MXPA00003346A - Terapia para la leucemia mielocitica cronica - Google Patents

Abstract

Se describen los métodos para tratar pacientes que no recibieron tratamiento alguno asícomo también pacientes que experimentaron algún tratamiento que padecen de CIVIL, para lograr al menos una respuesta citogenética parcial;los métodos incluyen administrar una cantidad terapéutica mente efectiva de interferón-alfa modificado con PEG por ejemplo, interferón alfa-2b modificado con PEG como monoterapia o asociado con una cantidad terapéuticamente efectiva de Ara-C.

Description

TERAPIA PARA LA LEUCEMIA M.ELOCIT.CA CRÓNICA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a una terapia mejorada para tratar pacientes que tiene leucemia míelocítica crónica ("CML") administrando una dosis terapéuticamente efectiva de interferón-alfa modificado con PEG durante un tiempo suficiente como para lograr al menos una respuesta parcial citogenética. Guilhot, F. et al describió en N. Engl. J. Med., 1997, Volumen 337, páginas 223-229 que la combinación de interferón alfa-2b y cítarabina aumentó la velocidad de respuesta citogenética principal y prolongó la sobre vida en pacientes en la fase crónica de CML. Se debe notar que se requirieron inyecciones diarias para lograr estos resultados. Además, el interferón alfa-2b tiene muchos efectos colaterales que encuentran inaceptables una cantidad de pacientes, y se vuelve un problema la adecuación del paciente a las inyecciones diarias de interferón alfa-2b. El transplante de médula ósea alogénico ("BMT") puede ser una alternativa para los pacientes con CML con parientes HLA- idénticos. Sin embargo, muchos pacientes son de edad muy avanzada o carecen de donantes adecuados y, por lo tanto el BMT no se puede realizar para la mayoría de estos pacientes. (Ver el Editorial de Goldman, John M. En N. Engl. J. Med. 1997, volumen 337, páginas 270-271 ).

De acuerdo con esto, existe la necesidad de una terapia mejorada para tratar pacientes con CML.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee un método para tratar a un paciente que tiene leucemia mielogénica crónica que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de interferón alfa modificado con PEG durante un período de tiempo suficiente como para obtener al menos una respuesta citogenética parcial. La presente invención también provee un método para tratar a un paciente que tiene leucemia mielocítica crónica en fase crónica que comprende administrar a dicho paciente, una cantidad efectiva de interferón-alfa modificado con PEG una vez a la semana durante un período de tiempo suficiente como para lograr al menos una respuesta parcial citogenética. La presente invención además provee un método para un paciente que está en la fase crónica de leucemia míelogénica crónica que comprende administrar a dicho paciente entre alrededor de 4.5 mícrogramos/kg y alrededor de 9.0 microgramos/Kg de interferón alfa-2b modificado con PEG una vez a la semana durante un período de tiempo suficiente como para lograr al menos una respuesta parcial citogenética.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención provee un método mejorado para tratar pacientes con CML, especialmente aquellos en la fase crónica de CML. El método mejorado proporciona un tratamiento más seguro, más eficaz y tolerable para CML por medio del uso de inyecciones semanales de ¡nterferón alfa modificado con PEG solo o combinado con agentes quimioterapéuticos como por ejemplo, citarabina. Los pacientes con CML incluyen a aquellos recientemente diagnosticados con esta enfermedad, así como también a aquellos pacientes que no toleran o son resistentes al ¡nterferón alfa. Normalmente, se da hidroxiurea si es necesario a los pacientes con CML antes de iniciar el método de la presente invención para reducir el recuento de leucocitos. El tratamiento con ¡nterferón alfa modificado con PEG de acuerdo con la presente invención continuará durante un mínimo de seis meses, y preferiblemente durante al menos doce meses, a menos que exista evidencia clínica de progresión de la enfermedad, una toxicidad inaceptable o el paciente requiera discontinuar la terapia. Cuando se administra ¡nterferón-alfa modificado con PEG es un ¡nterferón alfa-2b modificado con PEG, la cantidad terapéuticamente efectiva de ¡nterferón alfa-2b modificado con PEG administrada está dentro de un rango entre alrededor de 4.5 y alrededor de 9.0 microgramos por kilogramo de interferón alfa-2b modificado con PEG administrados una vez a la semana (QW), preferiblemente entre alrededor de 4.5 y alrededor de 6.5 microgramos por kilogramo de interferón alfa-2b modificado con PEG una vez a la semana, más preferiblemente entre alrededor de 5.5 y alrededor de 6.5 microgramos por kilogramo de ¡nterferón alfa-2b modificado con PEG administrado una vez a la semana, y más preferiblemente alrededor de 6.0 microgramos por kilogramo de ¡nterferón alfa-2b modificado con PEG administrado una vez a la semana. Cuando se administra interferón-alfa modificado con PEG es ¡nterferón alga-2a modificado con PEG, la cantidad terapéuticamente efectiva de ¡nterferón alfa-2a modificado con PEG administrada está dentro de un rango entre alrededor de 50 microgramos y alrededor de 500 microgramos una vez a la semana ("QW"), preferiblemente entre alrededor de 200 microgramos y alrededor de 250 microgramos una vez a la semana. El término "¡nterferón alfa modificado con PEG" como se usa aquí se refiere a los conjugados polietilén glicol modificados de interferón alfa, preferentemente ¡nterferón alfa-2a y -2b. El conjugado polietilén-glicol-interferón alfa-2b preferido es PEG?2uoo-interferón alfa 2b. Las frases "interferón alfa conjugado con polietilén glicol de 12.000 de peso molecular" y "PEG12000-IFN alfa" como se utiliza aquí, se refiere a los conjugados como los preparados de acuerdo con los métodos de la Solicitud Internacional No. WO 95/13090 y contienen enlaces de uretano entre los grupos ¡nterferón alfa-2a ó 2b y el polietilén glicol que tiene un peso molecular de 12.000. El PEGi2ooo-interferón alfa-2b preferido se prepara enlazando un polímero PEG al grupo épsilon amino de un residuo de lisína en la molécula IFN alfa-2b. Una molécula PEG?2ooo simple se conjuga con los grupos amino libres sobre una molécula IFN alfa-2b por medio de un enlace de uretano. Este conjugado está caracterizado por el peso molecular de PEG-?2uoo anexado. El conjugado PEG12000-IFN alfa-2b se formula como un polvo liofilizado para inyección. El objetivo de conjugación del IFN alfa con PEG es para mejorar la distribución de la proteína por medio de la prolongación significativa de la vida útil de plasma, y proporcionando así actividad prolongada de IFN alfa. El término "interferón alfa" como se usa aquí se refiere a la familia de proteínas específica de especies altamente homologas que inhiben la replicación viral y la proliferación celular y modulan la respuesta inmunológica. Los interferón-alfas típicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, interferón alfa-2b recombinante como por ejemplo, ¡nterferón Intron-A comercializado por Schering Corporation, Kenilworth, N. J., ¡nterferón alfa-2a recombinante como por ejemplo, ¡nterferón Roferon comercializado por Hoffmann-La Roche, Nutley, N.J., interferón alfa-2c recombinante como por ejemplo, interferón Berofor alfa 2 comercializado por Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT., interferón alfa-n1 , una mezcla purificada de interferones alfa naturales como por ejemplo, Sumiferon comercializado por Sumitomo, Japón o ¡nterferón alfa-n1 Wellferon (INS) comercializado por Glaxo-Wellcome Ltd., Londres, Gran Bretaña, o un interferón alfa consensual como los descriptos en la patente estadounidense No. 4,897,471 y la patente estadounidense No. 4,695,623 (especialmente en los Ejemplos 7, 8 ó 9) y el producto específico distribuido por Amgen Inc., Newbury Park, CA, o ¡nterferón alfa-n3 una mezcla de interferones alfa naturales preparados por Interferon Sciences y comercializados por Purdue Frederick Co., Norwalk, Ct, con el nombre comercial de Alferon. Se prefiere el uso de ¡nterferón alfa-2a o alfa-2b. Como el interferón alfa-2b, entre todos los interferones, tiene la más amplia aprobación mundial para el tratamiento de la infección crónica por hepatitis C, es el más preferido. La fabricación del ¡nterferón alfa-2b se describe en la patente estadounidense No. 4,530,901. Otros conjugados de ¡nterferón alfa se pueden preparar enlazando un ¡nterferón alfa a un polímero soluble en agua. Una lista no limitante de estos polímeros incluye a otros homopolímeros de óxido polialquileno como por ejemplo, polipropilén glicoles, polioles polioxietilenados, sus copolímeros y sus copolímeros de bloque. Como alternativa a los polímeros basados en políalquilén óxido, se pueden utilizar materiales efectivamente no-antigénicos como por ejemplo, dextrano, polivinilpirrolidonas, poliacrilamidas, alcoholes de polivinilo, polímeros basados en carbohidrato y similares. Estos conjugados de interferón alfa-polímero se describen en la patente estadounidense No. 4,766,106, patente estadounidense No. 4,917,888, Solicitud de patente Europea No. 0,236,987, la Solicitud de patente Europea No. 0,510,356, 0,593,868 y 0,809,996 (interferón alfa-2a modificado con PEG) y la Publicación Internacional No. WO 95/13090. La composición farmacéutica del interferón alfa modificado con PEG adecuado para la administración parenteral se puede formular con un regulador adecuado, por ejemplo, Tris-CHI, acetato o fosfato como por ejemplo, un regulador fosfato de sodio d ¡básico/fosfato de sodio monobásico, y excipientes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sacarosa), portadores (por ejemplo, albúmina de suero humana), agentes para la toxicidad (por ejemplo, NaCI), conservadores (por ejemplo, timerosol, cresol o benilalcohol), y surfactantes (por ejemplo, Tween o polisorbatos) en agua estéril para inyección. El interferón alfa modificado con PEG puede almacenarse como polvo liofilizado bajo refrigeración a 2-8°C. Las soluciones acuosas reconstituidas son estables cuando se almacenan a entre 2° y 8°C y se usan dentro de las 24 horas de reconstitución. Ver por ejemplo, la patente estadounidense No. 4,492,537; la patente estadounidense No. 5,762,923 y la patente estadounidense No. 5,766,582. Las soluciones acuosas reconstituidas también se pueden guardar en jeringas pre-llenadas multi-dosis como por ejemplo, aquellas útiles para distribuir drogas como por ejemplo, insulina. Las jeringas típicas adecuadas incluyen a los sistemas que comprenden un vial pre-llenado anexado a una jeringa tipo lápiz como por ejemplo, NOVOLET Novo Pen comercializado por Novo Nordisk, así como también jeringas tipo lápiz, pre-llenadas que permiten la auto-aplicación fácil por parte del usuario. Otros sistemas de jeringas incluyen a la jeringa tipo lápiz que comprende un cartucho de vidrio que contiene un diluyente y polvo de interferón alfa modificado con PEG liofilizado en un comportamiento separado. CML (leucemia mielogénica crónica) es un trastorno mieloproliferativo clonal que es una proliferación neoplásica de la célula de tronco pluripotencial. En la CML, las células de leucemia retienen cierta capacidad para diferenciarse. Por lo tanto, en el momento en que se diagnostica CML, el recuento de glóbulos blancos en CML puede estar dentro de un rango entre 10000 y > 200000 células/mm3 con un 90% de células en las series de granulocitos. Los recuentos de hematocrito, hemoglobina y plaquetas generalmente son normales a pesar de que el recuento de plaquetas y la cantidad de basófilos se puede ver aumentada. La CML fue el primer cáncer asociado con una anormalidad citogenética específica, el cromosoma Philadelphía (Ph1), un desplazamiento recíproco que incluye a los cromosomas 22 y 9. Un segmento del brazo largo del cromosoma 9 que contiene al oncogen c-abl se desplaza a la posición q11 sobre el cromosoma 22 dentro de un segmento especificado designado como la región de agrupación de punto de rotura (bcr). Esto produce un nuevo gen, bcr/abl, sobre el cromosoma 22 dentro de un ARN mensajero anormal asociado, que se puede detectar por medio de RT-PCR (reacción de cadena de transcriptasa polímerasa inversa), y un producto de proteína anormal. Una redisposición del gen bcr/abl es el mecanismo patógeno principal que subyace al desarrollo de CML. El término "respuesta criogénica" como se usa aquí se refiera a la reducción o eliminación de células positivas del cromosoma Philadelphia ("células Ph1 +") en la médula ósea. Una respuesta citogenética completa se refiere a que no hay células Ph1 +; una respuesta citogenética principal se refiere a que existen entre alrededor del 1 y alrededor del 34% de dichas células es decir, < alrededor del 35% de células Ph1+. Una respuesta menor se refiere a que entre alrededor del 25 y alrededor del 90% de estas células y el tratamiento fallan en entre alrededor del 91 y alrededor del 100% de estas células, es decir, > alrededor del 90% de células Ph1+.). Los médicos han sugerido que el logro de una respuesta citogénica mayor es decir < alrededor del 35% de células Ph + en la médula ósea después de un año de terapia para CML es predictíva de una supervivencia a largo plazo. El término "paciente que sufre de leucemia mielogénica crónica o CML" como se usa aquí se refiere a cualquier paciente que sufre de CML e incluye a los pacientes sin tratamiento previo, así como también a los pacientes que experimentaron algún tratamiento en la fase crónica de la CML. El término "pacientes sin tratamiento previo" como se usa aquí se refiere a los pacientes con CML, incluyendo a los pacientes con CML recientemente diagnosticado, que nunca han sido tratados con ninguna droga quimioterapéutica, incluyendo, pero no limitándose a por ejemplo, busulfan ("BU"), hidroxiurea ("HU"), homoharringtonina ("HHT"), citarabina ("Ara-C"), Idadubicína ("I"), Etoposide ("E") o combinaciones de droga quimioterapéutica, es decir, I + Ara-C + E, es decir, "ICE" así como también cualquier ¡nterferón, incluyendo pero no limitándose a ¡nterferón alfa o interferón modificado con PEG. El término "pacientes que experimentaron algún tratamiento" como se usa aquí se refiere a los pacientes que han iniciado alguna forma de terapia con una droga quimioterapéutica que incluye, pero no se limita a, busulfan ("BU"), hidroxiurea ("HU"), homoharringtonina ("HHT"), citarabina ("Ara-C"), Idadubicina ("I"), Etoposide ("E") o combinaciones de drogas quimioterapéuticas, por ejemplo, "ICE". El término "respuesta hematológica" como se usa aquí se refiere a la mejora en WBC y las plaquetas. Una respuesta hematológica completa se refiere a WBC menor a 10000 por microlitro y un recuento de plaquetas menores a 450000 por microlitro y diferencial normal en sangre periférica y bazo no palpable. Una respuesta hematológica parcial se refiere a una WBC menor a alrededor de 20000 por microlitro, o al menos una reducción de alrededor del 50% en la línea base WBC (evaluado antes del tratamiento) En una realización preferida de la presente invención, se administra hidroxiurea a pacientes con CML antes de la iniciación del tratamiento con ¡nterferón alfa modificado con PEG y preferiblemente alrededor de dos semanas y alrededor de tres meses antes de la iniciación con el interferón alfa modificado con PEG. Las formulaciones de interferón alfa modificado con PEG no son efectivas cuando se administran oralmente, por lo tanto, el modo de administración preferido del interferón alfa modificado con PEG es parenteralmente, preferiblemente por medio de una inyección subcutánea, IV, o IM. Por supuesto, se contemplan otros tipos de administración de ambos medicamentos, como por ejemplo, por medio de la pulverización nasal, transdérmicamente, por supositorio, por medio de la forma de dosis de liberación sostenida, y por inhalación pulmonar. Cualquier forma de administración trabajará en tanto se administren las dosis adecuadas sin destruir al ingrediente activo. Se puede utilizar el siguiente Diseño de Estudio Clínico para tratar pacientes con CML de acuerdo con el método de la presente invención. Muchas modificaciones a este protocolo de Diseño de Estudio Clínico serán obvias para el clínico entrenado, y el siguiente Diseño de Estudio Clínico no debe ser interpretado como limitante del alcance del método de esta invención que se define por medio de las reivindicaciones más adelante.

Diseño de Estudio Clínico En una realización preferida del método para el tratamiento de CML de la presente invención, se les puede administrar a los sujetos recientemente diagnosticados con CML, hidroxiurea durante un máximo de hasta 3 meses para controlar los recuentos WBC. Este tratamiento no es necesario en los sujetos que presentan WBC de 50000 µl. La "fecha de diagnóstico" se considerará como la fecha en la que se le confirma el sujeto ser Ph1+ por medio de la prueba citogenética (realizado en cualquier laboratorio usando RT-PCR). La aleatoriedad en este estudio debe tener lugar dentro de los 3 meses desde el diagnóstico inicial, y después de WBC de 50000 µl. Los sujetos que no alcanzan un WBC de 50000 µl o que tienen una esplenomegalia progresiva después del pre-tratamiento con hidroxiurea, no serán elegidos al azar para recibir la droga del estudio. Los sujetos que no alcanzan un WBC de 50000 µl sin esplenomegalia progresiva después de hasta alrededor de 3 meses de terapia con hidroxiurea, serán elegidos al azar en uno de los dos grupos de tratamiento A y B de la siguiente manera: los sujetos recibirán interferón alfa 2b modificado con PEG, es decir PEG-?20o-interferón alfa 2b en dosis de 6.0 microgramos por kilogramo de inyección subcutánea una vez a la semana (Grupo B) o interferón alfa-2b en dosis de 5 millones de unidades internacionales por metro cuadrado de área de superficie corporal por día "5 MIU/m2/día) (Grupo A). Grupo A: INTRON® (interferón alfa-2b, recombinante) 5 MIU/m2 diarios por inyección SC Grupo B: Patente estadounidense PEG Intrón (PEG12uoo-¡nterferón alfa-2b recombinante) 6.0 µg/kg semanales por inyección SC Duración del Estudio y Esquema de visitas La duración de este estudio está basada en el lograr una respuesta terapéutica, y será determinado por cada sujeto individualmente. El tratamiento tanto con PEG Intrón o INTRON® A continuará durante un mínimo de 6 meses a menos que exista evidencia de progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, o el sujeto pida discontinuar la terapia. La respuesta hematológica se evaluará en los meses 3, 6, 9, y 12 y la respuesta citogenética se evaluará en los meses 6 y 12 durante el primer año del tratamiento del estudio. Los sujetos que logran una respuesta hematológica completa en tres meses deben tener evaluada la respuesta citogenética también en 3 meses. Los farmacocinéticos de la población se llevarán a cabo en varios puntos del estudio. Además, se informará la calidad de vida y los datos de sobre vida totales. Los sujetos que logran una respuesta hematológica completa en 6 meses continuarán el tratamiento durante otros 6 meses. Al final de los seis meses de tratamiento, la respuesta hematológica del sujeto se evaluará para determinar si el sujeto ha logrado una respuesta hematológica completa. Los sujetos que logran una respuesta hematológica completa pueden continuar el tratamiento. Criterios para la respuesta hematológica completa: • WBC < 10.000/µl • Plaquetas <450000/µl • Diferencial normal en sangre periférica (PB) • Sin bazo palpable Se considerará el fracaso del tratamiento en los sujetos que no logran una respuesta hematológica completa después de 6 meses de tratamiento. La realización de otro tratamiento para este grupo quedará a criterio el médico. Los sujetos pueden continuar recibiendo su medicación asignada por el estudio durante 6 meses adicionales de acuerdo con ese protocolo. El agregado de Ara-C se permitirá a los sujetos que fallaron en el tratamiento. Estos sujetos continuarán las evaluaciones asignadas pro el estudio, incluyendo la evaluación citogenética de 12 meses.

• Después de un año de tratamiento, el sujeto que ha logrado al menos una respuesta parcial citogenética (90% Ph1+) puede continuar el tratamiento del estudio hasta la progresión de la enfermedad. Para los sujetos que no logran una respuesta citogenética menor después de 1 año de tratamiento, se considerará como tratamiento fallado y se discontinuará el tratamiento del estudio. Después de 2 años de tratamiento, los sujetos que han logrado una respuesta citogenética principal (35% de células ph1+) pueden continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad. Los sujetos que no han logrado una respuesta citogénica principal discontinuarán el estudio. Se realizará un seguimiento de todos los sujetos en cuanto a sobre vida, sin tener en cuenta si abandonaron el estudio o no. Después de 12 meses de tratamiento, los sujetos que obtuvieron una respuesta citogenética menor (es decir, 90% de células Ph1+) serán aceptados para continuar con el tratamiento durante 12 meses adicionales. Después de 2 años de tratamiento, los sujetos con una respuesta citogenética parcial o completa (es decir, <35% de células Ph1+) pueden continuar con el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad. La meta de la terapia de CML mejorada de la presente invención es lograr al menos una respuesta citogenética parcial (<90% de células Ph1+) después de 6 a 12 meses de tratamiento y preferiblemente, lograr una respuesta citogenética parcial o completa (<35% de células Ph1+) después de 12 a 24 meses de tratamiento.

Se puede utilizar el siguiente protocolo clínico para administrar la terapia CML de la presente invención. La población del estudio incluirá pacientes hombres y mujeres con CML recientemente diagnosticado sin tratamiento previo y se incluirán si alcanzan los siguientes criterios de inclusión o exclusión.

Criterios de inclusión a) Sujetos a los que se les diagnosticó CML en fase crónica dentro de los tres meses anteriores al enrolamiento en el estudio. La fecha de diagnóstico es la fecha de la primer documentación de la presencia del cromosoma Philadephia (Ph1+) confirmada por medio de una prueba citogenética, realizada por un laboratorio central. b) Los sujetos deben tener CML en fase crónica que es positivo en células Ph1+ confirmado por estudios citogenéticos, realizados en un laboratorio central. c) Los sujetos deben alcanzar o exceder los siguientes criterios hematológicos • Recuento de plaquetas >50000/µl • Hemoglobina >9.0 g/dL • Recuento WBC >2000/µl pero 50.00/µl d) Los sujetos deben tener una función hepática y renal adecuadas definida por los siguientes parámetros, obtenidos dentro de los 14 días antes de la iniciación del tratamiento del estudio: • SGOT y SGPT <2 veces el límite superior de la normal de laboratorio (ULN) • Bilirrubína en plasma <2 veces ULN • Creatinina en plasma <2.0 mg/dL e) Los sujetos deben estar completamente recuperados de cualquier cirugía mayor anterior y deben haber pasado al menos 4 semanas post-operación. f) Los sujetos deben tener entre 18-70 años g) Los sujetos deben tener un estado de rendimiento ECOG de 0-2 h) Los sujetos deben firmar por escrito, el consentimiento voluntario antes de comenzar con el estudio, confirmando que desean participar de este estudio y que desean completar todas las evaluaciones de seguimiento.

Criterio de exclusión a) Los sujetos con CML acelerada o en fase blástica definidos por los siguientes criterios.

Criterio para CML de fase acelerada (cualquiera de los siguientes): Míeloblastos en sangre periférica 15% Basófilos en sangre periférica 20% Mieloblastos en sangre periférica más proyelocitos 30% Plaquetas <100000/µl no relacionadas con la terapia Criterio para CML del blasto: 30% de mieloblastos en sangre periférica o médula ósea b) Los sujetos que son canditatos para y planean recibir transplante de médula ósea alogeneico, singeneico o derivado de sí mismo (BMT) dentro de los próximos 12 meses. c) Los sujetos que han recibido un tratamiento anterior para su CML, exceptuando a la hidroxiurea. d) Los sujetos que tienen una enfermedad cardiovascular severa, por ejemplo, arritmias que requieren tratamiento crónico, falla cardiaca congestiva (NYHA Clase lll o IV), enfermedad coronaria isquémica sintomática. e) Los sujetos con una historia de trastornos neurosiquiátricos que requieren hospitalización. f) Los sujetos con disfunción tiroidea que no responden a la terapia g) Los sujetos con diabetes mellitus no controlada h) Los sujetos que tienen una historia de seropositividad para VIH ¡) Los sujetos con infección activa y/o no controlada, incluyendo hepatitis activa j) Los sujetos con una condición médica que requiere corticoesteroides sistémícos crónicos k) Los sujetos con una historia de malignidades anteriores dentro de los últimos 5 años, excepto por cáncer de piel no melanoma curado quirúrgicamente, o carcinoma cervical in situ. I) Los sujetos que han recibido cualquier terapia experimental dentro de los 30 días antes de inscribirse en este estudio m) Los sujetos que se sabe abusan activamente del alcohol y drogas. n) Las mujeres que están embarazadas, amamantando, o tienen un potencial reproductivo y que no practican un medio efectivo de anticoncepción.

Criterio de discontinuación Es el derecho y el deber del investigador interrumpir el tratamiento de cualquier sujeto cuya salud o bienestar pueda estar amenazado por la continuidad del estudio. Los sujetos pueden discontinuar antes de completar el estudio debido a cualquiera de las siguientes razones: a) Experimenta el inicio de CML en fase acelerada o blasto. b) El WBC sube a 100000/µl después de 3 meses de tratamiento tanto con INTRON® A o PEG intrón a pesar del tratamiento con hidroxiurea.

El trataiento con hidroxiurea está prohibido después de 3 meses de estar en estudio c) Tiene un evento adverso clínico significativo determinado por el investigador principal. d) No logra las respuestas terapéuticas deseadas en los meses 6 y 12 e) Pide ser retirado del estudio f) No puede cumplir los requerimientos para las evaluaciones/visitas del estudio g) Se desarrollan circunstancias que impiden las evaluaciones/vistas del estudio h) Desarrolla otras condiciones por las que, de acuerdo con la opinión del investigador, lo mejor para el sujeto es retirarse del estudio i) Desarrolla una severa depresión o cualquier otro trastorno psiquiátrico que requiere hospitalización j) Experimenta una respuesta alérgica seria a la droga del estudio manifestada por medio de angioedema, bronconstricción o anafilaxis k) Experimenta toxicidades recurrentes a pesar de las reducciones de la dosis I) Recibe un tratamiento con una medicación prohibida Análisis de los puntos finales primarios y secundarios El punto final de eficacia primaria será la respuesta citogenética en 12 meses. El análisis primario será la comparación de los grupos de tratamiento con respecto a la proporción de los grupos de tratamiento con respecto a la proporción de sujetos con mayor respuesta citogenética en 12 meses usando la prueba Cochran Mantel-Haenszel ajustando para los estratos. Se hará una síntesis de la relación por diferencias y de los intervalos de 95% de seguridad para la relación por diferencias. El análisis se realizará sobre la base ¡ntento-de-tratamiento. El análisis primario estará basado en la respuesta citogenética donde los que responden son aquellos sujetos que no tuvieron fallas en el tratamiento y aquellos que tuvieron una respuesta cítogenética principal (<35% de células Ph1+) en 12 meses. En este análisis, los sujetos que tuvieron fallas en el tratamiento a 6 meses serán eliminados en la evaluación citogenética. En un análisis secundario de respuesta citogenética, los sujetos se analizarán de acuerdo con su respuesta citogenética en 12 meses, sin tener en cuenta si fallaron o no en el tratamiento. Los puntos finales secundarios del estudio serán la respuesta citogenética a 6 meses, la respuesta hematológica a 3, 6 y 12 meses, y la sobre vida total. La respuesta citogenética a 6 meses y la respuesta hematológica a 3, 6 y 12 meses se analizará usando la prueba Cochran Mantel-Haenszel. La sobre vida total se analizará usando la estadística de rango log. Se proporcionarán los estimativos Kaplan-Meier de las curvas de sobre vida. La relación entre el riesgo y el intervalo de 95% de seguridad para la relación de riesgo se obtendrá usando el modelo de riesgos proporcionales de Cox.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN . . . » REIVINDICACIONES

1.- El uso de interferón alfa modificado con PEG para la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente con leucemia melogénica crónica, en donde dicho interferón alfa modificado con PEG se administra durante un período suficiente para obtener al menos una respuesta citogénica parcial.

2.- El uso de la reivindicación 1 , en donde el interferón modificado con PEG es interferón alfa-2 a modificado con PEG o interferón alfa-2b modificado con PEG.

3.- El uso de la reivindicación 2, en donde el paciente es un paciente sin tratamiento previo.

4.- El uso de la reivindicación 3, en donde el paciente que no fue tratado es alguien a quien se le diagnosticó recientemente leucemia mielogénica crónica.

5.- El uso de la reivindicación 1 , en donde el paciente es un paciente que experimentó algún tratamiento.

6.- El uso de la reivindicación 5, en donde el paciente que experimentó algún tratamiento no tolera el interferón alfa o es resistente al interferón alfa.

7.- El uso de la reivindicación 1 , en donde el período es de al menos 6 meses.

8.- El uso de la reivindicación 1, en donde la respuesta citogenética es una respuesta citogenética completa.

9.- El uso de interferón alfa modificado con PEG para la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente que está en fase crónica de leucemia melogénica crónica en donde dicho interferón alfa modificado con PEG se administra una vez a la semana durante un período suficiente para obtener al menos una respuesta citogénica parcial.

10.- El uso de la reivindicación 9, en donde el interferón alfa modificado con PEG es interferón alfa-2b modificado con PEG y dicho medicamento provee de alrededor de 4.5 microgramos/kg a alrededor de 6.5 microgramos/kg de ¡nterferón alfa-2b modificado con PEG al paciente cuando dicho medicamento es administrados una vez a la semana.

11.- El uso de la reivindicación 9, en donde el interferón alfa modificado con PEG es interferón alfa-2a modificado con PEG y la cantidad efectiva está dentro de un rango entre alrededor de 200 microgramos y alrededor de 250 administrados una vez a la semana.

12.- El uso de la reivindicación 9, en donde el período es de al menos 6 meses.

13.- El uso de la reivindicación 9, en donde la respuesta citogenética es una respuesta citogenética completa.

14.- El uso de la reivindicación 9, que además comprende administrar una cantidad efectiva de citarabina.

15.- El uso de interferón alfa-2b modificado con PEG para la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente que está en fase crónica de leucemia mielogénica crónica una vez a la semana durante un período suficiente para obtener al menos una respuesta citogenética parcial en donde dicho medicamento provee de alrededor de 4.5 microgramos/kg a alrededor de 9.0 microgramos/kg de interferón alfa-2b mofdificado con PEG al paciente cuando se administra dicho medicamento.

16.- El uso de la reivindicación 15, en donde el periodo es de al menos 6 meses.

17.- El uso de la reivindicación 15, en donde el período es de al menos 12 meses.

18.- El uso de la reivindicación 15, en donde dicho medicamento provee de alrededor de 4.5 microgramos/kg a alrededor de 6.5 microgamos/kg de ¡nterferón alfa-2b modificado con PEG al paciente cuando dicho medicamento se administra una vez a la semana.

19.- El uso de la reivindicación 15, en donde se obtiene una respuesta citogenética completa.

20.- El uso de la reivindicación 15 que además comprende administrar una cantidad efectiva de citarabina.