MXPA00008171A - Preparacion de antagonista aii de liberacion prolongada, produccion y uso de los mismos - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona una preparación de liberación prolongada que comprende un compuesto que tiene actividad antagonista de la angiotensina I I, sus profármacos o sus sales, y un polímero biodegradable, y si es necesario, un metal polivalente, y la cual es altamente estable y activa y muestra una actividad antagonista de la angiotensina I I que mantiene el ritmo circadiano de la presión sanguínea por un largo tiempo.

Description

PREPARACIÓN DE ANTAGONISTA PROLONGADA, PRODUCCIÓN Y USO DE LOS MISMOS Campo de la Invención.

La presente invención se refiere a una preparación de liberación prolongada para un compuesto que tiene actividad antagonista de la angiotensina II, su método de producción y su uso como una medicina, etc.

Antecedentes de la Invención.

El sistema de renina-angiotensina está involucrado en la homostasis para controlar la presión sanguínea sistémica, la cantidad de fluido corporal, el balance entre los electrolitos, etc., junto con el sistema de aldoterona. La relación entre la renina-angiotensina y la hipertensión se ha clarificado en base al hecho de que la angiotensina II tiene una acción vasoconst ructora potente que eleva la presión sanguínea por medio de los receptores de la angiotensina II en la membrana celular, y por lo tanto, los antagonistas de la angiotensina II se usan para el tratamiento REF.: 121741 e a per ens n causa a por a ang o ens na. Por lo tanto, los fármacos que tienen actividad antagonista de la angiotensina II se han aplicado clínicamente por administración oral, sin embargo, dichos fármacos se aplican para terapia sintomática que necesita de repetidas administraciones por un largo tiempo. Por lo tanto, debido a la necesidad de una administración continua, una administración simultáneamente con otros fármacos para administración oral, etc., no puede ignorarse una carga en el paciente receptor de la administración oral de este tipo de fármaco. Más aún, hay la posibilidad de que la condición del paciente cambie debido a las interrupciones de la toma de este tipo de fármaco, etc. De esta manera, la administración orai de fármacos que tienen actividad antagonista de la angitensina II no es necesariamente satisfactoria en vista de un tratamiento seguro y realizable.

En Pharmaceutical Research, 1 _, 887-891 (1997), se reporta una preparación de liberación prolongada para 2 -et i 1-5 , 7 -dimet il-3- [ [ 2 ' - ( 1H-tetra zol-5-il)bi fenil -4-il] metil] imida z[ 4,5-b]piridina que tiene actividad antagonista de la ang o ens na , c a preparac n con ene as moléculas (Mw 82,000) de diestarato de polilacturo y polietilen glicol 400 y se describe que la explosión inicial de la preparación de liberación prolongada, cuyo contenido de fármaco es de alrededor del 10%, es de alrededor del 20%.

En la publicación Japonesa de la traducción de la solicitud de patente Internacional No. 504017/1998, se describe una composición que se caracteriza en que una proteina fisiológicamente activa junto con un componente de catión metálico se dispersa en un polímero bi-compat ible .

Descripción de la Invención.

La presente invención proporciona una preparación de liberación prolongada que comprende una cantidad alta de un compuesto que tiene una actividad antagonista de la angiotensina II, cuya explosión inicial es menor y es capaz de controlar la relación de liberación de dicho compuesto después de la explosión inicial, y también su producción y uso. os presen es nven ores an rea za o estudios extensivos para solucionar los problemas antes mencionados y, como resultado, han encontrado que una preparación de liberación prolongada que comprende un compuesto que tiene actividad antagonista de la angiotensia II y un polímero biodegradable puede contener dicho compuesto en una alta cantidad, que la relación de liberación de dicho compuesto puede controlarse por la adición de un compuestos metálico polivalente y que administrando dicha preparación a la hipertensión espontánea de rata (SHR), la concentración de fármaco en la sangre de la rata se mantiene y la presión sanguínea de la rata puede reducirse manteniendo un ritmo cardiaco de presión sanguínea por un largo tiempo. Los inventores han hecho investigaciones adicionales basadas en este hallazgo, y han desarrollado la presente invención.

Más específicamente, la presente invención se refiere a (1) una preparación de liberación prolongada que comprende un compuesto que tiene una actividad an agon s a e a ang o ens na exc uyen o e 2-etil-5, 7 -dimet il-3- [[2'-(lH-tetrazol-5-il ) bifenil-4-il ] metil ] imidazo [ 4 , 5-b] piridina y una sal del mismo) , sus profármacos o sus sales, y un polímero biodegradable; (2) una preparación de liberación prolongada como en el anterior (i), en donde el compuesto que tiene actividad antagonista de la angiotensia II es un compuesto no péptido; (3) una preparación de liberación prolongada como en el anterior (1) , en donde el compuesto que tiene actividad antagonista de la angiotensia II es un compuesto que tiene un átomo de oxígeno en sus moléculas; (4) una preparación de liberación prolongada como en el anterior (1) , en donde el compuesto que tiene actividad antagonista de la angiotensia II es un compuesto que tiene un enlace éter o un grupo carbonilo; (5) una preparación de liberación prolongada como en el anterior (1) , en donde el compuesto que tiene activi a an agonis a e a angio ensia es un compuesto de la fórmula (I) : en donde R1 es un grupo capaz de formar un anión o un grupo capaz de convertirse en este, X muestra que el grupo fenileno y el grupo femlo se enlazan uno al otro directamente o a través de un espaciador que tiene una longitud de cadena atómica de 2 o menor, n es un entero de 1 ó 2, el anillo A es un anillo benceno que tiene una substitución opcional, ademas del grupo R2, R2 es un grupo capaz de formar un anión o un grupo capaz de convertirse en este, y R3 es un residuo de hidrocarburo opcionalmente substituido que puede enlazarse a través de un heteroátomo, o una sal del mismo; una preparac n e erac n pro onga a como en el anterior (1), en donde el compuesto que tiene actividad antagonista de la angiotensia II es Losartan, Eprosartan, Candesartan, Candesartan cilexetil, Valsarían, Telmisartan, Irbesartan o Tasosartan; (7) una preparación de liberación prolongada como en el anterior (1), en donde el compuesto que tiene actividad antagonista de la angiotensia II es ácido 2-etoxi-l- [ [ 2 ' - ( lH-tetra zol-5- il ) bif enil-4 -i 1 ] met il ] bancimidazol-7 -carboxilico o una sal del mismo; (8) una preparación de liberación prolongada como en el anterior (1) , en donde el compuesto que tiene actividad antagonista de la angiotensia II es 2-etoxi-l-[ [2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]-met i 1 ] -bencimidazol-7 -carboxilato de 1-( ciclohexi loxicarboni loxi ) etilo o una sal del (9) una preparación de liberación prolongada como en el anterior (1) , en donde el compuesto que tiene actividad antagonista de la angiotensia II es c - ox - - - , - - - - , , -oxadiazol-3-il)bifenil-4-il] metil ]bencimidazol-7 -carboxilico o una sal del mismo; (10) una preparación de liberación prolongada como en el anterior (1) , en donde el polímero biodegradable es un polímero del ácido a-hidroxi carboxíl ico; (11) una preparación de liberación prolongada como en el anterior (10), en donde el polímero del ácido a-hidr oxicarboxí 1 ico es un polímero del ácido láctico-ácido glicólico; (12) una preparación de liberación prolongada como en el anterior (11), en donde la relación molar de ácido láctico y ácido glicólico es de 100/0-40/60; (13) una preparación de liberación prolongada como en el anterior (1) , en donde el peso molecular del peso promedio del polímero es de 3,000-50,000; (14) una preparación de liberación prolongada como en el anterior (1), que es para inyección; una preparac n e erac n pro onga a como en el anterior (1), que además comprende un metal polivalente; (16) una preparación de liberación prolongada como en el anterior (15) , en donde el metal polivalente es zinc; (17) una preparación de liberación prolongada que comprende un compuesto que tiene actividad antagonista de la angiotensina II, sus profármacos o sus sales, un polímero biodegradable y un metal polivalente; (18) un método para producir una preparación de liberación prolongada como en el anterior (1), que comprende remover el solvente de una solución que contiene un compuestos que tiene actividad antagonista de la angiotensina II, sus profármacos o sus sales, y un polímero biodegradable; (19) un método para producir una preparación de liberación prolongada como en el anterior (17), que comprende remover el solvente de una solución que contiene un compuestos que tiene actividad antagonista de la angiotens na II, sus prof rmacos o sus sales, un polímero biodegradable y un metal polivalente; (20) el método del anterior (19), en donde el metal polivalente es zinc; (21) una composición farmacéutica, que comprende una preparación de liberación prolongada del anterior (1); (22) la composición como en el anterior (21), que es para la prevención o el tratamiento de enfermedades circulatorias; (23) la composición del anterior (21), que es para la prevención o tratamiento de hipertensión; (24) la composición del anterior (21), que es para la prevención o tratamiento de hipercardia, insuficiencia cardiaca, infarto al miocardio, apoplejía cerebral, disturbios de la circulación periférica isquémica, isquemia del miocardio, insuficiencia venal, insuficiencia cardiaca progresiva después de un infarto al miocardio, omp icación ia é i , , nef r opat íadiabet ica , nefritis, glaomerulonef r 11 ís , arteroesclerosis , angiohipert r opia , hipertropia vascular u obstrucción después de una intervención, reobstruccion vascular después de cirugía de desviación, hiperaldosteronismo, glomerulosclerosis , insuficiencia renal, glaucoma, presión alta infraocular, , hiper lipemia , angina de pecho, aneupsmo, arteroescleros i s coronaria, art er oescleros ís cerebral, arteroescleros i s periférica, trombosis, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, deficiencia de la memoria, depresión, amnesia, demencia senil, disturbios de los sentidos, falla del órgano del sistema múltiple, una enfermedad debida a la disfuncion endotelial o escleroderma , o la prevención o alivio de neurosis ansiosa, catatonía, indisposición o síntomas dispépticos; et c .

En la presente especificación, la actividad antagonista de la angiotensina II es para inhibir competitivamente o no competitivamente la unión de la angiotensma II a los receptores de la angiotensina II en la membrana celular para asi reducir la acción vasocontruct i va potente o a acción de proliferación del músculo liso vascular inducida por la angiotensina II y para aliviar los síntomas de la hipertensión.

El compuesto que tiene actividad antagonista de la angiotensina II que puede usarse por la presente invención puede ser ya sea un compuesto péptido o un compuesto no péptido. En vista de la ventaja de larga duración, se prefiere un compuesto no péptido que tiene actividad antagonista de la angiotensina II. Como el compuesto que tiene actividad antagonista de la angiotensina II, es preferible un compuesto que tiene un átomo de oxigeno en sus moléculas, un compuesto que tiene un enlace éter o un grupo carbonilo (dicho grupo carbonilo puede formar un grupo hidroxi por resonancia) es más preferible, un compuesto que tiene un enlace éter o un derivado de cetona es adicionalmente preferible, y en particular, es preferible un derivado de éter.

Cualquier compuesto no péptido que tenga actividad antagonista de la angiotensina II puede usarse por la presente invención. Ejemplos de c os compuestos nc uyen er va os e m azo descritos en la Publicación No Examinada de Patente Japonesa No. 71073/1981, Publicación No Examinada de Patente Japonesa No .71074 / 1981 , Publicación No Examinada de Patente Japonesa No.98270/1982, Publicación No Examinada de Patente Japonesa No. 157768/1983, USP 4,355,040, USP 4,340,598, etc.; derivados de imidazol modificados se describe en la EP-253310, EP-291969, EP-324377, EP-403158, WO-9100277, Publicación No Examinada de Patente Japonesa No. 23868/1988, Publicación No Examinada de Patente Japonesa No. 117876/1989, etc.; derivados de pirrol, pirazol y triazol se describen en USP 5,183,899, EP-323841, EP-409332, Publicación No Examinada de Patente Japonesa No. 287071/1989, etc.; los derivados de benci 1 imida zol se describen en USP 4,880,804, EP-0392317, EP-0399732, EP-0400835, EP-425921, EP-459136, Publicación No Examinada de Patente Japonesa No. 63264/1991, etc.; derivados de azaindeno se describen en la EP-399731, etc.; derivados de pirimidona se describen en la EP-407342, etc.; derivados de quinazolina se describen en EP-411766, etc.; derivados de xantina se describen en la EP-430300, etc.; derivados de imidazol us ona os se escr en en a - , e c.; derivados de pir imidinodiona se describen en la EP-442473, etc.; derivados de tietnopiridona se describen en la EP-443568, etc.; compuestos heterociclicos se describen en la EP-445811, EP-483683, EP-518033, EP-520423, EP-588299, EP-603712, etc. Además, estos compuestos representativos se describen en el Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 39, No. 3, páginas 625-656 (1996) . Puede emplearse como el compuesto no péptido que tiene actividad antagonista de la angiotensina II, cualquiera además de los compuestos descritos en las referencias antes mencionadas en cuanto a su actividad antagonista de la angiotensina II. Entre otros, son los preferidos el Losartan (DuP753), Eprosartan (SK&F108566) , Candesartan cilexetil (TCV-116), Valsarían (CGP-48933), Telmisartan (BIBR277), Irbesartan (SR47436), Tasosartan (ANA-756), sus metabolitos activos (Candesartan, etc.), etc.

Los ejemplos preferidos de compuestos no péptidos que tienen actividad antagonista de la angiotensina II incluyen, por ejemplo, un derivado de bencilimida zol de la fórmula (I) : en donde R1 es un grupo capaz de formar un anión o un grupo capaz de convertirse en este, X muestra que- el grupo fenileno y el grupo fenilo se unen uno al otro directamente o a través de un espaciador que tiene una longitud de cadena atómica de 2 o menos, n es un entero de 1 ó 2 , el anillo A es un anillo benceno que tiene una substitución opcional, además del grupo R2, R2 es un grupo capaz de formar un anión o un grupo capaz de convertirse en este, y R3 es un residuo de hidrocarburo opcionalmente substituido que puede unirse a través de un heteroátomo (preferiblemente, un residuo de hidrocarburo opcionalmente substituido que se une a través de un átomo de oxígeno), etc., o una sal del mismo.

En la f rmula (I) anter or, e grupo capaz e formar un anión (un grupo que tiene un átomo de hidrógeno capaz de partir como un protón) como R1 incluye, por ejemplo, (1) un grupo carboxilo, (2) un grupo tetrazolilo, (3) un grupo amido del ácido trif luoromet anosul fónico (-NHSO2CF3), (4), un grupo fosfono, (5) un grupo sulfo, (6) un residuo del anillo heterociclico monociclico opcionalmente substituido de 5- hasta 7- miembros (preferiblemente de 5- hasta 6- miembros) que contiene uno o más de N, S y O, etc.

Los ejemplos del anterior "residuo del anillo heterocíclico monocíclico opcionalmente substituido de 5- hasta 7- miembros (preferiblemente de 5- hasta 6- miembros) que contiene uno o más de N, S y O" incluyen etc. El enlace químico entre el residuo del anillo heterocicl ico representado por R1 y el grupo femlo al cual dicho residuo del anillo het erociclico se enlaza puede ser un enlace carbono-carbono como se muestra anteriormente, o un enlace nitrógeno-carbono por medio de varios átomos de nitrógeno cuando el símbolo g es -NH-, etc., en las formulas anteriores.

Por ejemplo, cuando R1 se representa por la formula • estas modalidades preferidas son Otros ejemplos de R1 enlazados a través de un átomo de nitrógeno incluyen En la formula anterior, g es -CH2-, -NH-, -0-, o -S(0)m-; >=Z, >=Z' y >=Z'' siendo independientemente un grupo carbonilo, un grupo tiocarbonilo o un átomos de azufre opcionalmente oxidado (por ejemplo, S, S(0), S(0)2, etc.) pre er emen e un grupo car on o o un grupo t locarboni lo, más preferiblemente un grupo carbonilo); y m es un entero de 0, 1 ó 2.

Los ejemplos preferidos del residuo del anillo heterociclico representados por R1 incluyen un residuo del anillo heterociclico que tiene simultáneamente un grupo -NH- ó -OH- como un donador de protón y un grupo carbonilo, un grupo t iocarbonilo , un grupo sulfinilo, etc., como aceptador del protón, tal como un anillo oxadia zolona , un anillo oxasia zolot iona o un anillo tiadia zolona , etc.

Aunque el residuo del anillo heterociclico representado por R1 puede formar un anillo condensado conectando los susbt ituyent es en el anillo heterocíclico, este es preferiblemente un residuo de anillo de 5 hasta 6 miembros, más preferiblemente un residuo de 5 miembros.

Los ejemplos preferidos del residuo del anillo heterociclico representados por R1 incluyen un grupo de la fórmula: ¡rj en donde i es -0- ó -S-, es >=0, >=S o >=S(0)m, y m es como se define anteriormente (preferiblemente, 4,5-dih?dro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il, 4,5-dihidro-5-t?oxo-l,2,4-oxadiazol-3-ilo, 4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-t íadia zol-3- ilo ; más preferiblemente, 4,5-dihidro-5-oxo- 1 , 2 , 4 -oxadiazol -3-ilo ) .

El residuo del anillo heterociclico antes mencionado (R1) tiene los siguientes isómeros tautomér icos . Por ejemplo en , cuando Z es O y g es O, los tres isómeros tautomér icos a', b' y c' existen y un grupo de la fórmula: incluye todos los anteriores a' , b' y c' El grupo capaz de formar un anión como R1 puede protegerse por un grupo alquilo (C1-4) n er or opc ona men e su s u o, u (por ejemplo alcanoilo (C2-5) inferior, benzoilo, etc.), etc., como sus posibles posiciones.

Ejemplos del grupo alquilo (Ci-.) inferior opcionalmente substituido incluyen (1) un grupo alquilo inferior (C?-() opcionalmente substituido con de uno hasta tres grupos fenilo que pueden tener un átomo de halógeno, nitro, alquilo (C?-() inferior, alcoxi (C1-4) inferior, etc., (por ejemplo, metilo, trifenilmetilo, p-met oxibenci lo , p-nitrobencilo, etc.); (2) un grupo alcoxi (Ci-,) inferior-alquilo (CI-Í) inferior (por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, etc.); (3) un grupo de la fórmula: -CH ( R4 ) -OCOR5 en donde R4 es (a) un hidrógeno, (b) un grupo alquilo' C?_6 inferior recto o ramificado (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, etc.), (c) un grupo alquenilo C2_6 inferior recto o ramificado o (d) un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohept ilo , etc.), y R5 es (a) un grupo alquilo C!_6 inferior recto o ramificado (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec- uti o, - u i o, n-pen i o, isopen i o, neopentilo, etc.), (b) un grupo alquenilo C2-6 inferior recto o ramificado, (c) un grupo alquilo C-?-3 inferior substituido con un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopent lio, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.) o un grupo arilo opcionalmente substituido (por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo naftilo, etc., que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un nitro, un alquilo (C?-t) inferior, un alcoxi (C?-<?) inferior, etc.) tal como bencilo, p-clorobencilo, fenetilo, ci clopent 1 lmet 1 lo , ciclohexilmet lio , etc., (d) un grupo alquenilo C2-3 inferior substituido con un grupo cicloalquilo C3-8 o arilo substituido (por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo naftilo, etc., que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un nitro, un alquilo (C._4) inferior, un alcoxi (C?_4) inferior, etc.) tal como cmamilo, etc., que tiene una porción alsuenilo tal como vinilo, propenilo, aillo, isopropenilo , etc., (e) un grupo aplo opcionalmente substituido (por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo naftilo, etc., que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un nitro, un alquilo (C1-4) inferior, un alcoxi (C1-4) inferior, etc.) tal como fenilo, p-tolilo, naftilo, etc.. (f) un grupo a coxi .-6 in erior recto o ramificado (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, ísopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-pentiloxi, i sopentiloxi , neopent íloxi , etc.), (g) un grupo alqueniloxi C2-8 inferior recto o ramificado (por ejemplo, aliloxi, isobuteniloxi , etc.), (h) un grupo cicloalqui loxi C3_8 (por ejemplo, ciclopent íloxi , ciclohexi locí , cicloheptiloxi , etc.), (1) un grupo alcoxi C1-.3 inferior substituido con un cicloalquilo C3_8 (por ejemplo, ciclopent lio , ciclohexilo, ciclohept 1I0 , etc.) o un grupo arilo opcionalmente substituido (por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo naftilo, etc., que tiene opcionalment e un átomo de halógeno, un nitro, un alquilo (C.-<¡) inferior, un alcoxi (C1-4) inferior, etc.) tal como benciloxi, fenetiloxi, ciclopent ílmetoxi , ciclohexi lmetoxi , etc., que tiene una porción alcoxi tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, etc., etc.), (j) un grupo alquenilocí C2-3 inferior substituido con un cicloalquilo C3_8 (por ejemplo, ciclopent lio , ciclohexilo, ciclohept 1I0 , etc.) o un grupo aplo opcionalmente substituido (por ejemplo, un grupo fenilo o un grupo naftilo, etc., que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un ni ro, un a qui o ?_4 in erior, un a coxi . 4 inferior, etc.) tal como cinamiloxi, etc., que tiene una porción alqueniloxi tal como viniloxi, propeniloxi, alilocí, isopropeni loxi , etc., o (k) un grupo ariloxi opcionalmente substituido (por ejemplo, un grupo fenoxi, un grupo naftoxi, etc., que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un nitro, un alquilo (C1-4) inferior, un alcoxi (C!_4) inferior, etc.) tal como fenoxi, p-nit rof enoxi , naftoxi, etc.; etc.

El grupo capaz de formar un anión como Rl puede substituirse, ademas del grupo protector anterior tal como un grupo alquilo (C?-4) inferior opcionalmente substituido o un grupo acilo (por ejemplo alcanoilo (C2-5) inferior, benzoilo, etc.), etc., con un grupo alquilo (C?_4) inferior opciona lmente substituido (por ejemplo un grupo alquilo (Ci 4) inferior opciona lmente substituido similar al grupo alquilo (C?_4) inferior opcionalmente substituido" ejemplificado como un grupo protector para el grupo anterior capaz de formar un anión como R1), un átomo de halógeno, un nitro, un ciano, un alcoxi (C?_4) inferior, un ammo opcionalment e substituido con 1 hasta 2 grupos a qu o (C1-4) n er or, etc. en a posición posible.

En la fórmula anterior, el grupo convertible en el grupo capaz de formar un anión (un grupo que tiene un átomo de hidrógeno capaz de partir como protón) como Rl puede ser un grupo convertible en un grupo capaz de formar un anión bajo condiciones biológicas o fisiológicas (por ejemplo una reacción in vivo, etc., tal como oxidación, reducción, hidrólisis, etc., por enzima in vivo, etc.) [también llamado profármaco], o el grupo convertible en un grupo capaz de formar un anión representado por R1 puede ser un grupo químicamente convertible en un grupo capaz de formar un anión, tal como ciano, un grupo N-hidroxicarbamimidoilo ( -C ( =N-OH ) -NH2 ) , un grupo seleccionado de la clase consistente de (1) un grupo carboxilo, (2) un grupo tetrazolilo, (3) un grupo aminoácido t r if luorometanosul fónico (-NHS02CF), (4) un grupo fosfono, (5) un grupo sulfo y (6) un residuo de anillo heterociclico monocíclico opcionalmente substituido de 5 hasta 7 miembros (preferiblemente de 5 hasta 6 miembros) que contiene uno o más de N, ? y O, cada uno de los cuales se protege con un grupo alquilo (C.-4) inferior opcionalment e substituido o un grupo acilo, etc., [también llamado intermediario sintético] .

Como el grupo R1, (1) carboxilo, tetrazolilo o 4, 5-d?h?dro-5-oxo-l, 2, 4-oxad?azol-3-?lo (preferiblemente, t et razol lio ) , cada uno de los cuales puede protegerse con un alquilo (C¡._4) inferior opcionalment e substituido (por ejemplo, metilo, tr i f eni lmet lio , metoximet lio , etoximetilo, p-metoxibencí lo , p-m t robencilo , etc.) o un grupo acilo (por ejemplo alcanoilo (C2-5) inferior, benzoilo, etc.) o (2) es preferible el ciano o N-hidroxicarbamomodoilo (preferiblemente ciano) .

En la formula anterior, X muestra que el grupo fenileno se enlaza al grupo fenilo adyacente directamente o a través de un espaciador con una cadena atómica de 2 o menos (preferiblemente directamente) . Los ejemplos del espaciador con una cadena atómica de 2 o menos incluye cualquier cadena divalente en la cual el numero de átomos que constituye la cadena recta es de 1 o 2 y la cual puede ser una cadena lateral, y específicamente alquileno (C?_4) infer or en e cual el número de átomos que constituye la cadena recta es de 1 ó 2, -CO, -0-, -S-, -NH-, -CO-NH-, -0-CH2-, -S-CH2-, -CH=CH-, etc.

En la fórmula anterior, n es un entero de 1 ó 2 (preferiblemente 1) .

En la fórmula anterior, el anillo A puede tener, además del grupo R2, otro substituyente, por ejemplo, (1) halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, etc.), (2) ciano, (3) nitro, (4) un alquilo (C._4) inferior opcionalmente substituido, (5) un alcoxi (C?-4) inferior, (6) un grupo amino opcionalmente substituido (por ejemplo, amino, N-alquilamino (C__ 4) inferior (por ejemplo, metilamino, etc.), N,N-di-alquilamino (C?-4) inferior (por ejemplo, dimetilamino, etc.), N-arilamino (por ejemplo, fenilamino, etc.), amino alilciclico (por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino, N-f enilpiperazino, etc.), etc.), (7) un grupo de la fórmula: -CO-D' en donde D' es un grupo hidroxi o un alcoxi (C.-4) inferior cuya porción alquilo puede susbtituirse con un grupo hidroxi, un alcoxi (C?-4) inferior, un alcanoiloxi (C2-6) inferior (por ejemplo, acetoxi, pivaloiloxi, etc.), un alcoxi-carboniloxi (C?_6) inferior (por ejemplo, metoxicarbonilocí , et oxicarboniloxi , etc.), o un cicloalcoxicarboniloxi (C3-6) inferior (por ejemplo, ciclohexilocicarboniloxi , etc.), o (8) tetrazolilo, un grupo amida del acido tr 1 fluorometanosul fónico , un grupo fosfono o un grupo sulfo, cada uno de los cuales puede protegerse con un alquilo (C?_4) inferior opcionalmente substituido ("un grupo alquilo (C1-4) inferior opcionalmente substituido" similar al que se ejemplifica como un grupo protector para el grupo anterior capaz de formar un anión representado por R1, etc.) o acilo (por ejemplo, alcanoilo (C2-5) inferior, benzoilo, etc.), etc.

De estos subst 1 tuyentes , uno o dos puede presentarse simultáneamente en cualquier posición posible en el anillo benceno, ademas del grupo R2, y los ejemplos preferidos de los susbt ítuyent es para el anillo benceno representados por A incluyen un alquilo (C?_4) inferior opcionalmente substituido (por ejemplo, un alquilo (C?-4) inferior, etc., opcionalmente substituido con un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un halógeno, etc.), un halógeno, etc. Como e an o , se prefiere un anillo benceno que no tiene substituyente además del grupo R2.

En la fórmula anterior, los ejemplos del grupo capaz de formar un anión (un grupo que tiene un átomo de hidrógeno capaz de partir como protón) como R2 incluye (1) un grupo carboxilo opcionalmente esterificado o amidatado, (2), un grupo tetrazolilo, (3) un grupo amido del ácido tr i f luoromet anosul fónico (-NHSO2CF3), (4) un grupo fosfono, (5) un grupo sulfo, etc., cada uno de los cuales puede protegerse con un grupo alquilo inferior opcionalmente substituido (por ejemplo un grupo alquilo (C?_4) inferior opcionalmente substituido similar al "grupo alquilo (C._4) inferior opcionalmente substituido" ejemplificado como el grupo protector para el grupo capaz de formar un anión como R1) o un grupo acilo (por ejemplo, alcanoilo (C2-s) inferior, benzoilo, etc. ) , o cualquiera de los grupos capaces de convertirse en este bajo condiciones biológicas o fisiológicas (por ejemplo una reacción in vi vo , etc., tal como oxidación, reducción, hidrólisis, etc. , por enzima in vivo, etc. ) , o químicamente.

Los ejemplos del carboxilo opcionalmente esterificado o amidatado como R2 incluyen un grupo de la formula: -CO-D en donde D es (I) un grupo hidroxi, (2) un amino opcionalmente substituido (por ejemplo, amino, N-alquilamino (C?_ ), N,N-d?-alquilamino (C1-4) inferior, etc.) o (3) un alcoxi opcionalment e substituido [por ejemplo, (i) un grupo alcoxi (C?_6) inferior cuya porción alquilo esta opcionalmente substituida con un grupo hidroxi, un am no opcionalment e substituido (por ejemplo, amino, alquilammo (C?-4) inferior, N,N-di-alquilamino (C._4) inferior, piperidmo, morfolino, etc.), un halógeno, un alcoxi (C?-6) inferior, alquiltio (C?_6) inferior, un cicloalcoxi (C _8) inferior o un dioxolenilo opcionalmente substituido (por ejemplo, 5-met ?l-2 -oxo- 1 , 3-d?oxolen-4-?lo, etc.), o (n) un grupo de la formula: -O-CH ( R6 ) -OCOR7 en donde R6 es (a) un hidrogeno, (b) un grupo alquilo inferior C?-6 recto o ramificado (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, etc.), (c) un grupo alquenilo inferior C2-6 recto o ramificado o (d) un grupo cicloalquilo C3_8 (por e emp o, c c open o, c c o ex o, c c o ep o , etc.), y R7 es (a) un grupo alquilo inferior C?-6 recto o ramificado (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, etc.), (b) un grupo alquenilo inferior C2-6 recto o ramificado, (c) un grupo alquilo C1-3 inferior substituido con un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohept ilo , etc.) o un grupo arilo opcionalmente substituido (por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo naftilo, etc., teniendo opcionalmente un átomo de halógeno, un nitro, un alquilo (C1-4) inferior, un alcoxi (C?-4) inferior, etc.) tal como bencilo, p-clorobenci lo , fenetilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, etc., (d) un grupo alquenilo C2- inferior substituido con un cicloalquilo C3_8 o un grupo arilo opcionalmente substituido (por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo naftilo, etc., teniendo opcionalmente un átomo de halógeno, un nitro, un alquilo (C?-4) inferior, un alcoxi (C.-4) inferior, etc.) tal como cinamilo, etc., teniendo una porción alquenilo tal como vinilo, propenilo, alilo, isopropenilo , etc., (e) un grupo arilo opcionalmente substituido (por íi^^^^^^¿i ejemplo, un grupo eni o, un grupo na ti o, etc., teniendo opcionalmente un átomo de halógeno, un nitro, un alquilo (C?- ) inferior, un alcoxi (C._4) inferior, etc.), tal como fenilo, p-tolilo, naftilo, etc., (f) un grupo alcoxi C?-6 inferior recto o ramificado (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-pentiloxi, isopent íloxi , neopent lloxi , etc.), (g) un grupo alqueniloxi C2-s inferior (por ejemplo, aliloxi, isobuteni loxi , etc.), (h) un grupo cicloalquiloxi C3-8 (por ejemplo, ciclopent lloxi , ciclohexi loxi , cicloheptiloxi , etc.), (i) un grupo alcoxi C?-3 inferior substituido con un cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopent lio , ciclohexilo, ciclohept lio , etc.) o un grupo aplo opcionalment e substituido (por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo naftilo, etc., teniendo opcionalment e un átomo de halógeno, un nitro, un alquilo (C?-4) inferior, un alcoxi (C?-4) inferior, etc.) tal como benciloxi, fenetiloxi, ciclopent ílmetoxi , ciclohexi Imetoxi , etc., teniendo una porción alcoxi tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, ísopropoxi, etc., etc.), (j) un grupo alqueniloxi C2_3 inferior substituido con un cicloalquilo C3_8 (por ejemplo, ciclopent i lo , cic o exi o, cic o ept l o, etc. o un grupo ari o opcionalmente substituido (por ejemplo, un grupo fenilo o un grupo naftilo, etc., teniendo opcionalmente un átomo de halógeno, un nitro, un alquilo (C?-4) inferior, un alcoxi (C.-4) inferior, etc.) tal como cinnamiloxi, etc., teniendo una porción alqueniloxi tal como vmiloxi, propeniloxi, aliloxi, isopropeniloxi , etc., o (k) un grupo ariloxi opcionalmente substituido (por ejemplo, un grupo fenoxi, un grupo naftoxi, etc., teniendo opcionalmente un átomo de halógeno, un nitro, un alquilo (C?_4) inferior, un alcoxi ( C].-4 ) inferior, etc.) tal como fenoxi, p-ni t rof enoxi , naftoxi, etc.], etc.

Como R , se prefiere un carboxilo opcionalmente estén f icado , y sus ejemplos específicos incluyen -COOH y una sal del mismo, COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPr, pivaloiloximetoxi-carbonilo, 1- (ciclohex loxicarboniloxi) etoxicarbonilo, 5-met íl-2-oxo-l,3-d?oxolen-4-?lmetox?carbon?lo, acetoximetoxicarbonilo, propioniloximet oxicarboni lo , n-but ir lloximetoxicarbonilo , isobut i r íloximetoxicarbon J.1O , 1- (etox?carbon?lox?)etox?carbon?lo, l-(acetox?)-etoxicarbonilo, 1 (isobutiriloxi) etoxicarbonilo, ciclohexilcarboniloximetoxicarbonilo, benciloxi-metoxicarbonilo, cinnami loxicarbomlo, ciclopentil-carboniloximetoxicarbonilo, etc. El grupo R2 puede ser cualesquiera de los grupo capaz de formar un anión ba o condiciones biológicas o fisiológicas (por ejemplo, reacción ín vivo, etc., tal como oxidación, reducción, hidrólisis, etc., por enzima ín vivo, etc.), los grupos capaces de formar químicamente un anión (por ejemplo, COO-, sus derivados, etc.) o los grupos capaces de convertirse en este. El grupo R2 puede ser un grupo carboxilo o sus profarmacos.

Los ejemplos preferidos del grupo R2 incluyen un grupo de la formula- -CO-D en donde D es (1) un grupo hidroxi o (2) un alcoxi (C?-4) inferior cuya porción alquilo esta opcionalment e substituida con un grupo hidroxi, un amino, un halógeno, un alcanoiloxi (C2-6Í inferior (por ejemplo, acetoxi, pivaloiloxi, etc.), un cicloalcanoiloxi (C3-8) inferior, un alcoxicarboni loxi (Ci-e) inferior (por ejemplo, metoxicarboniloxi , et oxicarboni loxi , etc.), un cicloalcox car on ox (C3-8) n er or (por ejemplo, ciclohexiloxicarboniloxi , etc.), un alcoxi (C?-4) inferior o un cicloalcoxi (C3-8) inferior. Ente otros, un carboxilo esterificado con un alquilo (C?_4) inferior (preferiblemente, metilo o etilo) es el preferido.

En la fórmula anterior, los ejemplos del "residuo de hidrocarburo" en el "residuo de hidrocarburo opcionalmente substituido que puede enlazarse a través de un heteroátomo" representado por R3 incluye (1) un grupo alquilo, (2) un grupo alquenilo, (3) un grupo alquinilo, (4) un grupo cicloalquilo, (5) un grupo arilo, (6) un grupo aralquilo, etc. Entre otros, son preferidos un grupo alquilo, un grupo alquenilo y un grupo cicloalquilo .

Los ejemplos del grupo alquilo del antes mencionados (1) incluyen un grupo alquilo inferior recto o ramificado que tiene alrededor de 1-8 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, i-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc.

Los ejemplos del grupo alquenilo del antes mencionado (3) incluye un grupo alquenilo recto o ramificado que tiene alrededor de 2-8 átomos de carbono tal como vinilo, propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, isobutenilo, 2-octenilo, etc.

Los ejemplos del grupo alquinilo del antes mencionado (3) incluye un grupo alquinilo inferior recto o ramificado que tiene alrededor de 2-8 átomos de carbono tales como etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 2-pantinilo, 2-octinilo, etc.

Los ejemplos del grupo cicloalquilo del anterior (4) incluye un cicloalquilo inferior que tiene alrededor de 3-6 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, etc.

Cada uno del grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquenilo y grupo cicloalquilo antes mencionados pueden substituirse con un grupo hidroxi, un grupo amino opcionalmente substituido (por ejemplo, amino, N-alquilamino (C.-4) inferior, N, N-di-alquilamino (C?-4) inferior, etc.), a geno, grupo a cox ?-4 n er or, grupo alquiltio (C?-4) inferior, etc.

Los ejemplos del grupo aralquilo del anterior (5) incluye un alquilo (C?- ) inferior-fenilo , etc., tal como bencilo, fenetilo, etc.

Los ejemplos del grupo arilo del anterior (6) incluye fenilo, etc.

Cada uno del grupo aralquilo y grupo arilo antes mencionados puede substituirse, en cualquier posición posible en el anillo benceno, con un halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, etc.), un nitro, un grupo amino opcionalmente substituido (por ejemplo, amino, N-alquilamino (C?-4) inferior, N,N-di-alquilamino (C?- ) inferior, etc.), un alcoxi (C?-4) inferior (por ejemplo, metoxi, etoxi, etc) ., un alquiltio (C?- ) inferior (por ejemplo, metiltio, etiltio, etc.), un alquilo (C?-4) inferior (por ejemplo, metilo, etilo, etc.), etc.

Los ejemplos preferidos del "residuo hidrocarburo opcionalmente substituido" en el "residuo hidrocarburo opcionalmente substituido que puede enlazarse a través del hetero tomo" representado por R3 incluye un grupo alquilo o alquenilo opcionalmente substituido (por ejemplo, un grupo alquilo (Ci-s) inferior o un alquenilo (C2-5) inferior, cada uno de los cuales puede substituirse con un grupo hidroxi, un grupo amino, un halógeno, un grupo alcoxi (C?-4) inferior, etc.) . Entre otros, es preferible un alquilo (C1-.5) inferior (más preferiblemente, etilo) .

Los ejemplos preferidos del "heteroátomo" en el "residuo hidrocarburo opcionalmente substituido que puede enlazarse a través de un heteroátomo" representado por R3 incluyen -O-, -S(0)m- [ es un entero de 0-2], -NR' - [R' es un átomo de hidrógeno o un alquilo (C.-4) inferior], etc. Entre otros, -O- es el preferido.

Entre otros, como R , es preferible un grupo alquilo (C1-5) inferior o un grupo alquenilo (C2-5) inferior, cada uno de los cuales puede substituirse con un substituyente seleccionado de la clase que consiste de un grupo hidroxi, un grupo amino,, un halógeno y un grupo alcoxi (C?-4) inferior y el cual puede enlazarse a través de - O-, -S m- m es un entero e - o - - es un átomo de hidrógeno o un alquilo (C?_4) inferior], etc., y un alquilo (C1-5) inferior o alcoxi (C-i-5) inferior (en particular, etoxi) es más preferido.

Entre los compuestos no péptidos que tienen actividad antagonista de la angiotensina II y representados por la fórmula (I), un derivado del ácido bencimida zol-7-carboxí lico de la fórmula (I' ) : en donde R1 es (1) un grupo carboxilo, (2) un grupo tetrazolilo o (3) un grupo de la fórmula: en donde i es -0- ó -S-, j es >=0, >=S ó >= S(0)m, y m es como se definió anteriormente; el anillo A es un anillo de benceno que tiene un substituyente opcional seleccionado de la clase que consiste de un alquilo (C?_4) inferior opcionalmente substituido (por ejemplo, un alquilo (C?_4) inferior opcionalmente substituido con un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un halógeno, etc.) y un halógeno, además del grupo R2 (preferiblemente, un anillo benceno que no tiene un substituyente además del grupo R2); R2 es un grupo de la fórmula: -CO-D en donde D es (1) un grupo hidroxi o (2) un alcoxi (C?_4) inferior cuya porción alquilo puede substituirse con un grupo hidroxi, un amino, un halógeno, un alcanoiloxi (C2-6) inferior (por ejemplo, acetoxi, pivaloiloxi, etc.), un cicloalcanoiloxi (C3-8) inferior, un alcoxicarboniloxi (C1-6) inferior (por ejemplo, met oxicarboniloxi , etoxicarboniloxi , etc.), un cicloalcoxicarboni loxi (C3_8) inferior (por ejemplo, ciclohexiloxicarboni oxi , etc.), un alcoxi (C?_4) inferior o un cicloalcoxi (C3-s) inferior; R3 es un grupo alquilo {C1-5) inferior o grupo alquenilo (C2-5) inferior, cada uno de los cuales puede enlazarse a través de -O-, -S(0)m- [m es un entero de 0-2] o -NR'- .R' es un átomo de hidrogeno o un alquilo (C?_4) inferior] y el cual puede substituirse con un subs t ít uyent e seleccionado de la clase que consiste de un grupo hidroxi, un grupo amino, un halógeno y un grupo alcoxi (C?- ) inferior (preferiblemente, un alquilo (C1-5) inferior o un alcoxi (C1-5) inferior; mas preferiblemente, etoxi), etc., una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se prefiere.

Entre otros, el acido 2-etox?-l- [ [ 2 ' - ( 1H-tetrazol-5-?l)b?fen?l-4-?l]met?l]benc?m?dazol-7-carboxilico [Candesartan] , el 2-etox?-l- [ [ 2 ' - ( 1H-tetrazol-5-?l)b?fen?l-4-?l]met?l]-benc?m?dazol-7-carboxilato de 1 -( ciclohexi loxicarboni loxi ) etilo [Candesartan cilexetil], el 2-et 0x1- 1 - [ [ 2 ' - ( 1H-tetrazol-5-? l)b?fen? l-4-? 1] metí l]benc?m?da zol -7-carboxilato de pi aloi loximet 1 lo , el acido 2-etox?-1- [ [2' - (4 , 5-d?h?dro-5-oxo-l, 2, 4-oxad?azol-3-?l)b?fen?l-4-?l]met?l]benc?l?m?dazol-7- carboxílico, etc., o una sal del mismo son los preferidos .

Los derivados de bencilimidazol antes mencionados pueden producirse por métodos conocidos descritos en, por ejemplo, EP-42592]/, EP-459136, EP-553879, EP-578125, EP-520423, EP-668272, etc., o un método análogo a este. Cuando se usa el Candesartan cilexetil por la presente invención, se prefiere usar un cristal tipo C estable descrito en la EP-459136.

El compuesto que tiene actividad antagonista de la angiotensina II o un profármaco del mismo puede estar en una entidad distinta o en la forma de cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables posibles del mismo. Los ejemplos de dichas sales incluyen una sal con bases inorgánicas (por ejemplo, metales alcalinos tales como sodio, potasio, etc.; metales alcalinotérreos tales como calcio, magnesio, etc.; metales de transición tales como zinc, hierro, cobre, etc.; etc.); bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas tales como triemet ilamina , trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, tnetanolamma , diciclohexilamina , N,N'-dibencilet ilendiamma , etc.; ácidos amino básicos tales como arginina, lisina, ornitma, etc.; etc.); etc., cuando dichos compuestos tienen actividad antagonista de la angiotensina II tienen un grupo acido tal como un grupo carboxilo, etc., y una sal con ácidos inorgánicos o ácidos organmicos (por ejemplo, acido clorhídrico, acido nítrico, acido sulfúrico, acido fosfórico, acido carbónico, acido bicarbonico, acido fórmico, acido acético, acido propionico, acido t ri fluoroacet ico , acido fumarico, acido oxálico, acido maleico, acido cítrico, acido succinico, acido malico, acido metanosul fónico , acido bencenosul fónico, acido p-toluensulfonico, etc.); ácidos aminoácidos tales como acido aspartico, acido glutamico, etc.; etc., cuando dicho compuesto tiene una actividad antagonista de la angiotensma II tiene un grupo básico tal como un grupo amino, etc.

El profarmaco del compuesto que tiene actividad antagonista de la angiotensina II [de aquí en adelante, referido como antagonista AII] significa un compuesto que se convierte en un antagonista AII bajo la condición fisiológica o con una reacción debido a una enzima, acido gástrico, etc., viviendo en el cuerpo, que es, un compuesto que se convierte a un antagonista AII con oxidación, reducción, hidrólisis, etc., de conformidad con una enzima; un compuesto que se convierte en un antagonista AII con acido gástrico, etc.; etc.

Ejemplos de los profarmacos del antagonista AII incluye un compuesto en donde un grupo amino del antagonista AII se substituye con acilo, alquilo, acido fosfórico, etc., (por ejemplo, un compuesto en donde un grupo amino del antagonista AII es substituido con eicosanoilo, alamlo, pent ílammocarboni lo , ( 5-met ?l-2-oxo-l , 3-d?oxolen-4-?l)metox?carbon?lo, tetrahidrofuranilo, pi r rolidinilmet lio , pi valoi loximet lio , tert-butilo, etc.); un compuesto en donde un grupo hidroxi del antagonista AII se substituye con acilo, alquilo, acido fosfórico, acido bórico, etc. (por ejemplo, un compuesto en donde un grupo hidroxi del antagonista AII se substituye con acetilo, palmitoilo, propanoilo, pivaloilo, succinilo, fumaplo, alanilo, dimet ílaminometi lcarbonilo , etc.); un compuesto en on e un grupo car ox o e an agon s a se modifica con éter, amida, etc., (por ejemplo un compuesto en donde un grupo carboxilo del antagonista AII se modifica con éster de etilo, éster de fenilo, éster de carboximet ilo , éster de dimet ilaminomet ilo , éster de pivaloiloximetilo, éster de etoxicarboni loxiet i lo , éter de ftalidilo, (éster de ( 5-met il-2 -oxo- 1 , 3-dioxolen-4 -il ) met i lo , éster de ciclohexiloxicarbonilet ilo, metil amida, etc.); etc. Estos profármacos pueden producirse por métodos conocidos per se del antagonista AII.

El profármaco del antagonista AII puede ser un compuesto que se convierte en el antagonista AII bajo las condiciones fisiológicas como se describe en "Pharmaceutical Research and Development", Vol. 7 (Diseño de Fármacos), páginas 163-198 publicado en 1990 por Hirokawa Publishing Co. (Tokio, Japón ) .

También, el antagonista AII puede estar hidratado .

Los ejemplos del polímero biodegradable para usarse en la presente invención incluyen un polímero, un copolimero, sus esteres, o una mezcla de los mismos que se sintetiza de uno o más de los ácidos cx-hidroxicarboxilicos (por ejemplo, acido glicólico, ácido láctico, etc.), ácido hidroxi-dicarboxil icos (por ejemplo, ácido málico, etc.), ácidos hidroxit r icarboxilicos (por ejemplo, acido citpco, etc.), etc., y que tienen un grupo carboxilo libre; esteres del ácido poli- -cianoacr íl ico ; ácidos poliamino (por ejemplo, acido pol ?-g-benc? 1-L-glutam?co , etc.); copolimero del anhídrido maléico (por ejemplo, copolímero del acido est i reno-maleico , etc.), etc.

Los copolimeros pueden ser cualesquiera de los copolimero aleatorios, de bloque y de injerto.

Cuando los ácidos -hidroxicarboxil icos , ácidos hidroxidicarboxí 1 icos y ácidos hidr oxi tricarboxul icos anteriores tienen actividad óptica en sus moléculas, cualesquiera de los isómeros D, isómeros L e isómeros DL pueden usarse. Entre otros, el polímero del ácido a-hidroxicarboxí lico (preferiblemente el ácido lact ico-polímero del ácido glicólico), sus esteres, los esteres del ácido poli-a-cianoacr il ico, etc., son los preferidos, y el ácido láctico-polimero del ácido glicólico, sus esteres son más preferidos.

Cuando se usa el ácido láctico-polimero del ácido glicólico como el polímero biodegradable, la relación molar (% de mol) están en el rango preferiblemente desde 100/0 hasta 40/60 y más preferiblemente desde 100/0 hasta 50/50.

En general, el peso molecular promedio en peso del ácido láctico-polímero del ácido glicólico anterior está en el rango desde alrededor de 3,000 hasta alrededor de 50,000, preferiblemente alrededor de 4,000 hasta alrededor de 40,000, más preferiblemente alrededor de 5,000 hasta alrededor de 30,000. El grado de dispersión (peso molecular promedio en peso/peso molecular promedio en número, de aqui en adelante también referido como grado de dispersión) usualmente usualmente está en el rango desde alrededor de 1.2 hasta alrededor de 4.0, preferiblemente desde alrededor de 1.5 hasta alrededor de 3.5.

En la presente especificación, el peso molecular promedio en peso, el peso molecular promedio en número y el grado de dispersión significan los pesos moleculares y el grado de dispersión determinado por la cromatografía de permeación en gel (CPG) con 14 polímero de poliestireno como substancias de referencia con pesos moleculares promedio en peso de 1,110,000, 707,000, 354,000, 189,000, 156,000, 98,900, 66,437, 37,200, 17,100, 9,830, 5,870, 2,500, 1,303 y 500, respectivamente. La determinación se lleva a cabo usando CPG de columna KF804L X 2 (manufacturada por Showa Denko K.K., Japón) y usando cloroformo como la fase móvil.

Para calcular el peso molecular promedio en número, el polímero biodegradable se disolvió en una mezcla de solvente de acetona y metanol y la solución se trituró con una solución de hidróxido de potasio alcohólico que usó ftaleino de fenol como indicador para determinar el contenido del grupo carboxilo terminal. Este valor de aquí en adelante se refiere como el peso molecular promedio en número por la determinación del grupo final. Aunque el peso molecular promedio en número por la determinación del grupo final es un valor absoluto, por la determinación de la CPG es un va or re at vo que var a epen en o e var as condiciones analíticas (por ejemplo, tipo de la fase móvil, tipo de la columna, substancia de referencia, selecciona de la anchura de corte, selección de la línea de base, etc.) . Por lo tanto es dificil tener una representación numérica absoluta de la última. Sin embargo, por ejemplo, en el caso de un polímero que tiene un grupo carboxilo terminal y se produce del ácido láctico y el ácido glicólico por policondensación libre de catalizador, el peso molecular promedio en número por CPG y el peso molecular promedio en número por la determinación del grupo final casi siempre se agrega uno con el otro. La descripción de que el peso molecular promedio en número por CPG y por determinación del grupo final "casi siempre se agrega" detona aqui que el último cae dentro del rango desde alrededor de 0.2 hasta alrededor de 1.5 veces, preferiblemente alrededor de 0.3 hasta alrededor de 1.2 veces del formador.

El ácido láctico-polímero del ácido glicólico puede producirse por, por ejemplo, policondensación libre de catalizador del ácido láctico y el ácido glicólico (Publicación de Patente Japonesa No Exam na a No. o polimerización de anillo abierto con catalizador de lacturo cíclico, glicolido, etc. (Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineer ing Part A: Materials, Volumen 2, Marcel Dekker, Inc. (1995) ) .

El polímero producido por la polimerización de anillo abierto tiene un grupo carboxilo pequeño o no tiene, sin embargo, un polímero que tiene un grupo carboxilo terminal obtenido por tratamiento químico del polímero formador (J. Controlled Reléase, Vol. 41, páginas 249-257 (1996)) puede usarse por la presente invención.

El ácido láctico-polímero del ácido glicólico antes mencionado que tiene un grupo carboxilo terminal puede sintetizarse por métodos sintéticos generales (por ejemplo, la policondensación libre de catalizador descrita en JP-A-28521 / 1986 ) , sin ningún problema. Sin embargo, el polímero que tiene grupos carboxilos libres en una posición no especificada pueden sintetizarse por métodos conocidos (por ejemplo, en W094/15587) .

Como el ácido láct co-po mero e c o glicólico tiene un grupo carboxilo terminal, la obtención por tratamiento químico después de la polimerización de anillo abierto, que está disponible de, por ejemplo, Boehringer Ingelheim KG, puede emplearse.

Los esteres del ácido láctico-polímero del ácido glicólico pueden producirse por, por ejemplo, métodos conocidos del ácido láctico-polímero del ácido glicólico que tiene un grupo carboxilo libre (por ejemplo, Publicación de Patente Japonesa No Examinada No. 278018/1995) .

Estos polímero biodegradables pueden usarse solos o en combinación con dos o más tipos de polímeros .

El metal polivalente que puede incorporarse en la preparación de liberación prolongada de la presente invención puede ser cualquier metal, así como un metal que no afecta adversamente el cuerpo vivo. Ejemplos del metal incluye metales polivalentes tal como un metal divalente (por ejemplo, hierro, zinc, cobre, calcio, magnesio, aluminio, estaño, manganeso, etc. , un meta trivalente (por ejemplo, hierro, aluminio, manganeso, etc.), un metal tetravelente (por ejemplo, estaño, etc.), etc.

En la preparación de liberación prolongada de la presente invención, estos metales pueden presentarse en la forma de un compuesto con una substancia inorgánica, un compuesto con un compuesto orgánico, un óxido de metal [de aquí en adelante, estos tres tipos de compuestos se refieren como un compuesto de metal polivalente], etc.; en la forma de un ion metálico; o en la forma de un complejo con ambos de los compuestos que tienen actividad antagonista de la angiotensina II, sus profármacos o sus sales, y el polímero biodegradable o ya sea uno de ellos.

Los ejemplos preferidos del metal polivalente incluyen hierro, aluminio, zinc, calcio, magnesio, etc., y en particular, el zinc es el preferido.

Entre otros, se prefiere el derivado de zinc de óxido de zinc .

Los ejemplos de la substanc a norg n ca incluyen un ácido inorgánico, etc., tal como halogenuro de hidrógeno (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido fluorhídrico, etc.), ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido tiociánico, etc.

Los ejemplos de la substancia orgánica incluyen un ácido orgánico, etc., tal como por ejemplo un ácido carboxilico alifático, un ácido aromático, y acet i lacetona , etc.

Los ejemplos preferidos del ácido carboxílico alifático incluyen un ácido carboxílico alifático C?-9 (por ejemplo, ácido mono-, do- ó tri-carboxílico alifático, etc.), etc., y el ácido carboxílico alifático puede ser saturado o no saturado .

Los ejemplos del ácido mono-carboxilico alifático incluye un ácido mono-carboxí lico alifático saturado C?_9 (por ejemplo, ácido carbónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido valérico, ácido capróico, ácido enántico, ácido caprílico, ácido pelargónico, ci o c ppco, etc. , un aci o mono-car ox ico alifático no saturado C2-_) (por ejemplo, ácido acrílico, ácido propiólico, ácido metacrílico, ácido crotónico, ácido isocrotónico, etc.), etc.

Los ejemplos del acido di-carboxi lico alifático incluyen un acido di-carboxí 1 ico alifático saturado C2-9 (por ejemplo, acido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adipico, acido pimélico, etc.), un ácido di-carboxílico alifático no saturado C2_g (por ejemplo, ácido maléico, ácido fumárico, ácido citracónico, ácido mesaconico, etc), etc.

Los ejemplos del ácido t r ?-carboxí lico alifático incluyen un ácido t r í-carboxilico alifático saturado C2-9 (por ejemplo, ácido tpcarbálico, ácido 1 , 2 , 3-butanot r icarboxí lico , et c . ) , etc .

El ácido carboxílico alifático antes mencionado puede tener 1-2 grupos hidroxi, y los ejemplos del ácido carboxilico alifático tienen un grupo hidroxi que incluye ácido glicólico, ácido láctico, ci o g ic ri o, ci o er r nico, ci o málico, ácido tartárico, ácido cítrico, etc.

Como el ácido carboxílico alifático, es preferible un ácido mono-carboxí lico alifático, un ácido carboxílico alifático C2-9 es más preferible, y en particular, el ácido acético es el preferido.

Ejemplos del ácido aromático incluyen ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenolsul fónico , et c .

Ejemplos del compuesto de metal polivalente incluyen una sal de un ácido inorgánico con hierro [por ejemplo, halogenuro de hierro (por ejemplo, cloruro de hierro, bromuro de hierro, yoduro de hierro, fluoruro de hierro, etc.), sulfato de hierro, nitrato de hierro, tiocianato de hierro, etc. ] , una sal de un ácido orgánico con hierro [por ejemplo, carboxilato alifático de hierro (por ejemplo, carbonato de hierro, acetato de hierro, glicolato de hierro, tartrato de hierro, etc.), una sal de un ácido aromático con hierro (por ejemplo, benzoato de hierro, salicilato de hierro, eno su ona o e erro, e c. , ace ace ona o de hierro, etc.; una sal de un ácido inorgánico con zinc [por ejemplo halogenuro de zinc (por ejemplo, cloruro de zinc, bromuro de zinc, yoduro de zinc, fluoruro de zinc, etc.), sulfato de zinc, nitrato de zinc, tiocianato de zinc, etc.], una sal de un ácido orgánico con zinc [por ejemplo, carboxilato alifático de zinc (por ejemplo, carbonato de zinc, acetato de zinc, glicolato de zinc, lactato de zinc, tartarato de zinc, etc.), una sal de un ácido aromático con zinc (por ejemplo, benzoato de zinc, salicilato de zinc, fenolsulfonato de zinc, etc.)], acetilacetonato de zinc, etc.; una sal de un ácido inorgánico con calcio [por ejemplo halogenuro de calcio (por ejemplo cloruro de calcio, bromuro de calcio, yoduro de calcio, fluoruro de calcio, etc.), sulfato de calcio, nitrato de calcio, tiocianato de calcio, etc.), una sal de un ácido orgánico con calcio [por ejemplo, carboxilato alifático de calcio (por ejemplo carbonato de calcio, acetato de calcio, propionato de calcio, oxalato de calcio, tartarato de calc o, lactato de ca c o, c trato e ca c o, gluconato de calcio, etc.), una sal de un ácido arompatico con calcio (por ejemplo, benzoato de calcio, salicilicato de calcio, etc. ) ] , acetilacetonato de calcio, etc.; una sal de un ácido inorgánico con magnesio [por ejemplo, halogenuro de magnesio (por ejemplo, cloruro de magnesio, bromuro de magnesio, yoduro de magnesio, fluoruro de magnesio, etc.), sulfato de magnesio, nitrato de magnesio, tiocianato ed magnesio, etc.], una sal de un ácido orgánico con magnesio [por ejemplo, carboxilato alifático de magnesio (por ejemplo, carbonato de magnesio, acetato de magnesio, propionato de magnesio, oxalato de magnesio, tararato de magnesio, lactato de magnesio, citrato de magnesio, gluconato de magnesio, etc.), una sal de un ácido aromático con magnesio (por ejemplo, benzoato de magnesio, salicilato de magnesio, etc.)], acetilacetonato de magnesio, etc.; y óxido metálico (por ejemplo, óxido de hierro, óxido de zinc, óxido de calcio, óxido de magnesio, óxido de aluminio, óxido de cobre, x o e magnesio, etc.) ., etc.

Como el compuesto de metal polivalente, el cloruro de hierro, acetilacetonato de hierro, acetato de zinc, acetilacetonato de zinc, acetato de calcio, acetilacetonato de calcio, acetato de magnesio, acetilacetonato de magnesio, óxido de zinc, etc., son los preferidos, y el óxido de zinc es el más preferido.

En la presente invención, todo o una parte del metal polivalente que puede incorporarse en la preparación de liberación prolongada de la presente invención puede usarse en forma de una sal del polímero biodegr adable con un o más tipos de metales polivalentes. Dicha sal del polímero biodegradable con el metal polivalente puede producirse de conformidad con un método descrito en la Publicación de Patente Japonesa No Examinada No. 221420/1997 o un método similar a este.

Los ejemplos de las modalidades preferidas de la preparación de liberación prolongada de la presente invención incluye una preparación de liberac n pro onga a que compren e un compues o que tiene actividad antagonista de la angiotensina II, sus profármacos o sus sales [de aquí en adelante, estos compuestos se refieren como un compuesto que tiene actividad antagonista AII], un polímero biodegradable y un metal polivalente, y los ejemplos del método de producción de dicha preparación incluye un método para producir dicha preparación de liberación prolongada, que comprende remover el solvente de una solución que contiene un compuesto que tiene actividad antagonista AII, un polímero biodegradable y un metal polivalente, etc.

El metal polivalente puede incorporarse en dicha solución usando, como un material de partida, un complejo del metal polivalente con ambos del compuesto que tiene actividad antagonista AII, sus profármacos o sus sales, y el polímero biodegradable o ya sea uno de ellos; añadiendo el compuesto de metal polivalente a dicha solución; etc. Todo o una parte del compuesto de metal polivalente que se agrega a dicha solución puede formar un complejo con ambos del compuestos que tiene actividad antagonista AII y el polímero iodegra a e o ya sea uno e e os en dicha solución.

En la preparación de liberación prolongada de la presente invención, una cantidad del compuesto que tiene actividad antagonista AII y un compuesto de metal polivalente varia dependiendo del tipo del compuesto que tiene actividad antagonista AII, el efecto farmacéutico deseado, la duración para mantener dicho efecto, etc. Por ejemplo, cuando la preparación de liberación prolongada de la presente invención consiste del compuesto que tiene actividad antagonista AII y el polímero biodegradable, la cantidad del compuesto que tiene actividad antagonista AII es usualmente de alrededor de 1 hasta alrededor de 50% en peso, preferiblemente de alrededor de 5 hasta alrededor de 45% en peso, mas preferiblemente de alrededor de 10 hasta alrededor de 40% en peso relativo a la adición de dichos dos compuestos, el compuesto que tiene actividad antagonista AII y el polímero biodegradable . Cuando la preparación de liberación prolongada de la presente invención consiste del compuesto que tiene actividad antagonista AII, el compuesto de metal polivalente y el polímero o egra a e, a cant a e compues o que iene actividad antagonista AII es usualmente de alrededor de 1 hasta alrededor de 50% en peso, preferiblemente de alrededor de 15 hasta alrededor de 45% en peso, más preferiblemente de alrededor de 20 hasta alrededor de 40% en peso relativo a la adición de dichos tres compuestos, y por otro lado, la cantidad del compuesto de metal polivalente es usualmente de alrededor de 0 hasta alrededor de 20% en peso, preferiblemente de alrededor de 2 hasta alrededor de 15% en peso, más preferiblemente de alrededor de 4 hasta alrededor de 10 % en peso .

La preparación de liberación prolongada de la presente invención puede administrarse en cualquier forma, y son preferibles las formulaciones para administración no oral. Los ejemplos de dichas formulaciones incluyen formulaciones percutáneas, formulaciones residentes, microcápsulas inyectables, etc. Entre estas, son preferidas las microcápsulas inyectables, ya que estas son de larga duración para mantener un efecto farmacéutico y reducir la carga en el paciente.

Los métodos de producción de la preparación de liberación prolongada de la presente invención, por ejemplo, microcápsulas (de aquí en adelante referidas como microes feras ) , que comprenden un compuesto que tiene actividad antagonista AII y un polímero biodegradable se ejemplifican como sigue: (I) secado en agua (i) método O/W El compuesto que tiene actividad antagonista AII y, además, el compuesto de metal polivalente cuando se necesitan se agregan a una solución de solvente orgánico del polímero biodegradable en una relación por peso como se define en lo antes mencionado de la "cantidad del compuesto que tiene actividad antagonista AII y el compuesto de metal polivalente", para dar una solución de solvente orgánico del polímero biodegradable conteniendo el compuesto que tiene actividad antagonista AII y, si es necesario, el compuesto de metal polivalente. Cualquiera o ambos del compuesto que tiene actividad antagonista AII y el compuesto de meta po va ente pue en no so verse en a solución de solvente orgánico del polímero biodegradable y pueden dispersarse en dicha solución. Cuando cualquiera o ambos de los componentes se dispersan en dicha solución, es preferible dispersar finamente dichos componentes de conformidad con un método convencional tal como homogeni zación, ultrasonicación , etc.

Los ejemplos de dicho solvente orgánico incluyen hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, dicloroetano, tricloroetano, tetracloruro de carbono, etc.), éteres (por ejemplo, etiléter, isopropi léter , etc.), esteres de ácidos grasos (por ejemplo, acetato de etilo, acetato de butilo, etc.), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, etc.), alcoholes (por ejemplo, etanol, metanol, etc.), acetonitrilo, etc. Estos solventes pueden usarse en forma sencilla o en combinación .

Entre otros, como el hidrocarburo halogenado, es preferible el diclorometano y, como el alcohol, el etanol, metanol, etc., son preferibles. Estos solventes pue en usarse como una so ución mezc a a a relaciones apropiadas. El ejemplo preferido del alcohol a mezclarse con diclorometano es el etanol cuando el compuesto que tiene actividad antagonista AII contienen un grupo tetrazolilo; y metanol cuando el compuesto que tiene actividad antagonista AII contiene un grupo , 5-d?h?dro- 5-oxo-1, 2, 4-oxad?azol-3-?lo.

Para la solución de solvente orgánico antes mencionada, puede agregarse un aditivo. Los ejemplos de aditivos incluyen un solubi li zador que mantiene la estabilidad y la solubilidad del ingrediente activo tal como acido carbónico, acido oxálico, acido cítrico, acido fosfórico, acido clorhídrico, hidroxido de sodio, argmina, lisina y sus sales etc. Ademas, como estabilizadores del fármaco, pueden agregarse, por ejemplo, albúmina, gelatina, acido cítrico, et ílendiammoetraacet ato de sodio, dextpna, hidrogensulfuro de sodio, polioles tales como poliet ílenglicol , etc , etc., y como conservadores pueden agregarse, por ejemplo, esteres del acido para-oxibenzoico convencionales (por ejemplo, met i lparaben, propilparaben , etc.), enci a co o , c oro u ano , timerosal, etc.

La concentración del polímero biodegradable en la solución del solvente orgánico varía dependiendo del peso molecular del polímero biodegr adable y el tipo del solvente orgánico. Por ejemplo, cuando se usa dicloromet ano como un solvente orgánico, la concentración del polímero biodegradable en la solución del solvente orgánico generalmente se selecciona del rango de alrededor de 0.5 hasta alrededor de 40% en peso, más preferiblemente alrededor de 1 hasta alrededor de 60% en peso, y en particular de alrededor de 2 hasta alrededor de 50% en peso. Además, cuando se usa etanol o metanol y diclorometano como una mezcla de solvente orgánico, la concentración de diclorometano en la solución de solvente orgánico generalmente se selecciona del rango de alrededor de 10 hasta alrededor de 99% en volumen, más preferiblemente alrededor de 20 hasta alrededor de 98% en volumen, y en particular de alrededor de 30 hasta alrededor de 95% en volumen.

La soluc n de so vente org n co e esta manera obtenida del polímero biodegradable, dicho solvente conteniendo el compuesto que tiene actividad antagonista AII y, además, el compuesto de metal polivalente cuando sea necesario, se agregan a la fase acuosa (o referido como fase acuosa exterior) para formar la emulsión 0 (fase aceitosa ) / ( fase acuosa), seguida por la evaporación del solvente en la fase aceitosa para rendir microcápsulas. El volumen de la fase acuosa se selecciona generalmente del rango de alrededor de 1 hasta alrededor de 10,000 veces el volumen de la fase aceitosa, más preferiblemente de alrededor de 5 hasta alrededor de 5,000 veces, y en particular, de alrededor de 10 hasta alrededor de 2,000 veces.

Cualquier emulsificante puede agregarse a la fase acuosa exterior anterior, para contribuir a la formación de una emulsión 0/W estable. Los ejemplos de emulsi ficantes incluyen agentes tensoactivos aniónicos (oleato de sodio, estearato de sodio, sulfato de lauril sodio, etc.), agentes tensoactivos no iónicos (esteres del ácido grado de polioxi-etilen-sorbitan [Tween 80, Tween 60; Atlas Powder , po íox et eno- er va os e aceite de castor [HCO-60, HCO-50; Nikko Chemicals], etc.), polivinilpirrolidona, poli vinilalcohol , carboximetilcelulosa, lecitina, gelatina, ácido hialurónico, etc. Estos emulsificantes pueden usarse independientemente o en combinación. La concentración puede seleccionarse de alrededor de 0.01 hasta alrededor de 10 % en peso, preferiblemente de alrededor de 0.05 hasta alrededor de 5% en peso.

A la fase acuosa exterior, puede agregársele un ajustador de presión osmótica. Cualquier ajustador de presión osmótica puede emplearse en esta produciendo presión osmótica en una solución acuosa del mismo.

Los ejemplos del ajustador de presión osmótica incluyen alcoholes polihídricos, alcoholes monovalentes, monosacár idos , disacáridos, oligosacár idos , aminoácidos o sus derivados, etc.

Los ejemplos de los alcoholes polihídricos anteriores incluyen alcoholes dihídricos tales como glicerina, etc., alcoholes pentahídr icos tales como arabitol, x to , a on to , etc., alcoholes hexahídricos tales como manitol, sorbitol, dulcitol, etc., etc. Entre otros, los alcoholes hexahídricos son los preferibles, y en particular, el manitol es el preferido.

Los ejemplos de los alcoholes monovalentes anteriores incluyen metanol, etanol, alcohol isopropilo, etc. Entre otros, el metanol es el preferido.

Los ejemplos de los monosacáridos anteriores incluyen pentosas tales como arabinosa, xilosa, ribosa, 2-desoxiribosa , etc., las hexosas tales como glucosa, fructosa, galactosa, mañosa, sorbosa, ramnosa, fucosa, etc. Entre otros, las hexosas son las preferidas.

Los ejemplos de los oligosacér idos anteriores incluyen trisacáridos tales como maltotriosa, rafinosa, etc., tetrasacár idos tales como estaquiosa, etc., etc. Entre otros, son preferidos los trisacáridos.

Los ejemplos de los der va os e monosac r os antes mencionados, disacáridos y oligosacáridos incluyen glucosamina, galactosamina , ácido glucurónico, ácido galacturóní co, etc.

Los ejemplos de los aminoácidos incluyen cualesquiera de los isómeros L y los ejemplos preferidos incluyen glicina, leucina, arginina, etc. Entre otros, la L-arginina es la preferible.

Estos ajustadores de la presión osmótica pueden usarse solos o como una mezcla de dos o más de ellos .

Estos ajustadores de la presión osmótica usualmente se usan a la concentración que hace la presión osmótica de la fase acuosa exterior de alrededor de 1/50 hasta alrededor de 5 veces, preferiblemente de alrededor de 1/25 hasta alrededor de 3 veces de la salina fisiológica.

Para remover el solvente orgánico, se emplean métodos conocidos per se o métodos análogos a estos. Por ejemplo, esta se lleva a cabo por evaporación del solvente orgánico agitando con un agitador de tipo impulsor, agitador magnético, etc., bajo presión atmosférica o gradualmente reduciendo la presión o mientras se controla el grado de vacio usando un evaporador rotatorio, etc . , etc .

Las microcapsulas de esta manera obtenidas se colectan por centrifugación o filtración. Entonces, el compuesto que tiene actividad antagonista AII, los portadores del mismo, emul si ficantes , etc., unidos en la superficie de las microcapsulas se lavan con agua destilada repetidamente varias veces, dispersando en agua destilada, etc., y sometiéndose a secado por congelación. En el secado por congelación, el agregado de inhibidores puede hacerse para evitar que sean agregadas partículas. Los ejemplos de dichos inhibidores de la agregación incluyen polisacar idos solubles en agua tales como manitol, lactosa, glucosa, almidón (por ejemplo, almidón de maíz, etc.), etc., aminoácidos tales como glicina, etc., proteínas tales como fibrina, colágeno, etc., etc. Entre otros, el manitol es el preferido .

Después de seca o por conge ac n, a remoción adicional del agua y un solvente orgánico puede llevarse a cabo entibiando las microcápsulas bajo presión reducida y bajo las condiciones donde las microcápsulas no se unan una a la otra, si se desea. Preferiblemente, las microcápsulas son entibiadas e una temperatura apropiada que es menos pero mayor que la temperatura de transición de vidrio media (determinada usando un calorímetro aleatorio diferencia a temperaturas incrementadas de 10 ó 20°C por minuto) del polímero biodegradable. Más preferiblemente, las microcápsulas se entibian a temperaturas en el rango desde la temperatura de transición de vidrio media hasta alrededor de 30°C más arriba que la temperatura de transición de vidrio media del polímero biodegradable. En particular, cuando se usa ácido láctico-polímero del ácido glicólico como el polímero biodegradable, las microcápsulas son entibiadas preferiblemente a temperaturas en el rango desde la temperatura de transición de vidrio media hasta alrededor de 10°C más arriba de la temperatura de transición de vidrio media del polímero, más preferiblemente desde la temperatura de transición de vidrio media hasta alrededor de C m s arr a e a tempera ura e trans c n e vidrio media del polímero.

El entibiado varias veces depende de la cantidad de microcápsulas a tratarse, etc. En general, de alrededor de 12 horas hasta alrededor de 168 horas, preferiblemente de alrededor de 24 horas hasta alrededor de 120 horas, y en particular, de alrededor de 48 horas hasta alrededor de 96 horas después de la temperatura de las microcápsulas se alcanza por ellas mismas hasta la temperatura deseada, son las preferidas.

Un método para entibiar las microcápsulas no se limita a un método específico, y cualquier método puede emplearse para que las microcápsulas sean uniformemente entibiadas.

Los ejemplos del método para entibiar y secar las microcápsulas incluye el que sea en un baño de temperatura constante, baño fluidizado, baño en movimiento u horno, el que sea por micro ondas, etc. Entre otros, el método para entibiar u secar las microcápsulas en un baño de temperatura constante es el preferible. m o o El compuesto que tiene actividad antagonista AII se disuelve en agua, y si es necesario, un portador del mismo tal como un compuesto de metal polivalente (por ejemplo acetato de zinc), aminoácido básico (por ejemplo, arginina, histidina, lisina), gelatina, agar, polivinilalcohol , etc., se agregan a la solución, para dar una fase acuosa interna.

La concentración del fármaco en la fase acuosa interna generalmente se selecciona desde el rango de alrededor de 0.1-80% en peso, más preferiblemente de alrededor de 1-70% en peso, y en particular de alrededor de 2-60% en peso.

A la fase acuosa interna, como reguladores de pH para mantener la estabilidad y solubilidad del fármaco, pueden agregarse ácido carbónico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, arginina, lisina y sus sales, etc. Además, como estabilizadores del fármaco, pueden agregarse, por ejemplo, albúmina, gelatina, ácido cítrico, et i lendiaminotet racet ato de so o, extr na, rogensu uro e so o, polioles tales como polietilenglicol, etc., etc., y como conservadores pueden agregarse, por ejemplo, esteres del ácido par a-oxiben zóico convencionales (por ejemplo met ilparaben , propilparaben, etc.), bencilalcohol , clorobutanol, timerosal, etc.

La fase acuosa interna de esta manera obtenida se agrega a una solución del solvente orgánico del polímero biodegradable (fase aceitosa) conteniendo opcionalmente el compuesto de metal polivalente, y la mezcla se emulsifica con métodos conocidos usando un homogeni zador , ul t rasonicador , etc., para formar la emulsión /O.

Los ejemplos del solvente orgánico incluyen hidrocarburo halogenado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, dicloretano, tricloroet ano , tetracloruro de carbono, etc.), éteres (por ejemplo, etiléter, i sopropiléter , etc. ) , esteres de ácido graso (por ejemplo, acetato de etilo, acetato de butilo, etc.), hidrocarburo aromático (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, etc.), alcoholes (por ejemplo, etanol, metanol, etc.), acetonitr lo, etc. Estos solventes pueden usarse como una solución mezclada a una relación apropiada. Entre otros, los hidrocarburos halogenados son los preferibles, y en particular, el diclorometano es el preferido.

La concentración del polímero biodegradable en la solución de solvente orgánico varía dependiendo del peso molecular del polímero biodegradable y el tipo del solvente orgánico. Por ejemplo, cuando se usa diclorometano como un solvente orgánico, la cocnent ración del polímero biodegradable en la solución de solvente orgánico es generalmente seleccionada del rango de alrededor de 0.5 hasta alrededor de 70% en peso, preferiblemente de alrededor de 1 hasta alrededor de 60% en peso, más preferiblemente de alrededor de 2 hasta alrededor de 50% en peso .

La emulsión W/O de esta manera obtenida conteniendo el compuesto que tiene actividad antagonista AII, el polímero biodegradable y, si es necesario, el compuesto de metal polivalente se agrega a una fase acuosa (fase acuosa externa) para dar la emulsión W(fase acuosa interna) /O (fase aceitosa) !. ( ase acuosa externa), e a cual el solvente en la fase aceitosa se evapora para dar microcápsulas. El volumen de la fase acuosa externa generalmente se selecciona del rango de alrededor de 1 hasta alrededor de 10,000 veces el volumen de la fase aceitosa, más preferiblemente de alrededor de 5 hasta alrededor de 5,000 veces, y en particular, de alrededor de 10 hasta alrededor de 2,000 veces.

Los ejemplos de los emulsif icantes y ajustadores de presión osmótica que pueden agregarse a la fase acuosa externa antes mencionada, y los métodos de preparación después de la adición de estos aditivos, son similares a aquellos descritos en los puntos anteriores (I) / (i) .

(II) Separación de Fase.

En la producción de microcápsulas por el método de separación de fase, un agente coacervante se agrega gradualmente a la solución del solvente antes mencionada del polímero biodegradable conteniendo el compuesto que tiene actividad antagonista AII y, además, el compuesto de metal polivalente cuando sea necesario como se describe en el punto (I) anterior, en secado en agua, durante la agitación para precipitar y solidificar las microcápsulas. El volumen del agente de coacervación se selecciona generalmente del rango de alrededor de 0.01 hasta alrededor de 1,000 veces el volumen de la fase aceitosa, más preferiblemente alrededor de 0.05 hasta alrededor de 500 veces, y en particular, alrededor de 0.1 hasta alrededor de 200 veces.

Cualquier agente coacervante es aceptable, mientras este sea un polímero, aceite mineral, aceite vegetal, etc., que sea miscible en el solvente orgánico y no disuelva tanto el compuesto que tiene actividad antagonista AII y el polímero biodegradable. Por ejemplo, el aceite de silicio, aceite de ajonjolí, ace te de soya, ace te e maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de coco, aceite de linaza, aceite mineral, n-hexano, n-heptano, etc., se emplean. Estos pueden usarse en combinación.

Las microcápsulas de esta manera obtenidas se separan, se lavan repetidamente con heptano, etc., para remover el agente coacervante aparte del compuesto que tiene actividad antagonista AII y el polímero biodegradable , y entonces se seca ba o presión reducida. Alternativamente, las microcápsulas se lavan con los métodos similares a aquellos descritos en el punto anterior (I) (i), en secado en agua, sometiendo a secado por congelación, y entonces entibiando y secando.

(III) Secado por Atomizado.

En la producción de microcápsulas por este método, la solución de solvente orgánica antes mencionada del polímero biodegradable que contiene el compuesto que tiene actividad antagonista AII y contiene opcionalmente el compuesto de metal polivalente como se describe en el punto anterior (I), en el secado en agua, se atom za por me io e un inyector en la cámara de secado de un secador de atomizado para volatilizar el solvente orgánico en gotitas finas en un muy corto tiempo para rendir la microcápsula. Los ejemplos de inyectores incluyen inyectores de doble fluido, inyectores de presión, inyectores de disco rotatorio, etc. Después, si es necesario, las microcápsulas se lavan por medio de los métodos similares a aquellos descritos en el punto anterior (I), en el secado en agua, sometiendo a secado por congelación, y entonces entibiando y secando.

Además de las formas de dosis antes descritas de las microcápsulas, la solución del solvente orgánico del polímero biodegradable que contiene el compuesto que tiene actividad antagonista AII y, además, el compuesto de metal polivalente cuando sea necesario como se describe en el punto (I), en el secado en agua, puede someterse a la evaporación del solvente orgánico y el agua mientras se controla el grado de vacío usando un evaporador rotatorio, etc., y el residuo puede triturarse con un triturador a chorro, etc., para rendir polvos finos.

Los polvos finos de esta manera obtenidos pueden lavarse con los métodos similares a aquellos descritos en el punto anterior (I), en el secado con agua, sometiendo a secado por congelación, y entonces entibiando y secando.

La liberación del compuesto que tiene actividad antagonista AII de las microcápsulas o polvos finos de esta manera obtenidos puede controlarse por la relación de degradación del polímero biodegradable empleado y el tipo y/o cantidad del compuesto de metal polivalente agregado .

La preparación de liberación prolongada de la presente invención puede usarse para la producción de varias preparaciones, tal como un material puro y administrarse como inyecciones o implantes intramuscularmente , subcutáneamente, en los órganos, etc.; como preparaciones transmucosas en las cavidades nasales, recto, útero, etc.; preparaciones orales (por ejemplo, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura, cápsulas de gelatina suave, etc.), preparaciones sólidas tales como granulos, polvos, etc., preparac ones líquidas tales como jarabes, emulsiones, suspensiones, etc., etc.); etc. También, la preparación de liberación prolongada de la presente invención puede administrarse usando un inyector sin agujas.

Por ejemplo, cuando la preparación de liberación prolongada de conformidad con la presente invención se procesan en inyectores, se dispersan junto con un agente dispersante (por ejemplo, agentes tensoactivos tales como Tween 80, HCO-60, etc., poli sacaridos tales como hialuronato de sodio, carboximetilcelulosa, alginato de sodio, etc., etc.), un conservador (por ejemplo, met ilparaben , propilparaben, etc.), un agente isotonizante (por ejemplo, cloruro de sodio, manitol, sorbitol, glucosa, prolina, etc.), etc., para formar una suspensión acuosa, o dispersarla junto con un aceite vegetal tal como aceite de ajonjolí, aceite de maíz, etc., para formar una suspensión aceitosa, dichas suspensiones siendo actualmente usadas como inyecciones de liberación prolongada .

El tamaño de partícula de la preparación de liberación prolongada de la presente invención se selecciona del rango que satisface la dispersibilidad y los requerimientos del paso en inyector cuando se usa como suspensión. Por ejemplo, los rangos de diámetro promedio son desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 300 µm, preferiblemente desde alrededor de 0.5 hasta alrededor de 150 µm, más preferiblemente desde alrededor de 1 hasta alrededor de 100 µm.

Con objeto de preparar una preparación estéril de la preparación de liberación prolongada de la presente invención, un método para esterilizar todos los pasos de producción, un método para esterilizar con rayos ?, un método para agregar un conservador, etc., se emplean, y no se limita a un método específico.

Con una baja toxicidad, la preparación de liberación prolongada de la presente invención puede usarse en mamíferos (por ejemplo humanos, bovinos, cerdo, perro, gato, ratón, rata, conejo, etc.) como una medicina segura, etc.

Con variación dependiendo del tipo, contenido y forma de dosis del compuesto que tiene actividad antagonista AII como el ingrediente activo; duración de la liberación del compuesto que tiene actividad antagonista AII; enfermedad objetivo; animal sometido; etc., la dosis de la preparación de liberación prolongada de la presente invención está dentro del rango de una cantidad efectiva del compuesto que tiene actividad antagonista AII. Por ejemplo, la dosis por administración del ingrediente activo, el compuesto que tiene actividad antagonista AII, se elige preferiblemente dentro del rango desde alrededor de 0.01 mg hasta alrededor de 10 mg/kg de peso corporal por adulto, mas preferiblemente desde alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 5 mg/kg de peso corporal por adulto, cuando la preparación de liberación prolongada es una preparación de 1 mes. La dosis por administración de la preparación de liberación prolongada de la presente invención se elige preferiblemente dentro del rango desde alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 50 mg/kg de peso corporal por adulto, mas preferiblemente desde alrededor de 0.1 mg hasta alrededor de 30 mg/kg de peso corporal por adulto.

El n mero e a m n strac ones pue e seleccionarse apropiadamente desde una vez hasta varias veces a la semana, una vez por mes, o una vez por algunos meses (por ejemplo, 3 meses, 4 meses, 6 meses, etc.), etc., dependiendo del tipo, contenido y forma de dosis del ingrediente activo, el compuesto que tiene actividad antagonista AII, la duración de la liberación del compuesto que tiene actividad antagonista AII, las enfermedades objetivos, los animales sometidos, etc.

El compuesto que tiene actividad antagonista AII posee una alta seguridad y por lo tanto un incremento de la concentración de dicho compuesto en la sangre justo después de la administración de la inyección de liberación prolongada no causa una reducción en exceso de la presión sanguínea. De esta manera, la preparación de liberación prolongada de la presente invención puede usarse para las enfermedades descritas a continuación y pueden mantener una concentración constante del fármaco en la sangre durante el día y la noche. Por lo tanto, la dosis y el número de administraciones puede reducirse, comparado con la administración de las preparaciones orales convenciona es. as aun, e cam i concentración del fármaco en la sangre no se remarca y la condición del paciente no cambia debido a la interrupción de la toma del fármaco, etc. Por lo tanto, se espera que el efecto del tratamiento del fármaco se convierta claramente por la administración de la preparación de liberación prolongada de la presente invención.

Los ejemplos de las enfermedades incluyen enfermedades circulatorias, etc., tales como hipertensión, enfermedad cardiaca (hipercardia, insuficiencia cardiaca, infarto al miocardio, etc.), nefritis, apoplejía cerebral, etc., que son causadas por la vasoconstricción expresada por medio de los receptores de la angiotensina II.

La preparación de liberación prolongada de la presente invención es util para la prevención o tratamiento de hipertensión, hipercardia, insuficiencia cardiaca, infarto al miocardio, apoplejía cerebral, disturbios de la circulación periférica isquémica, isquemia del miocardio, insuficiencia venal, insuficiencia cardiaca progresiva después de un infarto al miocardio, complicación de diabetes, retinopatia ia ética, nefropatia diabética, nefritis, glomerulonef r ít ís , arteroesclerosis , angiohipert rof ía , hipertrofia vascular u obstrucción después de la intervención (por ejemplo, angioplastia coronaria transluminal percutanea, etc.), reobs t ruccion vascular después de cirugía de desviación, hiperaldosteronismo , glomerulosclerosis , insuficiencia renal, glaucoma, alta presión infraocular, hiper lipemia , angina de pecho, aneupsmo, art eroesclerosis coronaria, arteroesclerosis cerebral, arteroesclerosis periférica, trombosis, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, deficiencia de la memoria, depresión, amnesia, demencia senil, disturbios de la sensibilidad, falla del órgano del sistema múltiple, una enfermedad debida a la disfuncion endotelial o escleroderma ; o la prevención o alivio de neurosis ansiosa, catatonía, indisposición o síntomas dispépticos .

Como el método para el tratamiento de pacientes, se considera administrar al paciente preparaciones orales convencionales que contienen el compuesto que tiene actividad antagonista AII por un cierto periodo para revisar la reacción de dicho paciente y entonces administrar la preparación de liberación prolongada de la presente invención al paciente. El antagonista de la angiotensina II puede administrarse oralmente y contenerse en la preparación de liberación prolongada, y puede ser el mismo o diferente. Ademas, el agente ant ?-h?pertenso (por ejemplo, antagonista de calcio, diurético, bloqueador ß, etc.), otro diferente al antagonista de la angiotensma II puede administrarse previamente al paciente para revisar la reacción de dicho paciente y entonces la preparación de liberación prolongada de la presente invención puede administrarse al paciente. Mas aun, la presente preparación de liberación prolongada puede usarse en combinación con un diurético (preparación oral) que usualmente se usa en combinación con el antagonista de la angiotensma II.

Mejor Modo de Llevar a Cabo la Invención.

La presente invención de aquí en adelante se describe en mas detalle por medio de los siguientes Ejemplos de Trabajo y Ejemplos Exper menta es, que cons ruyen limitativos .

Ejemplo de Trabajo 1 En una mezcla de solución de 3.5 ml de diclorometano y 1.5 ml de metanol se disolvió ácido 2-etox?-l-[[2'-(4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadia zol-3-il)bi feni 1-4 -il] metil] benci limida zol-7-carboxí lico (de aquí para abajo referido como Compuesto A) 0.25 g de ácido láct ico-copolímero del ácido glicólico (ácido láctico/ácido glicólico: 75/25 (% en mol); peso molecular promedio en peso: 10,700; peso molecular promedio en número: 6,100; peso molecular promedio en número por la determinación del grupo final: 3,770; Wako Puré Chemical) 2.25 g, y la solución se inyectó a 500 ml de una solución de poli vinilalcohol de 0.1% en peso, previamente ajustada hasta 18°C, seguida por agitación en una turbina homomezcladora a 7,000 rpm para rendir la emulsión O/W. La emulsión O/W se agitó a temperatura ambiente por 3 horas para volatilizar el diclorometano y el metanol y solidificar la fase aceitosa, que se colectó entonces por medio e cen r ugac n a , rpm. precip dispersó nuevamente en agua destilada, se centrifugó y se lavó para remover el fármaco libre, etc. Después de colectar las microcápsulas se volvieron a dispersar en una cantidad pequeña de agua destilada, la dispersión se sometió a secado por congelación para dar microcápsulas en polvo .

El rendimiento de las microcápsulas fue del 69%, la relación atrapada del Compuesto A en las microcápsulas fue del 92%, y el contenido del Compuesto A en las microcápsulas fue del 9.2%.

Ejemplo de Trabajo 2.

La sal de disodio del Compuesto A 0.25 g, se disolvió en agua destilada, 0.4 ml, y la solución se mezcló con una solución del ácido láctico-copolímero del ácido glicólico (el mismo como se describe en el Ejemplo de Trabajo 1), 2.25 g, en diclorometano, 4 ml. La mezcla se agitó con un homogeni zador para formar la emulsión W/O. La emulsión W/O se inyectó hasta 0.1% en peso de una solución de polivinilalcohol , 500 ml, previamente ajustada hasta 18 C, seguida por agitación en una turbina homomezcladora a 7,000 rpm para rendir la emulsión W/O/W. La emulsión W/O/W se agitó a temperatura ambiente por 3 horas para volatilizar diclorometano y solidificar la fase aceitosa, que se colectó entonces por medio de la centrifugación a 2,000 rpm. El precipitado se dispersó nuevamente en agua destilada, se centrifugó y se lavó para remover el fármaco libre, etc. Después de colectar, las microcápsulas se volvieron a dispersar en pequeñas cantidades de agua destilada, la dispersión se sometió a secado por congelación para dar microcápsulas en polvo.

El rendimiento de las microcápsulas fue del 50%, la relación atrapada del Compuesto A en las microcápsulas fue del 37%, y el contenido del Compuesto A en las microcápsulas fue de 3.7%.

Ejemplo de Trabajo 3.

En una solución mezclada de diclorometano, 3.5 ml , y metanol, 2.5 ml, se disolvió el Compuesto A, 0.4 g, y éster etilo del polímero de ácido láctico (un polímero biodegradable , en donde un grupo car on o term na e po mero e c o c co se esterifica con etilo; peso molecular promedio en peso: 10,200; peso molecular promedio en número: 5,680; Wako Puré Chemical), 1.6 g, y la solución se inyectó a 0.1% en peso de una solución de poli vinilalcohol , 80 ml, conteniendo 5% de manitol, previamente ajustada hasta 18°C, seguido por la agitación en una turbina homomezcladora a 7,000 rpm para rendir la emulsión O/W. La emulsión O/W se agitó a temperatura ambiente por 3 horas para volatilizar el diclorometano y metanol y solidificar la fase aceitosa, que se colectó entonces por medio de la centrifugación a 2,000 rpm. El precipitado se dispersó nuevamente en agua destilada, se centrifugó para remover el fármaco libre, etc. Después de colectar las microcápsulas se volvieron a dispersar en una pequeña cantidad de agua destilada, la dispersión se sometió a secado por congelación para dar microcápsulas en polvo.

El rendimiento de las microcápsulas fue del 83%, la relación atrapada del Compuesto A en las microcápsulas fue del 86%, y el contenido del Compuesto A en las microcápsulas fue del 17.1%. emp o xper men a .

La microcápsula de alrededor de 35 mg obtenida en el Ejemplo de Trabajo 3 se dispersó en un solvente, 0.3 ml, (agua destilada en la cual se disolvió carboximet ilcelulosa , 0.25 mg, polisorbato 80, 0.5 mg, y manitol, 25 mg) , y la mezcla se administró subcutáneamente al lomo de ratas SD machos de 7 semanas de edad usando agujas de 22G. A intervalos regulares después de la administración, se colectó la sangre de las aortas abdominales de las ratas, y las ratas se sacrificaron para colectar las microcápsulas sobrantes en el sitio de administración.

La cantidad del Compuesto A en las microcápsulas se determinó, y los resultados se muestran en la Tabla 1. Además, la concentración del Compuesto A en la sangre se determinó, y los resultados se muestran en la Tabla 2.

Tabla 1 día semana semanas semanas semanas E j emplo de Trabajo 3 66% 42% 27% 17% 15% Tabla 2 ? ? 2 3 4 día semana semanas semanas semanas E j emplo de Trabajo 3 4.4 0.6 0.3 0.2 0.1 (unidad; µg/ml) Ejemplo de Trabajo 4 A una solución de ácido láct ico-copolímero del ácido glicólico (ácido láctico/ácido glicólico: 75/25 (% en mol); peso molecular promedio en peso: 14,000; peso molecular promedio en número: 4,200; peso molecular promedio en número por la determinación del grupo final: 4,090; Wako Puré Chemical), 2.4 g, disuelta en diclorometano, 4.5 m , y e ano , m , se e agrego aci o -e ox?- -[[2'-(lH-tetrazol-5-?l)b?fen?l-4- 11 ] met íl ] bencimida zol-7-carbox?l ico (de aquí para abajo, referido como el Compuesto B), 0.6 g, y oxido de zinc, 0.09 g, (tamaño de partícula: 0.02 µm) , y la mezcla se revolvió y se agito por 12 horas a temperatura ambiente para dar una suspensión ligeramente turbia. La suspensión se inyecto a una solución de polivinilalcohol de 0.1% en peso, 400 ml, previamente ajustada a 15°C, seguida por agitación en una turbina homomezcladora a 7,000 rpm para rendir una emulsión O/W. La emulsión O/W se agito a temperatura ambiente por 3 horas hasta volatilizar el diclorometano y el etanol, y solidificar la fase aceitosa, que se colecto entonces por medio de centrifugación a 2,000 rpm. El precipitado se disperso nuevamente en agua destilada, se centrifugo y se lavo hasta remover el fármaco libre, etc. Después de colectar, las microcapsulas se dispersaron en una pequeña cantidad de agua destilada en la cual se disolvió manitol, la dispersión se sometió a secado por congelación para dar microcapsulas en polvo.

La re ac n atrapa a e ompues o en as microcápsulas fue del 97%, y el contenido del Compuesto B en las microcápsulas fue del 18.8%.

Ejemplo de Trabajo 5.

La cantidad de óxido de zinc se cambio hasta 0.057 g, y las microcápsulas se produjeron de conformidad con un método similar al que se describe en el Ejemplo de Trabajo 1.

La relación atrapada del Compuesto B en las microcápsulas fue del 97%, y el contenido del Compuesto B en las microcápsulas fue del 19.0%.

Ejemplo de Trabajo 6.

La cantidad de Compuesto B, óxido de zinc y ácido láct ico-copolímero del ácido glicólico se cambió hasta 0.9 g, 2.1 g y 0.12 g, respectivamente, y las microcápsulas se produjeron de conformidad con un método similar al que se describe en el Ejemplo de Trabajo 1.

La relac ón atrapada del Compuesto B en las microcápsulas fue del 96%, y el contenido del Compuesto B en las microcápsulas fue del 27.8%.

Ejemplo de Trabajo 7.

La cantidad de óxido de zinc se cambió hasta 0.18 g, y las microcápsulas se produjeron de conformidad con un método similar al que se describe en el Ejemplo de Trabajo 3.

La relación atrapada del Compuesto B en las microcápsulas fue del 92%, y el contenido del Compuesto B en las microcápsulas fue del 26.2%.

Ejemplo de Trabajo 8.

A una solución de ácido láctico-copolímero del ácido glicólico (ácido láctico/ácido glicólico : 75/25 (% en mol); peso molecular promedio en peso: 14,000; peso molecular promedio en número: 4,200; peso molecular promedio en número por determinación del grupo final: 4,090; Wako Puré Chemical), 4.2 g, disuelta en diclorometano, 9 ml, y etanol, 1.5 ml, se agregó e ompues o , . g, y , . , (tamaño de partícula: 0.02 µm), y la mezcla se revolvió y se agitó por 12 horas a temperatura ambiente para dar una suspensión ligeramente turbia. La suspensión se inyecto a una solución de poli vinilalcohol al 0.1% en peso, 800 ml, previamente ajustada hasta 15°C, seguida por agitación en una turbina homomezcladora a 7,000 rpm para rendir una emulsión O/W. La emulsión O/W se agitó a temperatura ambiente por 3 horas para volatilizar el diclorometano y el etanol y solidificar la fase aceitosa, que se colectó entonces por medio de centrifugación a 2,000 rpm. El precipitado se dispersó nuevamente en agua destilada, se centrifugó y se lavó para remover el fármaco libre, etc. Después de colectar, las microcápsulas se volvieron a dispersar en una pequeña cantidad de agua destilada en la cual se disolvió manitol, la dispersión se sometió a secado por congelación para dar microcápsulas en polvo .

La relación atrapada del Compuesto B en las microcápsulas fue del 94%, y el contenido del Compuesto B en las microcápsulas fue del 26.8%.

E emp o e ra a o .

A una solución de ácido láctico-copolímero del ácido glicólico (ácido láctico/ácido glicólico : 75/25 (% en mol); peso molecular promedio en peso: 14,000; peso molecular promedio en número: 4,200; peso molecular promedio en número por determinación del grupo final: 4,090; Wako Puré Chemical), 0.7 g, disuelta en diclorometano, 1.5 ml, y metanol, 1 ml, se agregó el Compuesto A, 0.3 g, y óxido de zinc, 0.05 g, (tamaño de partícula: 0.02 µm) , y la mezcla se revolvió y se agitó por 12 horas a temperatura ambiente para dar una suspensión ligeramente turbia. La suspensión se inyectó a una solución de pol i vinilalcohol al 0.1% en peso, 300 ml, previamente ajustada hasta 15°C, seguida por agitación en una turbina homomezcladora a 6,500 rpm para rendir la emulsión O/W. La emulsión O/W se agitó a temperatura ambiente por 3 horas para volatilizar el diclorometano y metanol y se solidificó la fase aceitosa, que se colectó entonces por medio de centrifugación a 2,000 rpm. El precipitado se dispersó nuevamente en agua destilada, se centrifugó y se lavó para remover el rmaco re, e c. espu s e co ec ar, as microcápsulas se volvieron a dispersar en una pequeña cantidad de agua destilada en la cual se disolvió manitol, la dispersión se sometió a secaao por congelación para dar microcápsulas en polvo .

La relación atrapada del Compuesto A en las microcápsulas fue del 91%, y el contenido del Compuesto A en las microcápsulas fue del 25.9%.

Ejemplo de Trabajo 1( A una solución de ácido láctico-copolímero del ácido glicólico (ácido láctico/ácido glicólico : 75/25 (% en mol); peso molecular promedio en peso: 14,000; peso molecular promedio en número: 4,200; peso molecular promedio en número por determinación del grupo final: 4,090; Wako Puré Chemical), 1.8 g, disuelta en diclorometano, 5 ml, se agregó el Compuesto B, 1 g, y óxido de zinc, 0.18 g, (tamaño de partícula: 0.02 µm) , y la mezcla se emulsificó por 60 segundos con un pequeño homogeni zador para dar una suspensión. La suspensión se inyectó a una so uc n e po v n a co o . , ml, previamente ajustada hasta 15°C, seguida por agitación en una turbina homomezcladora a 8,000 rpm para rendir la emulsión O/W. La emulsión O/W se agitó a temperatura ambiente por 3 horas para volatilizar el diclorometano y solidificar la fase aceitosa, que se colectó entonces por medio de centrifugación a 2,000 rpm. El precipitado se dispersó nuevamente en agua destilada, se centrifugó y se lavó para remover el fármaco libre, etc. Después de colectar, las microcápsulas se volvieron a dispersar en una pequeña cantidad de agua destilada en la cual se disolvió manitol, la dispersión se sometió a secado por congelación para dar microcápsulas en polvo.

La relación atrapada del Compuesto B en las microcápsulas fue del 96%, y el contenido del Compuesto B en las microcápsulas fue del 32.0%.

Ejemplo de Trabajo 11 Excepto de que se agregó etanol al diclorometano y que la suspensión ligeramente turbia dada revolviendo y agitando por 12 horas a temperatura amb ente, as m croc psu as se produjeron de conformidad con un método similar al que se describe en el Ejemplo de Trabajo 7.

La relación atrapada del Compuesto B en las microcápsulas fue del 95%, y el contenido del Compuesto B en las microcápsulas fue del 32.0% Ejemplo de Trabajo 12.

En una solución mezclada de diclorometano, 4.5 ml, y etanol, 0.7 ml, se disolvió 2-etoxi-l - [ [ 2 ' -(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-í 1 ] met il ] benci limidazol-7 -carboxilato de 1-( ciclohexi loxicarbonil -oxi ) eti lo (de aquí para abajo, referido como el Compuesto C), 0.9 g, y ácido láctico-copolímero del ácido glicólico (ácido láctico/ácido glicólico: 75/25 (% en mol); peso molecular promedio en peso: 14,000; peso molecular promedio en número: 4,200; peso molecular promedio en número por la determinación del grupo final: 4,900; Wako Puré Chemical), 2.1 g, y a la solución se le agregó óxido de zinc 0.15 g (tamaño de partícula: 0.2 µm) . La mezcla se revolvió y se agitó por 12 horas a temperatura am en e para ar una suspens n geramen e turbia. La suspensión se inyectó a una solución de poli vinilalcohol al 0.1% en peso, 400 ml, previamente ajustada hasta 15°C, seguido por agitación en una turbina -homomezcladora a 7,500 rpm para rendir la emulsión O/W. La emulsión O/W se agitó a temperatura ambiente por 3 horas para volatilizar el diclorometano y solidificar la fase aceitosa, que se colectó entonces por medio de centrifugación a 2,000 rpm. El precipitado se dispersó nuevamente en agua destilada, se centrifugó y se lavó para remover el fármaco libre, etc. Después de colectar, las microcápsulas se volvieron a dispersar en una pequeña cantidad de agua destilada en la cual se disolvió el manitol, la dispersión se sometió a secado por congelación para dar microcápsulas en polvo.

La relación atrapada del Compuesto C en las microcápsulas fue del 96%, y el contenido del Compuesto C en las microcápsulas fue del 27.4%.

E emp o e ra ajo .

Excepto de que no se agregó óxido de zinc, las microcápsulas se produjeron de conformidad con un método similar al que se describe en el Ejemplo de Trabaj o 12.

La relación atrapada del Compuesto C en las microcápsulas fue del 98%, y el contenido del Compuesto C en las microcápsulas fue del 30.0%.

Ejemplo de Trabajo 14.

Se disolvió en diclorometano, 5 ml, el Compuesto C, 1.2 g, y ácido láct ico-copol ímer o del ácido glicólico (ácido láctico/ácido glicólico: 75/25 (% en mol) ; peso molecular promedio en peso: 14,000; peso molecular promedio en número: 4,200; peso molecular promedio en número por la determinación del grupo final: 4,900; Wako Puré Chemical), 1.8 g, y a la solución se le agregó óxido de zinc 0.18 g (tamaño de partícula: 0.02 µm) . La mezcla se revolvió y se agitó por 1 hora a temperatura ambiente para dar una suspensión ligeramente turbia. La suspensión se inyectó a una so uc n e po v n a co o a . en peso, ml, previamente ajustada hasta 15°C, seguido por agitación en una turbina homomezcladora a 8,000 rpm para rendir la emulsión O/W. La emulsión O/W se agitó a temperatura ambiente por 3 horas para volatilizar el diclorometano y el etanol y solidificar la fase aceitosa, que se colectó entonces por medio de centrifugación a 2,000 rpm. El precipitado se dispersó nuevamente en agua destilada, se centrifugó y se lavó para remover el fármaco libre, etc. Después de colectar, las microcápsulas se volvieron a dispersar en una pequeña cantidad de agua destilada en la cual se disolvió el manitol, la dispersión se sometió a secado por congelación para dar microcápsulas en polvo .

La relación atrapada del Compuesto C en las microcápsulas fue del 95%, y el contenido del Compuesto C en las microcápsulas fue del 35.9%.

Ejemplo de Trabajo 15.

Excepto de que no se agregó el óxido de zinc, las microcápsulas se produjeron de conformidad con un m to o sim ar a que se escr e en e emp o de Trabaj o 4.

La relación atrapada del Compuesto B en las microcápsulas fue del 99%, y el contenido del Compuesto B en las microcápsulas fue del 19.8%.

Ejemplo de Trabajo 16.

Excepto de que no se agregó el óxido de zinc, las microcápsulas se produjeron de conformidad con un método similar al que se describe en el Ejemplo de Trabajo 9.

La relación atrapada del Compuesto A en las microcápsulas fue del 95%, y el contenido del Compuesto A en las microcápsulas fue del 28.4%.

Ejemplo Experimental 2 La microcápsula de 25 mg obtenida en los Ejemplos de Trabajo 4-14 se dispersó en 0.2 ml de un dispersante (agua destilada, 1 ml, en la cual se disolvió 5 mg de carboximet ilcelulosa de sodio, 1 mg de polisorbato 80 y 50 mg de manitol) , y al mezcla se adm nistr su cut neamen e en a par e trasera del cuello de ratas SD machos de 7 semanas de edad usando agujas 22G. A intervalos regulares después de la administración, las ratas se sacrificaron por desangrado abdominal y las microcápsulas sobrantes en el sitio de la administración se colectaron.

La cantidad del compuesto que tiene actividad antagonista AII en las microcápsulas se determinó, y los resultados se muestran en la Tabla 3, además, la concentración del Compuesto B en la sangre cuando las microcápsulas de los Ejemplos de Trabajo 4, 6 y 8 se administraron, se muestra en la Tabla 4.

Tabla 3 Relación promedio del compuesto que tiene actividad antagonista AII sobrante después de la administración subcutánea de las microcápsulas (n=3-5) ND: no dado Tabla 4 Promedio de concentración del Compuesto B en la sangre después de la administración subcutánea de las microcápsulas (n=5) Ejemplo Experimental 3.

La microcépsula de 2.5 mg obtenidas en el Ejemplo de Trabajo 8 se dispersó en 0.2 ml de un dispersante (agua destilada, 1 ml, en la cual se disolvió 5 mg de carboximetilcelulosa de sodio, 1 mg de polisorbato 80 y 50 mg de manitol), y al mezcla se administró subcutáneamente en la parte trasera del cuello de ratas 12008SHR machos de 28 semanas de edad en la cual se implanto la presión sanguínea transmitida por telemetría, usando agujas 22G. Después de la administración, la presión sanguínea se revisó. La misma preparación se administró subcutáneamente a la parte trasera del cuello de ratas 1208SHR machos de 29 semanas de edad. En intervalos regulares después de la administración, la sangre se colectó de la vena de la cola. La concentración del Compuesto B en la sangre y la acción hipotensiva del Compuesto B se muestran en el Tabla 5. a a Concentración promedio del Compuesto B en la sangre y acción hipotensiva después de la administración subcutánea de las microcápsulas (n=3) Aplicación Industrial.

La preparación de liberación prolongada de la presente invención contienen una alta cantidad del compuesto que tiene actividad antagonista AII y puede controlar la relación de liberación del fármaco. Por lo tanto, se muestra que la actividad antagonista de la angiotensina II mantiene un ritmo circadiano de la presión sanguínea por un largo tiempo.

A em s, a preparac n e erac n prolongada de la presente invención pueden mantener la concentración constante del fármaco en la sangre durante el día y la noche. Por lo tanto, comparado con la administración de preparaciones orales convencionales, el cambio de concentración del fármaco en la sangre no es notable y la condición del paciente no cambia debido al cambio de tiempo de administración, interrupción de la toma del fármaco, evitado intencional de la toma del medicamento en los pacientes que tienen algunos síntomas subjetivos, etc. En consecuencia, se espera que el efecto del tratamiento del fármaco a la enfermedad circulatoria, etc., tal como hipertensión, enfermedades cardiacas ( hipercardia , insuficiencia cardiaca, infarto al miocardio, etc.), nefritis, apoplejía cerebral, etc., se convierta claramente por la administración de la preparación de liberación prolongada de la presente invención. e ace constar que con re ac n a esta ec a, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (24)

Reiv n caciones .

1. Una preparación de liberación prolongada, caracterizada porque comprende un compuesto que tiene actividad antagonista de la angiotensina II (excluyendo la 2-et il-5 , 7-dimet il -3- [ [ 2 ' - ( 1H-tetrazol-5-il) bifenil-4-il]metil] imidazo [4, 5-b]piridina y una sal del mismo), sus profármacos o sus sales, y un polímero biodegradable.

2. La preparación de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto que tiene actividad antagonista de la angitensina II es un compuesto no péptido.

3. La preparación de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto que tiene actividad antagonista de la angiotensina II es un compuesto que tiene un átomo de oxígeno en sus moléculas .

4. La preparación de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 1, caracter za a porque e compuesto que tiene actividad antagonista de la angiotensina II es un compuesto que tiene un enlace de éter o un grupo carbonilo .

5. La preparación de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto que tiene actividad antagonista de la angiotensina II es un compuesto de la fórmula: en donde R1 es un grupo capaz de formar un anión o un grupo capaz de convertirse en este, X muestra que el grupo fenileno y el grupo fenilo se unen uno al otro directamente o a través de un espaciador que tiene una longitud de cadena atómica de 2 o menos, n es un entero de 1 ó 2, el anillo A es un anillo benceno que tiene una substitución opcional, además del grupo R , R es un grupo capaz de formar un anión o un grupo capaz de convertirse en este, y R3 es un residuo de hidrocarburo opcionalmente substituido que puede unirse a través de un heteroátomo, o una sal del mismo .

6. La preparación de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto que tiene actividad antagonista de la angiotensina II es Losartan, Eprosartan, Candesartan, Candesartan cilexetil, Valsarían, Telmisartan, Irbesartan o Tasosartan .

7. La preparación de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto que tiene actividad antagonista de la angiotensina II es el ácido 2-etoxi-l- [ [2' - ( 1H- tet ra zol-5-il ) bifen?l-4-i 1 ] metil ] bencilimidazol-7-carboxílico o una sal del mismo .

8. La preparación de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 1, caracter za a porque e compuesto que ene actividad antagonista de la angiotensina II es 2-etoxi-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-íl ] met il ] -bencimidazol- -carboxilato de 1- ( ciclohexiloxicarboniloxi ) etilo o una sal del

9. La preparación de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto que tiene actividad antagonista de la angiotensina II es el ácido 2-etox?-l-[ [2'-(4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil]bencilimidazol-7-carboxí lico o una sal del mismo.

10. La preparación de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero biodegradable es un polímero del ácido a-hidroxicarboxí lico .

11. La preparación de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el polímero del ácido a-hidroxicarboxí lico es ácido léct ico-polímero del ácido glicólico.

1 . La preparac n de li erac n pro onga a de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque la relación molar del ácido láctico y el ácido glicólico es de 100/0-40/60.

13. La preparación de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el peso molecular promedie en peso del polímero es de 3,000-50,000.

14. La preparación de liberación prolongada como se reivindica en la reivindicación 1, caracterizada porque es para inyección.

15. La preparación de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprenden un metal pol i valent e .

16. La preparación de liberación prolongada de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el metal polivalente es zinc.

17. La preparación de liberación prolongada, caracterizada porque comprenden un compuesto que tiene actividad antagonista de la angiotensina II, sus profármacos o sus sales, polímeros biodegradables y un metal polivalente.

18. Un método para producir la preparación de liberación prolongada como se reivindica en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende remover el solvente de una solución que contiene un compuesto que tiene actividad antagonista de la angiotensina II, sus proférmacos o sus sales, y un polímero biodegradbale .

19. El método para producir la preparación de liberación prolongada como se reivindica en la reivindica 17, caracterizado porque comprenden remover el solvente de una solución que contiene un compuesto que tiene actividad antagonista de la angiotensina II, sus profármacos o sus sales, un polímero biodegradable y un metal polivalente.

20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el metal polivalente es el zinc.

21. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una preparación de liberación prolongada como se reivindica en la reivindicación 1.

22. La composición como se reivindica en la reivindicación 21, caracterizada porque es para la prevención o el tratamiento de enfermedades ci rculator ía s .

23 La composición como se reivindica en la reivindicación 21, caracterizada porque es para la prevención o el tratamiento de la hipertensión.

24. La composición como se reivindica en la rei indicación 21, caracterizada porque es para la prevención o el tratamiento de hipercardia, insuficiencia cardiaca, infarto al miocardio, apoplejía cerebral, disturbios de la circulación periférica isquémica, isquemia del miocardio, insuficiencia venal, insuficiencia cardiaca progresiva después de un infarto al miocardio, complicación diabética, retinopatia diabética, nef ropa tiadiabet ica , nefritis, glaomerulonef r ít ís , art eroesclerosis , angiohipert ropia , hipertropia vascular u obstrucción después de una intervención, reobstrucción vascular después de cirugía de desviación, hiperaldos teronismo , glomerulosclerosi s , insuficiencia renal, glaucoma, presión alta intraocular, , hiper lipemia , angina de pecho, aneurismo, art eroesclerosis coronaria, arteroesclerosis cerebral, arteroescleros i s periférica, trombosis, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, deficiencia de la memoria, depresión, amnesia, demencia senil, disturbios de los sentidos, falla del órgano del sistema múltiple, una enfermedad debida a la disfunción endotelial o escleroderma, o la prevención o alivio de neurosis ansiosa, catatonía, indisposición o síntomas dispépticos