MXPA00003182A - Composiciones en espuma estables. - Google Patents

Abstract

La presente invencion provee un substrato facilmente rompible y de disolucion rapida que es adecuado para la adicion de agentes farmaceuticos para administracion oral; tambien se describe un metodo para fabricar el substrato.

Description

COMPOSICIONES EN ESPUMA ESTABLES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones en espuma secas, en adelante referidas como tabletas en espuma que pueden usarse como alimentos, o alternativamente pueden usarse como vehículos para el suministro oral de productos farmacéuticos, compuestos nutricionales u otros materiales bioactivos. Esta invención incorpora también un procedimiento para fabricar estas composiciones.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La conveniencia de uso es un aspecto importante en el desarrollo de formas de dosificación farmacéuticas y nutricionales. El resultado de esta conveniencia es una mejor adaptación del usuario al régimen de dosificación deseado. Un aspecto de conveniencia particular de las formas de dosificación oral es la capacidad para consumirlas sin tener acceso a agua u otros líquidos que ayuden a tragarlas. Este beneficio es especialmente importante para aquellos quienes viajan o quienes no tienen fácil acceso a líquidos. Las formas de dosificación portátiles que se prefieren son productos masticables, o productos que se disuelven fácilmente en la boca sin masticar. No es de sorprender que las industrias farmacéutica y de nutrición hayan invertido tanto esfuerzo en el desarrollo de formas de dosificación convenientes. El intento de la presente invención es lograr estos objetivos con un procedimiento de fabricación económico y versátil. La patente de E.U.A. No. 4,251 ,561 , incorporada en la presente a manera de referencia, describe la preparación de una confitura aireada estable que se prepara formando una mezcla fundida para confitura que consiste de dextrosa y un material de proteína. El producto fundido, el cual se calienta a aproximadamente 75 - 110°C, es aireado mediante la inyección de gas a presión. La espuma puede ser extruida desde un dado, y el material extruido cortarse en longitudes deseadas después de la solidificación de la espuma de azúcar/proteína. Ejemplos de proteínas que pueden ser adecuadas en esta aplicación incluyen gelatina, proteína de soya y albúmina de huevo. Los productos de caramelo pueden formarse mediante la adición de sabores adecuados. La patente de E.U.A. No. 4,714,620, incorporada en la presente a manera de referencia, describe la fabricación de varias composiciones para confitería aireadas. El procedimiento consiste en fabricar una pasta (que incluye goma arábiga, gelatina, hidrolizado de almidón hidrogenado e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC)). Se prepara un jarabe (que incluye hidrolizado de almidón hidrogenado, manitol y opcionalmente un agente espesante) cociendo a 180°C. El jarabe se enfría después a aproximadamente a 130°C y se añade a la pasta mezclando a baja velocidad. Pueden añadirse opcionalmente otros materiales, tales como grasa, saborizantes o colorantes durante la operación de mezclado. El producto aireado puede ser cortado o configurado en formas finales, y después envuelto. La patente no describe la adición de medicamentos, particularmente partículas recubíertas de medicamentos, a estas composiciones, presuntamente debido a que las altas temperaturas implicadas en la fabricación de estas composiciones dañaría la integridad del recubrimiento de cualesquiera partículas de fármaco recubiertas añadidas durante la fabricación, viciando de esta manera los beneficios de enmascaramiento de sabor obtenidos con estas partículas recubiertas. De acuerdo con la patente de E.U.A. 5,393,528, puede prepararse una espuma para el suministro vaginal de materiales activos mezclando HPMC, glicerina y el ingrediente activo, e introduciendo gas nitrógeno mientras se mezcla para formar una espuma abundante. La mezcla se cuela después como una película espumada sobre una superficie sólida. Como alternativa, la espuma abundante puede colocarse en un molde para producir un dispositivo formado tal como un diafragma. Pueden usarse óxido de polietileno o alcohol polivinílico en lugar de HPMC como un agente de formación de espuma. La patente no describe el consumo oral de estas espumas, o la incorporación de partículas recubiertas de ingrediente activo en estas espumas. La solicitud de patente alemana 19635676 describe una forma de dosis espumada que contiene ibuprofeno. Un copolímero mezclado de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo se funde con el ibuprofeno. El material fundido se impregna con gas dióxido de carbono mientras pasa a través de un extrusor. El dióxido de carbono se expande para producir burbujas impregnadas en el material fundido después de que éste sale del extrusor. El ibuprofeno en esta espuma fue co-disuelto con polímero, y por lo tanto la espuma podría impartir probablemente el sabor desagradable del ibuprofeno a la cavidad oral cuando la espuma fuera masticada o dejada disolver en la boca. Además, las burbujas de dióxido de carbono atrapadas podrían impartir un sabor amargo adicional a la espuma. A pesar de las descripciones de la técnica anterior existe una continua necesidad por preparar matrices de disolución rápida y de sabor agradable para el suministro de ingredientes farmacéuticamente activos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee composiciones en espuma secas y comestibles que comprenden un agente polimérico de formación de espuma seleccionado de proteínas y derivados de celulosa; opcionalmente un polisacárido no celulósico; y que incluyen preferiblemente un ingrediente farmacéuticamente activo, en donde la densidad global de la espuma seca es generalmente inferior a aproximadamente 0.40 gramos/centímetro cúbico. La presente invención provee también un método para fabricar las composiciones, que incluye preferiblemente el uso de un gas atrapado. El gas atrapado provee burbujas homogéneamente dispersas en la tableta de espuma seca, y en una modalidad preferida la tableta de espuma es formada in situ en un molde adecuado para transportar el producto.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los materiales adecuados para el agente polimérico de formación de espuma de la presente invención se conocen bien en la técnica, e incluyen proteínas, hidrolizados de proteína, derivados de celulosa o macromoléculas que ocurren naturalmente. Los hidrolizados de proteína adecuados incluyen caseinato, suero y proteínas vegetales; gelatina, claras de huevo y mezclas de los mismos. Las proteínas que se prefieren son los caseinatos derivados de productos lácteos secados por aspersión. En forma similar, los derivados de celulosa adecuados y útiles en la presente invención incluyen metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y otros derivados de celulosa sustituidos, véase por ejemplo la patente de E.U.A. No. 5,576,306, incorporada en la presente a manera de referencia. Las macromoléculas que ocurren naturalmente incluyen albumen y caseína. También pueden emplearse mezclas de agentes poliméricos de formación de espuma. En una modalidad preferida, las composiciones de la presente invención incluyen también un polisacárido no celulósico, ya sea de origen natural o sintético. Se prefieren los polisacáridos naturales que incluyen goma de xantano y agar, y se prefiere especialmente carragenina.

El nivel de agente polimérico de formación de espuma en la tableta de espuma puede ser de hasta esencialmente el peso completo de la matriz para tableta de espuma, de más de 99 por ciento en peso, antes de que se incluyan ingredientes adicionales tales como excipientes, conservadores, saborizantes, etc. En forma muy preferible, la matriz para la tableta de espuma comprende el agente polimérico de formación de espuma y el polisacárido no celulósico. La relación en peso del agente polimérico de formación de espuma al polisacárido no celulósico es generalmente de más de alrededor de 5.5 a 1 ; de preferencia alrededor de 7.5 a aproximadamente 30 a 1 ; y muy preferiblemente alrededor de 9 a aproximadamente 20 a 1. El agente polimérico de formación de espuma y el polisacárido no celulósico se mezclan en un solvente. El solvente es cualquier solvente adecuado para consumo humano, prefiriéndose más agua, particularmente agua desionizada. En una modalidad preferida el ingrediente farmacéuticamente activo no se mezcla con el agente polimérico de formación de película y el polisacárido no celulósico hasta que la tableta de espuma se forme después del secado. La densidad de las tabletas de espuma preparadas mediante la presente invención varía de aproximadamente 0.15 gramos/centímetro cúbico (g/cc) a aproximadamente 0.35 g/cc; de preferencia alrededor de 0.20 a aproximadamente 0.30 y muy preferiblemente alrededor de 0.22 a aproximadamente 0.28 g/cc con un valor promedio de aproximadamente 0.26 g/cc.

El contenido de solvente de las tabletas de espuma después del secado es de menos de aproximadamente 3 por ciento en peso; de preferencia menos de 2 y muy preferiblemente alrededor de 1.0 a aproximadamente 1.6 por ciento en peso. Pueden dispersarse uno o más materiales farmacéuticos o nutricionales en esta espuma. La espuma es después secada para producir una forma de dosificación que puede ser masticada, o que se disuelve fácilmente en la boca sin masticar. La espuma puede ser colocada en moldes antes del secado para producir formas de dosificación uniformes. Como alternativa, la espuma puede ser secada en grandes hojas o bloques, y la espuma seca subdividirse subsecuentemente en unidades de dosificación individuales. Materiales útiles como activos farmacéuticos o complementos nutricionales pueden añadirse a la solución que se use para generar la espuma, o se pueden añadir a la espuma después de que ésta sea generada. La adición de fármacos a las formas de dosificación secas tiene varias ventajas potenciales. Primero, la cantidad de fármaco añadida puede controlarse cuidadosamente. Esto compensa las variaciones potenciales en el peso de las formas de dosificación producidas por el procedimiento de generación y colocación de la espuma, lo cual podría dar como resultado variaciones en la cantidad de fármaco suministrado. Igualmente, esta adición de fármaco como una solución o dispersión en un solvente a la unidad de dosificación de espuma seca permite el uso de fármacos que son inestables en agua. Finalmente, la adición del fármaco directamente a la forma de dosificación de espuma seca permite la producción de unidades de dosificación que contengan diferentes niveles de fármacos, o alternativamente, diferentes fármacos pueden añadirse a varias porciones de un solo lote de unidades de dosificación secas. Los activos farmacéuticos o complementos nutricionales tienen comúnmente un sabor amargo o desagradable, haciendo indeseables los productos hechos con estos materiales que están diseñados para masticarse o disolverse en la boca. Por lo tanto, se puede incorporar algún procedimiento para enmascarar el sabor desagradable de estos materiales en la presente invención. Se prefiere especialmente la incorporación de activos farmacéuticos en partículas o complementos nutricionales en partículas que hayan sido recubiertos con un lípido o película polimérica. El lípido o película polimérica protege al ingrediente activo o complemento evitando que se disuelva en la boca, enmascarando de esta manera el sabor del material. Estas partículas recubiertas pueden introducirse en la espuma en cualquier punto antes del secado. Sin embargo, es preferible la adición de estas partículas justo antes de que la espuma sea puesta a secar, toda vez que esto reduce al máximo la cantidad de tiempo en el que las partículas son expuestas a altos niveles de humedad presentes en la espuma no secada. Estas partículas se añaden preferiblemente después de la agitación vigorosa o procedimiento de mezclado que se requiere para atrapar burbujas de gas en la espuma. Esta agitación o mezclado puede dar como resultado la fractura o ruptura de las partículas recubiertas. Además, entre mayor sea la duración de la exposición de las partículas recubíertas al alto contenido de humedad de la espuma no seca más se incrementará la cantidad de material en las partículas recubiertas que se disuelva y se lixivie en la porción de espuma liquida. Un método que se prefiere consiste en secar primero la espuma, y después añadir el material farmacéutico o nutricional como un liquido o solución que no aplaste sustancialmente la espuma. Este enfoque se prefiere especialmente para materiales que son activos a dosis muy bajas, o que son lo suficientemente volátiles como para que pudieran perderse durante el procedimiento de secado de la espuma húmeda. La nicotina es un ejemplo de material que puede incorporarse ventajosamente en la espuma de esta manera. Un beneficio adicional de añadir el material activo a la espuma después del secado es que la cantidad de dosificación puede controlarse cuidadosamente. Cuando se añaden materiales activos a la espuma antes del secado, la cantidad de material activo puede verse afectada por variaciones en la cantidad de espuma que sea incorporada en la unidad de dosificación, o por la no uniformidad del material activo en la espuma antes del secado. Ejemplos de activos farmacéuticos que pueden incorporarse ventajosamente como partículas recubiertas incluyen acetaminofén, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, loperamida, famotidina, cimetidina, ranitidina, difenídramina, seudoefedrina, loratidina, aspirina y ebastina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros activos farmacéuticos se describen en la patente de E.U.A. No. 5,446,070, cuyos contenidos se incorporan en la presente a manera de referencia. Ejemplos de complementos nutricionales que pueden incorporarse ventajosamente como partículas recubiertas incluyen niacina, vitaminas B, ácido decosahexanoíco, ácido linoleíco conjugado, fitoesteroles, sales de hierro y sales de otros minerales esenciales. Pueden aplicarse de esta manera numerosos otros fármacos a las formas de dosificación de espuma. Se prefieren los fármacos que tienen dosis terapéuticas relativamente bajas. Se prefieren también los fármacos que son relativamente sin sabor, toda vez que este enfoque no provee el enmascaramiento de sabor del sabor desagradable de los fármacos. Se conoce bien el procedimiento de preparación de espumas mezclando un polímero o una mezcla de polímeros con aire u otro gas bajo condiciones de agitación vigorosa de manera tal que el gas quede atrapado como burbujas pequeñas. Las espumas pueden crearse mediante la agitación vigorosa de una solución polimérica en presencia de aire, y pueden incorporarse en la espuma gases inertes y mezclas de gases tales como nitrógeno, dióxido de carbono, helio y similares. Como alternativa, se puede usar una unidad generadora de espuma disponible comercialmente. Un ejemplo son los formadores de espuma hechos por Oakes Corporation. El grado de agitación y atrapamiento de gas debe controlarse cuidadosamente para proveer espumas de densidad adecuada. Este control de densidad es importante para mantener un peso uniforme de las formas de dosificación creadas mediante secado. El secado de la espuma da como resultado la creación de un material sólido estable. El secado puede ocurrir mediante exposición atmosférica a la temperatura ambiente o a temperaturas elevadas en un horno, a temperaturas preferiblemente de menos de 70°C, muy preferiblemente menos de 50°C. Como alternativa, el secado puede llevarse a cabo mediante liofilización. Las espumas pueden moldearse o colarse para crear formas precisas antes del secado. De igual manera, algunas espumas son lo suficientemente estables como para poder ser cortadas en secciones uniformes después del secado. .Además, un azúcar u otro material de carbohidrato puede disolverse en la espuma. El azúcar o carbohidrato añade masa adicional a la espuma después del secado; más aún, el secado y cristalización del azúcar u otro carbohidrato provee resistencia adicional a la espuma secada. El azúcar u otro carbohidrato puede añadir dulzura a la espuma secada o de otra manera mejorar las cualidades organolépticas de la espuma. Ejemplos de azúcares que pueden usarse incluyen maltosa, lactosa, sacarosa, dextrosa y trehalosa, así como alcoholes de azúcar tales como manitol, sorbitol, xilitol, maltitol y similares. Ejemplos de otros carbohidratos incluyen maltodextrina, sólidos de jarabe de maíz, almidones solubles y similares. Pueden añadirse otros materiales para mejorar el sabor o propiedades físicas de la espuma seca. Puede añadirse saborizante; ejemplos de saborizantes son vainilla, naranja, crema de naranja, fresa y frambuesa. Además, se pueden añadir colores naturales o artificiales. De igual manera, se pueden añadir edulcorantes artificiales; estos edulcorantes pueden incrementar el nivel de dulzura más allá del obtenido añadiendo azúcar a la espuma. Ejemplos de edulcorantes artificiales incluyen sacaralosa, aspartame, ciclamato, sacarina y acesulfame o sus sales. Pueden añadirse varios ácidos para proveer un acidulado agradable a la espuma. Ejemplos de ácidos que pueden usarse incluyen ácidos cítrico, málico, tartárico y 2,4-dihidroxibenzoico. Además, la incorporación de estos ácidos puede usarse para disminuir el pH de la espuma. Esto es especialmente deseable para materiales tales como ibuprofeno, que son relativamente insolubles bajo condiciones acidas. Esta solubilidad disminuida reduce la cantidad de ibuprofeno que se disuelve en la espuma, mejorando de esta manera el sabor de la espuma seca. Además, se pueden añadir materiales humectantes para mejorar las propiedades estéticas de la espuma seca y disminuir la fragilidad de la espuma seca. Ejemplos de humectantes incluyen glicerol, propilenglicol y esteres poliglicerólicos. De igual manera, pueden añadirse materiales tensioactivos para mejorar la estabilidad de la espuma antes o después del secado. Ejemplos de agentes tensioactivos deseables incluyen la serie TWEEN (ICI Americas) de derivados de sorbitán sustituidos. Puede usarse una gran variedad de materiales de moldeo para la producción de tabletas de espuma uniformes. Además de moldes o charolas de metal, se pueden usar materiales de empaque con burbujas convencionales tales como, pero no limitados a, cloruro de polivinilo (PVC) o cloruro de polivinilideno (PVDC) o película de fluorohalogenocarbono (ACLAR, disponible de Allied-Signal). El interior de las cavidades de burbuja puede ser recubierto con un agente de liberación tal como una preparación de silicón.

Otras superficies adecuadas para secar tabletas de espuma incluyen hojas recubiertas con TEFLON, hojas de polietileno POREX y hojas o moldes de plástico de poliestireno. La liberación de las tabletas de espuma secas puede mejorarse recubriendo las superficies con un agente de liberación de molde de silícón, aceites vegetales, lecitina, glicerina o talco antes de la colocación de la espuma sobre esas superficies. Materiales tales como glicerina sirven para los propósitos de lubricar y suavizar la espuma, y conferir flexibilidad y resistencia a la friabilidad a las formas de dosificación secas. Según se usa a lo largo de la descripción, se entiende que el término formas líquidas incluye sin limitación líquidos concentrados, soluciones, suspensiones, emulsiones, dispersiones y similares. Los siguientes ejemplos se proveen como modalidades específicas de la presente invención. Serán fácilmente aparentes para aquellos expertos en la técnica otras modificaciones de esta invención sin alejarse del alcance de la misma. A menos que se indique lo contrario, todas las mediciones son en peso y g se entiende como gramos.

EJEMPLO 1 Caseinato RC-200 secado por aspersión (SD) (American Casein Company, Burlington, NJ) (10 g) se añadió a 100 ml de agua desionizada y se agitó con un mezclador de laboratorio (Jiffy Mixer Co. Inc., CA) durante 20 minutos. Por separado se añadió carragenina Genugel CJ (Hercules Inc., Wilmington, DE) (1 g) a 100 ml de agua desionizada y se agitó con un mezclador de laboratorio durante 20 minutos. Las dos soluciones se combinaron en un vaso de precipitados de 800 ml y se añadieron los siguientes materiales adicionales: aspartame 0.4 g; colorante rojo FD&C 40 0.1 g; saborizante de crema Alpine 2.0 g; partículas de acetaminofén recubiertas con polímero (Eurand, Vandalia, OH) 38.5 g. Se añadió agua desionizada adicional para llevar el peso de la mezcla a 250 g. Se continuó mezclando a la velocidad más alta del mezclador de laboratorio durante 30 minutos adicionales, colocando la altura de la paleta de manera tal que la superficie inferior de la misma quedara justo debajo de la superficie de líquido inicial. Esto creó una cavitación máxima (formación de burbujas). Este mezclado creó una espuma uniforme de aproximadamente 500 centímetros cúbicos (ce). La espuma fue colocada en alícuotas de 0.59 g dentro de recipientes de ponderación de plástico y se dejó secar durante la noche. Después del secado, las unidades de dosificación en espuma solidificadas se retiraron fácilmente de los recipientes de plástico doblándolos. Cada unidad contenía aproximadamente 80 mg de acetaminofén. Las unidades de dosificación tenían una textura crujiente y se disolvían rápidamente en la boca con masticación. Poseían un sabor ligeramente amargo.

EJEMPLO 2 Se añadió caseinato RC-200 SD (25 g) a aproximadamente 100 ml de agua desionizada y se agitó con un mezclador de laboratorio durante 20 minutos. Por separado se añadió carragenina Genugel CJ (2.5 g) a aproximadamente 100 ml de agua desionizada y se agitó con un mezclador de laboratorio durante 20 minutos. Las dos soluciones se combinaron en un vaso de precipitados de 2 litros y se añadieron los siguientes materiales adicionales: manitol 25.0 g; aspartame 2.0 g; saborizante de crema Alpine 0.46 g; colorante rojo FD&C 40 0.1 g; partículas de acetamínofén recubiertas con polímero 90.9 g. Se añadió agua desionizada adicional para llevar el peso total de la mezcla a 500 g. Se continuó mezclando con una paleta Jiffy LM a la velocidad más alta del mezclador de laboratorio durante 30 minutos adicionales, colocando la altura de la paleta para crear una cavitación máxima. Se obtuvieron aproximadamente 1600 centímetros cúbicos de espuma estable. La espuma se colocó en recipientes de ponderación, se secó y las unidades de dosificación se retiraron como se describió en el ejemplo 1. Las unidades de dosificación tenían una apariencia de granos finos y se disolvían rápidamente en la boca. Tuvieron un sabor cremoso y no eran granulosas. Las unidades de dosificación se desmoronaban entre los dedos cuando se aplicaba una ligera presión.

EJEMPLO 3 Se añadió lo siguiente a 31.4 ml de agua desionizada en un vaso de precipitados de 300 ml: caseinato seco por aspersión RC-200 1.57 g; carragenina Genugel CJ 0.157 g; manitol 2080 (SPI Poiyols, New Castle, DE) 7.52g; aspartame 0.154 g; saborizante de crema Alpine 0.41 g; colorante rojo FD& 40 0.006; Polysorbate 80 (ICI Americas) 0.05g; glicerol 1.3 g; acetaminofén recubierto con polímero 9.4 g. El mezclado se llevó a cabo como se describió en el ejemplo 2. La espuma se colocó en recipientes de distribución y cavidades de burbuja de plástico para empaque farmacéutico, y se dejó secar. Las unidades de dosificación se adhirieron a los recipientes de distribución pero pudieron ser fácilmente retiradas de las cavidades de burbuja. Las unidades de dosificación se disolvieron bastante rápido en la boca, con adecuada sensación en la boca y un sabor posterior agradable.

EJEMPLO 4 La siguiente formulación se combinó en un vaso de precipitados: agua desionizada 82.0 g; HPMC K35 (Dow Chemical) 2.25 g; HMPC E5 (Dow Chemical) 2.25g; carragenina Genugel CJ (FUENTE) 0.45 g; manitol 2080 15.85 g; aspartame 2.04 g; colorante rojo FD&C 40 0.01 g; partículas de ibuprofeno recubiertas (fuente) 26.0 g; ácido cítrico 1.02 g; glicerina 2.0 g; colorante amarillo FD&C 10 0.01 g; saborizante de naranja 0.42 g; Prosweet en polvo (Virginia Daré) 0.53 g; saborizante de crema Alpine 1.5 g; ácido esteárico 0.36 g. La HPMC y la carragenina se disolvieron en el agua con un mezclador Jiffy antes de la adición a los ingredientes restantes. El mezclado se llevó a cabo como se describió en el ejemplo 2. La espuma se colocó en cavidades de burbuja y se dejó secar a la temperatura ambiente. Las unidades de dosificación pudieron ser fácilmente retiradas de las cavidades de burbuja. Las unidades de dosificación eran tabletas uniformes y lisas. Cada una contenía alrededor de 100 ml de ¡buprofeno. Se disolvieron en la boca en forma moderadamente rápida, con un agradable sabor a naranja.

EJEMPLO 5 Se preparó la siguiente formulación: agua desionizada 41.0 g; HPMC K35 1.125 g; HPMC E5 1.125 g; carragenina Genugel CJ 0.225 g; manitol 2080 7.925 g; aspartame 0.5 g; colorante rojo FD&C 40 0.05 g; partículas de acetamínofén recubiertas 11.5 g; saborizante de crema Alpine 1.5 g; propilenglicol 1.425 g. La HPMC se disolvió antes de la adición de los ingredientes restantes. El mezclado se llevó a cabo como se describió en el ejemplo 2. La espuma se colocó en dos grupos de cavidades de burbuja. Un grupo se secó a la temperatura ambiente. El segundo grupo se secó durante cuatro horas en un horno puesto a 40°C. ambos grupos produjeron unidades de dosificación que tenían una textura de espuma gruesa tipo escarchado de pastel que era ligeramente elástica. Las unidades de dosificación pudieron retirarse fácilmente de las cavidades de burbuja, y se disolvieron rápidamente en la boca con una sensación ligeramente gomosa en la boca y un sabor ligeramente amargo.

EJEMPLO 6 Se combinó la siguiente formulación en un vaso de precipitados de 250 ml: agua desionizada 31.4 g; caseína RC-200 SD 1.88 g; carragenina Genugel CJ 0.157 g; manitol 2080 7.52 g; aspartame 0.5 g; saborizante de crema Alpine 0.041 g; propilenglicol 0.5 g; glicerol 1.3 g; partículas de acetaminofén recubiertas 9.8 g; colorante rojo FD&C 40 0.005 g. La caseina y carragenina se añadieron primero al agua, y se disolvieron con un mezclador Jiffy. Después de la disolución se incrementó la velocidad del mezclador para que ocurriera la formación de espuma. Se añadieron en el orden anterior los ingredientes restantes, excepto el acetaminofén y el colorante. Después de que el volumen de la espuma hubo alcanzado alrededor de 125-150 centímetros cúbicos, se colocó una paleta Jiffy LM en el mezclador y se ajustó la velocidad del mezclador para generar aproximadamente 200 ce de volumen de espuma. Después de lograr el nivel de espuma deseado, se añadieron el acetaminofén y el colorante mientras se continuaba mezclando. Se detuvo el mezclado en cuanto el colorante se hubo dispersado uniformemente en la espuma. Se colocaron alícuotas de 0.5 g en dos grupos de cavidades de burbuja. Un grupo se secó a la temperatura ambiente, y el segundo se secó a 50°C. Las unidades de dosificación que se secaron a la temperatura ambiente se adhirieron firmemente a la cavidad de burbuja, y no pudieron retirarse fácilmente sin romperse. En contraste, las unidades de dosificación secadas a 50°C pudieron ser fácilmente retiradas de la burbuja como una pieza sólida y uniforme.

EJEMPLO 7 Se preparó una solución de lo siguiente: agua desionizada 31.4 g; caseína RC-200 1.88 g; carragenina Genugel CJ 0.157 g; manitol 2080 7.52 g; saborizante de crema Alpine 0.041 g; propilenglicol 0.5 g; glicerol 1.3 g; colorante rojo FD&C 40 0.005 g. La solución anterior se agitó hasta formar una espuma con un mezclador de laboratorio, y se añadieron 25 g de carbonato de calcio. La espuma se colocó en alícuotas sobre la superficie de hojas de vidrio y se secó. La espuma poseía una textura muy rígida, y no se aplastó durante el proceso de secado. Las unidades de dosificación se disolvieron rápidamente en la boca y tenían un sabor agradable.

EJEMPLO 8 Se usaron los siguientes materiales: agua desionizada 82.0 g; HPMC K35 2.25 g; HPMC E5 2.25 g; Genugel CJ 0.45 g; manitol 2080 15.85 g; aspartame 2.04 g; glicerina 2.0 g; ácido cítrico 1.02 g; saborizante de naranja 0.53 g; Prosweet 0.46 g; saborizante de crema Alpine 1.7 g; carbonato de calcio 56.0 g. Se añadieron HPMC y Genugel al agua, y se mezclaron en un vaso de precipitados de 250 ml durante 15 minutos. La mezcla se aireó después con un mezclador de laboratorio equipado con una paleta estándar para iniciar la formación de espuma. Después se colocó una paleta Jiffy en el mezclador, y los ingredientes restantes se añadieron en el orden provisto. La espuma se colocó en cavidades de burbuja de plástico, y después se secó en un horno puesto a 40°C. Las unidades de dosificación consistieron de una espuma con una textura muy fina que no se aplastó durante el secado. El contenido de carbonato de calcio de las formas de dosificación fue de 66% en una base de peso en seco. El producto poseía excelentes propiedades de sabor.

EJEMPLO 9 Las espumas de las fórmulas anteriores se prepararon mediante el siguiente procedimiento: Se colocó agua desionizada en un vaso de precipitados alto de 300 ml (Pyrex No. 1040). El agua se agitó con un mezclador Jiffy. Cada ingrediente se añadió en el orden mostrado. La solución se agitó durante 20 minutos después de la adición de cada ingrediente. Se incrementó al máximo la velocidad del mezclador 20 minutos después de la adición del último ingrediente, y el mezclado se continuó durante 30 minutos. Muestras de cada mezcla se colocaron en cavidades de burbuja y se dejaron secar durante la noche a temperatura ambiente. La fórmula A produjo espumas secas que consistían de burbujas medias y finas. La fórmula B produjo espumas secas con una apariencia ligeramente cristalina. Las fórmulas C y D produjeron espumas que sufrieron un aplastamiento sustancial durante el secado. Las composiciones de este ejemplo pueden usarse para preparar formas de dosificación que contengan fármaco, aplicando un fármaco disuelto o suspendido en un solvente a la forma de dosificación seca. De preferencia, el solvente o combinación de solventes usado ocasiona muy poco o ningún aplastamiento de la estructura de la espuma. El solvente residual puede removerse de la forma de dosificación secando a la temperatura ambiente o en un horno. Como alternativa, el solvente puede removerse mediante liofilización. Por ejemplo, puede disolverse nicotina en acetona, y la solución aplicarse a la superficie de las unidades de dosificación secas de la fórmula A con una micropipeta. Las formas de dosificación finales contienen de preferencia de 0.1 mg a 1.0 mg de nicotina, dependiendo de la cantidad de solución aplicada a la superficie de las unidades de dosificación. Se puede disolver hemisulfato de nicotina en propilenglicol, y la solución restante aplicarse a la superficie de las unidades de dosificación de la fórmula A con un a micropipeta. La formas de dosificación finales contienen preferiblemente de 0.1 mg a 2.5 mg de nicotina, dependiendo de la cantidad de solución aplicada a la superficie de las unidades de dosificación. La adición de diferentes niveles de nicotina a las formas de dosificación secas puede proveer al individuo que desee dejar de fumar una escala de concentraciones de formas de dosificación de nicotina. Esto es especialmente útil para individuos que desean usar el enfoque "gradual" para dejar de fumar, en el que se ingieren cantidades de nicotina cada vez más bajas durante el tiempo como una manera para liberar al individuo de la dependencia a la nicotina.

EJEMPLO 10 Se prepararon unidades de dosificación en espuma a partir de las fórmulas anteriores mediante el siguiente procedimiento: se añadieron agua y glicerina a un vaso de precipitados de 400 ml y se agitaron a baja velocidad con un mezclador Jiffy. Después se añadieron HPMC y Genugel, y se continuo el mezclado durante 30 minutos hasta que todo el material se hubo disuelto. Se añadieron manitol y aspartame y la mezcla se agitó durante aproximadamente 15 minutos. La mezcla se continuó mezclando después a velocidad completa hasta que el volumen de espuma alcanzara 250 ce. Se redujo la velocidad de mezclado, y se añadió el resto de los materiales. Se continuó me?:clando hasta que la mezcla fuera uniforme. Las muestras se colocaron en burbujas de plástico y se secaron a la temperatura ambiente.

Las unidades de dosificación de la fórmula A tenían una apariencia burda y contenían burbujas secas de tamaños pequeños y medios. En contraste, las muestras de las fórmulas B y C tenían una apariencia brillante y consistían de espumas secas de burbujas que tenían un tamaño pequeño y uniforme.

EJEMPLO 11 Se prepararon unidades de dosificación en espuma mediante el procedimiento descrito en ejemplo 10. Las unidades de dosificación de las fórmulas A y B tenían una apariencia similar, con burbujas más pequeñas en la parte superior de las unidades de dosificación que en el fondo. Las unidades de dosificación de la fórmula C contenían burbujas más grandes.

Las unidades de dosificación de la fórmula C se disolvieron en la boca más rápidamente que aquellas de la fórmula A, las cuales no contenían glicina.

EJEMPLO 12 Se prepararon unidades de dosificación en espuma a partir de la fórmula provista abajo mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 10, excepto que la adición de ácido 2,4-dihidroxibenzoico fue justo después de la adición de glicerol: agua desionizada 29.57 g; ácido 2,4-dihidroxibenzoico 0.46 g; glicerol 2.24 g; HPMC K3 2.99 g; HPCM E5 1.50 g; Genugel CJ 0.13 g; manitol 2080 13.46 g; saborizante de crema Alpine 0.60 g; vainilla 0.50 g; aspartame 0.67 g; ibuprofeno recubierto 19.80 g. Las unidades de dosificación tenían una estructura de espuma gruesa con grandes bolsas de aire. Las unidades se disolvieron rápidamente en la boca, y no produjeron la sensación quemante en boca y garganta que se encuentra frecuentemente con las formas de dosificación orales de ibuprofeno. La falta de quemazón puede ser el resultado de la relativa insolubilidad del ibuprofeno debido a la acidez impartida a la cavidad oral por el ácido dihidroxibenzoico. En otros experimentos se encontró también que niveles similares de ácido cítrico disminuían la cantidad de sensación quemante asociada con el ibuprofeno.

EJEMPLO 13 Se preparó la siguiente formulación: agua desionizada 100.00 g; caseinato RC200 SD 5.00 g; ácido cítrico 0.78 g; goma de xantano 1.00 g; manitol 15.85 g; aspartame 2.04 g; glicerina 2.00 g; saborizante de naranja 0.42 g; Prosweet 0.53 g; saborizante de crema Alpine 1.50 g; acetaminofén recubierto (Eurand) 32.00 g. El caseinato se añadió al agua en un vaso de precipitados de 400 ml, y se mezcló durante 5 minutos a baja velocidad con una paleta propulsora pequeña. Después la mezcla se combinó a la velocidad máxima de un mezclador Jiffy durante 30 minutos. Se añadió ácido cítrico y se continuó mezclando durante 5 minutos. Después se añadió la goma de xantano, y se instaló una paleta Jiffy grande en el mezclador. Se continuó mezclando a 700 rpm durante aproximadamente cinco minutos. Después se añadieron manitol y aspartame y se continuo mezclando durante 15 minutos adicionales. Luego se añadieron los saborizantes, seguidos por el acetaminofén recubierto. La espuma se colocó en alícuotas de 430 mg sobre una superficie de plástico recubierta con silicón y se dejó secar. Cada unidad de dosificación contenía aproximadamente 80 mg de acetaminofén. Las formas de dosificación secas se disolvieron rápidamente en la boca, y tuvieron un sabor agradable.

EJEMPLO 14 Se preparó la siguiente formulación: agua desionizada 289.00 g; HPMC K3 11.50 g; HPMC E5 18.78 g; carragenina Genugel CJ 0.96 g; manitol 2080 86.21 g; saborizante de crema Alpine 2.64 g; saborizante de cereza 0.64 g; aspartame 6.64 g; ibuprofeno recubierto 74.14 g. El ibuprofeno había sido recubierto con acetato de celulosa y Eudragit E-100 a una relación 60/40. Estos polímeros representaron 26.4% del peso de las partículas recubiertas. Se calentó el agua a 60°C y se añadió la HPMC. Se continuó el mezclado a baja velocidad (200-500 rpm) durante aproximadamente cinco minutos. Después se añadió la carragenina, y el mezclado se continuo hasta que ésta se hubo disuelto. Los ingredientes restantes se añadieron mientras se mantenía el mezclado. La mezcla se enfrió a 35°C. La velocidad de mezclado se incrementó a 2000 rpm para crear cavitación y formación de espuma. Después de que hubo iniciado la formación de espuma, se disminuyó la velocidad de mezclado y se añadió el ibuprofeno. El mezclado se continuó durante 85 minutos, y se removieron alícuotas de espuma a intervalos. Las alícuotas se diluyeron en 5 ml de agua, y la solución resultante se probó para verificar el ibuprofeno disuelto. Esto proveyó una medida de la porción del ibuprofeno que se lixivió de las partículas recubiertas durante el proceso de formación de espuma. Se obtuvieron los siguientes resultados: Relativamente poco ibuprofeno se lixivió de las partículas de ibuprofeno recubiertas durante el proceso de formación de espuma, indicando que este proceso fue un excelente enfoque para reducir al máximo la amargura y quemazón de garganta asociados con las formas de dosificación de ibuprofeno que se mastican o disuelven en la boca.

EJEMPLO 15 Se preparó una espuma con la siguiente composición en un formador de espuma Oakes: agua 269.98 g; glicerol 21.08 g; HPMC K3 35.72 g; HPMC E5 14.05 g; Genugel CJ 2.81 g; manitol 126.46 g; saborizante de crema Alpine 5.65 g; vainilla 4.72 g; aspartame 6.30 g; ibuprofeno recubierto 120.87 g. Se usaron las siguientes condiciones de operación en el equipo: velocidad del motor, 1000 rpm; velocidad del rotor 966 rpm; velocidad de flujo de aire, 100 centímetros cúbicos/minuto; presión de aire 4.22 kilogramos por centímetro cuadrado nanométricos, presión de retroceso 2.13 kilogramos por centímetro cuadrado nanométricos. La espuma se colocó en recipientes de distribución de plástico, y se secó en un horno durante dos horas a 50°C. Las tabletas de espuma secas tenían una forma firme y se disolvieron en la boca rápidamente.

EJEMPLO 16 Formación de tabletas de espuma uniformes mediante moldeo Se usó la siguiente formulación en este ejemplo: agua 200 g; glicerol 18 g; HPMC K3 24 g; HPMC E5 12 g; manitol 100 g; vainilla 4 g; aspartame 4 g; acetaminofén recubierto 138 g. La preparación tuvo lugar en un mezclador Hobart. El agua se calentó a aproximadamente 42°C, y se añadieron HPMC K3 y E5 mientras se mezclaba a 200-500 rpm. El mezclado se continuó hasta que los polímeros se hubieron disuelto. Después se añadió glicerina mientras se continuaba mezclando. Se añadieron posteriormente manitol, saborizante y aspartame, y se continuó mezclando hasta que se obtuviera una mezcla homogénea. La mezcla se enfrió a aproximadamente a 35°C. La velocidad de mezclado se incrementó a más de 2000 rpm para inducir la formación de espuma. El acetaminofén recubierto con polímero se añadió lentamente, y se continuó mezclando hasta que ocurriera una espuma gruesa.

La espuma se colocó en una prensa para galletas. La espuma se colocó en peso en moldes de aluminio que se recubrieron con una película de Teflón impregnada con grafito. Los moldes de aluminio se helaron mediante almacenamiento a -80°C hasta justo antes de que la espuma se añadiera a los moldes. La cantidad de espuma colocada ocasionó que la espuma se saliera ligeramente sobre la superficie de la cavidad del molde. Un rodillo recubierto con una superficie no adherente se pasó sobre la superficie de los moldes. El rodillo compactó la espuma para que ésta se ajustara dentro de los confines del molde. El fondo de los moldes llenos se expuso inmediatamente a nitrógeno líquido para congelar la espuma. Este rápido congelamiento después de la colocación redujo al máximo la coalescencia de las burbujas y el aplastamiento de la espuma. Después del congelamiento, las tabletas de espuma se liberaron de los moldes y se colocaron sobre hojas de tereftalato de polietileno que estaban recubiertas con silicón. Las hojas se colocaron en un horno de aire forzado calentado a 50°C hasta que las tabletas de espuma se hubieron secado completamente. Este procedimiento dio como resultado tabletas de espuma que eran uniformes tanto en tamaño como en masa.

EJEMPLO 17 Unidades de dosificación en espuma que contienen acetominofén y ácido linoleico conjugado Se usó la siguiente formulación en este ejemplo: agua 248.3 g, HPMC K3 29.8 g, HPMC E5 14.9 g, glicerina 22.3 g, manitol 121.1 g, colorante rojo #33 6 mg, ácido D,L-málico 1.862 g, saborizante de cereza #34443 2.48 g, aspartame 0.03 g, acesulfame-K 0.93 g, cloruro de sodio 1.86 g, acetaminofén recubierto (Eurand) 173.2 g. La preparación tuvo lugar en un mezclador Hobart. El agua se calentó a aproximadamente 42°C, y se añadieron HPCM K3 y E5 mientras se mezclaba a 200-500 rpm. Se continuó mezclando hasta que los polímeros se hubieron disuelto. Después se añadió glicerina mientras se continuaba mezclando. Posteriormente se añadieron manitol, saborizante, aspartame y acesulfame-K, y se continuó mezclando hasta obtener una mezcla homogénea. La mezcla se enfrió a aproximadamente 35°C. La velocidad de mezclado se incrementó a más de 2000 rpm para inducir la formación de espuma. El acetaminofén recubierto con polímero se añadió lentamente, y se continuo mezclando hasta que se obtuviera una espuma espesa. La espuma se coloco en prensas para galletas. La espuma se colocó en peso en moldes de aluminio que estaban recubiertos con una película de TEFLON impregnada con grafito. La espuma se secó en un horno a 50°C durante dos horas.

Se removieron del molde formas de dosificación secas en forma de disco y se invirtieron (es decir, el lado de la forma de dosificación que había estado en el fondo del molde se colocó hacia arriba). Se añadieron 200 miligramos de ácido linoleico conjugado (obtenido de geles suaves provistos por Pharmanutrients, Inc., Lake Bluff, IL) a la superficie de discos individuales. El ácido linoleico conjugado fue absorbido por la matriz de la espuma seca a los cinco minutos. La estructura de la espuma no se debilitó por la adición de este material aceitoso, y el material aceitoso no se derramó de los discos. En contraste, cuando se añadió ácido linoleico conjugado a la superficie que había sido la superficie exterior del disco durante el secado, ocurrió muy poca absorción del aceite a los cinco minutos, y una gran porción del aceite permaneció sobre la superficie incluso después de quince minutos.

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un método para preparar un producto comestible, que comprende: proveer un agente polimérico de formación de espuma; opcionalmente un polisacárido no celulósico, un solvente y opcionalmente incluyendo un ingrediente farmacéuticamente activo; mezclar dicho agente polimérico de formación de espuma, polisacárido no celulósico, solvente e ingrediente farmacéuticamente activo opcional; formar una dispersión en espuma de la mezcla combinada; secar dicha dispersión en espuma para proveer una espuma seca con una densidad de menos de aproximadamente 0.40 gramos/centímetro cúbico.

2.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el material farmacéuticamente activo comprende partículas que están cubiertas con un recubrimiento de enmascaramiento de sabor.

3.- El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la espuma depositada sale más allá de la abertura de la cavidad del molde, y la espuma saliente se comprime para proveer una superficie empatada con la abertura de la cavidad del molde.

4.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el material farmacéutico se selecciona del grupo que consiste de carbonato de calcio, acetaminofén, ibuprofeno, famotidina, naproxeno, ketoprofeno, seudoefedrina, difenhidramina, dextrometorfano, loratadina y loperamida.

5.- Un método para preparar un producto comestible, que comprende disolver un agente de formación de espuma en un solvente para producir una solución de dicho agente de formación de espuma, dispersar burbujas de gas en la solución de agente de formación de espuma para producir una dispersión en espuma, y secar dicha dispersión en espuma.

6.- El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque se añade un material farmacéuticamente activo o un material nutricional a la dispersión en espuma seca.

7.- El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque la dispersión en espuma se seca después de la adición de un material farmacéuticamente activo en una forma líquida.

8.- El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el líquido es un éster glicerólico, un éster de ácido graso, un éster poliglicerólico o un ácido graso.

9.- El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el ácido graso es ácido linoleico conjugado, ácido gamalinoleico, ácido docosahexenoico o ácido eicosapentenoico.

10.- Un producto comestible que comprende: un agente polimérico de formación de espuma, un polisacárido y un ingrediente farmacéuticamente activo; una densidad de menos de aproximadamente 0.40 gramos/centímetro cúbico.

11.- Un método para preparar un producto comestible, que comprende: proveer por lo menos un agente polimérico de formación de espuma; un polisacárido, un solvente, un material farmacéuticamente activo; mezclar dicho agente polimérico de formación de espuma, un polisacárido no celulósico y solvente para formar una dispersión; atrapar burbujas de gas en la dispersión para formar una espuma; mezclar dicho material farmacéuticamente activo en dicha espuma; y secar dicha espuma para proveer una espuma seca con una densidad de menos de aproximadamente 0.40 gramos/centímetro cúbico.

12.- El método de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el material farmacéuticamente activo comprende partículas que están cubiertas con un recubrimiento de enmascaramiento de sabor.

13.- El método de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque la espuma depositada sale más allá de la abertura de la cavidad del molde, y la espuma saliente se comprime para proveer una superficie empatada con la abertura de la cavidad del molde.

14.- El método de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el material farmacéutico se selecciona del grupo que consiste de carbonato de calcio, acetaminofén, ¡buprofeno, famotidina, naproxeno, ketoprofeno, seudoefedrina, difenhidramina, dextrometorfano, loratadina y loperamida.