MXPA00005507A - Composicion preconcentrada en forma de microemulsion que contiene ciclosporina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere:laciona con una composición de preconcentrado en forma de microemulsión que comprende (1) una ciclosporina como componente activo;(2)éster de alquilo deácido policarboxílico y/oéster deácido carboxílico de polioles como un solvente lipofílico;(3) aceite;(4) tensoactivo. La composición de acuerdo a la presente invención se caracteriza porque se disuelve en una fase externa tal como el agua, fluido gástrico artificial y fluido intestinal artificial, controlando la relación de mezclado de los componentes para obtener por lo tanto, la forma de microemulsión con un diámetro de la fase interna de 100 nm o menor. La composición de acuerdo a la presente invención puede ser formulada como la forma de dosificación de una cápsula blanda, una cápsula dura sellada con una blanda de gelatina en la porción conjugada, o una preparación líquida oral para administración oral. Especialmente, en el caso de esa composición de acuerdo a la presente invención,ésta se formula en una cápsula blanda, la cápsula resultante muestra las desventajas de las técnicas anteriores tales como la reactividad del solvente hidrofílico con el casquillo de gelatina de la cápsula blanda y la volatilidad del solvente hidrofílico. Esto se debe a que las patentes existentes utilizan solvente hidrofílico como un componente esencial de sus composiciones, pero la presente invención no usa ningún solvente hidrofílico.

Description

COMPOSICIÓN PRECONCENTRADA EN FORMA DE MICROEMULSION QUE CONTIENE CICLOSPORINA CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona con una composición preconcentrada en forma de microemulsión que comprende una ciclosporina como un componente activo; un éster de alquilo de ácido policarboxilico y/o un éster de ácido carboxilico de polioles como un solvente lipofilico; un aceite; y un tensoactivo.

TÉCNICA ANTERIOR La ciclosporina es un compuesto peptidico molecular superior que consiste de 11 aminoácidos el cual logra su potente actividad inmunosupresora inhibiendo el crecimiento y diferenciación de las células T. Existen muchas ciclosporinas tales como la ciclosporina A, B, C, D, G, etc., dependiendo de la estructura de los aminoácidos constituyentes, pero la ciclosporina A es utilizada preferiblemente en el campo clínico debido a su actividad farmacológica, y su indicación y efectividad clinica están bien establecidas en la técnica. La ciclosporina fue descubierta en granos de Tolypocladium infla tum por Borel et al . en 1976, y desarrollada en un principio como antibiótico. Posteriormente, se descubrió durante la prueba de seguridad que la ciclosporina inhibe el crecimiento de los linfocitos, la ciclosporina se ha vuelto el foco de la atención mundial como el único inmunosupresor que puede afectar específicamente sólo a los linfocitos, y ha hecho posible el desarrollo técnico del transplante de órganos . La ciclosporina tiene una estructura única, la cual es un oligopéptido cíclico que consiste de 11 aminoácidos. Los siete aminoácidos de la ciclosporina están metilados en el átomos de N. Los cuatro átomos de nitrógeno protonados restantes pueden formar enlaces de hidrógeno intermoleculares con grupos carbonilo, los cuales contribuyen sustancialmente a la rigidez del esqueleto de la ciclosporina. Por lo tanto, esta tiene una propiedad notablemente hidrofóbica y es relativamente insoluble en agua (para la ciclosporina A, 0.04 mg/ml a 25°C). Debido a tan baja solubilidad en agua de la ciclosporina A, se sabe que la biodisponibilidad de la ciclosporina A es del 30% o menos. Se reportó que la absorción de tal compuesto insoluble es influenciada en gran medida por la secreción de jugos biliares, la cantidad de grasa en el alimento, etc. En el caso de la ciclosporina A, se ha reportado que las diferencias en la absorción entre los diferentes individuos son tan grandes como de aproximadamente 5-50%. Cuando la ciclosporina es administrada durante un tiempo prolongado, muestra toxicidad renal, toxicidad hepática, etc. Los efectos laterales renales comprenden una reducción de la filtración glomerular, un incremento en la absorción tubular renal proximal y deterioro progresivo crónico de las nefroñas. La ciclosporina tiene una unidad de dosis grande y un índice terapéutico estrecho al igual que las propiedades, y la condición del paciente a ser tratado con ciclosporina es generalmente inestable. Por lo tanto, es muy difícil establecer un régimen de dosis óptima del fármaco para la sobrevivencia del paciente transplantado a través del mantenimiento de una concentración de sangre eficiente y constante que pueda prohibir los efectos laterales y del rechazo. Han sido conducidos numerosos estudios para superar las propiedades y para desarrollar una formulación farmacéutica mejorada. Tales estudios se han concentrado principalmente sobre los medios que son utilizados para solubilizar la ciclosporina. Los ejemplos típicos incluyen no solamente sistemas de solventes mezclados que consisten de aceite vegetal y tensoactivo, pero también microesferas, las formaciones de composiciones en polvo utilizando la adsorción, complejos de inclusión, dispersiones sólidas y otras numerosas formulaciones. Una preparación oral que contiene ciclosporina como ingrediente activo principal ha sido comercializada en forma de una solución y una formulación de cápsula blanda. La preparación usa un vehículo mezclado que consiste de aceite vegetal, tensoactivo y solvente para solubilizar la ciclosporina, pero no superó las propiedades de la ciclosporina, es decir, baja biodisponibilidad de la ciclosporina y grandes diferencias individuales de la misma. Por lo tanto, la preparación tiene muchos problemas en el uso clínico. Las microemulsiones fueron reportadas por primera vez por J.H. Schulman en 1943 y desde entonces, han sido estudiadas principalmente para la aplicación de cosméticos y como portadoras de fármacos insolubles. Una microemulsión comprende dos o más materiales líquidos inmiscibles, junto con un tensoactivo al igual que una emulsión, pero es térmicamente estable y ópticamente transparente a diferencia de una emulsión. Y la microemulsión tiene una tensión superficial muy baja y un tamaño de partícula pequeño de menos de 100 nm, los cuales juntos, dan como resultado propiedades de absorción y permeación superiores del fármaco liberado por la microemulsión. La microemulsión es, especialmente, muy útil en la solubilización y absorción mejorada de fármacos insolubles. Sin embargo, puesto que la formación de una microemulsión requiere mucho tensoactivo, es causada una irritación mucosa severa por la preparación en forma de microemulsión, y el volumen de dosis se vuelve grande. En el campo médico, las microemulsiones han sido de este modo, utilizadas sólo para preparaciones que son aplicadas a la piel, tales como preparaciones para el pelo, detergentes, etc. En el caso de la ciclosporina como el fármaco relativamente insoluble, la Patente Estadounidense No. 4,388,307 describe una preparación líquida oral, la cual incluye aceite, tensoactivo, y etanol como el solvente hidrofílico. Esta preparación es un preconcentrado en forma de microemulsión y, por lo tanto, debe ser diluida con agua antes de administrarse oralmente. Eso que hace la aceptación del paciente sea mala, y hace el control de la dosis exacta difícil. Puesto que también es incómodo transportarla, es imposible administrarla realmente a un paciente que debe ser sometido a terapia con ciclosporina durante el periodo restante de su vida. Para remover las ventajas de las preparaciones líquidas, ha sido desarrollado un preconcentrado en forma de microemulsión formulado en forma de una cápsula blanda. El preconcentrado en forma de microemulsión, hasta ahora, ha comprendido fármaco, solvente hidrofílico, tensoactivo y aceite con la relación de mezclado apropiada, y podría formar la microemulsión espontáneamente a través de disolución en la fase externa, tal como agua y fluido intestinal. Sin embargo, el solvente hidrofílico utilizado como componente esencial del preconcentrado en forma de microemulsión, permea el casquillo de gelatina de la cápsula no únicamente para volatilizarse, sino también para ablandar el casquillo de gelatina. Aquéllo induce la inestabilidad de las cápsulas blandas. En el caso de la cápsula blanda de ciclosporina que contiene etanol como componente hidrofílico, esta preparación en forma de cápsula debe contener una gran cantidad de etanol para solubilizar la ciclosporina. Sin embargo, puesto que el etanol permea el casquillo de gelatina de la cápsula para volatilizarse aún a temperatura normal, el contenido de etanol se reduce en el curso del tiempo. Como resultado, cuando las cápsulas son almacenadas a bajas temperaturas o a temperaturas normales durante un periodo prolongado, puede producirse la cristalización de la ciclosporina. El cambio de composición da como resultado una mayor variación de la biodisponibilidad de la ciclosporina y, por lo tanto, es imposible obtener un efecto terapéutico deseado de manera confiable y reproducible. Como un esfuerzo por prevenir la volatilización del etanol de las preparaciones de cápsula blanda durante el almacenamiento, las cápsulas blandas son encerradas en un material de empaque especial, tal como un empaque de ampollas de aluminio. Sin embargo, el problema de la mayor variación de la biodisponibilidad de la ciclosporina permanece aún a pesar del uso del empaque especial, puesto que es imposible prevenir completamente el cambio de contenido de etanol en el curso del tiempo. Utilizar el empaque especial puede contribuir a incrementar los costos de manufactura y tasas medicinales. Para mejorar las desventajas del uso de etanol como tensoactivo hidrofílico, también han sido propuestos métodos de uso de componentes no etanólicos como cotensoactivos hidrofílicos. La Patente Estadounidense No. 5,342,625 describe una preparación de cápsula blanda formulada con un concentrado en forma de microemulsión que resuelve tales problemas. Esta patente describe una composición farmacéutica en forma de concentrado en emulsión en el cual un alquil de C?-5 o tetrahidrofurfuril di o éter parcial farmacéuticamente aceptable de un mono o polioxialcandiol de bajo peso molecular, por ejemplo, dietilen glicol monoetil éter (por ejemplo, Transcutol) , tetrahidrofurfurilalcohol polietilen glicol éter (por ejemplo Glicofurol) , 1,2-propilen glicol son utilizados como un solvente hidrofílico, y el etanol es utilizado como un cosolvente hidrofílico. Sin embargo, todos los solventes, hidrofílicos usados en esta patente son glicoles que tienen el grupo alcohólico (-OH) en su estructura. Puesto que tales glicoles contienen el grupo -OH son muy higroscópicos, absorben la humedad presente en la atmósfera y además tienen una alta permeabilidad al casquillo de gelatina. Por lo tanto, es muy difícil formular una composición que contenga tal cotensoactivo glicólico en una preparación de cápsula blanda. En la encapsulación y los primeros pasos de secado, al momento de preparar cápsulas blandas, particularmente, el agua que está presente en el casquillo de la cápsula es absorbida hacia el contenido de la cápsula en una cantidad que corresponde al 20% del solvente • 5 higroscópico para causar el cambio en la relación constitucional de la composición. Y entonces, en el paso de secado de éstas, el agua se distribuye nuevamente en el casquillo de gelatina y se volatiliza del interior de la cápsula hasta el exterior a través del casquillo de la cápsula. Los materiales de la composición que contiene la cápsula migran también hacia el casquillo de la cápsula junto con el agua. Por lo tanto, la relación constitucional de la composición de acuerdo a esta patente cambia en gran medida, y el cambio de la apariencia de la preparación debido a tal fenómeno hace que el rendimiento de producción de la cápsula disminuya . Los solventes hidrofílicos utilizados en la formulación descrita por la Patente Estadounidense anterior • tiene, además, el efecto de ablandar el casquillo de gelatina de la cápsula, e inducir el problema farmacéutico de que la estabilidad de la apariencia de la cápsula de gelatina se reduce en gran medida. Este problema se vuelve aún más serio cuando es utilizado un plastificante para la gelatina, por ejemplo propilen glicol, glicerina, etc., como solvente hidrofílico. El uso de propilen glicol como el solvente principal es, por lo tanto, altamente limitado. El propilen glicol puede ser utilizado de manera general en aproximadamente el 5% o menos del contenido de la cápsula, y puede ser utilizado en aproximadamente el 10% o menos junto • 5 con un agente endurecedor para el casquillo de la gelatina a lo más. La estabilidad de la apariencia del casquillo de gelatina se reduce en gran medida cuando se utiliza propilen glicol en una cantidad que excede los límites del contenido de la cápsula blanda. 10 La Solicitud de Patente Coreana No. 94-13945 describe una composición que contiene ciclosporina a ser • formulada en una cápsula blanda (marca: Neoplanta®) que utiliza dimetilisosorbida como el cotensoactivo hidrofílico para mitigar tales desventajas. Esta patente describe la preparación de una cápsula blanda que utiliza dimetilisosorbida que no muestra en cambio de apariencia de la cápsula blanda y el cambio de contenido de los ingredientes, puesto que la dimetilisosorbida no tiene permeabilidad sustancial al casquillo de gelatina en comparación con los otros cotensoactivos hidrofílicos utilizados en la técnica anterior. La dimetilisosorbida, la cual es comercializada bajo la marca de Arlasorve®, es decir, 1, : 3, 6-dianhidro-2, 5- dimetil-D-glucitol, es un solvente que ha sido utilizado generalmente como aumentador de la absorción percutánea únicamente para ungüentos farmacéuticos tópicos o cosméticos tales como lociones. Como se mencionó anteriormente, una microemulsión convencional requiere más cantidad de tensoactivo que una emulsión general. Por lo tanto, en el caso de un fármaco que sea administrado continuamente al paciente durante toda su vida después del transplante de un órgano, por ejemplo, la ciclosporina, la toxicidad del solvente y el tensoactivo contenido en la preparación de la microemulsión por la administración a largo plazo también debe ser considerada. Con relación a esto, el valor de la DL50 de la dimetilisosorbida es de 5.68 ml/kg (rata, por vía oral). El valor de la DL50 (rata, por vía oral) del solvente orgánico del cual la toxicidad ha sido relativamente bien conocida, es como sigue: Acetonitrilo, 3.8 g/kg; acetona 10.7 ml/kg; benceno, 3.8 ml/kg; tolueno, 7.53 g/kg; isopropanol, 5.8 g/kg; y butanol, 4.36 g/kg. Se espera que la administración oral a largo plazo de la composición que contiene dimetilisosorbida pueda causar problemas. Además, los problemas farmacéuticos no fueron resueltos en gran medida por el uso de dimetilisosorbida, puesto que la dimetilisosorbida tiene aún las propiedades, la reactividad con el casquillo de gelatina de la cápsula blanda, y la volatilidad, y muestra una limitante como solvente hidrofílico.

La Patente Estadounidense No. 5,583,105 describe la emulsión múltiple oral que comprende ciclosporina, en la cual el etanol y el succinato de tocoferil polietilen glicol 1000, que es un tensoactivo, son utilizados como vehículo esencial, y en la cual se utilizan aceites o esteres de alquilo de ácido policarboxílico como solvente lipofílico o amfifílico. Esta patente describe que los esteres de alquilo de ácido policarboxílico pueden ser utilizados de manera selectiva en lugar de aceite, y esta patente, en particular, empleó citrato de acetil trietilo para la formulación de ciclosporina. Sin embargo, el etanol, el cual es un solvente hidrofílico y volátil, también fue usado esencialmente para constituir la formulación de ciclosporina. Como se mencionó anteriormente, las preparaciones de ciclosporina que utilizan etanol para la solubilización de la ciclosporina muestran el problema de estabilidad farmacéutica, debido a la volatilización del etanol a través del casquillo de gelatina de la cápsula, durante el almacenamiento. El succinato de tocoferil polietilen glicol 1000, el cual fue utilizado como un tensoactívo en esta patente, es un producto de la esterificación del succinato de ácido de tocoferilo con polietilen glicol, y libera tocoferol después de ser absorbido en el cuerpo. Esta patente describe que el tocoferol libre puede reducir la toxicidad renal. Sin embargo, no ha sido verificado aún, y podría existir una interacción de fármacos entre la ciclosporina y el tocoferol libre, la cual puede ser absorbida en el cuerpo excediendo la dosis usual dependiendo de la cantidad de composición administrada, para una terapia prolongada. Además, se ha sabido de manera general que las vitaminas solubles en lípidos, tales como el tocoferol, inducen efectos laterales adversos por la acumulación en el cuerpo. Como se mencionó anteriormente, los preconcentrados en forma de microemulsión de acuerdo a las técnicas anteriores comprenden solvente hidrofílico, aceite y tensoactivo como composición esencial y primaria. En caso de la formulación de aquellos preconcentrados en forma de microemulsión como cápsulas blandas, se ha sabido de manera general que el solvente hidrofílico reacciona con el casquillo de gelatina de la cápsula blanda, ablandando por lo tanto el casquillo, y volatilizándose a través del casquillo de gelatina, y que tal fenómeno induce serios problemas de estabilidad de la preparación. Hubo un intento por mejorar aquellas desventajas utilizando dimetilisosorbida como solvente hidrofílico nuevo, pero este material tiene límite como vehículo primario debido a la toxicidad del mismo y aún tiene la desventaja del solvente hidrofílico. Los inventores de la presente han estudiado el desarrollo de una composición que contiene ciclosporina que podría compensar las desventajas implicadas en las diferentes preparaciones farmacéuticas de la técnica anterior y que es adecuada para la formulación en la cápsula de gelatina blanda. Los inventores de la presente desarrollaron el nuevo preconcentrado en forma de microemulsión que contiene ciclosporina, el cual comprende solvente lipofílico, tensoactivo y aceite, utilizando solvente lipofílico en lugar de solvente hidrofílico, el cual causa la desventaja de la estabilidad farmacéutica. Se identificó que el preconcentrado en forma de microemulsión que utiliza solvente lipofílico en lugar de solvente hidrofílico puede superar los diferentes problemas de las técnicas anteriores y de este modo se completó la presente invención.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con una composición preconcentrada en forma de microemulsión que contiene ciclosporina que comprende (1) ciclosporina como un ingrediente activo; (2) éster de alquilo de ácido policarboxílico y/o éster de ácido carboxílico de polioles como un solvente lipofílico; (3) aceite; y (4) tensoactivo. El primer componente esencial de la composición preconcentrada en forma de microemulsión que contiene ciclosporina de acuerdo a la presente invención es la ciclosporina como un ingrediente activo. Se prefiere la ciclosporina A.

El segundo componente esencial de la composición de acuerdo a la presente invención es un solvente lipofílico. El solvente lipofílico, el cual es utilizado en la composición de acuerdo a la presente invención para superar la desventaja del solvente hidrofílico, es al menos un miembro seleccionado de esteres de alquilo de ácido policarboxílico. Los esteres de alquilo de ácido policarboxílico que pueden ser utilizados en la composición de acuerdo a la presente invención son productos de la esterificación de ácidos policarboxílicos que tienen grupos carboxílicos de 2-10, de manera preferible de 3-5, con alcoholes de C?~C?o. Los esteres de ácido carboxílico de los polioles que pueden ser utilizados en la composición de acuerdo a la presente invención son los productos de la esterificación de polioles que tienen grupos hidroxilo de 2~l0, de manera preferible 3~5, con ácidos carboxílicos de C2~Cn. Los esteres de alquilo de ácido policarboxílico y los esteres de ácido carboxílico de polioles que pueden ser utilizados como solvente lipofílico en la composición de acuerdo a la presente invención, son aceites inodoros e incoloros en estado líquido. Y su punto de ebullición es mayor de 250°C. No se volatiliza en la condición de alta temperatura durante el procedimiento para la preparación de la cápsula blanda, así como el estado de almacenamiento a temperatura ambiente, por lo tanto, pueden asegurar la estabilidad de la preparación que los comprende. Además, el solvente lipofílico no muestra tal propiedad higroscópica severa que muestran los glícoles, no se disuelve en el casquillo de gelatina, y no induce el cambio de composición debido a la no volatilidad y no permeabilidad del casquillo de gelatina. Los esteres de alquilo de ácido policarboxílico y/o esteres de ácido carboxílico de polioles son solventes lipofílicos, los cuales pueden ser aplicados a la solubilización de fármacos insolubles tales como la ciclosporina, y no inducen el problema de estabilidad de la preparación al momento de la preparación y almacenamiento del producto. Los esteres de alquilo de ácido carboxílico que pueden ser utilizados preferiblemente en la composición de acuerdo a la presente invención comprenden citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de acetilbutirilo, citrato de acetiltrietilo, etc. Los esteres de ácido carboxílico de los polioles que pueden ser utilizados preferiblemente a la composición de acuerdo a la invención comprenden triacetina, etc. Ellos pueden ser utilizados solos o en mezcla de dos tipos o más. Cuando se utiliza la mezcla, la relación de mezclado no está particularmente limitada. En la composición del preconcentrado en forma de microemulsión que contiene ciclosporina . de acuerdo a la presente invención, la relación de solvente lipofílico a ciclosporina está preferiblemente en el intervalo de 1:0.1-5, de manera más preferible 1 : 0.1~3 en peso. La composición de preconcentrado en forma de microemulsión que contiene ciclosporina que utiliza solvente lipofílico de acuerdo a la presente invención no muestra la desventaja farmacéutica, que puede ser inducida por el solvente hidrofílico, un componente esencial en la composición de la técnica anterior. En un aspecto remarcable adicional, el uso del solvente lipofílico puede no proporcionar sólo el efecto de solubilización suficiente de la ciclosporina, sino también muchas ventajas, debido a que el solvente lipofílico no reacciona con el casquillo de gelatina de la cápsula blanda y no es volátil. Es decir, que el solvente lipofílico no cambia la apariencia de la cápsula, ni causa la precipitación de la ciclosporina con un ingrediente activo. Además, reduce el costo de manufactura para proporcionar un efecto económico, y además no muestra ningún problema de toxicidad del solvente en el paciente administrado con la cápsula durante un tiempo prolongado. El tercer componente esencial de la composición de acuerdo a la presente invención es el aceite. El aceite que puede ser utilizado en la composición de la presente invención comprende aceites vegetales; productos de esterificación de aceites vegetales; aceites animales derivados de los mismos; ácidos grasos de cadena larga, insaturados. Ellos pueden ser utilizados solos o como una mezcla de dos tipos o más. En el caso de la mezcla, la selección puede efectuarse únicamente en un grupo pequeño de tal clasificación; o en dos o más grupos pequeños de la clasificación. Los ejemplos de aceites vegetales que pueden ser utilizados en la composición de la presente invención son el aceite de maíz, aceite de borraja, aceite de ajonjolí, aceite de prímula, aceite de cacahuate, aceite de oliva, etc. Se prefieren los aceites vegetales refinados. Los aceites vegetales refinados tienen alta pureza y bajo contenido de impurezas, y puede ser controlado el contenido de ácidos grasos de cadena larga insaturados. Por lo tanto, han sido utilizados principalmente en la nutrición parenteral, para enfermedades debilitantes tales como la enfermedad nerviosa diabética, artritis reumatoide, etc. y como vehículo para la estabilización de fármacos inestables. Los aceites vegetales refinados, los cuales pasan a través de un procedimiento de refinación por cromatografía, son más transparentes que los aceites generales. Debido a que oxidantes tales como los aldehidos, alcoholes, cetonas, etc. son removidos de ellos, son más resistentes a la oxidación que los aceites generales. Y debido a que el contenido de materiales polares y agua de ellos es altamente reducido, tienen un efecto de solubilización más excelente para los fármacos que los aceites generales. Los aceites vegetales refinados comerciales generalmente tienen un índice de peróxido de 0.5 o menor, un índice de anicidina de 0.2~0.5, y un índice de ácido de 0.1~1.0 o menor. Los aceites vegetales 5 refinados comerciales tienen varios contenidos de ácidos grasos insaturados dependiendo del tipo de aceite vegetal. El aceite que tiene el contenido apropiado de ácidos grasos insaturados para los requerimientos, por lo tanto, puede ser seleccionado y utilizado. 10 Los ejemplos de aceites vegetales refinados, los cuales son los aceites preferibles de la composición de acuerdo a la presente invención, son aceite de maíz, aceite de borraja, aceite de ajonjolí, aceite de prímula, aceite de cacahuate y aceite de oliva superrefinados, los cuales se encuentran en el mercado como la marca aceite Superrefinado (Croda Co.) . El aceite más preferible que puede ser utilizado en la composición de acuerdo a la presente invención es la forma en la que el autocontenido de ácido gamma linolénico en i el aceite se incrementa en más del 50%. El ejemplo de ese aceite es el aceite de borraja concentrado de marca Crossential (Croda Co.). Como otro componente del aceite que puede ser utilizado en la composición de acuerdo a la presente invención, los productos de esterificación de aceites vegetales comprenden i) el producto de la esterificación de aceite vegetal con glicerina; ii) el producto de la esterificación de aceite vegetal con alcohol monohídrico; iii) el producto de la esterificación de aceite vegetal con triacetina; y iv) el producto de la esterificación de aceite vegetal con poliglicerol. La esterificación del aceite vegetal significa que los ácidos grasos contenidos en los aceites vegetales son sometidos a la reacción de esterificación. Los productos de la esterificación, una mezcla de varios componentes, pueden ser separados y refinados para formar un material que se presume puro. Y a continuación, este material puro puede ser utilizado como un componente oleoso en la composición de la presente invención. Además, los ácidos grasos contenidos en los aceites vegetales pueden ser separados y refinados, y a continuación pueden hacerse reaccionar por esterificación para formar los productos por separado. En los productos de esterificación de aceites vegetales, puede ser utilizado en primer lugar, el producto de la esterificación de aceite vegetal con glicerina. El producto comprende triglicéridos de ácido graso; monoglicéridos; mono y diglicéridos, o una mezcla de dos de los mismos. Como una clase de producto de esterificación del aceite vegetal con glicerina, pueden ser utilizados triglicéridos de ácido graso. El triglicérido de cadena media de ácido graso de C~C?2 (MCT) es el triglicérido de ácido graso preferible. El MCT se prepara mediante la esterificación de ácidos grasos extraídos del aceite de palma con glicerina, y su triglicérido de ácidos grasos de cadena media, de los cuales los ácidos grasos principales son el ácido cáprico (50-80%) y ácido caprílico (20-50%). Comparado con los aceites vegetales generales, el MCT proporciona muchas ventajas. Debido a que el MCT es más estable contra la oxidación y una mayor densidad con un valor cercano (0.94-0.95) a la densidad del agua que un aceite general, una emulsión que utiliza el ácido graso de cadena media es más estable que las emulsiones generales. Además, debido a que el MCT es menos hidrofóbico que los aceites vegetales, es posible obtener una mayor concentración del ingrediente activo sin un implemento significativo en la viscosidad de la composición, cuando la composición de la presente invención sea preparada utilizando MCT. Esto significa que el MCT es un aceite muy adecuado para el fármaco del cual la dosis es grande, de modo que la concentración del ingrediente activo en el portador sea tan alta como del 10% y el cual tiene una polaridad muy baja y por lo tanto, es muy ligeramente soluble en agua, por ejemplo, la ciclosporina. El MCT ha sido comercializado bajo la marca de Sefol 860, Sefol 870, Sefol 880, Miglyol 810, Miglyol 812, Miglyol 818, Labrafac CC, etc. Como otra clase del producto de la esterificación de aceite vegetal con glicerina, pueden ser utilizados los mono y diglicéridos. El nombre de "mono y diglicéridos" significa la forma de una mezcla de mono y diésteres de glicerol de un ácido graso. Los mono y diglicéridos son un aceite, el cual se obtiene a través de la esterificación de ácidos grasos contenidos en el aceite vegetal con glicerina, seguida por separación y refinación, y tiene muchos tipos dependiendo del tipo de ácido graso y el tipo de esterificación. Pueden ser utilizados, de manera preferible, mono y diglicéridos cuya relación de monoglicérido a glicéridos totales sea de al menos de 40%, de manera preferible de al menos el 90% y de los cuales el ácido graso sea de una cadena superior de Ci6~C?s. Es más preferible que los mono y diglicéridos contengan un monoglicérido de ácido graso de C?8 como su componente principal. Tal compuesto ha sido comercializado bajo la marca GMO AVI (Croda Co. ) , ATMOS 300 (ICI Co.), GMOrphic-80 (Eastman Co.), etc. Especialmente, el GMOrphic-80 es un monoglicérido puro que no tiene diglicérido, debido a que se prepara a través del aislamiento de monoglicérido únicamente utilizando destilación molecular seguida por una esterificación posterior. En consecuencia, el GMOrphic-80 es un ejemplo de un componente oleoso mucho más preferible en la composición de acuerdo a la presente invención. En los productos de esterificación de los aceites vegetales, puede ser utilizado, en segundo lugar, el producto de la esterificación de aceites vegetales con alcohol monohídrico. Existen muchos tipos del producto de acuerdo a los tipos de aceite vegetal implicado en la reacción. El ejemplo representativo comprende Crossential GLO E50 (éster de etilo de aceite de borraja concentrado; Croda Co.), el cual es el producto de la esterificación de aceite de borraja con etanol, y Nikkol E00 (oleato de etil olivo; Nikkol Co.), el cual es el producto de la esterificación de aceite de oliva con etanol. El producto también puede ser preparado utilizando sólo el componente de ácido graso aislado de aceite vegetal en lugar de usar todos los componentes del "aceite vegetal". Los ejemplos de este producto incluyen oleato de etilo, linoleato de etilo, palmitato de isopropilo, miristato de isopropilo, etc. En los productos de esterificación de aceites vegetales, puede utilizarse en tercer lugar, el producto de la esterificación de aceites vegetales con triacetina. Los ejemplos de tal producto comprenden monoglicéridos mono y diacetilados; y monoglicéridos diacetilados . El monoglicérido diacetilado de ácido graso de C? ~C2o es el preferido. El monoglicérido diacetilado es el producto de la esterificación de aceites comestibles con triacetina. El monoglicérido diacetilado es utilizado como aditivo en alimentos y como plastificante en medicinas, y ha sido comercializado bajo la marca Mivacet 9-40, Mivacet 9-45, etc. El producto puede ser obtenido a partir de la esterificación de triglicéridos con triacetina. En los productos de esterificación de aceites vegetales, puede utilizarse en cuarto lugar, el producto de la esterificación de ácido graso con poliglicerol, es decir, éster de ácido graso de poliglicerol . Los ejemplos de poliglicerol utilizado en la esterificación incluyen al diglicerol, tetraglicerol, hexaglicerol, decaglicerol, decaglicerol, etc. Los ejemplos de ácido graso reactivo con aquellos poligliceroles incluyen al ácido oleico, ácido linoleico, ácido esteárico, etc. Los ejemplos de éster de ácido graso de poliglicerol incluyen al Plurol Oleique CC 497 (oleato de poliglicerilo; Gattefosse Co.), Plurol Stearique (palmitoestearato de poliglicerilo; Gattefosse Co.), DGMO-C (monooleato de diglicerilo; Nikkol Co.), Tetraglyn 1-0 (monooleato de tetraglicerilo; Nikkol Co.), Hexaglyn 1-0 (monooleato de hexaglicerilo; Nikkol Co.), Hexaglyn 5-0 (pentaoleato de hexaglicerilo; Nikkol Co.), Decaglyn 5-0 (Pentaoleato de decaglicerilo; Nikkol Co.), Decaglyn 10-0 (Decaoleato de decaglicerilo; Nikkol Co . ) , etc. Además, pueden ser utilizados aceites animales y derivados de los mismos como un componente oleoso en la composición de acuerdo a la presente invención. El primer ejemplo de aceites animales y derivados de los mismos es los escualenos. El escualeno, el cual se obtiene del aceite de hígado de tiburón, es un aceite incoloro y transparente y su nombre químico es hexametiltetracosa-hexaeno. Comparado con oxidación y tiene un punto de fusión menor. Por lo tanto, podría disolver la ciclosporina efectivamente. El escualeno hidrogenado también puede ser utilizado como componente oleoso en la composición de preconcentrado en forma de microemulsión que comprende ciclosporina. Los ejemplos de productos comerciales de escualeno incluyen al Squalene EX (Nikkol Co.), Squalene (Nikkol Co.), etc. El segundo ejemplo de aceites animales y derivados de los mismos comprende ácidos grasos esenciales omega-3, un aceite esterificado de etilo de los ácidos grasos y un aceite de triglicérido de los ácidos grasos. Los "ácidos grasos esenciales omega-3", son aceites animales de los cuales el componente de ácido graso es ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico. Los ejemplos de productos comerciales de "ácidos grasos esenciales omega -3" incluyen al Incromega F2250 (Croda Co.) e Incromega F2628 (Croda Co.). Los ejemplos de productos comerciales de la forma esterificada del etilo de ácidos grasos incluyen al Incromega E2251 (Croda Co.), Incromega F2573 (Croda Co.), etc. Los ejemplos de producto comercial en forma de triglicérído de los ácidos grasos incluyen Incromega TG2162 (Croda Co.), Incromega TG2779 (Croda Co.), Incromega TG2928 (Croda Co . ) , etc.

Además, los ácidos grasos de cadena larga, insaturados, pueden ser utilizados como un componente oleoso en la composición de acuerdo a la presente invención. Los ejemplos de tales ácidos grasos incluyen al ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, etc. Existen ejemplos de sus productos comerciales tales como Crossential 094 (Croda Co.), el cual es el producto comercial del ácido oleico; Crossential L99 (Croda Co.), el cual es el producto comercial del ácido linoleico; y Crossential LN80 (Croda Co.), el cual es el producto comercial del ácido linolénico. Los diferentes aceites pueden ser utilizados con combinaciones de la relación apropiada con la absorción de la ciclosporina control. En la composición del preconcentrado en forma de microemulsión que contiene ciclosporina de acuerdo a la presente invención, la relación de componente oleoso a ciclosporina está preferiblemente en el intervalo de 1:0.1-5, de manera más preferible 1:1-3 en peso. El cuarto componente esencial de la composición de acuerdo a la presente invención es un tensoactivo. Puede ser utilizado cualquier tensoactivo farmacéuticamente aceptable, siempre que se miscible con ambos componentes del solvente oleoso y lipofílico para formar una emulsión bajo agitación moderada en la fase externa y pueda ajustarse el diámetro de partícula en la fase interna a 100 nm o menos controlando la relación de constitución del mismo. Los tensoactivos que pueden ser utilizados para este propósito tienen preferiblemente un valor de HLB de 1-20, y existen ejemplos de los mismos como sigue: i) Productos de la reacción de aceites vegetales naturales o hidrogenados y etilen glicol; es decir, aceites vegetales naturales o hidrogenados polioxitilenglicolados: por ejemplo aceites de ricino natural o hidrogenado polioxietilenglicolados . Los tensoactivos comercializados bajo las marcas Cremophor RH40, Cremophor RH60, Cremophor EL, Nikkol HCO-40 y Nikkol HCO-60 pueden ser utilizados en la composición de acuerdo a la presente invención. El Cremophor RH40 y el Cremophor EL son los preferidos. ii) Los esteres de ácido graso de polioxietilen sorbitán: por ejemplo, esteres de mono y trilaurilo, palmitilo, estearilo u oleilo; por ejemplo los productos de la marca "Tween", los cuales incluyen al monolaurato de polioxietileno (20) sorbitán (Tween 20), monopalmitato de polioxietileno (20) sorbitán (Tween 40) , monolaurato de polioxietileno (20) sorbitán (Tween 80) . Dependiendo del tipo de ácido graso, puede ser preferible utilizar Tween 20 y Tween 40 en la composición de acuerdo a la presente invención. iii) Esteres de ácido graso de polioxietileno: por ejemplo, esteres de ácido esteárico de polioxietileno del tipo conocido y comercialmente disponible bajo la marca Myrj , así como esteres de ácido graso de polioxietileno conocidos y comercialmente disponibles bajo la marca "Cetiol HE". iv) Copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno: por ejemplo del tipo conocido y comercíalmente disponible bajo la marca "Pluronic" y "Emkalyx". v) Copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno: por ejemplo del tipo conocido y comercialmente disponible bajo el nombre de "Poloxamer". vi) Dioctilsuccinato, dioctilsulfo-succinato de sodio, di- [2-etilhexil] -succinato o lauril sulfato de sodio. vii) Fosfolípidos, en particular lecitinas: especialmente, lecitina de soya. viii) Sales biliares: por ejemplo sales de metal alcalino, por ejemplo taurocolato de sodio. ix) Productos de transesterificación de triglicéridos de aceite vegetal natural y polialquilen glicoles; por ejemplo del tipo conocido y comercialmente disponible bajo la marca Labrafil. Especialmente, Labrafil M 1944 CS, Labrafil WL 2609 BS, Labrasol, etc., pueden ser utilizados preferiblemente en la composición de acuerdo a la presente invención. x) Mono, di y mono/diglicéridos : especialmente productos de la esterificación de ácido caprílico o cáprico con glicerol. xi) Esteres de ácido graso de sorbitán: por ejemplo, del tipo conocido comercialmente disponible bajo la marca de Span. xii) Esteres de ácido graso de pentaeritritol y éteres de polialquilen glicol, por ejemplo pentaeritrito-dioleato, -diestearato, -monolaurato, -poliglicol éter y -monoestearato así como esteres de ácido pentaeritrito-graso . xiii) Esteróles y derivados de los mismos, por ejemplo colesteroles y derivados de los mismos, en particular fitoesteroles : por ejemplo productos que comprenden citosterol, campesterol o sigmasterol, y aductos de óxido de etileno de los mismos, por ejemplo esteróles de sodio o derivados de los mismos, tales como los conocidos bajo la marca Generol. xiv) 12-Hidroxiestearato de polietilen glicol 660: por ejemplo, del tipo conocido y comercialmente disponible bajo la marca de Solutol HS 15. xv) Esteres de ácido graso de polietilen glicol: de acuerdo al tipo de ácido graso unido, pueden ser clasificados en -estearato, -laurato, -oleato, etc. El monooleato de polietilen glicol es el preferido, y los ejemplos de su producto comercial son MYO-2, MYO-6, MYO-10, etc. xvi) Succinato de di-a-tocoferil polietilen glicol 1000. Los tensoactivos que pueden ser utilizados de manera más preferible en la composición de acuerdo a la presente invención, son aceites vegetales naturales o hidrogenados polioxietilenglicolados; esteres de ácido graso de polioxietilen sorbitán; productos de la transesterificación de triglicéridos de aceite vegetal natural y polialquilen glicoles; y esteres de ácido graso de polietilen glicol. Los tensoactivos pueden ser utilizados solos o en mezcla de dos tipos o más. En la composición de preconcentrado en forma de microemulsión que contiene ciclosporina de acuerdo a la presente invención, la relación del componente oleoso a la ciclosporina está preferiblemente en intervalo de 1:2-10, de manera más preferible 1:3-8 en peso. En las composición de preconcentrado en forma de microemulsión que contiene ciclosporina de acuerdo a la presente invención, los cuatro componentes esenciales deberán estar presentes preferiblemente en la relación de mezclado de ciclosporina: solvente lipofilico: tensoactivo: aceite = 0.1-5 : 2-10 : 0.1-5, de manera más preferible en la relación de mezclado de ciclosporina: solvente lipofílico: tensoactivo: aceite = 1 : 1-3 : 3-8 : 1-3, sobre la base del peso. La composición de acuerdo a la presente invención se caracteriza porque se disuelve en una fase externa tal como el agua, fluido gástrico artificial y fluido intestinal artificial controlando la relación de mezclado de los componentes para obtener por lo tanto, la forma de microemulsión con un diámetro de la fase interna de 100 mm o menor. , La composición que contiene ciclosporina de acuerdo a la presente invención puede comprender, además, cualesquier aditivos farmacéuticamente aceptables necesarios. Los ejemplos de aditivos incluyen un antioxidante (por ejemplo, tocoferol, hidroxianisol butilado (BHA) , etc.), agente para el control de la viscosidad, agente para el control de la disolución, sabor (por ejemplo, aceite de menta, etc.) preservativos (por ejemplo, alcohol bencílico, parabenos, etc.) y agentes colorantes. Para uso clínico, la composición de acuerdo a la presente invención puede ser formulada como una forma de dosificación de una cápsula blanda, una cápsula dura sellada con una banda de gelatina en la porción conjugada, o una preparación líquida oral para administrarse un paciente oralmente. La composición de la presente invención puede ser formulada en cápsulas blandas por el método convencional, por ejemplo, disolviendo la ciclosporina en el componente de solvente lipofílico bajo calentamiento moderado, agregando los componentes oleoso y tensoactivo a la solución resultante, mezclando uniformemente los constituyentes, a continuación, si es necesario, agregando aditivos farmacéuticamente aceptables, y finalmente formulando la mezcla resultante, es decir la composición de acuerdo a la presente invención, en cápsulas utilizando una máquina para preparar cápsulas blandas. El preconcentrado en forma de microemulsión preparado con solvente lipofílico en lugar de solvente hidrofílico de acuerdo a la presente invención, especialmente utilizado como la forma de dosificación de cápsula blanda, produce mayor concentración en sangre de la ciclosporina que el producto comercial de cápsula blanda de ciclosporina, y la cápsula resultante no exhibe ningún cambio de composición con el tiempo debido a la volatilización y permeación de los componentes. Además, reduce el costo de manufactura y la toxicidad del solvente, los cuales constituyen un problema en la terapia a largo plazo. La composición que contiene ciclosporina de acuerdo a la presente invención, por lo tanto, representa una mejora sobre las cápsulas blandas de ciclosporina de la técnica anterior.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Para comprender perfectamente la naturaleza y objetos de la invención, deberá hacerse referencia a la siguiente descripción detallada tomada en conjunto con los dibujos acompañantes, en los cuales: La Figura 1 muestra los perfiles de concentración en sangre-tiempo de la ciclosporina después de la administración oral del producto comercial de ciclosporina (preparación comparativa Sandimmun ) y las composiciones de preconcentrado en forma de microemulsión que contienen ciclosporina de acuerdo a la presente invención (preparaciones de prueba) , a perros ( - , preparación comparativa, D-D, preparación de prueba 6-A; ?-?, preparación de prueba 7-B; B-H, preparación de prueba 8-C; A-A, preparación de prueba 9-D) .

MODOS PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN La presente invención se describe con mayor detalle por los ejemplos y experimentos como se muestra más adelante, pero no se confina a tales alcances.

Ejemplo 1. Capsula blanda de ciclosporina para admiriis ración oral La cápsula blanda que contiene la composición de 1-A en la Tabla 1 de acuerdo a la presente invención se preparó por el siguiente procedimiento: Se disolvieron 50 g de ciclosporina A como un ingrediente activo en 150 g de citrato de trietilo como un componente del solvente lipofílico con agitación y calentando. Se agregaron 125 g de Miglyol 812 como un componente oleoso y 225 g de Cremophor RH 40 como componente tensoactivo para obtener la mezcla, la cual se agitó hasta que se formó una solución homogénea. La composición resultante se vertió a una máquina para preparar cápsulas blandas y a continuación se encapsuló de acuerdo a métodos convencionales para producir cápsulas blandas. Cada cápsula tuvo 50 mg de ciclosporina A. Las preparaciones de cápsula blanda de los Ejemplos 1-B a 1-D, que tienen las composiciones dadas en la siguiente Tabla 1, también fueron preparadas de acuerdo a tal método.

Tabla 1 Tabla 1 (continuación) Ejemplo 2. Cápsula blanda de ciclosporina para administración oral ^Las preparaciones de cápsula blanda de los Ejemplos 2-A a 2-F, que tienen las composiciones dadas en la siguiente Tabla 2, se prepararon de acuerdo al método del Ejemplo 1.

Tabla 2 Ejemplo 3. Cápsula blanda de ciclosporina para administración oral Las preparaciones de cápsula blanda de los Ejemplos 3-A a 3-F, que tienen las composiciones dadas en la siguiente Tabla 3, se prepararon de acuerdo al método del Ejemplo 1.

Tabla 3 Tabla 3 (continuación) Ejemplo 4. Cápsula blanda de ciclosporina para administración oral Las preparaciones de cápsula blanda de los Ejemplos 4-A a 4-F, que tienen las composiciones dadas en la siguiente Tabla 4, se prepararon de acuerdo al método del Ejemplo 1.

Tabla 4 Tabla 4 (continuación) Ejemplo 5. Cápsula blanda de ciclosporina para administración oral Las preparaciones de cápsula blanda de los Ejemplos 5-A a 5-E, que tienen las composiciones dadas en la siguiente Tabla 5, se prepararon de acuerdo al método del Ejemplo 1.

Tabla 5 Tabla 5 (continuación) Ejemplo 6. Cápsula blanda de ciclosporina para administración oral Las preparaciones de cápsula blanda de los Ejemplos 6-A a 6-D, que tienen las composiciones dadas en la siguiente Tabla 6, se prepararon de acuerdo al método del Ejemplo 1.

Esas cápsulas blandas contienen 100 mg de ciclosporina A por cápsula. Tabla 6 Tabla 6 (continuación) Ejemplo 7. Cápsula blanda de ciclosporina para administración oral Las preparaciones de cápsula blanda de los Ejemplos 7-A a 7-D, que tienen las composiciones dadas en la siguiente Tabla 7, se prepararon de acuerdo al método del Ejemplo 1. Esas cápsulas blandas contienen 100 mg de ciclosporina A por cápsula.

Tabla 7 Tabla 7 (continuación) Ejemplo 8. cápsula blanda de ciclosporina para administración oral Las preparaciones de cápsula blanda de los Ejemplos 8-A a 8-D, que tienen las composiciones dadas en la siguiente Tabla 8, se prepararon de acuerdo al método del Ejemplo 1. Esas cápsulas blandas contienen 100 mg de ciclosporina A por cápsula .

Tabla 8 Tabla 8 (continuación) Ejemplo 9. Cápsula blanda de ciclosporina para administración oral Las preparaciones de cápsula blanda de los Ejemplos 9-A a 9-D, que tienen las composiciones dadas en la siguiente Tabla 9, se prepararon de acuerdo al método del Ejemplo 1. Esas cápsulas blandas contienen 100 mg de ciclosporina A por cápsula .

Tabla 9 Tabla 9 (continuación) Ejemplo 10. Cápsula blanda de ciclosporina para administración oral Las preparaciones de cápsula blanda de los Ejemplos 10-A a 10-D, que tienen las composiciones dadas en la siguiente Tabla 10, se prepararon de acuerdo al método del Ejemplo 1. Esas cápsulas blandas contienen 100 mg de ciclosporina A por cápsula.

Tabla 10 Ejemplos 11—20. Cápsula dura de Ciclosporina para administración oral Las composiciones de concentrado en forma de microemulsión contienen ciclosporina se prepararon en las mismas composiciones por los métodos de los Ejemplos 1-10, y a continuación fueron llenadas en cápsulas de gelatina dura. La porción conjugada de las cápsulas duras fue sellada con una banda de gelatina para producir cápsulas de gelatina dura con un contenido de 50-100 mg de ciclosporina A por cápsula.

Ejemplo Experimental 1. Para comparar el efecto farmacológico de la composición de preconcentrado en forma de microemulsión que contiene ciclosporina de acuerdo con la presente invención con el del producto comercial preparado de acuerdo a la técnica anterior, se efectuaron experimentos de comparación de biodisponibilidad utilizando perros como sigue. Las cápsulas blandas de los Ejemplos 6-A, 7-B, 8-C y 9-D fueron utilizadas como preparaciones de prueba de acuerdo a la presente invención, y cápsulas blandas de 100 mg Sandimmun®, las cuales son el producto comercial, las cuales fueron utilizadas como una preparación comparativa.

En este estudio de biodisponibilidad, se utilizaron perros macho, con un peso de 11.0-15.0 kg, y cada grupo consistió de 3 perros. No se proporcionó alimento excepto agua a los perros por 18 horas antes a la administración del fármaco. A cada uno de los perros se les dieron preparaciones de cápsulas blandas con la dosis de ciclosporina A de 100 mg por perro, y a continuación se administraron inmediatamente 50 mi de agua. 4 horas después de la administración del fármaco, se proporcionó comida. Se extrajeron muestras de sangre venosa de 2 mi de la vena cefálica antes de la administración del fármaco para determinar los niveles básales de ciclosporina A, y a intervalos de tiempo programados después de la dosificación. Las muestras de sangre fueron congeladas por debajo de -18 °C hasta el ensayo. Las concentraciones de ciclosporina A en sangre fueron analizadas por el método RÍA (radioinmunoensayo) . "Las pruebas de concentración de ciclosporina A en sangre completa de perro contra el tiempo de cada una de las preparaciones se presentan en la Figura 1, y los parámetros farmacocinéticos se calcularon a partir de los datos experimentales dados en la siguiente Tabla 11.

Tabla 11. Biodisponibilidad de la preparación de prueba de la presente invención y la preparación comparativa .

Como se muestra en la Figura 1 y en la Tabla 11, las composiciones de preconcentrado en forma de microemulsión que contiene ciclosporina que utilizan solvente lipofílico de acuerdo a la presente invención mostraron una AUC (área bajo la curva de la concentración en sangre de ciclosporina A) muy grande, así como una Cmax (concentración de ciclosporina A en sangre máxima) mayor que la preparación comparativa. Comparado con la preparación comparativa la AUC de la ciclosporina A después de la administración oral de las preparaciones de prueba 6-A, 7-B, 8-C y 9-D fueron 2.21, 1.83, 1.80 y 2.29 veces, respectivamente, y, es decir, que las preparaciones de prueba mostraron un patrón de absorción mayor.

De los resultados del ejemplo Experimental como se mencionó anteriormente, se certificó que la composición de la presente invención tiene una mayor biodisponibilidad de dos o más veces en comparación con la preparación de la técnica anterior, y puede mostrar el efecto excelente de la ciclosporina. Además, la composición de preconcentrado en forma de microemulsión que contiene ciclosporina de acuerdo a la presente invención proporciona la excelente preparación de ciclosporina que puede superar las diferentes ventajas, es decir la formación de precipitación de ciclosporina debido a la evaporación del solvente, cambio inesperado de la biodisponibilidad de la ciclosporina inducido por la precipitación del fármaco, cambio indeseable de la apariencia externa de la preparación, incremento del costo de producción debido al uso de paquetes especiales, etc. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere.

Claims (24)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama co o propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Una composición de preconcentrado en forma de microemulsión que contiene ciclosporina, caracterizada porque comprende: 1) una ciclosporina como un ingrediente activo; 2) un éster de alquilo de ácido policarboxílico y/o éster de ácido carboxílico de polioles como un solvente lipofílico. 3) un aceite; y 4) un tensoactivo.
2. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la ciclosporina es ciclosporina A.
3. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el éster de alquilo del ácido policarboxílico es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de acetiltributilo y citrato de acetiltrietilo.
4. 4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el éster de ácido carboxílico de polioles es triacetina.
5. 5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el aceite es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de un aceite vegetal; un producto de la esterificación de aceite vegetal; un aceite animal o derivado del mismo; y un ácido graso insaturado de cadena larga.
6. 6. La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el aceite vegetal es un aceite vegetal refinado. -
7. 7. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el aceite vegetal refinado es al menos un miembro seleccionado de formas superrefinadas del aceite de maíz, aceite de borraja, aceite de ajonjolí, aceite de prímula, aceite de cacahuate y aceite de oliva.
8. 8. La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el producto de la esterificación de aceite vegetal es: i) un producto de la esterificación de aceite vegetal con glicerina; ii) un producto de la esterificación de aceite vegetal con alcohol monohídrico; iii) un producto de la esterificación de aceite vegetal con triacetina; y iv) un producto de la esterificación de aceite vegetal con poliglicerol.
9. 9. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el producto de la esterificación de aceite vegetal con glicerina es triglicérido de ácido graso; mono-glicéridos; mono y di glicéridos o una mezcla de dos de los mismos.
10. 10. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el triglicérido de ácido graso es un triglicérido de cadena media de ácido graso de C8~C18..
11. 11. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque los mono y diglicéridos son mono y diglicéridos de ácido graso de Cig-Cis-
12. 12. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el producto de la esterificación del aceite vegetal con alcohol monohídrico es un producto de la esterificación de aceite de borraja o aceite de olivo con alcohol monohídrico.
13. 13. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el producto de la esterificación del aceite vegetal con alcohol monohídrico es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de oleato de etilo, linoleato de etilo, palmitato de isopropilo y miristato de isopropilo.
14. 14. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el producto de la esterificación del aceite vegetal con triacetina es monoglicérido mono y diacetilado de ácido graso de C?4~C2o.
15. 15. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el producto de la esterificación del aceite vegetal con poliglicerol es un aceite formado a partir de la esterificación- de ácido graso con di, tetra, hexa o decaglicerol.
16. 16. La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el aceite animal y el derivado del mismo es al menos un componente seleccionado del grupo que consiste de escualenos; ácidos grasos esenciales omega-3; aceites formados a partir de la esterificación de ácido graso esencial omega-3 con alcohol monohídrico; y aceites en forma de triglicéridos del ácido graso esencial omega-3.
17. 17. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el tensoactivo tiene un valor de HLB de 1-2Ó.
18. 18. La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el tensoactivo es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de aceites vegetales naturales o hidrogenados polioxietilén glicolados; esteres de ácido graso de polioxietilén sorbitan; esteres de ácido graso de polioxietileno; copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno; copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno; dioctilsuccinato, dioctil sulfosuccinato de sodio, di- [2-etilhexil] -succinato o lauril sulfato de sodio; fosfolípidos; sales biliares; productos de la transesterificación de triglicéridos de aceites vegetales naturales y polialquilén polioles; mono, di y mono/diglicéridos; esteres de ácido graso de sorbitán; esteres de ácidos graso de pentaeritritol y esteres de polialquilén glicol, y esteres de ácido graso de pentaeritrito; esteróles y derivados de los mismos; 12-hidroxiestearato de polietilen glicol 660; esteres de ácido graso de polietilén glicol; y succianato de di-a-tocoferil-polietilen glicol 1000.
19. 19. La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el tensoactivo es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de aceites vegetales naturales o hidrogenados polioxietilén glicolados; esteres de ácido graso de polioxietilén sorbitan; productos de la transesterificación de triglicéridos de aceites vegetales naturales y polialquilén polioles y esteres de ácido graso de polietilén glicol.
20. 20. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el tensoactivo es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de aceites vegetales naturales o hidrogenados polioxietilén glicolados; y esteres de ácido graso de polioxietilén sorbitan.
21. 21. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la ciclosporina, el solvente lipofílico, el tensoactivo y el componente oleoso están presentes en la mezcla en una relación de 1 : 0.1-5 : 2-10 : 0.1-5 sobre la base del peso.
22. 22. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la ciclosporina, el solvente lipofílico, el tensoactivo y el componente oleoso están presentes en la mezcla en una relación de 1 : 1-3 : 3-8 : 1-3 sobre la base del peso.
23. 23. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende al menos una especie de aditivos farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste de antioxidante, agente de control de viscosidad, agente de control de la disolución, sabor, preservativos y agentes colorantes.
24. 24. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende la composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma de dosificación es una cápsula blanda, una cápsula dura sellada con una banda de gelatina en la porción conjugada o una preparación líquida oral.