MXPA00007135A

MXPA00007135A - Derivados de triazolo-piridazina como ligandos para receptores gaba.

Info

Publication number: MXPA00007135A
Application number: MXPA00007135A
Authority: MX
Inventors: William Robert Carling
Original assignee: Merck Sharp & Dohme
Priority date: 1998-01-21
Filing date: 1999-01-13
Publication date: 2002-11-07
Also published as: AU748737B2; NO315516B1; US6579875B1; EA200000783A1; CN1110498C; NO20003730D0; EE200000430A; EP1049696A1; IL136442A0; US6828322B2; HUP0100575A2; EA002755B1; IS5540A; HUP0100575A3; PL341652A1; CN1288465A; CZ290883B6; US20040063714A1; NZ504870A; NO20003730L

Abstract

Una clase de derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina sustituidos, que poseen un anillo fenilo sustituido por fluoro en la posicion 3 y una porcion heteroaril-metoxi en la posicion 6, son ligandos selectivos para receptores GABAA, en particular que tienen alta afinidad para la sub unidad alfa-2 y/o alfa-3 de los mismos, y son de acuerdo con esto de beneficio en el tratamiento y/o prevencion de trastornos del sistema nervioso central, incluyendo ansiedad y convulsiones.

Description

DERIVADOS DE TRIAZOLO-PIRIDAZINA COMO LIGANDOS PARA RECEPTORES GABA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a una clase de derivados de triazolo-piridazina sustituidos y a su uso en terapia. Más en particular, esta invención se refiere a derivados de 1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazína sustituidos que son ligandos para receptores GABAA y son por lo tanto útiles en la terapia de estados mentales perjudiciales. Los receptores para el principal neurotransmisor inhibidor, ácido gamma-aminobutíríco (GABA), están divididos en dos clases principales: (1 ) receptores GABAA, los cuales son miembros de la super familia de canal de iones de compuerta de ligando; y (2) receptores GABAB, que pueden ser miembros de la super familia de receptores encadenados a la proteína G. Debido a que los primeros ADNs que codifican sub unidades de receptor GABAA individuales fueron clonados, el número de miembros conocidos de la familia de mamíferos ha crecido para incluir al menos seis sub unidades a, cuatro sub unidades ß, tres sub unidades ?, una sub unidad d, una sub unidad e y dos sub unidades p. Aunque el conocimiento de la diversidad de la familia de gen receptor GABAA representa un gran paso hacia nuestro entendimiento de este canal de iones de compuerta de ligando, la inspiración hacia el grado de diversidad de subtipos está aún en una etapa inicial. Ha sido indicado que una sub unidad a, una sub unidad ß y una sub unidad ? constituyen el requerimiento mínimo para formar un receptor GABAA completamente funcional expresado transfectando de manera transitoria ADNs en células. Como se indicó anteriormente, las sub unidades d, e y p también existen, pero están presentes sólo a un grado menor en las poblaciones de receptores GABAA. Los estudios de tamaño y visualización de receptor mediante microscopio de electrón concluyen que, como otros miembros de la familia de canal de iones de compuerta de ligando, los receptores GABAA originales existen en forma pentamérica. La selección de al menos una sub unidad a, una ß y una ? a partir de un repertorio de diecisiete permite la existencia posible de más de 10,000 combinaciones de sub unidades pentaméricas. Más aún, el cálculo no considera las permutas posibles que serían posibles si la disposición de las sub unidades alrededor del canal de ¡ones no tuviera limitaciones (es decir, podría haber 120 variantes posibles para un receptor compuesto de cinco sub unidades diferentes). Los ensambles de sub tipo de receptor que existen incluyen, entre muchos otros, a1ß2?2, a2ß2/3?2, a3ß?2/3, a2ß?1 , a5ß3?2/3, a6ß?2, a6ßd y a4ßd. Los ensambles de sub tipo que contienen 1 sub unidad a están presentes en la mayoría de las áreas del cerebro y se piensa que cuentan por más del 40% de receptores GABAA en la rata. Los ensambles de sub tipo que contienen sub unidades a2 y a3 respectivamente se piensa que cuentan por hasta 25% y 17% de receptores GABAA en la rata. Los ensambles de sub tipo que contienen una sub unidad a5 están expresados predominantemente en el hipocampo y en la corteza y se piensa que representan hasta 40% de receptores GABAA en la rata. Una propiedad característica de todos los receptores GABAA conocidos es la presencia de un número de sitios moduladores, uno de los cuales es el sitio de enlace de benzodiazepina (BZ). El sitio de enlace BZ es el más explorado de los sitios moduladores de receptor GABAA, y es el sitio a través del cual los fármacos anxiolíticos como el diazepam y temazepam ejercen su efecto. Antes de la clonación de la familia de gen receptor de GABAA, el sitio de enlace de benzodiazepina estaba dividido históricamente en dos subtipos, BZ 1 Y BZ2, en base a estudios de enlace de radioligandos. El subtipo BZ1 ha demostrado que es farmacológicamente a un receptor GABAA que comprende la sub unidad a1 en combinación con una sub unidad ß y ?2. Este es el sub tipo de receptor GABAA más abundante, y se cree que representa casi la mitad de todos los receptores GABAA en el cerebro. Otras dos poblaciones principales son los sub tipos a2ß?2 y a3ß?2/3. Juntos, estos constituyen aproximadamente un 35% adicional del repertorio de receptores GABAA totales. Farmacológicamente esta combinación parece ser equivalente al sub tipo BZ2 como se define anteriormente medíante enlace de radioligando, aunque el sub tipo BZ2 también puede incluir ciertos ensambles de sub tipo que contienen a5. El papel fisiológico de esos sub tipos ha sido poco claro hasta la fecha debido a que no fueron conocidos agonistas o antagonistas suficientemente selectivos.

Se cree actualmente que ciertos agentes que actúan como agonistas BZ en las sub unidades a1ß?2, a2ß?2 o a3ß?2 tendrán propiedades anxiolíticas deseables. Los compuestos que son moduladores del sitio de enlace de benzodiazepina del receptor GABAA actuando como agonistas de BZ son referidos de aquí en adelante como "agonistas de receptor GABAA". Los agonistas de receptor GABAA a1 -selectivos alpidem y zolpidem son recetados clínicamente como agentes hipnóticos, sugiriendo que al menos algo de la sedación asociada con fármacos anxiolítícos conocidos que actúan en el sitio de enlace de BZ1 es mediada a través de los receptores GABAA que contienen la sub unidad a1. De acuerdo con esto, se considera que los agonistas de receptor GABAA que interactúan más favorablemente con la sub unidad a2 y/o a3 que con a1 serán efectivos en el tratamiento de ansiedad con una propensión reducida a causar sedación. Además, los agentes que son agonistas o agonistas inversos en a1 podrían ser utilizados para reversar la sedación o hipnosis causada mediante agonistas a1. Los compuestos de la presente invención, siendo ligandos selectivos para receptores GABAA, son por lo tanto de uso en el tratamiento y/o prevención de una variedad de trastornos del sistema nervioso central. Dichos trastornos incluyen trastornos de ansiedad, como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobías a animales y otras incluyendo fobias sociales, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos de tensión incluyendo post-traumático y trastorno de tensión aguda, y trastorno de ansiedad generalizada o inducida por sustancias; neurosis; convulsiones; migraña; trastornos depresivos o bipolares, por ejemplo trastorno depresivo mayor de un solo episodio o recurrente, trastorno distímico, trastornos mánicos bipolar I y bipolar II, y trastorno ciclotímico; trastorno sicótico incluyendo esquizofrenia, neurodegeneración que surge de isquemia cerebral; trastorno de hiper actividad con déficit de atención; y trastornos de ritmo circadiano, por ejemplo en los sujetos que sufren de desfase por viaje o por cambio de turnos de trabajo. Los trastornos adicionales para los cuales los ligandos selectivos para receptores GABAA pueden ser de beneficio ¡ncluyen dolor y nocicepción; emesis, incluyendo emesis aguda, retardada y anticipada, en particular emesis inducida por quimioterapia o radiación, así como vómoto y náusea post operativa; trastornos de alimentación incluyendo anorexia nerviosa y bulimia nerviosa; síndrome pre menstrual; espasmo muscular o espasticidad, por ejemplo en pacientes paraplégícos; y pérdida del oído. Los ligandos selectivos para receptores GABAA también pueden ser efectivos como pre medicamento antes de anestesia o procedimientos menores como endoscopía, incluyendo endoscopía gástrica. En el documento DE-A-2741763, y en las patentes de E.U.A Nos. 4,260,755, 4,260,756 y 4,654,343, están descritas varias clases de derivados de 1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina que se alega son útiles como agentes anxiolíticos. Los compuestos descritos en DE-A-2741763, y en las patentes de E.U.A Nos. 4,260,755 y 4,654,343 poseen un sustituyente fenilo en la posición 6 del sistema de anillo triazolo-piridazina. Los compuestos descritos en la patente de E.U.A No. 4,260,756 mientras tanto, poseen una porción heteroarilo en la posición 6 u 8. En ninguna de esas publicaciones, sin embargo, existe ninguna descripción o sugerencia de los derivados de 1 ,2,4-triazolo[4,3-b]pir¡dazina en los cuales el sustituyente en la posición 6 está adherido a través de un átomo de oxígeno directamente enlazado. Los documentos EP-A-0085840 y EP-A-0134946 describen series relacionadas de derivados de 1 ,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazina que está establecido que poseen actividad anti ansiedad. Sin embargo, no existe descripción o ninguna sugerencia en ninguna de esas publicaciones de reemplazar la porción benzo del sistema de anillo triazolo-ftalazina con cualquier otra funcionalidad. La presente invención provee una clase de derivados de triazolo-ftalazina que poseen propiedades de enlace deseables en varios sub tipos de receptor GABAA. Los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen buena afinidad como ligandos para la sub unidad a2 y/o a3 del receptor GABAA humano. Los compuestos de esta invención pueden interactuar favorablemente con la sub unidad a2 y/o a3 que con la sub unidad a1. De manera deseable, los compuestos de la invención exhibirán selectividad funcional en términos de eficacia selectiva para la sub unidad a2 y/o a3 en relación a la sub unidad a1. Los compuestos de la presente invención son ligandos sub tipo receptor GABAA que tienen una afinidad (K¡) para la sub unidad a2 y/o a3, según se mide en el análisis descrito en seguida, de 100 nM o menos, típicamente de 50 nM o menos, e idealmente de 10 nM o menos. Los compuestos de acuerdo con esta invención pueden tener al menos un doble, de manera adecuada el quíntuple, y de manera ventajosa al menos el decuple, de afinidad selectiva para la sub unidad a2 y/o a3 en relación a la sub unidad a1. Sin embargo, los compuestos que no son selectivos en términos de su afinidad de enlace para la sub unidad a2 y/o a3 en relación a la sub unidad a1. También están abarcados dentro del alcance de la presente invención; dichos compuestos exhibirán de manera deseable selectividad funcional en términos de una eficiencia selectiva para la sub unidad a2 y/o a3 en relación a la sub unidad a1. Más aún, los compuestos de acuerdo con la presente invención poseen propiedades farmacocínéticas interesantes, notablemente en términos de biodísponibilidad oral mejorada. La presente invención provee un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (0 En la cual: Z representa trifluorometíl, 2-metilpropil, 2,2-dímetilpropil, 3-metilbutü, 1-fluorobut-3-enil, ciclobutíl, 1-metilciclobutil, 1-fluorociclobutíl, 3-fluorociclobutil, 3,3-difluorocíclobutil, 3-hídroxicíclobutil, 3-benziloxiciclobutil, 3-oxociclobutil, 1-metílciclohexíl, 4,4-dífluoro-1-met¡lciclohexii, ciclopentilmetil, 4- fluorociclohex-3-eníl, 3-fluorofenil, tetrahidrofur-2-il, pirrolidin-1-il, 4-metiltetrahidropiran-4-il o tíen-2-il; R1 representa hidrógeno o flúor; R2 representa metil-isoxazolil, metil-pirazolil, metil-imidazolil, benzimidazolil o metil-triazolil; Con la condición de que, cuando Z representa 1-metilciclobutil, R1 es hidrógeno y R2 representa 1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il o 2-metil-2/-/-1 ,2,4-triazol-3-íl, entonces el átomo de flúor no está en la posición 2 del anillo de fenilo. Ciertos compuestos de acuerdo con la presente invención están abarcados dentro del alcance genérico de la solicitud de patente internacional No. PCT/GB97/01946, publicada el 5 de febrero de 1998 y WO 98/04559. No existe, sin embargo, descripción específica en la misma de compuestos que correspondan a aquellos de la fórmula I como se define anteriormente. La presente invención también provee un compuesto de fórmula I como se describe anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el cual: Z representa trifluorometil, 2-metilpropil, 2,2-dímetilpropil, 3-metilbutll, 1-fluorobut-3-enil, ciclobutil, 1-metílciclobutil, 1-fluorociclobutil, 3-fluorociclobutil, 3-hídroxiciclobutil, 3-benziloxiciclobutil, 1-metilciclohexil, ciclopentilmetil, pirrolídin-1-il, o tien-2-il; y R1 y R2 son como se define anteriormente; Con la condición de que, cuando Z representa 1-metilciclobutil, R1 es hidrógeno y R2 representa 1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il o 2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-il, entonces el átomo de flúor no está en la posición 2 del anillo de fenilo. La presente invención provee adicionalmente un compuesto de fórmula I como se describe anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el cual: Z representa ciclobutil, 1-metilciclobutil, 1-fluorociclobutil, 1-metilciclohexil, pirrolidín-1-il, o tien-2-il; y R1 y R2 son como se define anteriormente; Con la condición de que, cuando Z representa 1-metilciclobutil, R1 es hidrógeno y R2 representa 1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il o 2-metil-2/-/-1 ,2,4-triazol-3-il, entonces el átomo de flúor no está en la posición 2 del anillo de fenilo. Para utilizarse en medicina, las sales de los compuestos de fórmula I serán sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invención incluyen sales acidas de adición que pueden, por ejemplo, estar formadas mezclando una solución del compuesto de acuerdo con la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fumárico, ácido maiéico, ácido succíníco, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico.

En los compuestos de fórmula I anterior, la porción Z representa de manera adecuada ciclobutilo. El sustituyente R2 representa de manera adecuada un anillo de la estructura (a), (b), (c), (d), (e), (f), o (g): (a) (b) (c) (d) (e) (g) (f) En las cuales el asterisco * denota el punto de adhesión del anillo al resto de la molécula. Una porción R2 particular está representada mediante la estructura (g) como se describe anteriormente. En donde es permisible, los compuestos de fórmula I como se describe anteriormente poseen de manera adecuada un átomo de flúor en la posición 2 del anillo de fenilo.

Una sub clase particular de compuestos de acuerdo con la invención está representada mediante los compuestos de fórmula HA, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: (IIA) En la cual R1 es como se define anteriormente; y R3 representa hidrógeno o flúor. De manera adecuada, R3 representa hidrógeno. Un sub conjunto particular de los compuestos de fórmula NA anterior está representada mediante los compuestos de fórmula I IB, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: (IB) En la cual R1 y R2 son como se define anteriormente. Los compuestos específicos dentro del alcance de la presente invención incluyen: 7-ciclobut¡l-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2/- -1 ,2,4-tríazol-3-¡lmetox¡)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina; 7-ciclobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-tr¡azolo[4,3-b]piridazina; 7-ciclobutil-3-(3-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-D]piridazína; 7-c¡clobutil-3-(4-fluorofen¡l)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-tríazol-3-¡lmetox¡)- 1 ,2,4-triazolo[4,3-b]p¡ridazina; 7-ciclobutil-3-(2,4-d¡fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-tr¡azol-3-¡lmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina; 7-ciclobutil-3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-met¡l-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3- ]piridazina; 3-(2,4-difluorofeníl)-7-(1-metilciclobutil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3- ]piridazina; 7-ciclobutil-3-(3,4-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-í)]p¡r¡dazina; 7-ciclobutil-3-(2,3-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-tr¡azolo[4,3- ]pir¡daz¡na; 7-c¡clobutil-3-(2,6-difluorofen¡l)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-¡lmetox¡)-1 ,2,4-triazolo[4,3-j ]píridaz¡na; 7-ciclobutil-3-(2,5-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3- ¡Imetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-D]piridazina; 3-(2,4-difluorofenil)-7-(1-metílciclohexil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol- A 3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-6]piridazina; 5 3-(2,4-difluorofenil)-7-(1 -metilciclohexil)-6-(1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol- 3-ilmetoxi)-1 ,2,4-tr¡azolo[4,3-¿>]p¡ridazina; 7-ciclobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(1 -metil-1 H-pirazol-3-¡lmetoxi)-1 ,2,4- tríazolo[4,3-£)]piridazina; 7-c¡clobutil-3-(2-fluorofeníl)-6-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4- ^ ?o tr¡azolo[4,3-/b]píridazina; 7-ciclobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(1 -metil-1 H-ímidazol-2-ilmetoxi)-1 ,2,4- triazolo[4,3-£)]piridazina; 7-ciclobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)- 1 ,2,4-triazolo[4,3-o]p¡ridaz¡na; 15 3-(2-fIuorofenil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-7-(tien-2-il)- 1 ,2,4-tr¡azolo[4,3-b]piridazina; 3-(2,4-d¡fluorofenil)-6-(2-met¡l-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-7-(t¡en-2-afc ¡l)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina; 6-(1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi)-7-c¡clobutil-3-(2,4-difluorofenil)- 20 1 ,2,4-triazolo[4,3-j ]piridaz¡na; 3-(2,4-d¡fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-7- (pirrolidín-1 -il)-1 ,2,4-tríazolo[4,3-b]piridazína; 3-(2,4-difIuorofenil)-6-(1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-7-(tien-2-il)1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina; 3-(2-fluorofenil)-6-(1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-7-(pirrolidin-1 -il)1 ,2,4-triazolo[4,3-o]pir¡dazina; 7-ciclobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(1 -metil-1 H-imidazol-4-ilmetox¡)-1 ,2,4-triazolo[4,3-¿»]piridazina; 7-(1-fluorociclobutil)-3-(2-fIuorofenil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-D]piridazina; 7-ciclobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2 -.-pirazol-3-¡lmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-£>]piridazina; 7-(2,2-dimetilpropil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metíl-2H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina; 3-(2-fluorofeníl)-7-(2-metilpropil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-bjpiridaz¡na; 3-(2-fluorofenil)-7-(3-metilbutil)-6-(2-metil-2 --1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-tr¡azolo[4,3-i ]p¡r¡dazina; 7-ciclopentilmetil-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-¡lmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazína; 7-(3-benziloxic¡clobutil)-3-(2-fluorofen¡l)-6-(2-metil-2 -/-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-.b]piridaz¡na; 3-(2-fluorofenil)-7-(3-h¡droxíciclobutil)-6-(2-met¡l-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetox¡)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridaz¡na; 7-(1-fluorobut-3-enil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2/7-1 ,2,4-triazol-3-iImetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]pir¡daz¡na; 7-(3-fluorocíclobutil)-3-(2-fluorofeníl)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-tr¡azolo[4,3-s]pir¡daz¡na; 3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ílmetoxi)-7-tr¡fluorometil-1 ,2,4-triazolo[4,3-í)]piridazina; 3-(2-fluorofenil)-7-(4-metiltetrah¡dropiran-4-il)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-o]piridazina; 3-(2-fluorofenil)-7-(4-metiltetrahidropiran-4-il)-6-(1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-tríazolo[4,3-b]p¡ridazina; 7-(4,4-difluoro-1-metilciclohexil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetox¡)-1 ,2,4-tríazolo[4,3-b]piridaz¡na; 7-(4-fluoro-1-metilciclohex-3-enil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-tríazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-tr¡azolo[4,3-b]pir¡dazina; 7-(4,4-dífluoro-1 -metilciclohexil)-3-(2-fluorofeníl)-6-(1 -metíl-1 H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-o]p¡ridazina; 3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetox¡)-7-(3-oxoc¡clobutil)-1 ,2,4-triazolo[4,3-¿>]piridazina; 7-(3,3-difluorociclobutil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-met¡l-2H-1 ,2,4-triazol-3-¡lmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]pír¡dazina; 3-(2-fIuorofenil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-7-(tetrahidrofur-2-il)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridaz¡na; 7-(3-fluorofenil)-3-(2-fluorofeníl)-6-(2-met¡l-2H-1 ,2,4-triazol-3-¡lmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-jb]p¡ridazina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. También provisto por la presente invención está un método para el tratamiento y/o prevención de ansiedad el cual comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I como se define anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Provisto adicionalmente por la presente invención está un método para el tratamiento y/o prevención de convulsiones (por ejemplo en un paciente que sufre de epilepsia o un trastorno relacionado) el cual comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I como se define anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La afinidad de enlace (K¡) de los compuestos de acuerdo con la presente invención para la sub unidad a3 del receptor GABAA humano es de manera conveniente como está medida en el análisis descrito aquí enseguida.

La afinidad de enlace (K¡) para la sub unidad a3 de los compuestos de la presente invención es idealmente de 10 nM o menos, preferiblemente menos de 2 nM o menos, y más preferiblemente de 1 nM o menos. Los compuestos de acuerdo con la presente invención provocarán de manera ideal al menos una potenciación de un 40%, preferiblemente al menos 50%, y más preferiblemente al menos de un 60%, de la respuesta EC2o GABAA en líneas de células recombinantes transfectadas establemente que expresan la sub unidad a3 del receptor GABAA humano. Más aún, los compuestos de la invención provocarán de manera ideal cuando mucho una potenciación de un 30%, preferiblemente cuando mucho 20%, y más preferiblemente cuando mucho un 10%, de la respuesta EC20 GABAA en líneas de células recombínantes transfectadas establemente que expresan la sub unidad a1 del receptor GABAA humano. La potenciación de la respuesta EC2o GABAA en líneas de células recombínantes transfectadas establemente que expresan las sub unidades a3 y a1 del receptor GABAA humano puede ser medida de manera conveniente mediante procedimientos análogos al protocolo descrito en Wafford et al., Mol. Pharmacol., 1996, 50, 670-678. El procedimiento será llevado a cabo de manera adecuada utilizando cultivos de células eucarióticas transfectadas establemente, típicamente de células de fibroblasto Ltk' de ratón transfectadas establemente. Los compuestos de acuerdo con la presente invención exhibirán actividad anxiolítica, como puede ser demostrado por una respuesta positiva en las pruebas del laberinto elevado plus y supresión de bebida condicionada (cf. Dawson eí al., Psychopharmacology, 1995, 121 , 109-117). Más aún, los compuestos de la invención son sustancialmente no sedantes, como puede ser confirmado mediante un resultado adecuado obtenido de la prueba de respuesta de sensibilidad (jalado de cadena) (cf. Bayley et al., J. Psychopharmacol., 1996, 10, 206-213).

Los compuestos de acuerdo con la presente invencióntambién pueden exhibir actividad anticonvulsiva. Esto se puede demostrar mediante la habilidad para bloquear lesiones inducidas por pentilentetrazola en ratas y ratones, siguiendo un protocolo análogo al descrito por Bristow et al. en J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 279, 492-501. Con el fin de provocar sus efectos de comportamiento, los compuestos de la invención serán de manera ideal penetrantes del cerebro; en otras palabras, esos compuestos serán capaces de atravesar la así llamada "barrera de sangre cerebral". Preferiblemente, los compuestos de la invención serán capaces de ejercer su acción terapéutica benéfica siguiendo la administración por ruta oral. La invención también provee composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente las composiciones están en formas de dosis unitarias como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, granulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, rocíos líquidos o en aerosol dosificados, gotas, ampolletas, dispositivos auto inyectores o supositorios; para administración oral, parenteral, ¡ntranasal, sublingual o rectal, o para administración mediante inhalación o insuflación. Para preparar composiciones sólidas como tabletas, el ingrediente activo principal es mezclado con un portador farmacéutico, por ejemplo ingredientes de formación de tabletas convencionales como almidón de maíz, lactosa, sucrosa, sorbitol, talco ácido esteárico, estearato de magnesio, forfato de dícalcío o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de pre formulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se refiere a esas composiciones de preformulacíón como homogéneas, significa que el ingrediente activo está disperso de manera uniforme a través de la composición de manera que la composición puede ser subdividida fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida es subdividida después en formas de dosis unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las formas de dosis unitarias típicas contienen de 1 a 100 mg, por ejemplo 1 , 2, 5, 10, 25, 50 o 100 mg, del ingrediente activo. Las tabletas o pildoras de la nueva composición pueden ser recubiertas o de otra manera compuestas para proveer una forma de dosificación que permita la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosificación interna y uno de dosificación externa, el último estando en forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o sea retardado en su liberación. Pueden ser utilizados una variedad de materiales para capas entéricas o recubrimientos, dichos materiales incluyen un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como laca shell, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

Las formas líquidas en las cuales las nuevas composiciones de la presente invención pueden ser incorporadas para administración oralmente o mediante inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes con sabor de manera adecuada, suspensiones acuosas o de aceite, y emulsiones con sabopr con aceites comestibles como aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o suspendedores adecuados para suspensiones acuosas ¡ncluyen gomas sintéticas y naturales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinil-pirrolidona o gelatina. En el tratamiento de ansiedad, un nivel de dosificación adecuado es de aproximadamente 0.01 a 250 mg/kg por día, preferiblemente de aproximadamente 0.05 a 100 mg/kg por día, y especialmente aproximadamente 0.05 a 5 mg/kg por día. Los compuestos pueden ser administrados en un régimen de 1 a 4 veces por día. Los compuestos de fórmula I como se define anteriormente pueden ser preparados medíante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula lll con un compuesto de fórmula IV: (lll) En la cual Z, R1 y R2 son como se define anteriormente; y L1 representa un grupo residual adecuado. El grupo residual L1 es típicamente un átomo de halógeno, especialmente cloro. La reacción entre los compuestos ill y IV se efectúa de manera conveniente agitando los reactivos en un solvente adecuado, típicamente N,N-dímetil-formamida o tetrahidrofurano en presencia de una base fuerte como hidruro de sodio, bis(trimetilsilil)amida de litio o bis(trimetilsil¡l)am¡da de potasio. Los intermediarios de fórmula lll anterior pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V con una cantidad sustancíalmente equimolar de un derivado de hidrazina de fórmula VI: (V) (VI) En la cual Z, R1 y L1 son como se define anteriormente; y L2 representa un grupo residual adecuado; seguido, si es necesario, por separación de la mezcla resultante de isómeros por medios convencionales. El grupo residual L1 es típicamente un átomo de halógeno, especialmente cloro. En los intermediarios de fórmula V, los grupos residuales L1 y L2 pueden ser los mismos o diferentes, pero son de manera adecuada los mismos, preferiblemente ambos cloro.

La reacción entre los compuestos V y VI se efectúa de manera conveniente calentando los reactivos en presencia de una fuente de protones como clorhidrato de trietílamína, típicamente a reflujo en un solvente inerte como xileno o 1 ,4-dioxano. De manera alternativa, los intermediarios de fórmula lll anterior pueden ser preparados haciendo reaccionar un derivado de hidrazina de fórmula Vil con un derivado de aldehido de fórmula VIII: (VIH) (Vil) En la cual Z, R1 y L1 son como se define anteriormente; seguido por ciclizacíón de la base de Schiff intermedia obtenida de esta manera. La reacción entre los compuestos Vil y VIII se efectúa de manera conveniente bajo condiciones acidas, por ejemplo en presencia de un ácido mineral como ácido clorhídrico. La ciclización de la base de Schiff intermedia resultante puede ser llevada a cabo después de manera conveniente mediante tratamiento con cloruro de hierro (lll) en un solvente adecuado, por ejemplo solvente alcohólico como etanol, a una temperatura elevada, típicamente a una temperatura en la región de 60-70°C. Los intermediarios de fórmula Vil anterior pueden ser preparados haciendo reaccionar el compuesto adecuado de fórmula V como se describe anteriormente con hidrato de hídrazina, típicamente en 1 ,4-dioxano a la temperatura de reflujo del solvente; seguido, si es necesario, por la separación de la mezcla de isómeros resultante por medios convencionales. En un método alterno, los intermediarios de fórmula lll anterior pueden ser preparados haciendo reaccionar el derivado de hidrazina de fórmula Vil como se describe anteriormente con un compuesto de fórmula IX: (IX) En la cual R1 es como se describe anteriormente, y Q representa una porción carboxilato reactivo; seguido por cíclización del derivado de hidrazína de fórmula X obtenido de esta manera: (X) En la cual Z, R1 y L1 son como se define anteriormente. Los valores adecuados para la porción Q de carboxilato reactivo incluyen esteres, por ejemplo esteres de alquilo de C1-4, anhídridos ácidos, por ejemplo anhídridos mezclados con ácidos alcanoícos de C1-4; halogenuros de ácido, por ejemplo cloruros de ácido; y acilímidazolas. De manera adecuada, Q representa una porción de cloruro ácido. La reacción entre los compuestos Vil y IX se efectúa de manera conveniente bajo condiciones básicas, por ejemplo en presencia de trietilamina, de manera conveniente en un solvente inerte como éter dietílico, y típicamente a una temperatura en la región de 0°C. La ciclización del compuesto resultante de fórmula X puede después de manera conveniente ser llevada a cabo mediante tratamiento con 1 ,2-dibromo-1 ,1 ,2,2-tetracloroetano y trifenilfosfina, en presencia de una base como trietilamina, de manera adecuada en un solvente inerte como acetonitrilo, y típicamente a una temperatura en la región de 0°C. La reacción entre el compuesto de fórmula V e hidrato de hídrazina o el compuesto V normalmente dará, como se indicó anteriormente, surgimiento a una mezcla de productos isoméricos dependiendo de si es que el átomo de nitrógeno de hídrazina desplaza el grupo residual L1 o L2. De esta manera, además del producto requerido de fórmula lll, el compuesto isomérico en el cual la porción Z está adherida en la posición 8 será obtenido normalmente a algún grado; e igualmente para el compuesto Vil. Por esta razón será generalmente necesario separar la mezcla de isómeros resultante por métodos convencionales como cromatografía. En otro procedimiento, los compuestos de fórmula I como se describe anteriormente pueden ser preparados mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XI (o su tautómero 1 ,2,4-triazolo[4,3-.->]pir¡dazin-6-ona) con un compuesto de fórmula XII: (XI) (XII) En la cual Z, R1 y R2 son como se define anteriormente, y L3 representa un grupo residual adecuado. El grupo residual L3 es de manera adecuada un átomo de halógeno, típicamente cloro o bromo. La reacción entre los compuestos XI y XII se efectúa de manera conveniente agitando los reactivos en un solvente adecuado, típicamente N,N-dimetil-formamida, en presencia de una base fuerte como hidruro de sodio. Los intermediarios de fórmula XI anterior pueden ser preparados de manera conveniente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula lll como se define anteriormente con hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio. La reacción se efectúa de manera conveniente en un solvente inerte como 1 ,4-dioxano acuoso, idealmente a la temperatura de reflujo del solvente. En un procedimiento adicional, los compuestos de fórmula I como se define anteriormente pueden ser preparados mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula Z-CO H con un compuesto de fórmula XIII: (XIII) En la cual Z, R1 y R2 son como se define anteriormente; en presencia de nitrato de plata y persulfato de amonio. La reacción se efectúa de manera conveniente en un solvente adecuado, por ejemplo agua o acetonitrilo acuoso, opcionalmente bajo condiciones acidas, por ejemplo utilizando ácido sulfúrico, típicamente a una temperatura elevada. Los intermediarios de fórmula XIII corresponden a los compuestos de fórmula I como se define anteriormente en la cual Z es hidrógeno, y pueden por lo tanto ser preparados por métodos análogos a aquellos descritos anteriormente para preparar los compuestos correspondientes de fórmula I. En aún un procedimiento adicional, los compuestos de fórmula I como se define anteriormente pueden ser preparados mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XIV con un compuesto de fórmula XV: (XV) (XIV) En la cual Z, R1 y R2 son como se define anteriormente, M representa -B(OH)2 o -Sn(Alk)3 en la que Alk representa un grupo alquilo de C.. 6, típicamente p-butilo, y L4 representa un grupo residual adecuado; en presencia de un catalizador de metal de transición. El grupo residual L4 es de manera adecuada un átomo de halógeno, por ejemplo bromo. Un catalizador de metal de transición adecuado de uso en la reacción entre los compuestos XIV y XV comprende diclorobis(trifenilfosfina-paladío (II) o tetrakis(trifenilfosfina)paladio (O). La reacción entre los compuestos XIV y XV se efectúa de manera conveniente en un solvente inerte como N,N-dimetilformamida típicamente a una temperatura elevada. Los intermediarios de fórmula XIV pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV como se define anteriormente con un compuesto de fórmula XVI: (XVI) En la cual Z, L1 y L4 son como se define anteriormente; bajo condiciones análogas a aquellas descritas para la reacción entre los compuestos lll y IV.

En un procedimiento adicional, los compuestos de fórmula I en la cual Z representa 1-fluorociclobutil pueden ser preparados mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVII: (XVII) En la cual R1 y R2 son como se define anteriormente; con un agente de fluoración. Similarmente, los compuestos de fórmula I en la cual Z representa 3-fluorociclobutílo o 1-fluorobut-3-enilo o una mezcla de los mismos, pueden ser preparados medíante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVIII: (XVIII) En la cual R1 y R2 son como se define anteriormente; con un agente de fluoración. En donde se obtiene una mezcla de productos, los componentes individuales de la misma pueden ser aislados por medios convencionales incluyendo cromatografía.

Similarmente, los compuestos de fórmula I en la cual Z representa 3,3-difluorociclobutilo pueden ser preparados mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar el compuesto correspondiente en el cual Z representa 3-oxociclobutilo con un agente de fluoración. Un agente de fluoración adecuado para utilizarse en las reacciones anteriores es trifloruro de dietilaminosulfuro (DAST), en cuyo caso la reacción puede de manera conveniente ser atraída agitando los reactivos en un solvente inerte como diclorometano, típicamente a una temperatura en la región de -78°C. Los intermediarios de fórmula XVII pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV como se define anteriormente con un compuesto de fórmula XIX: (XIX) En la cual R1 y L1 son como se define anteriormente; bajo condiciones análogas a aquellas descritas para la reacción entre los compuestos lll y IV. Los intermediarios de fórmula XIX pueden a su vez ser preparados haciendo reaccionar ciclobutanona con un compuesto de fórmula XX: (XX) En la cual R1 y L1 son como se define anteriormente, y Alk representa alquilo de C?.6> típicamente metilo. La reacción se efectúa de manera conveniente tratando los sreactivos con una fuente de fluoruro, por ejemplo una cantidad catalítica de difluorotrifenilestanato de tetrabutilamonio, de manera adecuada en un solvente inerte como tetrahidrofurano. Los intermediarios de fórmula XX corresponden a los compuestos de fórmula lll como se define anteriormente en la cual Z es -Si(Alk)3, y pueden por lo tanto ser preparados por métodos análogos a aquellos descritos anteriormente para preparar los compuestos correspondientes de fórmula lll. Los compuestos de fórmula XVIII anterior (que corresponden a los compuestos de fórmula I en la cual Z representa 3-hidroxiciclobutii) pueden ser preparados mediante hidrogenólisis de un compuesto de fórmula XXI: (XXI) En la cual R1 y R2 son como se define anteriormente. La reacción se efectúa de manera conveniente mediante hidrogenación de transferencia, que comprende contactar un compuesto XXI con un catalizador de hidrogenación en presencia de un donador de hidrógeno. Un catalizador de hidrogenación adecuado es paladio sobre carbono, idealmente paladio sobre carbono al 10%. Un donador de hidrógeno adecuado es formato de amonio, en cuyo caso la reacción es realizada de manera ventajosa en ácido fórmico. En un procedimiento adicional, los compuestos de fórmula I como se define anteriormente pueden ser preparados mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXII con un compuesto de fórmula XXIII: (XXIII) (XXII) En la cual Z, R1 y R2 son como se define anteriormente, L5 representa un grupo residual adecuado, y E representa -B(OH)2 o el residuo de un reactivo de organozinc; en presencia de un catalizador de metal de transición. El grupo residual L5 es de manera adecuada un átomo de halógeno, por ejemplo bromo o yodo.

En donde E representa -B(OH)2 el catalizador de metal de transición de uso en la reacción entre los compuestos XXII y XXIII es de manera adecuada tetrakis(trifenilfosf¡na)paladio (0), y la reacción se efectúa de manera conveniente a una temperatura elevada en presencia de fosfato de potasio y un solvente como N,N-dimetílformam¡da. En donde E representa el residuo de un reactivo de organozinc, el intermediario XXIII es preparado de manera adecuada haciendo reaccionar un derivado de yoduro Z-l con polvo de zinc, típicamente en presencia de 1 ,2-dibromoetano y un solvente como N,N-dimetilformam¡da. En este caso, el catalizador de metal de transición de uso en la reacción entre los compuestos XXII y XXIII es de manera ideal tris(díbencilidenoacetona)dípaladio (0), y la reacción se efectúa de manera conveniente en presencia de tri-2-fu rilfosf ina y un solvente como N,N-dimetilformamida. Los compuestos de fórmula XXI anterior (que corresponden a los compuestos de fórmula I en la cual Z representa 3-benciloxíciclobutilo) pueden ser preparados similarmente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XXII como se define anteriormente con un compuesto de fórmula XXIV: (XXIV) En la cual E es como se define anteriormente; en presencia de un catalizador de metal de transición; bajo condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente para la reacción entre los compuestos XXII y XXIII. Los intermediarios de fórmula XXII pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV como se define anteriormente con un compuesto de fórmula XXV: (XXV) En la cual R1, L1 y L5 son como se define anteriormente; bajo condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente para la reacción entre los compuestos lll y IV. Los intermediarios de fórmula XXV pueden a su vez ser preparados de manera adecuada mediante tratamiento de! precursor adecuado de fórmula XX como se define anteriormente con una fuente de fluoruro, por ejemplo difluorotrifenilestanato de tetrabutilamonio o tris(dimetilamino)sulfuro(trimetil)difIuoruro, en presencia de un reactivo que contenga L5, por ejemplo 1 ,2-dibromotetrafluoroetano o 1 ,2-diyodoetano. Los compuestos de fórmula I como se define anteriormente en la cual Z representa trifluorometilo pueden ser preparados mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXII como se define anteriormente con yodotrifluorometano. La reacción se realiza de manera conveniente en presencia de polvo de cobre, típicamente en un tubo sellado a una temperatura elevada, por ejemplo a temperatura en la región de 80°C. Los intermediarios de fórmula IV anterior pueden ser preparados mediante los procedimientos descritos en EP-A-0421210, o mediante métodos análogos a los mismos. En donde no están disponibles comercialmente, los materiales de partida de fórmula V, VI, VIII, IX, XII, XV, XVI y XXIV pueden ser preparados por métodos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos que se anexan, o mediante métodos estándar bien conocidos en la técnica. Durante cualquiera de las secuencias anteriores puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos o cualquiera de las moléculas involucradas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wíley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden ser removidos en una etapa subsecuente conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos de acuerdo con la invención.

Los compuestos de acuerdo con esta invención inhiben de manera potente el enlace de [3H]-flumazenilo al sitio de enlace de benzodiazepina de receptores GABAA humanos que contienen la sub unidad a2 o a3 expresada de manera estable en células Ltk'.

Reactivos • Solución salina regulada de pH de fosfato (PBS). • regulador de pH de prueba: 10 mM KH2PO4, 100 mM KCl, pH 7.4 a temperatura ambiente. • [3H]-flumazeníl (18 nM para células a1ß3?2; 18 nM para células a2ß3?2; 10 nM para células a3ß3?2) en regulador de pH de prueba. • Flunitrazepam 100 µM en regulador de pH de prueba. • Células resuspendidas en regulador de pH de prueba (1 charola a 10 ml).

Cosecha de células El superflotante es removido de las células. El PBS es añadido (aproximadamente 20 ml). Las células son rascadas y colocadas en un tubo de centrífuga de 50 ml. El procedimiento es repetido con 10 ml adicionales de PBS para asegurar que la mayoría de las células son removidas. Las células son formadas en pellas mediante centrifugación durante 20 min. A 3000 rpm en una centrífuga de banco, y después son congeladas si se desea. Las pellas son resuspendidas en 10 ml de regulador de pH por charola (25 cm x 25 cm) de células.

Prueba Puede ser lleva a cabo en placas de 96 pozos de fondo o en tubos.

Cada tubo contiene: • 300 µl de regulador de pH de prueba. • 50 µl de [3H]-flumazeníl (concentración final para a1ß3?2: 1.8 nM; para a2ß3?2: 1.8 nM; para a3ß3?2: 1.0 nM). • 50 µl de regulador de pH o portador de solvente (por ejemplo DMSO al 10%) si los compuestos están dísueltos en DMSO al 10% (total); compuesto de prueba o flunitrazepam (para determinar enlace no específico), 10 µM de concentración final. • 100 µl de células. Las pruebas son incubadas durante 1 hora a 40°C, después son filtradas utilizando ya sea un cosechador de células Tomtec o Brandel sobre filtros GF/B seguido por 3 x 3 ml de lavados con regulador de pH de prueba enfriado por hielo. Los filtros son secados y contados medíante conteo de escintilación líquida. Los valores esperados para el enlace total son 3000-4000 dpm para conteos totales y menos de 200 dpm para enlace no específico si se utiliza conteo de escintilación líquida, o 1500-2000 dpm para conteos totales y menos de 200 dpm para enlace no específico si se cuenta con cintilante sólido de meltílex. Los parámetros de enlace son determinados mediante análisis de regresión de menos cuadrados no lineales, a partir de los cuales la constante de inhibición K¡ puede ser calculada para cada compuesto de prueba. Los compuestos de los ejemplos que se anexan fueron probados en la prueba anterior, y se descubrió que todos poseen un valor K¡ para desplazamiento de [3H]-flumazenil a partir de la sub unidad a2 y/o a3 del receptor GABAA humano de 100 nM o menos.

EJEMPLO 1 7-ciclobut¡l-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4- tr¡azolor4,3-blpiridazina a) 3,6-dicloro-4-ciclobutílpiridazina Acido sulfúrico concentrado (53.6 ml, 1.0 mol) fue añadido cuidadosamente a una suspensión agitada de 3,6-dicloropiridazina (50.0 g, 0.34 mol) en agua (1.25 I). La mezcla fue calentada después a 70°C (temperatura interna) antes de la adición de ácido ciclobutanecarboxílico (35.3 ml, 0.37 mol). Una solución de nitrato de plata (11.4 g, 0.07 mol) en agua (20 ml) fue añadida después durante aproximadamente un minuto. Esto provocó que la mezcla de reacción se volviera de aspecto lechoso. Una solución de persulfato de amonio (230 g, 1.0 mol) en agua (0.63 I) fue añadida después durante 20-30 minutos. La temperatura interna se elevó a aproximadamente 85°C. Durante la adición el producto se formó como un precipitado pegajoso. Al completar la adición la reacción fue agitada durante 5 minutos adicionales, después se permitió enfriar a temperatura ambiente. La mezcla fue vertida después sobre hielo y basificada con amoníaco acuoso concentrado, con la adición de más hielo como se requiera para mantener la temperatura por debajo de 10°C. La acuosa fue extraída con diclorometano (x3). Los extractos combinados fueron secados (MgSO4), filtrados y evaporados para dar el compuesto del encabezado (55.7 g, 82%) como un aceite. 1H RMN (CDCI3) indicó contaminación con aproximadamente 5% del compuesto de 4,5-diciclobutilo. Sin embargo, este material fue utilizado sin purificación adicional. Datos para el compuesto del encabezado: RMN (360 MHz, d6-DMSO) d 1.79-1.90 (1 H, m), 2.00-2.09 (1 H, m), 2.18-2.30 (2H, m), 2.33-2.40 (2H, m), 3.63-3.72 (1 H, m), 7.95 (1 H, s); MS (ES+) m/e 203 [MH] +, 205 [MH] +, 207 [MH] +. b) 6-cloro-7-ciclobutil-3-,2-fluorofenil )-1 ,2.4-triazolo.4,3-Dl piridazina Una mezcla de 3,6-dicloro-4-ciclobut¡lp¡ridazina a partir de lo anterior (3.0 g, 14.7 mmoles), 2-fluorobenzhidrazida (3.0 g, 19.5 mmoles) y clorhidrato de trietilamina (3.0 g, 21.8 mmoles) en p-xileno (50 ml) fue agitada y calentada a reflujo bajo una corriente de nitrógeno durante 20 horas. Al enfriamiento los volátiles fueron removidos ¡n vacuo. El residuo fue partido entre diclorometano y agua. La acuosa fue basificada mediante la adición de carbonato de potasio sólido. Algo de material ¡nsoluble obscuro fue removido mediante filtración en esta etapa. La acuosa fue extraída adícionalmente con díclorometano (x2). Los extractos combinados fueron secados (MgS04), filtrados y evaporados. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 20%?30% acetato de etilo/diclorometano para dar el compuesto del encabezado (2.2 g, 49%) como un sólido café claro. Datos para el compuesto del encabezado: 1H NMR (250 MHz, CDCI3) d 1.85-2.08 (1 H, m), 2.08-2.30 (3H, m), 2.38-2.64 (2H, m), 3.62-3.84 (1 H, m), 7.19-7.46 (2H, m), 7.46-7.67 (1 H, m), 7.80-7.96 (1 H,m), 7.99 (1 H, s), MS (ES+) m/e 303 [MHf , 305 [MH]+. c) 7-ciclobutil-3-(2-fluorofenin-6-(2-metil-2f--1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1.2-4-triazolor4,3-blpiridazina A una solución de (2-metil-2-H-1 ,2,4-triazol-3-il)metanol (0.123 g, 1.09 mmoles) (preparada utilizando las condiciones descritas en EP-A-421210) en DMF (15ml) fue añadido hidruro de sodio (0.044 g de una dispersión al 60% en aceite, 1.1 mol eq.) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de este tiempo, el producto mencionado (0.3 g, 0.99 mmoles) fue añadido a una solución en DMF (15 ml) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con agua (100 ml) y la acuosa extraída con díclorometano (4 x 100 ml). Los extractos combinados fueron secados (Na2S?4), filtrados y evaporados. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando MeOH al 2% en díclorometano como eluyente para dar el producto requerido (0.294 g, 78%). 1H RMN (250 MHz, CDCL3) d 1.82-2.00 (1H, m), 2.00-2.26 (3H, m), 2.26-2.48 (2H, m), 3.53-3.70 (1 H, m), 3.84 (3H, s), 5.47 (2H, s), 7.22-7.42 (2H, m), 7.50-7.64 (1 H, m), 7.76-7.96 (3H, m); MS (ES+) m/e 380 [MHf. Análisis Encontrado: C, 60.21; H, 4.77; N, 25.66%. C19H18FN70 requiere C, 60.15; H, 4.78; N, 25.84%.

EJEMPLO 2 7-c¡clobutil-3-(2-fiuorofenil)-6-(1 -metil-1 H-? ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4- triazolo[4,3-b1piridazina Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 1 pasos a), b) y c) con (1 -metil-1 H-1 , 2,4-triazol-3-il)-metanol (preparado utilizando las condiciones descritas en EP-A-421210) utilizado en lugar de (2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-il)metanol en el paso c). Datos para el compuesto del encabezado: 1H RMN (360 MHz, d6-DMSO) d 1.74-1.87 (1 H, m), 1.94-2.08 (1 H, m), 2.14-2.34 (4H, m), 3.50-3.64 (1 H, m), 3.87 (3H, s), 5.30 (2H, s), 7.41-7.51 (2H, m), 7.62-7.70 (1 H, m), 7.96-8.03 (1 H, m), 8.14 (1 H, s), 8.50 (1 H, s); MS (ES+) m/e 380 [MHf.

EJEMPLO 3 7 -ciclobutil-3-(3-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1.2,4-triazol-3-ilmetoxi-1 ,2,4- triazolo[4,3-blpiridazina.

Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos descritos en el ejemplol pasos a), b) y c) utilizando 3-fluorobenzhidrazida en lugar de 2-fIuorobenzhidrazída en el paso b). Datos para el compuesto del encabezado: 1H RMN (250 MHz, d6-DMSO) d 1.74-1.90 (1 H, m), 1.94-2.12 (1H, m), 2.12-2.36 (4H, m), 3.51-3.69 (1H, m), 3.93 (3H, s), 5.70 (2H, s), 7.36-7.47 (1 H, m), 7.62-7.72 (1 H, m), 8.00 (1 H, s), 8.14-8.32 (3H, m); MS (ES+) m/e 380 [MH]*.

EJEMPLO 4 7- ciclobutil-3-(4-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4- triazolof4,3-b]piridazina Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 1 pasos a), b) y c) utilizando 4-fluorobenzhidrazida en lugar de 2-fluorobenzhidrazida en el paso b). Datos para el compuesto del encabezado: 1H RMN (250 MHz, d6-DMSO) d 1.98-2.12 (1 H, m), 2.18-2.32 (1 H, m), 2.32-2.55 (4H, m), 3.72-3.90 (1 H, m), 4.17 (3H, s), 5.90 (2H, s), 7.62-7.76 (2H, m), 8.27 (1 H, s), 8.40 (1 H, s), 8.64-8.74 (2H, m); MS (ES+) m/e 380 [MHf .

EJEMPLO 5 7-ciclobutil-3-(2,4-d8fluorofenil)-ß-(2-metil-2?ty-1,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1,2.4- triazoior4,3-b]piridazina Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 1 pasos a), b) y c) utilizando 2,4-dífluorobenzhidrazida en lugar de 2-fluorobenzhidrazida. Datos para el compuesto del encabezado: 1H RMN (250 MHz, d6-DMSO) d 1.72-1.90 (1 H, m), 1.90-2.12 (1H, m), 2.12-2.36 (4H, m), 3.50-3.68 (1H, m), 3.82 (3H, s), 5.50 (2H, s), 7.30-7.42 (1H, m), 7.52-7.64 (1H, m), 7.93-8.12 (2H, m), 8.20 (1H, s); MS (ES+) m/e 398 [MHf.

EJEMPLO 6 7-ciclobutil-3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-trlazol-3-ilmetoxi)-1,2,4- tr¡azolor4,3-blpiridazina a) 3-cloro-4-ciclobutil-6-hidrazinopiridazina 3,6-dicloro-4-ciclobut¡lpiridaz¡na (10 g, 0.049 mol) e hidrato de hidrazina (14 ml, 0.30 mol) fueron calentados a reflujo en dioxano (125 ml) durante 24 horas. Al enfriamiento el isómero deseado cristalizó de la reacción y fue reunido mediante filtración (4.8 g, 49%). 1H RMN (250 MHz, d6-DMSO) d 1.68-1.86 (1 H, m), 2.00-2.11 (3H, m), 2.29-2.38 (2H, m), 3.52-3.61 (1 H, m), 4.35 (2H, br), 6.99 (1 H, s), 8.06 (1 H, br); MS (ES+) m/e 198 [MHf, 200 [MHf. b) ?/-(6-cloro-5-ciclobutilpiridazina-3-il)-?/ -(3,5-difluorobenzilideno)h¡drazina 3-cloro-4-ciclobutil-6-hidrazinopiridazina (0.502 g, 2.53 mmoles) y 3,5-difluorobenzaldehido (285 ml, 2.78 mmoles) fueron agitados en 0.2M ácido clorhídrico (10 ml) durante 2 horas. Este producto fue reunido después mediante filtración y secado (0.81 g, 99%). MS (ES+) 323 [MHf, 325 [MHf. c) 6-cloro-7-ciclobutil-3(3.5-difluorofenil)-1.2.4-triazolor4.3-blpiridazina Cloruro ferroso (3.423 g, 12.66 mmoles) en etanol (15 ml) fueron añadidos mediante goteo a una solución de ?/-(6-cloro-5-ciclobutilpiridazina-3-il)-?f-(3,5- difluorobenc¡lideno)h¡drazina (0.816 g, 2.53 mmoles) en etanol (35 ml) y calentada a 70°C. Después de 3 horas, la mezcla de reacción fue dividida entre diclorometano (250 ml) y salmuera (250 ml). La fase orgánica fue secada (MgSO4), filtrada y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo/hexano para proporcionar el encabezado piridazina (0.51 g, 63%). 1H RMN (250 MHz, CDCI3) 1.84-2.08 (1H, m), 2.08-2.36 (3H, m), 2.42-2.68 (2H, m), 3.65-3.87 (1H, m), 6.88-7.06 (1 H, m), 8.01 (1 H, s), 8.04-8.21 (2H, m). MS (ES+) 321 [MHf, 323 [MHf. d) 7-ciclobutil-3-(3.5-dif?uorofenil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolor4,3-jblpiridazina A una solución de (2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-¡l)metanol (0.099 g, 0.879 mmoles) (preparado utilizando las condiciones descritas en EP-A-421210) en DMF (15 ml) fue añadido hidruro de sodio (0.035 g de una dispersión al 60% en aceite, 1.1 mol. eq.) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de este tiempo el producto mencionado (0.256 g, 0.799 mmoles) fue añadido a una solución en DMF (15 ml) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con agua (100 ml) y la acuosa extraída con díclorometano (4 x 100 ml). Los extractos combinados fueron secados (Na2SO4), filtrados y evaporados. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando MeOH al 3% en diclorometano como eluyente para dar el producto requerido (0.120 g, 38%). 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1.86-2.02 (1 H, m), 2.08-2.25 (3H, m), 2.32-2.46 (2H, m), 3.56-3.70 (1 H, m), 4.01 (3H, s), 5.64 (2H, s), 6.92-7.01 (1 H, m), 7.90 (1 H, s), 7.94 (1 H, s), 8.03-8.12 (2H, m); MS (ES+) m/e 398 [MHf.

EJEMPLO 7 3-(2,4-Difluorofenil)-7-(1 -metilciclobutil)-6-,2-metil-2/- ,2,4- triazol-3- ilmetoxi)-1,2,4-triazolo[4,3-61piridazina Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 1 paso a) utilizando ácido 1-metilcíclobutanecarboxílico (Journal of Organometallic Chemistry, 1988, 352, 263-272) en lugar de ácido ciclobutanecarboxílico, y ejemplo 6 pasos a), b), c) y d), utilizando 2,4-difluorobenzaldehído en lugar de 3,5-dífluorobenzaldehído en el paso b). Datos para el compuesto del encabezado: 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1.52 (3H, s), 1.78-1.92 (1 H, m), 2.04-2.26 (3H, m), 2.34-2.46 (2H, m), 3.88 (3H, s), 5.47 (2H, s), 7.00-7.15 (2H, m), 7.74 (1 H, s), 7.83-7.93 (2H, m); MS (ES+) m/e 412 [MHf.

EJEMPLO 8 7-ciclobutil-3-(3,4-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-tríazol-3-ilmetoxi)-1,2,4- < triazolof4,3-blpiridazina Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 1 paso a) y ejemplo 6 pasos a), b), c) y d), utilizando 3,4-difluorobenzaldehído en lugar de 3,5-difluorobenzaldehído en el paso b). Datos para el compuesto dei encabezado: 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1.86-2.00 (1 H, m), 2.06-2.24 (3H, m), 2.30-2.46 (2H, m), 3.57-3.70 (1 H, m). 4.00 (3H, s), 5.62 (2H, s), 7.32-7.40 (1 H, m), 7.90 (1 H, s), 7.96 (1H, s), 8.20-8.80 (1H, m), 8.32-8.40 (1H, m); MS (ES+) m/e 398 [MHf.

EJEMPLO 9 7-c¡clobutil-3-(2,3-difluorofenil)-6-(2-metil-2j?y-1,2.4-tríazol-3-¡lmetoxi)-1,2.4- triazolo[4,3-blpiridazina Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 1 paso a) y ejemplo 6 pasos a), b), c) y d), utilizando 2,3-difluorobenzaldehído en lugar de 3,5-difluorobenzaldehído en el paso b). Datos para el compuesto del encabezado: 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1.86-1.98 (1 H, m), 2.04-2.24 (3H, m), 2.30-2.44 (2H, m), 3.58-3.70 (1H, m), 3.90 (3H, s), 5.50 (2H, s), 7.26-7.34 (1H, m), 7.34-7.46 (1 H, m), 7.62-7.80 (1 H, m), 7.88 (1 H, s), 7.92 (1 H, s); MS (ES+) m/e 398 [MHf.

EJEMPLO 10 7-ciclobut¡l-3-(2.6-difluorofenin-6-(2-metil-2f -1,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1.2.4- triazolo[4,3-blpiridazina Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 1 paso a) y ejemplo 6 pasos a), b), c) y d), utilizando 2,6-difluorobenzaldehído en lugar de 3,5-difluorobenzaldehído en el paso b). Datos para el compuesto del encabezado: 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1.86-1.96 (1 H, m), 2.04-2.24 (3H, m), 2.30-2.42 (2H,m), 3.56-3.68 (1 H, m), 3.84 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.08-7.16 (2H, m), 7.55-7.60 (1 H, m), 7.88 (2H, m); MS (ES+) m/e 398 [MHf.

EJEMPLO 11 7-c¡clobutil-3-(2,5-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1,2,4- triazolo[4,3-fo1piridazina Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 1 paso a) y ejemplo 6 pasos a), b), c) y d), utilizando 2,5-difluorobenzaldehído en lugar de 3,5-difluorobenzaldehído en el paso b). Datos para el compuesto del encabezado: 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1.86-1.98 (1 H, m), 2.04-2.24 (3H, m), 2.30-2.46 (2H, m), 3.56-3.70 (1 H, m), 3.90 (3H, s), 5.48 (2H, s), 7.20-7.30 (2H, m), 7.60-7.68 (1 H, m), 7.88 (1 H, s), 7.92 (1 H, s); MS (ES+) m/e 398 [MHf.

EJEMPLO 12 3-Í2.4- difluorofenin-7-(1 -metilcicloexin-ß-te-metil-SK-l ,2.4-triazol-3- ilmetox¡)-1,2,-4-triazoior4,3-blpiridazina a) 3,6-dicloro-4-(1 -metilcicloexiDpiridazina Acido sulfúrico concentrado (10.7 ml, 0.2 mol) fue añadido a una solución de 3,6-dicloropiridazina (10 g, 67 mmoles) en agua (250 ml). Esta mezcla fue calentada a 70°C antes de la adición de ácido 1-metilciclohexanecarboxílíco (9.67 g, 68 mmoles). Nitrato de plata (2.3 g, 13.5 mmoles) en agua (5 ml) fue añadido después durante un minuto seguido por persulfato de amonio (45.6 g, 0.2 mol) en agua (95 ml) añadida durante 20 minutos. Al completar la adición, la reacción fue agitada durante 5 minutos adicionales, después se permitió enfriar a temperatura ambiente. La mezcla fue enfriada a 0°C (baño de hielo/agua) y basificada con solución de amoníaco acuoso concentrado (temperatura interna <10°C). La fase acuosa fue extraída con diclorometano (3 x 350 ml) y los extractos combinados fueron lavados con salmuera (350 ml), secados (MgSO4), filtrados y evaporados. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre sílice utilizando 0?5% acetato de etilo en diclorometano como eluyente para dar el producto requerido (5.93 g): 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d 1.33-1.74 (6H, m), 1.43 (3H, s), 1.80- 1.96 (2H, m), 1.97-2.12 (2H, m), 7.49 (1 H, s); MS (ES+) m/e 249 [MHf, 247 [MHf, 245 [MHf. b) 6-cloro-3-(2.4-difluorofenin-7-(1-metilcicloexil)-1.2,4-triazolor4.3-Dlpiridazina Una mezcla de 3,6-dicloro-4-(1-metilc¡clohexenil)piridazina (1.29 g, 5.27 mmoles), 2,4-difluorobenzoicozhidrazida (1.72 g, 10 mmoles) y clorhidrato de trietílamína (1.09 g, 7.9 mmoles) en p-xileno (5 ml) fue agitada y calentada a reflujo durante 24 horas. Al enfriamiento los volátiles fueron removidos in vacuo y el residuo fue partido entre diclorometano (100 ml) y agua (100 ml) y NaHC03 (100 mi). El sólido no disuelto fue removido mediante filtración. Las capas fueron separadas y la acuosa fue extraída adicionalmente con díclorometano (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgS04), filtrados y evaporados. El residuo fue purificado medíante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0%-»25% acetato de etilo en diclorometano para dar el producto requerido (0.74 g): 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d 1.34-1.74 (6H, m), 1.50 (3H, s), 1.90-2.15 (4H, m), 7.01-7.14 (2H, m), 7.87-7.98 (1 H, m), 8.18 (1 H, s); MS (ES+) m/e 365 [MHf, 363 [MHf. c) 3-(2.4-difluorofenil)-7-(1 -metilcicloexil ,-6-,2-metil-2rt-1 ,2,4-triazol-3-¡lmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-blpíridazina Hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 13 mg, 0.33 mmoles) fue añadido a una solución agitada de (2-metil-2 - -1 ,2,4-triazol-3-il)metanol (preparada utilizando las condiciones descritas en EP-A-421210; 37 mg, 0.33 mmoles) en ?/,?/-dimetílformamida anhidra (5 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Esta fue agitada durante 30 minutos y 6-cloro-3-(2,4-difluorofenil)-7-(1-metilcicloex¡l)-1 ,2,4-triazolo[4,3-£>]p¡ridazina (100 mg, 0.275 mmoles) en N,N-dimetilformam.da (3 ml) fue añadida después y la mezcla agitada durante 60 minutos. La reacción fue apagada con agua (20 ml) y agitada durante 60 minutos adicionales. El sólido precipitado fue reunido mediante filtración y lavado con agua. El sólido fue disuelto en diclorometano (20 ml), filtrado y evaporado. El residuo fue recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del encabezado (38 mg): p.f. = 196°C; 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1.32 (3H, s), 1.33-1.66 (6H, m), 1.72-1.81 (2H, m), 1.93-2.03 (2H, m), 3.87 (3H, s), 5.50 (2H, s), 7.00-7.14 (2H, m), 7.83-7.90 (1 H, m), 7.91 (1H, s), 8.00 (1H, s); MS (ES+) m/e 440 [MHf; Análisis Encontrado: C, 59.74; H, 5.23; N, 22.10. C22H23F2N7O requiere: C, 60.13; H, 5.27; N, 22.31%.

EJEMPL0 13 3-(2.4-difluorofenil)-7-(1 -metilcicloexil)-6-(1 -metil-1 M-1 ,2,4-triazol-3-ilmetox¡)- 1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina Este compuesto fue preparado utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 12 paso c) con (1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)-metanol (preparado utilizando las condiciones descritas en EP-A-421210) en lugar de (2-metil-2 -/-1 ,2,4-tríazol-3-il)metanol. Datos para el compuesto del encabezado: p.f. = 156°C; 1H NMR (360 MHz, CDCI3) d 1.36 (3H, s), 1.37-1.66 (6H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 1.99-2.10 (2H, m), 3.93 (3H, s), 5.44 (2H, s), 6.99-7.11 (2H, m), 7.96 (1H, s), 7.97-8.03 (1 H, m), 8.04 (1 H, s); MS (ES+) m/e 440 [MHf; Anal. Encontrado: C, 60.48; H, 5.08; N, 22.39. C22H23F2N7O requiere: C, 60.13; H, 5.27; N, 22.31%.

EJEMPLO 14 7-ciclobutil-3-.2-fluorofenil,-6-(1 -metil-1 H-pirazol-3-ilmetoxi.-1.2.4- triazolo[4,3-b]piridazina Este compuesto fue preparado utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 paso c) con (1 -metil-1 - -pirazol-3-il)-metanol (preparado utilizando las condiciones descritas en EP-A-91130) utilizado en lugar de (2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-il)metanol. Datos para el compuesto del encabezado: p.f. = 184-186°C; 1H RMN (360 MHz, DMSO) d 1.80 (1 H, m), 1.99 (1 H, m), 2.18 (4H, m), 3.55 (1H, m), 3.82 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.25 (1H, s), 7.44-7.51 (2H, m), 7.65 (2H, m), 7.99 (1 H, m), 8.18 (1 H, s); MS (ES+) m/e 379 [MHf. Anal. Encontrado: C, 62.81 ; H, 4.69; N, 21.68. C20H19FN6O. 0.2H2O requiere C, 62.88; H, 5.12; N, 22.00%.

EJEMPLO 15 7-ciclobutil-3-(2-fluorofen¡p-6-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)-1,2,4-triazolor4,3- frlpiridazina Este compuesto fue preparado utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 paso c) con (5-metilizoxazol-3-il)-metanol en lugar de (2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-il)metanol. Datos para el compuesto del encabezado: p.f. = 150°C; 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1.92 (1H, m), 2.16 (3H, m), 2.40 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.63 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.01 (1H, s), 7.25-7.36 (2H, m), 7.55 (1 H, m), 7.82 (1 H, s), 7.89 (1 H, m); MS (ES+) m/e 380 [MHf. Anal. Encontrado: C, 62.99; H, 4.74; N, 18.09. C20Hi8FN5O requiere C, 63.32; H, 4.74; N, 18.46%.

EJEMPLO 16 7-ciclobutil-3-(2-fluorofen¡n-6-(1 -metil-1 fí-imidazol-2-ilmetoxi)-1 ,2,4- triazolor4,3-blpiridazina Este compuesto fue preparado utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 paso c) con (1 -metil-1 H-imídazol-2-il)-metanol en lugar de (2-metíl-2 - -1 ,2,4-triazol-3-il)metanol. Datos para el compuesto del encabezado: p.f. = 173°C; 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1.89 (1 H, m), 2.10 (3H, m), 2.32 (2H, m), 3.61 (1 H, m), 3.65 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.94 (1 H, s), 7.06 (1 H, s), 7.26-7.36 (2H, m), 7.55 (1 H, m), 7.82 (1 H, s), 7.92 (1 H, m); MS (ES+) m/e 379 [MHf.

EJEMPL0 17 7-ciclobutil-3-(2-fluorofenin-6-(4-metil-4H-1,2,4-tríazol-3-ilmetoxi)-1.2.4- triazolof4,3-b1piridazina Este compuesto fue preparado utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 paso c) con (4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-ii)-metanol en lugar de (2-metil-2r-/-1 ,2,4-triazol-3-il)metanol. Datos para el compuesto del encabezado: p.f. = 228°C; 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1.91 (1 H, m), 2.10 (3H, m), 2.32 (2H, m), 3.56 (1H, m), 3.71 (3H, s), 5.54 (2H, s), 7.25-7.37 (2H, m), 7.56 (1H, m), 7.85 (1 H, s), 7.89 (1 H, m), 8.18 (1 H, s); MS (ES+) m/e 380 [MHf. Anal. Encontrado: C, 59.70; H, 4.74; N, 25.50. C19H?8FN6O requiere C, 60.15; H, 4.78; N, 25.84%.

EJEMPLO 18 0.9 hidrato de 3-(2-fluorofeni0-6-.2-metil-2H-1.2,4-triazol-3-ilmetoxi)-7-.tien- 2-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina a) 4- bromo-1 ,2-dihidropíridaz¡na-3,6-diona Hidrato de hidrazina (28 ml, 576 mmoles) fue añadido mediante goteo a una solución agitada de anhídrido bromomaléico (100 g, 565 mmoles) en THF (1 I) enfriada en un baño de hielo de manera que la temperatura interna no exceda de 10°C. Después de la adición completa de la hidrazína la mezcla fue puesta a reflujo durante 18 h. El solvente fue removido mediante evaporación y los residuos fueron secados mediante azeotropia con tolueno. El residuo fue triturado y lavado con éter dietílíco para dar el compuesto del encabezado como un sólido naranja (83 g, 77%). 1H RMN (250 MHz, d6-DMSO) d 7.68 (1 H, br s). MS (ES+) m/e 193 [MHf, 191 [MHf. Este material fue utilizado sin purificación adicional. b) 3,6-dicloro-4-,tien-2-il)piridaz¡na Una mezcla de 4-bromo-1 ,2-dihidropir¡dazina-3,6-d¡ona (9 g, 47 mmoles), ácido 2-tíofeneborónico (7 g, 55 mmoles), carbonato de sodio (11.7 g, 110 mmoles) y tetraquis(tr¡fen¡lfosfina)palad¡o(0) (5 g) en DME (250 ml) y agua (100 ml) fue desgasificada, enjuagada con nitrógeno y puesta a reflujo durante 18 h. Los solventes fueron removidos mediante evaporación y los residuos fueron azeotropizados con tolueno. El sólido resultante fue diluido con diclorometano (20 ml) y oxicloruro de fósforo (70 ml) y puesto a reflujo durante 4h. La mezcla de reacción fue enfriada, añadida lentamente a agua de hielo, basificada con carbonato de hidrógeno de sodio acuoso y extraída con diclorometano. La capa orgánica fue secada (Na2SO4), filtrada y concentrada. La cromatografía de columna instantánea seca, eluyendo con acetato de etilo al 30%/hexano, dio el compuesto del encabezado como un sólido naranja (1.18 g, 11 %). 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 7.24 (1 H, dd, J 5 y 4 Hz), 7.65-7.68 (2H, m), 7.80 (1 H, dd, J 4 y 1 Hz). MS (ES+) m/e 231 [MHf, 233 [MHf, 235[MHf. c ) 6-cloro-3-(2-fluorofenil)-7-.tien-2-il .-1.2,4-triazolor4,3-b]piridazina Una mezcla de 3,6-dicIoro-4-(tien-2-íl)pir¡daz¡na de lo anterior (0.5 g, 2.1 mmoles), 2-fluorobenzhidrazida (0.66 g, 4.3 mmoles) y clorhidrato de trietilamina (0.59 g, 4.3 mmoles) en p-xilene (10 ml) fue agitada y calentada a reflujo bajo nitrógeno durante 30 horas. Al enfriamiento los volátiles fueron removidos in vacuo. El residuo fue purificado parcialmente mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 50%?66%-»100% acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del encabezado como un sólido amarillo (0.19 g, 26%). MS (ES+) m/e 331 [MHf, 333 [MHf. Este material fue utilizado sin purificación adicional. d) 0.9 Hidrato de 3-(2-fluorofenin-6-(2-metil-2H-1.2,4-triazol-3-ilmetoxi)-7-(tien-2- il,-1 ,2,4-triazolo[4,3-¿>lpiridazina A una solución de (2-metiI-2H-1 ,2,4-triazol-3-il)metanol (0.11 g, 1.0 mmoles) (preparada utilizando las condiciones descritas en EP-A-421210) en 5 DMF (5ml) fue añadido hidruro de sodio (0.04 g de una dispersión al 60% en aceite, 1.1 mol eq.) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de este tiempo 6-cloro-3-(2-fluorofenil)-7-(tien-2-il)- 1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina (0.19 g, 0.57 mmoles) fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de ío reacción fue diluida con agua (70 ml) y el precipitado fue recolectado. El sólido fue purificado mediante ebullición en acetato de etilo y recolectando el compuesto del encabezado como un sólido amarillo (0.01 g, 12%). 1H RMN (250 MHz, d6-DMSO) d 3.83 (3H, s), 5.64 (2H, s), 7.24 (1 H, dd, J 4 y 4 Hz), 7.44-7.55 (2H, m), 7.66-7.71 (1 H, m), 7.82 (1 H, d, J 5 Hz), 7.96- 15 8.01 (3H, m), 8.23 (1H, s). MS (ES+) m/e 408 [MHf. Anal. Encontrado: C, 53.81 ; H, 3.62; N, 23.42%. C19H14FN7OS • 0.9 (H2O) requiere C, 53.87; H, 3.76; N, 23.14%. p.f. 189-190°C. • 20 EJEMPLO 19 3-(2.4-difluorofenin-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-7-(tien-2-in-1,2,4- triazolor4,3-¿>, iridazina Este compuesto fue preparado como en el ejemplo 18 pasos a), b), c) y d) excepto que 2,4-difluorobenzhídrazida fue utilizada en lugar de 2-fluorobenzhidrazida en el paso c). el compuesto del encabezado fue aislado como un sólido amarillo (0.01 g). 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 3.90 (3H, s), 5.61 (2H, s), 7.00-7.16 (3H, m), 7.50 (1 H, d, J 5 Hz), 7.63 (1 H, d, J 4 Hz), 7.90-7.98 (2H, m), 8.29 (1 H, s). MS (ES+) m/e 426 [MHf. p.f. 209-212°C.

EJEMPLO 20 6-(1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)-7-c¡clobutil-3-(2,4-difluorofenil)-1,2,4- triazolo[4,3-blpiridazina a) 7-ciclobutil-3-(2.4-d¡fluorofenil)-6-f1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzimidazol -2-ilmetoxi1-1 ,2.4-triazolo[4,3-blpiridaz¡na Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 1 pasos a), b), y c) utilizando 2,4-difluorobenzhidrazida en lugar de 2-fluorobenzhidrazída en el paso b), y utilizando [1-(2-trímetils¡lan¡l-etoximetil)-1/-/-benzímidazol-2-il]metanol (preparado como se describe en J. Org.

Chem., 1986, 1891) en lugar de (2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metanol en el paso c). Datos para el compuesto del encabezado: 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d 7.94 (3H, m), 7.59 (1 H, m), 7.45 (2H, m), 7.14 (2H, m), 5.74 (2H, s), 5.65 (2H, s), 3.71 (1H, m), 3.59 (2H, t), 1.90-2.46 (6H, m), 0.93 (2H, t), 0.00 (9H, m); MS (ES+) m/e 563 [MHf. b) 6-(1H-benz¡midazol-2-ilmetoxí)-7-ciclobutil-3-(2,4-difluorofenip-1 ,2,4-triazolo[4,3-blpiridazina Una solución de 7-ciclobutil-3-(2,4-difluorofenil)-6-[1-(2-trimetilsilan¡letoximetil)-1 H-benzimidazol-2-llmetoxi]-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]pirídazina (187 mg, 0.333 mmoles) en 5M ácido clorhídrico (10 ml) y etanol (4 ml) fueron calentados a 80°C durante la noche, y después concentrados in vacuo para remover los solventes. Fue añadida una solución saturada de carbonato de potasio, y después la mezcla fue diluida con agua, filtrada, y el residuo sólido lavado con agua, después éter y después secado. El residuo fue purificado mediante cromatografía por vaporización sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente para dar el compuesto del encabezado (60 mg, 42%). Datos para el compuesto del encabezado: 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d 10.62 (1H, br s), 7.85 (2H, m), 7.56 (1 H, d, J 1.6 Hz), 7.48 (1 H, br s), 7.32 (2H, m), 7.00 (2H, m), 5.65 (2H, s), 3.54 (1 H, m), 2.24 (2H, m), 2.01 (3H, m), 1.80 (1 H, m); MS (ES+) m/e 433 [MHf.

EJEMPLO 21 3-(2,4-difluorofen¡n-6(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-7(pirrolidin-1-in- 1.2,4-triazolor4,3-folpiridazina a) 4-bromo-3,6-d¡cloropíridazina Una solución de 4-bromo-1 ,2-dihidropíridazina-3,6-diona, (ejemplo 18, paso a) (10 g, 52 mmoles) en oxicloruro de fósforo (100 ml) fue agitada y calentada a 100°C bajo nitrógeno durante 16 horas. Al enfriamiento el oxicloruro de fósforo en exceso fue removido in vacuo. El residuo fue azeotropizado con tolueno (x2), después tomado en díclorometano/agua. La mezcla fue basificada cuidadosamente con carbonato de hidrógeno de sodio (sólido). Fue necesario diluir adicionalmente la mezcla para obtener dos capas claras. Las dos capas fueron separadas y la acuosa fue extraída con diclorometano (x3). Los extractos combinados fueron secados (Na2SO4), filtrados y evaporados. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano para proporcionar el encabezado piridazina (5.0 g, 42%) como un aceite incoloro. 1H RMN (250 MHz, CDCI3) 7.68 (br s). MS (ES+) 230 [MHf, 228 [MHf. b) 3,6-dicloro-4-(pirrolidin-1-il)piridazina Pirrolidina (3.36 ml, 40 mmoles) fue añadida a una solución/suspensión de 4-bromo-3,6-dicloropíridazina (8.3 g, 36 mmoles) y carbonato de potasio (13.8 g, 0.1 mol) en DMF seco (100 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas, después a 60°C durante 3 horas. La reacción fue vertida en agua (250 ml). La acuosa fue extraída con acetato de etilo (x3). Los extractos combinados fueron secados (MgSO4), filtrados y evaporados. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0.5%/diclorometano para proporcionar el compuesto del encabezado piridazina (7.2 g, 92%) como un aceite incoloro. 1H RMN (250 MHz, CDCI3) 2.00-2.05 (4H, m), 3.61-3.69 (4H, m), 6.46 (1 H, s). MS (ES+) 218 [MHf, 220 [MHf. c. 3-cloro-6-hidrazíno-4-(pirrol¡din-1 -iDpiridazina 3,6-dicloro-4-(pirrolidin-1-¡l)pir¡dazina (7.2 g, 33 mmoles) e hidrato de hidrazina (9.96 g, 0.2 mol) fueron calentados a reflujo en dioxano (130 ml) durante 6 horas. Al enfriamiento el isómero deseado cristalizó a partir de la reacción y fue recolectado medíante filtración (4.1 g, 58%). 1H RMN (250 MHz, d6-DMSO) 1.79-1.84 (4H, m), 3.25-3.40 (4H, m), 4.12 (2H, br), 6.09 (1 H, s), 7.47 (1 H, s). MS (ES+) 214 [MHf, 216 [MHf. d) ?/-r6-cloro-5-(pirrolidin-1 -il ,-p¡ridazina-3-ilVI- Nf-(2,4-dífluoro-benzilideno)hidrazina 3-cloro-6-hidrazino-4-(pirrolidin-1-il)p¡ridazina (1.06 g, 4.9 mmoles) y 2,4-difluorobenzaldehido (437 ml, 4.9 mmoles) fueron agitados en 0.2M ácido clorhídrico (30 ml) durante 2 horas. La imina precipitada fue después recolectada mediante filtración y secada (1.37 g, 92%). MS (ES+) 338 [MHf, 340 [MHf. e) 6-cloro-3-.2,4-difluorofenil)-7-(pirrolidin-1 -il)-1 ,2,4-triazolo.4.3-iblpíridazina Cloruro férrico (4.74 g, 17.5 mmoles) en etanol (30 ml) fue añadido mediante goteo a una solución de la ¡mina mencionada anteriormente (1.06 g, 3.5 mmoles) en etanol (60 ml) y calentada a 60°C. Después de 2 horas, la mezcla de reacción fue dividida entre diclorometano (250 ml) y salmuera (250 ml). La fase orgánica fue secada (MgS04) filtrada y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo/metanol para proporcionar el encabezado piridazina (0.7 g, 66%). 1H RMN (250 MHz, CDCI3) 2.02-2.08 (4H, m), 3.53-3.58 (4H, m), 6.98-7.09 (2H, m), 7.46-7.56 (1 H, m), 7.81-7.92 (1 H, m). MS (ES+) 336 [MHf, 338 [MHf. f 3-(2,4-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1.2.4-triazol-3-¡lmetoxi)-7-(pirrolid¡n-1-il,-1 ,2,4-triazolor4,3-b, piridazina Hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite,16 mg, 0.41 mmoles) fue añadido a una solución de (2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-il)metanol (preparado utilizando las condiciones descritas en EP-A-421210) (38 mg, 0.33 mmoles) en DMF seco (2 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 h a temperatura ambiente una solución de 6-cloro-3-(2,4-d¡fluorofenil)-7-(pirrolidin-1-¡l)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]p¡ridazina (102 mg, 0.30 mmoles) fue añadida y la reacción agitada durante 18 horas. El residuo fue dividido entre diclorometano y agua. La acuosa fue extraída adícionalmente con diclorometano ( 2 x 100 ml). Los extractos combinados fueron secados (Na2S04), filtrados y evaporados. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 0-2%-metanol para proporcionar el encabezado piridazina (42 mg, 30%). 1H RMN (250 MHz, CDCI3) 1.73-1.78 (4H, m), 3.51-3.55 (4H, m), 3.93 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.65 (1 H, s), 6.95-7.03 (2H, m), 7.92-7.94 (1 H, m), 8.04 (1 H, s), MS (ES+) 413 [MHf.

EJEMPLO 22 3-(2,4-difluorofenin-6-.1 -metil-1 H-1 ,2,4-tríazol-3-ilmetoxi)-7-(pirrolidin-1 -Si)- 1 ,2,4-triazolo[ ,3-frlpiridazina Este compuesto fue preparado como se describe en el ejemplo 21 paso f), utilizando (1 -metil-1 H-1 ,2,4-tríazol-3-il)metanol (EP-A-421210) en lugar de (2-metil-2 -/-1 ,2,4-triazol-3-il)metanol. Datos para el compuesto del encabezado: 1H RMN (250 MHz, CDCI3) 1.95-2.00 (4H, m), 3.46-3.52 (4H, m), 3.86 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.70 (1H, s), 6.95-7.11 (2H, m), 7.78-7.87 (1H, m), 7.90 (1 H, s). MS (ES+) 413 [MHf.

EJEMPLO 23 3-(2-fluorofenin-ß-(1 -metil-1 tf-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-7-(pirrolidin-1 -8D-1.2,4- triazolo[4,3-blpiridazina Preparada en un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 21 pasos d), e) y f) utilizando 2-fluorobenzaldehido en lugar de 2,4-difluorobenzaldehido en el paso d) y (1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazolo-3-il)metanol (EP-A-421210) en lugar de (2-metil-2 - -1 ,2,4-triazol-3-il)metanol en el paso f) para proporcionar el encabezado piridazina. 1H RMN (250 MHz, d6-DMSO) 2.06-2.20 (4H, m), 3.68-3.74 (4H, m), 4.00 (3H, s), 5.72 (2H, s), 7.07 (1 H, s), 7.60-7.70 (2H, m), 7.81-7.87 (1 H, m), 8.05-8.11 (1 H, m), 8.17 (1 H, s). MS (ES+) 395 [MHf.

EJEMPLO 24 7-ciclobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(1 -metil-1 H-imidazol-4-ilmetoxi)-1 ,2,4- triazolo[4,3-b]pirídazina Este compuesto fue preparado utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 paso c) con (1 -metil-1 H-imidazol-4-il)metanol en lugar de (2-metil-2 -/-1 ,2,4-triazol-3-il)metanol. Datos para el compuesto del encabezado: p.f. = 176°C; 1 H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1.87 (1 H, m), 2.10 (3H, m), 2.36 (2H, m), 3.59 (1 H, m), 3.64 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.82 (1 H, s), 7.26-7.36 (2H, m), 7.39 (1 H, s), 7.53 (1 H, m), 7.76 (1 H, s), 7.92 (1 H, m); MS (ES+) m/e 379 [MHf.

EJEMPLO 25 7-(1 -fluorociclobutin-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2 -1 ,2.4-triazol-3-ilmetoxi)- 1 ,2,4-triazolo[4,3-b1piridazina a) 3-cloro-6-hidrazino-4-(trimetilsilil)piridazina A una solución de 3,6-dicloro-4-(trimetilsil¡l)piridaz¡na (9.67 g, 43.7 mmoles) (Turck et al., J. Heterocycl. Chem., 1990, 27, 1377; preparada utilizando el método descrito en Trécourt et al., J. Heterocycl. Chem., 1995, 32, 1057) en una solución 1.0 M de hidrazina en THF (131 ml, 131 mmoles) fue añadida a N,N-düsopropiíetilamina (7.5 ml, 43.8 mmoles) y la mezcla fue agitada a reflujo bajo nitrógeno durante 68 h. La mezcla se permitió enfriar, fue añadido gel de sílice y el solvente fue evaporado in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía por vaporización (gel de sílice, MeOH/CH2CI2 al 5%) para dar 1.24 g (13%) de 6-cloro-3-h¡draz¡no-4-(trimet¡lsilil)piridaz¡na y 6.34 g (67%) del compuesto del encabezado como un sólido amarillo-café. 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 0.39 (9H, s), 3.96 (2H, br s), 6.24 (1 H, br s), 7.08 (1 H, s). b) 3-cloro-6-[2-(fluorobenzoil)hidrazino1-4-(trimetilsilil)-piridazina A una mezcla agitada de 3-cloro-6-hidrazino-4-(trimetilsilil)piridazina (6.34 g, 29.3 mmoles) y trietílamina anhidra (4.9 ml, 35.2 mmoles) en éter dietílico anhidro (100 ml), enfriada bajo nitro a -4°C, fue añadido mediante goteo, durante 13 min. Cloruro de 2-fluorobenzoilo (3.5 ml, 29.4 mmoles) manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. La mezcla gruesa fue después agitada durante 30 min a 0-5°C, después apagada con metanol anhidro (1 ml). La mezcla fue diluida con hexano (100 ml) y filtrada. El sólido recolectado fue lavado con éter dietílico (2 x 25 ml), después agua (100 ml), después disuelto en diclorometano (300 ml) y metanol (20 ml), lavado con NaCI acuoso saturado (100 ml), secado (Na2S04) y evaporado in vacuo para dejar 9.72 g (98%) del compuesto del encabezado como un sólido café pálido. 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 0.36 (9H, s), 7.07 (1 H, s), 7.20 (1 H, dd, J = 11.7 y 8.2 Hz), 7.30 (1 H, t, J = 7.6 Hz), 7.55 (1 H, m), 8.00 (1 H, br s), 8.07 (1 H, td, J = 7.7 y 1.8 Hz), 9.19 (1 H, br s); MS (ES*) m/e 339/341 [MHf, 217/219 [M-COC6H4F+2Hf. c) 6-cloro-3-(2-fluorofenil)-7-.trimetilsilil.-1.2,4-triazolor4.3- Jblpiridazina A una suspensión agitada de 3-cloro-6-[2-(2-fIuorobenzoil)hidrazino]-4-(trimetils¡lil)piridazina (9.72 g, 28.7 mmoles) y 1 ,2-dibromotetracloroetano (18.68 g, 57.4 mmoles) en acetonitrilo anhidro (170 ml), enfriada bajo nitrógeno a 1°C, fue añadida mediante goteo, durante 21 min, trifenilfosfina sólida (30.10 g, 115 mmoles), manteniendo la temperatura por abajo de 5°C. La mezcla fue agitada a 2°C durante 10 min, después trietilamina anhidra (32.0 ml, 230 mmoles) fue añadida mediante goteo, durante 18 min, manteniendo la temperatura por abajo de 6°C. La mezcla fue después agitada a 0-3°C bajo nitrógeno durante 85 min. La mezcla fue después diluida con diclorometano (150 ml) y lavada con agua (200 ml). La capa orgánica fue secada (Na2SO4) y evaporada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía por vaporización (gel de sílice 20-40% EtOAc/hexano) para proporcionar 7.67 g (83%) del compuesto del encabezado como un sólido blanco; 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 0.48 (9H, s), 7.30 (1 H, dd, J = 10.1 y 8.8 Hz), 7.36 (1 H, td, J = 7.6 y 1.1 Hz), 7.58 (1 H, m), 7.90 (1 H, td, J = 7.3 y 1.8 Hz), 8.30 (1 H, s); MS (ES*) m/e 321/323 [MH]*. d) 6-cloro-3-(2-fluorofenip-7-(1-h¡droxiciclobut¡l)-1 ,2.4-triazolor4.3-olpiridazina A una solución agitada de 6-cloro-3-(2-fluorofenil)-7-(trimetilsilil)-1 ,2,4-tr¡azolo[4,3-b]p¡ridazina (1.04 g, 3.24 mmoles) en THF anhidro (15 ml) bajo nitrógeno fue añadido ciclobutanona (1.21 ml, 16.2 mmoles), seguido por difluorotrifenilestanato de tetrabutilamonio (0.410 g, 0.650 mmoles). El matraz fue sometido a evaporación y rellenado con nitrógeno cuatro veces, después agitado a temperatura ambiente durante 75 h. Más Difluorotrifenilestanato de tetrabutilamonio (0.403 g, 0.639 mmoles) fue añadido y la mezcla fue agitada durante 36 h adicionales. La mezcla fue dividida después entre diclorometano (75 ml) y agua (75 ml). la capa acuosa fue extraída adicionalmente con diclorometano (2 x 50 ml), y los extractos orgánicos combinados fueron secados (Na2S?4) y evaporados in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía por vaporización (gel de sílice 70-100% EtOAc/hexano) para dar 0.2634 g (26%) del compuesto del encabezado como un sólido crema. 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1.81 (1 H, m), 2.27 (1 H, m), 2.52 (2H, m), 2.72 (2H, m), 2.87 (1 H, s), 7.30 (1 H, t, J = 9.3 Hz), 7.36 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 7.58 (1 H, m), 7.88 (1 H, td, J = 7.3 y 1.8 Hz), 8.12 (1 H, s); MS (ES*) m/e 319/321 [MH]*, 249. e) 7-(1 -fluorociclobutíl )-3-(2-fluorofenil .-6-.2-metil-2H-1.2.4-triazol-3-¡lmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-blpiridazina A una solución agitada de (2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-il)metanol (0.2206 g, 1.95 mmoles) en DMF anhidro (6 ml) bajo nitrógeno fue añadido hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 77.7 mg, 1.94 mmoles) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla fue enfriada después en un baño de agua de hielo y una solución de 6-cloro-3-(2-fluorofenil)-7-(1-h¡droxic¡clobutil)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina (0.2573 g, 0.807 mmoles) en DMF anhidro (5 ml) fue añadido mediante goteo durante 5 min. La mezcla fue agitada durante 20 min bajo nitrógeno, después vertida en NH4CI acuoso saturado (50 ml), NaCL acuoso saturado (25 ml) y diclorometano (75 ml). La capa acuosa fue extraída adícionalmente con díclorometano (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados fueron secados (Na2S?4) y evaporados in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía por vaporización (gel de sílice 3-5% MeOH/CH2CI2) para proporcionar 0.2793 g de 3-(2-fluorofenil)-7-(1-hidroxiciclobutil)-6-(2-metil-2 --1 ,2,4-triazol-3-¡lmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-¿>]p¡ridaz¡na ( que contiene aproximadamente 20% de material de partida de (2-met¡l-2 - -1 ,2,4-triazol-3-il)metanol) como un aceite incoloro; 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1.74 (1 H, m), 2.17 (1 H, m), 2.43 (2H, m), 2.60 (2H, m), 3.82 (3H, s), 5.58 (2H, s), 7.27 (1 H, t, J = 9.6 Hz), 7.36 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 7.58 (1 H, m), 7.82 (1H, m), 7.85 (1 H, s), 8.01 (1H, s); MS (ES*) m/e 396 [MHf, 114. A una solución agitada del material anterior (0.2094 g) en diclorometano anhidro (10 ml), enfriada a -78°C bajo nitrógeno, fue añadido trifluoruro de dietilaminosulfuro (DAST) (77.0 ml, 0.582 mmoles) mediante goteo y la mezcla fue agita a <-70°C. Más DAST (2 x 77.0 ml, 0.582 mmoles y 40 ml, 0.303 mmoles) fue añadido medíante goteo después de 40, 70 y 110 min respectivamente. La mezcla fue enfriada a <-70°C durante 40 min adicionales, después dividida entre NaHC03 saturado acuosa (20 ml), y diclorometano (40 ml). La capa acuosa fue extraída con más díclorometano (2 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados fueron secados (Na2S04) y evaporados in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía por vaporización (silíca gel, 2% MeOH/CH2CI2) para dar 0.1249 g (52%) del compuesto del encabezado como un sólido blanco. p.f. 154-162 C (CH2CI2-EtOAc-hexano); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.60 (1 H, m), 1.96 (1 H, m), 2.51 (2H, m), 2.86 (2H, m), 3.78 (3H, s), 5.55 (2H, s), 7.46 (1 H, y, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, t, J = 9.8 Hz), 7.70 (1 H, m), 7.93 (1H, m), 7.94 (1 H, s), 8.59 (1H, d, J = 3.0 Hz); MS (ES*) m/e 398 [MH]*, 378 [M-HF+H]*. Anal. Encontrado: C, 57.61 ; H, 4.18; N, 24.47%. C19H17F2N7O requiere C, 57.43; H, 4.31 ; N, 24.67%.

EJEMPLO 26 7-ciclobutii-3-(2-fluorofenil)-6-(2-met¡i-2H-pirazol-3-ilmetox¡)-1.2.4- triazolo,4,3-b1piridazina Este compuesto fue preparado utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , paso c) con (2-metil-2H-pirazol-3-il)metanol (preparado utilizando las condiciones descritas en EP-A-91130) utilizado en lugar de (2-metiI-2 -/-1 ,2,4-triazol-3-íl)metanol. Datos para el compuesto del encabezado: p.f. 184-186°C; 1H RMN (360 MHz, DMSO) d 1.80 (1 H, m), 1.99 (1 H, m), 2.21 (4H, m), 3.57 (1 H, m), 3.80 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.29 (1 H, s), 7.37 (1 H, s), 7.48 (2H, m), 7.64 (1 H, m), 7.96 (1 H, m), 8.18 (1 H, s); MS (ES*) m/e 379 [MHf.

EJEMPLO 27 7-(2,2-dimetilpropin-3-(2-fluorofenin-6-(2-metil-2H-1.2.4-triazol-3-ilmetoxi)- 1.2,4-triazolor4.3- ? .piridazina 5 a) 7-bromo-6-cloro-3-(2-fluorofenil)-1 ,2,4-triazolo[4,3-blpiridazina Difluorotrifenilestanato de tetrabutilamonio (6.8 g, 10.8 mmoles) fue añadido a una suspensión de 6-cloro-3-(2-fluorofenil)-7-(trimetilsilil)-1 ,2,4- triazolo[4,3-b]piridazina (3.17 g, 9.88 mmoles) preparada como en el ejemplo 25 • paso c), y 1 ,2-dibromotetrafluoroetano (6.0 ml, 50 mmoles) en THF anhidro (75 ío ml) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla fue diluida con diclorometano (100 ml), filtrada y el filtrado concentrado. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 50 - 100% EtOAc-hexano, dió 7- bromo-6-cloro-3-(2-fluorofeníl)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina (2.84 g, 88%) como un sólido blanquecino; 15 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 7.31 (1 H, dd, J = 10 y 10 Hz), 7.36 (1 H, ddd, J = 8, 8 y 1 Hz), 7.57-7.63 (1 H, m), 7.87 (1 H, ddd, J = 7, 7 y 2 Hz), 8.49 (1 H, s); MS (ES*) m/e 327/329/331 [MH]*. • b)7-bromo-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1.2,4-tr¡azol-3-¡lmetoxi)- 20 1 ,2,4-tr¡azolo[4,3-b]piridazina Una solución de bis(trimetilsilil)amida de potasio en tolueno (16.8 ml, 0.5M, 8.4 mmoles) fue añadida a una solución agitada de (2-metil-2 - -1 ,2,4- triazol-3-il)metanol (0.95 g, 8.4 mmoles) en THF anhidro (30 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de 20 min la suspensión fue enfriada a 0°C y una suspensión de 7-bromo-6-cloro-3-(2-fluorofenil)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina (2.28 g, 6.96 mmoles) en THF anhidro (100 ml) fue añadido mediante goteo. La mezcla fue agitada a 0°C durante 3 h y después vertida en agua de hielo (400 ml), diluida con cloruro de amonio acuoso saturado (100 ml) y extraída con diclorometano-metanol (9:1 , 3 x 100 ml). Los extractos fueron secados (Na2SO ), filtrados y concentrados. La cromatografía de columna por vaporización sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 3%-diclorometano, dio 7-bromo-3-(2-fluorofeniI)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-bjpiridazina (1.45 g, 52%) como un sólido amarillo; 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 3.95 (3H, s), 5.54 (2H, s), 7.28 (1 H, dd, J = 10 y 10 Hz), 7.37 (1 H, ddd, J = 8, 8 y 1 Hz), 7.57-7.63 (1 H, m), 7.86 (1 H, ddd, J = 8, 8 y 2 Hz), 7.90 (1 H, s), 8.41 (1 H, s); MS (ES*) m/e 404/406 [MH]*. c) 7-(2,2-dimet¡lprop¡n-3-(2-fluorofen¡n-6-(2-metil-2H-1 ,2.4-triazol-3-ilmetoxi.-1 ,2.4-triazolor4,3-¿)lpiridaz¡na 1 ,2-dibromoetano (0.03 ml, 10 mol %) fue añadido a una suspensión agitada de polvo de zinc lavado con ácido (0.45 g, 7.0 mmoles) en DMF anhidro (3 ml) a 50°C bajo nitrógeno. Después de 5 min, yoduro de neopentilo (1.0 ml, 7.5 mmoles) fue añadido. La mezcla fue agitada durante 2.5 h para dar una solución lechosa gris-verde. Una mezcla de 7-bromo-3-(2-fluorofenil)-6-(2-met¡l-2H-1 ,2,4-triazol-3-¡lmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-jb]piridazina (0.35 g, 0.866 mmoles), tri-2-furilfosfina (0.08 g, 40 mol %) y tr¡s(dibenzil¡deneacetona)dipalladio(0) (0.04 g, 5 mol %) en DMF anhidro (2 ml) fue agitada a 50°C bajo nitrógeno durante 15 mín seguido por la adición de la solución de reactivo de organozinc via jeringa. Después de 2.5 h, la mezcla fue enfriada, vertida en agua (100 ml) y extraída con díclorometano (2 x 50 ml). Los extractos fueron secados (Na2SO ), filtrados y concentrados. La cromatografía por vaporización sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 2%-díclorometano, dio un sólido café que fue recristalízado a partir de acetato de etilo-éter dietílico para dar 7-(2,2-dimetilprop¡l)-3-(2-fluorofen¡l)-6-(2-met¡l-2H-1 ,2,4-triazolo-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina (0.199 g, 58%) como un polvo beige; 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 0.96 (9H, s), 2.61 (2H, s), 3.83 (3H, s), 5.47 (2H, s), 7.28 (1 H, dd, J = 10 y 10 Hz), 7.36 (1 H, dd, J = 8 y 8 Hz), 7.56-7.62 (1 H, m), 7.83 (1 H, s), 7.86 (1 H, dd, J = 8 y 8 Hz), 7.90 (1 H, s); MS (ES*) m/e 396 [MH]*. Anal. Encontrado: C, 59.66; H, 5.69; N, 24.41 %. C20H22FN7O • 0.4H2O requiere C, 59.66; H, 5.71 ; N, 24.35%.

EJEMPLO 28 3-(2-fluorofenin-7-(2-metilpropil)-6-(2-metil-2H-1 ,2.4-triazol-3-ilmetoxi)-1.2.4- tr¡azolor4.3-b.piridazina Este compuesto fue preparado utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 27 paso c) con 1-yodo-2-metilpropano utilizado en lugar de yoduro de neopentilo. Datos para el compuesto del encabezado: p.f.: 134-136°C (EtOAc); 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 0.97 (6H, d, J = 7Hz), 1.92-2.60 (1 H, m), 2.54 (2H, d, J = 7Hz), 3.84 (3H, s), 5.49 (2H, s), 7.25-7.30 (1 H, m), 7.36 (1 H, dd, J = 8 y 8 Hz), 7.56-7.62 (1 H, m), 7.83 (1 H, s), 7.83-7.87 (1 H, m), 7.89 (1 H, s); MS (ES*) m/e 382 [MH]*. Anal. Encontrado: C, 59.66; H, 5.39; N, 25.56%. C19H20FN7O requiere C, 59.83; H, 5.29; N, 24.71%.

EJEMPLO 29 3-(2-fiuorofenil)-7-(3-mTtilbutin-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-¡lmetoxi)-1 ,2.4- tr¡azolo[4,3-frlpiridazina Este compuesto fue preparado utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 27 paso c) con 1-yodo-3-metilbutano utilizado en lugar de yoduro de neopentilo. Datos para el compuesto del encabezado: p.f.: 103-105°C (EtOAc); 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 0.95 (6H, d, J = 6 Hz), 1.15-1.57 (2H, m), 1.61-1.70 (1H, m), 2.66 (2H, dd, J = 8 y 8 Hz), 3.85 (3H, s), 5.50 (2H, s), 7.24-7.30 (1 H, m), 7.35 (1 H, dd, J = 7 y 7 Hz), 7.52-7.60 (1 H, m), 7.82-7.86 (1 H, m), 7.85 (1 H, s), 7.89 (1 H, s); MS (ES*) m/e 396 [MH]*. Anal. Encontrado: C, 60.56; H, 5.61%. C2oH22FN7O requiere C, 60.75; H, 5.61%.

EJEMPLO 30 7-ciclopentilmet8l-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-tríazol-3-ilmetoxi)- 1.2,4-triazolo[4,3-b]piridazina a) 3-(2-fluorofenin-7-vodo-6-(2-metil-2/-/-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)- 1 ,2.4-triazolor4,3-¿)lpiridazina Una solución de 6-cloro-3-(2-fluorofenil)-7-(trimetilsilil)-1 ,2,4-triazolo[4,3-£»]pír¡dazina (5.0 g, 15.6 mmoles), preparada como en el ejemplo 25 paso c) y 1 ,2-diiodoetano (14 g, 50 mmoles) en THF anhidro (150 ml) fue añadida via cánula a una suspensión agitada de tris (dimetilamino)-sulfur (trimetilsilil)difluoruro (5.0 g, 18 mmoles) en THF anhidro (200 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de 18 h, la mezcla fue diluida con diclorometano (400 ml) y lavada de manera secuencial con agua (300 ml) y salmuera (200 ml). La capa orgánica fue secada (Na2SO ), filtrada y concentrada. La cromatografía de columna por vaporización sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 3%-diclorometano, dio 6-cloro-3-(2-fluorofenil)-7-yodo-1 ,2,4-triazolo[4,3-¿b]p¡ridazina cruda (3.54 g) como un sólido café obscuro. Este fue sometido a las condiciones descritas en el ejemplo 27 paso b) para dar 3-(2-fluorofenil)-7-yodo-6-(2-met¡l-2 - -1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazína (1.32 g, 19% en dos pasos) como un sólido amarillo; 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 3.97 (3H, s), 5.51 (2H, s), 7.28 (1 H, dd, J = 8 y 8 Hz), 7.37 (1 H, dd, J = 8 y 8 Hz), 7.56-7.64 (1 H, m), 7.86 (1 H, ddd, J = 7, 7 y 1 Hz), 7.90 (1H, s ), 8.68 (1 H, s); MS (ES*) m/e 452 [MH]*. b) 7-ciclopentilmet¡l-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1.2,4-triazol- 3-ilmetoxi,-1 ,2.4-triazolof4,3-¿>lpiridazina Este compuesto fue preparado utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 27 paso c) con yoduro de ciclopentilmetílo utilizado en lugar de yoduro de neopentilo y 3-(2-fluorofenil)-7-yodo-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-¡lmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina utilizada en lugar de 7-bromo-3-(2-fIuorofenil)-6-(2-metil-2 -/-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina. Datos para el compuesto del encabezado: p.f. 135-137°C; 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1.18-1.28 (2H, m), 1.36-1.74 (4H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.16-2.28 (1 H, m), 2.66 (2H, d, J = 7 Hz), 3.84 (3H, s), 5.49 (2H, s), 7.25-7.30 (1 H, m), 7.36 (1 H, dd, J = 7 y 7 Hz), 7.50-7.60 (1 H, m), 7.82-7.86 (2H, m), 7.89 (1 H, s); MS (ES*) m/e 382 [MH]*. Anal. Encontrado C, 60.85; H, 5.38%. C2?H22FN7O • 0.4H2O requiere C, 60.83; H, 5.54%.

EJEMPLO 31 7-(3-benziloxiciclobutil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1,2.4-triazol-3- ilmetoxO- 1 ,2.4-tr¡azolo[4,3-blpiridazina al cis-3-benziloxi-1-hidroxiciclobutano Una mezcla de 3-benziloxicíclobutano-1-ona (0.92 g, 5.22 mmoles) (Ogura et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1984, 57, 1637-1642) y borohidruro de sodio (0.20 g, 5.29 mmoles) en enatnol (15 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 3.5 h. La mezcla fue filtrada, lavada con etanol, y el filtrado fue concentrado. La filtración a través de una conexión de sílice, eluyendo con acetato de etilo, dio c/s-3-benziloxi-1-h¡droxic¡clobutano (0.854 g, 92%) como un aceite incoloro; 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d 1.75-2.00 (2H, m), 2.65-2.79 (2H, m), 3.62 (1 H, qn, J = 7 Hz), 3.90 (1 H, qn amplio, J = 7 Hz), 4.41 (2H, s), 7.23-7.47 (5H, m). b) c/s-3-benziloxi-1 -metanesulfoniloxiciclobutano Cloruro de metansulfonilo (0.44 ml, 5.7 mmoles) fue añadido mediante goteo a una solución agitada de c/s-3-benziloxi-1-hidroxiciclobutano (0.85 g, 4.77 mmoles) y trietilamina (1.0 ml, 7.2 mmoles) en diclorometano seco (15 ml) a 0°C bajo nitrógeno. La suspensión blanca fue agitada a 0°C durante 1.5 h y después vertida en agua (50 ml) y extraída con díclorometano (2 x 30 ml).

Los extractos fueron secados (Na2S04), filtrados y concentrados. El aceite fue filtrado a través de una conexión de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, para dar c/s-3-benziloxi-1 -metanesulfoniloxiciclobutano (1.27 g, 100%) como un aceite amarillo; 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d 2.26-2.39 (2H, m), 2.77-2.91 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.74 (1H, qn, J = 7 Hz), 4.42 (2H, s), 4.68 (1H, qn, J = 7 Hz), 7.26-7.42 (5H, m). c) frans-3-benzilox¡-1 -vodociclobutano Una solución de cis-3-benziloxi-1 -metanesulfoniloxiciclobutano (1.25 g, 4.8 mmoles) y yoduro de sodio (2.16 g, 14.4 mmoles) en acetona seca (20 ml) fue puesta a reflujo bajo nitrógeno durante 3.5 días. La mezcla fue enfriada y diluida con éter dietílico (150 ml). la suspensión fue filtrada y el filtrado fue concentrado. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y filtrado a través de una conexión de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para dar trans-3-benziloxi-1-iodociclobutano (1.19 g, 86%) como un aceite naranja; 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d 2.54-2.65 (2H, m), 2.94-3.04 (2H, m), 3.85-4.06 (2H, m), 4.40 (2H, s), 7.26-7.38 (5H, m). d) 7-(3-benziloxiciclobutil.-3-(2-fluorofenil.-6-(2-met¡l-2H-1 ,2.4- triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolor4,3-?blpiridazina Este compuesto fue preparado utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 27 paso c) con fra/?s-3-benziloxi-1-iodociclobutano utilizado en lugar de yoduro de neopentilo. El compuesto fue aislado mediante cromatografía de capa delgada de preparación, eluyendo con metanol al 5%-diclorometano, después una segunda cromatografía de capa delgada de preparación, eluyendo con etanol al 2%-acetato de etilo, y trituración con éter dietílíco para dar una mezcla 2.3:1 de isómeros trans:cis; 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 2.00-2.10 y 2.18-2.26 (2H, m), 2.28-2.38 y 2.34-2.42 (2H, m), 3.00-3.10 y 3.68-3.78 (1 H, m), 3.80 y 3.81 (3H, s), .02-4.22 (1 H, m), 4.46 y 4.47 (2H, s), 5.46 y 5.47 (2H, s), 7.24-7.37 (7H, m), 7.56-7.60 (1 H, m), 7.80-7.91 (3H, m); MS (ES*) m/e 486 [MH]*.

EJEMPLO 32 3- 2-fluorofenin-7-(3-hidroxiciclobutil)-6-(2-metil-2H-1.2.4-triazol-3-ilmetox8)- 1 ,2,4-triazolor4,3-b1piridazina Una mezcla de 7-(3-benziloxiciclobutil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-tr¡azol-3-¡lmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina (0.04 g, 0.082 mmoles), formato de amonio en exceso (1.0 g), ácido fórmico (1 ml) y paladio sobre carbono al 10% (0.10 g) fue agitada a 60°C bajo nitrógeno durante 18 h, después enfriada y concentrada. El residuo fue diluido con diclorometano (20 ml) y lavado con salmuera (20 ml). La capa orgánica fue secada (Na2SO4), filtrada y concentrada. La cromatografía de capa delgada de preparación, sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 10%-diclorometano, dio 7-(3-benziloxiciclobutil)-3-(2-fluorofen¡l)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-¡lmetox¡)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina (0.016 g, 40%) y 3-(2-fluorofenil)-7-(3-hidroxic¡clobutil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3- ]piridazina (0.009 g, 28%) como un sólido blanco, una mezcla 3:1 de isómeros trans:cis; 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 2.08-2.18, 2.36-2.56 y 2.70-2.84 (4H, m), 3.00-3.08 y 3.70-3.78 (1 H, m), 3.82 (3H, s), 4.36-4.40 y 4.44-4.58 (1 H, m), 5.47 (2H, s), 7.24-7.32 (1 H, m), 7.43-7.40 (1 H, m), 7.54-7.60 (1 H, m), 7.82-7.96 (3H, m); MS (ES*) m/e 396 [MH]*.

EJEMPLOS 33 v 34 7-(1-f1uorobut-3-enin-3-(2-fluorofenil)-6- 2-metil-2ity-1,2.4-triazol-3-ilmetoxi)- 1.2,4-tríazolo.4.3-blpiridazina y 7-(3-fluorociciobutil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2- metil-2W-1,2.4-triazol-3-8lmetoxi)-1,2,4-triazolor4,3-?.p¡ridazina Trifluoruro de dietílaminosulfuro (0.025 ml, 0.17 mmoles) fue añadido mediante goteo a -78°C a una solución agitada de 3-(2-fluorofenil)-7-(3-hidroxiciclobutil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3 b]piridazina (0.033 g, 0.083 mmoles) en diclorometano seco (3 ml) bajo nitrógeno. Después de 3.5 h a -78°C trifloruro de dietilaminosulfuro adicional (0.025 ml, 0.17 mmoles) fue añadido. La mezcla fue agitada a -78°C durante 1.25 h adicionales después calentada a 0°C durante 10 min y apagada mediante la adición de metanol (2ml). La mezcla fue diluida con agua (20 ml) y extraída con díclorometano (2 x 20 ml). Los extractos fueron secados (Na2S04), filtrados y concentrados. La cromatografía de capa delgada de preparación, sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 5%-diclorometano, dio dos productos. El material menos polar fue 7-(1-fluorobut-3-enil)-3-(2-fluorofen¡l)-6-(2-met¡l-2H-1 ,2,4-tríazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]pir¡dazina (0.0023 g, 7%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.59-2.87 (2H, m), 3.85 (3H, s), 5.13 (1 H, d, J = 18 Hz), 5.16 (1 H, d, J = 10 Hz), 5.30 (2H, s), 5.49 (1 H, d, J = 13 Hz), 5.54 (1 H, d, J = 13 Hz), 5.64-5.85 (2H, m), 7.29 (1 H, ddd, J = 8, 8 y 1 Hz), 7.35-7.40 (1H, m), 7.55-7.62 (1H, m), 7.84 (1 H, dd, J = 8 y 8 Hz), 7.80 (1 H, s), 8.15 (1 H, s); MS (ES*) m/e 398 [MH]*.

El material más polar fue 7-(3-fluorociclobutil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-tr¡azolo[4,3-ib]pir¡dazina (0.0014 g, 4%) como una mezcla 1 :1 de isómeros trans:cis; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.25-3.10 (4H, m), 3.81 y 3.82 (3H, s), 4.13-4.75 (1 H, m), 4.96-5.27 (1 H, m), 5.48 y 5.49 (2H, s), 7.26-7.30 (1 H, m), 7.36 (1 H, ddd, J = 8, 8 y 1 Hz), 7.55-7.60 (1 H, m), 7.79-7.91 (3H, m); MS (ES*) m/e 398 [MH]*.

EJEMPLO 35 3-(2-fluorofenip-ß-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-7-trifluorometil-1.2.4- triazolor4,3-blpiridazina iodotrifluorometano (2.0 g, 10 mmoles) fue sometido a burbujeo a través de una solución de 7-bromo-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetox¡)-1 ,2,4-tr¡azolo[4,3-b]piridazina (0.10 g, 0.25 mmoles) en DMF seco (2 ml) a temperatura ambiente hasta que se hubo disuelto la cantidad requerida de gas. Polvo de cobre (0.16 g, 2.5 mmoles) fue añadido y la mezcla fue agitada en un tubo sellado a 80°C durante 18 h. La mezcla fue enfriada, diluida con diclorometano (50 ml) y filtrada. El filtrado fue lavado con agua (50 ml), después secado (Na2SO ), filtrado y concentrado. La cromatografía de capa delgada de preparación, eluyendo con metanol al 3%-diclorometano, dio 3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2 -/-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-7-trifluorometil-1 ,2,4-tr¡azolo[4,3- ]piridaz¡na (0.0061 g, 6%) como un sólido amarillo pálido; p.f.: 123-126°C; 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 3.92 (3H, s), 5.60 (2H, s), 7.31 (1 H, dd, J = 8 y 8 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8 y 8 Hz), 7.56-7.64 (1H, m), 7.86-7.94 (2H, m), 8.50 (1 H, s); MS (ES*) m/e 393 [MH]*.

EJEMPLO 36 3-(2-fluorofen8n-7-(4-metiltetrah8drop8ran-4-in-6-(2-metil-2H-1.2,4-triazol-3- 8imetoxí)-1,2,4-tr8azolo[4.3-b]piridaz8na a) ácido 4-metiltetrahidropiran-4-carboxílico "Butilítio (21.1 ml, 33.8 mmoles, 1.6 M en hexanos) fue añadido mediante goteo durante 10 min a una solución agitada de diísopropilamina (4.7 ml, 33.8 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a <10°C. Con la adición, ácido tetrahidropiran-4-carboxílíco (J. Am.

Chem. Soc, 1993, 115, 8407) fue añadido en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) bajo nitrógeno a <5°C. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante una hora después de lo cual yoduro de metilo (2.4 ml, 38.4 mmoles) fue añadido mediante goteo a <5°C. La solución resultante fue agitada a <5°C durante 30 minutos, se permitió enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 3.5 días adicionales. El solvente fue removido mediante evaporación y el residuo disuelto en diclorometano (100 ml) y fue añadido 2N ácido clorhídrico (100 ml). La capa acuosa fue extraída con díclorometano (3 x 100) y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (100 ml), salmuera (100 ml), secadas (MgS?4), filtradas y evaporadas para rendir el producto del encabezado (1.4 g) el cual fue utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional. Datos para el compuesto del encabezado: 1H RMN (250 MHz,CDCL3) d 1.00 (3H, s), 1.47-1.58 (2H, m), 2.06-2.11 (2H, m), 3.49-3.60 (2H, m), 3.78-3.86 (2H, m). b) 3-(fluorofenip-7-(4-metiltetrahidropiran-4-in-6-(metil- 2/-/-1.2,4-triazol-3-¡metox¡l,-1 ,2,4-triazolof4,3-¿blpiridazina Este compuesto fue preparado utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , pasos a), b) y c) utilizando ácido 4-metiltetrahidrop¡ran-4-carboxilico en lugar de ácido ciclobutanecarboxílico en el paso a). Datos para el compuesto del encabezado: p.f. = 191°C; 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1.46 (3H, s), 1.89-1.94 (2H, m), 2.07- 2.15 (2H, m), 3.73-3.79 (7H, m), 5.51 (2H, s), 7.28-7.30 (1 H, m), 7.36 (1 H, t, J = 7.6 Hz), 7.57 (1H, m), 7.84 (1H, m), 7.88 (1 H, s), 7.95 (1H, s); MS (ES*) m/e 424 [MH]*; Anal. Encontrado: C, 59.40; H, 5.11 ; N, 23.13%. C2.H22FN7O2 requiere: C, 59.57; H, 5.24; N, 23.15%.

EJEMPLO 37 3-(2-fluorofenil)-7-(4-metiltetrahidropiran-4-8l)-6-(1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3- ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-blpiridazina Este compuesto fue preparado utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , pasos a), b) y c) utilizando ácido 4-metiltetrahídropiran-4- carboxílico (preparado utilizando las condiciones descritas en el ejemplo 36 paso a)) en lugar de ácido ciclobutanecarboxílíco en el paso a) y (1 -metil-1 H-1 , 2,4-triazol-3-il)metanol (preparado utilizando las condiciones descritas en EP-A-421210) en lugar de (2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-il)metanol en el paso c). Datos para el compuesto del encabezado: p.f. = 154°C; 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d 1.46 (3H, s), 1.93-1.99 (2H, m), 2.09-2.20 (2H, m), 3.77-3.80 (4H, m), 3.93 (3H, s), 5.44 (2H,s), 7.23-7.37 (2H, m), 7.49-7.58 (1 H, m), 7.91 (1 H, s), 7.97 (1 H, m), 8.04 (1 H, s); MS (ES*) m/e 424 [MH]*; Anal. Encontrado: C, 59.26; H, 5.22; N, 22.79%. C21H22FH702 requiere: C, 59.57; H, 5.24; N, 23.15%.

EJEMPLOS 38 v 39 7-(4,4-d8fluoro-1-met¡lciclohexil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metll-2tf-1,2,4-triazol- 3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-blpiridazina y 7-(4-fluoro-1 -metilciclohex-3-en¡l)-3-(2-fluorofen¡l)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-tríazol-3-ilmetox8)-1.2,4-triazolor4,3- olpirídazína a) 3,6-dicloro-4-(1 -metil-4-oxociclohexil)piridazina Este compuesto fue preparado utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, paso a) utilizando ácido 1 -metil-4-oxocíclohexano carboxilico (Aust. J. Chem., 1970, 23, 1005) en lugar de ácido ciclobutanecarboxílico. Datos para el compuesto del encabezado: 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1.63 (3H, s), 2.23-2.38 (4H, m), 2.46-2.55 (4H, m), 7.51 (1 H, s); MS (ES*) m/e 261 [MH]*. b) 3,6-dicloro-4-(4,4-difluoro-1-metilciclohexil)piridazina y 3,6-dicloro-4-(4-fluoro-1-metilciclohex-3-en¡l)píridazina Una solución de trifluoruro de dietilaminosulfuro (1.2 ml, 9.13 mmoles) en díclorometano anhidro (60 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C fue añadida a una solución de 3,6-dicloro-4-(1-metil-4-oxociclohexil)-piridazina (1.08 g, 4.15 mmoles) en diclorometano anhidro (140 ml) bajo nitrógeno a -78°C. La mezcla de reacción fue permitida calentar a temperatura ambiente lentamente y fue agitada durante 5.5 días. La mezcla de reacción fue vertida en bicarbonato de sodio saturado y hielo (250 ml), separada y la capa acuosa fue extraída con díciorometano (2 x 50 ml), las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera (250 ml), secadas (MgS?4), filtradas y evaporadas para rendir el producto crudo que fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0%?20% acetato de etilo/hexano para dar los compuestos del encabezado (0.82 g, 70%) como una mezcla en la relación de 2.7:1. Datos para los compuestos del encabezado: 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1.50 (2.2H, s), 1.54 (0.8H, s), 1.84-2.79 (7.3H, m), 5.20-5.29 (0.2H, m), 7.38 (0.2H, s), 7.46 (0.8H, s); MS (ES*) m/e 282 [MH]* y m/e 262 [MH]*. c) 7-(4.4-d¡fluoro-1-metilciclohexin-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metíl-2 - -1 , 2, 4-triazol-3-il metoxi )-1 ,2,4-tr¡azolor4,3-b]piridazina y 7-(4-fluoro-1-met¡lc¡clohex-3-enil)-3-(2-fluorofeníl-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1.2.4-triazolo[4,3-¿>]p¡ridaz¡na Los compuestos del encabezado fueron preparados utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , pasos b) y c) utilizando una mezcla de 3,6-dicloro-4-(4,4-difluoro-1 -meticiclohexil)piridazina y 3,6-dicloro-4-(4-fluoro-1 -metil-c¡cIohex-3-enil)piridazina en lugar de 3,6-dicloro-4-cíclobutilpiridazina en el paso b). Los compuestos fueron separados mediante HPLC. Datos para 7-(4,4-difluoro-1 -metilciclohexil)-3-(2-fluorofen¡l)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-£>]piridazina: p.f. = 135°C; 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d 1.42 (3H, s), 1.82-2.08 (6H, m), 2.16-2.34 (2H, m), 3.78 (3H, s), 5.53 (2H, s), 7.25-7.40 (2H, m), 7.58 (1 H, m), 7.84 (1 H, m), 7.89 (1 H, s), 8.02 (1 H, s); MS (ES*) m/e 458 [MH]*; Anal. Encontrado: C, 55.36; H, 5.00; N, 18.96%. C22H22F3N7O.O.5 EtOAc.1.0 H2O requiere: C, 55.48; H, 5.43; N, 18.87%. Datos para 7-(4-fluoro-1 -metilciclohex-3-enil)-3-(2-fluorofeníl)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4- triazolo[4,3- ]piridazina: p.f. = 175°C; 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1.41 (3H, s), 1.76-1.98 (2H, m), 2.18-2.58. (4H, m), 3.78 (3H, s), 5.21-5.26 (1 H, m), 5.53 (2H, s), 7.26-7.38 (2H, m), 7.54-7.59 (1 H, m), 7.84 (1 H, m), 7.89 (1 H, s), 7.95 (1 H, s); MS (ES*) m/e 438 [MH]*.

EJEMPLO 40 7-(4,4-difluoro-1 -metilciclohexil.-3-.2-fluorofenil)-6-(1 -metil-1 HA ,2.4-triazol- 3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazoío[4,3-/3]piridazina Este compuesto fue preparado utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 38, pasos a), b) y c) utilizando (1 -metil-1 H-1 , 2,4-triazol-3-il)-metanol (preparado utilizando las condiciones descritas en EP-A-421210) en lugar de (2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-il)metanol en el paso c). Datos para el compuesto del encabezado: p.f. = 193°C; 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1.43 (3H, s), 1.88-2.12 (6H, m), 2.26-2.39 (2H, m), 3.92 (3H, s), 5.45 (2H, s), 7.24-7.35 (2H, m), 7.51-7.56 (1 H, m), 7.94 (1 H, m), 7.97 (1 H, s), 8.04 (1 H, s); MS (ES*) m/e 458 [MH]*; Anal. Encontrado: C, 57.84; H, 4.75; N, 21.07%. C22H22F3N70 requiere: C, 57.76; H, 4.85; N, 21.43%.

EJEMPLO 41 3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2i? -1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-7-(3-oxoc8clobutil)- 1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina a) 7-(3-benzilox¡ciclobutil,-6-cloro-3-(2-fluorofenil,-1 ,2,4- triazolo[4,3-]blpir¡dazina Este compuesto fue preparado en una amanera similar a la descrita para el ejemplo 1 , pasos a) y b) utilizando ácido 3-benziloxicíclobutano carboxílico (Collect. Czech. Chem. Commun., 1982, 47, 2440) en lugar de ácido ciclobutanecarboxílico. Datos para el compuesto del encabezado: 1H RMN (360 MHz, CDCI3), isómeros cis y trans presentes en una relación 58:1 , d 2.06-2.51 (2H, m), 2.63-2.91 (2H, m), 3.13-3.25 (1 H, m), 3.81-4.25 (1 H, m), 4.50 (2H, s), 7.28-7.36 (7H, m), 7.54-7.61 (1 H, m), 7.88 (1 H, m), 7.97 y 8.03 (1 H, 2s); MS (ES*) m/e 409 [MH]*. b) 7-,3-benziloxiciclobut¡l,-3-,2-fluorofenil,-1 ,2,4-triazolor4,3-b,piridazina-6-ona 4N hidróxido de sodio (3ml, 12 mmoles) fue añadido a una solución de 7-(3-benzilox¡ciclobutil)-6-cloro-3-(2-fluorofenil)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina (0.98 g, 2.4 mmol) en 1 ,4-díoxano (30 ml) y agua (8 ml), calentada a reflujo durante 18 horas. El solvente fue evaporado y el residuo disuelto en éter dietílico (50 ml) y agua (50 ml) y separado. La capa acuosa fue acidificada a pH 2 con 2N ácido clorhídrico y el sólido resultante recolectado mediante filtración, lavado con agua (50 ml) seguida por éter dietílico (50 ml) y secado bajo vacío a 100°C durante 18 horas. Datos para el compuesto del encabezado: 1H RMN (400 MHz, CDCI3), isómeros cis y trans presentes en una relación 4:1 , d 1.95-2.03 (1.6H, m), 2.31-2.38 (0.4H, m), 2.50-2.56 (0.4H, m), 2.68-2.76 (1.6, m), 3.05-3.13 (1 H, m), 3.65-3.73 (0.2H, m), 4.06-4.15 (0.8H, m), 4.46 (2H, s), 6.80-6.87 (2H, m), 7.22-7.37 (6H, m), 7.55-7.61 (1 H, m), 7.63 (0.8H, m), 7.68 (0.2H, s); MS (ES*) m/e 391 [MH] *. c) 3-(2-fluorofenin-7-(3-hidroxiciclobutil)-1 ,2,4-triazolo[4,3-blpiridazina-6-ona Acido fórmico (8 ml) fue añadido a una solución de 7-(3-benzilox¡-ciclobutil)-3-(2-fluorofenil)-1 ,2,4-triazolo[4,3- ]piridazina-6-ona (0.64 g, 1.64 mmoles) y formato de amonio (1.034 g, 16.4 mmoles) en metanol (40 mi). La solución fue enjuagada con nitrógeno y paiadio sobre carbono al 10% (0.3 g) fue añadido. La solución resultante fue agitada bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas a 60°C. La reacción fue enfriada, filtrada, y concentrada bajo vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando metanol al 10%-diclorometano como eluyente para dar el producto requerido como un sólido blanco. Datos para el compuesto del encabezado: 1H RMN (360 MHz, DMSO), isómeros cis y trans presentes en una relación 5.5:1 , d 1.89-1.98 (1.7H, m), 2.21-2.29 (0.3H, m), 2,40-2.48 (0.3H, m), 2.55-2.65 (1.7H, m), 2.88-3.00 (1 H, m), 4.06-4.14 (0.85H, m), 4.20-4.30 (0.15H, m), 7.38-7.47 (2H, m), 7.60-7.65 (1 H, m), 7.80-7.85 (1 H, m), 7.97 (0.85H, s), 8.12 (0.15H, s); MS (ES*) m/e 301 [MH]*. d) 3-(2-fluorofenil)-7-(3-oxociclobutil)-1 ,2,4-triazolor4,3- ]p¡r¡dazina- 6-ona 8N ácido crómico fue añadido a una solución de 3-(2-fluorofenil)-7- (3-hidroxiciclobutil)-1 ,2,4-triazolo[4,3-í)]piridazina-6-ona (0.36 g, 1.2 mmoles) en acetona (50 ml) mediante goteo, hasta que el exceso estuvo presente (permaneció el color rojo). La reacción fue agitada después durante 2 horas antes de que fuera añadido isopropanol hasta que el color azul permaneció y no estuvo presente exceso de ácido crómico. Fue añadida agua (50 ml) y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (4 x 50 ml), las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera (50 ml), secadas (MgSO4), filtradas y concentradas para dar el producto deseado como un sólido blanco. Datos para el compuesto del encabezado: 1H RMN (360 MHz, DMSO) d 3.41 (2H, s), 3.43 (2H, s), 3.73-3.78 (1 H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 7.64-7.72 (1 H, m), 7.83-7.88 (1 H, m), 8.38 (1 H, s); MS (ES*) m/e 299 [MH]*. e . 3-( 2-fl uorofen ii .-6-(2-metil-2H- 1 ,2 ,4-triazol-3-il metoxi )-7-(3- oxociclobutil)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina Hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 62 mg, 1.54 mmoles) fue añadido a una solución agitada de 3-(2-fIuorofenil)-7-(3-oxociclobut¡l)-1 ,2,4-triazoIo[4,3-s]pir¡dazina-6-ona (0.23 g, 0.7 mmoles) en N,N-dimet¡lformam¡da (5 ml), y calentada a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 0.5 horas. La solución fue permitida enfriar antes de la adición de monoclorhidrato de 5-clorometil-1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazola (preparado utilizando las condiciones descritas en EP-A-170073) (0.14 g, 0.85 mmol). La reacción fue después calentada a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno, durante 18 horas. La solución se permitió enfriar, concentrada, y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando metanol al 0-5%/diclorometano como eluyente para dar el producto requerido como un sólido blanco. Datos para el compuesto del encabezado: 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 3.29-3.38 (2H, m), 3.45-3.56 (2H, m), 3.73-3.82 (4H, m), 5.52 (2H, s), 7.26-7.31 (1 H, m), 7.35-7.39 (1 H, m), 7.56-7.60 (1 H, m), 7.81-7.85 (1 H, m), 7.88 (1 H, s), 7.98 (1 H, s); MS (ES*) m/e 394 [MHf.

EJEMPLO 42 7-(3.3-difluoroc¡clobutin-3-(2-fluorofenin-6-(2-metil-2H-1,2.4-triazol-3- ilmetoxi)-1,2,4-tr¡azolo[4,3-/j-|piridazina Una solución de trifluoruro de dietílaminosulfuro (0.074 ml, 0.56 mmoles) en diclorometano anhidro (6 ml) bajo argón a -78°C fue añadida a una solución de 3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-7-(3-oxociclobutil)-1 ,2,4-triazolo[4,3-¿)]piridazina (0.1 g, 0.254 mmoles) en díclorometano anhidro (14 ml) bajo nitrógeno a -78°C. Se permitió a la mezcla de reacción calentar lentamente a temperatura ambiente y fue agitada durante 4 días. La reacción no llegó a la completación; por lo tanto fueron añadidos 0.037 ml adicionales de trifluoruro de dietilaminosulfuro (0.28 mmoles) a -78°C. Después de 2 días adicionales a temperatura ambiente aún había restos de material de partida; por lo tanto fueron añadidos 0.074 ml adicionales de trifluoruro de dietilamínosulfuro (0.56 mmoles) a -78°C. Por lo tanto fue añadido un total de trifluoruro de dietilamínosulfuro de 5.5 eq durante un período de 10 días. La solución fue añadida a un bicarbonato de sodio saturado y hielo (25 ml), separada, y la capa acuosa fue extraída con díclorometano (2x25 mi), las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera (25 ml), secadas (MgSO ) filtradas y evaporadas. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0%?5% metanol/diclorometano y recristalizado a partir de acetato de etilo/ísohexano para dar el compuesto del encabezado como un sólido naranja pálido. Datos para el compuesto del encabezado: p.f. = 178°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.70-2.78 (2H, m), 3.00-3.07 (2H, m), 3.47-3.50 (1 H, m), 3.80 (3H, s), 5.50 (2H, s), 7.25-7.30 (1 H, m), 7.34-7.38 (1 H, m), 7.56-7.59 (1 H, m), 7.80-7.85 (1 H, m), 7.89 (1 H, s), 7.90 (1 H, s); MS (ES*) m/e 416 [MH]*; Anal. Encontrado: C, 55.55; H, 3.99; N, 23.37%. C19H16F3N7O requiere: C, 54.94; H, 3.88; N, 23.60%.

EJEMPLO 43 3-(2-fluorofen¡l)-6-(2-metil-2A -1,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-7-(tetrahidrofur-2-il)- 1,2,4-triazolo[4,3- 1piridazina Este compuesto fue preparado utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 1 , pasos a), b) y c) utilizando ácido tetrahidro-2-furóico en lugar de ácido ciclobutanecarboxílico en el paso a). Datos para el compuesto del encabezado: p.f. 136-139°C; 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 1.77 (1H, m), 1.98 (2H, m), 2.42 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.98 (1 H, q, J = 7.1 & 15.4 Hz), 4.15 (1 H, m), 5.01 (1 H, t, J = 6.3 Hz), 5.51 (2H, q, J = 13.1 y 22.0 Hz), 7.25-7.38 (2H, m), 7.55 (1 H, m), 7.85 (1 H, m), 7.89 (1 H, s), 8.18 (1 H, s); MS (ES*) m/e 396 [MHf.

EJEMPLO 44 7-(3-fluorofenin-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2?t -1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1.2.4- triazolo[4,3-j]p¡ridazina Una mezcla agitada de 7-bromo-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metíl-2 - -1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina (50.2 mg, 0.124 mmoles), ácido 3-fluorobenzeneborónico (24.7 mg, 0.177 mmoles), fosfato de potasio (74.1 mg, 0.339 mmoles) y tetrakis(tr¡fenilfosf¡na)-palad¡o (0) (1 1.5 mg, 0.00995 mmoles) en DMF anhidro (3 ml) fue desgasificada mediante evaporación y rellenando el matraz con nitrógeno cuatro veces, después calentada a 100°C bajo nitrógeno durante 14.5 h. La mezcla fue dividida entre acetato de etilo (20 ml) y salmuera (15 ml). la capa acuosa fue extraída adicionalmente con acetato de etilo (2 x 20) y los extractos orgánicos combinados fueron evaporados in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía por vaporización (gel de sílice, 2% MeOH/CH2CI2) para proporcionar 18.1 mg (35%) del compuesto del encabezado como un sólido blanco: p.f. 204-206°C (CH2CI2-EtOAc-hexano); 1H RMN (360 MHz, CDCI3) d 3.70 (3H, s), 5.54 (2H, s), 7.18 (1 H, m), 7.28-7.40 (4H, m), 7.46 (1 H, m), 7.58 (1 H, m), 7.86 (1 H, s), 7.88 (1 H, td, J = 7.5 y 1.8 Hz), 8.08 (1 H, s); MS (ES*) m/e 420 [MH]*.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (i) En la cual: Z representa trifluorometil, 2-metilpropil, 2,2-dímetilpropíl, 3-metilbutil, 1-fluorobut-3-enil, ciclobutíl, 1-metilciclobutil, 1-fluorociclobutil, 3-fluorociclobutil, 3,3-difluorociclobutil, 3-hidroxiciclobutil, 3-benziloxiciclobutil, 3-oxociclobutil, 1-metilciclohexil, 4,4-difIuoro-1-metilciclohexil, cíclopentilmetil, 4-fluorociclohex-3-enil, 3-fluorofenil, tetrahidrofur-2-il, pirrolidin-1-il, 4-metiitetrahidropiran-4-il o tien-2-il; R1 representa hidrógeno o flúor; y R2 representa metil-isoxazolil, metil-pirazolil, metil-imidazolil, benzimidazolil o metil-triazolil; con la condición de que, cuando Z representa 1-metilciclobutil, R1 es hidrógeno y R2 representa 1-metil-1 -.-1 ,2,4-triazol-3-il o 2-metíl-2H-1 ,2,4-triazol-3-il, entonces el átomo de flúor no está en la posición 2 del anillo de fenilo.

2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque Z representa ciclobutil.

3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o con la reivindicación 2 caracterizado además porque R2 representa un anillo de estructura (a), (b), (c), (d), (e), (f), o (g): (a) (b) (c) (d) (e) (g) (f)

En donde el asterisco * denota el punto de adhesión del anillo al resto de la molécula. 4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3 caracterizado además porque R2 representa un anillo de estructura (g) como se describe en la reivindicación 3. 5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 representado mediante la fórmula HA, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo:

(IIA) En la cual R1 es como se define en la reivindicación 1 ; y R3 representa hidrógeno o flúor. 6.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5 representado mediante la fórmula IIB, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo:

(IB)

En la cual R1 es como se define en la reivindicación 1 ; y R3 es como se define en la reivindicación 5. 7.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5 o con la reivindicación 6 caracterizado además porque R3 representa hidrógeno.

8.- Un compuesto seleccionado de: 7-c¡clobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3- ]piridazina; 7-ciclobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-jb]píridazina; 7-ciclobutil-3-(3-fluorofen¡l)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-¿»]piridaz¡na; 7-ciclobut¡l-3-(4-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-s]pír¡daz¡na; 7-c¡clobutil-3-(2,4-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3- ]piridaz¡na; 7-ciclobutil-3-(3,5-difluorofenil)-6-(2-met¡l-2 - -1 ,2,4-triazol-3-iImetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-jb]piridazina; 3-(2,4-d¡fluorofenil)-7-(1 -metilciclobutil)-6-(2-met¡l-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]p¡r¡dazina; 7-ciclobutil-3-(3,4-difluorofenil)-6-(2-metil-2/-/-1 ,2,4-triazol-3-iImetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina; 7-ciclobutil-3-(2,3-difluorofenil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetox¡)-1 ,2,4-triazolo[4,3- ]piridazina; 7-cicIobutil-3-(2,6-d¡fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]píridaz¡na; 7-ciclobut¡l-3-(2,5-d¡fluorofeníl)-6-(2-metil-2/7-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-?b]p¡ridazina; 3-(2,4-difluorofenil)-7-(1-metilciclohexil)-6-(2-metil-2ry-1 ,2,4-triazol-3-¡lmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina; 3-(2,4-dífluorofenil)-7-(1 -metilciclohexíl)-6-(1 -metil-1 HA ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-¿)]pir¡dazina; 7-ciclobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(1 -metil-1 -/-pirazol-3-ilmetox¡)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]pir¡dazina; 7-c¡clobutil-3-(2-fluorofen¡l)-6-(5-metilisoxazol-3-ilmetox¡)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina; 7-ciclobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(1 -metil-1 H-imídazol-2-ilmetox¡)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridaz¡na; 7-ciclobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(4-metil-4/-y-1 ,2,4-triazol-3-ilmetox¡)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina; 3-(2-fluorofenii)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-tríazol-3-ilmetoxi)-7-(tien-2-il)-1,2,4-triazolo[4,3-jb]piridazina; 3-(2,4-difluorofenil)-6-(2-met¡l-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetox¡)-7-(tíen-2-il)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina; 6-(1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi)-7-ciclobutil-3-(2,4-difluorofenil)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridaz¡na; 3-(2,4-d¡fluorofenil)-6-(2-metil-2/-/-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-7-(pirrolídin-1 — il)— "1 ,2,4-triazolo[4,3- ]piridazina; 3-(2,4-difluorofenil)-6-(1 -metil-1 HA ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-7-(tien-2-il)1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina; 3-(2-fluorofenil)-6-(1 -metil-1 HA ,2,4-triazol-3-¡lmetoxi)-7-(pirrolidin-1 -iI)1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina; 7-ciclobutil-3-(2-fluorofeníl)-6-(1 -metil-1 H-imidazol-4-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina; 7-(1 -fluorociciobutil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2/- -1 ,2,4-triazol-3- ¡lmetox¡)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]pir¡daz¡na; 7-ciclobutil-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-pirazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]p¡ridazina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

9.- Un compuesto seleccionado de: 7-(2,2-dimetilprop¡l)-3-(2-fluorofen¡l)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]pir¡dazina; 3-(2-fluorofenil)-7-(2-metilpropil)-6-(2-met¡l-2H-1 ,2,4-triazol-3-i!metox¡)-1 ,2,4-triazolo[4,3-ib]p¡ridazina; 3-(2-fluorofen¡l)-7-(3-met¡lbutil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina; 7-ciclopent¡lmetil-3-(2-fluorofenil)-6-(2-met¡l-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-jb]p¡ridazina; 7-(3-benzilox¡ciclobutil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2 - -1 ,2,4-triazol-3-iImetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridaz¡na; 3-(2-fluorofenil)-7-(3-hídroxiciclobutil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-s]piridazina; 7-(1-fluorobut-3-enil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetox¡)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina; 7-(3-fluorociclobutil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3- ]p¡ridazina; 3-(2-fluorofen¡l)-6-(2-metil-2/-/-1 ,2,4-triazol-3-ilmetox¡)-7-trifluorometil-1 ,2,4-tríazolo[4,3-b]piridazina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

10.- Un compuesto seleccionado de: 3-(2-fluorofenil)-7-(4-metíltetrah¡drop¡ran-4-il)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetox¡)-1 ,2,4-tr¡azolo[4,3- ]piridazina; 3-(2-fluorofeníl)-7-(4-metiltetrahidropiran-4-il)-6-(1 -metil-1 HA ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]p¡r¡dazina; 7-(4,4-difluoro-1-metilciclohex¡l)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-met¡l-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-D]piridazina; 7-(4-fluoro-1-metilciclohex-3-enil)-3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3- ]piridazína; 7-(4,4-difluoro-1 -metilcíclohexil)-3-(2-fluorofenil)-6-(1 -metil-1 HA ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1 ,2,4-tr¡azolo[4,3- ]p¡ridazina; 3-(2-fluorofenil)-6-(2-metil-2/-/-1 ,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-7-(3-oxociclobutil)-1 ,2,4-triazolo[4,3- ]piridazina; 7-(3,3-dífluorociclobutil)-3-(2-fluorofen¡l)-6-(2-metil-2 - -1 ,2,4-triazol-3-ilmetox¡)-1 ,2,4-tríazolo[4,3-b]p¡ridazina; 3-(2-fIuorofenil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-¡lmetox¡)-7-(tetrahidrofur-2-il)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridaz¡na; 7-(3-fluorofenil)-3-(2-fIuorofenil)-6-(2-metil-2H-1 ,2,4-triazol-3-iImetoxi)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

11.- Una composición farmacéufica que comprende un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un vehículo aceptable farmacéuticamente.

12.- El uso de un compuesto como el que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de ansiedad en un paciente.

13.- El uso de un compuesto como el que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de convulsiones en un paciente.

14.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que comprende: (A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula lll con un compuesto de fórmula IV: (lll) En la cual Z, R1 y R2 son como están definidos en la reivindicación 1 , y L1 representa un grupo residual adecuado; o (B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XI (o su tautómero 1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-6-ona) con un compuesto de fórmula XII: (XI) (XII) En la cual Z, R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1 , y L3 representa un grupo residual adecuado; o (C ) hacer reaccionar un compuesto de fórmula Z-CO2H con un compuesto de fórmula XIII: (XIII) En la cual Z, R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1 ; en presencia de nitrato de plata y persulfato de amonio; o (D) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XIV con un compuesto de fórmula XV: (XV) (XIV) En la cual Z, R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1 , M representa -B(OH)2 o -Sn(Alk)3 en la que Alk representa un grupo alquilo de C^ 6, y L4 representa un grupo residual adecuado; en presencia de un catalizador de metal de transición; o (E) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVII: (XVII) En la cual R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1 ; con un agente de fluorinacíón; o (F) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVIII: (XVIII) En la cual R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1 ; con un agente de fluorinación; o (G) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I en el cual Z representa 3-oxociclobutilo con un agente de fluorinación; o (H) hidrogenólisis de un compuesto de fórmula XXI: (XXI) En la cual R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1; o (I) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXII con un compuesto de fórmula XXIII: (XXIII) (XXII) 15 En la cual Z, R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1 , L5 * representa un grupo residual adecuado; y E representa -B(OH)2 o el residuo de • un reactivo de organozinc; en presencia de un catalizador de metal de transición; o (J) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXII como se define 20 anteriormente con yodotrifluorometano.