MXPA00008173A - Metodo y medios para tratar la glomerulonefritis - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a uso de un glucocorticoide que tiene un metabolismo de primer paso en el hígado de al menos 90%como sustancia activa, para la fabricación de un medicamento para la administración oral o rectal en el tratamiento de la glomerulonefritis por liberación de la sustancia activa en el intestino. La invención también proporciona un método para el tratamiento de la glomerulonefritis en un riñón nativo o en un trasplante de riñón con el glucocorticoide, como se define anteriormente. La invención también proporciona una composición que comprende la sustancia activa y un portador, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable diseñado para la administración oral o rectal.

Description

MÉTODO Y MEDIOS PARA TRATAR LA GLOMERULONEFRITIS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método y a los medios para tratar la glomerulonefritis .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las unidades funcionales del riñon, tales como los glomérulos pueden sufrir de inflamación. Un ataque inflamatorio en los glomérulos es denominado glomerulonefritis y puede ser clasificado en subgrupos tales como glomerulonefritis membranosa, glomerulosclerosis segmental focal, glomerulonefritis prol i ferat i va difusa mesangial, glomerulonefritis proliferativa endocapilar o extracapilar . Utilizando las técnicas histopatológicas estos subgrupos varían con respecto a la imagen microscópica o inmunohistoquímica. Una causa de la inflamación es debida a la deposición de la inmunoglubilina A (IgA) en los glomérulos. Esta condición es denominada nefropatía por IgA (1-3), y es la forma más común de glomerulonefritis en una perspectiva global.

REF: 121219 La evaluación del grado de severidad de glomerulonefritis está basada en diferentes resultados de investigación. Los hallazgos más importantes son 1) el grado de excreción urinaria de la proteína (proteinuria) y 2) la función de filtración del riñon, que puede ser evaluada por la creatinina en suero ( s-creatinina) . El examen histológico del material proveniente del riñon (biopsia renal) produce información respecto al tipo de daño renal así como la severidad del daño. El efecto de una glomerulonefritis es variable y es dependiente de los hallazgos histológicos e inmunohistoquímicos en una biopsia renal. Los pacientes con nefropatía por IgA que tienen una proteinuria constante frecuentemente desarrollan insuficiencia renal y uremia después de 5 a 20 años de enfermedad (4) . Diversos tratamientos para la glomerulonefritis son conocidos. Por ejemplo, las sustancias que actúan sobre el sistema inmune, por ejemplo ciclofos famida , azatioprina y ciclosporina han sido utilizadas. Los glucocort icoides han sido utilizados también (principalmente la prednisona o el acetato de prednisona) que pueden ser administrados oralmente o por infusión venosa (5, 6). Desafortunadamente, estos tratamientos pueden provocar efectos colaterales severos y no particularmente efectivos. Otros tratamientos sugeridos incluyen inhibidores de ACE (7), preparaciones de ácido graso poliinsaturado (8) y vitamina E (9). Los resultados del tratamiento para estas terapias para la nefropatía por IgA han sido muy desalentadores y se ha concluido que falta básicamente un tratamiento efectivo contra la nefropatía por IgA progresiva (10) . Por esta razón, un número sustancial de pacientes con nefropatía por IgA, 20-30%, tarde o temprano desarrollarán insuficiencia renal y uremia (1-4) . El tratamiento disponible para la uremia hoy en día es la diálisis o trasplante de riñon. Los pacientes con trasplantes de riñon quienes han sido trasplantados debido a la uremia por glomerulonefritis frecuentemente sufren de recurrencia de la glomerulonefritis en el trasplante y subsecuentemente una pérdida gradual de la función del trasplante (11, 12) . Esto es más común con pacientes quienes previamente sufrían de nefropatía por IgA. Hoy en día no existe tratamiento efectivo contra la recurrencia de la glomerulonefritis en un trasplante.

Los glucocort icoides que han sido utilizados en la nefropatía por IgA y en otros tipos de glomerulonefritis están caracterizados por una absorción gastrointestinal sustancial después de la administración oral, dirigida a ejercer un efecto directo sobre los leucocitos en circulación y las células que se han infiltrado al riñon o al trasplante renal, teniendo de este modo un- efecto sistémico. Tal efecto sistémico es también logrado si los glucocorticoides son administrados como una infusión intravenosa. La administración sistémica de los glucocorticoides puede haber influido sobre el efecto de la nefropatía por IgA en algunos casos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que el glucocorticoide que tiene un metabolismo de primer paso en el hígado de al menos 90%, que minimiza el efecto sistémico, es efectivo para controlar la glomerulonefritis y especialmente la nefropatía por Iga en- un riñon nativo o en un trasplante de riñon. La sustancia ejerce preferentemente su efecto en la pared intestinal de una cierta parte del intestino (el tercio inferior del intestino delgado y el cuarto superior del intestino grueso) . Una persona experta en la técnica podría no haber esperado que el tratamiento de un intestino aparentemente saludable debería tener un efecto sobre un riñon inflamado. Este descubrimiento representa un adelanto en el tratamiento de glomerulonefritis ya que tiene la ventaja de reducir los efectos colaterales severos sobre el cuerpo, tales como efectos sobre el esqueleto, el metabolismo y los músculos, provocados por. terapia con glucocorticoides sistémicos utilizados en terapia de la técnica anterior.

La invención se refiere al uso de un glucocorticoide que tiene un metabolismo de primer paso en el hígado de al menos 90%, que da un efecto sistémico mínimo, para la fabricación de un medicamento para la administración oral o rectal para el tratamiento de la glomerulonefritis . Más específicamente la invención se refiere al uso del glucocorticoide definido anteriormente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de glomerulonefritis , especialmente en nefropatía por IgA, en un riñon nativo o en un trasplante de riñon. El medicamento se proporciona en una forma mediante la cual la sustancia activa es liberada en una cantidad farmacológicamente efectiva, en el intestino aparentemente saludable cuando éste pasa el tercio inferior del intestino delgado y el cuarto superior del intestino grueso. La invención también se refiere a un método para el tratamiento de la glomerulonefritis , por administración oral y rectal de una cantidad farmacológicamente efectiva de una preparación glucocorticoide que tiene un metabolismo de primer paso en el hígado de al menos 90%, minimizando el efecto sistémico. En el método de acuerdo a la invención, la preparación es liberada en el intestino cuando pasa el tercio inferior del intestino delgado y el cuarto superior del intestino grueso. La invención se refiere más específicamente al tratamiento de la nefropatía por IgA al administrar 0.1 mg a 40 mg de la sustancia activa diariamente a un sujeto en necesidad del mismo. De acuerdo a la invención, se proporciona además una composición farmacéutica que comprende el glucocorticoide, en asociación con un diluyente, adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable, cuya composición es para el uso en el tratamiento de la glomerulonefritis . Para el uso oral, la composición es preferentemente administrada en una forma seleccionada de las tabletas, pildoras, cápsulas, jarabes, suspensiones, polvos y granulos. Las formas sólidas de la preparación comprenden un portador y un recubrimiento entérico, y están más preferentemente en la forma de una cápsula que comprende microcápsulas . Cuando se utiliza rectal ente, la sustancia activa es preferentemente administrada en una forma seleccionada de espumas, supositorios y enemas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El medicamento y el método de acuerdo a la invención es preferentemente utilizado para tratar a un paciente quien sufre de glomerulonefritis aguda o crónica. La glomerulonefritis puede ser dividida en subtipos tales como la glomerulonefritis membranosa, glomerulonefritis proli ferat iva segmental focal, glomerulonefritis mesangioproli ferat i a difusa, glomerulonefritis proli ferat iva endocapilar o extracapilar, dependiendo de donde se localiza la inflamación. El medicamento y el método de acuerdo a esta invención se utiliza preferentemente para tratar el tipo de nefropatía por IgA de la glomerulonefritis . La invención es particularmente adecuada para tratar a pacientes quienes sufrían de glomerulonefritis (particularmente nefropatía por IgA) , que tenían un trasplante, y que sufrían de una recurrencia de la glomerulonefritis (particularmente la nefropatía por IgA) en el riñon trasplantado. El glucocorticoide utilizado en la presente invención es preferentemente uno que tiene un metabolismo de primer paso en el hígado de al menos 90%, minimizando los efectos sistémicos. . El metabolismo de primer paso en el hígado de una sustancia de un glucocorticoide puede ser determinado utilizando el método descrito previamente (13) . Más preferentemente ésta es la budesonida, rofleponida o derivados de la misma, el dipropionato de beclometasona, el monopropionato de beclometasona, la ciclesonida, tipredano, flunisolida, acetonida de triamicinolona o propionato de flut iscasona . La budesonida, la cual es una 16 , 17 -buti ldendioxi- 1 lß-21 -dihidroxipregna-1 , -dien-3 , 20-diona, es particularmente preferida. El glucocorticoide, cuando se administra oralmente, es en general administrado en la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, polvos o granulos, especialmente en la forma de cápsulas que comprenden microcápsulas . También son concebibles las preparaciones líquidas tales como jarabes y suspensiones. Cuando se administra rectalmente, ésta está en la forma de espumas, supositorios o enemas . El glucocorticoide puede ser administrado como tal o como una composición farmacéutica en combinación con un diluyente, adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable. Particularmente preferidas son las composiciones que no contienen material capaz de provocar una reacción adversa, por ejemplo, una reacción alérgica. La sustancia glucocorticoide puede ser mezclada con un adyuvante o un portador, por ejemplo lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol; almidones tales como almidón de papa, almidón de maíz o amilopectina; derivados de celulosa; un aglutinante tal como gelatina o polivinilpirrolidona; y un lubricante tal como estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, ceras y/o parafinas, y luego comprimido en tabletas. Si se requieren tabletas recubiertas, los núcleos, preparados como se describe anteriormente, pueden ser recubiertos con una solución de azúcar concentrada, la cual puede contener, por ejemplo goma arábiga, gelatina, y/o dióxido de titanio. Alternativamente, la tableta puede ser recubierta con un polímero adecuado disuelto en un solvente orgánico fácilmente volátil. La tableta tiene preferentemente un recubrimiento entérico para permitir la liberación de la sustancia glucocorticoide en el intestino inferior. Las cápsulas adecuadas pueden ser preparadas mediante el uso de los métodos descritos en EP-A-502092, WO 97/27843 o WO 95/08323. Para la preparación de cápsulas de gelatina suave, la sustancia glucocorticoide puede ser mezclada por ejemplo con un aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener granulos de la sustancia utilizando ya sea los excipientes para tabletas anteriormente mencionados, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, derivados de celulosa o gelatina. También las formulaciones liquidas o semisólidas de la sustancia glucocorticoide pueden s-er llenadas dentro de cápsulas de gelatina dura. Las preparaciones líquidas de aplicación oral pueden estar en la forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo, soluciones que contienen la sustancia glucocorticoide, siendo el resto azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente tales preparaciones liquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y carboximetilcelulosa como un agente espesante u otros excipientes conocidos por aquellos expertos en la técnica. Las formulaciones para enema rectal pueden estar en la forma de suspensiones simples de la sustancia glucocorticoide en un portador farmacéuticamente aceptable o pueden estar en la forma de una formulación de espuma rectal, por ejemplo como se describe en la Patente Europea EP-A-468555. La sustancia glucocorticoide es administrada preferentemente a un régimen de dosis de 0.1 a 40 mg, más preferentemente de 0.5 a 20 mg, más preferentemente de 1 a 10 mg, ya sea como una dosis simple o en dosis divididas de 2 a 4 veces al día. La composición farmacéutica para la administración oral, utilizada en la presente invención, debe ser preparada preferentemente de una manera tal que la sustancia glucocorticoide sea liberada durante el paso del tercio inferior del intestino delgado y el cuarto superior del intestino grueso. Esto es con el fin de lograr una alta concentración local del glucocorticoide en estas partes del intestino, de modo que el glucocorticoide ejerza su efecto, preferentemente a través de la pared intestinal de estas partes del intestino. La invención es ilustrada por los siguientes ejemplos, donde la budesonida fue administrada oralmente administrando la preparación de EntocortMR (forma de tableta) a pacientes que sufren de nefropatía por IgA en ríñones nativos o en trasplantes de riñon.

Ejemplo 1 Un hombre de 52 años de edad cayó enfermo con signos de desorden renal, como fue indicado por la proteinuria y eritrocitos en la orina en 1982.

Después de la biopsia renal y análisis histológico del tejido renal, se le diagnosticó nefropatía por IgA. Se le trató con diversos fármacos antihipertensores pero la proteinuria se incrementó y en 1990 había desarrollado insuficiencia renal, y después de ese año desarrolló uremia que a su vez necesitó tratamiento con diálisis. En 1993 recibió un riñon de una persona fallecida. El riñon trasplantado estuvo trabajando satisfactoriamente por los primeros 24 meses y el paciente fue tratado con sustancia glucocorticoide con efecto sistémico (prednisolona) así como con un fármaco inmunosupresor (Ciclosporina) . En 1995 fueron detectados los primeros signos de desorden renal del riñon trasplantado, como proteinuria incrementada y función renal reducida, como se midió en los cambios en las concentraciones de creatinina sérica. Después de la biopsia renal del trasplante, seguido por análisis histológico, éste mostró que el tejido estaba afectado por nefropatía por IgA. En esta etapa, se inició el tratamiento con budesonida (EntocortMR, 9 mg/día) . Antes de que comenzara el tratamiento, el paciente tenía una proteinuria considerable (3.1 g de albúmina/día; intervalo normal 0.3 g/día) y una capacidad de filtración renal reducida (creatinina sérica 264 µmol/1; intervalo normal 80-115 µmol/1) . Después del tratamiento con budesonida, la proteinuria y la función renal mejoraron significati amente como se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1 Tiempo U--albúmina S--creat inina ( semanas ) (mg/24 h) (µmol/1) 0 3089 264 6 624 213 12 347 203 Ejemplo 2 Un paciente femenino de 29 años con nefropatía por IgA, donde el examen histológico del material proveniente de una biopsia renal describió ensanchamiento irregular del mesangio y un ligero incremento de la matriz mesangial, pero no proliferación celular. Ella había sido tratada previamente con fármacos inmunosupresores y antihipertensores, sin ningún éxito con respecto al mejoramiento de la función renal o disminución de la proteinuria. El tratamiento con budesonida (9 mg/día) fue iniciado y después de tres meses de tratamiento se detectó una reducción del 50% de la proteinuria como se describe en la Tabla 2.

Tabla 2 Tiempo u--albúmina S--creat inina ( semanas ) (mg/24 h) (µmol/1 ) 0 899 85 6 745 75 12 421 75 Ejemplo 3 Un paciente masculino de 47 años sufría de nefropatía por IgA, quien fue diagnosticado en Agosto de 1996. El examen histológico del material proveniente de la biopsia renal mostró un ensanchamiento ligero a moderado del mesangio, ligero incremento de la matriz mesangial y una proliferación mesangial ligera. Además, la inflamación crónica focal estuvo presente en el intersticio y existió fibrosis focal y estuvieron presentes túbulos atrofíeos parciales. El tratamiento con budesonida (9 mg/día) fue iniciado y después de 12 semanas de tratamiento, la proteinuria se redujo y la función renal (creatinina en suero) fue mejorada como se muestra en la Tabla 3.

Tabla 3 Tiempo U--albúmina S--creatinina ( semanas ) (mg/24 h) (µmol/1) 0 1349 147 6 1050 142 •*. 12 1067 129 Ejemplo 4 Un paciente masculino de 37 años con nefropatía por IgA, donde el examen histológico de la biopsia renal demostró que 2 de 15 glomérulos estaban escleróticos y los otros glomérulos tenían cambios proliferativos mensangiales . Pudo también ser demostrada una fibrosis intersticial focal ligera y atrofia tubular. El tratamiento con budesonida (9 mg/día) fue iniciado y después de 12 semanas de tratamiento la proteinuria se redujo y la función renal permaneció básicamente sin cambios como se muestra en la Tabla 4.

Tabla 4 Tiempo U--albúmina S--creatinina (semanas ) (mg/24 h) (µmol/1) 0 1244 116 6 964 113 12 1078 112 Ejemplo 5 Un paciente femenino de 52 años de edad con nefropatía por IgA, donde el examen histológico del material de la biopsia renal mostró cambios escleróticos segméntales sustanciales en 2-4/15 glomérulos, y ligeros cambios proliferativos mensangiales en el resto de los gló erulos. Existió también ligera fibrosis intersticial y atrofia tubular presente. El tratamiento con budesonida (9 mg/día) fue iniciado y después de 12 semanas de tratamiento, la proteinuria se redujo y la función renal fue posiblemente mejorada como se muestra en la Tabla 5.

Tabla 5 Tiempo u--albúmina S--creatinina ( semanas ) (mg/24 h) (µmol/1) 0 634 106 6 516 107 12 431 100 Ejemplo 6 Un paciente masculino de 26 años de edad con nefropatía por IgA, fue estudiado antes y durante el tratamiento con budesonida (9 mg/día) . Después de 12 semanas de tratamiento, la proteinuria se redujo como se muestra en la Tabla 6.

Tabla 6 Tiempo U--albúmina s--creatinina ( semanas ) (mg/24 h) (µmol/1 ) 0 1449 91 6 1398 97 12 1100 90 Ejemplo 7 Un paciente femenino de 27 años de edad con nefropatía por IgA, donde el examen histológico del material proveniente de la biopsia renal mostró un ensanchamiento irregular del mesangio y un incremento focal de la matriz mesangial, y una proliferación mesangial ligera. El intersticio, los túbulos, y los vasos tuvieron apariencias normales. El tratamiento con budesonida (9 mg/día) fue iniciado y después de 12 semanas de tratamiento, la proteinuria se redujo como se muestra en la Tabla 7.

Tabla 7 Tiempo U--albúmina S--creatinina ( semanas ) (mg/24 h) (µmol/1 ) . 0 311 82 6 212 81 12 167 81 Ej emplo Un paciente masculino de 36 años de edad con nefropatía por IgA, donde el examen histológico del material proveniente de la biopsia renal mostró que 12/28 glomérulos estaban completamente escleróticos y en el resto de los otros glomérulos existía un ensanchamiento del mesangio y una ligera proliferación mesangial y un incremento de la matriz mesangial. Se encontró también una fibrosis focal en el intersticio. El tratamiento con budesonida (9 mg/día) fue iniciado y después de 6 semanas de tratamiento, la proteinuria se redujo y la función renal se mejoró como se muestra en la Tabla 8.

Tabla 8 Tiempo U-albúmina S--creatinina ( semanas ) (mg/24 h) (µmol/1) 0 829 171 6 596 152 Referencias 1. Clarkson y colaboradores. In diseases of the Kidney, Braun & Co, 1988, pp . 2061-2090. 2. Alarmaatine y colaboradores. Clin Nephfrol 34 (2) : 45, 1990 3. Lai y colaboradores, Int Artif Organs 17(9): 457, 1994. 4. Scheinman y colaboradores, Nephron 75: 251, 1997. 5. Shu y colaboradores, Clin nephrol 44: 86, 1995. 6. Goomanos y colaboradores, NDT 10: 1173, 1995. 7. Schmidt y colaboradores, Curr Op Nephrol Hypertension 5: 552, 1996. 8. Donadio y colaboradores, NEJM 3: 1194, 1994. 9. Trachtman y colaboradores, Ped Res 40: 620, 1996. 10. Feehally y colaboradores, Curr Op Nephrol Hypertension 5: 442, 1996. 11. Frohnert y colaboradores, Clin Transpl . 11: 127, 1997. 12. Odum y colaboradores, NDT 9: 309, 1994. 13. Anderson P et al. Xenobiotica 17: 5, 1987.

Se hace constar que con relación a esta, fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (22)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. El uso de un glucocorticoide que tiene un metabolismo de primer paso en el hígado de al menos 90% para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la glomerulonefritis por administración oral o rectal de una cantidad farmacológicamente efectiva del mismo, para la liberación en el intestino.

2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el glucocorticoide se selecciona de budesonida, rofleponida, monopropionato de beclometasona, dipropionato de beclometasona, ciclesonida, tipredano, flunisolida, acetonida de tria mcinolona y propionato de flut icasona .

3. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el glucocorticoide es budesonida.

4. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la cantidad farmacológicamente efectiva diaria es de 0.1 mg a 40 mg, preferentemente de 0.5 mg a 20 mg, más preferentemente de 1 mg a 10 mg, administrada como una dosis simple o en dosis divididas de 2 a 4 veces al dia .

5. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el medicamento está diseñado para la administración oral.

6. El uso de conformidad con la reivindicación 5, del medicamento en una forma seleccionada de tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, jarabes, soluciones y granulos, y en donde las formas sólidas comprenden un portador y un recubrimiento entérico.

7. El uso de conformidad con la reivindicación 6, en donde el medicamento está en la forma de una cápsula que comprende microcápsulas .

8. El uso de conformidad con las reivindicaciones 5 a 7, en donde la cantidad farmacológicamente efectiva del glucocorticoide es liberada cuando pasa el tercio inferior del intestino delgado y el cuarto superior del intestino grueso .

9. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el medicamento está diseñado para la administración rectal.

10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde el medicamento se selecciona de enemas, supositorios y espumas.

11. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, del ' medicamento para el tratamiento de nefropatía por IgA en un riñon nativo o en un trasplante de riñon.

12. Una composición farmacéutica para el tratamiento de la glomerulonefritis , caracterizada porque comprende una cantidad farmacológicamente efectiva de un glucocorticoide que tiene un metabolismo de. primer paso en el hígado de al menos 90% y un portador, adyuvante, o diluyente farmacéuticamente aceptable diseñado para la administración oral o rectal, para la liberación en el intestino .

13. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el glucocorticoide se selecciona .de budesonida, rofleponida, monopropionato de beclometasona, dipropionato de beclometasona, ciclesonida, tipredano, flunisolida, acetonida de tr íamcinolona y propionato de fluticasona.

14. La composición de conformidad con la reivindicación 13 , caracterizada porque el glucocorticoide es budesonida.

15. La composición de conformidad con la reivindicación 12 , caracterizada porque el glucocorticoide es administrado en una forma seleccionada de tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, jarabes, soluciones y granulos.

16 • La composición de conformidad con la reivindicación 15 , caracterizada porque las tabletas, pildoras, cápsulas o granulos comprenden un portador y uri recubrimiento entérico y es preferentemente en la forma de cápsulas que comprenden microcápsulas .

17. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 , caracterizada porque el glucocorticoide se administra rectalmente en una forma seleccionada de supositorios, espumas, y enemas.

18. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a la 17, caracterizada porque el medicamento comprende glucocorticoide, preferentemente budesonida en una cantidad que proporciona una dosis diaria de 0.1 a 40 mg, preferentemente de 0.5 mg a 20 mg, más preferentemente de 1 mg a 10 mg.

19 . La composición de conformidad con la reivindicación iß , caracterizada porque es administrada como una dosis diaria simple o de 2 a 4 dosis divididas.

20. La composición de conformidad con la reivindicación 12 , para el uso en el tratamiento de un paciente quien ha tenido un trasplante de riñon.

21. La composición de conformidad con la reivindicación 12 a la 14, para el uso en el tratamiento de un paciente que sufre de recurrencia de la glomerulonefritis en un trasplante de riñon.

22. La composición de conformidad con la reivindicación 12, para el uso en el tratamiento de nefropatía por IgA.