MXPA00005712A - Composiciones farmaceuticas - Google Patents

Abstract

Un proceso de estratificación para preparar composiciones farmacéutica de zafirlukast antagonista de leucotrieno. El proceso forma perlas recubiertas adecuadas para espolvorearse en alimentos y bebidas.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a composiciones farmacéuticas y en particular a composiciones farmacéuticas que contienen el zafiriukast antagonista de leucotrieno. La invención también se relaciona a procesos para preparar tales composiciones y a su uso en el tratamiento de condiciones de enfermedad mediadas por antagonistas de leucotrieno. El zafiriukast es un antagonista de leucotrieno oralmente administrado vendido bajo la marca comercial "ACCOLATE". Zafiriukast es comercializado para el tratamiento, incluyendo tratamiento profiláctico, de asma y es presentado como una formulación de tableta que contiene 20 mg o 40 mg de ingrediente activo. El asma y las condiciones relacionadas son de importancia particular en niños y en ancianos. Sin embargo, estos grupos de pacientes tienen dificultades particulares en tragar los medicamentos en forma de tableta. La presente invención proporciona una formulación de zafiriukast que permite la administración más fácil y en particular puede ser de beneficio especial para pacientes pediátricos y geriátricos. — El zafiriukast, que tiene el nombre químico N-[4- [5- (ciclopentiloxicarbonil) amino-l-metilindol-3-ilmetil]-3-metoxibenzoil]-2-metilbenceno, es conocido en un número de formas físicas. La USP 4859692 describe este compuesto como Ejemplo 105. La USP 5319097 describe que esü compiles . puede existir en más de una forma física que es:.as formas físicas tienen estabilidades --que difieren y biodisponibilidad'-- s . La forma A sc describe cromo amorfa y pue tiene ouena ioiodisponibilidad. Esto es, sedescrioe ademas que la i „>rma A tiende a convertirse en_la Forma E en la pi •-.serrcia de jgúa y •fue ésta es desventajosa. Est. es no atractiva para desarrollar na formulación que contiene un ptiezcla de roxmas físicas con biodisponibilidades iliferentes, especialmente donde una forma es físicamente incitable, debido a le; dosis efectiva del compuesto que ni"' puede _ ser controlada adecuadamente. La Forma B es descrita como un mononiJrato cristalino con un modelo de difracción de ?~lvo de ra\">s X y un espectro infrarrojo definido. La forma X es descrita como cristalina con un modelo de difracción de polvo de rayos X. La USP 5294636 describe iormuláciones. párti : i: Lares de la forma X. El Ejemplo 4 describe ui formulaci n de tableta preparada por un proceso de g-- anulación Húmedo seguido por secado, molido, m --': lado y -_rujir. ras-ió:? . tos Ejemplos 2 _, 3 describen composiciones farmacéuticas de la Forma X que son adecuados para administración por inhalador de dosis medida. El Ejemplos 5 der-<-ribe la micronizacion de la Forma X para producir un poi,-~> que fu extrui 1 para formar bolira= suaves; estas bolitas que iia eron li ea y i- ela tivamenre libres de_ polvo y, en «-izallan.rento, s- ..mpen regresando a la distribución de tamaño de partícula original indicando que las bolitas fueron adecuadas para uso por inhalación . La USP 5319097 describe formulaciones particulares de la Forma A. El Ejemplo 3 describe una formulación de tableta preparada por un proceso de granulación húmedo seguido por secado, molido, mezclado y compresión. Una característica particular de este Ejemplo es la presencia de polivinilpirrolidona (también conocida como povidona) . El Ejemplo 5 describe una formulación de cápsula, una formulación aperlada (esferoide) y una formulación de polvo. La formulación aperlada es preparada por aspersión de una dispersión acuosa de polivinilpirrolidona y zafiri ukas t (en cantidades iguales) en esferas de azúcar. Esta es un ejemplo de un proceso de estratificación de suspensión, como zafiriukast, a la concentración ejemplificada podría ser parcialmente soluble en la dispersión. Lá bolita (también conocidas como perlas, esferoides, "non -pareils" recubiertas, perlas recubiertas, semillas o granulos recubiertos) en donde un núcleo central es rodeado por una capa que contiene fármaco que puede ser preparado en un número de formas diferentes. Un método es rociar una solución del fármaco que opcionalmente contiene ingredientes farmacéuticamente aceptables en el material de núcleo. Otro método es rociar una suspensión del fármaco opcionalmente que contiene ingredientes farmacéuticamente aceptables en el núcleo o el material de semilla como fue descrito en la USP 5319097. Un tercer método es para aplicar el fármaco y otros ingredientes farmacéuticamente aceptables en el estado seco. Este tercer método es conocido como "estratificación de polvo seco". Usualmente la estratificación de polvo seco requiere la presencia de agua únicamente, o agua con un aglutinante u otro solvente para facilitar la unión de la capa de fármaco al material de núcleo. Como se estableció anteriormente en la presente, zafiriukast existe en un número de formas físicas y es conocido que no desea la interconversión entre ciertas formas que pueden ocurrir, especialmente en la presencia de agua. Los tres métodos de estratificación señalados anteriormente normalmente requieren agua (como solvente, como el medio de suspensión, o para facilitar la unión) . Por lo tanto, se observó un problema en preparar bolitas que contienen zafiriukast en particular en la forma amorfa como ninguno de los tres métodos fue especialmente prominente para preparar boli-tas estratificadas adecuadas para uso farmacéutico. Inesperadamente, sin embargo, se encontró que las bolitas preparadas por el método de estratificación de polvo seco fueron estables y las formas físicas de zafiriukast no se interconvierten durante la preparación y procesamiento (incluyendo condiciones de temperaturas elevadas y humedad) de la formulación. Las bolitas preferidas de esta invención son estables, no friables y resistente al desgaste. En particular, hay una tendencia para cualquier material amorfo (por ejemplo Forma A) para convertir a una forma cristalina durante las condiciones de procesamiento - como las formas cristalinas son generalmente las formas más estables. Como se estableció anteriormente en la presente, su poco atractivo para desarrollar una formulación que contiene una mezcla de formas físicas con diferentes biodisponibilidades, especialmente donde una forma es físicamente inestable, debido a la dosis efectiva del compuesto que no puede ser adecuadamente controlada. Por consiguiente, la presente invención proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende aplicar zafiriukast amorfo y un agente de unión y opcionalmente otros ingredientes farmacéuticamente aceptables a una pluralidad de núcleos para formar bolitas estratificadas en donde zafiriukast está presente esencialmente en forma" amorfa. El zafiriukast amorfo está en forma seca, apropiado para estratificación de polvo seco, inmediatamente antes del proceso de composición. Preferiblemente, el agente de unión es un agente de unión acuoso y en particular es agua únicamente o agua con otros solventes.

Opcionalmente, un agente de unión adicional puede estar presente en la capa de fármaco para ayudar a la unión del material de núcleo y para mejorar la resistencia de las bolitas. Tales agentes de unión adicionales pueden ser cualesquiera conocidos por el personal experimentado en la técnica para este propósito. Los agentes de unión preferidos sorr —polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulosa; de estos la polivinilpirrolidona es la más preferida. Los núcleos son típicamente girados o volteados en un contenedor al cual el zafiriukast amorfo y el agente de unión, opcionalmente con otros ingredientes farmacéuticamente aceptables son agregados. El zafiriukast y el agente de unión son típicamente mantenidos separados hasta que son agregados al contenedor; son agregados al contenedor en una alimentación común o preferiblemente en alimentaciones separadas. Las alimentaciones separadas son generalmente simultáneas aunque la alimentación de agente de unión puede comenzar ligeramente antes que la alimentación "de zafiriukast y puede finalizar ligeramente después que la alimentación de zafiriukast. Como se estableció anteriormente aquí, la función del agente de unión es facilitar la unión de zafiriukast (y cualesquiera ingredientes farmacéuticamente aceptables) al núcleo. Los ingredientes farmacéuticos puede ser introducidos al contenedor con la alimentación de zafiriukast o con la alimentación del aglutinante o pueden ser ^divididos, selectivamente, en ambos alimentaciones como el experto lo entendería. En general, los polvos son alimentados en el contenedor juntos y los ingredientes acuosos por ejemplo agua son alimentados en forma separada. Se prefiere que cualquier alimentación acuosa sea agua 07 si la alimentación acuosa contiene otros ingredientes, estén en la forma de una solución y no en la forma de una suspensión. La naturaleza del núcleo central de cada bolita no es crítica con la condición de que se disuelva en medios acuosos. Típicamente el material de núcleo central es una esfera de azúcar o no recortada en donde los ingredientes principales son azúcar, tal como sacarosa y almidón. Tales esferas de azúcar o no recortadas están csmercialmente disponibles en un número de diámetros bajo las marcas comerciales ?Nu-core' y xNu-pareil' Los diámetros disponibles incluyen malla de 35-40 (425-500 mieras), malla de 30-35 (500-600 mieras), malla de 25-3T) "(6O0-725 mieras), malla de 20-25 (710-850 mieras), malla de 18-20 (850-1000-mieras), malla de 16-20 (850-1180 mieras) y malla de 14-18 (1000-1400 mieras)." Estas son preparadas de sacarosa cristalina que es recubierta utilizando jarabe de azúcar y polvo de almidón. En una alternativa el núcleo central es un material libre de azúcar, por ejemplo sorbitol o celulosa microcristalina; tales núcleos son preparados en una forma análoga a esferas de azúcar. Los núcleos no podrían usualmente contener zafiriukast pero ésta es una posibilidad. El experto en la técnica seleccionará el diámetro de partículas que es más apropiado considerando la profundidad de la capa circundante que es pretendida y el diámetro deseado de la bolita final. Se prefiere el uso de esferas de azúcar de 50Ü-850 mieras por ejemplo malla de 30-35 o malla de 25-30. Los ingredientes convencionales farmacéuticos pueden ser incluidos en los procesos de esta Invención. Ejemplos de tales ingredientes farmacéuticos incluyen agentes voluminosos tales como azúcar, sorbitol y almidón; agentes de unión tales como polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulosa; desintegrantes tales como almidón, croscaramelosa de sodio, glicolato de almidón de sodio (A y B) y crospovidona; colorantes tales como dióxido de titanio; agentes saborizantes; mejoradores de sabor; edulcorantes tales como aspartame; conservadores; antioxidantes; agentes quelantes; y tensioactivos. Los agentes de unión son útiles para ayudar a unir al núcleo, para mejorar la resistencia de la bolita, y para auxiliar el recubrimiento de las bolitas con una capa adicional; si esto es deseado. La polivinilpirrolidona está disponible en varios grados, conocida por aquellos expertos en la técnica como valores K se prefiere el uso de Grados 29-32.

Los ingredientes típicos farmacéuticos agregados en los procesos de esta invención incluyen azúcar de confitería, almidón y polivinilpirrolidona. La relación de ingredientes puede ser variada, con respecto a la dosis deseada, tamaño y peso, también conocido por el experto. Adecuadamente la relación de capa al núcleo está en el rango 1:0.3 a 1:3.0 (p/p), más adecuadamente en el rango de 1:1 a 1:2 (p/p) . La relación de zafiriukast a otros ingredientes en la capa-está adecuadamente en el rango de 1:1 a 1:10 (p/p), más adecuadamente en el rango de 1:1 a 1:6 (P/p) • El proceso de estratificación de polvo seco de esta invención puede ser convenientemente realizado en cualquier máquina conocida para ser adecuada por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo el proceso puede ser realizado en un granulador giratorio, tal como aquellos vendidos por Glatt bajo los nombres comerciales Glatt GPCG-1, Glatt GPCG-5 y Glatt GPCG-60 [Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, ed . Dilip M. Parikh, publicado por Marcel Dekker Inc. 1997, página 291]. Estos granuladores esencialmente consisten de un secador de lecho fluidizado con el fondo del producto de cuenco que consiste de un disco movible y girable. El cuenco contiene puertos de los que el polvo y el aglutinante acuoso son alimentados al material en el cuenco. La temperatura de procesamiento típica/condiciones para la fase de estratificación, para los aparatos GPCG-60 son como sigue: temperatura de entrada de aire: 30-40°C; temperatura de salida de aire: 25-40°C; velocidad de rotor 390 " rpm; velocidad de flujo de solución de povidona; 100 gmin-1; velocidad de flujo de polvo: 400 -gmin-1; tiempo de procesamiento: 100 minutos. Las bolitas estratificadas son luego secadas a una temperatura elevada, por ejemplo 30-60°C, " de preferencia de aproximadamente 45°C en el contenedor. Estas bolitas comprenden zafiriukast, esencialmente en forma amorfa: que; ~~está sustancialmente libre de otras formas físicas de zafiriukast (por ejemplo como se determinó por datos de difracción de rayos X) preferiblemente por lo menos 90% por peso de zafiriukast es amorfo, más preferiblemente 95% por ejemplo por lo menos 96%," 97%, 98% ~ó- 99% es amorfo. En otro aspecto, la presente invención proporciona una ^composición farmacéutica que comprende una pluralidad de bolitas, cada bolita comprende: , a) un núcleo; y b) una capa que rodea al núcleo en el cual la capa" contiene zafiriukast amorfo sustancialmente libre de otras formas físicas. c) y opcionalmente otros ingredientes farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas preferidas de esta invención son aquellas descritas anteriormente en la presente con referencia al proceso de esta invención. Preferiblemente la capa que rodea al núcleo que comprende polivinilpirrolidona, más preferiblemente en donde la cantidad de polivinilpirrolidona no es más de 50% por peso de la cantidad de zafiriukast, más preferiblemente aún en donde la cantidad de polivinilpirrolidona está en el rango de 5-30T-T por peso de la cantidad de zafiriukast y en particular es aproximadamente 10% por peso. En un aspecto preferido, el proceso de la invención comprende alimentos separados, uno incluyendo zafiriukast amorfo y el otro no incluyéndolo, por ejemplo "incluyendo polivinilpirrolidona acuosa. El alimento sin zafiriukast, por ejemplo incluyendo polivinilpirrolidona acuosa, "puede ser continuada después de alimentar de zafiriukast para proporcionar una capa recubierta en las bolitas. Esta capa recubierta actúa como un sello (un "sello recubierto") y protege las bolitas contra el desgaste y friabilidad, por lo que mantiene la integridad de la formulación. Asi, en un aspecto adicional la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una pluralidad de bolitas cada una de las bolitas comprende: a) un núcleo; b) una primera capa que rodea tal núcleo cuya capa contiene zafiriukast amorfo sustancialmente libre de otras formas físicas, preferiblemente contiene polivinilpirrolidona y opcionalmente contiene otros ingredientes farmacéuticamente aceptables; y c) una segunda capa recubierta que no contiene zafiriukast . En un aspecto adicional, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser recubiertas con una capa de recubrimiento convencional para protección de las bolitas o para proporcionar bolitas de liberación sostenida para aplicación de un recubrimiento de liberación sostenida convencional tal como ?Surelease' (una marca comercial de Colorcon) , Aquacoat' (una marca comercial de FMC~) o ?Eudragit' (una marca comercial de Huís) que, en general, son derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa o etilcelulosa o "son polímeros de ácido metacrilico. El recubrimiento de liberación sostenida pueden ser aplicado utilizando el aparato descrito anteriormente en la presente o puede ser aplicado en un granulador giratorio. El recubrimiento de liberación sostenida proporciona una relación generalmente uniforme y constante de liberación durante un periodo extendido de tiempo logrando un nivel de sangre (plasma) estable y deseado de -zafiriukast. Las bolitas pueden ser sustancialmente uniformes o pueden variar en espesor y composición de la capa de recubrimiento así como también en diámetro. Asi, en un aspecto adicional la presenté invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una pluralidad de bolitas, cada una de tales bolitas comprende: a) un núcleo; b) una primera capa que rodea al núcleo que la capa que contiene zafiriukast amorfo sustancialmente libre de otras formas físicas, preferiblemente contiene polivinilpirrolidona y opcionalmente contiene otros ingredientes farmacéuticamente aceptables; y c) una segunda capa de recubrimiento que no contiene zafiriukast y que proporciona zafírlukast de liberación sostenida. ~ En una modalidad, el alimento que no contiene zafiriukast puede ser terminado simultáneamente con el zafiriukast que contiene alimento y la capa de liberación sostenida es aplicada subsecuentemente. En otra modalidad, el alimento que no contiene zafiriukast es continuado después de que el ""alimento de zafiriukast proporciona una "cubierta de sello" y la -.capa de liberación sostenida es aplicada subsecuentemente . Asi, un aspecto adicional de esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una pluralidad de bolitas, cada una de las bolitas comprende: a) un núcleo; b) una primera capa que rodea al núcleo _ que contiene zafiriukast amorfo, polivinilpirrolidona y opcionalmente otros ingredientes farmacéuticamente aceptables; c) una segunda capa que no contiene zafiriukast; y d) una capa adicional que no contiene zafiriukast y que proporciona liberación sostenida. Las bolitas de la presente invención típicamente varían en tamaño de 100 mieras a 2 mm. Favorablemente varia en tamaño de 200-1500 mieras y preferiblemente están en el rango de 400-1200 mieras. Preferiblemente las bolitas son aproximadamente de tamaño y forma uniforme. Las bolitas son normalmente espolvoreadas en, o dentro, de alimentos o bebidas para fácil consumo por el paciente, pero necesita no ser tomado con alimento o bebida. La dosis a ser administrada al paciente dependerán en la condición que se va a tratar, la severidad de aquella condición, la edad y peso del paciente y preferencias personales físicas. En general, la dosis a ser administrada estará en el rango de 0.1 mg/Kg a 10 mg/Kg, por ejemplo 0.2 mg/Kg a 5 mg/Kg, más particularmente 0.5 m/Kg a '2 mg/Kg. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método de tratamiento de pacientes con necesidad del mismo con una composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención cuya composición contiene una cantidad efectiva de zafiriukast. _ Las bolitas son empacadas por lo que una dosis definida de zafiriukast es administrada, por ejemplo las bolit-as pueden ser empacada en una bolsita, en una cápsula o en un dispositivo de suministro medido. En un aspecto una bolsita es preferida en donde el paciente rasga la abertura de la bolsita y espolvorea las bolitas en su alimento o bebida. En otro aspecto, una cápsula es preferida; un ejemplo de tal cápsula es aquel en donde la cápsulas es consumible y se disuelve/abre que ha sido tomada oralmente por el paciente. Otro ejemplo más preferido de una cápsula es donde la cápsula no pretende ser consumida y el paciente abre la cápsula y espolvorea las bolitas en su alimento o bebida. Ejemplos de bolsitas adecuadas, cápsulas consumibles (tales como cápsulas de gelatina) y cápsulas no consumibles (tales como plástico) son conocidas por personas expertas en la técnica . La dosis de zafiriukast suministrada en una bolsita, cápsula o dispositivo de suministro medido puede ser variada como se desee. Típicamente, 540 mg de zafiriukast es suministrado en cada unidad de dosis, por ejemplo, 10 mg, 20 mg o 40 mg de zafiriukast por cápsula. La cantidad (por peso) de zafiriukast en las bolitas puede ser también variada como se desee; por ejemplo, 100 mg por peso de bolitas pueden contener ya sea 10 mg, 20 mg o 40 mg de zafiriukast. Los siguientes ejemplos y datos sirven _para ilustrar la invención: Ejemplo 1 Una solución de polivinilpirrolidona al 5% p/p (150 g) en agua USP purificada (2850 ml) se hizo en un recipiente de acero inoxidable y se mezcló hasta disolver.' Las esferas de azúcar (1000 g; tamaño de malla 20-25) fueron colocadas en un contenedor de producto procesador de rotor (I.E. Glatt GPCG-1) y la temperatura fue tomada a 37°C. La solución de polivinilpirrolidona fue rociada en el contenedor a aproximadamente 10 gmin"1 a 37°C. Simultáneamente, zafírlukast (100 g) fue alimentado manualmente a través de una entrada en el contenedor del producto a una relación de 10 gmin-1. La adición de la solución de polivinilpirrolidona se continuó durante 6 minutos, después la adición de zafiriukast finalizó para proporcionar un cubierta "de sello. Las bolitas resultantes se secaron en el contenedor de producto elevando la entrada de temperatura de aire a 45°C. Las bolitas se encapsularon en tamaño #2 de cápsulas de gelatina dura utilizando un encapsulador automático (I.E. Zanasi AZ/5) a un peso de relleno objetivo de aproximadamente 100 mg con 10% de carga de zafiriukast.

Ejemplos 2-8 En una forma similar a aquella del Ejemplo 1, los siguientes Ejemplos fueron preparados. En estos ejemplos zafiriukast, almidón y azúcar de confitería fueron cargados a un mezclador (mezclador I.E. PK V), mezclando y agregando por medio de un alimentador de polvo (en lugar de ser alimentado manualmente) . Las bolitas fueron secadas en el rango de 37-55°C. ~~ En algunos Ejemplos, Glatt GPCG-1 fue reemplazado por un contenedor procesador de rotor Glatt GPCG-5 o Glatt GPCG-60 y el encapsulador fue un encapsulador H&K. Ejemplo 7 Zafiriukast 10.00 10.00 10.00 10.00 10.0 10.00 ro.oo" Almidón, NF 10.00 4.20 7.20 7.20 "7.20 7X720 T.20 Azúcar de 46.67 19.13 32.80 32.80 32.80 32.80 32.8U Confitería Polivinilpirrolidona 2.99 0.96 1.39 1.2Í 0.67 0".67 0.67 USP Esferas de Azúcar (malla 30/35) 66.67 50.00 41 ¡6 50.00 49.33 49.33 Esferas de Azúcar (malla 20/25) 99.50 0.00 0.00 0.00 - O.U0 0V00 0.00 Agua Purificada, USP 56.72 23.04 33.38 33.38 16.57 16.67 13.84 Estudios de Disolución Los estudios de disolución iniciales, ^utilizando dodecilsulfato de sodio al 1%, en disolución rápida, satisfactoria de las bolitas mostradas no encapsuladas.

Estudios de Estabilidad Las bolitas no encapsuladas y encapsuladas del Ejemplo 7 fueron estudiadas durante 180 días a 25°C, 50°C y a 40°C " (Humedad Relativa 80%) . Los datos de difracción de rayos X nó~ mostraron picos - esto indica material amorfo sin cambio con ninguna conversión observable al material cristalino. Esto compara favorablemente con los resultados de las tabletas del Ejemplo 4, la Tabla 1 de USP 5319097. En aquella Tabla, 87%, 91% y 82% de conversión para la Forma B (monohidrato) fue registrada a 40°C (Humedad Relativa 80%) sobre 1, 2 y 3 meses respectivamente. Ejemplos 9-24 Bolitas recubiertas de Liberación Sostenida El talco o estearato de magnesio fue dispersado en agua purificada utilizando un homogeneizador. Esta dispersión fue agregada a una suspensión agitada de Eudragit. La suspensión de Eudragit fue agitada utilizando un mezclador. El agua purificada adicional fue agregada para proporcionar la composición recubierta. El recubrimiento Surelease puede ser utilizado en lugar de la mezcla de Eudragit con talco o estearato de magnesio. Las bolitas de Zafiriukast [Ejemplo 7] (400 g) fueron calentadas a 24-35°C en el contenedor de producto de un secador de lecho fluidizado equipado con una columna urster o inserto de rotor.

Las bolitas fueron recubiertas con la composición de recubrimiento [por ejemplo Eudragit NE30D (200 g) y talco (30 g con agua purificada (370 g)] y secadas a 24-30°C para proporcionar bolitas recubiertas. TABLA Ejemplo: 10 11 12 13 14 15 16 Recubrimiento Suspensión Composición: Eudragit NE30D 15% 10% 10% 10% 10% Talco 10% 5% 5% 5% Magnesio 5% Estearato, USP Surelease 15% 15% 15% Agua Purificada, USP 75% 85% 85% 85% 85% 85% 85% 85% Cantidad de Recubrimiento 120 g 55.6 g 135 g 188 g 55 g 55 g 134 g 188 g Suspensión Aplicada Ganancia de Porcentaje en 7.5% 2% 5% 7% 2% 2% 5% 7% Peso Ejemplo: 17 18 19 20 21 22 23 24 Suspensión de Recubrimiento Composición: Eudragit NE30D 5% 5% 2.5% 2.5% 5% 5% Talco 5% 5% 2.5% 2.5% 10% 10% Surelease 25.3% 25.3% Agua Purificada, USP 90.0% 90.0% 95.0% 95.0% 74.7% 74.7% 85.0% 85.0% Cantidad de Recubrimiento 80 g 200 g 160 g 400 g 34.5 g 83 g 60 g 140 g Suspensión Aplicada Ganancia de Porcentaje en 2% 5% 2% 5% 2% 5% 2% 5% Peso Ejemplo 25 Bolitas recubiertas de liberación sostenida Una composición fue preparada en la misma forma como en los Ejemplos 2-8 con zafiriukast (19.74%), almidón (24.29%), azúcar de confitería (5.37%), polivinilpirrolidona (1.28%) en esferas de azúcar (malla de 30/35] (49.36%) utilizando agua purificada (62.17% del peso del polvo) . Estas bolitas (5000 g) fueron recubiertas, en una forma similar a aquella de los Ejemplos 9-23, con una suspensión de recubrimiento (35 g) [Surelease (25.0%) y agua purificada (75%)]. El recubrimiento proporciona, después del calentamiento, bolitas recubiertas con una ganancia de peso de 2 % . En un experimento adicional, la suspensión de recubrimiento (82 g) [Surelease (25.0% en agua" purificada" (85 g)] proporciona una ganancia en peso de 5%.

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES 1. Un proceso para preparar una composición farmacéutica caracterizado porque comprende aplicar zafiriukast y un agente de unión y opcionalmente otros ingredientes farmacéuticamente aceptables a una pluralidad de núcleos para formar bolitas estratificadas en donde el zafiriukast está presente esencialmente en forma amorfa.
2. 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el zafiriukast es esencialmente amorfo y en forma seca inmediatamente antes del proceso de composición .
3. 3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque el agente de unión es agua o agua en mezcla con otros solventes.
4. 4. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque comprende aplicar polivinilpirrolidona.
5. 5. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque zafiriukast y el agente de unión son agregados a la pluralidad de núcleos en alimentaciones separadas y la alimentación contiene el agente de unión que comienza ligeramente antes de la alimentación que contiene zafiriukast y finaliza ligeramente después de la alimentación que contiene zafiriukast.
6. 6. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una pluralidad de bolitas cada una de las bolitas comprende: a) un núcleo; b) una capa que rodea tal núcleo cuya capa contiene zafiriukast amorfo sustancialmente libre de otras formas físicas; y _ c) opcionalmente otros ingredientes farmacéuticamente aceptables.
7. 7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la capa que rodea al núcleo además comprende polivinilpirrolidona en el rango de 5-30% por peso de la cantidad de zafiriukast presente.
8. 8. La composición farmacéutica de conformidad con ya sea la reivindicación 6 o la reivindicación 7 caracterizada porque comprende: a) un núcleo; b) una primera capa que rodea tal núcleo cuya capa contiene zafiriukast amorfa sustancialmente libre de otras formas físicas; y c) una segunda capa de recubrimiento que no contiene zafiriukast.
9. 9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la segunda capa de recubrimiento proporciona liberación sostenida de zafixlukast .
10. 10. La composición farmacéutica de conformidad a la reivindicación 8, caracterizada porque comprende una capa adicional que no contiene zafiriukast y proporciona liberación sostenida.
11. 11. La composición farmacéutica de conformidad can~ cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10 empacada en bolsita, cápsula o dispositivo de suministro medido.
12. 12. El método para tratar pacientes con necesidad del mismo con una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, cuya composición contiene una cantidad efectiva de zafiriukast.