MXPA00008128A - Compuestos novedosos y su uso como moduladores positivos de receptor ampa - Google Patents

Abstract

La invención provee compuestos novedoso representados por la fórmula general (I):en la que la ligadura representada por la línea interrumpida puede ser una ligadura simple, una ligadura doble o estar ausente;y si la ligadura estáausente, entonces el nitrógeno estásustituido con un hidrógeno y R2;X representa SO2 o C=O o CH2;y representa_CH(R4) -,_N(R4)- o - N(R4)-CH2-, O;y el significado de R2, R3, R4, R5, R6, R7 Y R8 es como se define en esta solicitud;los compuestos sonútiles como moduladores positivos del receptor AMPA.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS Y SU USO COMO MODULADORES POSITIVOS DE RECEPTOR AMPA Esta invención se refiere a compuestos novedosos, útiles como moduladores de los receptores de glutamato sensibles AMPA, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y a su uso en terapia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El L-glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el sistema nervioso central de los mamíferos, que activa varios subtipos de receptores ionotrópicos y metabotrópicos. Los receptores ionotrópicos pueden ser divididos en tres subtipos: NMDA, AMPA y los receptores de kainato, basados en diferencias estructurales y farmacológicas. Se ha implicado la obstaculización glutamatérgica en el aprendizaje y la pérdida de memoria observados en numerosos trastornos neurológicos, tales como, por ejemplo, muerte por Alzheimer, demencia senil, ataques (McEntee y Crook, Psycopharmacology 11 1 : 391-401 (1993)). Se acepta ampliamente que el aprendizaje y la memoria están relacionados con la inducción de potenciación de largo plazo (LTP, acrónimo por su designación en inglés: Long-Term Potentiation), que es un incremento estable en la potencia sináptica después de estimulaciones repetitivas de alta frecuencia.

Estudios experimentales han demostrado que al aumentar la respuesta sináptica mediada por receptores AMPA se incrementa la inducción de LTP (Arai y Lynch, Brain Research, 598: 173-184 (1992)). Por las razones arriba expuestas, los compuestos que estimulan la respuesta del receptor AMPA en el cerebro pueden inducir mejoras en el comportamiento intelectual y el funcionamiento intelectual. La activación de los receptores AMPA con L-glutamato o con el agonista selectivo de AMPA, conduce a una sensibilización rápida del receptor, o sea, los canales de receptor no pueden abrirse, a pesar de la presencia continua del agonista. Por lo tanto, es posible obtener un aumento en la potencia sináptica al atenuar la desensibilización del receptor AMPA desatada normalmente por el neurotransmisor endógeno L-glutamato En 19090 Ito y coautores informaron (J. Physiol, 424:533-543) que el fármaco nootrópico aniracetam (N-anisoil-2-pirrolidinona) incrementaba las corrientes inducidas por AMPA en los oocitos inyectados con el ARNm de cerebro de rata. En otro estudio, se ha demostrado que la 1-(1 ,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina, un compuesto que favorece la transmisión sináptica mediada por los receptores AMPA, es efectiva para mejorar la memoria en animales experimentales a una dosis muy alta de 120 mg/kg (Staubli y coautores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 91 : 11158-1 1 162 (1994)). La benzotiadiazida ciclotiazida es un modulador más potente y eficaz de la corriente del receptor AMPA ¡n vitro que el aniracetam (Johansen y coautores, Mol. Pharmacol., 48: 946-955 (1995)). El efecto de la ciclotiazida sobre las propiedades cinéticas de las corrientes del receptor AMPA parecen ser por un mecanismo diferente al del aniracetam (Partin y coautores, J. Neuroscience, 16: 6634-6647 (1996)). Sin embargo, la ciclotiazida no tiene potencial terapéutico para la modulación del receptor AMPA, ya que no puede cruzar la barrera sangre-cerebro después de la administración periférica. La baja potencia de los compuestos conocidos también cumple con demandas mayores para una gran solubilidad, debido a las dosis mayores usadas para la administración.} TÉCNICA ANTECEDENTE US 5,488.049 describe el uso de derivados de benzotiadiazida para tratar los trastornos de memoria y aprendizaje. Los compuestos están íntimamente relacionados en sentido estructural con los compuestos de la presente invención. Sin embargo, los compuestos de la presente invención muestran mayor potenciación a menores concentraciones (Figura 3 de US 5,488,049). US 4,184,039 describe benzotiadiazidas para uso en la promoción del crecimiento del cabello. DE 1470316 describe un método para producir algunas benzotiadiazidas, para uso como aditivos en baños de galvanización. En Synthesis (10), 183, página 851 , se describe un método para preparar 1 ,1 -dióxidos de benzotiadiazina. Se describe los compuestos útiles como antihipertensores y reactivos antimicrobianos. En J. Med. Chem. (15, No. 4, 1972, páginas 400-403, se investiga los 1 ,1-dióxidos de benzotiadiazina por sus constantes de sustituyentes p, como estudio de la actividad estructural para la actividad hipertensora. WO 9812185 describe benzotiadiazinas de diferente estructura que los compuestos de la presente invención.

OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN Es un objetivo de la presente invención proveer moduladores AMPA que son útiles en el tratamiento de trastornos o enfermedades en mamíferos, incluyendo los humanos, y especialmente en el tratamiento de enfermedades y trastornos que responden a la modulación de los receptores AMPA en el cerebro. Es otro objetivo de la presente ¡nvención proveer un método para tratar trastornos o enfermedades de un mamífero, incluyendo un humano, que responden a moduladores del receptor AMPA, que comprende administrar a un mamífero que necesite de ello, un compuesto de la invención. Es un tercer objetivo de la presente invención proveer composiciones farmacéuticas novedosas para el tratamiento de trastornos o enfermedades de mamíferos, incluyendo humanos, que responden a los moduladores AMPA. Otros objetivos de la presente invención serán aparentes para las personas expertas, en lo que sigue.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Entre otros, la invención comprende lo siguientes, solos o en combinación: Un compuesto representado por la fórmula general: I en la que: la ligadura representada por la línea interrumpida puede ser una ligadura simple, una ligadura doble o estar ausente; y si está ausente la ligadura, el nitrógeno está sustituido con un hidrógeno y R2; X representa SO2 o C=O o CH2; Y representa -CH(R4)-, -N(R4)- ó -N(R4)-CH2-, O; R2 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, bencilo; CO-R9, donde: R9 representa alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo, o R2, junto con R3 y junto con los átomos a los que están unidos, forma un anillo de 4 a 7 miembros, opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio; y que contienen opcionalmente uno o más heteroátomos y que contienen opcionalmente grupos carbonilo; R representa hidrógeno, cicloalquilo, alquilo, cicloalquilalquilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, alcoxialquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, acilo, alquil-NR13R14, alquil-S-R13, donde: R13 y R14 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o R13 y R14, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros. Un anillo carbocíclico de 7 a 12 miembros, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi; o un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi; y opcionalmente, el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; bencilo, que está sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, cicloalquilo, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltio, alquilamino; arilo, que está sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, cicloalquilo, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio; halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltio, alquilamino, o R3 junto con R2 o R4 y junto con los átomos a los que están fijados, forma un anillo de 4 a 7 miembros, opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos y que contiene opcionalmente grupos carbonilo; R4 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, -CO-R10 o CO2R10, donde R10 representa hidrógeno, cicloalquilo, alquilo, arilo o bencilo; o R4 junto con R3 y junto con los átomos a los que están fijados, forma un anillo de 4 a 7 miembros, sustituido opcionalmente una o más veces, con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio; y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos y que contiene opcionalmente grupos carbonilo; R5 representa hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -SO2-NR11R12; donde: R11 y R 2 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo o R11 y R12, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, arilo, bencilo, SO2-alquiIo, SO2-arilo, SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; R6 representa hidrógeno, halógeno, alquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, alcoxi, halogenoalcoxi, halogenoalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciclohalogenoalquilo, -NR15R16, NHSO2-R15, NHSO2-arilo, donde el arilo está sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, CF3, OCF3, NO2 arilo; arilo opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo o amino; HET opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halógeno, halogenoalquilo, halogenoalcoxi; -(alquil)m-S-R15, -(alquil)m-SO-R15, -(alquil)m-SO2-R15, -(alquil)m— SO2OR15, -(alquil)m-SO2-NR15R16, -(alquil)m-NHCOR15, -(alquil)m-CONR15 R16, -(alquii)m-CR'=NOR", -(alquil)m-CO-R15, -(alquil)m-CO2-R15; donde: m es 0 o 1 ; y R y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, bencilo, y R15 y R16 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo, o R15 y R16 junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituida con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, arilo, bencilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arjlo; R7 representa hidrógeno, halógeno, alquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, nitroalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, halogenoalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciclohalogenoalquilo; -NR17R18, NHSO2-R17, NHSO2-arilo, donde el arilo está sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, CF3, OCF3, NO2, arilo; -(alquil)m-S-R17, -(alquil)m-SO-R17, -(alquil)m-SO2-R17, -(alquil)m— SO2OR17, -(alquil)m-SO2-NR17R18, -(alquil)m-NHCOR17, -(alquil)m-CONR17 R18, -(alquil)m-CR'=NOR", -(alquil)m-CO-R17, -(alquil)m-CO2-R17; donde: m es 0 o 1 ; y R y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, bencilo, y R17 y R18 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo, o R17 y R18, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, arilo, bencilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; HET opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, arilo, -S-alquilo, -S-arilo, SO-alquilo, SO-arilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2NR17R18; arilo opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo, halógeno, halogenoalquilo, amino, NHCO-alquilo, nitro, OCF3, -SO2-NR17R18; donde R17 y R18 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo; o R17 y R18, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio; arilo, bencilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; o R7 junto con R6 o junto con R8 forma un anillo de 5 a 7 miembros que tiene una de las siguientes estructuras: -O-(CH2)n-O-; en la que n es 1 , 2 o 3; -SO2-NR-(CH2)n-, en la que n es 1 o 2; -SO-NR-(CH2)n-, en la que n es 1 o 2; -SO2(CH2)n-, en la que n es 2 o 3; -SO(CH2)n-, en la que n es 2 o 3; -CO-CH=CH-NH-, CO-CH=CH-O-, -CO-(CH2)n-NH-, donde n es 1 o 2; CO-NH-(CH2)n, en la que n es 1 o 2; -CO-(CH2)2-O-, -O-(CH2)n-O-; en la que n es 1 , 2 o 3; R8 representa hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, halógeno, halogenoalquilo, CN, cianoalquilo, nitro, niroalquilo; arilo opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, CF3, OCF3, NO2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi; HET opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, CF3, OCF3, NO2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi; -(alquil)m-S-R19, -(alquil)m-SO-R19, -(alqu¡l)m-SO2-R19, -(alquil)™— SO2OR19, -(alquil)m-SO2-NR19R20, -(alquil)m-NHCOR19, -(alquil)m-CONR19 R20, -(alquil)m-CR'=NOR", -(alquil)m-CO-R19, -(alquil)m-CO2-R19; donde: m es 0 o 1 ; y R y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, bencilo, y R19 y R20 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo; o R19 y R20, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica, de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituida con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio; arilo, bencilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; a condición de que, cuando la línea interrumpida en la fórmula I representa una doble ligadura y X representa SO2 e Y representa NH y el compuesto está monosustituido, entonces no está monosustituido con R3 representando OCH3, metilo, pentilo, terbutilo, aminofenilo, 2-feniletileno, fenetilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, ciciohexenilo, norborneno, bencilo, tienilo, furilo, arilo, arilo sustituido con 4-metilo, 4-metoxi, 4-cloro, 4-nitro o 3-nitro; y cuando el compuesto está disustituido con R3 metilo, entonces R5 no es Cl, CH3 o entonces R3 es F, Cl, Br, I, CH3, CF3, nitro, SO2N(CH3)2; o entonces R6 no es Cl, Br, CH3, CF3> etilo, metoxi; o cuando R7 es cloro, entonces R3 no es etilo, butilo, butilo secundario, butilo terciario, ciclobutilo, 2,2-dimetilpropilo, fenilo; y cuando el compuesto está disustituido, entonces no lo está con R6=Ome, R3=etilo, R6=metilo, R3=propilo, R7=SO2NH2, R6=CI, R7 = SO2NH2) R3 = fenilo; R7 = Br, R3 = fenilo. y condicionado a que, cuando el compuesto está trisustituido, entonces no es R3 = CH3, R5 = NO2, R7 = Cl, R3 = CH3, R6 = NO2, R7 = Cl, R3 = CH3, R5 = NH2, R7 = Cl; y a condición de que, cuando la línea interrumpida en la fórmula I representa una ligadura simple, y X representa SO2 y Y representa NH: entonces el compuesto no es un compuesto disustituido en el que R7 y R8 sean cloro y R3 es alquilo, ciclobutilo, ciclopropilo, ciciohexilo, ciciohexenilo, norbornenilo, norbornanilo, etiltiometilo, etiloximetilo, etiloxietilo, metiloximetilo, metilamino, 2-cloroetilo, clorometilo, diclorometilo, trifluorometilo, amino; y el compuesto no es un compuesto trisustituido con R3 = CH3 y R5 = isopropilo, R7 = F, R7 = F, R5 = etilo, R7 = Cl, R5 = propilo, R7 = Cl, R5 = etilo, R7 = F, R5 = metilo, R7 = Cl, R5 = etilo, R7 = metilo; R5 = Cl, R7 = metilo; R5 = metilo, R7 = Cl; R4 = metilo, R5 = etilo; o trisustituido con R4 = metilo, R5 = metilo, R7 = F. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como el anterior, junto con portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. El uso de un compuesto representado por la fórmula general: en la que: la ligadura representada por la línea interrumpida puede ser una ligadura simple, una ligadura doble o estar ausente; y si está ausente la ligadura, el nitrógeno está sustituido con un hidrógeno y R2; X representa SO2 o C=O o CH2; Y representa -CH(R4)-, -N(R4)- ó -N(R4)-CH2-, O; R2 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, bencilo; CO-R9, donde: R9 representa alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo, o R2, junto con R3 y junto con los átomos a los que están unidos, forma un anillo de 4 a 7 miembros, opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio; y que contienen opcionalmente uno o más heteroátomos y que contienen opcionalmente grupos carbonilo; R3 representa hidrógeno, cicloalquilo, alquilo, cicloalquilalquilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, alcoxialquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, acilo, alquil-NR13R14, alquil-S-R13, donde: R13 y R14 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o R13 y R14, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros. Un anillo carbocíclico de 7 a 12 miembros, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi; o Un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi; y opcionalmente, el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; Bencilo, que está sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, cicloalquilo, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltio, alquilamino; Arilo, que está sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, cicloalquilo, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio; halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltio, alquilamino, o R3 junto con R2 o R4 y junto con los átomos a los que están fijados, forma un anillo de 4 a 7 miembros, opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos y que contiene opcionalmente grupos carbonilo; R4 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, -CO-R10 o CO2R10, donde R10 representa hidrógeno, cicloalquilo, alquilo, arilo o bencilo; o R4 junto con R3 y junto con los átomos a los que están fijados, forma un anillo de 4 a 7 miembros, sustituido opcionalmente una o más veces, con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio; y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos y que contiene opcionalmente grupos carbonilo; R5 representa hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -SO2-NR11R12; donde: R11 y R12 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo o R 1 y R12, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, arilo, bencilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; R6 representa hidrógeno, halógeno, alquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, alcoxi, halogenoalcoxi, halogenoalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciclohalogenoalquilo, -NR15R16, NHSO2-R15, NHSO2-ar¡lo, donde el arilo está sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, CF3, OCF3, NO2 arilo; arilo opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo o amino; HET opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halógeno, halogenoalquilo, halogenoalcoxi; -(alquil)m-S-R15, -(alquil)m-SO-R15, -(alquil)m-SO2-R15, -(alquil)™-— SO2OR15, -(alquil)m-SO2-NR15R16, -(alquil)m-NHCOR15, -(alquil)m-CONR15 R16, -(alquil)m-CR'=NOR", -(alquil)m-CO-R15, -(alquil)m-CO2-R15; donde: m es 0 o 1 ; y R y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, bencilo, y R15 y R16 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo, o R15 y R16 junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituida con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, arilo, bencilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; R7 representa hidrógeno, halógeno, alquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, nitroalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, halogenoalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciclohalogenoalquilo; -NR17R18, NHSO2-R17, NHSO2-arilo, donde el arilo está sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, CF3, OCF3, NO2, arilo; -(alquil)m-S-R17, -(alquil)m-SO-R17, -(alquil)m-SO2-R17, -(alquil)m— SO2OR17, -(alquil)m-SO2-NR17R18, -(alquil)m-NHCOR17, -(alquil)m-CONR17 R18, -(alquil)m-CR'=NOR", -(alquil)m-CO-R17, -(alquil)m-CO2-R17; donde: m es 0 o 1 ; y R y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, bencilo, y R 7 y R18 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo, o R17 y R18, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, arilo, bencilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; HET opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, arilo, -S-alquilo, -S-arilo, SO-alquilo, SO-arilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2NR17R18; arilo opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo, halógeno, halogenoalquilo, amino, NHCO-alquilo, nitro, OCF3, -SO2-NR17R18; donde R17 y R18 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo; o R17 y R18, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio; arilo, bencilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; o R7 junto con R6 o junto con R8 forma un anillo de 5 a 7 miembros que tiene una de las siguientes estructuras: -O-(CH2)n-O-; en la que n es 1 , 2 o 3; -SO2-NR-(CH2)n-, en la que n es 1 o 2; -SO-NR-(CH2)n-, en la que n es 1 o 2; -SO2(CH2)n-, en la que n es 2 o 3; -SO(CH2)n-, en la que n es 2 o 3; -CO-CH=CH-NH-, CO-CH=CH-O-, -CO-(CH2)n-NH-, donde n es 1 o 2; CO-NH-(CH2)n, en la que n es 1 o 2; -CO-(CH2)2-O-, -O-(CH2)n-O-; en la que n es 1 , 2 o 3; R8 representa hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, halógeno, halogenoalquilo, CN, cianoalquilo, nitro, niroalquiio; arilo opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, CF3, OCF3, NO2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi; HET opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, CF3, OCF3, NO2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi; -(alquil)m-S-R19, -(alquil)m-SO-R19, -(alquil)m-SO2-R19, -(alquil)m— SO2OR19, -(alquil)m-SO2-NR19R20, -(alquil)m-NHCOR19, -(alquil)m-CONR19 R20, -(alquil)m-CR'=NOR", -(alquil)m-CO-R19, -(alquil)m-CO2-R19; donde: m es 0 o 1 ; y R y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, bencilo, y R19 y R20 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo; o R19 y R20, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica, de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituida con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio; arilo, bencilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2-benciIo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos o enfermedades que responden a la modulación del complejo receptor AMPA. Un método para el tratamiento de trastornos o enfermedades que responden a la modulación del complejo receptor AMPA, en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficiente de un compuesto representado por la fórmula general: en la que: la ligadura representada por la línea interrumpida puede ser una ligadura simple, una ligadura doble o estar ausente; y si está ausente la ligadura, el nitrógeno está sustituido con un hidrógeno y R2; X representa SO2 o C=O o CH2; Y representa -CH(R4)-, -N(R4)- ó -N(R4)-CH2-, O; R2 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, bencilo; CO-R9, donde: R9 representa alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo, o R2, junto con R3 y junto con los átomos a los que están unidos, forma un anillo de 4 a 7 miembros, opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio; y que contienen opcionalmente uno o más heteroátomos y que contienen opcionalmente grupos carbonilo; R3 representa hidrógeno, cicloalquilo, alquilo, cicloalquilalquilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, alcoxialquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, acilo, alquil-NR13R14, alquil-S-R13, donde: R13 y R14 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o R13 y R14, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros. Un anillo carbocíclico de 7 a 12 miembros, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi; o Un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi; y opcionalmente, el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; Bencilo, que está sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, cicloalquilo, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltio, alquilamino; Arilo, que está sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, cicloalquilo, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio; halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltio, alquilamino, o R3 junto con R2 o R4 y junto con los átomos a los que están fijados, forma un anillo de 4 a 7 miembros, opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos y que contiene opcionalmente grupos carbonilo; R4 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, -CO-R10 o CO2R10, donde R10 representa hidrógeno, cicloalquilo, alquilo, arilo o bencilo; o R4 junto con R3 y junto con los átomos a los que están fijados, forma un anillo de 4 a 7 miembros, sustituido opcionalmente una o más veces, con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio; y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos y que contiene opcionalmente grupos carbonilo; R5 representa hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, -SO2-NR11R12; donde: R11 y R12 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo o R11 y R 2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, arilo, bencilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; Rß representa hidrógeno, halógeno, alquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, alcoxi, halogenoalcoxi, halogenoalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciclohalogenoalquilo, -NR15R16, NHSO2-R15, NHSO2-arilo, donde el arilo está sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, CF3, OCF3, NO2 arilo; arilo opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo o amino; HET opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halógeno, halogenoalquilo, halogenoalcoxi; -(alqu¡l)m-S-R15, -(alquil)m-SO-R15, -(alquil)m-SO2-R15, -(alquil)m— SO2OR15, -(alquil)m-SO2-NR15R16, -(alquil)m-NHCOR15, -(aIquil)m-CONR15 R16, -(alquil)m-CR'=NOR", -(alquil)m-CO-R15, -(alquil)m-CO2-R15; donde: m es 0 o 1 ; y R y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, bencilo, y R15 y R16 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo, o R15 y R16 junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituida con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, arilo, bencilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; R7 representa hidrógeno, halógeno, alquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, nitroalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, halogenoalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciclohalogenoalquilo; -NR17R18, NHSO2-R17, NHSO2-arilo, donde el arilo está sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, CF3, OCF3, NO2, arilo; -(aIquil)m-S-R17, -(alquil)m-SO-R17, -(alquil)m-SO2-R17, -(alquil)™— SO2OR17, -(alquil)m-SO2-NR17R18, -(alquil)m-NHCOR17, -(alquil)m-CONR17 R18, -(alquil)m-CR'=NOR", -(alquil)m-CO-R17, -(alquil)m-CO2-R17; donde: m es 0 o 1 ; y R y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, bencilo, y R17 y R18 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo, o R17 y R18, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, arilo, bencilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; HET opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, arilo, -S-alquilo, -S-arilo, SO-alquilo, SO-arilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2NR17R18; arilo opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo, halógeno, halogenoalquilo, amino, NHCO-alquilo, nitro, OCF3, -SO2-NR17R18; donde R17 y R18 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo; o R17 y R18, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio; arilo, bencilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; o R7 junto con R6 o junto con R8 forma un anillo de 5 a 7 miembros que tiene una de las siguientes estructuras: -O-(CH2)n-O-; en la que n es 1 , 2 o 3; -SO2-NR-(CH2)n-, en la que n es 1 o 2; -SO-NR-(CH2)n-, en la que n es 1 o 2; -SO2(CH2)n-, en la que n es 2 o 3; -SO(CH2)n-, en la que n es 2 o 3; -CO-CH=CH-NH-, CO-CH=CH-O-, -CO-(CH2)n-NH-, donde n es 1 o 2; CO-NH-(CH2)n, en la que n es 1 o 2; -CO-(CH2)2-O-, -O-(CH2)n-O-; en la que n es 1 , 2 o 3; R8 representa hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, halógeno, halogenoalquilo, CN, cianoalquilo, nitro, niroalquilo; arilo opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, CF3, OCF3, NO2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi; HET opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, CF3, OCF3, NO2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi; -(alquil)m-S-R19, -(alquil)m-SO-R19, -(alquil)m-SO2-R19, -(alquil)™— SO2OR19, -(alquil)m-SO2-NR19R20, -(alquil)m-NHCOR19, -(alquil)m-CONR19 R20, -(alquil)m-CR'=NOR", -(alquil)m-CO-R19, -(alquil)m-CO2-R19; donde: m es 0 o 1 ; y R y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, bencilo, y R19 y R20 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo; o R19 y R20, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica, de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituida con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio; arilo, bencilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención provee compuestos novedosos de la fórmula I que fue mostrada más atrás. Las modalidades preferidas de la invención son los compuestos de la fórmula I anterior, en los que: R2 representa: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo; o R2 junto con R3 y junto con los átomos a los que están fijados, forman un anillo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio; y opcionalmente que contiene uno o más heteroátomos, y que contiene opcionalmente grupos carbonilo; R3 representa: hidrógeno, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, un anillo carbocíclico de 7 a 10 miembros, un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; bencilo, arilo; o R3 junto con R2 o R4 forma un anillo de 5 a 6 miembros; R4 representa hidrógeno, alquilo, o R4, junto con R3 y junto con los átomos a los que están fijados, forma un anillo de 5 a 6 miembros; sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos y que contiene opcionalmente grupos carbonilo; R5 representa hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, -SO2-NR11R12, donde: R11 y R12 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo; o R11 y R12, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 5 a 6 miembros; R6 representa hidrógeno, Br, F, I, cicloalquilo, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo; fenilo opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo, alcoxi; HET; -S-R15, -SO-R15, -SO2OR15, -SO2-NR15R16, -NHCOR15, -CONR15R16, -CR'=NOR", -CO-R15, -CO2R15, donde: R' y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo; y R15 y R16 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo, o R15 y R16, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, fenilo, bencilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2-bencilo, y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; R7 representa hidrógeno, Br, F, I, alquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, nitroalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, halogenoalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciclohalogenoalquilo, -(alquil)m-NR17R18, NHSO2-R17, -S-R17, -SO-R17, -SO2-R17, -SO2-NHR17R18, NHCOR17, CONR17R18, CR'=NOR", -CO-R17, -CO2-R17; donde R' y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo y R 7 y R18 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo, o R17 y R18, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, sustituida opcionalmente con alquilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2-bencilo; y el anillo heterocíclico opcionalmente está fundido a un arilo; HET opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, fenilo, SO2NR17R18; fenilo opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, halogenoalquilo, amino, NHCO-alquilo, nitro, OCF3, -SO2-NR17R18, donde R17 y R18 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo; o R17 y R18 junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; o R7 junto con R6 o junto con R8 forma un anillo de 5 a 7 miembros que tiene una de las siguientes estructuras: -O-(CH2)n-O-; donde n es 1 , 2 o 3;-SO2-NR-(CH2)n-, donde n es 1 o 2; -SO-NR(CH2)n-, donde n es 1 o 2; -SO2-(CH2)n-, donde n es 2 o 3; -SO-(CH2)n- donde n es 2 o 3; -CO-CH=CH-NH-, -CO-CH=CH-O-, -CO-(CH2)n- donde n es 1 o 2, -CO-NH-(CH2)n, donde n es 1 o 2; -CO-(CH2)2-O-, -O-(CH2)n-O-; donde n es 1 , 2 o 3; R8 representa hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, halógeno, halogenoalquilo, CN, cianoalquilo, nitro, nitroalquilo; fenilo, opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo, cicloalquilo, alcoxi; HET; -S-R19, -SO-R19, -SO2OR19, -SO2-NR19R20, -NHCOR19, -CONR19R20, -CR'=NOR", -CO-R19, -CO2R19, donde: R' y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo; y R19 y R20 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo; o R19 y R20 junto con el nitrógeno al que están unidos, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, fenilo, bencilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2-bencilo, y el anillo heterocíclico está opcionalmente fundido a un arilo; condicionado a que, cuando X representa SO2 y Y representa N y la línea interrumpida representa una sola ligadura, entonces ni R7 ni R6 son cloro cuando R2, R4, R5, R8 y el resto de R6 y R7 son todos hidrógeno; y condicionado a que R3 puede representar CH3 únicamente cuando R5 es hidrógeno o R7 no es sulfamoílo; y condicionado a que, cuando X representa SO2 y Y representa N y la línea interrumpida representa una doble ligadura, entonces ni R7 ni R8 son cloro cuando R2, R4, R5, R8 y los restantes R6 y R7 son todos hidrógeno; y a condición de que R2, R4, R5, R6, R7 y R8 no son todos hidrógeno; y condicionado a que el compuesto no esté disustituido con R3 que es CH3 cuando R7 es flúor, bromo, yodo, CF3, CH3, NO2, SO2N(CH3)2, o R6 es bromo, CF3, CH3, etilo, metoxi: o R5 es cloro- CH3> o R8 es cloro; y condicionado a que el compuesto no sea: 1 ,1-dióxido de 3-etil-6-metoxi-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-propil-6-metil-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-etil-6-metoxi-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-fenil-7-bromo-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-fenil-7-sulfamoil-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 5-bromo-7-cloro-3-metil-1 ,2,4,-benzotiadiaz¡na, 1 ,1-dióxido de 5-yodo-7-cloro-3-metiI-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 5-nitro-7-cloro-3-metil-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 6-nitro-7-cloro-3-metil-1 ,2,4-benzot¡ad¡azina, o 1 ,1-dióxido de 6-amino-7-cloro-3-metil-1 ,2,4-benzotiadiazina. Una modalidad más preferida de la invención es un compuesto de la fórmula I, como antes, en el que: R2 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo; o R2 junto con R3 forma un anillo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos y que contiene opcionalmente grupos carbonilo; y una modalidad preferida es una en la que: R3 representa hidrógeno, cicloalquilo, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, un anillo carbocíclico de 7 a 10 miembros, un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; bencilo, arilo, o R3 junto con R2 o R4 forma un anillo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio; y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos y que contiene opcionalmente grupos carbonilo. Y otra modalidad preferida es una en la que: R4 representa hidrógeno, alquilo, o R4, junto con R3 y junto con los átomos a los que están fijados, forman un anillo de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos y que contiene opcionalmente grupos carbonilo. Y otra modalidad preferida es una en la que: R5 representa hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, -SO2-NR11R12, en la que R11 y R12 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo; o R1 y R12, junto con el nitrógeno al que están fijados, forma una estructura heterocíclica de 3 a 8 miembros. Y otra modalidad preferida es una en la que: R6 representa hidrógeno, halógeno, cicloalquilo, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo; arilo, opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi; HET; -S-R15, -SO-R15, -SO2OR15, -SO2-NR15R16, -NHCOR15, -CONR15R16,-CR'=NOR", -CO-R15, -CO2R15, donde: R' y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloaiquilo, fenilo, bencilo; y R15 y R16 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo, o R15 y R16, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, fenilo, bencilo, SO2-alquilo, SO2-ariIo, SO2-bencilo, y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo. Y otra modalidad preferida es una en la que: R7 representa hidrógeno, halógeno, alquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, alcoxi, halogenoalcoxi, halogenoalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciclohalogenoalquilo, -(alquil)m-NR17R18, NHSO2-R17, -S-R17, -SO-R17, -SO2-R17, -SO2-NHR17R18, NHCOR17, CONR17R18, CR'=NOR", -CO-R17, donde R' y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo y R17 y R18 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo, o R17 y R18, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, sustituida opcionalmente con alquilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2-bencilo; y el anillo heterocíclico opcionalmente está fundido a un arilo; HET opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, fenilo, SO2NR17R18; fenilo opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, halogenoalquilo, amino, NHCO-alquilo, nitro, OCF3, -SO2-NR17R18, donde R17 y R18 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo; o R17 y R18 junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; o R7 junto con R6 o junto con R8 forma un anillo de 5 a 7 miembros que tiene una de las siguientes estructuras: -O-(CH2)n-O-; donde n es 1 , 2 o 3; -SO2-NR-(CH2)n-, donde n es 1 o 2; -SO-NR(CH2)n-, donde n es 1 o 2; -SO2-(CH2)n-, donde n es 2 o 3; -SO-(CH2)n- donde n es 2 o 3; -CO-CH=CH-NH-, -CO-CH=CH-O-, -CO-(CH2)n- donde n es 1 o 2, -CO-NH-(CH2)n, donde n es 1 o 2; -CO-(CH2)2-O-, -O-(CH2)n-O-; donde n es 1 , 2 o 3. Y otra modalidad preferida es una en la que: R8 representa hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, halógeno, halogenoalquilo, CN, cianoalquilo, nitro, nitroalquilo; fenilo, opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, alcoxi; HET; -S-R19, -SO-R19, -SO2OR19, -SO2-NR19R20, -NHCOR19, -CONR19R20, -CR'=NOR", -CO-R19, -CO2R19, donde: R' y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo; y R19 y R20 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo; o R19 y R20 junto con el nitrógeno al que están unidos, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, fenilo, bencilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2-bencilo, y el anillo heterocíclico está opcionalmente fundido a un arilo. Es una modalidad especialmente preferida un compuesto de la fórmula I anterior, en la que: X representa SO2; Y representa N y la línea interrumpida representa una ligadura simple; R2 representa H; R3 representa cicloalquilo, un anillo carbocíclico de 7 a 10 miembros; un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; R4 representa H; R5 representa H R6 representa hidrógeno, alquilo o halógeno; R7 representa: cianoalquilo, nitroalquilo, halogenoalquilo, -(alquil)m-SO-R17, -(alquil)m-SO2R17, -(aIquil)m-SO2-NR17R18, - (alquil)m-CONR >1p7'DR1'8°, -(alquil)m-CR'=NOR", -(alquil)m-CO2- R17; donde: m es 0 o 1 ; R' y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo y R17 y R18 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo; o R17 y R18, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, sustituida opcionalmente con alquilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2-bencilo; y el anillo heterocíclico está opcionalmente fundido a arilo; o HET; o R7 junto con R6 o junto con R8 forma un anillo de 5 a 7 miembros, que tiene una de las siguientes estructuras: -O-(CH2)n-O-; donde n es 1 , 2 o 3;-SO2-NR-(CH2)n-, donde n es 1 o 2; -SO-NR(CH2)n-, donde n es 1 o 2; -SO2-(CH2)n-, donde n es 2 o 3; -SO-(CH2)n- donde n es 2 o 3; -CO-CH=CH-NH-, -CO-CH=CH-O-, -CO-(CH2)n-donde n es 1 o 2, -CO-NH-(CH2)n, donde n es 1 o 2; -CO-(CH2)2-O-, -O-(CH2)n-O-; donde n es 1 , 2 o 3; R8 representa alquilo, halógeno, cianoalquilo, nitroalquilo, halogenoalquilo, -(alquil)m-SO-R17, -(alquil)m-SO2R17, -(alquil)m-SO2-NR17R18, -(alquil)m-CONR17R18, -(alquil)m-CR'=NOR", -(alquil)m-CO-R17, -(alquil)m-CO2- R17; donde: m es 0 o 1 ; R' y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo y R17 y R18 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo; o R17 y R18, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, sustituida opcionalmente con alquilo, S?2-alquilo, S?2-arilo, S?2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; o HET. Las modalidades especiales de la invención son las siguientes; todas ellas se refieren a la fórmula I anterior. Una modalidad de la invención es una en la que: R3 representa hidrógeno, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, CF3, etoxi, norborneno, norbornano, adamantano, bencilo, fenilo; o R3 junto con R2 o R4 y junto con los átomos a los que están fijados, forman un anillo de cinco miembros. Otra modalidad de la ¡nvención es una en la que: R4 representa hidrógeno, metilo, etilo; o R4 junto con R3 y junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 5 miembros. Y otra modalidad de la invención es una en la que: R5 representa hidrógeno, cloro, bromo, metilo, fenilo, -SO2NH2; Y otra modalidad de la ¡nvención es una en la que: R6 representa hidrógeno, 2-metoxifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, metilo, metoxi, cloro o bromo. Y otra modalidad de la invención es una en la que: R7 representa hidrógeno, cloro, bromo, metilo, 1 -hidroxietilo, acetilo, -(CH3)C=N-OH, CONH2, CO2-etilo, ciano, fenilo, 2-N-acetilaminofenilo, 2-nitrofenilo, 2-metoxifenilo, 4-trifluorometil-2-metoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2-N,N-dimet¡lsulfamoilfenilo, 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-hidroxifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2-pirimidilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 2-(N-metil)imidazolilo, 5-tirazolilo, 4-fenil-triazol-5-ilo, 5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, CH3CONH-, CH3SO2NH-, NO2, SO2OH, fenil-SO2-, sulfamoílo, N,N-dimetilsulfamoílo, N,N-dietilsulfamoílo, N-fenil-N-metil-sulfamoílo, N-ciclohex¡l-sulfamoílo, -SO2-anillo heterocíclico; donde los anillos heterocíclicos están seleccionados del grupo de piperidina, pirrolidina, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridina, tetrahidroquinolina, N-metilpiperazina, N-sulfonilmetilpiperazina, morfolina. Y otra modalidad es una en la que: R8 representa hidrógeno, metilo, hidroximetilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-piridilo, metoxi. Son modalidades especialmente preferidas los compuestos representados por la fórmula I anterior, en los que: X es SO2 y Y es N y la línea interrumpida representa una ligadura simple; y R2 representa hidrógeno o CH3; y R3 representa ciciohexilo, ciclopentilo, norborneno, norbornano, adamantano, fenilo, etoxi; y R4 representa hidrógeno o CH3; y R5 representa hidrógeno, CH3, fenilo, sulfamoílo, cloro, bromo; y R6 representa hidrógeno, CH3, 2-metoxifenilo, metoxi, cloro, bromo, 2-piridilo, 3-piridilo; y R7 representa hidrógeno, cloro, bromo, metilo, 1 -hidroxietilo, acetilo, -(CH3)C=N-OH, CONH2, CO2-etilo, ciano, fenilo, 2-N-acetilaminofenilo, 2-nitrofenilo, 2-metoxifenilo, 4-trifluorometil-2-metoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2-N,N-dimetilsulfamoilfenilo, 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-hidroxifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2-pirimidilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 2-(N-metil)imidazolilo, 5-tirazolilo, 4-fenil-triazol-5-ilo, 5-metiI-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, CH3CONH-, CH3SO2NH-, NO2, SO2OH fenil-SO2-, sulfamoílo, N,N-dimetilsulfamoílo, N,N-dietilsulfamoílo, N-fenil-N-metil-sulfamoílo, N-cicIohexil-sulfamoílo, -SO2-anillo heterocíclico; donde los anillos heterocíclicos están seleccionados del grupo de piperidina, pirrolidina, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridina, tetrahidroquinolina, N-metilpiperazina, N-sulfonilmetilpiperazina, morfolina. R8 representa metilo, hidroximetilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-piridilo, metoxi. Otra modalidad especialmente preferida de la invención es un compuesto de la fórmula I como se ilustró más atrás, en la que X es SO2 y Y es N, y la línea interrumpida representa una doble ligadura; y R3 representa CH3 O CF3, o R3 junto con R4 y junto con los átomos a los que y R4, R6 y R8 son todos hidrógeno; y R5 es hidrógeno o halógeno; y R7 es N-metilsulfamoílo, N,N-dimetilsulfamoílo, N-ciclohexilsulfamoílo, tetrahidropiridil-sulfonilo; SO2OH, sulfamoílo. Otra modalidad especialmente preferida de la invención es un compuesto de la fórmula I como se ilustró más atrás, en la que X es C=O y Y es N, O o CH; y R2 representa hidrógeno; y R3 representa hidrógeno, CH3, CF3, ciciohexilo, norborneno, fenilo, etilo, y R7 representa hidrógeno, N,N-dimetilsulfamoílo, N-ciclohexilsulfamoílo, tetrahidropiridilsulfonilo, morfolino-sulfonilsulfamoílo, bromo; y R5 representa hidrógeno o bromo; y R4, R6 y R8 representan todos hidrógeno. Otra modalidad especialmente preferida de la invención es un compuesto de la fórmula I como se ilustró más atrás, en la que X representa CH2 y Y es N; y R3 representa ciciohexilo o norborneno; y R5 representa hidrógeno o bromo; y R7 representa bromo o sulfamoílo; y R2, R4, R5 y R8 representan todos hidrógeno. Otra modalidad especialmente preferida de la ¡nvención es un compuesto de la fórmula I como se ilustró más atrás, en la que X representa SO2 y Y representa NH; y la línea interrumpida está ausente y R2, R4, R5 y R8 representan todos hidrógeno; R4, R5 y R8 representan todos hidrógeno; R3 representa ciciohexilo, metilo o hidrógeno; y R7 representa N,N-dimetilsulfamoílo, tetrahidropiridilsulfonilo, bromo; y R representa bromo o hidrógeno. Otra modalidad especialmente preferida de la invención es un compuesto de la fórmula I como se ilustró más arriba, en la que X es SO2 y N es -NHCH2-; y R3 representa 3-metilbut-2-ilo, fenilo o ciciohexilo; y R7 representa 1 -piperidino-sulfonilo. La modalidad de la invención que se prefiere sobre todas es la de los compuestos de la fórmula I como se ilustró más arriba, en la que los compuestos son los siguientes: 2-ciclohexil-4-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina, 2-fenil-4-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina, 2-metiI-3,4-dihidro-1 ,3-benzoxazin-4-ona, 2-fenil-3,4-dihidro-1 ,3-benzoxazin-4-ona, 1 ,1-dióxido de 3-biciclo[2.2.1]hept-5'-en-2'-il-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzo-tiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 1 ,2,3,5,10,10a-hexahidrobenzo[e]pirrolo[1 ,2-b]- 1 ,2,4-tiadiazina, 2-etil-2-metil-3,4-dihidro-1 ,3-benzoxaz¡n-4-ona, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-6-(2-metoxifenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzo-tiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-6-(2-piridil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-6-(3-piridil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-(1-hidroxietil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadia-zina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-acetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-(1-hidroxiiminoetil)-1 ,2,3,4- tetrahidro-1 ,2,4-benzo-tiadiazina 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-carbamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-etoxicarbonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadia-zina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-biciclo[2.2.1]hept-5'-en-2'-il-7-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiad¡azina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-(2'-acetamidofenil)-1 , 2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzo-tiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-(2'-nitrofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadia-zina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-(2'-metoxifenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadia-zina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-(2'-metox¡-4'-trifluorometilfenil9-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohex¡l-7-(2',4'-dimetoxifenil)-1 , 2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-(2'-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-(2'-clorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-(2'-fluorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-(3'-hidroxifenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-c¡clohexil-7-(2'-p¡ridil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-(3'-piridil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-c¡clohexil-7-(2'-pirimidinil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-(2'-furil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-(3'-furil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-(2'-tienil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-(1 -metil-1 H-2-imidazolil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiad¡azina, 1 ,1 -dióxido de 3-c¡clohex¡l-7-(r,2',3'-tr¡azol-4'-¡l)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzo-tiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-(5'-fenil-1 ',2'-3'-triazol-4'-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-(5'-metil-1 ',2'-4'-oxadiazol-3-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-acetamido-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-cicIohexil-7-metilsulfonilamino-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-nitro-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-fenilsulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 2-ciclohexil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-quinazolin-sulfonamida, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-sulfamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-sulfamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-metil-7-dimetilsulfamoil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 2-ciclohexil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-quinazolin-N,N-dimetilsulfonamida, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-dimetilaminosulfonil-1 , 2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-(N,N-dietilamino)sulfon¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-pirrolidinosulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro- 1 ,2,4-benzotia-diazina, 1 ,1-dióxido de 3-metil-7-piperidinosulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadia-zina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclopropil-7-piperidinosulfon¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-isopropil-7-piperidinosulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-propil-7-piperid¡nosulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadia-zina, 1 ,1-dióxido de 3-benc¡l-7-p¡perid¡nosulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro- 1 ,2,4-benzotiadia-zina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclopentil-7-p¡peridinosulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-piper¡dinosulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-biciclo[2.2.1]hept-5'-en-2'-il-7-piperidinosulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-(1 ',2',3',6'-tetrahidropiperidino)sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil — 7-(N-metil-N-fenilamino)sulfonil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-(1 '-(1 ',2'-3',4'-tetrahidroquinolinil))sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzot¡adiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-(4'-metilpiperazino)sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiad¡azina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-(4'-metilsulfonilpiperazino)sulfon¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-morfolinosulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro- 1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 , 1 -dióxido de 3-biciclo[2.2.1 ]hept-5'-en-2'-il-7-bromo-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-6-quinazolin-N,N-dimetilsulfonamida, 2-trifluorometil-4-oxo-3,4-dihidro-6-qu¡nazolin-suIfonamida 2-trifluorometil-4-oxo-3,4-dihidro-6-quinazolin-N,N-dimetilsulfonamida, 2-trffluorometil-4-oxo-3,4-d¡h¡dro-6-qu¡nazolin-1',2',3',6'-tetrahidropiperidino-sulfonamida, 2-trifluoromet¡l-4-oxo-3,4-d¡hidro-6-quinazol¡n-N-ciclohexilsulfonamida, 2-trifluorometil-4-oxo-3,4-dihidro-6-quinazolin-morfolinosulfonamid, 2-ciclohexil-4-oxo-3,4-dihidro-6-quinazolin-N,N-dimetilsulfonamida, 1 ,1-dióxido de 3-metil-7-sulfamoíl-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-metil-7-dimetilsulfamoíl-1 ,2-dihidro-1 ,2,4- benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-metil-7-(1 ',2',3',6'-tetrahidropiperidino)sulfonil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-metil-7-ciclohexilsulfamoíl-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-trifluorometil-7-dimetilsulfamoil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadia-zina, ácido 2-trifIuorometil-4-oxo-3,4-dihidro-6-quinazolinsuIfónico, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil — 8-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-8-hidroximetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadia-zina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-8-(2-metoxifenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadia-zina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-8-(3-metoxifenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro- 1 ,2,4-benzotiadia-zina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-8-(2-piridil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-8-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 5,7-dibromo-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiad¡azina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-2-metil-7-morfolinosulfonil-1 , 2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-4-metil-7-morfolinosulfonil-1 , 2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 5,5-dióxido de 7-metilsulfonilamino-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[2.1-c]-1 ,2,4-tiadiazina, 5,5-dióxido de 7-sulfamoiI-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[2,1-c]-1 ,2,4-tiadiazina, 5,5-dióxido de 7-metilsulfamoil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[2,1-c]-1 ,2,4-tiadiazina, 5,5-dióxido de 7-ciclohexilsulfamoil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[2,1-c]-1 ,2,4-tiadiazina, 5,5-dióxido de 7-dimetilsulfamoil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[2,1-c]-1 ,2,4-tiadiazina, 5,5-dióxido de 7-metilsulfamoil-1 ,2,3,5-tetrahidrobenzo[e]pirrolo[2,1-c]-1 ,2,4-tiadiazina, 5,5-dióxido de 7-dimetilsulfamoil-1 , 2,3,5-tetrahidrobenzo[e]pirrolo[2,1-c]-1 ,2,4-tiadiazina, 5,5-dióxido de 7-ciclohexilsulfamoil-1 , 2,3,5-tetrahidrobenzo[e]pirrolo[2,1-c]-1 ,2,4-tiadiazina, 5,5-dióxido de 7-(r,2',3',6'-tetrahidropiperidino)sulfonil-1 ,2,3,5-tetrahidrobenzo[e]pirrolo[2,1-c]-1 ,2,4-tiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-biciclo[2.2.1]hept-5'-en-2'-¡l-5,7-dimetil-1 , 2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-(N,N-dietilsulfamoil)-5-metiI-1 ,2,3,4- tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-biciclo[2.2.1]hept-5'-en-2'-il-5,7-difen¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-biciclo[2.2.1]hept-5'-en-2-il-5,7-disulfamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-biciclo[2.2.1]hept-5'-en-2'-il-5,7-dicloro-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 5-bromo-3-ciclohexil-7-suIfamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 2-biciclo[2.2.1]hept-5'-en-2'-il-6,8-dibromo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina, 2-biciclo[2.2.1]hept-5'-en-2'-il-6,8-dibromo-4-oxo-1 , 2,3,4-tetrahidroquinazolina, 1 ,1-dióxido de 3-bicicio[2.2.1]hept-5'-en-2'-il-5,7-dibromo-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 5,7-dibromo-3-biciclo[2.2.1]heptan-2'-iI-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-5,7-dibromo-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-adamantiI-5,7-dibromo-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-fenil-5,7-dibromo-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-etox¡-5,7-d¡bromo1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-metil-5,7-dibromo-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohex¡l-6-met¡l-7-(2'-pir¡dil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro- 1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-6-metil-7-(4'-triazolil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-6-metil-7-sulfamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclopentil-6-metil-7-piperidinosulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-6-metil-7-morfolinosulfonil-1 , 2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiaz¡na, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-6-(2-metoxifenil)-7-metil-1 , 2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-6-metoxi-7-piper¡dinosulfoniI-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7,8-eteiIendioxi1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadia-zina, 1 ,1-dióxidoi de 3-ciclohexil-6,7-etilendioxi1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadia-zina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-6-cloro-7-sulfamoil1 ,2,3,4-tetrahidro- 1 ,2,4-benzotia-diazina, 1 ,1 -dióxido de 3-fenil-6-cloro-7-sulfamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotia-diazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohxil-6-bromo-7-piperid¡nosulfonil1 , 2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 2-ciclohexilmetilamino-5-N,N-dimetilsuIfamoilbencensulfonamida, 2-etilamino-7-(1 ',2',3',6'-tetrahidropiperidino)sulfonilbencensulfonamida, 1 ,1-dióxido de 3-isobutil-8-(piperidinosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotia-diazepina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-ciclopentilsulfinil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-cicIohexil-7-ciclopentilsulfinil1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotia-diazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-ciclopentilsulfinil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotia-diazina, o 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-ciclopentilsulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotia-diazina; o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos.

Las sales farmacéuticamente aceptables Se puede proveer el compuesto químico de la invención en cualquier forma adecuada para la administración pretendida. Las formas adecuadas incluyen las sales farmacéuticamente (o sea, fisiológicamente) aceptables, y las formas de prefármaco o profármaco del compuesto químico de la invención. Los ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las sales de adición de ácido inorgánico y orgánico, no tóxicas, tales como el acetato, derivado de ácido acético; el aconato, derivado de ácido aconítico; el ascorbato, derivado de ácido ascórbico; el bencensulfonato, derivado de ácido bencensulfónico; el benzoato, derivado de ácido benzoico; el cinnamato, derivado de ácido cinnámico; el citrato, derivado de ácido cítrico; el embónate, derivado de ácido embónico; el enantato, derivado de ácido enántico; el formiato, derivado de ácido fórmico; el fumarato, derivado de ácido fumárico; el glutamato, derivado de ácido glutámico; el glicolato, derivado de ácido glicólico; el clorhidrato, derivado de ácido clorhídrico; el bromhidrato, derivado de ácido bromhídrico; el lactato, derivado de ácido láctico; el maleato, derivado de ácido maleico; el malonato, derivado de ácido malónico; el mandelato, derivado de ácido mandélico; el metansulfonato, derivado de ácido metansulfónico; el naftalen-2-sulfonato, derivado de ácido naftalen-2-sulfónico; el nitrato, derivado de ácido nítrico; el perclorato, derivado de ácido perclórico; el fosfato, derivado de ácido fosfórico; el ftalato, derivado de ácido ftálico; el salicilato, derivado de ácido salicílico; el sorbato, derivado de ácido sórbico; el estearato, derivado de ácido esteárico; el succinato, derivado de ácido succínico; el sulfato, derivado de ácido sulfúrico; el tartrato, derivado de ácido tartárico; el p-toluensulfonato, derivado de ácido p-toluensulfónico, y similares. Dichas sales pueden ser formadas mediante procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica. Otros ácidos, como el ácido oxálico, que pueden no ser considerado farmacéuticamente aceptable, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como intermediarios para obtener el compuesto químico de la invención y su sal de adición de ácido, farmacéuticamente aceptable. Las sales de metal de un compuesto químico de la invención incluyen las sales de metal alcalino, como la sal de sodio de un compuesto químico de la invención que contiene un grupo carboxi. El compuesto químico de la invención puede estar provisto en formas disoluble o indisoluble, junto con un solvente farmacéuticamente aceptable, tal como agua, etanol y similares. Las formas disolubles también pueden ¡ncluir formas hidratadas, tales como el monohidrato, el dihidrato, el semihidrato, el trihidrato, el tetrahidrato y similares. En general, se considera que las formas disolubles son equivalentes a las formas indisolubles, para los propósitos de esta invención.

Definiciones de los sustituyentes Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo. Alquilo significa una cadena recta o una cadena ramificada de uno a seis átomos de carbono, o alquilo cíclico de tres a siete átomos de carbono, que incluye, pero sin limitación a ellos: grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo, metilo, etilo, propilo e isopropilo. Halogenoalquilo significa alquilo como arriba, sustituido una o más veces con halógeno, como se define más arriba. Las modalidades preferidas son CF3, C2F3, CH2CI, CHCI2, -CHFCH2F, -CHCICH2CI. Cicloalquilo significa alquilo cíclico de tres a siete átomos de carbono, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo. Cicloalquilalquilo significa alquilo cíclico, como antes, y alquilo como antes, donde el alquilo puede ser considerado como un sustituyente en el cicloalquilo, y viceversa. Los grupos preferidos son cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como -(CH2)-ciclopropilo, -ciclopropil-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -(CH2)n-ciclohexilo, -ciclohexil-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)-ciclobutilo, -ciclobutil(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -(alquil de 1 a 4 átomos de carbono)ciclopentilo, -ciclopentil(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -(alquil de 1 a 4 átomos de carbono)ciclohexilo, ciclohexil(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono). Halogenocicloalquilo significa alquilo cíclico, como antes, que está sustituido con uno o más halógenos, como más atrás, incluyendo, pero sin limitación a ellos: clorociclopropilo, fluorociclopropilo, yodociclopropilo, diclorociclopropilo, difluorociclopropilo, clorociclobutilo, fluorociclobutilo, clorociclopentilo, fluorociclopentilo, yodociclopentilo, clorociclohexilo, fluorociclohexilo, diclorociclohexilo, difluorociclohexilo, yodociclohexilo. Las modalidades preferidas son cicloalquilo monosustituido y disustituido de 3 a 6 átomos de carbono, como diclorociclopropilo, difluorociclopropilo, clorociclohexilo, fluorociclohexilo, yodociclohexilo, clorociclopentilo, fluorociclopentilo. Alquenilo significa una cadena recta o una cadena ramificada de dos a seis átomos de carbono, que contiene una doble ligadura, incluyendo, pero sin limitación a ellos: etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo y 3-butenilo. Alquinilo significa una cadena recta o una cadena ramificada de dos a seis átomos de carbono que contiene una triple ligadura, incluyendo, pero sin limitación a ellos: etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y 3-butinilo. Alcoxi es O-alquilo, donde alquilo es como se definió más atrás. Alcoxialquilo es — alquil-O-alquilo, donde alquilo es como se definió más atrás. Hidroxialquilo es alquilo como se definió antes, sustituido con OH. Amino es NH2 o NH-alquilo o N-(alquilo)2, donde alquilo es como se definió anteriormente. Alquilamino es alquilo como se definió más arriba, que está sustituido con amino, como se define antes. Las modalidades preferidas son: -CH2-N(aiquilo)2, -CH-N(alquilo)2CH3, -CH2CH2N(alquilo)2, -CH2-NH2, -CH-(NH2)-CH3, -CH2CH2NH2.

Ciano es CN; Cianoalquilo es alquilo como se definió anteriormente, con CN. Nitro es -NO2. Nitroalquilo es alquilo como se definió anteriormente, sustituido con nitro, como se definió más arriba. Tio es SH o S-alquilo, donde el alquilo es como se definió más arriba. Alquiltio es alquilo como se definió antes, sustituido con un grupo tio, que es como se definió más arriba. Acilo es (C=O)-R° o (C=S)-R°, donde R° es alquilo; fenilo, que puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno; CF3) NO2, amino, alquilo, alcoxi, fenilo y SO2NR'R", donde R' y R" son independientemente, cada uno, hidrógeno o alquilo, o donde R' y R" juntos son (CH2)m, donde m es 2, 3, 4, 5 o 6; o R° es bencilo; o donde cada uno de R1" y R?v es independientemente hidrógeno o alquilo, y donde R1" y R?v juntos son (CH2)P, donde p es 2, 3, 4, 5 o 6. Acilamino es acil-NH-, donde acilo es como se definió anteriormente. Arilo es un carbociclo aromático, como fenilo o bifenilo, y carbociclos fundidos, como naftilo; HET es un heteroarilo cíclico de 5 a 6 miembros, e incluye, por ejemplo: oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1 ,2,5-oxadiazol-3-ilo, 1 ,2,5-oxadiazol-4-il, 1 ,2,5-tiadiazol-3-ilo, 1 ,2,5-tiadiazol-4-ilo, 1 -imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, 1 -pirazolilo, 3-pirazolilo y 4-pirazolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirrolidilo, imidazolilo, oxadiazolilo, piridilo, tienilo, isooxazolilo, pirimidilo, pirazol, triazolilo. Son heteroarilos especialmente preferidos de la invención: piridilo, pirimidilo, triazol, furilo, tienilo, oxadiazolilo, imidazolilo. Una estructura anular carbocíclica de 7 a 12 miembros incluye estructuras monocíclicas, bicíclicas y tricíclicas. Las modalidades preferidas son las estructuras anulares de 7 a 10 miembros, como: una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros incluye una estructura anular heterocíclica parcial o completamente saturada, tal como aziridina, pirrolidina, piperidina, piperazina, homopiperidina, homopiperazina, azaciclooctano, 1 ,3-diazaciclooctano, 1 ,4-diazaciclooctano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, morfolino, tetrahidropiridina, y compuestos tales como: Las modalidades preferidas son los anillos de 5 a 6 miembros que contienen por lo menos un nitrógeno, como pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropiridina. Los anillos de 4 a 7 miembros descritos, fundidos a la estructura anular de la fórmula I, formada entre los sustituyentes R2 y R3, o R3 y R4, o R5 y R6, o R6 y R7, o R7 y R8 son anillos carbocíclicos que contienen opcionalmente un heteroátomo y que contienen opcionalmente un grupo carbonilo. Los anillos preferidos son anillos carbocíclicos de 5 y 6 miembros. Los anillos formados entre los sustituyentes R7 y R6 o R8 son de 5 o 6 miembros y contienen grupos O, C=O, SOO o SO2 y, opcionalmente, contienen nitrógeno. Los anillos preferidos son -O-(CH2)n-O-, donde n es 1 , 2 o 3; -SO2-NR-(CH2)n-, donde n es 1 o 2; -SO-NR-(CH2)n-, donde n es 1 o 2; -SO2-(CH2)n-, donde n es 2 o 3; -SO-(CH2)n-, donde n es 2 o 3; -CO-CH=CH-NH-, CO-CH=CH-O, -CO-(CH2)n-NH-, donde n es 1 o 2; -CO-NH-(CH2)n, donde n es 1 o 2; -CO(CH2)2-O-. Los compuestos de esta invención pueden existir en forma no solvatada así como en formas solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables, como agua, etanol y similares. En general, se considera las formas solvatadas como equivalentes de las formas no solvatadas, para los propósitos de la presente invención.

Los isómeros estéricos Los compuestos químicos de la presente invención pueden existir en formas (+) y (-), así como en formas racémicas. Los racematos de estos isómeros y los isómeros individuales, por sí mismos, están dentro del alcance de la presente invención. Se puede resolver las formas racémicas a los antípodas ópticos por medio de métodos conocidos y de técnicas conocidas. Una manera de separar las sales diastereoméricas es mediante el uso de un ácido ópticamente activo y liberando el compuesto amina ópticamente activo mediante tratamiento con una base. Otro método para resolver los racematos a los antípodas ópticos se basa en la cromatografía sobre una matriz ópticamente activa. De esa manera se puede resolver los compuestos racémicos de la presente invención a sus antípodas, por ejemplo, mediante cristalización fraccional de las sales d- ó I- (tartratos, mandelatos o alcanforsulfonatos). También se puede resolver los compuestos químicos de la presente invención mediante la formación de amidas diastereoméricas mediante reacción de los compuestos químicos de la presente invención con un ácido carboxílico activado, ópticamente activo, tal como el derivado de (+) o (-)-fenilalanina, (+) o (-) fenilglicina, ácido (+) o (-) canfánico o por la formación de carbamatos diastereoméricos, mediante reacción del compuesto químico de la presente invención con un cloroformiato ópticamente activo, o similares. Se conoce en la técnica métodos adicionales para la resolución de los isómeros ópticos. Dichos métodos incluyen los descritos por Jaques J. Collet A y Wilen S en Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, Nueva York, (1981 ). Además, por ser oximas algunos de los compuestos químicos de la invención, pueden existir en dos formas: forma "sin" y forma "anti" (formas Z y E), dependiendo de la disposición de los sustituyentes alrededor de la doble ligadura -C=N-. De tal manera, un compuesto químico de la presente invención puede estar en la forma "sin" o en la forma "anti" (formas Z y E), o puede ser una mezcla de ellas. Un compuesto de la invención incluye formas endo y exo y los tautómeros, cuando esto es posible.

Las composiciones farmacéuticas Un aspecto de la ¡nvención provee composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto químico de la invención y el uso de compuestos de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos específicos.

Si bien se puede administrar un compuesto químico de la invención para uso en terapia, en la forma de un compuesto químico crudo, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en la forma de una sal fisiológicamente aceptable, en una composición farmacéutica, junto con uno o más adyuvantes, excipientes, portadores, reguladores, diluyentes y/u otros auxiliares farmacéuticos usuales. En una modalidad preferida la ¡nvención provee composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto químico de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado de él, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptable para el mismo; y opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profiláctico. El portador o los portadores deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación, y no dañinos para quien los reciba. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser las que son adecuadas para administración oral, rectal, bronquial, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal o parenteral (incluyendo inyección cutánea, subcutánea, intramuscular e intravenosa), o en una forma adecuada para administración mediante inhalación o insuflamiento. El compuesto químico de la invención, junto con un adyuvante convencional, portador o diluyente convencionales, puede ser colocado así en la forma de composiciones farmacéuticas y sus dosis unitarias. Dichas formas incluyen sólidos, y en particular tabletas, cápsulas rellenas, polvo y formas de pellas y líquidos, en particular soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires acuosos y no acuosos, y cápsulas rellenas con ellos; todo para uso oral; supositorios para administración rectal, y soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Dichas composiciones farmacéuticas y sus formas de dosis unitaria pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y dichas formas de dosis unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo que sea compatible con la escala de dosis diaria pretendida que se va a emplear. Se puede administrar el compuesto químico de la presente invención en una gran variedad de formas de dosis oral y parenteral. Será obvio para los expertos en la materia que las siguientes formas de dosis pueden comprender, como componente activo, un compuesto químico de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o de un compuesto químico de la ¡nvención. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de un compuesto químico de la presente ¡nvención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen: polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios y granulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes desintegradores de tableta o material encapsulador.

En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido, que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo es mezclado con el portador, que tiene la necesaria capacidad aglutinadora, en proporciones adecuadas, y se compacta a la forma y tamaño deseados. Los polvos y las tabletas preferiblemente contienen de cinco a diez a alrededor de setenta por ciento del compuesto activo. Los portadores adecuados son: carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. Se pretende que el término "preparación" incluye la formulación del compuesto activo con material encapsulador como portador, que provee una cápsula en la que el componente activo, con o sin portadores, está rodeado por un portador que, de tal manera, está en asociación con él. De modo similar, los sellos y los caramelos están incluidos. Se puede usar tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y caramelos como formas sólidas adecuadas para administración oral. Para preparar supositorios se funde primero una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicérido de ácido graso o manteca de cacao, y se dispersa homogéneamente el componente activo en ella, por ejemplo, por agitación. Luego se vierte la mezcla fundida homogénea en moldes de tamaño conveniente y se deja secar, para que solidifique de esa manera.

Se puede presentar las composiciones adecuadas para administración vaginal como diafragmas, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o rocíos que contienen además del ingrediente activo, portadores que se sabe en la técnica que son apropiados. Las preparaciones líquidas incluyen: soluciones, suspensiones y emulsiones; por ejemplo, soluciones acuosas o de agua-propilenglicol. Por ejemplo, se puede formular las preparaciones líquidas para inyección parenteral como soluciones en solución acuosa-polietilenglicólica. El compuesto químico de acuerdo con la presente invención, de tal manera, puede ser formulado para administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, tal como inyección de bolo o infusión continua), y se puede presentar en forma de dosis unitaria en ampolletas, jeringas previamente llenas, recipientes de infusión a bajo volumen o de dosis múltiples, con un conservador añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación como agentes de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en la forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización a partir de la solución, para constituirlo con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril, libre de pirógenos, antes de usar. Las soluciones acuosas para uso oral pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, saborizantes, estabilizadores y agentes espesadores, adecuados, cuando se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden ser hechas dispersando el componente activo finamente dividido, en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio u otros agentes de suspensión bien conocidos. También están incluidas las preparaciones en forma sólida, que están destinadas a ser convertidas, poco antes del uso, a preparaciones en forma líquida, para administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, reguladores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesadores, agentes solubilizantes y similares. Para administración tópica a la epidermis se puede formular el compuesto químico de conformidad con la invención, como ungüentos, cremas o lociones, o como parche transdérmico. Se puede formular los ungüentos y las cremas, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa, con la adición de agentes espesadores y/o gelificadores adecuados. Se puede formular las lociones con una base acuosa o aceitosa y, en general, también contendrán uno o más agentes emulsificantes, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesadores o agentes colorantes. Las composiciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen caramelos que comprenden el agente activo en una base con sabor, habitualmente sacarosa y goma de acacia o de tragacanto; pastillas, que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, como gelatina y glicerina o sacarosa y goma de acacia; y enjuagues bucales, que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado. Se aplica las soluciones o suspensiones directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, una pipeta o un rociador. Se puede proveer las composiciones en forma de dosis individual o de dosis múltiples. En el caso de un gotero o una pipeta, esto se puede lograr administrando al paciente un volumen predeterminado, apropiado, de la solución o suspensión. En el caso de un rociador, esto se puede lograr, por ejemplo, por medio de una bomba rociadora atomizadora y dosificadora. La administración al tracto respiratorio también se puede lograr por medio de una formulación de aerosol, en la que está provisto el ingrediente activo en un paquete a presión, con un propulsor adecuado, como un clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol también puede contener convenientemente un agente tensioactivo, como lecitina. La dosis de fármaco puede ser controlada mediante la provisión de una válvula dosificadora. Alternativamente se puede proveer los ingredientes activos en la forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto en una base de polvo adecuada, como lactosa, almidón, derivados de almidón como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP).

Convenientemente el portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal. Se puede presentar la composición en polvo en la forma de dosis unitarias, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos, por ejemplo, de gelatina, o en empaques de ampolla de los que se puede administrar el polvo por medio de un inhalador. En las composiciones destinadas a administración al tracto respiratorio, que incluyen composiciones intranasales, el compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, del orden de 5 mieras o menos. Dicho tamaño de partícula puede ser obtenido por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante micronización. Cuando se desea, se puede emplear composiciones adaptadas para dar liberación sostenida del ingrediente activo. Se prefiere que las preparaciones farmacéuticas estén en formas de dosis unitaria. En esa forma se subdivide la preparación a dosis unitarias que contengan las cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación empacada, conteniendo el empaque cantidades discretas de preparación, tales como tabletas empacadas, cápsulas empacadas y polvos en ampolletas o frascos. También la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, una tableta, un sello, o el propio caramelo; o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas de empaque.

Las tabletas o cápsulas para administración oral y los líquidos para administración intravenosa y para infusión continua son las composiciones preferidas. Por supuesto la dosis administrada puede ser ajustada cuidadosamente a la edad, el peso y la condición del individuo que se está tratando, así como a la ruta de administración, la forma y el régimen de dosificación y el resultado deseado. Se puede administrar el ingrediente activo en una o varias dosis por día. Se puede obtener, en ciertos casos, un resultado satisfactorio a una dosis de apenas 0.1 µg/kg por vía intravenosa, y 1 µg/kg por vía oral. El límite superior de la escala de dosis es considerado actualmente alrededor de 10 mg/kg por vía intravenosa y 100 mg/kg por vía oral. Las escalas preferidas son aproximadamente de 0.1 µg/kg a 10 mg/kg/día, por vía intravenosa, y aproximadamente de 1 µg/kg a 100 mg/kg/día, por vía oral.

El método de tratamiento Los compuestos de la presente invención son estimuladores del receptor AMPA y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de una variedad de trastornos o enfermedades que responden a los moduladores del receptor AMPA. Como una modalidad de la invención, las enfermedades responden a la modulación positiva del receptor AMPA. Se puede usar los compuestos en el tratamiento, la prevención, la profilaxis o el alivio de una enfermedad, un trastorno o una condición del sistema nervioso central, por ejemplo, trastornos neurodegenerativos, disfunción cognoscitiva o de memoria, trastornos de memoria y aprendizaje, trastornos de la atención, trastornos de aprendizaje y memoria que son el resultado de la edad, traumas, ataques, epilepsia; mal de Alzheimer, depresión, esquizofrenia, pérdida de memoria, demencia por SIDA, demencia senil, dificultad de aprendizaje, dificultad de conocimiento, disfunciones sexuales, trastornos psicóticos, disfunción sexual, trastornos de daños intelectuales, esquizofrenia, depresión o autismo; carencia de atención o un trastorno o una enfermedad que son el resultado de agentes neurotóxicos, intoxicación por alcohol, abuso de sustancias, cirugía de derivación cardiaca o isquemia cerebral. Las escalas de dosis adecuadas con 0.1-500 mg al día, y especialmente de 10 a 70 mg por día, administrados una sola vez o dos veces al día, dependiendo, como es habitual, del modo exacto de administración, de la forma en la que se administra, de la indicación a la que está dirigida la administración, el sujeto involucrado y del peso del cuerpo del sujeto involucrado, y además, de la preferencia y la experiencia del médico o veterinario a cargo. La abreviatura i. p. significa intraperitonealmente, que es una ruta de administración bien conocida; p. o. significa oralmente, que es una ruta de administración bien conocida. La invención comprende entonces lo siguiente, solos o en combinación: El uso de un compuesto como los señalados arriba, donde la enfermedad que se va a tratar responde a la modulación del receptor AMPA.

El uso de un compuesto como los señalados arriba, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que responde a la modulación del receptor AMPA. El uso como se señala arriba, donde la enfermedad es un trastorno de memoria y aprendizaje, trastorno psicótico, disfunción sexual, trastornos de daños intelectuales, esquizofrenia, depresión o autismo; mal de Alzheimer, deficiencias de aprendizaje, deficiencias de atención, pérdida de la memoria o demencia senil; o un trastorno o una enfermedad que es el resultado de trauma, ataque, epilepsia, mal de Alzheimer, agentes neurotóxicos, la edad, trastornos neurodegenerativos, intoxicación por alcohol, abuso de sustancias, cirugía de derivación cardiaca o isquemia cerebral.

Biología Inhibición in vitro de la unión de 3h-ampa El L-glutamato (GLU) es el principal neurotransmisor excitador en el sistema nervioso central de los mamíferos. De estudios electrofisiológicos y de unión, parece que hay tres subtipos de receptores GLU, nombrados tentativamente receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), quiscalato y kainato. Los subtipos de receptor GLU sensibles a quiscalato y a kainato, como grupo, son denominados frecuentemente como los receptores que no son NMDA. Estudios de unión a receptor, que usan los agonistas marcados 3H-AMPA (ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico) (para los receptores quiscalato) y 3H-kainato (para los receptores kainato) han mostrado diferentes selectividades antagonistas y diferente distribución regional. Se ha sabido desde hace varios años que AMPA es un agonista potente y selectivo en los receptores quiscalato nombrados tradicionalmente. La activación de los receptores quiscalato por AMPA está asociada con el influjo de Na+ y el eflujo de K+, que conducen a la despolarización. Los receptores que no son NMDA han sido reclasif icados recientemente para ¡ncluir el tipo de receptor metabotrópico activado por quiscalato, enlazado al metabolismo de trifosfato de inositol y glicerato de diacilo. AMPA no interactúa con el receptor metabotrópico de quiscalato, sino únicamente con el receptor ionotrópico de quiscalato. La activación selectiva del tipo metabotrópico ha sido atribuida a trans-ACPD. Recientemente se ha descrito los antagonistas del receptor que no es NMDA, CNQX y NBQX, potentes y competitivos, y se ha informado que CNQX no bloquea el efecto del quiscalato en el subtipo de receptor metabotrópico. 3H-AMPA es un radioligando selectivo para marcar los receptores ionotrópicos de quiscalato (AMPA).

La preparación del tejido Se efectúa las preparaciones a 0-4°C, a menos que se indique de otra manera. Se homogeneiza corteza cerebral de ratas Wistar machos (150-200 g) durante 5 a 10 segundos en 20 ml de Tris-HCl (30 mM, pH 7.4), usando un homogeneizador Ultra-Turrax. Se centrifuga la suspensión a 27,000 x g durante 15 minutos y se lava tres veces la pella con regulador (centrifugado a 27,000 x g durante 10 minutos). Se homogeneiza la pella lavada en 20 ml de regulador y se la incuba en un baño de agua a 37°C durante 30 minutos, para eliminar el glutamato endógeno y luego se centrifuga durante 10 minutos a 27,000 x g. Se homogeneiza entonces la pella en regulador y se centrifuga durante 10 minutos a 27,000 x g. Se vuelve a suspender la pella final en 30 ml de regulador y se congela la preparación y se almacena a -20°C.

El análisis Se descongela y centrifuga la preparación de membrana a 2°C durante 10 minutos a 27,000 x g durante 10 minutos. Se lava la pella dos veces con 20 ml de 30 mM de Tris-HCl que contiene 2.5 mM de CaCI2, pH 7.4, usando un homogeneizador Ultra-Turrax y se centrifuga durante 10 minutos a 27,000 x g. Se vuelve a suspender la pella final en 30 mM de Tris-HCl, que contiene 2.5 mM de CaCI2 y 100 mM de KSCN, pH 7.4 (100 ml por g de tejido original) y se usa para análisis de unión. Se añade alícuotas de 0.5 (0.2 ml) a 25 (20) µl de la solución de prueba y 25(20 µl de 3H-AMPA (5 nM de concentración final), se mezcla y se incuba durante 30 minutos a 2°C. Se determina la unión no específica usando L-glutamato (0.6 mM de concentración final). Después de incubar se añade las muestras de 550 µl a 5 ml de regulador enfriado con hielo y se vierte directamente en filtros de fibra de vidrio Whatman GF/C, bajo succión, y se lava inmediatamente con 5 ml de regulador enfriado con hielo. Se filtra las muestras de 240 µl sobre un filtro de fibra de vidrio usando un cosechador de células Skatron. Se lava los filtros con 3 ml de regulador enfriado con hielo. Se determina la radiactividad de los filtros por medio de conteo por destello en líquido, convencional. La unión específica es la unión total menos la unión no específica.

Los resultados Los números de compuesto se refieren al cuadro que viene posteriormente: Potenciación de la liberación de Í3H1GABA inducida por AMPA, desde neuronas corticales cultivdas Se puede despolarizar las neuronas que expresan receptores para aminoácidos excitadores, por medio de dichos compuestos; y esta despolarización finalmente conducirá a la liberación de una sustancia transmisora desde las neuronas. Las neuronas cultivadas, obtenidas de corteza de embrión de ratón de 16 días, son principalmente GABAnérgicas y expresan todos los tipos de receptores de aminoácido excitadores. Esto significa que pueden ser estimulados por elevada concentración de potasio (55 mM) o por el NMDA de aminoácidos excitadores (20 µM), AMPA (5 µM) y kaonato (5 µM) para liberar su GABA neurotransmisor. Se puede usar 3H-GABA para marcar el depósito de transmisor GABA en las neuronas y se puede usar la liberación de 3H-GABA desde las neuronas como un modelo funcional simple para estudios de los efectos de los agonistas de receptor de aminoácido excitador, sus antagonistas y sus moduladores.

Los métodos Los cultivos de células Se trocea cortezas cerebrales de embriones de ratón NMRI de 15-16 días, a dados de 0.4 x 0.4 mm y se disocia el tejido mediante tripsinación moderada (0.1 % (en peso/volumen) de tripsina, 37°C, 10 minutos). Subsecuentemente se inocula la suspensión de células (3 millones/ml) en platos Petri de 30 ml, revestidos con poli-L-lisina (3 ml/plato) que contienen un DMEM ligeramente modificado (24.5 mM de KCl), complementado con 7 µM de p. aminobenzoato, 100 mU/L de insulina y 10% (en volumen/volumen) de suero de caballo. Se mantiene las células en cultivo durante 5 a 7 días, añadiendo el agente antimitótico citosina-arabinosida (5 µM) a partir del día 2 in vitro, para prevenir la proliferación de glial. Para más detalles y referencias, véase Drejer y coautores, (Exp. Brain Res., 47, 259 (1982)).

Los experimentos de liberación Se lleva a cabo experimentos de liberación usando el modelo descrito por Drejer y coautores (Life Sci, 38 2077 (1986)). Se añade neuronas de corteza cerebral, cultivadas en platos Petri (30 mm) a 100 mM de gamma-vinil-GABA una hora antes del experimento, a fin de inhibir la degradación de GABA en las neuronas. Treinta minutos antes del experimento se añade 5 µCi de 3H-GABA a cada cultivo. Después de este periodo de precarga se cubre la monocapa de células que está en el fondo del plato, con un trozo de malla de nylon para proteger las células contra daños mecánicos y para facilitar la dispersión del medio sobre la capa de células. Se retira el medio de precarga y se coloca los platos Petri en un sistema de superfusión que consiste de una bomba peristáltica que suministra continuamente medio de superfusión controlado a 37°C por termostato (salina regulada con HEPES (HBS): 10 mM de HEPES, 135 mM de NaCI, 5 mM de KCl, 0.6 mM de MgSO , 1.0 mM de CaCI2 y 6 mM de D-glucosa, pH 7.4), desde un depósito a la parte superior del plato Petri ligeramente inclinado. Se recoge continuamente el medio desde la parte inferior del plato y se suministra a un colector de fracción. Inicialmente se superfunden las células con HBS durante 30 minutos (caudal 2 ml/min). Se estimula luego las células durante treinta segundos, cada cuatro minutos, cambiando el medio de superfusión de HBS a un medio correspondiente que contiene 5 µM de AMP, en ausencia o en presencia de moduladores. Se disuelve las sustancias de prueba en 50% de DMSO, 48% de etanol. La concentración final de DMSO y de etanol en el análisis no debe sobrepasar 0.1 %.

Los resultados Se corrige la liberación inducida de 3H-GABA (cpm) para la liberación media basal (cpm) antes y después de la estimulación, y se usa para calcular el valor de la prueba. Se expresa la potenciación de la respuesta de AMPA por medio de una sustancia de prueba, con respecto a la potenciación de la respuesta de AMPA inducida por ciclotiazida (30 µM).

Resultados El resultado de la prueba está mostrado en las figuras 1 y 2. Los resultados muestran un incremento significativo. La figura 1 muestra la potenciación de la liberación de [3H] GABA a partir de neuronas corticales cultivadas, por el compuesto 115. La potenciación está expresada con relación a la potenciación inducida por 30 µM de ciclotiazida. La figura 2 muestra la potenciación de la liberación de [3H]GABA inducida por AMPA, desde neuronas corticales cultivadas, por el compuesto 114. Se expresa la potenciación con relación a la potenciación inducida por 30 µM de ciclotiazida.

Fijación al voltaje Los métodos Se llevó a cabo experimentos en fijación al voltaje, usando métodos convencionales de fijación de parche de célula entera (Hamill y coautores, 1981 ), esencialmente como se describió previamente (Mathiesen y coautores, 1998). Se usó las siguientes soluciones de sal (mM): NaCI (140), KCl (4), CaCI2 (2), MgCI2 (1 ), sacarosa (30), tetradotoxina (0.0003), metoyoduro de bicuculina (0.005) y HEPES (10, pH 7.4). Solución intracelular (mM): CsCI (120), CsF (20), MgCI2 (2), EGTA (10), HEPES (10, pH = 7.2).

Los cultivos de células Se cultivó neuronas neocorticales de ratón esencialmente como se describió por Drejer y coautores (1987). Brevemente se extrajo los antecerebros de ratones NMRI embriónicos (E17) bajo condiciones estériles. Se desmenuzó el tejido a cubos de 0.4 mm y se trituró con tripsina (12.5 µg/ml) y ADNasa (2.5 µg/ml), durante 15 minutos, a 37°C. Se suspendió las células concentración de 1 x 106 células/ml en un DMEM ligeramente modificado que contenía suero de caballo (10% (en volumen/volumen)), penicilina (333 U/ml), ácido- paraaminobenzoico (1 mg/ml), L-glutamina (0.5 mM), insulina (0.08 U/ml) y KCl (23.8 mM). Subsecuentemente se inoculó la suspensión de células en platos Petri de 35 mm, revestidos con poli-L-lisina (2 ml/plato). Se colocó cubreobjetos de vidrio (3.5 mm) en los platos, antes de revestir. Después de 24 horas de cultivo, se reemplazó el medio por medio recién hecho, que contenía 1 % de suplemento N2, en lugar de suero. Se mantuvo las células en cultivo durante 7-14 días a 37°C (5% de C?2/95% de O2) antes de llevar a cabo los experimentos.

Elementos electrónicos, programas y datos de adquisición: El amplificador usado fue EPC-9 (HEKA Electronics, Lambrect, Alemania), operado por una computadora Power Macintosh G3, por medio de una interfaz ITC-16. Se fijó las condiciones experimentales con el programa de aplicación Pulse, que acompaña al amplificador. Se filtro en filtro de paso bajo los datos y se muestreó directamente al disco duro, a razón de 3 veces la frecuencia de corte.

Pipetas v electrodos: Se formó pipetas de vidrio de borosilicato (Modulohm, Copenhague, Dinamarca), usando un estirador de electrodo horizontal (Zeitz-Instrumente, Augsburg, Alemania). Las resistencias de pipeta fueron 1.7-2.4 MW en las soluciones salinas usadas en estos experimentos. Se cloridizó el electrodo de pipeta con alambre de plata, y la referencia fue un electrodo de pella de cloruro de plata (In Vivo Metric, Healdsburg, E. U. A.), fijado a la cámara experimental. Se puso a ceros los electrodos con la pipeta abierta en el baño, justo antes de sellar.

Procedimiento experimental: Se transfirió los cubreobjetos a una cámara experimental de 15 ml, montada en el portaobjetos de un microscopio invertido (IMT-2, Olympus) provisto con óptica Nomarski. Se superfundió continuamente las neuronas con salina extracelular a razón de 2.5 ml/minuto. Después de la formación del giga-sello (1-5 GW, régimen de éxito = 90%), se alcanzó la configuración de celda completa por succión. Se mantuvo las células a un voltaje de fijación de -60 mV y al inicio de cada experimento se midió continuamente la corriente durante al menos 30 segundos para garantizar una corriente de fuga estable. Se suministró soluciones que contenían AMPA a la cámara, a través del tubo de flujo accionado por gravedad, hecho a la medida, cuya punta estaba colocada aproximadamente a 50 µm de la celda. Se disparó la aplicación cuando se comprimió el tubo conectado al tubo de flujo por medio de una válvula controlada por el programa de aplicación Pulse. Se aplicó AMPA (30 µM) durante un segundo cada 45 segundos. Después de obtener las respuestas de una amplitud repetible, se incluyó el compuesto que se va a probar tanto en la cámara como en la solución que contenía AMPA. Estuvo presente el compuesto hasta que se obtuvo respuestas de una nueva repetición. El intervalo de muestreo en todos los experimentos fue de 310 µseg. Todos los experimentos fueron efectuados a la temperatura ambiente (20-25°C).

Los materiales Se obtuvo ratones NMRI preñados (9 días) de Bomholgaard Breeding and Research Center, Ry, Dinamarca. Se adquirió suero de caballo, con suplemento N2 y medios de cultivo, de Life Technologies (GIBCO), Roskilde, Dinamarca. Se sintetizó AMPA (ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico) en NeuroSearch A/S. Se adquirió tetrodotoxina de Alomone Labs, Jerusalén, Israel, y el metoyoduro de bicuculina de RBl, MA, E. U. A., la sacarosa, de Fluka Chemie, Buchs, Suiza. Todos los demás reactivos fueron obtenidos de SIGMA, E. U. A.

Los resultados Los resultados están mostrados en las figuras 3-7. Los compuestos 56 (figura 3), 63 (figura 4), 1 1 1 (figura 6), 114 (figura 7) y 1 15 (figura 5), potenciaron todos la corriente inducida por la aplicación de 30 µM de AMPA. Se muestra a continuación un ejemplo por cada compuesto. Se ve que la potenciación, en cada caso, es reversible, aun cuando persista el efecto de 56 y 63 durante varios minutos después de que se eliminó por lavado los compuestos. El tiempo entre los estímulos de AMPA fue de 45 segundos. Barras de escala: 63: 200 pA/2 segundos; 56: 500 pA/5 segundos, 1 15: 50 pA/2 segundos, 1 1 1 : 400 pH/3 segundos; 114 (40 pA/3 segundos. En los experimentos mostrados, la concentración de los compuestos fue de 3 µM (56, 63 y 1 14) o 10 µM (1 1 1 y 1 15). El efecto de los compuestos dependió de la concentración, como se ejemplifica para 1 14 más adelante (barras de escala 200 pA/5 segundos) (figura 8).

Referencias Drejer, J., Honoré T. y Schousboe A. (987) Excitatory amino acid-induce reléase of 3H-GABA from cultured mouse cerebral cortex interneurons. J. Neurosci., 7: 2910-2916. Hamill O. P., Marty A., Neher E., Sakmann B. y Sigworth F. J. (1981 ): Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches, Pflügers Arch., 39, 85-100. Mathiesen C, Varming T y Jensen L. H. (1998) In vivo and in vitro evaluation of AMPA receptor antagonists in rat hippocampal neurones and cultured mouse cortical neurones, Eur. J. Pharmacol., 353: 159-167.

Aplicación iontoforética Propósito Evaluación de los efectos in vivo de moduladores de AMPA positivos (PAM) sobre la actividad de pico evocada por AMPA en el hipocampo de rata.

Principio La actividad de pico de una sola neurona del hipocampo es influenciada fuertemente por la entrada de excitación y la aplicación iontoforética de AMPA induce la actividad de pico in vivo en una forma que depende de la dosis (Mathiesen y coautores, 1998). La actividad de pico evocada por AMPA es inhibida por la administración intravenosa (i.v.) de una gran variedad de antagonistas del receptor AMPA (Mathiesen y coautores, 1998), que indican que la excitación es mediada primariamente por medio de receptores AMPA. Los PAM potencian la activación de receptor AMPA in vitro, y si este mecanismo opera también in vivo, la inyección i.v. de un PAM debe incrementar la actividad de pico evocada por AMPA. Así pues, la finalidad de este estudio fue probar el efecto in vivo de un grupo de PAM activos in vitro. Esto se ha hecho estudiando su capacidad para incrementar la actividad de pico evocada por AMPA después de administración i.v.

La preparación Se llevó a cabo experimentos en ratas Wistar machos (M&B, Dinamarca), que pesaban 280-380 g, alojadas en dos por jaula, con acceso libre a alimento y agua. Se anestesió las ratas con mebumal (50 mg/kg"1, i.p.) y se cateterizó la arteria femoral con el propósito de vigilar la presión sanguínea y la vena para la inyección intravenosa de fármacos y la inyección continua de NaCI al 0.9% (0.5-1.0 ml/h"1) y mebumal (5-10 mg/h"1). Se administró anestésico adicional i.v. si la rata respondía a un pinchazo en la pata trasera. Se canuló la tráquea y se colocó las ratas en un bastidor estereotáxico y se ventiló mediante un ventilador para roedores (Ugo Basile, Comerio-Varese, Italia). Se mantuvo la temperatura del cuerpo central a 37.5°C mediante un cojín calefactor de DC. Se sacó por craneotomía la parte izquierda dorsal del hueso parietal, y se extrajo la duramadre exponiendo la piamadre, y se cubrió el cerebro subyacente con NaCI al 0.9%.

Los compuestos/reactivos Se disolvió AMPA (Sigma, E. U. A.) a 10 mM en 0.2 M de NaCl. Se disolvió NMDA (Sigma, E. U. A.) a 100 mM en 100 mM de NaCl. Se ajustó ambas soluciones a pH 7.5-8.0 con NaOH. Se disolvió el compuesto 61 en 200 mM de CH3SO3"Na+, a una concentración de 10 mM para aplicación iontoforética (pH 5.7) y en 278 mM de glucosa isotónica para administración i.v. Se disolvió ciclotiazida, compuesto 63, compuesto 56, compuesto 115 y compuesto 114 en una solución al 5% de cremóforo a una concentración de 5 mg/ml"1.

Los parámetros Se analizó la actividad de pico neuronal evocada, en línea, mediante una computadora, guardando los picos individuales y el tiempo del evento. Se vigiló la actividad de pico neuronal (número de potenciales de acción _1) en un histograma de velocidad de pulso, junto con indicadores para AMPA, compuesto 61 y aplicación de vehículo.

El procedimiento Se hizo registros extracelulares de picos de neurona individual del hipocampo, con cinco microelectrodos de vidrio, en forma de cilindro (5B120F-6, World Precisión Instruments, Inc., Sarasota, Florida, E. U. A.), con un diámetro de punta de 10-12 µm. Se llenó los cilindros individuales con 5M de NaCI (registro), 400 mM de NaCI (equilibrio de corriente), 10 mM de compuesto 61 en 200 mM de CH3SO3" Na+ (pH 4.7, 200 mM de CH3SO3" Na+ (pH 4.7, vehículo) y se llenó el último cilindro con AMPA. Se llevó a cabo experimentos en neuronas de hipocampo (A = .5-6.5 mm; L = 1.5-2.0 mm; H = 2.0-3.0 mm), conforme a Paxinos y Watson, 1986). Se evocó la actividad de pico neuronal mediante la aplicación iontoforética de AMPA durante periodos de 10 a 15 segundos, con intervalos de 1.5 minutos. Se amplificó 5,000 veces la actividad de pico de una sola neurona, con una amplitud de banda de 0.3 a 3 kHz (CyberAmp 320, con sonda inteligente A1 402 x 50, Axon Instruments, California, E. U. A.). Se llevó a cabo análisis en línea y fuera de línea mediante el programa Spike2, con una interfaz 1401 plus (Cambridge Electronic Design Limited, Inglaterra). También registró el programa de computadora la presión sanguínea arterial media y vigiló y controló la aplicación iontoforética. Se eyectó AMPA hacia el hipocampo en ciclos regulares de 100-105 segundos. Cuando fueron estables las respuestas neuronales (cuando las respuestas de AMPA no variaron en más de 10%, medidas en un periodo de tiempo de 10 segundos) durante al menos media hora, entonces se inyectó en la vena femoral una sola dosis de ciclotiazida, compuesto 63, compuesto 56, compuesto 1 15, compuesto 61 o compuesto 1 14 (10 mg/kg"1). Se continuó el registro de la actividad de pico neuronal durante al menos 45 minutos después de la inyección intravenosa. Se probó la reactividad PAM mediante la aplicación microiontoforética del compuesto 61 (20 nA, figura ).

Los resultados La figura 8 muestra ql ue la aplicación iontoforética del compuesto 61 incrementó la actividad de pico evocada por AMPA, mientras que el vehículo no influyó en la actividad de pico evocada. La administración intravenosa de 10 mg/kg"1 de ciclotiazida no incrementó la actividad de pico evocada por AMPA (figura 10).

La figura 9 muestra que la aplicación ¡ontoforética del compuesto 61 incremento la actividad de pico de una sola neurona, evocada por AMPA. La aplicación ¡ontoforética del vehículo no influyó en la actividad de pico evocada por AMPA. La figura 10 muestra que 10 mg/kg"1 de ciclotiazida no afectan la actividad de pico evocada por AMPA en el hipocampo. La zona sombreada encima del trazo AMPA1 indica el tiempo de administración (1500 s después del inicio de registro). Los efectos in vivo de los PAM sobre la actividad de pico evocada por AMPA dependió del nivel de actividad de pico de control. El compuesto 63 incrementó las respuestas pequeñas de AMPA, evocadas por estímulo con AMPA de baja intensidad, pero solamente tuvo efecto marginal sobre las respuestas grandes de AMPA, evocadas por estímulo con AMPA de gran intensidad (figura 11 ). Hubo una inhibición inicial de las respuestas de AMPA y el inicio del incremento ocurre 15 a 30 minutos después de la administración i.v. (figura 1 1 ). La figura muestra un ejemplo de incremento de las respuestas AMPA por el compuesto 56 (10 mg/kg"1). El inicio ocurrió aproximadamente 10 minutos después de la administración (figura 12). La figura 11 muestra que 10 mg/kg"1 i.v. de compuesto 63 incrementaron las respuestas AMPA de baja intensidad (12 nA), pero solamente tuvieron efecto marginal sobre las respuestas AMPA de alta intensidad (17 nA). Se administró 10 mg/kg"1 de compuesto 63 1500 s después del inicio del registro. Se marcó el tiempo de la inyección mediante la zona sombreada encima del trazo AMPA2. La figura 12 muestra que 10 mg/kg"1 i.v. de compuesto 56 incrementaron la actividad de pico evocada por AMPA. Se inyectó el compuesto 1250 segundos después del inicio del registro. Se marca el tiempo de la inyección con una zona sombreada encima del trazo AMPA. La figura 13 muestra un ejemplo de incremento de la actividad de pico AMPA después de la administración i.v. de 10 mg/kg"1 del compuesto 115. El efecto se inició 2 minutos después de la administración i.v. y duró más de dos horas. El compuesto 61 (10 mg/kg"1) también incrementó las respuestas de AMPA en el hipocampo. El incremento al triple de la actividad de pico evocada por AMPA inducido por el compuesto 61 , se inició 20 minutos después de la administración y duró más de dos horas (figura 14). El compuesto 114 (10 mg/kg"1) indujo un aumento de diez veces en las respuestas de AMPA cuando el nivel de las respuestas de AMPA fue bajo (de 21 a 209 picos de espuesta"1, respuesta media, figura 15), mientras que se observó sólo un incremento menor con respuestas de control mayores (de 124 a 204 picos de respuesta"1, figura 16). La figura 13 muestra que (10 mg/kg"1 i.v.) del compuesto 115 incrementan la actividad de pico evocada por AMPA en el hipocampo. La zona sombreada indica el tiempo en inyección i.v. 1900 segundos después del inicio del registro. El efecto del compuesto 1 15 duró más de dos horas. La figura 14 muestra que el compuesto 61 incrementó las respuestas de AMPA en el hipocampo. Se administró i.v. 10 mg/kg"1 1 ,000 segundos después del inicio del registro (marcado mediante una zona sombreada arriba del trazo). El efecto del compuesto 61 duró más de 2.5 horas. La figura 15 muestra que (10 mg/kg"1 i.v.) del compuesto 1 14 incrementaron la actividad de pico evocada por AMPA. Se dio el compuesto 1730 segundos después del inicio del registro, que está marcado por una zona sombreada encima del trazo de AMPA. La figura 16 muestra que el compuesto 1 14 (10 mg/kg"1 i.v.) duplicó aproximadamente las respuestas de AMPA. Ocurrió la administración i.v. al tiempo 3900 segundos, y se indica por medio de la zona sombreada encima del trazo de AMPA. Los resultados muestran que la ciclotiazida no mostró ningún efecto in vivo después de la administración i.v. Sin embargo, el compuesto 63, el compuesto 56, el compuesto 1 15, el compuesto 61 y el compuesto 1 14 incrementaron la actividad de pico evocada por AMPA, de una manera que depende de la actividad.

Referencias: MATHIESEN, C, VARMING, T y JENSEN, L. H. (1998). In vivo and in vitro evaluation of AMPA receptor antagonists in rat hippocampal neurones and cultured mouse cortical neurones. European Journal of Pharmacology 353, 159-167. PAXINOS, G. y WATSON, C (1986): The rat brain in stereotaxic coordinates. Segunda edición.

Anulación pasiva Propósito: Probar el efecto farmacológico de los compuestos sobre la memoria de asociación.

Principio: Se coloca un ratón en un compartimento claro con acceso a un compartimento oscuro. Si entra en el compartimento oscuro recibirá una descarga en la pata (0.4 mA). Después de un retardo (24 horas) se prueba la asociación con el riesgo de recibir una descarga desagradable en la pata al volver a entrar al compartimento oscuro.

Animales: Se usó ratones NMRI hembras (Bromholdtgaard, DK), que pesan 22-25 g. Se mantuvo los ratones en jaulas de plástico Macrolon con libre acceso al alimento (Altromin, DK) y agua de la llave. Se habituó los ratones al laboratorio durante al menos tres días antes de la prueba (luz encendida a las 7:00 a.m./luz apagada a las 7:00 p.m.).

Equipo: El aparato de anulación pasiva consistió de una cámara de prueba modular (ENV-307, MED-Associates, E. U. A.). El compartimento claro y el compartimento oscuro consistieron de cajas de plexiglás de igual tamaño (15 x 17 x13 cm; ancho x largo x alto) con pisos de rejilla metálica. Se situó una puerta de guillotina deslizante en la abertura (4 x 4 cm) que conecta los dos compartimentos. Se usó un revolvedor de rejilla manual (ENV-412, MED-Associates, E. U. A.) para proveer la descarga de 0.4 mA en la pata.

Parámetros Se midió la latencia de entrada (en segundos) para volver a entrar al compartimento oscuro.

Procedimiento: Se trató previamente los ratones (habitualmente durante treinta minutos) antes del entrenamiento, con el compuesto de prueba. Entrenamiento: Se colocó un ratón en el compartimento claro y se abrió la puerta de guillotina al compartimento oscuro. Cuando el ratón había entrado al compartimento oscuro con las cuatro patas, recibió una descarga en la pata (0.4 mA) y será regresado a la jaula original. Prueba: Después de un retardo (24 horas) se volverá a introducir el ratón al compartimento claro y se mide la latencia en tiempo para entrar al compartimento oscuro, con un límite de tiempo de dos minutos. Se anota la latencia en tiempo como 2 minutos si el ratón no ha entrado al compartimento oscuro con un tiempo máximo de prueba (2 minutos). Vehículo: 10% de Tween 80. Volumen de dosis: 10 ml/kg. n = 10. Los resultados muestran en la figura 17 el efecto incrementador de memoria de diferentes concentraciones del compuesto 61.

Breve descripción de los dibujos La figura 1 y la figura 2 muestra la potenciación de la liberación de [3H[]GABA inducida por AMPA, desde neuronas corticales cultivadas, por los compuestos de la invención. Las figuras 3 a 8 muestran los experimentos de fijación al voltaje en los compuestos de la invención. Los compuestos 56 (figura 3), 63 (figura 4), 1 11 (figura 6), 114 (figura 7) y 1 15 (figura 5) potencian todos la corriente inducida por aplicación de 30 µM de AMPA. La figura 8 muestra el efecto dependiente de la concentración, de un compuesto de la invención (1 14). Las figuras 9 a 16 son experimentos de iontoforesis. La figura 9 es una aplicación iontoforética del compuesto 61 y la aplicación iontoforética del vehículo. La figura 10 es ciclotiazida aplicada en el hipocampo. La figura 11 , es la aplicación del compuesto 63.

La figura 12 es la aplicación del compuesto 56. La figura 13 es la aplicación del compuesto 1 15 al hipocampo. La figura 14 es la aplicación del compuesto 61 al hipocampo. La figura 15 es el compuesto 114. La figura 16 es el compuesto 1 14. La figura 17 es la prueba de anulación pasiva del compuesto 61.

EJEMPLOS Métodos generales de transformación Método A.- Sulfamoilación en general Se disolvió 32.5 mmol del compuesto que se va a clorosulfonar en 75 mi de ácido clorosulfónico, y se calentó en un baño de aceite a 110°C hasta que la TLC indicó que la reacción había procedido hasta completarse. [Se tomó una pequeña alícuota, se añadió a hielo en un tubo de ensayo, se neutralizó con bicarbonato de sodio y luego se extrajo con EtOAc. Se separó la fase acuosa y se añadió a la fase orgánica piperidina (xs) y se dejó durante cierto tiempo. Se tomó TLC de esta mezcla de reacción a pequeña escala]. Se vertió la mezcla de reacción en hielo y se saló por filtración el precipitado formado. Se lavó el sólido aislado con una cantidad pequeña de agua y se secó en el filtro. Se disolvió el sólido en 200 ml de THF y se añadió un exceso de la amina (230 mmol) y se dejó la mezcla de reacción durante la noche, con agitación, a la temperatura ambiente. Se evaporó hasta sequedad la mezcla de reacción, luego se agitó con agua para dar un sólido que fue aislado por filtración y lavado con EtOAc en el filtro. Fue posible la purificación adicional ya sea mediante cromatografía en columna o mediante recristalización en EtOAc/hexano. El rendimiento fue típicamente de 60-90%.

Método B O-Sulfamoilación de anilinas (véase también Girard y., Atkinson J. G. y Rokach. J. J. Chem. Soc. Perkin I (1979) 1043) _ A una solución agitada de 250 mmol del derivado aminobenceno en 100 ml de nitroetano o nitrometano, a -50°C, se añadió una solución de 275 mmol de CISO2NCO en 75 ml de nitroetano o nitrometano, de manera que la temperatura de la reacción no sobrepasara los -30°C. Se retiró el baño de enfriamiento y se dejó que la mezcla de reacción espesa se calentara hasta 0°C. Se añadió en una sola porción 300 mmol de AICI3 sólido. Se calentó en un baño de aceite, a 120°C, la mezcla de reacción parda clara, durante 20 minutos; luego se enfrió a la temperatura ambiente y se vertió en un vaso de precipitados con 1 litro de agua con hielo, agitada. Se aisló por filtración el precipitado formado. [Las anilinas meta-sustituidas dan lugar a una mezcla de los dos isómeros posibles, que en la etapa del intermediario de urea pueden ser separados por cristalización en MeOH, o en la etapa del producto final, mediante cristalización en EtOAc/hexano o cromatografía]. Se suspendió 98 mmol del intermediario de urea en una mezcla de 250 ml de dioxano y 500 ml de ácido sulfúrico 6M (o ácido clorhídrico concentrado únicamente) y se calentó al eflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se filtró y se eliminó el dioxano del filtrado, por evaporación. Se neutralizó el residuo acuoso a pH 7-8 usando 4M de NaOH. Se sialó el precipitado formado, mediante filtración, y se lavó con agua y con EtOAc. El rendimiento total varió de 10% a 75%.

Método C Protección con trifluoroacetilo A una solución agitada de 27 mmol del derivado de 2-aminobencensulfonamida en 75 ml de THF seco, a 0°C, se añadió anhídrido trifluoroacético, de manera que la mezcla de reacción no sobrepase los +10°C. Se agitó a la temperatura ambiente la mezcla de reacción hasta que se consumió todo el material de partida. Se evaporó hasta sequedad la mezcla de reacción, se agitó con agua, se filtró y lavó con hexano. Se añadió 250 g de PPA al sólido aislado y se calentó en un baño de aceite a 140°C durante 2.5 horas. Se enfrió a 60-70°C la mezcla de reacción y se vertió en una solución de agua con hielo, agitada mecánicamente. Se aisló mediante filtración el precipitado formado y se secó al aire. El rendimiento total fue típicamente d e85-90%.

Método D Desprotección de trifluoroacetilo Se calentó a 80°C durante una hora una solución agitada de 3.6 mmol de compuesto protegido con trifluoroacetilo, disuelto en 1 M de KOH (30 ml). Se enfrió a la temperatura ambiente la mezcla de reacción y se ajustó el pH a 7, usando HCl concentrado acuoso. Se enfrió la mezcla de reacción a 0°C y se filtró. Se lavó con agua el sólido aislado y se secó al aire. Los rendimientos variaron típicamente de 85 a 95%.

Método E Foramción de 1 ,1 -dióxido de dihidrobenzotiadiazinas a partir de 2-aminobencensulfonamidas A una solución agitada de 148 mmol del derivado de 2-aminobencensulfonamida, 150 mmol de trietilamina, 7.5 mmol de 4-(N,N-dimetilamino)piridina en 600 ml de THF a 5°C, se añadió el cloruro de ácido carboxílico. Se dejó agitando la mezcla de reacción durante la noche y luego se evaporó hasta sequedad. Se agitó con agua el material crudo y se filtró. Se disolvió el sólido aislado en 250 ml de NaOH 1 M y se calentó a 80°C durante tres horas. Se enfrió la mezcla de reacción a al temperatura ambiente y se ajustó el pH a 7, usando HCl concentrado. Se aisló el precipitado formado y se recristalizó en i-PrOH. Los rendimientos totales variaron de 80 a 90%.

Método F Reducción de 1 ,1-dióxido de dihidrobenzotiadiazinas a 1.1-dióxido de tetrahidrobenzotiadiazinas A una solución agitada de 19.4 mmol de 1 ,1 -dióxido de dihidrobenzotiadiazina en 200 ml de THF a -70°C, se añadió una solución de 1.5 M de DIBALH en 33 ml de tolueno (50 mmol). Se dejó agitando la mezcla de reacción durante la noche, mientras se aumentaba lentamente la temperatura de -70°C a -15°C. [Se reduce adicionalmente el producto aminal a la alquilamina de anillo abierto, si no se controla cuidadosamente la temperatura]. Se añadió 10 ml de agua a la mezcla de reacción, seguidos por 5 ml de NaOH 1 M. Se calentó entonces la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. Se secó con sulfato de magnesio las fracciones orgánicas combinadas y se las evaporó hasta sequedad. En algunos casos se purificó adicionalmente el producto mediante cromatografía en columna. Los rendimientos variaron de 45 a 85%.

Método G Formación de 1 ,1-dióxidos de tetrahidrobenzotiadiazinas a partir de 2-aminobencensulfonamidas Se puso al reflujo una solución agitada de 7 mmol del derivado de 2-aminobencensulfonamida, 10 mol de un aldehido y 20 mmol de MgSO en 40 ml de THF seco o dioxano seco, bajo nitrógeno, hasta que la TLC indicó que se había completado el consumo del derivado de 2-aminobencensulfonamida (típicamente 12-36 horas). Se filtró la mezcla de reacción y se lavó perfectamente el precipitado con THF o con dioxano. Se evaporó el filtrado hasta sequedad, se añadió agua y se extrajo con EtOAc. Se secó con sulfato de magnesio las fracciones orgánicas combinadas y se evaporó hasta sequedad. La cromatografía en columna (EtOAc/hexano) produjo el producto puro. Los rendimientos variaron típicamente de 25 a 75%.

Método H Formación de compuestos aril- o hetaril-sustituidos mediante el uso de acoplamiento cruzado catalizado con pd pd. cat. Hetarilo/Arilo Areno Metalado/Hetareno x = Br, i Acoplamiento de Suzuki: Se calentó a 70°C durante tres horas una mezcla agitada de 2 mmol de haiogenuro de arilo, un ácido arilborónico o hetarilborónico, un éster de ácido borónico o dialquilborano (6 mmol), 10 ml de K2CO3, 30 mg de Pd(PPh3) , 10 mmol de 1 ,3-propanodiol, 50 ml de dimetoxietano y 25 ml de agua, bajo nitrógeno. Se enfrió a la temperatura ambiente la mezcla de reacción. Se añadió más agua y se extrajo con EtOAc la mezcla de reacción. Se secó con sulfato de magnesio las fracciones orgánicas combinadas y se evaporó hasta sequedad. La cromatografía en columna produjo el producto puro. Los rendimientos variaron de 40 a 100%.

Método Formación de compuestos que contienen sustitución de triazolilo Acoplamiento de Sonogashira: Se agitó a la temperatura ambiente una mezcla de un yoduro de arilo o bromuro de arilo (2 mmol), acetileno (10 mmol); Pd(PPh3)2CI2 (140 mg; 0.2 mmol); Cul (40 mg, 0.1 mmol) y 10 ml de trietilamina, bajo nitrógeno, durante la noche (en caso de los bromuros de arilo fue necesario prolongar el calentamiento a 60°C). Se añadió THF y se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se evaporó hasta sequedad el filtrado. La cromatografía en columna dio el areno etinilado. Los rendimientos variaron de 40 a 53% para los bromuros de arilo hasta 97% para los yoduros de arilo. Destrimetilsililación para R'-= TMS: Se añadió una solución de 1.7 mmol de areno etinilado en 8 ml de MeOH a una solución de 2 ml de 1 M de KOH en 2 mmol de MeOH, y se agitó a la temperatura ambiente durante dos horas. Se diluyó la mezcla de reacción con THF, se adsorbió sobre sílice y se cromatografió para dar el etinilareno desililado. Los rendimientos variaron desde 61 % a 73%.

Formación de trizóles: Se calentó a 70°C el etinilareno (0.7 mmol) y 2 ml (15 mmol) de TMS-N3, en una ampolla durante 50 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se evaporó casi hasta sequedad. (PRECAUCIÓN: La evaporación hasta sequedad puede conducir a explosión, debido a la presencia de algo de HN3) y se añadió MeOH. Se agitó la mezcla de reacción durante una hora (para eliminar el grupo TMS en el TMS-triazol), luego se adsorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía. Los rendimientos variaron de 20 a 72%.

SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS INDIVIDUALES COMPUESTO 1 2-C¡clohexil-4-oxo-1.2,3,4-tetrahidroquinazolina Se transformó antranilamida mediante el método G (usando ciclohexancarboxialdehído). Punto de fusión 172-174°C.

COMPUESTO 2 2-Fenil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina Se transformó antranilamida mediante el método G (usando benzaldehído); p.f. 221-222°C.

COMPUESTO 3 2-Metil-3.4-dihidro-1.3-benzoxazin-4-ona Se transformó 2-hidroxibenzamida mediante el método G (usando paraldehído); p.f. 124-126°C.

COMPUESTO 4 2-Fenil-3.4-dihidro-1,3-benzoxazin-4-ona Se transformó 2-hidroxibenzamida mediante el método G (usando benzaldehído); p. f. 157-160°C.

COMPUESTO 5 1.1.-Dióxido de 3-biciclor2.2.nhept-5'-en-2'-il-1 ,2.3.4-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina Se transformó 2-aminobencensulfonamida mediante el método G (usando una mezcla racémica endo/exo de 2-norbornencarboxaldehído); p. f. 206-209°C.

COMPUESTO 6 1.1 -Dióxido de 3-fenil-1.2.3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina Se transformó 2-aminobencensulfonamida mediante el método G (usando benzaldehído); p. f. 125.5-128.5°C.

COMPUESTO 7 5.5-Dióxido de 1.2.3.5.10.1 Oa-hexahidrobenzoFelpirroloH .2-b1-1.2.4- tiadiazina Se usó como material de partida 2-aminobencensulfonamida para la siguiente secuencia de transformación: Método E (usando cloruro de 4-clorobutanoílo. NO se sometió la mezcla de reacción a cierre de anillo catalizado con NaOH, sino que se disolvió en ácido sulfúrico y se calentó a 100°C durante 72 horas y se precipitó en hielo); p. f. 149-154°C.

COMPUESTO 8 5-Etii-2-metil-3,4-dihidro-1 ,3-benzoxazin-4-ona Se transformó 2-hidroxibenzamida mediante el método G (usando 2-butanona), p. f. 76-78°C.

COMPUESTO 9 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-6-(2-metoxifenil)-1 ,2.3.4-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina Se transformó 3-bromoanilina mediante el método B (véase el compuesto 121 ) para dar 4-bromo-2-aminobencensulfonamida. Se dejó al reflujo bajo nitrógeno, durante cuatro horas, una mezcla de 140 mg (0.56 mmol) de 4-bromo-2-aminobencensulfonamida, 106 mg (0.70 mmol) de ácido 2-metoxifenilborónico, 20 mg (5% molar) de Pd(PPh3)2CI2 en 30 ml de 1 ,2-dimetoxietano y 2M, 3, ml (6 mmol) de Na2CO3. Se eliminó los solventes bajo presión reducida y se trató el residuo con 20 ml de bicarbonato de sodio y se extrajo con 2 x 40 ml de EtOAc. Se lavó la capa orgánica con 20 ml de salmuera, se secó (sobre sulfato de sodio) y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el producto mediante cromatografía rápida en sílice, usando como eluyente EtOAc: n-hexano (1 :1 en volumen/volumen), lo que produjo 155 mg (100%) de 2-amino-4-(2-metoxifenil)bencensuIfonamida, como polvo incoloro. Se transformó adicionalmente el producto mediante el método G (usando ciclohexancarboxaldehído), p.f. 219-221 °C.

COMPUESTO 10 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-6-(2-pirídil)-1 ,2.3.4-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina Se dejó al reflujo 5.58 g (30 mmol) de semisulfato de ácido 3-aminofenilborónico, 2.7 ml (28 mmol) de 2-bromopiridina, 100 mg (0.5 % molar) de Pd(PPh3)2CI2, 50 ml de 3M de carbonato de potasio, en 50 ml de dimetoxietano durante 24 horas, bajo nitrógeno. Se diluyó la mezcla con 100 ml de cloruro de metileno y se lavó con 50 ml de bicarbonato de sodio saturado. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se eliminó el solvente a presión reducida. La cromatografía rápida con cloruro de metileno como eluyente dio 3-(2-piridil)anilina, como aceite amarillo, 1.0 g (21 %). Se transformó la 3-(2-pirid¡l)anilina mediante el método B y el método G (usando ciclohexancarboxaldehído), p. f. 213-216°C.

COMPUESTO 11 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-6-(3-piridil)-1.2.3.4-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina Se transformó 3-bromoanilina mediante el método B (véase el compuesto 121 ) para dar 4-bromo-2-aminobencensulfonamida. Se dejó al reflujo bajo nitrógeno, durante 4 horas, una mezcla de 250 mg (1.0 mmol) de 4-bromo-2-aminobencensulfonamida, 225 mg (1.5 mmol) de dietil-3-piridilborano, 35 mg (5% molar) de Pd(PPh3)2Cl2 en 30 ml de 1 ,2-dimetoxietano y 2M, 3 ml (6 mmol) de carbonato de sodio. Se eliminó los solventes a presión reducida y se trató el residuo con 20 ml de bicarbonato de sodio y se extrajo con 2 x 40 ml de EtOAc. Se lavó la capa orgánica con 20 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el producto mediante cromatografía en sílice usando EtOAc: n-hexano (1 :1 en volumen/volumen) como eluyente, lo que produjo 240 mg (96%) de 2-amino-4-(3-piridil)-bencensulfonamida, como polvo incoloro. Se transformó adicionalmente el producto mediante el método G (usando ciclohexancarboxaldehído), p. f. 240-243°C.

COMPUESTO 12 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-(1 -hidroxietilM ,2.3,4-tetrah¡dro-1.2.4- benzotiadiazina 2-amino-5-(1-hidroxietil)bencensulfonamida: Se suspendió 0.95 g (4.4 mmol) de 5-acetil-2-aminobencensulfonamida (véase el compuesto 13) en 50 ml de EtOH al 96% y se añadió en una sola porción 0.46 g (12 mmol) de NaBH . Se agitó la mezcla a 25°C durante cuatro horas y se filtró a través de Celite y se eliminó el solvente a presión reducida. Se trató el residuo con 50 ml de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con 2 x 50 ml de EtOAc, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. La cromatografía rápida con EtOAc:n-hexano:Et N (200:100:4 en volumen/volumen/volumen), como eluyente, dio 0.35 g (37%) de 2-amino-5-(1-hidroxietil)bencensulfonamida, como polvo pardo claro, p. f. 160-162°C.

COMPUESTO 13 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-acetil-1.2.3.4-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina A una solución de 5.8 ml (60 mmol) de éter etilvinílico en 50 ml de THF seco a -78°C, se añadió 25 mi (40 mmol) de t-BuLi 1.7 M en pentano, y se agitó la mezcla amarilla durante una hora a -78°C. Se eliminó el baño de enfriamiento y se calentó lentamente la mezcla hasta 0°C y se agitó durante otros 30 minutos. Se volvió a enfriar la mezcla hasta -78°C y se añadió lentamente 20 ml (40 mmol) de una solución de ZnCI2 (2M en THF), y se retiró el baño de enfriamiento y se calentó hasta 20°C. Se añadió 1.8 g (6 mmol) de 5-yodo-2-aminobencensuIfonamida (véase el ejemplo 37) y 0.2 g (3% molar) de Pd(PPh3) , y se dejó al reflujo la mezcla durante seis horas. Se evaporó el THF y se dejó a ebullición el residuo en 30 ml de ácido clorhídrico 1 M y 30 ml de MeOH durante 30 minutos. Se añadió 14.6 g (50 mmol) de EDTA y se hizo ligeramente básica (pH = 8-9) con 1 M de NaOH, después de lo cual se extrajo con 3 x 150 ml de EtOAc; el secado sobre sulfato de sodio y la evaporación del solvente dieron un sólido pardo. La trituración con n-hexano dio 0.95 g (74%) de 5-acetil-2-aminobencensulfonamida, como polvo blanco mate. Se transformó adicionalmente el producto mediante el método G (usando ciclohexancarboxaldehído), p. f. 224-226°C (con descomposición).

COMPUESTO 14 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-(1 -hidroxiiminoetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4- benzotiadiazina A una suspensión de 0.45 g (2.1 mmol) de 5-acetil-2-aminobencensulfonamida (véase el compuesto 13) en 40 ml de EtOH al 96%, se añadió 0.28 g (4 mmol) de H2NOH-CHI y 2 ml de 2M de NaOH. Se puso a ebullición la mezcla durante dos horas y se evaporó el solvente. Se trituró el residuo con 25 ml de agua y se separó por filtración el producto y se secó, lo que produjo 0.39 g (81 %) de 2-amino-5-(1-hidroxi¡minoetil)bencensulfonam¡da, como polvo amarillo. Se transformó adicionalmente el producto mediante el método G (usando ciclohexancarboxaldehído), p. f. 230-233°C.

COMPUESTO 15 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-carbamoil-1 ,2.3.4-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina Se calentó a 80°!C durante 5 horas y durante la noche a 50°C una mezcla de 2 g (10 mol) de 5-ciano-2-aminobencensulfonamida (véase el compuesto 37), 4 ml de ácido sulfúrico concentrado y 4 ml de etanol absoluto. Se vertió la mezcla de reacción en hielo y se extrajo con 1 x EtOAc. [La primera extracción contiene el nitrilo (material de partida) y otro subproducto]. Se desechó la fase orgánica y se neutralizó la fase acuosa con carbonato de sodio y se extrajo con 3 x EtOAc. Se evaporó hasta sequedad la fase orgánica y se la sometió a cromatografía en columna (EtOAc/hexano = 2/1) para dar 200 mg (9%) de la carboxamida. Se transformó adicionalmente la carboxamida mediante el uso del método G (usando ciclohexancarboxaldehído), p. f. 235-237°C.

COMPUESTO 16 1 ,3-Dióxido de 3-ciclohexil-7-etoxicarbonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina Se calentó a 80°C durante la noche una mezcla de 3 g (15 mmol) de 5-ciano-2-aminobencensulfonamida (véase el compuesto 37), 5 ml de ácido sulfúrico concentrado y 15 ml de etanol absoluto. Se vertió la mezcla de reacción sobre hielo. Se aisló por filtración el precipitado formado. Se lavó el precipitado con EtOAc para dar 2.01 g (55% del éster etílico puro. Se transformó el éster mediante el uso del método G (usando ciclohexancarboxaldehído), p.f. 234-236°C.

COMPUESTO 17 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-ciano-1.2.3.4-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina Se transformó 5-ciano-2-aminobencensulfonamida (véase el compuesto 37) mediante el método G (usando ciclohexancarboxaldehído), p. f. 234-237°C.

COMPUESTO 18 1.1 -Dióxido de 3-biciclor2.2.phept-5'-en-2'-il-7-fenil-1.2.3.4-tetrahidro- 1 ,2,4-benzotiadiazina -bromo-2-aminobencensulfonamida: Se añadió a una solución agitada de 1.72 g (10 mmol) de 2-aminobencensulfonamida en 15 ml de AcOH, una solución de 0.55 ml, (10.5 mmol) de Br2 en 5 ml de AcOH. Se vertió la mezcla de reacción en 100 ml de agua y se filtró. Se adsorbió el sólido aislado en sílice y se sometió a cromatografía para dar 1.428 g (57%) de producto (y 650 mg (20%) del derivado 3,5-dibromo). 1, 1 -dióxido de 3-biciclo[2.2.1]hept-5'-en-2'-il-7-fenil-1, 2,3,4-tetrahidro-1,2,4-benzotiadiazina (18): Se transformó 5-bromo-2-aminobencensulfonamida mediante el método H (usando ácido fenilborónico) y el método G (usando una mezcla racémica endo/exo de biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-carboxaldehído); p. f. 190.5-195.0°C.

COMPUESTO 19 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-(2'-acetamidofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina Ácido 2-nitrofenilborónico: Se añadió a una solución de 10 g (82 mmol) de ácido fenilborónico en 100 ml de anhídrido de ácido acético a -15°C, 5 ml (120 mmol) de ácido nítrico fumante durante treinta minutos, de manera que se mantuviera la temperatura de la reacción por debajo de -10°C. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se dejó agitando durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción sobre hielo y se concentró a 50 ml. Luego se evaporó cinco veces el residuo, en otros 100 ml de agua y finalmente se filtró para dar 7.1 g de producto crudo, como una mezcla de isómeros. La cromatografía en columna (cloruro de metileno/EtOH = 10/0.5) dio 4.8 g (35%) de producto puro, como aceite. y c/'do 2-acetamidofenilborónico: Se hidrogenó una mezcla de 2 g (12 mmol) de ácido 2-nitrofenilborónico y 100 mg de Pd/C al 5% en 100 ml de EtOH, a 1 baria hasta que la TLC indicó la conversión completa del material de partida. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se evaporó hasta sequedad el filtrado. Se lavó el residuo con hexano y se filtró para dar 900 mg de ácido 2-aminofenilborónico (al 55%). Se agitó a la temperatura ambiente durante una hora una mezcla de 900 mg de ácido 2-aminofeniIborónico (6 mmol), 0.57 ml (7 mmol) de trietilamina y 0.5 ml (7 mmol) de cloruro de acetilo. Se evaporó hasta sequedad la mezcla de reacción, se agitó con agua y se filtró para dar 750 mg (63%) de producto. 1, 1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-(2'-acetamidofenil)-1, 2,3,4-tetrahidro-1,2,4-benzotiadiazina (19): Se transformó 5-yodo-2-aminobencensulfonamida (véase el compuesto 37) mediante el método H (usando ácido 2-acetamidofenilborónico) y el método G (usando ciciohexancarboxaldehído), p. f. 245-249°C.

COMPUESTO 20 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-(2'-nitrofenil,-1.2.3.4-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina Se transformó 5-yodo-2-aminobencensulfonamida (véase el compuesto 37) mediante el método H (usando ácido 2-nitrofenilborónico (véase el compuesto 19)) y el método G (usando ciciohexancarboxaldehído); p.f. 204-207°C.

COMPUESTO 21 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-(2'-metoxifeniD-1 ,2,3,4-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina Se transformó 5-yodo-2-aminobencensulfonamida (véase el compuesto 37), mediante el método H (usando ácido 2-metoxifenilborónico) y el método G (usando ciciohexancarboxaldehído), p. f. 219-222°C.

COMPUESTO 22 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-(2'-metoxi-4'-trifluorometilfenil)-1 ,2,3,4- tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina 4-trifluorometilanisol: Se añadió 12.78 g (555 mmol) de sodio a 100 ml de MeOH seco. Cuando cesó el desprendimiento de gas se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad y se secó en 250 ml de NMP, y luego 35.3 (555 mmol) de Cu(S), y se añadió 25 g (1 1 1 mmol) de 4-bromo-trifluorometil-benceno. Se calentó la mezcla de reacción a 130°C durante cuatro horas, se enfrió a la temperatura ambiente y se filtró. Se añadió 500 ml de agua al filtrado y se extrajo con 2 x 200 ml de éter dietílico. Se lavó las fracciones orgánicas combinadas con 2 x 100 ml de agua y se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta sequedad. La cromatografía en columna dio 8.05 g (41 %) del producto. Ácido 2-metoxi-5-trifluorometilfenilborónico: Se añadió a una solución e 8 g (45 mmol) de 4-trifluorometilanisol en 80 ml de THF, a -30°C, bajo nitrógeno, una solución de 20 ml (50 mmol) de 2.5 M de n-BuLi en hexano. Se agitó la mezcla de reacción durante una hora a -30°C, luego se enfrió a -70°C y se añadió 14.1 ml (64 mmol9 de B(Oi-Pr)3. Se dejó calentar lentamente la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió a la mezcla de reacción 40 ml, 2M de HCl y se eliminó el THF mediante evaporación. Se extrajo el residuo acuoso con 4 x 20 ml de éter dietílico y se extrajo las fracciones orgánicas combinadas con 5 x 17ml de 1 M de NaOH. Se neutralizó las fracciones acuosas combinadas con 10M de HCl. Se aisló por filtración el precipitado formado y se lavó con 1 M de HCl para dar 8.1 g (81 %) de producto. 1, 1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-(2'-metoxi-4'-tr¡luorometilfen¡l)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina (22): Se transformó 5-yodo-2-aminobencensulfonamida (véase el compuesto 37) mediante el método H (usando ácido 2-metoxi-5-trifluoromet¡lfenilborón¡co) y el método G (usando ciciohexancarboxaldehído), p. f. 255-257°C.

COMPUESTO 23 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-(2'.4'-dimetoxlfen¡n-1.2,3.4-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina Se transformó 5-yodo-2-aminobencensulfonamida (véase el compuesto 37) mediante el método H (usando ácido 2,4-dimetoxifenilborónico) y el método G (usando ciciohexancarboxaldehído), p. f. 208-213°C.

COMPUESTO 24 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-(2'-(n.n-dimetilsulfamoil)fenil)-1 ,2,3,4- tetrahidro-1.2,4-benzotiadiazina Ácido 2-(N,N-dimetilsulfamoil)fenilborónico: Se añadió a una solución de 10 ml (78 mmol) de cloruro de bencensulfonilo en 100 ml de THF, una solución al 40% de dimetilamina en 20 ml de agua (160 mmol), de manera que se mantuviera la temperatura de reacción por debajo de 50°C. Se agitó la mezcla de reacción durante una hora a la temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se eliminó el THF por evaporación. Se aisló por filtración el precipitado formado y se secó al aire para dar 14 g (97%) de N,N-dimet¡Ibencensulfonamida. Se enfrió a -70°C una solución de 9.25 g (50 mmol) de N,N-dimetilbencensulfonamida en 150 ml de éter dietílico seco, bajo nitrógeno, y se añadió una solución de 2.5 M de n-BuLi en 24 ml de hexano (60 mmol), de manera que se mantuviera la temperatura de la reacción por debajo de -60°C. Se retiró el baño de enfriamiento y se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta +20°C. Se volvió a enfriar la mezcla de reacción a -70°C y se añadió 16.1 ml (70 mmol) de B(Oi-Pr)3. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se dejó que se calentara durante la noche. Luego se añadió 100 ml de 1 M de HCl y se continuó agitando a la temperatura ambiente durante una hora. A continuación se extrajo la mezcla de reacción con 2 x 50 ml de éter etílico y se extrajo las fracciones orgánicas combinadas con 4 x 50 ml de 1 M de NaOH.

Se neutralizó las fracciones acuosas combinadas, con 1 M de HCl y se las extrajo con 4 x 100 ml de éter. Se secó las fracciones orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se las evaporó hasta sequedad y se lavó con éter/hexano para dar 3.4 g (30%) de producto. 1, 1-dióxido de 3-ciclohexil-7-(2'-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina (24): Se transformó 5-yodo-2-aminobencensulfonamida (véase el compuesto 37) mediante el método H (usando ácido 2-(N,N-dimetilsulfamoil)fenilborónico) y el método G (usando ciciohexancarboxaldehído), p. f. 290-300°C.

COMPUESTO 25 1 ,1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-(2'-clorofenin-1 ,2.3.4-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina Se transformó 5-yodo-2-aminobencensulfonamida (véase el compuesto 37) mediante el método H (usando ácido 2-clorofenilborónico) y el método G (usando ciciohexancarboxaldehído), p.f. 233-236°C.

COMPUESTO 26 1 ,1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-(2'-fluorofenil)-1 ,2,3.4-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina Se transformó 5-yodo-2-aminobencenslfonamida (véase el compuesto 37) por medio del método H (usando ácido 2-fluorofenilborónico y el método G (usando ciciohexancarboxaldehído), p. f. 249-250°C.

COMPUESTO 27 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-(3*-hidroxifen¡l)-1 ,2,3.4-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina Ácido 3-hidroxifenilborónico: Se añadió a una solución agitada de 6.2 g (33.3 mmol) de semisulfato de ácido 3-aminofenilborónico y 3.7 ml (33.3 mmol) de ácido sulfúrico al 50% en 100 ml de agua, a -2°C, una solución de 2.5 g (36.3 mmol) de NaNO2 (2.5 g (36.3 mmol) en 20 ml de agua, durante una hora. Se añadió lentamente la mezcla de reacción a una solución agitada de 25 ml de ácido sulfúrico concentrado en 20 ml de agua, al reflujo. Después de la adición completa, se dejó al reflujo la mezcla de reacción durante 30 minutos, se enfrió, se añadió carbón activado, se calentó al reflujo, se enfrió y se filtró a través de Celite. Se saturó el filtrado con NaCI (s), se filtró y se extrajo con 5 x 100 ml de éter. Se secó sobre sulfato de sodio las fracciones orgánicas combinadas y se evaporó hasta sequedad para dar 4.3 g (94%) del producto. 1, 1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-(3'-hidroxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina (27): Se transformó ácido 3-hidroxifenilborónico mediante el método H y el método G (usando ciciohexancarboxaldehído), p. f. 238-246°C.

COMPUESTO 28 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-(2'-p¡r¡dil)-1 ,2,3,4-tetrahidroi-1.2.4- benzotiadiazina 4-(2'-piridil)-2-aminobencensulfonamida: Se calentó a 100°C durante seis horas, y durante la noche a la temperatura ambiente, una mezcla agitada de 1 g (3.3 mmol) de 5-yodo-2 -aminobencensulfonamida, 5,5 g (15 mmol) de 2-tributilestanilpiridina, 240 mg (0.34 mmol) de Pd(PPh3)4 y 780 mg (3.36 mmol) de Ag2O en 50 ml de DMF, bajo nitrógeno. Se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad y se volvió a suspender y se agitó en agua/EtOAc y finalmente se filtró. Se aisló la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con 2 x volumen acuoso de acetato de etilo. Se secó sobre sulfato de sodio las fracciones orgánicas combinadas, se evaporó hasta sequedad y se sometió a cromatografía en columna, para dar 200 mg (24%) del producto. 1, 1 -dióxido de 3-ciclohexil-7 -(2' -piridil) -1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina (28): Se transformó 4-(2'-piridil)-2-aminobencensulfonamida mediante el método G (usando ciciohexancarboxaldehído), p. f. 222-224°C.

COMPUESTO 29 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-(3'-piridil,-1.2.3.4-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina Se transformó 5-yodo-2-aminobencensulfonamida mediante el método H (usando dietil-3-piridilborano) y el método G (usando ciciohexancarboxaldehído), p. f. 240-242°C.

COMPUESTO 30 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-(2*-pir8midinin-1 ,2.3.4-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina y4c/'oO 4-((2,2-dimetilpropanoil)amino)fenilborónico: A una solución a 1.56 g (6 mmol) de 4-bromo-N-pivaloilanilina en 50 ml de THF seco, a -78°C, se añadió 13.3 ml (20 mmol) de 1.5M de t-BuL¡ en pentano, y se agitó la mezcla amarilla durante una hora a -78°C, bajo nitrógeno. Se inactivo la reacción con 1.7 ml (15 mmol) de B(OCH3)3 y se agitó durante otra hora a -78°C. Luego se calentó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se hidrolizó con 50 ml de 0.5M de ácido clorhídrico y se extrajo con 3 x 80 ml de EtOAc, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta aproximadamente 40 ml. Se añadió lentamente 120 ml de n-hexano y se separó por filtración el producto cristalino incoloro y se secó, lo que produjo 1.26 g (95%). N-(4-(2-pirimidinil)fenil)-2,2-dimetilpropanamida: Se dejó al reflujo bajo nitrógeno, durante cinco horas, una mezcla de 2.0 g (9 mmol) de ácido 4-((2,2-dimetilpropanoil)amino)fenilborónico, 0.8 g (7. mmol) de 2-cloropirimidina, 100 mg (2% molar) de Pd(PPh3)2CI2, 40 ml de 1 ,2-dimetoxietano y 7 ml (14 mmol) de 2M de carbonato de sodio. Se diluyó la mezcla con 20 ml de carbonato de sodio al 10% y se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se eliminó al vacío el solvente. Se recristalizó el producto crudo en metanol/agua (1 :1 ), lo que produjo 0.52 g (85%) de N-(4-(2-pirimidinil)fenil)-2,2-dimetilpropanamida, como cristales incoloros. 4-(2-pirimidinil)anilina: Se dejó en ebullición 1.41 g (5.48 mmol) de N-(4-(2-pirimidinil)fenil)-2,2-dimetilpropanamida en 40 ml de 6M de ácido clorhídrico, durante dos horas. Se enfrió la mezcla y se hizo fuertemente básica con NaOH (s) y se extrajo con 2 x 50 ml de cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de sodio y se eliminó el solvente al vacío. La trituración con n-hexano dio 0.83 g (88%) de 4-(2-pirimidinil)anilina, como un polvo amarillo claro. Se transformó el producto mediante el método B y el método G (usando ciciohexancarboxaldehído), p. f. 236-238°C.

COMPUESTO 31 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-(2'-furil,-1 ,2.3,4-tetrah¡dro-1.2.4- benzotiadiazina Se transformó 5-yodo-2-aminobencensuífonamida (véase el compuesto 37) mediante el método H (usando ácido furil-2-borónico) y el método G (usando ciciohexancarboxaldehído), p. f. 226-228°C.

COMPUESTO 32 1.1 -Dióxido de 3-c¡clohexil-7- 3'-furil)-1.2.3.4-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina Se transformó 5-yodo-2-aminobencensulfonamida (véase el compuesto 37) mediante el método H (usando ácido furil-3-borónico) y el método G (usando ciciohexancarboxaldehído), p. f. 204-205°C.

COMPUESTO 33 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-(2'-tienil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina Se transformó 5-yodo-2-aminobencensulfonamida (véase el compuesto 37) mediante el método H (usando ácido furil-2-borónico) y el método G (usando ciciohexancarboxaldehído), p. f. 234-236°c COMPUESTO 34 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-(1 -metil-1 h-2-imidazolil)-1 ,2,3,4-tetrahidro- 1 ,2,4-benzotiadiazina A una solución de 4.8 ml (60 mmol) de 1-metiIimidazol en 120 ml de THF seco, a -78°C, se añadió 26 ml (65 mmol) de N-BuLi (2.5 M en hexano), y se agitó la mezcla amarilla durante 45 minutos a -78°C. Se añadió lentamente una solución de 75 ml (150 mmol) de cloruro de zinc (2M en THF), y se retiró el baño de enfriamiento. Se agitó la solución incolora durante otros 10 minutos a 0°C. Se añadió 2.1 g (7 mmol) de 5-yodo-2-aminobencensulfonamida (véase el compuesto 37) (2.1 g (7 mmol) y 0.5 g (5% molar) de Pd(PPh3)4, y se dejó al reflujo la mezcla durante seis horas. Se evaporó el THF y se trató el residuo con 53 g (0.18 mol) de EDTA y se hizo ligeramente básica (pH = 8-9) con 1 M de NaOH, seguido por extracción con 3 x 150 ml de EtOAc,; el secado sobre sulfato de sodio y la evaporación del solvente dieron un aceite oscuro. La cromatografía rápida con 5% de MeOH en cloruro de metileno, como eluyente, dio 1.33 g (75%) de 2-amino-5-(1-metil-1 H-2-imidazolil)-1-bencensulfonamida, como cristales incoloros. Se transformó adicionalmente el producto mediante el método G (usando ciciohexancarboxaldehído), p. f. >250°C (con descomposición).

COMPUESTO 35 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-(1 ' '.S'-triazoM'-il .2.3.4-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina Se transformó 5-yodo-2-aminobencensulfonamida (véase el compuesto 37) mediante el método I (usando trimetilsililacetileno) y el método G (usando ciciohexancarboxaldehído), p. f. 230-234°C (con descomposición).

COMPUESTO 36 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-(5'-fenil-1 '.2'.3'-trlazol-4'il)-1.2.3.4-tetrahidro- 1 ,2.4-benzotiadiazina Se transformó 5-yodo-2-aminobencensulfonamida (véase el compuesto 37) mediante el método I (usando fenilacetileno) y el método G (usando ciciohexancarboxaldehído), p. f. 231-232°C (descomposición).

COMPUESTO 37 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-(5'-metil-1 •,2*,4'-oxadiazol-3-ilM .2.3.4- tetrahidro-1.2.4-benzotiadiazina -yodo-2-aminobencensulfonamida: A una solución agitada, fría (0°C), de 17.2 g (100 mmol) de 2-aminobencensulfonamida en 200 g de cloruro de cloroformo se añadió una solución de 17.1 g (105 mmol) de monocloruro de yodo en 50 ml de cloroformo, durante 1 hora. Se calentó lentamente la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se dejó con agitación durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción y se lavó el sólido aislado en el filtro con 3 x 20 ml de cloroformo, 1 x 20 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 4 x 50 ml de agua. Se secó al aire el sólido aislado para dar 27.3 g (92%) de producto 5-ciano-2-am¡nobencensulfonamida: Se calentó a 80°C durante 2 horas una mezcla de 17.9 g (60 mmol) de 5-yodo-2-aminobencensulfonamida, 4.9 g (41.9 mmol) de Zn(CN)2 Y 2.5 G (2.2 MMOL) DE Pd(PPh3)4 en 150 ml de DMF, bajo nitrógeno. Se vertió la mezcla de reacción en 600 ml de bicarbonato de sodio acuoso, saturado, y se extrajo con 9 x 200 ml de EtOAc. Se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado las fracciones orgánicas combinadas y con NaCI acuoso saturado; se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se lavó con agua el residuo y con hexano, y se filtró para dar 10.9 g (92%) de producto. 5-(N-hidroxiamidino)-2-aminobencensulfonamida: Se agitó a la temperatura ambiente durante una hora una mezcla de 764 mg (1 1 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina y 616 mg (1 1.4 mmol) de NaOMe en 10 ml de MeOH; y luego se añadió 1 g (5 mmol) de 5-ciano-2-aminobencensulfonamida. Luego se dejó agitando la mezcla de reacción durante 48 horas y se vertió en agua y se extrajo con 2 x 50 ml de EtOAc. Se secó sobre sulfato de sodio las fracciones orgánicas combinadas, se evaporó hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna para dar 200 mg (17%) de producto. 7, 1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-(5'-metil-1 ' ,2' ,4'-oxadiazol-3-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina (37): Se calentó durante la noche a 70°C una mezcla de 200 mg (0.9 mmol) de 5-(N-hidroxiamidino)-2-aminobencensulfonamida, 50 mg (1 mmol) de NaOMe, 5 ml de EtOAc, 2 g de MS3A triturado en 20 ml de EtOH anhidro. Se secó sobre sulfato de sodio las fracciones orgánicas combinadas y se evaporó hasta sequedad, a un aceite pardo, que fue sometido a transformación mediante el método G (usando ciciohexancarboxaldehído), para dar 8 mg de producto, después de cromatografía; p.f. 249-251 °C.

COMPUESTO 38 1.1 -Dióxido de 3-ciclohex¡l-7-acetamido-1 ,2.3.4-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina 1, 1 -dióxido de 7-amino-3-ciclohexil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina: A una solución agitada de 0.5 g (2 mmol) de 1 ,1-dióxido de 7-amino-3-cicIohexil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina en 10 ml de THF seco a -70°C se añadió una solución de 1.5M de DIBALH en 2.7 ml (4 mmol) de tolueno, bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción durante dos horas a -70°C, 2 horas a -40°C y luego se calentó hasta 0°C. Se inactivo la reacción con agua y se agitó durante 30 minutos a 0°C y se dejó durante la noche sin agitar a +5°C. Se evaporó hasta sequedad la mezcla, se volvió a suspender en MeOH y se filtró. Se lavó perfectamente el sólido aislado, con MeOH y se filtró. Se adsorbió en gel de sílice los filtrados combinados. La cromatografía en columna (EtOAc), dio 200 mg del producto. 1, 1 -dióxido de 7-acetilamino-3-ciclohexil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina (38): Se agitó durante dos horas a la temperatura ambiente una mezcla de 100 mg (0.26 mmol) de 1 ,1-dióxido de 7-amino-3-ciclohxil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 20 µl (0.29 mol) de cloruro de acetilo, y 42 µl (0.3 mmol) de trietilamina. Se volvió a suspender la mezcla de reacción en agua y se filtró. Se purificó el sólido aislado por medio de cromatografía en columna (EtOAc) para dar 22 mg de 27a; p.f. 202-206°C.

COMPUESTO 39 1 ,1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-metilsulfonilamino-1 ,2,3,4-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina 1, 1 -dióxido de 3-ciclohexil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina: Se transformó 2-aminobencensulfonamida mediante el método E (usando cloruro de ciclohexancarbonilo). 1, 1-dióxido de 3-ciclohexil-7-nitro-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina: A una solución agitada de 1.2 g (1 1.5 mmol) de KNO3 y 8 ml de ácido sulfúrico concentrado, a 5°C, se añadió una solución de 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina en 8 ml de ácido sulfúrico concentrado. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y luego se dejó agitando durante la noche. Se precipitó el producto al añadir lentamente hielo y se aisló mediante filtración. Se usó 4.3 g de producto crudo sin purificación ulterior. 1, 1 -dióxido de 7-amino-3-ciclohexil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina: Se hidrogenó una suspensión agitada de 4.2 g (14 mmol) de 1 ,1-dióxido de 3-ciclohex¡l-7-nitro-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiaz¡na y 400 mg de Pd/C al 10% en 100 ml de etanol absoluto, a 1 baria. Después de consumir la cantidad calculada de hidrógeno, se filtró la mezcla de reacción a través de Celite. Se lavó dos veces la Celite con 75 ml de DMF y luego se evaporó las fracciones orgánicas combinadas, hasta sequedad. Se volvió a suspender el residuo en EtOAc/i-PrOH y se aisló por filtración el precipitado formado. Se disolvió el sólido aislado en 0.5M de NaOH (acuoso) y se volvió a precipitar con 4M de HCl (acuoso). La filtración dio 1.6 g de producto. 1, 1-di?xido de 7 -metilsulf oni\amino-3-ciclohexil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina: Se añadió a una solución agitada de 1 g (3.6 mmol) de 1 ,1-dióxido de 7-amino-3-ciclohexil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina y 1.2 ml (8 mmol) de trietilamina en 25 ml de THF seco, 0.6 ml (8 mmol) de cloruro de metansulfonilo, y se agitó a la temperatura ambiente durante dos horas. Se evaporó hasta sequedad la mezcla de reacción, se volvió a suspender en agua/acetato de etilo y se filtró. Se adsorbió el filtrado en gel de sílice. La cromatografía en columna (cloruro de metileno:acetona = 9.19 dio 210 mg de producto. 7, 1-dióxido de 3-ciclohexil-7-metilsulfonilamino-1,2,3,4-tetrahidro- 1 ,2,4-benzotiadiazina (39): Se transformó 1 ,1-dióxido de 7-metilsulfonilamino-3-ciclohexil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, mediante el método F, p.f. 255-258°C.

COMPUESTO 40 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-nitro-1.2.3.4-tetrahidro-1.2.4-benzotiadiazina 1, 1 -dióxido de 3-trifluorometil-1,2,4-benzotiadiazina: Se protegió con trifluoroacetilo 2-aminobencensulfonamida, usando el método C. Se añadió a 1 g (4 mmol) de una solución de éste en 16 ml de ácido sulfúrico a 0°C, 4.4 mmol de KNO3. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se vertió en 150 ml de agua la mezcla de reacción, se filtró y se secó al aire para dar 1.11 g (94%) de producto puro, como un sólido amarillo. 1, 1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-nitro-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina (40): Se sometió 1 ,1-dióxido de 3-trifluorometil-1 ,2,4-benzotiadiazina al siguiente esquema de transformación: método D y método F (usando ciciohexancarboxaldehído), p.f. 209-211 °.

COMPUESTO 41 1.1 -Dióxidos de 3-ciclohexil-7-fenilsulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4- benzotiadiazina Se usó 4-fenilsulfonilanilina como material de partida para la siguiente secuencia de transformación: método B y método G (usando ciciohexancarboxaldehído), p.f. 243-245°C.

COMPUESTO 42 2-Ciclohexil-1.2,3,4-tetrahidro-6-quinazoiinsulfonamida A una solución de 3 g (25 mmol) de 2-aminobencilamina en 50 ml de THF, se añadió 3.8 ml (27 mmol) de anhídrido trifluoroacético y se agitó a la temperatura ambiente durante dos horas. Se evaporó hasta sequedad la mezcla de reacción, se agitó con agua y se filtró. Se transformó el producto crudo mediante el método A (usando 25% de NH3 (acuoso) como amina) y el método G (usando ciciohexancarboxaldehído), p.f. 178-180°C.

COMPUESTO 43 1.1 -Dióxido de 3-ciclohxil-7-sulfamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4- benzotiadiazina 4-sulfamoilantranilamida: Se añadió a una solución agitada de ml de CISO3H 7.5 g (55 mmol) de antranilamida en pequeñas porciones. Se calentó la mezcla de reacción a 100°C durante una hora y luego se vertió en 300 ml de agua con hielo. Se formó un precipitado, que se aisló por filtración y se secó en el filtro. Se disolvió el sólido aislado en amoniaco acuoso al 25% y se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se lavó la fase acuosa con EtOAc y se concentró a 20 ml. Se saturó la fase acuosa con NaCI (s) y se extrajo con 3 x 50 ml de THF. Se evaporó hasta sequedad las fracciones orgánicas combinadas y se las sometió a cromatografía en columna, para producir 13 mg de producto. 1, 1 -dióxido de 3-ciclohxil-7-sulfamoil-1 ,2,3,4-tetrahdiro-1 ,2,4-benzotiadiazina (43): Se transformó 4-sulfamoilantranilamida mediante el método G (usando ciciohexancarboxaldehído. Fab+ 310. RMN con 1H (DMSO-de) 8.1 (1 H, br), 8.0, 1 H, d), 7.58 (1 H, dd), 7.3 (1 H, br), 7.05 (2H, br), 6.79 (1 H, d), 4.5 (1 H, m), 1.8-1.5 (6H, m), 1.2-1.0 (5H, m).

COMPUESTO 44 1 ,1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-sulfamoil-1 ,2.3.4-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina Se transformó 2-amino-5-sulfamoilbencensulfonamida (véase el compuesto 1019 mediante el método G (usando ciciohexancarboxaldehído), p.f. 252-254°C.

COMPUESTO 45 1 ,1 -Dióxido de 3-metil-7-dimetilsulfamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4- benzotiadiazina Se redujo 1,1-dióxido de 3-metil-7-dimetilsulfamo¡l-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina mediante el uso del método F; p.f. 210-212°C.

COMPUESTO 46 2-Ciclohexil-1.2,3.4-tetrahidro-6-quinazolin-n.n-dimetilsulfonamida Se añadió a una solución de 3 g (25 mmol) de 2-aminobencilamina en 50 ml de THF, 3.8 ml (27 mmol) de anhidrido de ácido trifluoroacético y se agitó a la temperatura ambiente durante dos horas. Se evaporó hasta sequedad la mezcla de reacción, se agitó con agua y se filtró.

Se transformó el producto crudo mediante el método A (usando dimetilamina como amina), el método D y el método G (usando ciciohexancarboxaldehído); p.f. >300°C. MS (electroaspersión) M+ 323. RMN con 1H (DMSO-d6): 7.2 (1 H, dd), 7.1 (1 H, d), 6.68 (1 H, br), 6.62 (1 H, d), 3.85 (1 H, s), 3.8 (2H, s), 2.2 (1 H, br), 1.8-1.0 (11 H, m).

COMPUESTO 47 1 ,1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-dimetilaminosulfonil-1 ,2.3.4-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina Se usó como material de partida 2-aminobencensulfonamida, para la siguiente secuencia de transformación: método E (usando cloruro de ciclohexancarbonilo), método A (usando dimetilamina como amina), método F; p.f. 243-245°C. v COMPUESTO 48 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-(n.n-dietilamino)sulfonil-1.2,3,4-tetrahidro- 1 ,2.4-benzotiadiazina Se usó como material de partida 2-aminobencensulfonamida, 20 para la siguiente secuencia de transformación: método E (usando cloruro de ciclohexancarbonilo), método A (usando dietilamina como amina), método F; p.f. 207-209°C.

COMPUESTO 49 * 1 ,1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-pirrolidinosulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4- benzotiadiazina Se usó como material de partida 2-aminobencensulfonamida para la siguiente secuencia de transformación: método E (usando cloruro de ciclohexancarbonilo), método A (usando pirrolidina como la amina); método F; p.f. 244-246°C.

COMPUESTO 50 1 ,1 -Dióxido de 3-metil-7-piperidinosulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1.2,4- benzotiadiazina Se usó como material de partida 2-aminobencensulfonamida, para la siguiente secuencia de transformación: método C, método A (usando piperidina como amina), método D, método G [usando paraldehído y una cantidad catalítica de TsOH]; p.f. 255-256°C.

COMPUESTO 51 1 ,1 -Dióxido de 3-ciciopropil-7-piperidinosulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4- benzotiadiazina Se usó como material de partida 2-aminobencensulfonamida, para la siguiente secuencia de transformación: método C, método A (usando piperidina como amina), método D, método G [usando ciclopropancarboxaldehído]; p.f. 228-231 °C.

COMPUESTO 52 1 ,1 -Dióxido de 3-¡sopropil-7-piperidinosulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2.4- benzotiadiazina Se usó como material de partida 2-aminobencensulfonamida para la siguiente secuencia de transformación: Método C, método A (usando piperidina como la amina), método D, método G [usando isobutiraldehído], p.f. 237-239°C.

COMPUESTO 53 1.1 -Dióxido de 3-propil-7-piperidinosulfonil-1.2.3,4-tetrahidro-1 ,2,4- benzotiadiazina Se usó como material de partida 2-aminobencensulfonamida para la siguiente secuencia de transformación: Método C, método A (usando piperidina como la amina), método D, método G [usando butiraldehído], p.f. 147.4-151.2°C.

COMPUESTO 54 1.1 -Dióxido de 3-bencil-7-piperidinosulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4- benzotiadiazina Se usó como material de partida 2-aminobencensulfonamida para la siguiente secuencia de transformación: Método C, método A (usando piperidina como la amina), método D, método G [usando fenilacetaldehído], p. f. 242-244°C.

COMPUESTO 55 1.1 -Dióxido de 3-ciclopentil-7-piperidinosulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2.4- benzotiadiazina Ciclopentancarboxaldehído: A una solución agitada de 2.16 ml (20 mmol) de ácido ciclopentancarboxílico en 50 ml de THF seco, a la temperatura ambiente, bajo nitrógeno, se añadió 2.28 g (60 mmol) de NaBH y se dejó agitando durante 20 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción a 0°C y se añadió 10 mi (80 mmol) de BF3OEt2 durante una hora, mientras se mantenía la temperatura de la reacción por debajo de +3°C. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se dejó con agitación durante la noche. Se añadió a la mezcla de reacción bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó con cloruro de sodio acuoso, saturado, las fracciones orgánicas combinadas, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad para dar 1.4 g de un aceite que se usó sin purificación ulterior. Se disolvió 1.4 g del aceite en 75 ml de cloruro de metileno y se añadió 30 g (30 mmol) de PCC sobre AI2O3 [véase Cheng Y. S. Liu, W. L. y Chen S. H., Synthesis, 1980), 223], y se dejó a la temperatura ambiente con agitación durante una hora. Se filtró la mezcla de reacción y se evaporó el filtrado sobre sílice. La cromatografía en columna produjo el aldehido puro, que fue usado como una solución en cloruro de metileno. 1, 1 -dióxido de 3-ciclopentil-7-piperidinosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina (55): Se usó 2-aminobencensulfonamida como material de partida para la siguiente secuencia de transformación: método C, método A (usando piperidina como la amina), método D, método G [usando ciclopentancarcoxaldehído], p.f. 258-260°C.

COMPUESTO 56 1 ,1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-piperidinosulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2.4- benzotiadiazina Se usó 2-aminobencensulfonamida como material de partida para la siguiente secuencia de transformación: Método E, (usando cloruro de ciclohexancarbonilo), método A (usando piperidina como la amina), método F; p. f. 262-264°C.

COMPUESTO 57 1.1 -Dióxido de 3 biciclor2.2.1lhept-5'-en-2'-¡l-7-piper¡dinosulfonil-1.2.3.4- tetrahidro-1.2.4-benzotiadiazina Se usó 2-aminobencensulfonamida como material de partida para la siguiente secuencia de transformación: Método C, método A (usando piperidina como la amina), método D, método G (usando una mezcla racémica endo/exo de 2-norbornencarboxaldehído). Se aisló dos mezclas diastereoméricas separadas, con p.f. (A) de 240-242°C y p. f. (B) de 234-238°C.

COMPUESTO 58 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-(1 '.2'.3'.6'-tetrahidropiperidino)sulfonil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina Se usó 2-aminobencensulfonamida como material de partida para la siguiente secuencia de transformación: método E (usando cloruro de ciclohexancarbonilo), método A (usando 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina como la amina), método F; p. f. 237-239°C.

COMPUJESTO 59 1 ,1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-(n-metil-n-fenilamino)sulfonil-1 ,2,3.4- tetrahidro-1 ,2,4-benzodiadiazina Se usó 2-aminobencensulfonamida como material de partida para la siguiente secuencia de transformación: Método E (usando cloruro de ciclohexancarbonilo), método A (usando N-metilanilina como la amina), método F (p.f. 210-212°C.

COMPUESTO 60 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-( .2'.3'-4'-tetrahidroquinolinil)) sulfonil- 1.2,3.4-tetrahidro-1.2.4-benzotiadiazina Se usó 2-aminobencensulfonamida como material de partida para la siguiente secuencia de transformación: método E (usando cloruro de ciclohexancarbonilo), método A (usando 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina como la amina), método F; p.f. 218-220°C.

COMPUESTO 61 3-Ciclohexil-7-(4'-metilpiperazino)sulfonil-1.2,3.4-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina Se usó 2-aminobencensulfonamida como material de partida para la siguiente secuencia de transformación: método C, método A (usando N-metilpiperazina como la amina), método D, método G (usando ciciohexancarboxaldehído), p.f. 227-229°C. Sal metansulfonato de (61): Se disolvió 0.6 g (1.4 mmol) de 61 en 30 ml de EtOH al 99% y se añadió una solución de 1 M de CH3SO3H en EtOH al 99%. Se dejó la mezcla para precipitación durante dos horas y se aisló por filtración la sal. Se comprobó la composición de la sal mediante HPLC en cuanto a su estabilidad, comparada con la base libre. Se encontró que la sal era estable a la hidrólisis bajo estas condiciones y tuvo una solubilidad en agua de 10 mg/ml.

COMPUESTO 62 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-(4'-metilsulfonilpiperazino) sulfonil-1.2.3.4- tetrahidro-1.2.4-benzotiadiazina Cloruro de N-mesilpiperazinio.- A una solución agitada de 4.3 g (50 mmol) de piperazina en 50 ml de cloruro de metileno, a +5°C, se añadió una solución de 4.25 ml (55 mmol) de CH3CH2CI en 15 ml de cloruro de metileno. Se agitó a la temperatura ambiente la mezcla de reacción espesa, durante 12 horas, se añadió 100 ml de cloruro de metileno y se extrajo con 300 ml de HCl 1 M. Se formó un precipitado en la fase acuosa, que se filtró para dar 2.66 g del cloruro de N-mesilpiperazinio (32%). 1, 1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-(4'-metilsulfonilp¡perazino)sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina (62): Se usó 2-aminobencen-sulfonamida como material de partida para la siguiente secuencia de transformación: método E (usando cloruro de ciclohexancarbonilo), método A (usando cloruro de N-mesilpiperazinio (1.5 eq), se usó 3 equivalentes de carbonato de potasio para neutralización); método F, p. f. 272-274°C.

COMPUESTO 63 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-morfolinosulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4- benzotiadiazina Se usó 2-aminobencensulfonamida como material de partida para la siguiente secuencia de transformación: método E (usando cloruro de ciciohexancarbonilo), método A (usando morfolina como la amina), método F (p.f. 262-264°C.

COMPUESTO 64 1.1 -Dióxido de 3-biciclor2.2.nhept-5'-en-2'-il-7-bromo-1.2.3.4-tetrahidro- 1.2.4-benzotiadiazina Se transformó 5-bromo-2-aminobencensulfonamida (véase compuesto 18) mediante el método G (usando una mezcla racémica endo/exo de biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-carboxaldehído), p. f. 200-204°C.

COMPUESTO 65 2-Metil-4-oxo-3,4-dihidro-6-quinazolin-n.n-dimetilsulfonamida 2-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina: Se dejó al reflujo durante 60 horas una solución de 13.6 g (100 mmol) de antranilamida en 100 ml de ácido acético. Se evaporó hasta sequedad la mezcla de reacción, se suspendió en agua, se filtró y se lavó perfectamente con bicarbonato de sodio hasta que el filtrado tuvo un pH de 8-8.5. 2-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-6-quinazolin-N, N-dimetilsulfonamida . Se transformó 2-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina mediante el método A (usando dimetilamina como la amina), p.f. 264-266°C COMPUESTO 66 2-Trifluorometil-4-oxo-3.4-dihidro-6-quinazolinsulfonamida Se transformó 2-trifluoroacetamidobenzamida (véase el compuesto 68) mediante el método A (usando 0.5 M de NH3 en THF como la amina), p. f. 311-314°C.

COMPUESTO 67 2-Trifluorometil-4-oxo-3.4-dih¡dro-6-quinazolin-n.n-dimetil-sulfonamida Se transformó 2-trifluoroacetamidobenzamida (véase el compuesto 68) mediante el método A (usando dimetilamina como la amina), p. f. 257-258°C.

COMPUESTO 68 2-Trifluorometil-4-oxo-3.4-dirtidro-6-quinazolin-1 ',2*,3',6'- tetrahidropiperidinosulfonamida Se añadió a una mezcla agitada de 13.6 g (100 mmol) de antranilamida en 100 ml de THF a 0°C„ 15.2 ml (1 10) mmol de anhídrido de ácido trifluoroacético y se dejó calentar a la temperatura ambiente, y luego se dejó agitando durante la noche. Se evaporó hasta sequedad la mezcla de reacción; se suspendió en agua y se filtró. Se secó al aire el sólido aislado para dar 21.6 g (93%) de 2-trifluoroacetamidobenzamida. Se transformó la 2-trifluoroacetamidobenzamida mediante el método A (usando 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina como la amina), p. f. 227-230°C.

COMPUESTO 69 2-Trifluorometil-4-oxo-3.4-dihidro-6-quinazol¡n-n-ciclohexil-sulfonamida Se transformó 2-trifluoroacetamidobenzamida (véase el compuesto 68) mediante el método A (usando ciclohexilamina como la amina), p. f. 261-263°C.

COMPUESTO 70 2-Trifluorometil-4-oxo-3.4-dihidro-6-quinazolinmorfolino sulfonamida Se transformó 2-trifluoroacetamidobenzamida (véase el compuesto 68) mediante el método A (usando morfolina como la amina), p. f. 282-285°C.

COMPUESTO 71 2-Ciclohexil-4-oxo-3.4-dihidro-6-quinazolin-n.n-dimetil-sulfonamida Se usó antranilamida como material de partida para la siguiente secuencia de transformación: método A (usando NH3 (acuosa) al 25% como la amina). La mezcla de reacción contenía tanto la 5-mono- como la 5,7-disulfonamida, que fueron separadas mediante cromatografía); método G (usando ciciohexancarboxaldehído. Se autooxida la amina a la hidroxiquinazolina aromática), p. f. 306-310°C.

COMPUESTO 72 1.1 -Dióxido de 3-metil-7-sulfamoil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadia-zina Se transformó 1 ,1-dióxido de 3-metil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina (véase el compuesto 73) mediante el método A (usando 0.5M de NH3 en THF, como la amina), p. f. 295-297°C.

COMPUESTO 73 1,1 -Dióxido de 3-metil-7-dimetilsulfamoil-1,2-d¡h¡droi-1,2,4- benzotiadiazina Se dejó al reflujo en AcOH durante 5 días 17.2 g (100 mmol) de 2-aminobencensulfonamida. Se aisló por filtración el precipitado formado y se lavó con agua para dar 17.8 g (91%) de 1 ,1 -dióxido de 3-metil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina. Se transformó el 1 ,1-dióxido de 3-metil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina mediante el método A (usando dimetilamina como la amina), p. f. 260-261 °C.

COMPUESTO 74 1.1 -Dióxido de 3-metil-7- 1*,2*.3*.6'-tetrahidropiperidino) sulfonil-1.2- dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina Se transformó 1 ,1-dióxido de 3-metiI-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina (véase el compuesto 73) mediante el método A (usando 1 ,2,3,6-tetrahidropiperidina como la amina), p. f. 265-268°C.

COMPUESTO 75 1.1 -Dióxido de 3-metil-7-ciclohexilsulfamoil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4- benzotiadiazina Se transformó 1 ,1-dióxido de 3-metil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina (véase el compuesto 73) mediante el método A (usando ciclohexilamina como la amina), p. f. 239-242°C.

COMPUESTO 76 1.1 -Dióxido de 3-trifluorometil-7-dimetilsulfamoil-1 ,2-dihidro-1.2.4- benzotiadiazina Se usó como material de partida 2-aminobencensulfonamida para la siguiente secuencia de transformación: método C y método A (usando dimetilamina como la amina), p. f. 240-242°C.

COMPUESTO 77 Acido 2-trifluorometil-4-oxo-3.4-dihidro-6-quinazolin-sulfónico Se usó como material de partida 2-aminobencensuIfonamida para la siguiente secuencia de transformación: método C y método A (usando NaOH en lugar de una amina), p. f. >330°C.

COMPUESTO 78 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-8-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2.4-benzotiadiazina Se usó m-toluidina como material de partida para la siguiente secuencia de transformación: método B [se separó 2-amino-6-metilbencensul-fonamida de 2-amino-4-metiIbencensulfonamida mediante recristalización (en acetato de etilo/hexano)]. Se purificó adicionalmente 2-amino-6-metilbencen-sulfonamida por medio de cromatografía en columna y se transformó mediante el método G (usando ciciohexancarboxaldehído), p. f. 228-230°C.

COMPUESTO 79 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-8-hidroximetil-1 ,2,3,4,-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina ácido 5-cloro-3-ciclohexil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazin-1 , 1-dióxido-8-carboxílico. A una solución de 1 ,1 -dióxido de 0.30 g (1.0 mmol) de 5-cloro-3-ciclohexil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina (véase el compuesto 80) en 15 ml de THF seco, a -78°C, se añadió 1.3M de s-BuLi en 1.6 ml (2.1 mmol) de ciciohexano, bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla amarilla durante 15 minutos a — 78°C y se burbujeó CO2 gaseoso seco a través de la solución durante 30 minutos. Se retiró el baño de enfriamiento y se dejó calentar la mezcla a 0°C. Se eliminó el solvente a presión reducida y se trituró el residuo con ácido clorhídrico (0.2M, 12 ml). Se recristalizó el producto crudo en MeOH al 50%, lo que produjo 300 mg (82%) de ácido 5-cloro-3-ciclohexil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazin-1 ,1-dióxido-8-carboxíl¡co, como cristales incoloros. Á cido 3-ciclohexil- 1 , 2-dihidro- 1 , 2, 4-benzotiadiazin- 1 , 1 -dióxido-8-carboxílico: Se disolvió 160 mg (0.47 mmol) de ácido 5-cloro-3-ciclohexil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazin-1 ,1-dióxido-8-carboxílico en 50 ml de EtOH al 99% y se hidrogenó usando 10 mg de Pd/C al 10% a presión de 1 baria durante 24 horas. Se añadió 12 ml de NaOH 1 M y se filtró la mezcla a través de un cojín de Celite™ y se concentró a 10 ml y se añadió ácido clorhídrico concentrado, lentamente, para precipitar el producto, lo que produce 1 10 mg (76%) de ácido 3-ciclohexil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazin-1 ,1-dióxido-8-carboxílico, como polvo incoloro. 1, 1-dióxido de 3-ciclohexil-8-hidroximetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina (79): Se disolvió 2M de NaBH4 en 0.75 ml (1.5 mmol) de triglima en 20 ml de tetrahidrofurano seco, y se enfrió a -50°C, bajo nitrógeno. Se añadió 0.25 ml (2.0 mmol) de eterato de BF3 y se agitó la mezcla durante 10 minutos a -50°C. Se añadió 170 mg (0.55 mmol) de ácido 3-ciclohexil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazin-1 ,1-dióxido-8-carboxílico sólido, en una porción, y se agitó la suspensión durante seis horas a -50°C y durante la noche a 20°C. Se hidrolizó la mezcla con 1 M, 2 ml, de ácido clorhídrico y se eliminó a presión reducida el solvente. Se extrajo el residuo con 50 ml de EtOAc y se lavó la capa orgánica con 10 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el producto mediante cromatografía rápida en sílice, usando como eluyente acetato de etilo/n-hexano (2:1 en volumen/volumen), lo que produjo 100 mg (62%) de 1 ,1-dióxído de 3-cicloheixl-8-hidroximet¡I-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina. Se transformó adicionalmente el producto mediante el método F, p. f. 220-223°C.

COMPUESTO 80 1.1 -Dióxido de 3-ciclohex¡l-8-(2-metoxifenil)-1 ,2.3.4-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina 1, 1 -dióxido de 5-cloro-3-ciclohexil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina: Se usó 3-cloroanilina como material de partida para la siguiente secuencia de transformación: método B, seguido por el método E (usando cloruro de ciclohexilcarbonilo). 1, 1-dióxido de 5-cloro-3-ciclohexil-8-yodo-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina: A una solución de 596 mg (2 mmol) de 1 ,1 -dióxido de 5-cloro-3-ciclohexil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina en 20 ml de THF seco, a -78°C, se añadió 1.3M de s-BuLi en 3.8 ml (5 mmol) de ciciohexano, bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla amarilla durante 15 minutos a -78°C y se añadió una solución de 1.27 g (5 mmol) de yodo en 5 ml de THF seco. Se retiró el baño de enfriamiento y se dejó calentar la mezcla hasta 0°C. Se añadió 20 ml de bisulfato de sodio al 5% y se extrajo con 2 c 30 ml de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad, para dar 0.76 g (90%) de 1 ,1-dióxido de 5-cloro-3-ciclohexil-8-yodo-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina. 7, 1 -dióxido de 5-cloro-3-ciclohexil-8-(2-metoxifenil)-1,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina: Se dejó al reflujo bajo nitrógeno, durante dos horas, una mezcla de 290 mg (0.68 mmol) de 1 ,1-dióxido de 5-cloro-3-ciclohexil-8-yodo-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 122 mg (0.80 mmol) de ácido 2-metoxifenilborónico, 10 mg (2% molar) de Pd(PPh3)2CI2 en 50 ml de 1 ,2-dimetoxietano y 2M de carbonato de sodio (2 ml, 4 mmol). Se eliminó los solventes a presión reducida y se extrajo el residuo con 2 x 40 ml de EtOAc y se lavó la capa orgánica con 20 ml de bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el producto mediante cromatografía rápida sobre sílice, usando como eluyente acetato de etilo/n-hexano (1 :2 en volumen/volumen), lo que produjo 200 mg (73%) de 1 ,1-dióxido de 5-cloro-3-ciclohexil-8-(2-metoxifenil)-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, como cristales incoloros. 1, 1 -dióxido de 3-ciclohexil-8-(2-metoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro- 1 ,2,4-benzotiadiazina (80): Se disolvió 190 mg (0.47 mmol) de 1 ,1 -dióxido de 5-cloro-3-ciclohexil-8-(2-metoxifenil)-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina en 30 ml de EtOH al 99% y se hidrogenó usando 10 mg de Pd/C (al 10%) a presión de 1 baria. Se filtró la mezcla a través de un cojín de Celite™ y se eliminó el solvente a presión reducida, lo que produjo 174 mg (100%) de 1 ,1-dióxido de 5-cloro-3-ciclohexil-8-(2-meoxifenil)-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, como cristales incoloros. Se transformó el producto mediante el método F; p.f. 100-105°C.

COMPUESTO 81 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-8-(3-metoxifenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2.4- benzotiadiazina Síntesis como para el compuesto 870 (usando ácido 3-metoxifenilborónico para el acoplamiento cruzado catalizado con Pd), p. f. 108-115°C.

COMPUESTO 82 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-8-(2-p¡ridiD-1 ,2.3.4-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina 1, 1 -dióxido de 5-cloro-3-ciclohexil-8-(dihidroxiboril)-1,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina: A una solución de 0.60 g (2.0 mmol) de 1 ,1 -dióxido de 5-cloro-3-ciclohexil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzot¡adiazina (véase el compuesto 80) en 15 ml de THF a -78°C, se añadió 1.3M de s-BuLi en 3.8 ml (5 mmol) de ciciohexano, bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla amarilla durante 15 minutos a -78°C y se añadió 0.57 ml (5 mmol) de B(OCH3)3. Se retiró el baño de enfriamiento y se dejó calentar la mezcla a 0°C y se agitó durante otra hora. Se hidrolizó la mezcla con 0.5M, 12 ml, de ácido clorhídrico y se extrajo con 2 x 50 ml de EtOAc, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad para dar 0.65 g (95%) de 1 ,1 -dióxido de 5-cloro-3-ciclohexil-8-(dihidroxiboril)-l ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina. 1, 1 -dióxido de 5-cloro-3-ciclohexil-8-(2-pirídil)-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina: Se dejó al reflujo bajo nitrógeno, durante 24 horas, una mezcla de 440 mg (1.28 mmol) de 1 ,1-dióxido de 5-cloro-3-ciclohexil-8-(dihidroxiboril)-1 ,2-dih¡dro-1 ,2,4-benzotiad¡azina, 0.14 ml (1.50 mmol) de 2-bromopiridina, 10 mg (2% molar) de Pd(PPh3)2CI2 en 30 ml de 1 ,2-dimetoxietano y 2M, 3 mol (6 mmol) de carbonato de sodio. Se eliminó los solventes a presión reducida y se trató el residuo con 10 ml de NH4CI saturado y se extrajo con 2 x 40 ml de EtOAc. Se lavó la capa orgánica con 20 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el producto mediante cromatografía rápida en sílice, usando como eluyente acetato de etilo/n-hexano (2:1 en volumen/volumen), lo que produjo 280 mg (58%) de 1 ,1-dióxido de 5-cloro-3-ciclohexil-8-(2-piridil)-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina como cristales incoloros. 3-ciclohexil-8-(2-piridil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,2,4-benzotiadiazina (82): Se disolvió 0.268 g (0.713 mmol) de 1 ,1-dióxido de 5-cloro-3-ciclohexil-8-(2-piridil)-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina en 50 ml de EtOH al 99% y se hidrogenó usando 10 mg de Pd/C al 10%, a presión a 4 barias, durante 24 horas. Se filtró la mezcla a través de un cojín de Celite™ y se eliminó el solvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en 50 ml de EtOAc y se lavó con regulador fosfato (pH = 7, 10 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se eliminó el solvente a presión reducida, lo que produjo 200 mg (82%) de 1 ,1-dióxido de 3-c¡clohexil-8-(2-piridil)-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, como cristales incoloros. Se transformó adicionalmente el producto mediante el método F, p. f. 200-203°C.

COMPUESTO 83 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-8-metoxi-1.2.3.4-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina Se usó m-anisidina como material de partida para la siguiente secuencia de transformación: Método B [se separó 2-amino-6-metoxibencensulfonamida de 2-amino-4-metoxibencensulfonamida mediante cromatografía rápida (EtOAc/hexano)] y luego método G (usando ciclohexancarboxialdehído), p. f. 221-223°C.

COMPUESTO 84 1.1 -Dióxido de 5.7-dibromo-1,2-dihidro-1,2,4-benzotiadiazina Se transformó 2-amino-3,5-dibromobencensulfonamida mediante el método G (usando formiato de etilo y una cantidad catalítica de trietilamina), p. f. 289-292°C.

COMPUESTO 85 Y COMPUESTO 86 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-2-metil-7-morfolinosulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro- 1,2,4-benzotiadiazina (85) y 1.1 -dióxido de 3-ciclohexil-4-metil-7- morfolinosulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina (86) 1, 1 -dióxido de 3-ciclohxil-7 -morf olinosulf onil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina: Se usó 2-aminobencensulfonamida como material de partida para la siguiente secuencia de transformación: Método E (usando cloruro de ciciohexancarbonilo) y método A (usando morfolina como la amina), lo que dio 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-morfolinosulfonil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina. 1, 1 -dióxido de 3-ciclohexil-2-metil-7-morfolinosulfonil-1,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina y 1, 1 -dióxido de 3-ciclohexil-4-metil-7-morfolinosulfonil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina Se enfrió a 0°C una mezcla de 2 g (5 mmol) de 1 ,1 -dióxido de 3-c¡clohexil-7-morfolinosulfonil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 2.35 ml (15 mmol) de DEAD, 4 g (15 mmol) de PPh3 en 30 ml de THF seco, y se añadió 1.25 ml (30 mmol) de MeOH. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a la temperatura ambiente, se evaporó hasta sequedad, se agitó con EtOAc y se filtró. Se agitó ei precipitado aislado, con cloruro de metileno y se filtró para dar el isómero 2 metilo en el filtrado y el isómero 4 metilo como precipitado. Se purificó el isómero 4-metilo mediante recristalización de DMSO/agua. Se purificó el isómero 2-metilo mediante cromatografía en columna (EtOAc). 1, 1-dióxido de 3-ciclohexil-2-metil-7-morfolinosulfonil-1, 2,3,4-tetrahidroi-1,2,4-benzotiadiazina (85) : Se redujo 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-2-metil-7-morfolinosulfonil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina mediante el uso del método F, p. f. 243-245°C. 7, 1 -dióxido de 3-ciclohexil-4-metil-7-morfolinosulfonil-1, 2,3,4-tetrahidro-1,2,4-benzotiadiazina (86): Se redujo 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-4-metil-7-morfol¡nosulfonil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina mediante el uso del método F, p. f. 207-210°C.

COMPUESTO 87 5.5-Dióxido de 7-metilsulfonilamino-1.2.3.3a.4.5-hexahidrobenzo relpirrolof2.1 -c11 ,2,4-tiadiazina ,5-dióxido de 1,2,3,5-tetrahidrobenzo[e]pirrolo[2, 1-c]-1,2,4-tiadiazina: Se transformó 2-aminobencensulfonamida mediante el método E (usando cloruro de 4-clorobutanoílo). 5, 5-dióxido de 7-nitro-1, 2, 3, 5-tetrahidrobenzo[e]pirrolo[2, 1 -c]-1 ,2,4-tiadiazina: Se añadió a una solución agitada de 222 mg (1 mmol) de 5,5-dióxido de 1 ,2,3,5-tetrahidrobenzo[e]pirrolo[2,1-c]-1 ,2,4-tiad¡azina en 2 ml de ácido sulfúrico a 5°C, una solución de 122 mg (1.2 mmol) de KNO3 en 2 ml de ácido sulfúrico. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó durante dos horas. Se vertió en agua con hielo la mezcla de reacción, se filtró y se secó al aire para dar 190 g de producto (71%). 5, 5-dióxido de 7 -amino- 1,2,3, 5-tetrahidrobenzo[e]pirrolo[2, 1 -c]-1 ,2,4-tiadiazina: Se añadió a una solución agitada de 167 mg (0.6 mmol) de 5,5-dióxido de 7-nitro-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[2,1-c]-1 ,2,4-tiadiazina en 2 ml de THF seco, a -50°C, 115 mg (3 mmol) de L¡AIH4 en una sola porción. Se dejó calentar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se inactivo la mezcla de reacción añadiendo agua y 10M de NaOH, se agitó, se filtró a través de Celite y se evaporó hasta sequedad, para dar 150 mg de producto. 5, 5-dióxido de 7 -metilsulf onilamino-1 ,2, 3, 3a, 4, 5-hexahidro-benzo[e]pirrolo[2,1-c]-1,2,4-tiadiazina (87): Se añadió a una solución agitada de 150 mg (0.5 mmol) de 5,5-dióxido de 7-amino-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e] pirrolo[2,1-c]-1 ,2,4-tiadiazina y 70 µl (0.5 mmol) de trietilamina en 1 ml de THF, una solución de 40 µl (0.5 mmol) de CH3SO2CI en 1 ml de THF, y se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad, se suspendió en agua y se extrajo con EtOAc. Se evaporó hasta sequedad las fracciones orgánicas combinadas. La cromatografía en columna dio 40 mg de producto, p. f. 177-180°C.

COMPUESTO 88 5.5-Dióxido de 7-slfamoil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzore1pirrolo f2,1-c1- 1,2,4-tiadiazina Se usó 2-aminobencensulfonamida como material de partida para la siguiente secuencia de transformación: Método E (usando cloruro de 4-clorobutanoílo), método A (usando 0.5M de NH3 en THF, como la amina), método F (usando LiAIH4 y temperatura ambiente), p. f. 260-262°C.

COMPUESTO 89 5.5-Dióxido de 7-metilsulfamoil-1,2,3,3a,4.5-hexahidrobenzore1 pirrolor2,1 -cl-1.2.4-tiadiazina Se usó 2-aminobencensulfonamida como material de partida para la siguiente secuencia de transformación: Método E (usando cloruro de 4-clorobutanoílo), método A (usando metilamina como la amina, método F (usando LiAIH4 h temperatura ambiente), p. f. 244-245°C.

COMPUESTO 90 5.5-Dióxido de 7-ciclohexilsulfamoil-1 ,2.3.3a.4.5- hexahidrobenzore]pirrolof2,1 -cl-1 ,2,4-tiadiazina Se usó 2-aminobencensulfonamida como material de partida para la siguiente secuencia de transformación: Método E (usando cloruro de 4-clorobutanoílo), método A (usando ciclohexilamina como la amina), método F (usando L¡AIH4 y la temperatura ambiente), p. f. 195-197°C.

COMPUESTO 91 5,5-Dióxido de 7-dimetilsulfamoil-1 ,2,3.3a.4.5-hexahidrobenzore1 pirrolof2,1 -cl-tiadiazina Se usó 2-aminobencensulfonamida como material de partida para la siguiente secuencia de transformación: Método E (usando cloruro de 4-clorobutanoílo), método A (usando dimetilamina como la amina), método F (usando LiAIH4 y la temperatura ambiente), p. f. 240-243°C.

COMPUESTO 92 5.5-Dióxido de 7-metilsulfamoil-1,2,3.5-tetrah¡drobenzore1 pirrolor2,1-c1- 1.2.4-tiadiazina Se usó 2-aminobencensulfonamida como material de partida para la siguiente secuencia de transformación: Método E (usando cloruro de 4-clorobutanoílo), método A (usando metílamina como la amina), p. f. 244-247°C.

COMPUESTO 93 5.5-Dióxido de 7-d¡metilsulfamoil-1 ,2,3.5-tetrah¡drobenzofel pirrolor2,1-c*|- 1.2.4-tiadiazina Se transformó 2-aminobencensulfonamida mediante el método E (usando cloruro de 4-clorobutanoílo) y el método A (usando dimetilamina), p. f. 251-253°C.

COMPUESTO 94 5.5-Dióxido de 7-ciclohexilsulfamoil-1 ,2,3.5-tetrahidrobenzo pirroloß.l -cl-1 ,2.4-tiadiazina Se usó 2-aminobencensulfonamida como material de partida para la siguiente secuencia de transformación: Método E (usando cloruro de 4-clorobutanoílo), método A (usando ciclohexilamina como la amina), p.f. 151-153°C.

COMPUESTO 95 5.5-Dióxido de 7-(1 '.2'.3'.6'-tetrahidropiperidino)sulfonil-1.2.3.5- tetrahidroibenzorelpirrolor2.1 -cl-1 ,2,4-tiadiazina Se usó 2-aminobencensulfonamida como material de partida para la siguiente secuencia de transformación: Método E (usando cloruro de 4-clorobutanoílo), método A (usando 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina, como la amina), p. f. 204-206°C.

COMPUESTO 96 1.1 -Dióxido de 3-biciclor2.2.phept-5'-en-2*-il-5,7-dimetil-1.2.3.4- tetrahiidro-1 ,2,4-benzotiadiazina Se usó 2-aminobencensulfonamida como material de partida para la siguiente secuencia de transformación: Método B, método G [usando una mezcla racémica endo/exo de biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-carboxaldehído. La cromatografía en columna dio dos fracciones diastereoméricas, cada una de las cuales es una mezcla de dos diastereómeros]. Mezcla isomérica A, p. f. 160-165°C; mezcla isomérica B, p.f. 182-187°C.

COMPUESTO 97 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-(n.n-dietilsulfamoil)-5-metil-1.2.3.4- tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina 1, 1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-(N,N-dietilsulfamoil)-5-formil-1,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina: Se usó 2-aminobencensulfonamida como material de partida para la siguiente secuencia de transformación: Método E (usando cloruro de ciciohexancarbonilo) y método A (usando dietilamina como la amina). Se añadió a 0.60 g (1.5 mmol) del producto de eta transformación, disueltos en 15 ml de THF seco, a -78°C, 1.3 M de s-BuLi en 2.5 ml (3.2 mmol) de ciciohexano) bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla amarilla durante 25 minutos a -78°C. Se inactivo la reacción con 0.3 ml (4 mmol) de DMF seca y se agitó la mezcla durante 20 minutos a -78°C. Se retiró el baño de enfriamiento y se dejó calentar la mezcla hasta 0°C. Se añadió 0.5M, 10 ml, de ácido clorhídrico y se extrajo la mezcla con 40 ml de EtOAc. Se lavó la capa orgánica con 10 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. Se disolvió el residuo en 8 ml de acetona. Se añadió 30 ml de Et2O y en pocos minutos cristalizó el producto, lo que produjo 0.41 g (64%) de 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-(N,N-dietilsulfamoil)-5-formil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, como cristales incoloros. 1, 1 -dióxido de 3-ciclohxil-7-(N,N-dietilsulfamoil)-5-metil-1, 2,3,4-tetrahidro-1,2,4-benzotiadiazina (97): Se disolvió 0.20 g (0.46 mmol) de 1 ,1-dióxido de 3-ciclohex¡l-7-(N,N-dietilsulfamoil)-5-formil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4- benzotiadiazina en 60 ml de EtOH al 99%. Se añadió una gota pequeña de ácido clorhídrico concentrado para garantizar hidrogenación plena. Se hidrogenó la mezcla usando 10 mg de Pd/C al 10%, a presión de 4 barias, durante 24 horas. Se filtró la mezcla a través de un cojín de Celite™ y se evaporó hasta sequedad. Se disolvió el residuo en 50 ml de EtOAc y se lavó con 10 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad, lo que produjo 0.18 mg (95% de 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-(N,N-dietilsulfamoil)-5-metil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, como polvo incoloro. Se transformó el producto adicionalmente mediante el método F. p.f. 206-208°C.

COMPUESTO 98 1.1 -Dióxido de 3-biciclor2.2.phept-5*-en-2'-il-5,7-difenil-1 ,2,3.4-tetrahidro- 1 ,2,4-benzotiadiazina Se transformó 3,5-dibromo-2-aminobencensulfonamida (véase compuesto 125) mediante el método H (usando ácido fenilborónico) y el método G (usando una mezcla racémica endo/exo de biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxaldehído (p.f. 222-225°C.

COMPUESTO 99 1.1 -Dióxido de 3-biciclor2.2.nhept-5'-en-2'-il-5.7-disulfamoil-1.2.3.4- tetrahidro-1.2.4-benzotiadiazina Se transformó 2-amínobencensulfonamida mediante el método A (usando 25% de NH3 acuosa como la amina) y el método G (usando una mezcla racémica endo/exo de biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-carboxaldehído), p. f. 172-180°C.

COMPUEST0 100 1.1 -Dióxido de 3-biciclor2.2.nhept-5'-en-2'-il-5.7-dicloro-1.2.3.4- tetrahidro-1,2.4-benzotiadiazina Se transformó 2,4-dicloroanilina mediante el método B y el método G (usando una mezcla racémica endo/exo de biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxaldehído. Se aisló el producto como una mezcla diastereomérica), p. f. 149-151 °C.

COMPUESTO 101 1.1 -Dióxido de 5-bromo-3-ciclohexil-7-sulfamoíl-1.2,3,4-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina 2-amino-5-sulfamoilbencensulfonamida: Se hidrogenó una suspensión agitada de 11.4 g (40 mmol) de 2-amino-4-cloro-sulfamoilbencen-sulfonamida y 750 mg de Pd/C al 10% en 300 ml de EtOH, a una baria, hasta que cesó el consumo de hidrógeno (24 horas). Se evaporó hasta sequedad la mezcla de reacción; se volvió a suspender en THF y se filtró a través de Celite. Se evaporó hasta sequedad el filtrado y se lavó el sólido aislado con 2 x 150 mi de EtOAc para dar 9.58 g (95%) de producto. 2-amino-3-bromo-5-sulfamoilbencensulfonamida: Se añadió a una solución agitada de 3.77 g (15 mmol) de 2-amino-5-sulfamoilbencensulfonamida en 50 ml de AcOH una solución de 0.78 ml (15 mmol) de Br2 en 10 ml de AcOH. Se calentó la mezcla de reacción a 70°C durante seis días, se evaporó hasta sequedad, se volvió a suspender en 85 ml de MeOH y se añadió 3.8 g (68 mmol) de KOH sólido. Se calentó la mezcla de reacción a 60°C durante 2.5 horas (hidrólisis de los isómeros 3-metil-, 3-bromometil-, 3-dibromometil- y 3-tribromometil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzodtiadiazina, formados ¡n situ), se filtró, neutralizó y evaporó hasta sequedad. La cromatografía en columna dio 3.1 g (63%) de producto 1, 1 -dióxido de 5-bromo-3-ciclohexii-7 -sulf amoii-1, 2,3, 4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina (101): Se transformó la 2-amino-3-bromo-5- sulfamoilbencensulfonamida mediante el método G (usando ciciohexancarboxaldehído), p. f. 254-258°C.

COMPUESTO 102 2-Biciclor2.2.nhept-5'-en-2-'-¡l-6.8-d¡bromo-1.2.3.4-tetrah¡droqu¡nazolina 2-amino-3,5-dibromobencilamina: Se añadió a una mezcla de 6.1 g (50 mmol) de 2-aminobencilamina en 100 ml de CHCI3, a 0°C, 5.1 ml de una solución de Br2 (100 mmol) en 45 ml de cloroformo, de manera que se mantuviera la temperatura de la reacción por debajo de +2°C. Luego se eliminó el enfriamiento y se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción y se lavó el precipitado con EtOAc y se purificó mediante cromatografía en columna.. 2-biciclo[2.2.1]hept-5'-en-2 '-¡1-6, 8-dibromo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquina-zolina (102): Se transformó la 2-amino-3,5-dibromobencilamina, mediante el método G (usando una mezcla racémica endo/exo de 2-norbornencarboxal-dehído, p.f. 240°C.

COMPUESTO 103 2-Biciclor2.2.nhept-5'-en-2'-il-6.8-dibromo-4-oxo-1.2.3.4- tetrahidroquinazolina 3,5-dibromoantranilamida: Se añadió a una suspensión agitada de 13.6 g (0.1 mol) de antranilamida en 350 ml de AcOH, una solución de 10.3 ml de Br2 (0.2 mol). Se agitó la mezcla de reacción a 45°C durante 120 horas, se vertió en 1.5 litros de agua y se filtró. La recristalización, (incluyendo una filtración en caliente) a partir de etanol al 96% (aproximadamente 1 litro) dio 23.6 g (80%) de producto. 2-biciclo[2.2.1]hept-5'-en-2'-il-6,8-dibromo-4-oxo-1, 2,3,4-tetrahidro-quinazolina (103): Se transformó 3,5-dibromoantranilamida mediante el método G, usando una mezcla racémica endo/exo de biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-carboxal-dehído). Se separó el producto a mezclas diastereoméricas individuales; p.f. (A) 213-215°C; p.f. (B) 209-210°C.

COMPUESTO 104 1.1 -Dióxido de 3-biciclor2.2.nhept-5'-en-2'-il-5.7-dibromo-1.2.3.4- tetrahidro-1.2.4-benzodiadiazina Se transformó 2-amino-3,5-dibromobencensulfonamida (véase el compuesto 125) mediante el método G (usando una mezcla racémica endo/exo de biciclo[2.2.1 [hept-5-en-2-carboxaldehído). Se purificó la mezcla diastereomérica mediante cromatografía en columna para dar tres de los cuatro teóricamente posibles diastereómeros; p.f. (a) 202-206°C; p.f. (b9 196-199°C; p. f. (C): 180-184°C.

COMPUESTO 105 1.1 -Dióxido de 5.7-dibromo-3-b¡ciclof2.2.1 lheptan-2'-il-1 ,2.3.4-tetrahidro- 1 ,2.4-benzotiadiazina Biciclo[2.2.1]heptan-2-carboxaldehído: Se agitó a 2-3°C durante una hora, una suspensión agitada de 0.5 ml (5.8 mmol) de 2-norbomilmetanol y PCC sobre AI2O3 [véase Cheng Y., S. Liu, W. L y Chen S. H., Synthesis (1980) 223], .en 25 ml de cloruro de metileno; y luego se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción y se lavó el material sólido con 2 x 25 ml de cloruro de metileno. Se adsorbió las fracciones orgánicas combinadas en sílice y se las cromatografió para dar 300 mg (42%) del producto, como un aceite. 1 , 1 -dióxidoi de 5, 7-dibromo-3-norbornanil- 1,2,3, 4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina (105): Se transformó 2-amino-3,5-dibromobencensulfonamida (véase el compuesto 125) mediante el método G (usando biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxaldehído), p. f. 182-183°C.

COMPUESTO 106 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-5,7-dibromo-1 ,2.3,4-tetrahidro-1 ,2,4- benzotiadiazina Se transformó 2-amino-3,5-dibromobencensulfonamida (véase el compuesto 125) mediante el método G (usando ciciohexancarboxaldehído), p.f. 166-167°C.

COMPUESTO 107 1.1 -Dióxidoi de 3-adamantil-5,7-dibromo-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4- benzotiadiazina 1 -adamantanocarboxaldehído: Se oxidó 1-adamantilmetanol mediante el método usado para 2-norbomilmetanol (véase el compuesto 105) [véase Cheng Y., S. Liu, W. L y Chen S. H., Synthesis (1980) 223]. 1, 1-dióxido de 3-adamantil-5, 7-dibromo-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina (107): Se transformó 2-amino-3,5-dibromobencensulfonamida mediante el método G (usando 1-adamantilcarboxaldehído), p. f. 270-273°C.

COMPUESTO 108 1,1 -Dióxido de 3-fenil-5,7-dibromo-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzo- tiadiazina Se transformó 2-amino-3,5-dibromobencensulfonamida (véase el compuesto 125) mediante el método G (usando benzaldehído), p.f. 186-189°C.

COMPUESTO 109 1.1 -Dióxido de 3-etoxi-5,7-dibromo-1,2.3,4-tetrahidro-1,2,4- benzotiadiazina Se dejó al reflujo durante la noche una mezcla agitada de 666 mg (2 mmol) de 2-amino-3,5-dibromobencensulfonamida (véase el compuesto 125), 15 ml (90 mmol) de ortoformiato de etilo y 0.05 ml de ácido sulfúrico. Se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad y se sometió a cromatografía en columna, p.f. 96-98°C.

COMPUESTO 110 1.1 -Dióxido de 3-metil-5,7-dibromo-1 ,2-dihidro-1 ,2.4-benzotiadia-zina Se dejó al reflujo una solución agitada de 660 mg (2 mmol) de 2-amino-3,5-dibromobencensulfonamida (véase el compuesto 125) en 25 ml (265 mmol) de Ac2O, durante la noche. Se vertió en hielo la mezcla de reacción y se filtró. Se lavó el sólido aislado con éter; p. f. 287-289°C.

COMPUESTO 111 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-6-metil-7-(2'-p¡ridil)-1 ,2,3.4-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina A una solución 1.7M de t-BuLi en 25 ml (42 mmol) de pentano, en THF seco, a — 78°C, se añadió 1.9 ml (20 mmol) de bromopiridina, a un régimen tal que la temperatura no sobrepasó los -70°C. Se agitó la mezcla durante otros 30 minutos a -78°C. Se añadió lentamente una solución de 2M de ZnC'2 en 30 ml (60 mmol) de THF; y se retiró el baño de enfriamiento y se calentó a 20°C. Se añadió 1.0 g (3.2 mmol) de 5-yodo-2-aminobencensulfonamida y 0.3 g (8 % molar) de Pd(PPh3)4 y se dejó al reflujo la mezcla durante seis horas. Se evaporó el THF y se trató el residuo con 53 g (0.18 mol) de EDTA y se hizo ligeramente básica (pH = 8-9) con NaOH 1 M, seguido por extracción con 3 x 100 ml) de EtOAc, secando sobre sulfato de sodio. Se concentró la capa orgánica aproximadamente a 40 ml y se añadió lentamente n-hexano. Se separó por filtración el producto, lo que produjo 0.72 g (87%) de 2-amino-4-metil-5-(2-piridil)-1-bencensulfonamida, como cristales amarillos claros. Se transformó adicionalmente el producto mediante el método G (usando ciciohexancarboxaldehído), p.f. 229-231 °C.

COMPUESTO 112 1.1 -Dióxido de 3-cic[ohexil-6-metil-7-(4'-triazolil)-1 ,2.3.4-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina -yodo-4-metil-2-aminobencensulfonamida: Se transformó m-toluidina mediante el método B y se separó los dos isómeros mediante cromatografía en columna, para dar 4-metil-2-aminobencensulfonamida. Se añadió a una suspensión agitada de 620 mg (3.3 mmol) de 4-metil-2-aminobencensulfonamida en 7 ml de cloroformo, una solución de 1.6 g (9.9 mmol) de monocloruro de yodo en 7 ml de cloroformo. Se agitó la mezcla de reacción aO°C hasta que el espectro de RMN con 1H indicó conversión plena del material de partida. Se filtró la mezcla de reacción y se lavó el sólido aislado con volúmenes pequeños de cloroformo, bicarbonato de sodio (acuoso saturado), agua y se secó al aire para dar 640 mg (62%) de producto. 1, 1-dióxido de 3-ciclohexil-6-metil-7-(4'-triazolil)-1, 2,3,4-tetrahidro-1,2,4-benzotiadiazina (112): Se transformó 5-yodo-4-metil-2-aminobencensulfonamida mediante el método I (usando trimetilsililacetileno) y el método G (usando ciciohexancarboxaldehído). FAB+ 348; RMN con 1 H (DMSO-d6) 8.0 (1 H, br), 7.65 (1 H, br), 7.25 (1 H, s), 7.22 (1 H, s), 6.95 (1 H, br), 6.8 (1 H, s), 4.45 (1 H, dd), 2.35 (3H, s), 1.95-1.8 (2H, m), 1.8-1.6 (3H, m), 1.3-1.0 (6H, m).

COMPUESTO 113 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-6-metil-7-sulfamoil-1 ,2.3,4-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina N-acetil-3-metilanilina: Se añadió 10 ml (93 mmol) de m-toluidina a una solución agitada de 30 ml de anhídrido acético. Se agitó la mezcla de reacción durante 1.5 horas a la temperatura ambiente, se evaporó hasta sequedad, se agitó con agua y se filtró para dar 13 g de producto (94%). 1, 1-dióxido de 3-ciclohexil-6-metil-7 -sulf amoil-1, 2,3, 4-tetrahidro- 1 ,2,4-benzotiadiazina: Se transformó N-acetil-3-metilanilina mediante el método A (usando NH3 acuosa al 25% como amina. Se completó la desacetilación) y el método G (usando ciciohexancarboxaldehído), p.f. 231- 233°C.

COMPUESTO 114 1.1 -Dióxido de 3-ciclopentil-6-metil-7-piperidinosulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro- 1.2.4-benzotiadiazina Cloruro de ciclopentanocarbonilo: Se dejó al reflujo 0.55 ml (5 mmol) de ácido ciclopentanocarboxílico en 1 ml de cloruro de tionilo durante tres horas. Se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se evaporó hasta sequedad y se usó directamente sin purificación. 1, 1 -dióxido de 3-ciclopentil-6-metil-7-piperidinosulfonil-1, 2,3,4-tetrahidro-1,2,4-benzotiadiazina (114): Se usó m-toluidina como material de partida para la secuencia de transformación siguiente: Método B [Se separó 2-amino-6-metilbencensulfonamidade la 2-amino-4-metilbencensulfonamida por medio de recristalización (acetato de etilo/hexano)]; método E (usando cloruro de ciclpentanocarbonilo), método A (usando piperidina como la amina), método F, p. f. 229-230°C.

COMPUESTO 115 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-6-metil-7-morfolinosulfonil-1.2.3.4-tetrahidro- 1 ,2.4-benzotiadiazina Se usó m-toluidina como material de partida para la siguiente secuencia de transformación. Método B [se separó 2-amino-6-metilbencensulfonamida de 2-amino-4-metilbencensulfonamida mediante recristalización (EtOAc/hexano)], método E (usando cloruro de ciciohexancarbonilo), método A (usando morfolina como la amina), método F, p. f. 268-271 °C.

COMPUESTO 116 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-6-(2-metoxifenil)-7-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro- 1 ,2,4-benzotiadiazina Se transformó 3-bromo-4-metilanilina mediante el método B. (Se separó los isómeros mediante cristalización fraccionaria en MeOH) para dar 2-amino-4-bromo-5-metilbencensulfonamida. Se dejó al reflujo bajo nitrógeno, durante cuatro horas, una mezcla de 100 mg (0.38 mmol) de 2-amino-4-bromo-5-metilbencensulfonamida, 76 mg (0.50 mmol) de ácido 2-metoxifenilborónico, (13 mg (5% molar) de Pd(PPh3)2CI2 en 20 ml de 1 ,2-dimetoxietano y 2M de Na2CO3 (1 ml, 2 mmol). Se eliminó los solventes a presión reducida y se trató el residuo con 10 ml de bicarbonato de sodio y se extrajo con 2 x 25 ml de EtOAc. Se lavó la capa orgánica con 20 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el producto mediante cromatografía rápida en sílice, usando EtOAc:n-hexano (1 :1 en volumen/volumen) como eluyente, lo que produjo 100 mg (90% de 2-amino-4-(2-metoxifeniI)-5-metilbencensulfonamida, como polvo incoloro. Se transformó el producto mediante el método G (usando ciclohxancarboxaldehído), p.f. 172-175°C.

COMPUESTO 117 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-6-metoxi-7-piperidinosulfonil-1.2.3,4- tetrahidro-1.2.4-benzotiadiazina Se usó m-anisidina como material de partida para la siguiente secuencia de transformación: método B [se separó la 2-amino — 6-metoxibencen-sulfonamida de 2-amino-4-metoxibencensulfonamida mediante cromatografía rápida (acetato de etilo/hexano)], método C, método A (usando piperidina como la amina), método D, método G (usando ciciohexancarboxaldehído), p. f. 237-240°C COMPUESTO 118 Y COMPUESTO 122 1 ,1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7.8-etilendioxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2.4- benzotiadiazina (122) y 1,1-díóxidoi de 3-ciclohxil-6.7-etilendioxi-1.2.3.4- tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina (118) Se usó 6-amino-1 ,4-benzodioxano como material de partida y se lo transformó en una mezcla de isómeros de etiIendiox¡-2-aminobencensulfonamida, mediante el uso del método B. Se separó mediante cromatografía en columna los dos isómeros. 1, 1-dióxido de 3-ciclohxil-6,7-etilendioxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina (118): Se transformó 2-amino-5,6-etilendioxibencensulfonamida mediante el uso del método G (usando ciclohexancarboxialdehído, p. f. 196-200°C. 1, 1 -dióxido de 3-ciclohexil-7,8-etilendioxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina (122): Se transformó 2-amino-7,8-etilendioxibencensulfonamida mediante el uso del método G (usando ciclohexancarboxialdehído), p. f. 268-270°C.

COMPUESTO 119 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-6-cloro-7-sulfamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1.2,4- benzotiadiazina Se transformó 2-amlno-4-cIoro-5-sulfamoilbencensulfonamida mediante el método G (usando benzaldehído), p. f. 274-276°C.

COMPUESTO 120 1 ,1 -Dióxidoi de 3-fenil-6-cloro-7-sulfamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4- benzotiadiazina Se transformó 2-amino-4-cloro-5-sulfamoilbencensulfonamida mediante el método G (usando benzaldehído), p. f. 235-238°C.

COMPUESTO 121 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-6-bromo-7-piperidinosulfonil-1 ,2,3,4- tetrahidro-1,2.4-benzotiadiazina Se usó m-bromoanilina como material de partida para la siguiente secuencia de transformación: método B [se separó 2-amino-6-bromobencensulfonamida , de 2-amino-4-bromobencensulfonamida por recristalización (EtOAc/hexano)], método C, método A, (usando piperidina como la amina), método D, método G (usando ciclohexanocarboxaidehído); p. f. 238-241 °C.

COMPUESTO 122 Véase el compuesto 118.

COMPUESTO 123 2-Ciclohexilmetilamino-5-n,n-dimetilsulfamoilbencensulfon-amida Se usó 2-aminobencensulfonamida como material de partida para la siguiente secuencia de transformación: método E (usando cloruro de ciciohexancarbonilo), método A (usando dimetilamina como amina), método F (se dejó la mezcla de reacción durante la noche con DIBALH a la temperatura ambiente, con agitación); p. f. 123-125°C.

COMPUESTO 124 2-Etilamino-7-(1 ',2'.3'.6'-tetrahidropiper8dino)sulfonilbencen-sulfonamida Se transformó 1 ,1-dióxido de 3-metil-1 ,2-dih¡dro-1 ,2,4-benzotiadiazina (véase compuesto 73) por medio del método A (usando 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina como la amina), seguido por el método F (usando L¡AIH4 y temperatura ambiente), p. f. 175-177°C.

COMPUESTO 125 2-Amino-3,5-dibromobencensulfonamida Se añadió lentamente a una solución agitada de 8.6 g (50 mmol) de 2-aminobencensulfonamida a una solución de 5.13 ml (100 mmol) de Br2 en 20 ml de AcOH. Se calentó la mezcla de reacción a 55°C durante 60 horas, se vertió en 800 ml de agua con hielo, se filtró, se adsorbió en sílice y se purificó mediante cromatografía en columna para dar 1 1.1 g (67%) de producto, p. f. 165-169°C.

COMPUESTO 126 2-Acetamidobencensulfonamida Se añadió a una solución agitada de 1.72 g (10 mmol) de 2-aminobencensulfonamida y 1.53 ml (1 1 mmol) de trietilamina en 25 ml de HF, a 0°C, 0.85 ml (12 mmol) de AcCI y se dejó agitando a la temperatura ambiente durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción y se adsorbió en sílice. La cromatografía en columna dio 1.7 g (79%) de producto, p. f. 153.5-155.5°C.

COMPUESTO 127 1.1 -Dióxido de 3-isobutil-8-(piperidinosulfonil)-2.3.4,5-tetrahidro-1.2.5- benzotiadiazepina N-(3'-metil-1 '-carboxibutil)-2-nitrobencensulfonamida: Se añadió a una solución de 11 g (50 mmol) de cloruro de 2-nitrobencensulfonilo y 2.1 g (53 mmol) de NaOH en 100 ml de agua, 6.55 g (50 mmol) de DL-leucina y se dejó durante la noche, con agitación, a la temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla de reacción 4M (12.5 ml) de NaOH y se filtró. Se acidificó el filtrado con 50 ml de 1 M de HCl y se extrajo con EtOAc. Se secó sobre sulfato de sodio las fracciones orgánicas combinadas y se evaporó hasta sequedad para dar 6.7 g (42%) de producto. 1, 1-dióxido de 3-isobutil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5- benzotiadiazina: Se hidrogenó a 1 baria una suspensión agitada de 6.7 g (21.2 mmol) de N-(3'-metil-1 '-carboxibutil)-2-n¡trobencensulfonam¡da y 200 mg de Pd/C al 10% en etanol absoluto. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se evaporó hasta sequedad. A una solución del producto crudo en 50 ml de THF seco se añadió a 0°C N-hidroxisuccinimida (2.53 g (22 mmol) y 4.54 g (22 mmol) de DCC. Se calentó lentamente la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se dejó con agitación durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción y se lavó el material sólido con THF. Se evaporó las fracciones orgánicas combinadas hasta sequedad y se añadió al residuo agua y se extrajo con EtOAc. Se secó sobre sulfato de sodio las fracciones orgánicas combinadas y se las evaporó hasta sequedad para dar 3 g (53%) de producto. 1, 1 -dióxido de 3-isobutil-8-piperidinosulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina A una solución de 500 mg (1.8 mmol) de 1 ,1-dióxido de 3-isobutil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,2,5-benzotiadiazepina en 20 ml de THF seco, bajo nitrógeno, a 0°C, se añadió una solución de 9.2 ml (18 mmol) de 2M de BH3.Sme en THF. Después que se completó la adición se calentó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y luego al reflujo durante dos horas. Se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se inactivo cuidadosamente mediante adición de 15 ml de 5M de HCl. Se hizo fuertemente alcalina la mezcla de reacción añadiendo 7.5 M de NaOH acuoso y se extrajo con EtOAc. Se secó sobre sulfato de sodio las fracciones orgánicas combinadas y se evaporó hasta sequedad para producir 320 mg (70%) de producto. Se transformó el producto mediante el método A (usando piperidina como la amina), p.f. 209-21 1 °C.

COMPUESTO 128 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-8-(piperidinosulfonil)-2.3,4,5-tetrahidro-1.2.5- benzotiadiazepina DL-cicIohexilglicina: Se añadió a una solución de 15.9 g (0.32 mol) de NaCN, 17 g (0.32 mol) de NH4CI seguido por una solución de 37 ml (0.31 mol) de ciciohexancarboxaldehído en 60 ml de MeOH. Se agitó vigorosamente la mezcla de reacción durante dos horas a la temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con 100 ml de agua y se extrajo con 2 x 70 ml de tolueno. Se lavó las fases orgánicas combinadas con 2 x 50 ml de agua y se extrajo con 2 x 90 ml de HCl 6M. Se combinó la fase acuosa acida y el precipitado que se formó por acidificación y se puso al reflujo durante 24 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se hizo ligeramente alcalina (usando 25% de NH3 (acuoso)). Se formó el precipitado, se aisló por filtración , se lavó con agua fría y se secó al aire para dar 13 g (26%) del aminoácido libre. Se sintetizó el compuesto 128 mediante el método usado para el compuesto 127 (usando como aminoácido DL-cicIohexilglicina).

COMPUESTO 129 1.1 -Dióxido de 3-ciclohexil-7-ciclopentilsulfinil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1.2.4- benzotiadiazina 2-amino-5-ciclopentiltiobencensulfonamida: Se agitó una mezcla de 1.192 g (4 mmol) de 5-yodo-2-aminobencensulfonamida, 750 µl (10 mmol) de trietilamina, 76 mg (0.4 mmol) de Cul,590 µl (6 mmol) de ciclopentilmercaptano y 462 mg (0.4 mmol) de Pd(PPh3)4 en 10 ml de dioxano seco, bajo nitrógeno, en un frasco con tapa roscada, a 130°C, durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se diluyó con agua, se hizo alcalina (usando NaOH 4M) y se filtró a través de Celite. Se neutralizó el filtrado a pH 8.5 y se evaporó hasta sequedad. La cromatografía en columna dio 327 mg (30%) de producto. 1, 1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-ciclopentilsulfinil-1,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina (129): Se bromo en el anillo (posición 3) 2-amino-5-ciclopentiltiobencensulfonamida y se S-oxidó bajo las condiciones descritas en Ali y Bohnert (Synthesis, (1998) 1238), usando dos equivalentes de Br2. Se redujo el producto a 1 baria usando 5% de Pd/C en 95% de EtOH y se transformó mediante el método G (usando ciciohexancarboxaldehído). El siguiente cuadro resume los compuestos descritos: LO LO LO LO

Claims (27)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto, caracterizado porque está representado por la fórmula general (I): en la que: X representa SO2 o C=O o CH2; Y representa -CH(R4)-, -N(R4)- ó -N(R4)-CH2-, O; y R2 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, bencilo; o CO-R9, donde:R9 representa alquilo, cicloalquilo, bencilo, o arilo, o R2, junto con R3 y junto con los átomos a los que están unidos, forma un anillo de 4 a 7 miembros, dicho anillo está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino y tio; y que contienen opcionalmente uno o más heteroátomos y que contienen opcionalmente grupos carbonilo; y R3 representa hidrógeno, cicloalquilo, alquilo, cicloalquilalquilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, alcoxialquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, acilo, alquil-NR13R14, o alquil-S-R13, donde: R13 y R14 representan independientemente hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo, o R13 y R14, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, o R3 representa un anillo carbocíclico de 7 a 12 miembros, dicho anillo está opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi; o R3 representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, dicho anillo está opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi; y opcionalmente, el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; o R3 representa bencilo, que está sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, cicloalquilo, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltio y aiquilamino; o R3 representa arilo, que está sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, cicloalquilo, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio; halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltio, alquilamino, o R3 junto con R2 o R4 y junto con los átomos a los que están fijados, forma un anillo de 4 a 7 miembros, dicho anillo está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos y que contiene opcionalmente grupos carbonilo; y R4 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, -CO-R10 o CO2R10, donde R10 representa hidrógeno, cicloalquilo, alquilo, arilo o bencilo; o R4 junto con R3 y junto con los átomos a los que están fijados, forma un anillo de 4 a 7 miembros, dicho anillo está sustituido opcionalmente una o más veces, con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio; y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos y que contiene opcionalmente grupos carbonilo; y R5 representa hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo, o R5 representa -SO2-NR11R12; donde: R11 y R12 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo o R11 y R12, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, arilo, bencilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; y R6 representa hidrógeno, halógeno, alquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, alcoxi, halogenoalcoxi, halogenoalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciclohalogenoalquilo, o R6 representa -NR15R16, NHSO2-R15, NHSO2-arilo, donde el arilo está sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, CF3, OCF3, NO2 y arilo; donde R15 y R 6 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo o arilo; o R15 y R16, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman una estructura anular de 3 a 8 miembros; dicha estructura está sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, arilo, bencilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo o -SO2 bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; o R6 representa arilo; dicho arilo está sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, hidroxíalquilo, alcoxíalquilo y amino; o R6 representa HET; dicho HET está opcíonalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halógeno, halogenoalquílo, y halogenoalcoxi; o R6 representa -(alquil)m-S-R15, -(alquil)m-SO-R15, -(alquil)m-SO2-R15, -(alquil)m— SO2OR15, -(alquil)m-SO2-NR15R16, -(alquil)m-NHCOR15, -(alquil)m-CONR15 R 6, -(alquil)m-CR'=NOR", -(alquil)m-CO-R15, -(alquil)m-CO2-R15; donde: m es 0 o 1 ; y R y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o bencilo, y R15 y R16 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo o arilo, o R15 y R16 junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituida con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, arilo, bencilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; y R7 representa hidrógeno, halógeno, alquilo, ciano, cianoalquílo, nitro, nitroalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, halogenoalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciclohalogenoalquilo; o R7 representa -NR17R18, NHSO2-R17, NHSO2-arilo, donde el arilo está sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, CF3, OCF3, NO2, arilo; o R7 representa -(alquil)m-S-R17, -(alquil)m-SO-R17, -(alquil)m-SO2-R17, -(alquil)m— SO2OR17, -(alquil)m-SO2-NR17R18, -(alquil)m-NHCOR17, -(alquil)m-CONR17 R18, -(alquil)m-CR'=NOR", -(alquil)m-CO-R17, -(alquil)m-CO2-R17; donde: m es 0 o 1 ; y R y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, bencilo, y R17 y R18 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo o arilo, o R17 y R18, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, arilo, bencilo, SO2-alquilo, S?2-arilo, SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; o R7 representa HET opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, arilo, -S-alquilo, -S-arilo, SO-alquilo, SO-arilo, SO2-alquilo, SO -arilo, ó SO2NR17R18; o R7 representa arilo; dicho arilo está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo, halógeno, halogenoalquilo, amino, NHCO-alquilo, nitro, OCF3, -SO2-NR17R18; donde R17 y R18 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo; o R17 y R18, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, dicha estructura anular está sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio; arilo, bencilo, S?2-alqullo, S?2-arilo, S?2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; o R7 junto con R6 o junto con R8 forma un anillo de 5 a 7 miembros que tiene una de las siguientes estructuras: -O-(CH2)n-O-; en la que n es 1 , 2 o 3; -SO2-NR-(CH2)n-, en la que n es 1 o 2; -SO-NR-(CH2)n-, en la que n es 1 o 2; -SO2(CH2)n-, en la que n es 2 o 3; -SO(CH2)n-, en la que n es 2 o 3; -CO-CH=CH-NH-, CO- CH=CH-O-, -CO-(CH2)n-NH-, donde n es 1 o 2; CO-NH-(CH2)n, en la que n es 1 o 2; -CO-(CH2)2-O-, ó -O-(CH2)n-O-; en la que n es 1 , 2 o 3; y R8 representa hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, halógeno, halogenoalquilo, CN, cianoalquilo, nitro, o nitroalquilo; o R8 representa arilo; dicho arilo está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, CF3, OCF3, NO2, alquilo, cicloalquilo y alcoxi; o R8 representa HET; dicho HET está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, CF3, OCF3, NO2, alquilo, cicloalquilo y alcoxi; o R8 representa -(alquil)m-S-R19, -(alquil)m-SO-R19, -(alquil)m-S02-R19, -(alquil)m— S02OR19, -(alquil)m-SO2-NR19R20, -(alqull)m-NHCOR19, -(alquil)m-CONR19 R20, -(alquil)m-CR'=NOR", -(alquil)m-CO-R19, ó -(alquil)m-CO2-R19; donde m es 0 o 1 ; y R y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o bencilo, y R19 y R20 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo; o R19 y R20, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica, de 3 a 8 miembros, dicha estructura anular está opcionalmente sustituida con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio; arilo, bencilo, SO2-alquilo, S?2-arilo, SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; o un compuesto representado por la fórmula general (I) donde X representa SO2 y Y representa CH(R4), N(R4), N(R4)-CH2 u O; y R2 representa hidrógeno; y R3 representa hidrógeno, cicloalquilo, alquilo, cicloalquilalquilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, alcoxialquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, -alquil-NR13R14, o -alquil-S-R13; donde R13 y R14 representan independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; o R13 y R14, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros; o R3 representa un anillo carbocíclico de 7 a 12 miembros, dicho anillo carbocíclico está sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi; o R3 representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros; dicho anillo heterocíclico está sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; o R3 representa bencilo; dicho bencilo está sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, cicloalquilo, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltio y alquilamino; o R3 junto con R4 y junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 4 a 7 miembros; dicho anillo está sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino y tio; y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos y que contiene opcionalmente grupos carbonilo; y R4 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, -CO-R10 o -CO2R10; donde R10 representa hidrógeno, cicloalquilo, alquilo, arilo o bencilo; o R4 junto con R3 y junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 4 a 7 miembros; dicho anillo está sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino y tio; y dicho anillo contiene opcionalmente uno o más heteroátomos y contiene opcionalmente grupos carbonilo; y R5 representa hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o -SO2-NR11R12; donde R11 y R12 representa independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo o arilo; o R11y R12, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros; dicha estructura anular está sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, arilo, bencilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo o -SO2-bencilo, y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; y R6 representa hidrógeno, halógeno, alquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, alcoxi, halogenoalcoxi, hidroxialquilo, cicloalquilo o ciclohalogenoalquilo; o R6 representa -NR15R16, -NHSO2-R15 ó -NHSO2-arilo; donde el arilo está sustituido opcionalmente, una o más veces, con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, -CF3, -OCF3, -NO2 y arilo; donde R15 y R16 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo o arilo; o R15 y R16, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros; dicha estructura anular está sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, arilo, bencilo, -SO2-alquiIo, -SO2-arilo ó -SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; o R6 representa arilo, opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo y amino; o R6 representa HET, opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halógeno, halogenoalquilo y halogenoalcoxi; o R6 representa -(alquil)m-S-R15, -(alquil)m-SO-R15, -(alquil)m-SO2-R15, -(alquil)m— SO2OR15, -(alquil)m-SO2-NR15R16, -(alquil)m-NHCOR15, -(alquil)m-CONR15 R1é, -(alquil)m-CR'=NOR", -(alquil)m-CO-R15, ó -(alquil)m-CO2-R15; donde: m es 0 o 1 ; y R y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o bencilo, y R15 y R16 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo o arilo, o R15 y R16 junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, dicha estructura anular está opcionalmente sustituida con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, arilo, bencilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; y R7 representa halógeno, alquilo, ciano, cianoalquilo, nitroalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, halogenoalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, o ciciohalogenoalquilo; o R7 representa -NR17R18, NHSO2-R17, NHSO2-arilo, donde el arilo está sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, CF3, OCF3, NO2, y arilo; o R7 representa -(alquil)m-S-R17, -(alquil)m-SO-R17, -(alqu¡l)m-SO2-R17, -(alquil)m— SO2OR17, -(alquil)m-SO2-NR17R18, -(alquil)m-NHCOR17, -(alquil)m-CONR17 R18, -(alquil)m-CR'=NOR", -(alquil)m-CO-R17, ó -(alquil)m-CO2-R17; donde: m es 0 o 1 ; y R y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o bencilo, y R17 y R18 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo, o R17 y R18, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, dicha estructura anular está sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, arilo, bencilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, o S?2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; o R7 representa -(alquil)m-SO2-NR17R18, donde m es 0 o 1 ; y R17 y R18, independientemente entre sí, representan alquilo, cicloalquilo, bencilo o arilo; o R17 y R18, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros; dicha estructura anular está sustituida opcíonalmente con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, arilo, bencilo, -S?2-alquilo, -S?2-arilo o -SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; o R7 representa HET opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, arilo, -S-alquilo, -S-arilo, SO-alquilo, SO-arilo, SO2-alquilo, SO2-ariIo, SO2NR17R18; o R7 representa arilo opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo, halógeno, halogenoalquilo, amino, NHCO-alquilo, nitro, OCF3, -SO2-NR17R18; donde R17 y R18 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, o arilo; o R17 y R 8, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, dicha estructura anular está sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino, tio; arilo, bencilo, SO2-alquilo, SO -arilo, SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; o R7 junto con R6 o junto con R8 forma un anillo de 5 a 7 miembros que tiene una de las siguientes estructuras: -O-(CH2)n-O-; en la que n es 1 , 2 o 3; -SO2-NR-(CH2)n-, en la que n es 1 o 2; -SO-NR-(CH2)n-, en la que n es 1 o 2; -SO2(CH2)n-, en la que n es 2 o 3; -SO(CH2)n-, en la que n es 2 o 3; -CO-CH=CH-NH-, CO-CH=CH-O-, -CO-(CH2)n-NH-, donde n es 1 o 2; CO-NH-(CH2)n, en la que n es 1 o 2; -CO-(CH )2-O-, ó -O-(CH2)n-O-; en la que n es 1 , 2 o 3; y R8 representa hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, halógeno, halogenoalquilo, CN, cianoalquilo, nitro, o nitroalquilo; o R8 representa arilo opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, CF3, OCF3, NO2, alquilo, cicloalquilo, y alcoxi; o R8 representa HET opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, CF3, OCF3, NO2, alquilo, cicloalquilo, y alcoxi; o R8 representa -(alquil)m-S-R19, -(alquil)m-SO-R19, -(alquil)m-SO2-R19, -(alquil)m — SO2OR19, -(alquil)m-SO2-NR19R20, -(alquil)m-NHCOR19, -(alquil)m-CONR19 R20, -(alquil)m-CR'=NOR", -(alquil)m-CO-R19, ó -(alquil)m-CO2-R19; donde: m es 0 o 1 ; y R y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o bencilo, y R19 y R20 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalqullo, bencilo o arilo; o R19 y R20, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica, de 3 a 8 miembros, dicha estructura anular está opcionalmente sustituida con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio; arilo, bencilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; a condición, sin embargo, de que, si X representa SO2 e Y representa NR4; y si uno de R5, R6, R7 o R8 es halógeno o alquilo o alcoxi; entonces uno o más de uno de los restantes R5, R6, R7 o R8 no es/son también halógeno o alquilo; y entonces uno o más de los restantes R5, R6, R7 y R8 no es/son hidrógeno. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que es un derivado de 1 ,2,4-benzotiadiazina que tiene la fórmula general (II): en la que R3 representa hidrógeno, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, un anillo carbocíclico de 7 a 10 miembros, un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros o bencilo; o R3 junto con R4 forma un anillo de 5 a 6 miembros; y R4 representa hidrógeno o alquilo, o R4, junto con R3 y junto con los átomos a los que están fijados, forma un anillo de 5 a 6 miembros; dicho anillo está sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos y que contiene opcionalmente grupos carbonilo; y R5 representa hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, o -SO2-NR11R12, donde: R11 y R12 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo o arilo; o R11 y R12, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 5 a 6 miembros; R6 representa hidrógeno, Br, F, I, cicloalquilo, alquilo, alcoxi, o alcoxialquilo; o R6 representa fenilo opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo, alcoxi; o R6 representa HET; o -S-R15, -SO-R15, -SO2OR15, -SO2-NR15R16, -NHCOR15, -CONR15R16,-CR'=NOR", -CO-R15, ó-CO2R15, donde: R' y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo; y R15 y R16 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo, o R15 y R16, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, dicha estructura anular está sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, fenilo, bencilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, S?2-bencilo, y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; y R7 representa hidrógeno, Br, F, Ul, alquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, nitroalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, halogenoalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciciohalogenoalquilo, -(alquil)m-NR17R18, NHSO2-R17, -S-R17, -SO-R17,

-SO2-R17, -SO2-NHR17R18, NHCOR17, CONR 7R18, CR'=NOR", -CO-R17,o -CO2-R17; donde R' y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo, o bencilo y R17 y R18 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, o arilo, o R17 y R18, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, dicha estructura anular está sustituida opcionalmente con alquilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2-bencilo; y el anillo heterocíclico opcionalmente está fundido a un arilo; o R7 representa -(alquil)m-SO2NR17R18, donde m es 0 o 1 y R17 y R18, independientemente entre sí, representan alquilo, cicloalquilo, bencilo o arilo; o R17 y R18, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros; dicha estructura anular está sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, arilo, bencilo, -SO2-alquilo, -SO2-arílo o -SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; o R7 representa HET opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, fenilo, S?2NR17R18; o R7 representa fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, halogenoalquilo, amino, NHCO-alquilo, nitro, OCF3, o -SO2-NR 7R18, donde R17 y R18 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, o arilo; o R17 y R18 junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, dicha estructura anular está sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; o R7 junto con R6 o junto con R8 forma un anillo de 5 a 7 miembros que tiene una de las siguientes estructuras: -O-(CH2)n-O-; donde n es 1 , 2 o 3;

-SO2-NR-(CH2)n-, donde n es 1 o 2; -SO-NR(CH2)n-, donde n es 1 o 2; -SO2- (CH2)n-, donde n es 2 o 3; -SO-(CH2)n- donde n es 2 o 3; -CO-CH=CH-NH-, -CO-CH=CH-O-, -CO-(CH2)n- donde n es 1 o 2, -CO-NH-(CH2)n, donde n es 1 o 2; -CO-(CH2)2-O-, o -O-(CH2)n-O-; donde n es 1 , 2 o 3; y R8 representa hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, halógeno, halogenoalquilo, CN, cianoalquilo, nitro, o nitroalquilo; o R8 representa fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo, cicloalquilo y alcoxi; o R8 representa HET; o R8 representa -S-R19, -SO-R19, -SO2OR19, -SO2-NR19R20, -NHCOR19, -CONR19R20, -CR'=NOR", -CO-R19, o -CO2R19, donde: R' y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo o bencilo; y R19 y R20 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo o arilo; o R19 y R20 junto con el nitrógeno al que están unidos, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, dicha estructura anular está sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, fenilo, bencilo, SO2-alquiIo, SO2-arilo, SO2-bencilo, y el anillo heterocíclico está opcionalmente fundido a un arilo. 3.- El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R2 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo o bencilo.

4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R3 representa hidrógeno, cicloalquilo, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, un anillo carbocíclico de 7 a 10 miembro, un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; o R3, junto con R4, forman un anillo de 5 a 6 miembros; dicho anillo está sustituido opcíonalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino y tio; y opcionalmente contiene uno o más heteroátomos y opcionalmente contiene grupos carbonilo.

5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R4 representa hidrógeno o alquilo; o R4, junto con R3 y junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 5 a 6 miembros; dicho anillo está sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino y tio; y contiene opcionalmente uno o más heteroátomos y contiene opcionalmente grupos carbonilo.

6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R5 representa hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo o -SO2-NR11R12: donde R11 y R12 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo o arilo; o R11 y R12, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros.

7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R6 representa hidrógeno, halógeno, cicloalquilo, alquilo, alcoxi o alcoxialquilo; o R6 representa arilo; dicho arilo está sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo y alcoxi; o R6 representa HET; o R6 representa -S-R15, -SO-R15, -SO2OR15, -SO2-NR15R16, -NHCOR15, -CONR15R16,-CR'=NOR", -CO-R15, ó-CO2R15, donde :R' y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo o bencilo; y R15 y R16 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo o arilo, o R15 y R16, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, dicha estructura anular está sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, fenilo, bencilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2-bencilo, y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo.

8.- Ei compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R7 representa halógeno, alquilo, ciano, cianoalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, halogenoalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciciohalogenoalquilo, -(alquil)m-NR17R18, NHSO2-R17, -S-R17, -SO-R17, -SO2-R17, -SO2-NHR17R18, NHCOR17, CONR17R18, CR'=NOR", -CO-R17,o -CO2-R17; donde R' y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo, o bencilo y R17 y R18 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, o arilo, o R17 y R18, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, dicha estructura anular está sustituida opcionalmente con alquilo, S?2-alquilo, SO2-arilo, SO2-bencilo; y el anillo heterocíclico opcionalmente está fundido a un arilo; o R7 representa -(alquil)m-S02NR17R18, donde m es 0 o 1 y R17 y R18, independientemente entre sí, representan alquilo, cicloalquilo, bencilo o arilo; o R17 y R18, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros; dicha estructura anular está sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, arilo, bencilo, -S?2-alquilo, -SO2-arilo o -SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; o R7 representa HET opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, fenilo, ó SO2NR17R18; donde R17 y R 8 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo o arilo; o R17 y R18, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros; estructura anular que está sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo o -SO2-bencilo, y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; o R7 representa fenilo opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, halogenoalquilo, amino, NHCO-alquilo, nitro, OCF3, -SO2-NR17R18; donde R17 y R18 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo o arilo; o R17 y R 8, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros; estructura que está sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo o -SO2-bencilo, y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; o R7, junto con R6 o junto con R8 forma un anillo de 5 a 7 miembros que tiene una de las siguientes estructuras: -O-(CH2)n-O-; en la que n es 1 , 2 o 3; -SO2-NR-(CH2)n-, en la que n es 1 o 2; -SO-NR-(CH2)n-, en la que n es 1 o 2; -SO2(CH2)n-, en la que n es 2 o 3; -SO(CH2)n-, en la que n es 2 o 3; -CO-CH=CH-NH-, CO-CH=CH-O-, -CO-(CH2)n-NH-, donde n es 1 o 2; CO-NH-(CH2)n, en la que n es 1 o 2; -CO-(CH2)2-O-, ó -O-(CH2)n-O-; en la que n es 1 , 2 o 3.

9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R8 representa hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, halógeno, halogenoalquilo, CN, cíanoalquilo, nitro o nitroalquilo; o R8 representa fenilo; dicho fenilo está sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo y alcoxi; o R8 representa HET, o R8 representa S-R19, -SO-R19, -SO2OR19, -SO2-NR19R20, -NHCOR19, -CONR19R20, -CR'=NOR", -CO-R19, o -CO2R19, donde: R' y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo o bencilo; y R19 y R20 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo o arilo; o R19 y R20 junto con el nitrógeno al que están unidos, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, dicha estructura anular está sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, fenilo, bencilo, SO2-alquilo, SO -arilo, SO2-bencilo, y el anillo heterocíclico está opcionalmente fundido a un arilo.

10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque X representa SO2 e Y representa N; y R2 representa H; y R3 representa cicloalquilo, un anillo carbocíclico de 7 a 10 miembros, un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; y R4 representa H; y R5 representa H; y R6 representa hidrógeno, alquilo o halógeno; y R7 representa cianoalquilo, nitroalquilo, halogenoalquilo o (alquil)m-SO-R17, -(alquil)m-SO2-R17, -(alquil)m-CONR17 R18, -(alquil)m-CR'=NOR", -(alquil)m-CO-R17, ó -(alquil)m-CO2-R17; donde m es 0 o 1 y R y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo o bencilo; y R17 y R18 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo o arilo; o R17 y R18, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros; dicha estructura anular está sustituida opcionalmente con alquilo,-SO2-alquilo, -SO2-arilo o -SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; o R7 representa -(alquil)m-SO2-NR17R18, donde m es 0 o 1 y R17y R18, independientemente, representa alquilo, cicloalquilo, bencilo o arilo; o R17 y R18, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros; dicha estructura anular está sustituida opcionalmente con alquilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo o -SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; o R7 representa HET; o R7 junto con R6 o junto con R8 forma un anillo de 5 a 7 miembros que tiene una de las siguientes estructuras: -O-(CH2)n-O-; en la que n es 1 , 2 o 3; -SO2-NR-(CH2)n-, en la que R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo o arilo y n es 1 o 2; -SO-NR-(CH2)n-, en la que R es hidrógeno, alquilo, cicloalqullo, bencilo o arilo, y n es 1 o 2; -SO2(CH2)n-, en la que n es 2 o 3; -SO(CH2)n-, en la que n es 2 o 3; -CO-CH=CH-NH-, CO-CH=CH-O-, -CO-(CH2)n-NH-, donde n es 1 o 2; CO-NH-(CH2)n, en la que n es 1 o 2; -CO-(CH2)2-O-, ó -O-(CH2)n-O-; en la que n es 1 , 2 o 3; y R8 representa halógeno, cianoalquilo, nitroalquilo, halogenoalquilo, -(alquil)m-SO-R17, -(alquil)m-SO2-R17, -(alquil)m-SO2-R17R18, -(alquil)m-CONR17 R18, -(alquil)m-CR'=NOR", -(alquil)m-CO-R17, ó -(alquil)m-CO2-R17; donde m es O o l y R y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo o bencilo; y R17 y R18 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo o arilo; o R17 y R18, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros; dicha estructura anular está sustituida opcionalmente con alquilo,-SO2-alquilo, -SO2-arilo o -SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; o R8 representa HET.

11.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R3 representa hidrógeno, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, CF3, etoxi, norborneno, norbornano, adamantano o bencilo; o R3, junto con R4, y junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 5 miembros.

12.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R representa hidrógeno, metilo o etilo; o R4, junto con R3 y junto con los átomos a los que están fijados, forma un anillo de 5 miembros.

13.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R5 representa hidrógeno, cloro, bromo, metilo o fenilo.

14.- El compuesto de la fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R6 representa hidrógeno, 2-metoxifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, metilo, metoxi, cloro o bromo.

15.- El compuesto de la fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque: R7 representa cloro, bromo, metilo, 1 ñ-hidroxietilo, acetilo, -(CH3)C=N-OH, -CONH2, -CO2-, etilo, ciano, fenilo, 2-N-acetilaminofenilo, 2-nitrofenilo, 2-metoxifenilo, 4-trifluorometikl-2-metoxifenilo, 2,4-dimetoxifeníIo, 2-N.N-dimetilsulfamoilfenilo, 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-hidroxifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2-pirimidilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 2-(N-metil)-imidazolilo, 5-triazolilo, 4-fenil-triazol-5-ilo, 5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, CH3CONH-, CH3SO2NH.-, -SO2OH, fenilo-SO2-, N,N-dimetilsulfamoílo, N,N-dietilsuIfamoílo, N-fenil-N-metilsulfamoílo o anillo S?2-heterocíclido; donde los anillos heterocíclicos están seleccionados del grupo de piperidina, pirrolidina, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridina, tetrahidroquinolina, N-metilpiperazina, N-sulfonilmetil-piperazína y morfolina.

16.- El compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R8 representa hidrógeno, metilo, hidroximetilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-piridilo o metoxi.

17.- El compuesto de la fórmula II de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R2 representa hidrógeno o CH3; y R3 representa ciciohexilo, ciclopentilo, norborneno, norbornano, adamantano o etoxi; y R4 representa hidrógeno o CH3; y R5 representa hidrógeno, CH3, fenilo, sulfamoílo, cloro o bromo; y R6 representa hidrógeno, CH3, 2-metoxifenilo, metoxi, cloro, bromo, 2-piridilo o 3-piridilo; y R7 representa cloro, bromo, metilo, 1 -hidroxietilo, acetilo, -(CH3)C=N-OH, -CONH2, -CO2-etilo, ciano, fenílo, 2-N-acetilaminofenilo, 2-nitrofenilo, 2-metoxifenilo, 4-trifluorometil-2-metoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2-N,N-dimetilsulfamoilfenilo, 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-hidroxifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2-pirimidilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 2-(N-metil)imidazolilo, 5-triazoIilo, 4-fenil-triazol-5-ilo, 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, -CH3CONH-, CH3SO2NH-, SO2OH, fenil-SO2-, N,N-dimetilsulfamoílo, N,N-dietilsulfamoílo, N-fenil-N-metilsulfamoílo o -SO2-anillo heterocíclico; donde los anillos heterocíclicos están seleccionados del grupo de piperidina, pirrolidina, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridina, tetrahidroquinolina, N-metilpiperazina, N-sulfonilmetilpiperazina y morfolina; y R8 representa metilo, hidroximetilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-piridilo o metoxi.

18.- El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es C=O; Y es N, O o CH; R2 representa hidrógeno; y R3 representa hidrógeno, CH3, CF3, ciciohexilo, norborneno, fenilo o etilo; y R7 representa hidrógeno, N,N-dimetilsuifamoílo, N-cíclohexilsulfamoílo, ácido tetrahidropirid-1-il-sulfúrico, ácido morfolin-4-il-sulfúrico, sulfamoílo, bromo; y R5 representa hidrógeno o bromo; y R4, R6 y R8 representan todos hidrógeno.

19.- El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X representa CH2; Y es N; R3 representa ciciohexilo o norborneno; y R5 representa hidrógeno o bromo; R7 representa bromo o sulfamoílo; y R2, R4, R6 y R8 representan todas hidrógeno.

20.- El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es SO2; N es -NHCH2-, R3 representa 3-metilbut-2-ilo, fenilo o ciciohexilo; y R7 representa ácido 1-piperidinilsulfúrico.

21.- El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es: 2-ciclohexil-4-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina, 2-fenil-4-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinazolina, 2-metil-3,4-dihidro-1 ,3-benzoxazin-4-ona, 2-fenil-3,4-dih¡dro-1 ,3-benzoxazin-4-ona, 2-etil-2-metil-3,4-dihidro-1 ,3-benzoxazin-4-ona, 2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-6-quinazolin-N,N-dimetilsulfonamida, 2-trifluorometil-4-oxo-3,4-dihidro-6-quinazolinsulfonamida, 2-trifluorometil-4-oxo-3,4-dihidro-6-quinazol¡n-N,N-dimetilsulfonamida, 2-trifluorometil-4-oxo-3,4-dihidro-6-quinazolin-1 ',2',3',6'-tetrahidropiperidinosulfonamida, 2-trifluorometil-4-oxo-3,4-dihidro-6-quinazolin-N-ciclohexilsulfonamida, 2-trifluorometil-4-oxo-3,4-dihidro- 6-quínazolin-morfolinosulfonamida, 2-ciclohexil-4-oxo-3,4-dihidro-6-quinazolin-N,N-dimetil-sulfonamida, ácido 2-trifluorometil-4-oxo-3,4-dihidro-6-quinazolinsulfónico, 2-ciclohexilmetilamino-5-N,N-dimetilsulfamoilbencensulfonamida; o 2-etilamino-7-(1 ',2',3',6'-tetrahidropiperidino)sulfonilbencensulfonamida; o sus sales farmacéuticamente aceptables.

22.- El derivado de 1 ,2,4-benzotiadiazina de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicho compuesto es: 1 ,1-dióxido de 3-biciclo[2.2.1]hept-5'-en-2'-il-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzo-tiadiazina, 5,5-dióxido de 1 ,2,3,5, 10,10a-hexahidrobenzo[e]pirrolo[1 ,2-b]-1 , 2,4-tiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-6-(2-metoxifenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzo-tiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-c¡clohexil-6-(2-piridil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-6-(3-p¡ridil)-1 , 2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-(1-hidroxietil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiad¡az¡na, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-acetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-(1-hidroxiiminoetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzo-tiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-carbamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-etoxicarbon¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiad¡azina, 1 ,1-dióxido de 3-biciclo[2.2.1]hept-5'-en-2'-il-7-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-(2'-acetamidofenil)-1 , 2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzo-tiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-(2'-nitrofenil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadÍazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-(2'-metoxifenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-(2'-metoxi-4'-trifluorometilfenil9-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-(2',4'-dimetoxifenil)-1 , 2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-(2'-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-(2'-clorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-(2'-fluorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-(3'-hidroxifenil)-1 , 2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-(2'-piridil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-(3'-piridil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexíl-7-(2'-pirimidinil)-1,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-(2'-furil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-(3'-furil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-(2'-tienil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-(1-metil-1 H-2-imidazolil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-(1 ',2',3'-triazol-4'-ii)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzo-tiadiazina, 1,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-(5'-fenil-1 ',2'-3'-triazol-4'-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-(5'-metil-1',2'-4'-oxadiazol-3-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-cicIohexiI-7-acetamido-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-metiIsulfonilamino-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-nitro-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-fenilsulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 2-ciclohexil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-quinazolin-sulfonamida, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-sulfamoil-1 ,2,3,4-tetrahldro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-sulfamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-metil-7-dimetilsulfamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 2-ciclohexil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-quinazolin-N,N-dimet¡lsulfonamida, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-dimetilaminosulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-(N,N-dietilamlno)sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-pirrolidinosulfoniI-1 , 2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotia-diazina, 1 ,1 -dióxido de 3-metil-7-piperidinosulfon¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclopropil-7-piperidinosulfon¡l-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-isopropil-7-piperidinosulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-propil-7-piperidinosulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-bencil-7-piperidinosulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclopent¡l-7-piperidinosulfonil-1 , 2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-piperidinosulfonil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-biciclo[2.2.1]hept-5'-en-2'-il-7-piperidinosuIfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-(1 ',2',3',6'-tetrahidropiperidino)sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil — 7-(N-metiI-N-fenilamino)sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro- 1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-(1'-(1 ',2'-3',4'-tetrahidroquinolinil))sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-(4'-metilpiperazino)sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-(4'-metilsulfonilpiperazino)sulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-7-morfol¡nosulfon¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-biciclo[2.2.1]hept-5'-en-2'-il-7-bromo- 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-metil-7-sulfamoíl-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-metil-7-dimetilsulfamoíl-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-metil-7-(1 ',2',3',6'-tetrahidropiperidino)sulfonil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-metil-7-ciclohexilsulfamoíl-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-trifluorometil-7-dimetilsulfamoil-1 ,2-dihidro-1 ,2,4-benzotiadia-zina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil — 8-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-8-hidroximetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-8-(2-metoxifenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-8-(3-metoxifenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciciohexil-8-(2-piridil)-1 , 2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-8-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 5,7-dibromo-1 ,2-dih¡dro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-2-metil-7-morfolinosulfoniI-1 , 2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-ciclohexil-4-metil-7-morfolinosulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 5,5-dióxido de 7- metilsulfonilamino-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[2.1-c]-1 ,2,4-tiadiazina, 5,5-dióxido de 7-sulfamoil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[2,1-c]-1 ,2,4-tiadiazina, 5,5-dióxido de 7-metilsuIfamoil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[2,1-c]-1 ,2,4-tiadiazina, 5,5-dióxido de 7-ciclohexilsulfamoil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[2, 1 -c]-1 ,2,4-tiadiazina, 5,5-dióxido de 7-dimetilsulfamoil-1 ,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[2,1-c]-1 ,2,4-tiadiazina, 5,5-dióxido de 7-metilsulfamoil-1 ,2,3,5-tetrahidrobenzo[e]pirrolo[2,1-c]-1 ,2,4-tiadiazina, 5,5-dióxido de 7-dimetilsulfamoil-1 ,2,3,5-tetrahidrobenzo[e]pirrolo[2,1-c]-1 ,2,4-tiadiazina, 5,5-dióxido de 7-ciclohexilsulfamoil-1 ,2,3,5-tetrahidrobenzo[e]pirrolo[2,1-c]-1 ,2,4-tiadiazina, 5,5-dióxido de 7-(1 ',2',3',6'-tetrahidropiperidino)sulfonil-1 ,2,3,5-tetrahidrobenzo[e]pirrolo[2,1-c]-1 ,2,4-tiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-biciclo[2.2.1]hept-5'-en-2'-il-5,7-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7-(N,N-dietilsulfamoil)-5-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-biciclo[2.2.1]hept-5'-en-2'-il-5,7-difenil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-biciclo[2.2.1]hept-5'-en-2-il-5,7-disulfamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-biciclo[2.2.1]hept-5'-en-2'-il-5,7-dicloro-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 5-bromo-3-ciclohexil-7-sulfamo¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 3-biciclo[2.2.1]hept-5'-en-2'-il-5,7-dibromo-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1-dióxido de 5,7-dibromo-3-biciclo[2.2.1]heptan-2'-il-1 ,2,3,4- tetrahidro-1,2,4-benzotiadiaz¡na, 1,1-dióxido de 3-ciclohexil-5,7-dibromo-1,2,3,4-tetrahidro-1,2,4-benzotiadiazina, 1,1-dióxido de 3-adamantil-5,7-dibromo-1,2,3,4-tetrahidro-1,2,4-benzotiadiazina, 1,1-dióxido de 3-fenil-5,7-dibromo-1,2,3,4-tetrahidro-1,2,4-benzotiadiazina, 1,1-dióxido de 3-etoxi-5,7-dibromo1,2,3,4-tetrahidro-1,2,4-benzot¡adiaz¡na, 1,1-dióxido de 3-metil-5,7-dibromo-1,2-dihidro-1,2,4-benzotiadiazina, 1,1-dióxido de 3-ciclohexil-6-metil-7-(2'-piridil)- 1,2,3,4-tetrahidro-1,2,4-benzotiadiazina, 1,1-dióxido de 3-ciclohexil-6-metil-7-(4'-triazolil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1,1-dióxido de 3-ciclohexil-6-metil-7-sulfamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1,1-dióxido de 3-ciclopent¡l-6-metil-7-piperidinosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-1,2,4-benzotiadiazina, 1,1-dióxido de 3-ciclohexil-6-metil-7-morfoIinosulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-1,2,4-benzotiadiazina, 1,1-dióxido de 3-ciclohexil-6-(2-metoxifenil)-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,2,4-benzotiadiazina, 1 ,1 -dióxido de 3-c¡clohexil-6-metox¡-7-piperid¡nosulfonil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1,1 -dióxido de 3-ciclohexil-7,8-eteilendioxi1, 2,3,4-tetrahidro-1,2,4-benzotiadiazina, 1,1-dióxido de 3-ciclohexil-6,7-etilendiox¡1,2,3,4-tetrahidro-1,2,4-benzotiadiazina, 1,1-dióxido de 3-ciclohexil-6-cloro-7-sulfamoil1,2,3,4-tetrahidro-1,2,4-benzotiadiazina, 1,1-dióxido de 3-fenil-6-cloro-7-sulfamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotia-diazina, 1 ,1-díoxido de 3-ciclohxil-6-bromo-7-p¡peridinosulfonil1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,2,4-benzotiadiazina, 1,1-dióxido de 3-isobutil-8-(p¡peridinosulfonil)-2, 3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotia-diazepina, o su sal farmacéuticamente aceptable.

23.- Un compuesto que tiene la fórmula general (lll): en la que Y representa CH(R4), N(R4) o N(R4)-CH2 u O; y R3 representa un anillo carbocíclico de 7 a 12 miembros; dicho anillo carbocíclico está sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi; y R6 representa halogenoalquilo; y R7 representa halógeno, alquilo, ciano, cianoalquilo, nitroalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, halogenoalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo o ciciohalogenoalquilo; o R7 representa -NR17R18, -NHSO2-R17 o -NHSO2-arilo; donde el arilo está sustituido opcionalmente una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, -CF3-, -OCF3, -NO2 y arilo; o R7 representa -(alquil)m-S-R17, -(alquil)m-SO-R17, -(alquil)m-SO2-R17, -(alquil)m— SO2OR17, -(alquil)m-SO2-NR17R18, -(alquil)m-NHCOR17, -(alquil)m-CONR17 R18, -(alquil)m-CR'=NOR", -(alquil)m-CO-R17, ó -(alquil)m-CO2-R17; donde: m es 0 o 1 ; y R y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o bencilo, y R17 y R18 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, arilo, o R17 y R18, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, dicha estructura anular está sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino o tio, arilo, bencilo, SO2-alquilo, SO2- arilo, o SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; o R7 representa -(alquil)m-SO2-NR17R18, donde m es 0 o 1 ; y R17 y R18, independientemente entre sí, representan alquilo, cicloalquilo, bencilo o arilo; o R17 y R18, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros; dicha estructura anular está sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amíno, tio, arilo, bencilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo o -SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; o R7 representa HET opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino, tio, arilo, -S-alquilo, -S-arilo, SO-alquilo, SO-arilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2NR17R18; o R7 representa arilo opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo, halógeno, halogenoalquilo, amino, NHCO-alquilo, nitro, OCF3, -SO2-NR17R18; donde R17 y R18 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo, o arilo; o R17 y R18, junto con el nitrógeno al que están fijados, forman una estructura anular heterocíclica de 3 a 8 miembros, dicha estructura anular está sustituida opcionalmente con halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, amino, tio; arilo, bencilo, SO2-aIquilo, SO2-arilo, SO2-bencilo; y opcionalmente el anillo heterocíclico está fundido a un arilo; o R7 junto con R6 o junto con R8 forma un anillo de 5 a 7 miembros que tiene una de las siguientes estructuras: -O-(CH2)n-O-; en la que n es 1 , 2 o 3; -SO2-NR-(CH2)n-, en la que R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo o arilo y n es 1 o 2; -SO-NR-(CH2)n-, en la que R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, bencilo o arilo y n es 1 o 2; -SO2(CH2)n-, en la que n es 2 o 3; -SO(CH2)n-, en la que n es 2 o 3; -CO-CH=CH-NH-, CO-CH=CH-O-, -CO-(CH2)n-NH-, donde n es 1 o 2; CO-NH-(CH2)n, en la que n es 1 o 2; -CO-(CH2)2-O-, ó -O-(CH2)n-O-; en la que n es 1 , 2 o 3.

24.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto químico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptables.

25.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o una enfermedad en un cuerpo animal vivo, incluyendo un humano; respondiendo dicho trastorno o dicha enfermedad a la modulación del complejo receptor AMPA del sistema nervioso central.

26.- El uso de conformidad con la reivindicación 25 para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno o una enfermedad en un cuerpo animal vivo, incluyendo un humano; trastorno o enfermedad que responden a la modulación del complejo receptor AMPA del sistema nervioso central.

27.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 y 26, caracterizado además porque los trastornos o las enfermedades están seleccionados de trastornos de la memoria y el aprendizaje, trastornos psicóticos, disfunción sexual, trastornos de daños intelectuales, esquizofrenia, depresión, autismo, mal de Alzheimer, deficiencia en el aprendizaje, deficiencia en la atención, pérdida de memoria y demencia senil; o están seleccionados de un trastorno o una enfermedad que son el resultado de trauma, ataque, epilepsia, mal de Alzheimer, agentes neurotóxicos, envejecimiento, trastornos neurodegenerativos, intoxicación alcohólica, abuso de sustancias, cirugía de derivación cardiaca e isquemia cerebral.