata y el isómero Z es ant iest rogénico . 1271b(E) es más eficaz como un agente hipol ipidémico que el isómero Z correspondiente. Esto se explica al menos parcialmente por la habilidad de 1271b(E) para inhibir la biosíntesis de colesterol de manera directa En resumen, el compuesto de prueba 1271b(E) es un fármaco ant iest rogénico que también tiene propiedades hipol ipí démicas potentes benéficas .

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecedente se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones 1. E-2-[4-(4-cloro-l,2-difenil-but ll eni 1 ) fenoxi ] etanol o un éster farmacéut icamer)?t e aceptable del mismo.
2. 2. Una composición farmacéutica que comprende E-2 - [4- (4-cloro-l,2-difenil-but-l-enil ) fenoxi ] etanol o un éster farmacéut i camle te aceptable del mismo como un ingrediente act i vo unto con un vehículo f armacéut i camertte aceptable .
3. 3. Un método para disminuir los niveles de serocolesterol, tal método comprende administrar a un paciente en necesidad de al tratamiento una cantidad eficaz de E-2-[4 4-cloro- 1 , 2-difenil-but-l-enil) fenoxi] etanol o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo,
4. 4. Un método para la prevención tratamiento de aterosclerosis, tal meto do comprende administrar a un paciente en neces.idad de tal tratamiento una cantidad eficaz de : 2-[4- (4-cloro-l, 2-difenil-but-l-enil) fenoxi] etanol o un éster farmacéuticamente aceptable del mi smo
5. 5. Un método para la terapia de reemplazo de hormona (HRT) , tal método compr ende administrar a un paciente en necesidad de tal terapia una cantidad eficaz de E-2- [ 4 - ( 4 -cl oro-1 , 2 -di f eml -but- 1 -enil ) fenoxi ] et anol o un é s t er farmacéuticamente aceptable del mismo.