MXPA00006038A - Aminobiguanidas y el uso de las mismas para desinfectar lentes de contacto y conservar composiciones farmaceuticas - Google Patents

Abstract

Se describen aminobiguanidas y el uso de las mismas como agentes antimicrobianos en composiciones farmacéuticas;las aminobiguanidas sonútiles en la conservación de composiciones farmacéuticas, particularmente composiciones farmacéuticas oftálmicas y composiciones para dar mantenimiento a los lentes de contacto;los compuestos son particularmenteútiles para desinfectar lentes de contacto.

Description

AMINOBIGUANIDAS Y EL USO DE LAS MISMAS PARA DESINFECTAR LENTES DE CONTACTO Y CONSERVAR COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a aminobiguanidas con actividad antimicrobiana, y al uso de estas aminobiguanidas en composiciones farmacéuticas. Específicamente, la invención se refiere al uso de ciertas aminobiguanidas en composiciones y métodos para desinfectar lentes de contacto, y al uso de estos compuestos para conservar diversos tipos de composiciones farmacéuticas y evitar que estas composiciones sean contaminadas por microbios, particularmente en el caso de composiciones farmacéuticas oftálmicas y óticas. Los lentes de contacto están expuestos a un amplio espectro de microbios durante su uso normal y se ensucian con relativa facilidad. Este tipo de lentes requiere por tanto de un lavado y desinfección rutinarios. La frecuencia de esta limpieza y desinfección depende en cierta medida de los diversos tipos de lentes y sus requerimientos de cuidado específicos, pero normalmente deben ser lavados y desinfectados una vez al día. De no hacerlo así, un lente sucio podría causar una serie de problemas que van desde simples molestias al utilizar los lentes hasta infecciones oculares serias. Las infecciones oculares causadas por microbios particularmente virulentos, como el Pseudomonas aeruginosa, pueden ocasionar la pérdida del ojo ó de los ojos infectados si éstas no son tratadas o si se permite que alcancen una etapa avanzada antes de iniciar un tratamiento. Por tanto, es extremadamente importante que los pacientes desinfecten sus lentes de contacto de conformidad con el régimen prescrito por su optometrista o su oftalmólogo. Desafortunadamente, con frecuencia los pacientes no siguen al pie de la letra las especificaciones de sus médicos. Muchos pacientes consideran estas especificaciones difíciles de entender y/o complicadas y en consecuencia no cumplen con uno o más aspectos de las mismas. Otros pacientes pueden tener alguna experiencia negativa con estas especificaciones, como por ejemplo cierta incomodidad ocular que se puede atribuir al agente desinfectante, y como resultado no desinfectan sus lentes en forma rutinaria o no siguen las especificaciones del médico al pie de la letra. En cualquiera de los casos, aumenta el riesgo de desarrollar una infección ocular. A pesar de la disponibilidad de varios tipos de sistemas para desinfectar lentes de contacto, como la aplicación de calor, peróxido de hidrógeno, y otros agentes químicos, prevalece la necesidad de mejorar estos sistemas para que: 1 ) sean sencillos de usar, 2) tengan una actividad antimicrobiana intensa, y 3) que no sean tóxicos (esto es que no causen irritación ocular como resultado de su adherencia al material del lente). Existe asimismo la necesidad de agentes desinfectantes químicos que conserven su actividad antimicrobiana en presencia de sales (por ejemplo, cloruro de sodio) y otros componentes de composiciones utilizadas para dar mantenimiento a los lentes de contacto. Por ejemplo, la patente de los E.U.A. No. 4,438,01 1 expedida a Howes, indica que hay especies ¡ónicas como el cloruro que inhiben la actividad antimicrobiana de la biguanida clorhexidina, y que la concentración de estas especies iónicas debe por tanto reducirse con el objeto de mantener la debida actividad antimicrobiana para desinfectar en forma eficaz los lentes de contacto. Existe asimismo la necesidad de encontrar mejores medios para evitar que las composiciones farmacéuticas sean contaminadas por microbios. Esta necesidad es particularmente frecuente en los campos de las composiciones oftálmicas y óticas. Los agentes antimicrobianos utilizados para conservar composiciones oftálmicas y óticas acuosas deben ser eficaces para evitar la contaminación microbiana de las composiciones cuando se utilizan en concentraciones que no sean tóxicas para los tejidos oftálmicos y óticos. La presente invención busca satisfacer las necesidades anteriores.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a ciertas aminobiguanidas con actividad antimicrobiana y a composiciones farmacéuticas que contienen una o más de estas aminobiguanidas para conservar las composiciones sin que éstas sean contaminadas por microorganismos. La invención se refiere asimismo al uso de ciertas aminobiguanidas para desinfectar lentes de contacto. Las aminobiguanidas de la presente invención tienen una excelente actividad antimicrobiana, incluso a concentraciones muy bajas. Estos compuestos conservan una actividad antimicrobiana excelente, aún en presencia de medios que contienen sales, como las soluciones salinas. El retener la actividad antimicrobiana en presencia de cloruro de sodio y otras sales es de suma importancia, ya que estas sales comúnmente están presentes en las composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, el cloruro de sodio y otras sales se utilizan con frecuencia para ajustar la osmolalidad de las composiciones oftálmicas, para que éstas sean isotónicas con respecto a las lágrimas humanas. El cloruro de sodio y otras sales pueden estar presentes asimismo en composiciones óticas acuosas. Además, las composiciones utilizadas para desinfectar lentes de contacto con frecuencia contienen agentes de limpieza y otros ingredientes que pueden tener un efecto adverso sobre la actividad de los agentes antimicrobianos. La capacidad de las aminobiguanidas de la presente invención de conservar un nivel elevado de actividad antimicrobiana, incluso en presencia de sales y otros ingredientes de las composiciones farmacéuticas, es por tanto una característica importante de la presente invención.

DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Los compuestos de aminobiguanidas de la presente invención tienen la fórmula siguiente: R1 NH NH R3 (I) R2 — N— X — NH — C— NH — C — N — R4 en donde: R1, R2, R3 y R4 son iguales o distintos, y son seleccionados de hidrógeno, alquilo de (Ci a C2o), aminoalquilo de (Ci a C2o), arilo, arilalquilo de (C3 a C2o), ariloxialquilo de (C3 a C20) y cicloalquilo de (C3 aC2o); y X es alquilo de (C2 a C2o), que contiene en forma opcional uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de cicloalquilo de (C3 a C20), arilo, ariloalquilo de (C3 a C2o) y ariloxialquilo de (C3 a C20). En las definiciones anteriores de R1, R2, R3, R4 y los sustituyentes de X, los grupos alquilo pueden ser saturados o insaturados y pueden tener la forma de cadenas rectas o ramificadas, y todos los grupos salvo el hidrógeno pueden contener uno o más heteroátomos. Los compuestos de la presente invención incluyen asimismo sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I). Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos en los que R1, R2, R3 y R4 son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de (C1 a C2o), aminoalquilo de (C1 a C20) y cicloalquilo de (C3 a C2o), y X es seleccionado del grupo que consiste de alquilo de (C2 a C2o) y alquilo de (C2 a C20) sustituido con uno o más grupos cicloalquilo de (C3 a C2o). Los compuestos de mayor preferencia son aquellos en los que R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno o alquilo de (C1 a C20), y X es alquilo de (C2 a C10) o alquilo de (C2 a C10) que contiene uno o más sustituyentes cicloalquilo de (C3 a C20). En el siguiente cuadro se ilustran ejemplos de estos compuestos: El compuesto en el que X es propilo, R1 es metilo, R2 es dodecilo, R3 es hidrógeno y R4 es 1 ,4-dimetilpentilo (esto es, el compuesto número 1) es el compuesto de mayor preferencia de la fórmula (I). Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser sintetizados de conformidad con el esquema de reacción siguiente: .2HCI Los métodos convenientes para sintetizar los compuestos de la fórmula (I) se demuestran asimismo mediante los ejemplos siguientes, que describen la síntesis de ciertos compuestos preferidos: EJEMPLO 1 Síntesis del compuesto número 1 : .2HCI Se hizo reaccionar una mezcla de clorhidrato de 2,5-dimetilhexilamina (3 g. 19.9 mM) y 1.96 g (22 mM) de dicianamida de sodio en 30 mi de 1-butanol bajo reflujo durante 6 horas y se concentró al vacío. Se suspendió en 200 mi de agua y se extrajo con cloroformo (2x200 mi). Se lavó la capa orgánica con agua, y se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío. Este residuo se cristalizó del acetato de etilo-p-hexano para producir 3.0 g (rendimiento del 75%). RMN (CDCI3) d 5.3 (m, 3H), 3.6 (m, 1 H), 1.6 (s, 3H), 1.6-1.4 (m, 3H), 1.3 (m, 5H), y 0.9 (d, 6). Este material se utilizó sin mayor purificación. Se añadió a una botella de presión 8.0 g (24.3 mM) de diclorhidrato de N,N-dodecilmetil-1 ,3-propanodiamina, 6.23 g (34.4 mM) de 1 ,4-dimetilpentilcianoguanidina y 1.5 mi de alcohol amílico. La botella se selló y calentó a 150°C. La fusión inició a los 110°C y se agitó la mezcla de reacción a 150°C durante 4 horas, tras de lo cual se agregó etanol para disolver el material. Este material fue acidificado con HCl concentrado a un pH de 0-1 y precipitado con acetona para producir un material blanco. Este se cristalizó a partir de isopropanol-acetona para producir el compuesto deseado como un cristal blanco. Análisis elemental: calculado para C25H57N6C?3(549.14): C, 54.68; H, 10.65; N, 15.31 ; Cl, 19.37 encontrado: C, 55.06; H, 10.44; N, 15.14; Cl, 19.10. RMN (DMSO-d6): d 3.7 (m, 1 H), 3.3 (m, 4H), 3.0 (m, 2H), 2.8 (s, 3H, N-CH3), 2.1 (b, 2H), 1.8 (b, 2H), 1.5 (b, 2H), 1.3 (m, 21 H), y 0.9 (d, 6H, CH ). Se confirmó la estructura anterior mediante CL/EM.

EJEMPLO 2 Síntesis del compuesto número 2: .2HCI Al seguir el procedimiento descrito en la síntesis del compuesto 1 (ver ejemplo 1 anterior) con una mezcla de 0.658 g (0.658 g, 2mM) de diclorhidratos de N,N-dodecilmetil-1 ,3-propanod¡am¡na y 0.346 g (2mM) de n-hexilcianoguanidina, se obtuvo 0.5 g (rendimiento del 49%) del producto deseado. Análisis elemental: calculado para C25H58N6C-13: C, 54.68; H, .65; N, 15.31 ; Cl, 19.37 encontrado:, C, 54.71 ; H, 10.26; N, 15.29; Cl; 19.19 RMN (DMSO-d6): d 3.4-2.9 (m, 8H), 2.7 (s, 3H, N-CH3), 1.9 (b, 2H), 1.7 (b, 2H), 1.5 (b, NHCH2CH2, 2H), 1.3. (aproximadamente s, 26H), y 0.9 (t, 3H, CH3).

EJEMPLO 3 Síntesis del compuesto número 3: .2HCI Se hizo reaccionar 14.3 g (0.1 M) de clorhidrato de benzilamina con 8.9 g (0.1 M) de dicianamida de sodio en 100 mi de n-butanol a 150°C durante 5 horas, y se trató con 50 mi de agua. La capa orgánica recuperada se lavó con 0.1 N HCl (2x50ml) y agua (1x50 mi) y posteriormente se concentró al vacío para obtener un material viscoso que se recogió con acetato de etilo. Este material se secó sobre MgSO4 y se cristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para producir 13 g (rendimiento del 75%). p.f. de 95 a 100°C. Sin mayor purificación, éste se utilizó para la siguiente reacción. Siguiendo el mismo procedimiento que el descrito en la síntesis del compuesto 1 , con 0.987 g (3 mM de diclorhidratos de N,N-dodecilmetil-1 ,3-propanodiamina y 0.678 g (3.9 mmoles) de la cianoguanidina antes descrita, se obtuvo el compuesto deseado. Análisis elemental: calculado para C25H49N6CI3: C, 55.60; H, 9.14; N, 15.56, Cl 19.69 encontrado: C, 55.32; H, 9.25; N, 15.53; C, 19.36 RMN (DMSO-de) d 7.35 (aproximadamente s, C6H5, 5H), 4.4 (s, 2H, CH2C6H5), 3.2 (t, 2H), 3.0 (ancho, 4H), 2.7 (s, 3H, N-CH3), 1.9 (m. 2H), 1.6 (t, 3H), 1.3 (aproximadamente s, 18H), y 0.9 (t, 3H, CH3-CH2).

EJEMPLO 4 Síntesis del compuesto número 4: .2HCI Se utilizó el mismo procedimiento que el descrito en la síntesis del compuesto 1 (ver ejemplo 1 anterior) con 0.73 g (2.2 mM) de diclorhidratos de N,N-dodecilmetil-1 ,3-propanodiam¡na y 0.5 g (2.2 mM) de decilcianoguanidina para producir 0.5 g (38.6 %) de producto deseado. Análisis elemental: calculado para C28H63N6Cl3 (590.20): C, 56.98; H, 10.76; N, 14.24; Cl, 18.02 encontrado: C, 56.68; H, 10.62; N, 14.19; Cl, 17.85 RMN (CDCI3) d 2.9 (N-CH3), 2.3 (ancho, 2H), 1.9 (ancho, 2H), 1.7 (ancho, 2H), 1.5 (s, 32H), y 1.1 (t, 6H).

EJEMPLO 5 Síntesis del compuesto número 5: .2HCI Se hizo reaccionar una mezcla de diclorhidrato de N,N-dodecilmetil-1 ,3-propanodiamina (2.0 g, 6.1 mM) y 0.7 g (7.9 mM) de dicianamida de sodio en 40 mi de n-butanol bajo reflujo durante 5 horas, y se agregó NaHCO3 acuoso. Se separó la capa orgánica y se disolvió en una solución de cloroformo. Se lavó esta solución de cloroformo en NaHCO3 acuoso y agua, sucesivamente, y se concentró al vacío. Este residuo se cristalizó a partir de metanol. p.f. de 80 a 81.

Análisis elemental calculado para C?8H37N5 (323.53) C, 66.83; H, 11.53; N, 21.65 encontrado: C, 66.39; H, 11.51 ; N, 21.71 RMN (CD3OD) d 3.2 (t, 2H), 2.4 (m, 4H), 2.2 (s, 3, N-CH3), 1.7 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.3 (s, 18H), y 0.9 (t, 3H). Esta cianoguanidina (0.5 g, 1.5 mM) se hizo reaccionar con 0.51 g (1.5 mM) de sal de diclorhidrato de N,N-dodecilmetil-1 ,3-propanodiamina en 0.5 mi de alcohol amílico a 155°C durante 3 horas y se precipitó con acetona. Este precipitado se disolvió en etanol y se ajustó a un pH de 1.0 con HCl. Este se concentró al vacío y se cristalizó a partir de etanol para producir 0.71 g (rendimiento del 70%). Análisis elemental: calculado para C34H73N7.4HCI (726.26): C, 56.23; H, 10.69; N, 13.56; Cl 19.53 encontrado: C, 55.86; H, 10.30; N, 13.71 ; Cl, 19.20. se confirmó la estructura anterior mediante CL/EM. RMN (DMSO-dß) d 3.3-2.9 (m, 12H), 2.7 (s, 6H, NCH3), 1.9 (b, 4H), 1.6 (b, 4H), 1.3 (s, 36H), y 0.8 (t, 6H, CH3). Los compuestos de la fórmula (I) pueden utilizarse en forma individual, en combinación con uno o más compuestos distintos de la fórmula (I), o en combinación con otros desinfectantes y conservadores. Los compuestos pueden utilizarse, por ejemplo, en combinación con compuestos de amonio cuaternario poliméricos como los descritos en la patente de los Estos Unidos No. 4,407,791 ; esa patente en su totalidad se integra al presente por referencia en esta especificación. Como se describe en esa patente con número de terminación '791 , los compuestos de amonio cuaternario poliméricos con útiles para desinfectar los lentes de contacto y conservar las composiciones oftálmicas. El compuesto de amonio cuaternario polimérico de mayor preferencia es el Polyquaternium-1. Estos compuestos de amonio cuaternario poliméricos se utilizan comúnmente en una cantidad de alrededor de 0.0001 a 0.01 por ciento en peso/volumen ("% p/v"). Para el agente Polyquatemium-1 , se prefiere una concentración de 0.001 % p/v. La cantidad de cada compuesto utilizada dependerá del objeto del uso, por ejemplo, desinfección de lentes de contacto o conservación de composiciones farmacéuticas, así como la inclusión o no de otros agentes antimicrobianos. Las concentraciones que se determinan necesarias para los objetos antes mencionados pueden describirse funcionalmente como "una cantidad eficaz para desinfectar" y "una cantidad eficaz para conservar", o variaciones de las mismas. Las concentraciones utilizadas para desinfectar se ubican generalmente en una gama de entre 0.0001 y 0.1 por ciento en peso/volumen ("% p/v"). Las concentraciones utilizadas para la conservación se ubicaran generalmente dentro de una gama de entre 0.00001 y 0.01 % p/v. Las composiciones de la presente invención pueden ser acuosas o no acuosas, pero en general son acuosas. Como apreciarán los expertos en la técnica, las composiciones pueden contener una amplia variedad de ingredientes, como agentes de tonicidad (por ejemplo, cloruro de sodio o manitol), agentes tensioactivos (por ejemplo, polivinilpirrolidona y copolímeros de polioxietileno/polioxipropileno), agentes para ajustar la viscosidad (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa y otros derivados de la celulosa) y agentes reguladores de pH (por ejemplo, boratos, citratos, fosfatos y carbonatos). Como se indicó anteriormente, la capacidad de los compuestos de la fórmula (I) para conservar su actividad antimicrobiana en presencia de estos agentes es una ventaja importante de la presente invención. Las composiciones oftálmicas de la presente invención deberán ser formuladas de manera que sean compatibles con el ojo y/o lentes de contacto que habrán de tratarse con esas composiciones. Como apreciarán los expertos en la técnica, las composiciones oftálmicas que se aplican directamente sobre el ojo serán formuladas de manera que tengan un pH y una tonicidad compatibles con el ojo. Para estos objetos, se requerirá de un regulador de pH para mantener el pH de la composición en o cerca del pH fisiológico (esto es, 7.4), así como un agente para ajustar la tonicidad (por ejemplo, NaCI) para que la osmolalidad de la composición se ubique en un nivel de entre ligeramente hipotónico a isotónico con relación a las lágrimas humanas. Esta gama corresponde a una osmolalidad de entre 220 y 320 miliosmoles por kilogramo de agua ("mOsm/kg"). La formulación de las composiciones para dar mantenimiento a los lentes de contacto (por ejemplo, desinfección y/o limpieza) implica consideraciones similares, así como consideraciones con relación al efecto físico de las composiciones sobre los materiales de los lentes de contacto y la posibilidad de que los componentes de la composición se adhieran o sean absorbidos por el lente. Las composiciones para la desinfección de lentes de contacto de la presente invención se formularan preferiblemente como soluciones acuosas, pero también podrán formularse como soluciones no acuosas, así como suspensiones, geles y demás. Las composiciones pueden contener una variedad de agentes de tonicidad, agentes tensioactivos, agentes para ajustar la viscosidad y agentes para regular el pH, como se describió anteriormente. Las composiciones antes descritas pueden ser utilizadas para desinfectar lentes de contacto de conformidad con los procesos conocidos en la técnica. Específicamente, los lentes serán retirados de los ojos de los pacientes, y posteriormente se sumergirán en las composiciones durante el tiempo suficiente para que los lentes sean desinfectados. Comúnmente, esta inmersión de los lentes en la solución dura toda una noche (esto es, aproximadamente entre seis y ocho horas). Posteriormente, los lentes serán enjuagados y se volverán a colocar en el ojo. Preferiblemente, antes de sumergir los lentes en las composiciones desinfectantes, éstos también deberán ser lavados y enjuagados. Las composiciones y métodos de la presente invención pueden ser utilizados junto con varios tipos de lentes de contacto, incluyendo los lentes generalmente clasificados como "duros" y los lentes generalmente clasificados como "suaves". También es posible incluir los compuestos de la fórmula (I) en diversos tipos de composiciones farmacéuticas como conservadores, para impedir la contaminación microbiana de las composiciones. Entre los tipos de composiciones que los compuestos de la fórmula (I) ayudan a conservar están: las composiciones farmacéuticas oftálmicas, como las composiciones tópicas utilizadas para el tratamiento de glaucoma, infecciones, alergias o inflamación; composiciones farmacéuticas óticas, como las composiciones tópicas utilizadas en el tratamiento de infecciones bacterianas o inflamación del oído; composiciones para dar mantenimiento a los lentes de contacto, como los productos de limpieza y productos para mejorar la comodidad ocular de los pacientes que utilizan estos lentes de contacto; otros tipos de composiciones oftálmicas, como los productos para lubricar los ojos, lágrimas artificiales, astringentes y similares; composiciones dermatológicas, como composiciones antiinflamatorias, así como champúes y otras composiciones cosméticas; y varios otros tipos de composiciones farmacéuticas. La presente invención no se limita con respecto a los tipos de composiciones farmacéuticas en las que se pueden incluir los compuestos de la fórmula (I) como conservadores, pero los compuestos son particularmente útiles para evitar que las composiciones oftálmicas y óticas sean contaminadas por microbios. Los compuestos son particularmente útiles en este tipo de composiciones debido a sus efectos conservadores incluso en concentraciones muy bajas, sin afectar en forma adversa los tejidos oftálmicos y óticos. Los ejemplos siguientes servirán para ilustrar con más detalle el uso de compuestos de la fórmula (I) en composiciones farmacéuticas y para demostrar la actividad antimicrobiana de estos compuestos.

EJEMPLO 6 La formulación siguiente representa un ejemplo de una solución para desinfectar lentes de contacto de la presente invención. En esta formulación, los compuestos de aminobiguanidas de la presente invención funcionan para evitar que la formulación sea contaminada por microbios durante su almacenamiento. Los compuestos funcionan asimismo como un agente desinfectante activo cuando la formulación es aplicada a los lentes de contacto.

Ingrediente Concentración (% p/v) Compuesto 0.0005 Sorbitol 1.2 AMP-95™ 0.45 Citrato de sodio 0.65 Cloruro de sodio 0.1 Acido bórico 0.6 Acido 0.05 etilendiaminotetraacético (EDTA) Tetronic 1304™ 0.05 Agua purificada c.b.p. 100 HCI/NaOH c.b.p. pH 7.8 En la formulación anterior, el término "compuesto" significa cualquiera de las aminobiguanidas de la fórmula (I). La formulación es una solución acuosa e isotónica. La solución se puede preparar al disolver en forma sucesiva cada ingrediente en agua, y ajustar el pH de la solución resultante, de ser necesario.

EJEMPLO 7 La formulación siguiente representa otro ejemplo de una solución para desinfectar lentes de contacto de la presente invención: Ingrediente Concentración (% p/v) Compuesto 0.001 Acido bórico 0.58 Borato de sodio 0.18 EDTA de disodio 0.05 Cloruro de sodio 0.49 Agua purificada c.b.p. 100 NaOH/HCI c.b.p. pH 7.0 La formulación anterior es una solución acuosa e isotónica. Se puede preparar de la misma manera que la solución del ejemplo 6 anterior.

EJEMPLO 8 Se evaluó la actividad antimicrobiana de la solución del ejemplo 6, que contiene 0.0005 % p/v de las aminobiguanidas identificadas anteriormente como compuesto no. 1 , con relación a tres microorganismos clave. La evaluación se llevó a cabo para determinar en qué medida la solución redujo una población inicial de alrededor de 106/mL de microorganismos durante un lapso de tiempo determinado. Los resultados fueron los siguientes: Microorganismo Reducción del Log-m Reducción del Loa después de 6 horas después de 24 horas Candida albicans 2.1 5.0 Serratia marcescens 3.9 6.1 Staphylococcus aureus 3.7 4.9 Estos resultados demuestran que las aminobiguanidas de la fórmula (I) tienen una actividad antimicrobiana potente.

EJEMPLO 9 Se evaluó asimismo la actividad antimicrobiana de la solución del ejemplo 7, que contiene 0.0005 % p/v del compuesto no. 1 , utilizando esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en el ejemplo 8 anterior. Los resultados fueron los siguientes: Microorganismo Reducción del Log-m Reducción del Loq-tn después de 6 horas después de 24 horas Candida albicans 1.4 4.0 Serratia marcescens 3.0 4.8 Staphylococcus aureus 3.4 4.6 Estos resultados corroboran la potente actividad antimicrobiana de las aminobiguanidas de la presente invención.

EJEMPLO 10 Se evaluó asimismo la actividad antimicrobiana del compuesto no. 1 a una concentración de 0.0005 % p/v en agua. Los resultados fueron los siguientes: Microorganismo Reducción del Log-m Reducción del Login después de 6 horas después de 24 horas Candida albicans 2.1 3.8 Serratia marcescens 5.5 3.9 Staphylococcus aureus 4.1 6.0 Estos resultados demuestran que la actividad antimicrobiana de las soluciones evaluadas en los ejemplos 8 y 9 anteriores se puede atribuir a las aminobiguanidas de la presente invención (esto es, al compuesto no. 1 ), y no a otros componentes de las soluciones. Al comparar la actividad del compuesto no. 1 cuando está en un vehículo de agua destilada, con la actividad del compuesto no. 1 cuando está en soluciones reguladas isotónicas, se puede apreciar que las aminobiguanidas de la presente invención conservan su actividad antimicrobiana cuando se utilizan en presencia de cloruro de sodio y otros excipientes comúnmente presentes en las composiciones farmacéuticas. Esto se hace evidente al comparar la actividad antimicrobiana demostrada en los ejemplos 8 y 9 con la actividad antimicrobiana demostrada en el ejemplo 10.

Claims (19)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica estéril para desinfectar lentes de contacto, que incluye un compuesto de la fórmula siguiente, en cantidad suficiente para desinfectar los lentes: R1 NH NH R3 R 22 — N i — X — NH — C ll— NH — C ll — N i — ^ R4 (l) en donde: R1, R2, R3 y R4 son iguales o distintos y son seleccionados de un grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de (C-i a C2o), aminoalquilo de (C-i a C2o), arilo, arilalquilo de (C3 a C20), ariloxialquilo de (C3 a C2o) y cicloalquilo de (C3 a C2o); y X es alquilo de (C2 a C2o), que contiene en forma opcional uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de cicloalquilo de (C3 a C20), arilo, arilalquilo de (C3 a C2o) y ariloxialquilo de (C3 a C2o), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y un vehículo acuoso para los mismos.

2.- Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R1, R2, R3 y R4 son seleccionados de un grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de (C-\ a C2o), bencilo y 1 ,4-dimetilpentilo, y X es seleccionada de un grupo que consiste de alquilo de (C2 a C10) y alquilo de (C2 a C10) sustituido con cicloalquilo de (C3 a C2o)-

3.- Una composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque X es propilo, R1 es metilo, R2 es dodecilo, R3 es hidrógeno, y R4 es seleccionado de un grupo que consiste de 1 ,4-dimetilpentilo, heptilo, bencilo, decilo y N-metil-N-dodecilaminopropilo.

4.- Una composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque R1 es metilo, R2 es dodecilo, R3 es hidrógeno, R4 es 1 ,4-dimetilpentilo y X es propilo.

5.- Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición incluye 0.001 a 0.01 % p/v de un compuesto de amonio cuaternario polimérico.

6.- Una composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el compuesto de amonio cuaternario polimérico incluye Polyquatemium-1 a una concentración de 0.001 % p/v.

7.- Un método para desinfectar lentes de contacto que incluye aplicar la composición de la reivindicación 1 a los lentes durante el tiempo suficiente para desinfectar estos lentes.

8.- Un método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque los lentes se sumergen en la composición durante al menos 4 horas.

9.- Una composición de la fórmula siguiente: R1 NH NH R3 I I I I I I ? (0 R2 — N— X — NH — C— NH — C — N— R4 en donde: R1, R2, R3 y R4 son seleccionados de un grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de (C-i a C20), aminoalquilo de (C1 a C20) y cicloalquilo de (C3 a C20); y X es seleccionada de un grupo que consiste de alquilo de (C2 a C10) y alquilo de (C2 a C10) sustituido con cicloalquilo de (C3 a C2o); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

10.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R1, R2, R3 y R4 son seleccionados de un grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de (C1 a C2o)-

11.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque X es propilo, R1 es metilo, R2 es dodecilo, R3 es hidrógeno, y R4 es seleccionado de un grupo que consiste de 1 ,4-dimetilpentilo, heptilo, decilo y N-metil-N-dodecilaminopropilo.

12.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R1 es metilo, R2 es dodecilo, R3 es hidrógeno, R4 es 1 ,4-dimetilpentilo, y X es propilo.

13.- Una composición farmacéutica que incluye una cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 9 para evitar que la composición sea contaminada por microbios.

14.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque la composición es una composición oftálmica acuosa.

15.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque la composición es una composición ótica acuosa.

16.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque la composición se utiliza para dar mantenimiento a los lentes de contacto.

17.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque la composición contiene un compuesto de la fórmula (I), en donde R1, R2, R3 y R4 son seleccionados de un grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de (Ci a C2o), y X es seleccionada de un grupo que consiste de alquilo de (C2 a Cío) y alquilo de (C2 a C10) sustituido con cicloalquilo de (C3 a C20).

18.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque la composición contiene un compuesto de la fórmula (I), en donde X es propilo, R1 es metilo, R2 es dodecilo, R3 es hidrógeno, y R4 es seleccionado de un grupo que consiste de 1 ,4-dimetilpentilo, heptilo, bencilo, decilo y N-metil-N-dodecilaminopropilo.

19.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque la composición contiene un compuesto de la fórmula (I), en donde R1 es metilo, R2 es dodecilo, R3 es hidrógeno, R4 es 1 ,4-dimetilpentilo y X es propilo.