MXPA00007076A

MXPA00007076A - Procedimiento para la obtencion de reactivos de grignard y nuevos reactivos de grignard..

Info

Publication number: MXPA00007076A
Application number: MXPA00007076A
Authority: MX
Inventors: Giffels Guido
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1999-07-20
Filing date: 2000-07-19
Publication date: 2002-04-24
Also published as: AU4377000A; EP1070718B1; US6296788B1; IL137333A0; BR0002982A; ATE233770T1; DK1070718T3; CA2314007A1; HUP0002751A2; EP1070718A1; KR20010049810A; ES2188452T3; HU0002751D0; JP2001048885A; CN1284506A; HUP0002751A3; DE50001362D1; DE19933833A1

Abstract

Se obtienen reactivos de Grignard, que contienen una funcion aldehido protegida, de forma especialmente ventajosa a partir de un aldehido halogenado mediante reaccion con una monoamina secundaria en un aminal de cadena abierta y su transformacion con magnesio metalico en un reactivo de Grignard. La invencion se refiere tambien a los nuevos reactivos de Grignard de este tipo.

Description

PROCEDIMTENTO PARA LA OBTENCIÓN DE REACTIVOS DE GRIGNARD Y NUEVOS REACTIVOS DE GRIGNARD. Campo de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de reactivos de Grignard que contienen una función aldehido protegida y a nuevos reactivos de Grignard de este tipo. Descripción de la técnica anterior. Los reactivos de Grignard son productos intermedios importantes en las síntesis orgánicas, con cuya ayuda pueden introducirse en la molécula diversos grupos funcionales. De este modo puede prepararse un gran número de productos activos. La transformación de un compuesto de partida en un reactivo de Grignard sin embargo no es posible directamente en cualquier caso. Existen grupos funcionales, por ejemplo la función aldehido, que no son compatibles con la transformación de Grignard. Cuando exista en la molécula un grupo funcional de este tipo y deba permanecer inalterada a través de una etapa de síntesis de Grignard, estos grupos deben protegerse por medio de una transformación en derivados químicos adecuada.

Esta transformación en derivados debe eliminarse después de la etapa de síntesis de Grignard y restablecerse el grupo funcional original. Los grupos aldehido se transforman por lo tanto como paso previo a la reacción de Grignard, usualmente, en acétales mediante reacción con alcoholes o con ortoésteres, que ulteriormente se disocian mediante hidrólisis acida, de este modo se hace reaccionar, por ejemplo, el 4-bromo-benzaldehido, protegido en forma de diacetal, tras la transformación en el reactivo de Grignard, mediante reacción con borato de tributilo para dar el ácido 4-formil-bencenoborónico (Chem. Ber. 123. 1841 - 1843 (1990)), que tiene interés REF .121134 económico como componente de síntesis para la formación de estructuras de diarilo para productos activos farmacéuticos (EP-A 757 982). Recientemente se ha descrito un procedimiento con el cual pueden transformarse hidrocarburos aromáticos clorados en reactivos de Grignard (WO 98/02443). Los hidrocarburos aromáticos clorados son, sin embargo, menos reactivos que los hidrocaiburos aromáticos bromados de manera que la transformación de los hidrocarburos aromáticos clorados en reactivos de Grignard frecuentemente no es posible sin mas. En el procedimiento de la WO 98/02443 se emplea, por lo tanto, además un reactivo inorgánico de Grignard de un metal de transición a modo de catalizador. En general este procedimiento se aplica a los hidrocarburos aromáticos clorados exentos de grupos aldehido. Únicamente en el expediente de la WO 98/02443 (en el ejemplo 16 del mismo) se ha descrito una transformación de Grignard de la 2-(4-cloro-fenil)-l ,3-imidazolidina, que se preparó a partir de p-clorobenzaldehido y N,N'-dibenciletilendiamina. La transformación de Grignard así como los productos subsiguientes, preparados a partir de la misma, se obtuvieron con buenos rendimientos. El inconveniente de esta vía de síntesis consiste en el empleo de una etilendiamina di alquilada como grupo protector. Tales diaminas son muy caras en comparación con otros grupos protectores y no pueden obtenerse sin mas en cantidades industriales. Igualmente el grupo protector permanece en la molécula después de la reacción y tiene que eliminarse en otra etapa de reacción, costosa. Por lo tanto se ha intentado llevar a cabo este procedimiento con uno de los grupos protectores usuales para la función aldehido, haciéndose reaccionar, en primer lugar, e. p-clorobenzaldehido con ortoformiato de trietilo para dar el p-clorobenzaldehidodietilacetal y este se sometió a la transformación de Grignard. El p-clorobenzaldehidodietilacetal se transformó únicamente en un 34 % aproximadamente en el reactivo de Grignard (véase el ejemplo comparativo 1 ). La reacción del p-clorobenzaldehido con 1 ,3 -propanodiol para dar 2-(4-cloro-fenil-l,3-dioxolano tampoco proporcionó una vía utilizable para obtener reactivos de Grignard del p-clorobenzaldehido, puesto que el dioxolano se ha revelado como incompatible para la transformación de Grignard (véase el ejemplo comparativo 2). De aquí puede deducirse que los grupos protectores de acetal no son adecuados para la transformación de hidrocarburos aromáticos clorados en reactivos de Grignard según el procedimiento de la WO 98/02443. Descripción detallada de la invención. Así pues existía todavía la necesidad de un procedimiento para la obtención de reactivos de Grignard, que contuviesen una función aldehido protegida, en el cual pudiese partirse no solamente de aldehidos bromados sino ante todo, también de aldehidos clorados y en el cual pudiesen emplearse grupos protectores que fuesen económicos, que estuviesen disponibles en cantidades industriales y que pudiesen disociarse nuevamente de manera sencilla. Se ha encontrado ahora un procedimiento para la obtención de reactivos de Grignard, que contienen una función aldehido protegida, caracterizado porque, en primer lugar, se prepara, a partir de un aldehido halogenado, mediante reacción con una monoamina secundaria, un aminal de cadena abierta y este se transforma en el reactivo de Grignard con magnesio metálico. Para el procedimiento según la invención entran en consideración a modo de monoaminas secundarias por ejemplo aquellas de la fórmula (I) en la que R y R" son iguales o diferentes y significan respectivamente alquilo con 1 a 10 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada o alquileno o significan arilo con 6 a 10 átomos de carbono substituido en caso dado con hasta tres restos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, así como aminas cíclicas de la fórmula en la que m y n, independientemente entre sí, significan 0, 1 o 2 y la suma de m + n es 1 como mínimo y X significa oxígeno o un grupo CH2-. Son preferentes las aminas de la fórmula (I), en las cuales R1 y R son idénticos y significan alquilo con 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal o fenilo así como las amidas cíclicas de la fórmula (II), en las cuales m y n significan respectivamente 2 Las aminas especialmente preferentes son la dimetilamina y la morfolina. La monoamina secundaria, especialmente las alquilaminas secundarias, pueden emplearse en caso dado en forma de solución acuosa, preferentemente en solución acuosa concentrada. Para el procedimiento según la invención entran en consideración, a modo de aldehidos halogenados, por ejemplo los alquilaldehidos con 2 a 25 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada, que contienen de 1 hasta 3 átomos de halógeno y los arilaldehidos con 6 hasta 10 átomos de carbono que contienen de 1 hasta 3 átomos de halógeno. Los átomos de halógeno pueden estar constituidos por ejemplo por cloro, bromo y/o yodo, son preferentes cloro y/o bromo, siendo especialmente preferente cloro. Preferentemente en los aldehidos halogenados esta contenido únicamente un átomo de halógeno. Como aldehidos halogenados son preferentes los benzaldehidos, especialmente clorobenzaldehidos y muy especialmente preferente el p-clorobenzaldehido. La obtención del aminal de cadena abierta a partir del aldehido halogenado y de la monoamina secundaria puede llevarse a cabo en forma en sí conocida (véase por ejemplo J. Am. Chem. Soc. 77, 1114-1116 (1955) y 71, 2271-2272 (1949) y Synthesis 1993, 705-713) o de manera análoga. En este caso puede procederse po. ej emplo de tal manera que, por mol de aldehido halogenado se utilicen al menos 2 moles, preferentemente 2,1 hasta 5 moles de monoamina secundaria y el agua de reacción, formada, se elimina por destilación azeotrópica con un disolvente adecuado o se elimina con un agente deshidratante (por ejemplo carbonato de potasio o anhidrido bórico). Las temperaturas adecuadas para la reacción son, por ejemplo, las que se encuentran en el intervalo desde -30 hasta +150°C. El aminado de cadena abierta preparado puede aislarse de diversas maneras, por ejemplo mediante extracción, destilación o cristalización. De manera explicativa se señalará que se entienden por la expresión "aminales de cadena abierta" aquellos aminales en los cuales los dos átomos de nitrógeno no están puenteados entre sí. De manera ejemplificativa la fórmula (III) representa un aminal de cadena abierta, sin embargo la fórmula (IV) es un aminal puenteado. (no (TV) La transformación en un reactivo de Grignard se lleva a cabo mediante reacción del aminal de cadena abierta con magnesio metálico. En el caso de los aminales de cadena abierta reactivos, en los cuales la transformación de Grignard se verifica sobre un átomo de bromo o de yodo, puede procederse según métodos en sí conocidos para la obtención de los reactivos de Grignard (véase por ejemplo Organikum, 16a edición, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1986, página 495 y siguientes). En este caso puede hacerse reaccionar el aminal de cadena abierta, a una temperatura de -20°C hasta el punto de ebullición del disolvente o de la mezcla de disolventes, preferentemente entre 0 y 100°C, con limaduras de magnesio o con polvo de magnesio en un éter a modo de disolvente o en una mezcla formada por un éter y por un hidrocarburo a modo de disolvente. Los éteres adecuados son, por ejemplo, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidro furano, dietiléter, terc.-butilmetiléter y dimetoxietano, los hidrocarburos adecuados son, por ejemplo, tolueno, ciciohexano, hexano y heptano. Preferentemente se emplearán el tetrahidrofurano o mezclas de tetrahidro f rano/tolueno. En el caso de aminales de cadena abierta, en los cuales se lleve a cabo la transformación de Grignard sobre un átomo de cloro, puede ser necesario activar catalíticamente el magnesio, por ejemplo en la forma descrita en la WO 98/02443. El magnesio puede emplearse, por ejemplo, en forma de limaduras o en forma de polvo usual en el comercio para las reacciones de Grignard y, por ejemplo, en un exceso de 1,05 hasta 2 equivalentes molares, con relación al compuesto halogenado. Como activadores para la iniciación de la reacción entran en consideración, por ejemplo, yodo elemental o bromoalcanos inferiores, preferentemente bromometano o 1 ,2-dibromometano. La obtención del reactivo de Grignard se lleva a cabo, por regla general, con control de la dosificación por medio de la adición del compuesto halogenado a temperaturas comprendidas entre 0°C y la temperatura de ebullición del disolvente y, en caso dado, una reacción ulterior. La solución o la suspensión obtenida del reactivo de Grignard puede emplearse en la siguiente etapa -en caso dado tras separación del magnesio en exceso- sin elaboración adicional. La obtención del reactivo de Grignard va seguida, por regla general, a modo de siguiente etapa de reacción, por su conversión con un reactivo electrófilo. Como electrófilos posibles entran en consideración, por ejemplo, epóxidos, cloruros de acilo, esteres, esteres del ácido bórico, amidas, anhidridos y trialquilclorosilanos así como moléculas con enlaces múltiples C = X, tales como aldehidos, cetonas, o nitrilos (véase por ejemplo Handbook of Grignard Reagents, Marcel Dekker Verlag, New York, 1996, parte VI). La disociación de los aminales de cadena abierta es tan sencilla como la síntesis, una vez realizada la conversión del reactivo de Grignard con recuperación de la función aldehido. Si se establece un valor del pH débilmente ácido de, por ejemplo, 5 hasta 1, durante la elaboración por hidrólisis, tras la conversión del reactivo de Grignard con un reactivo electrófilo, en la fase acuosa, los aminales se disociarán de manera directa y completa. En este contexto no solamente es muy ventajoso el que la elaboración de la mezcla de la reacción y la disociación del grupo protector se lleven a cabo en una sola etapa sino que también el hecho de que las aminas disociadas se enriquezcan en una fase acuosa débilmente acida, mientras que, por el contrario, el producto de la reacción deseado permanece, normalmente, en la fase orgánica. De este modo puede llevarse a cabo, simultáneamente, la separación del producto a partir de la mezcla de la reacción y la separación del grupo protector del producto. Por lo tanto los aminales de cadena abierta cumplen de manera casi ideal los requisitos exigidos a un grupo protector: son baratos, pueden aplicarse de manera sencilla y pueden eliminarse de manera sencilla y la síntesis deseada puede llevarse a cabo eon el compuesto protegido con buenos rendimientos. Con un grupo protector de este tipo se consigue incluso transformar de manera cuantitativa el p-clorobenzaldehido protegido en el correspondiente reactivo de Grignard sin una activación especial como la que se ha descrito en la WO 98/02443. Es extraordinariamente sorprendente el que estas ventajas puedan conseguirse con el procedimiento según la invención puesto que los aminales de cadena abierta son suficientemente estables incluso bajo las condiciones de la transformación de Grignard en parte realmente drásticas. Esta estabilidad no era esperable puesto que, en los aminales de cadena abierta, no existe el efecto estabilizante del anillo heterocíclico que está presente en los aminales puenteados conocidos. En el procedimiento según la invención es innecesario una recuperación de las monoaminas secundarias, empleadas para la formación de los aminales de cadena abierta, puesto que se trata de productos químicos disponibles a precio económico. En los procedimientos conocidos con empleo de etilendiaminas simétricas y con formación de aminales puenteados como grupos protectores esto no es posible puesto que en los mismos tienen que recuperarse las etilendiaminas simétricas por motivos de costes. Con el procedimiento según la invención se consigue, de una manera especialmente buena, la transformación del 4-clorobenzaldehido en el aminal de cadena abierta correspondiente y este se transforma prácticamente de manera cuantitativa en el reactivo de Grignard correspondiente. También en la transformación de este reactivo de Grignard en las diversas etapas sucesivas se realizó con buenos rendimientos. Es nueva una serie de los reactivos de Grignard obtenibles según e) procedimiento de la invención. La presente invención se refiere, por lo tanto, también a los reactivos de Grignard de las fórmulas (V) y (VI) en las cuales R1 y R2 tienen el mismo significado que en el caso de la fórmula (I) y m, n y X tienen el mismo significado que en el caso de la fórmula (13) y Hal significa cloro o bromo. Los compuestos preferentes de las fórmulas (V) y (VI) son aquellos en los cuales los símbolos empleados tienen el significado indicado como preferente en el caso de la fórmula (I) o bien en el caso de la fórmula (II). Los reactivos de Grignard, especialmente preferentes según la invención son el cloruro de 4-(di-(d?metilamino)-metil)-fenilmagnesio y el cloruro de 4- (d?morfohnometil)fenilmagnesio. Se han descrito anteriormente y en los ejemplos procedimientos para la obtención de los reactivos de Grignard según la invención y su aplicación, así como las ventajas industriales alcanzables con los mismos. En caso deseado los compuestos de las fórmulas (V) y (VI) pueden aislarse, por ejemplo mediante filtración del precipitado cristalino, que se obtiene por refrigeración de la mezcla de la reacción procedente de su obtención. En general se emplearán ulteriormente estos compuestos en forma de la mezcla de reacción obtenida durante su obtención, en caso dado tras separación del magnesio en exceso y, en caso dado, tras dilución con un disolvente adecuado. Ejemplos. Todas las reacciones para la obtención y la conversión de los reactivos de Grignard se llevaron a cabo con tetrahidrofurano anhidro, (contenido en agua menor que el 0,02 % en peso) y bajo argón como gas protector. Ejemplo 1. l-Cloro-4-(dimorfolinometil, -benceno. Se calentaron a ebullición, en el separador de agua, 70 g de p-clorobenzaldehido y 105 g de morfolina en 260 g de metilciclohexano. Se descargaron, en el transcurso de 45 minutos, 8,4 ml de agua. Se dejó refrigerar bajo lenta agitación. La solución se inoculó a 58°C después de lo cual precipitaron, lentamente, cristales muy finos. La carga se refrigeró en el baño de hielo a +5°C. Al cabo de 1 hora de agitación adicional se separó mediante filtración por succión el producto sólido precipitado. El producto blanco se lavó dos veces con 50 ml cada vez de metilciclohexano y se secó durante la noche en el armario de secado a 20°C y a 100 mbares. Se obtuvieron 129,2 g de producto en forma de cristales blancos (87 % de la teoría). De manera análoga se obtuvo el l-bromo-4-(dimorfolino)-benceno. con un rendimiento del 94 %, a partir de 4-bromobenzaldehido y de morfolina en metilciclohexano como disolvente. Ejemplo 2. l-Cloro-4-(di-(dimetilamino)-metil -benceno. Se añadieron 373 g de una solución acuosa al 60 % en peso de dimetilamina a 291 g de 4-clorobenzaldehido. La mezcla se calentó a 50°C, con lo que se disolvió todo el producto sólido, y se agitó durante 3 horas a 50-55°C. A continuación se aumentó la temperatura durante 15 minutos a 100°C (temperatura del baño). Se dejó refrigerar lentamente hasta la temperatura ambiente bajo agitación, durante 2,5 horas. La mezcla de la reacción, presente entonces, se combinó con 150 g de carbonato de potasio, la fase orgánica sobrenadante se separó, tras adición de 450 ml de éter de petróleo y la fase acuosa se extrajo con 100 ml de tolueno. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre carbonato de potasio, el disolvente se eliminó por destilación y el residuo se sometió a destilación fraccionada en vacío. El producto destiló a 80°C y 0,8 mbares. Se obtuvieron 345,4 g de producto en forma de un aceite amarillento (= 78 % de la teoría). Ejemplo 3. Cloruro de 4-(diídimetilamino)-rnetil)-fenilmagnesio. Se activaron 4 g de polvo de magnesio (diámetro menor que 0,1 mm), en 20 ml de tetrahidroft rano, a 60°C, con 0,25 ml de bromometano. A continuación se añadieron, gota a gota, 26,59 g de l-cloro-4-(di-(dimetilamino)-metil)-benceno (obtenido según el ejemplo 2) en 80 ml de tetrahidrofurano en el transcurso de 1 hora y se continuó agitando durante otras 4 horas a 60°C. Por refrigeración precipitó una parte del reactivo de Grignard. Se tomó una muestra de la suspensión, obtenida de este modo, del reactivo de Grignard para el control del metalizado, se hidrolizó con ácido clorhídrico acuoso 1M, la fase acuosa se separó y se extrajo con terc.-butilmetiléter, las fases orgánicas reunidas se secaron con Na2SO4 y se ensayaron por medio de cromatografía gaseosa.

El reactivo de Grignard se transforma de este modo en benzaldehido, mientras que el aminal no reaccionado se recicla de nuevo para dar clorobenzaldehido. En el análisis por cromatografia gaseosa únicamente se encontró benzaldehido, lo cual indica un metalizado completo. Ejemplo 4. Bromuro de 4-ídi-(dimetilamino)-p.etiI)-fenilmagnesio. Se cubrieron 4 g de limaduras de magnesio con 20 ml de tetrahidrofurano y se combinaron con un cristal de yodo. A continuación se comenzó a agregar, gota a gota, a 23°C, una solución de 42,66 g de l-bromo-4-(di-(dimetilamino)-meti.)-benceno en 80 ml de tetrahidrofurano. Una vez que se habían añadido 20 ml de la solución se calentó la carga a 60°C y se combinó con algunas gotas de bromometano, después de lo cual se inició la reacción. La solución restante se añadió, gota a gota, bajo refrigeración ocasional, de tal manera que la temperatura permaneciese aproximadamente en 40°C. Tras el final de la dosificación se retiró el baño de refrigeración, después de lo cual se aumentó la temperatura hasta 58°C y se continuó agitando durante 1 hora, precipitando el reactivo de Grignard en parte, lentamente, en forma de precipitado anaranjado fino. Para completar el metalizado se continuó agitando durante 1 hora mas a 50°C. En el análisis por cromatografia gaseosa de una muestra hidrolizada se encontró únicamente benzaldehido lo cual significa, como se ha explicado en el ejemplo 3, un metalizado completo. Mediante la transformación en el reactivo de Grignard se desplaza la señal ' H-NMR de los protones aromáticos del aminal desde 7,45 ppm (doblete 3JHH - 8 Hz, medido en ?-THF frente al patrón D2O en extracapilar) hasta 7,0 ppm. La señal 1 H-NMR a 7.8 ppm (doblete, 3JHH aproximadamente 6,5 Hz) permanece prácticamente invariable. Se midió a partir de la solución de Grignard sobrenadante en ?-THF. Ejemplo 5. Cloruro de 4-(dimorfolinometil)-fenilmagnesio. De manera análoga a la del ejemplo 3, se activaron 3,35 g de polvo de magnesio, en 20 ml de tetrahidrofurano, con 0,25 ml de bromometano y a continuación se añadieron, a 40°C, bajo agitación intensa, 375 mg de cloruro ferroso (II) anhidro. Al cabo de 40 minutos se calentó a 60°C y, seguidamente, se añadieron, gota a gota, 37,1 g de l-cloro-4-(dimorfolinometil)-benceno (obtenido según el ejemplo 1) en 85 ml de tetrahidrofurano en el transcurso de 80 minutos. A continuación se continuó agitando durante 3,5 horas mas. El análisis por cromatografía gaseosa de una muestra hidrolizada proporcionó un 91,1 % de superficie de benzaldehido y un 3,1 % de superficie de 4-clorobenzaldehido. Por lo tanto el metalizado se había verificado casi por completo. Ejemplo 6. 4-Trimetilsililbt.nzaldehido. Se añadió, gota a gota, a la suspensión del reactivo de Grignard, obtenida según el ejemplo 5, bajo refrigeración con hielo, a 20 hasta 28°C, una solución de 19,5 ml de trimetilclorosilano en 50 ml de tetrahidrofurano en 35 minutos. Se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas mas. La solución negra obtenida se hidrolizó lentamente con 50 ml de agua helada y a continuación se ajustó a un valor del pH de 4,5 con 60 g de ácido sulfúrico acuoso 2M. Las fases formadas se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con 50 ml cada vez de terc.-butilmetiléter. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con 100 ml de solución acuosa saturada de sal común y el disolvente se eliminó por destilación. Se obtuvieron 22,1 g de un aceite rojo-parduzco que, según GC-MS tenía un contenido del 96 % en 4-trimetilsililbenzaldehido, lo que corresponde a un rendimiento del 95 % de la teoría. Ejemplo 7. Acido 4-formilbencenoborónico. El reactivo de Grignard, obtenido según el ejemplo 3, se disolvió completamente con 85 ml de dimetoxietano, se separó por decantación del magnesio en exceso y se dispuso en un embudo de goteo. La solución se añadió, gota a gota, en el transcurso de 40 minutos, simultáneamente con una solución de 14 ml de borato de trimetilo en 5 mi de tetrahidrofurano, en un matraz atemperado a -60°C, en el que se habían dispuesto 14 ml de tetrahidrofurano. A continuación se retiró el baño de refrigeración y se continuó agitando durante 1 hora mas. La pasta obtenida se hidrolizó con 121 g de ácido sulfúrico acuoso 2 molar. Una vez que la mezcla de la reacción ya no contenía componentes sólidos se separó la fase orgánica, se concentró por evaporación mediante eliminación por destilación del disolvente a 1/3 y el producto resultante se precipitó mediante agitación por adición de 280 g de ácido clorhídrico 1 molar. La separación por filtración proporcionó 13,6 g de producto en forma de un polvo amarillo claro, que tenía según el análisis por HPLC un contenido del 96 % en peso, lo que corresponde a un rendimiento del 70 % de la teoría. Ejemplo 8. l-.4-Formilfeni?pbutan-l-ol. Se añadió, gota a gota, a una suspensión del reactivo de Grignard obtenida según el ejemplo 5, a 15°C, una solución de 9 g de butiraldehido en 50 ml de tetrahidrofurano durante 40 minutos. A continuación se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante otras 16 horas. La mezcla de la reacción se hidrolizó a continuación, mediante refrigeración con hielo, en primer lugar con 50 ml de agua y a continuación se ajustó a un valor del pH de 3 con 122 g de ácido sulfúrico acuoso 2M. La fase orgánica se separó de la fase acuosa, la fase acuosa se extrajo dos veces con 50 ml cada vez de terc.-butilmetiléter, las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con 100 ml de solución acuosa saturada de sal común y se secaron con sulfato de sodio. Tras la eliminación por destilación del disolvente se obtuvo el producto en forma de 21,56 g de un aceite rojizo. Este presentaba según el análisis por cromatografía gaseosa un contenido del 62 % superficial, lo cual corresponde a un rendimiento del 60 % de la teoría. Ejemplo comparativo 1. Aplicación de la transformación de Grignard al p-clorobenzaldehido-dietilacetal. Se activaron 6,5 g de polvo de magnesio, en 20 ml de tetrahidrofurano, con 0,5 ml de bromometano y se combinaron, a 50°C, bajo agitación intensa, con 750 mg de Fe(II)-Cl2 (anhidro). Al cabo de 1,5 horas se agregaron, gota a gota, 56,67 g de 4-clorobenzaldehidodietilacetal en 150 ml de tetrahidrofurano, en el transcurso de 2,5 horas y se agitó durante otras 3 horas a 50°C. El análisis mediante cromatografía gaseosa de una muestra hidrolizada proporcionó un contenido del 34 % de benzaldehido y del 58 % de 4-clorobenzaldehido. Esto significa: únicamente había sufrido la transformación de Grignard el 34 % del material empleado. Ejemplo comparativo 2. Aplicación de la transformación de Grignard al 2-(4-clorofenil)-l,3-dioxolano.

En el ensayo para metalizar el 2-(4-clorofenil)-l,3-dioxolano de manera comparable a la del ejemplo comparativo 1 , no pudo obtenerse el compuesto de Grignard. El análisis por cromatografía gaseosa de una muestra hidrolizada dio únicamente un 0, i % de benzaldehido. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante, para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

RETVINDICACIONES Heb?ndose dso-to la invención como artEoe ? se redar amo pqi__dad b cortea r vin ícacicries: 1. Roaeci-rr¿rtD a_alad?encióndere- -^ seci-nda_ia; an-tó iecademaiaa1aye_íese1?ar^
2.- Procedimiento según la reivindicación 1 , caracterizado porque como monoaminas secundarias se emplea una de la fórmula (I) en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y significan respectivamente alquilo con 1 a 10 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada o alquileno o significan arilo con 6 a 10 átomos de carbono substituido en caso dado con hasta tres restos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, así como aminas cíclicas de la fórmula en la que m y n, independientemente entre sí, significan 0, 1 o 2 y la suma de m + n es 1 como mínimo y X significa oxígeno o un grupo CH2-.
3.- Procedimiento según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque como aldehidos halogenados se emplean alquilaldehidos con 2 hasta 25 átomos de carbono, de cadena lineal o de cadena ramificada, que contienen de 1 hasta 3 átomos de halógeno o arilaldehidos con 6 hasta 10 átomos de carbono que contienen de 1 hasta 3 átomos de halógeno.
4.- Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque como aldehidos halogenados se emplean cloro- o bromo-benzaldehido.
5.- Procedimiento según las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizado porque, para la obtención de los aminales de cadena abierta se emplean, por mol de aldehido halogenado, al menos 2 moles de monoamina secundaria, la reacción se lleva a cabo a -30 hasta +150°C y se separa el agua de la reacción formada.
6.- Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se lleva a cabo la transformación en un reactivo de Grignard por reacción del aminal de cadena abierta con magnesio metálico a -20°C hasta el punto de ebullición del disolvente y como disolvente se emplea un éter o una mezcla constituida por un éter y por hidrocarburo.
7.- Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se emplea un exceso de 1,05 hasta 2 equivalentes de magnesio, referido al compuesto halogenado.
8.- Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque como activador para la iniciación de la reacción, para la obtención del reactivo de Grignard, se emplea yodo elemental o se emplean bromoalcanos inferiores.
9.- Reactivos de Grignard de la fórmula (V) en los cuales 1 "7 R y R tienen el mismo significado que en el caso de la fórmula (I) y m, n y x tienen el mismo significado que en la fórmula (II) y Hal significa cloro o bromo.
10.- Reactivos de Grignard de la fórmula (VI) caracterizados porque R1 y R2 tienen el mismo significado que en el caso de la fórmula (I) y m, n y x tienen el mismo significado que en la fórmula (II) y Hal significa cloro o bromo. PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCIÓN DE REACTIVOS DE GRIGNARD Y NUEVOS REACTIVOS DE GRIGNARD. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se obtienen reactivos de Grignard, que contienen una función aldehido protegida, de forma especialmente ventajosa a partir de un aldehido halogenado mediante reacción con una monoamina secundaria en un aminal de cadena abierta y su transformación con magnesio metálico en un reactivo de Grignard La invención se refiere también a los nuevos reactivos de Grignard de este tipo