MXPA00003055A - Agonistas de apolipoproteina a-1 y su uso para tratar padecimientos dislipidemicos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a los péptidos y análogos peptídicos que imitan las propiedades estructurales y farmacológicas de ApoA-I. Los péptidos y análogos de péptidos sonútiles para tratar diferentes padecimientos asociados con dislipidemia.

Description

AGONISTAS DE APOLIPOPROTEÍ A A-I Y SU USO PARA TRATAR PADECIMIENTOS DISLIPIDÉMICOS c» 1. INTRODUCCIÓN 5 La invención se refiere a las composiciones de los agonistas de apolipoproteína A-1 (ApoA-I) para tratar anomalías asociadas con dislipoproteinemia, incluyendo hipercolesterolemia, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, restenosis y otras anomalías como shock séptico. 2. ' ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El colesterol circulante es portado por las lipoproteínas plasmáticas —partículas de la composición compleja lípido y proteína que transporta lípidos en la sangre. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL), y las lipoproteínas de alta densidad (HDL) son los principales portadores de colesterol. Se considera que las LDL son responsables del suministro de colesterol desde el hígado (donde es sintetizado o se obtiene de las fuentes de la dieta) a los tejidos extra hepáticos en el cuerpo. El término "transporte inverso de colesterol" describe un transporte de colesterol desde los tejidos extra hepáticos al hígado donde es catabolizado y eliminado. Se considera que las partículas de HDL del plasma tienen una actividad importante en el proceso de transporte inverso, actuando como depuradores de colesterol de tejido. Es sobresaliente la evidencia que vincula la alta concentración de colesterol en suero con cardiopatías 5 coronarías. Por ejemplo, la aterosclerosis es una enfermedad lentamente progresiva caracterizada por la acumulación de colesterol centro de la pared arterial. Hay evidencia precisa que soporta el concepto de que los lípidos depositados en las lesiones ateroscleróticas provienen principalmente de las LDL de plasma; así, las LDL ahora se conocen comúnmente como el colesterol "malo". Al contrario, las concentraciones de HDL en suero se correlacionan inversamente con cardiopatía coronaria, en realidad, las altas- concentraciones de HDL en suero son consideradas como un factor de riesgo negativo. Existe la hipótesis que altas concentraciones de HDL en plasmas no solo son protectoras contra arteriopatia coronaría, sino realmente pueden inducir B regresión de las placas ateroscleróticas (por ejemplo, véase Badi on y col., 1992, Circulation 86 (Suppl. III): 86-94).

Así, las HDL se han vuelto populares como el colesterol "bueno". 2.1. TRANSPORTE DE COLESTEROL El sistema de transporte de grasas puede ser divido en 25 dos vías: una exógena para colesterol y triglicéridos absorbidos del intestino, y una endógena para colesterol y triglicéridos que entran al torrente sanguíneo del hígado y ( otros tejidos no hepáticos. En la vía exógena, las grasas de la dieta son empacadas en partículas de lipoproteína denominadas quilomicrones que entran al torrente sanguíneo y dejan sus triglicéridos en el tejido adiposo (para almacenamiento) y al músculo (para oxidación para suministro de energía) . El resto de quilomicron, conteniendo esteres de colesterilo, es eliminado de la circulación mediante un receptor específico que se encuentra solo en las células hepáticas. Este colesterol entonces se hace disponible nuevamente para el metabolismo celular o para la recirculación a tejidos extra hepáticos como lipoproteínas del plasma. 15 En la vía endógena, el hígado secreta una partícula de lipoproteína - de muy baja densidad (VLDL) grande al torrente sanguíneo. El núcleo de las VLDL consiste principalmente en ? triglicéridos sintetizados en el hígado, con una cantidad más pequeña de esteres de colesterilo (sintetizado en el hígado o reciclado de los quilomicrones) . Dos proteínas predominantes son presentadas en la superficie de las VLDL, apoproteína B-100 y apoproteína E. Cuando una VLDL llega a los capilares del tejido adiposo o del músculo, sus triglicéridos son extraídos dando origen a una nueva clase de partícula, disminuida en tamaño y enriquecida en esteres de colesterilo pero conservando sus dos apoproteínas, conocida como lipoproteína de densidad intermedia (IDL) . f*- En seres humanos, aproximadamente la mitad de las partículas IDL son eliminadas de la circulación rápidamente 5 (dentro de dos a seis horas de su formación) , debido a que se unen estrechamente a las células hepáticas que extraen su colesterol para hacer una nueva VLDL y ácidos biliares. Las partículas IDL que no son captadas por el hígado permanecen en la circulación más tiempo. Con el tiempo, la apoproteína E se disocia de las partículas circulantes, convirtiéndolas en LDL teniendo apoproteína B-100 como su única proteína. En primer lagar, el hígado capta y degrada la mayor parte del colesterol en ácidos biliares, los cuales son los productos finales del metabolismo del colesterol. La captación de colesterol conteniendo partículas es mediada por los receptores de LDL, los cuales están presentes en concentraciones altas en los hepatocitos. El receptor de la > LDL une la apoproteína E y apoproteína B-100, y es responsable de unir y eliminar las IDL y las LDL de la circulación. No obstante, la afinidad de apoproteína E para el receptor LDL es mayor que de la apoproteína B-100. Como resultado, las partículas LDL tienen un espacio de vida circulante mucho más grande que las partículas IDL —las LDL circulan durante un promedio de dos y medio días antes de unirse a los receptores LDL en el hígado y otros tejidos.

Las altas concentraciones de LDL en suero (el colesterol "malo") están asociadas positivamente con cardiopatías coronarias. Por ejemplo, en la aterosclerosis, el colesterol derivado de las LDL circulantes se acumula en las paredes de las arterias originando la formación de placas voluminosas que inhiben el flujo de la sangre hasta que finalmente se forma un coagulo, obstruyendo la arteria causante de un ataque cardiaco o accidente vascular cerebral. Finalmente, la cantidad de colesterol intracelular liberado de las LDL controla el metabolismo de colesterol celular. La acumulación de colesterol celular proveniente de las VLDL y las LDL controla tres procesos: primero, reduce la síntesis de colesterol celular inhibiendo la síntesis de HMGCoA reductasa, una enzima clave en la vía biosintética del colesterol. Segundo, el colesterol proveniente del LDL, entrante, favorece el almacenamiento del colesterol activando la ACAT —la enzima celular que convierte el colesterol en esteres de colesterilo que son depositados en gotículas para el almacenamiento. En tercer lugar, la acumulación de colesterol dentro de las células proviene de un mecanismo de realimentación que inhibe la síntesis celular de los nuevos receptores de la LDL. Las células, por tanto, ajustan su complemento de los receptores LDL de modo que se obtenga suficiente colesterol para cumplir con sus necesidades metabólicas, sin sobrecarga, (para una revisión véase Brown & Goldstein, In, The Pharmacological Basis Of Therapeutics, 8a edición, Goodman & Gilman, Pergamon Press, (^ NY, 1990, CH. 36 pp. 874-896) . 2.2. TRANSPORTE INVERSO DE COLESTEROL En suma, las células periféricas (no hepáticas) obtienen su colesterol de una combinación de síntesis local y la captación de esterol preformado de las VLDL y LDL. Al contrario, el transporte inverso de colesterol (RCT) es la vía mediante la cual el colesterol de las células periféricas puede regresar al hígado para reciclar a los tejidos extra hepáticos, o la expresión hacia el intestino en la bilis, en forma modificada o en forma oxidada como ácidos biliares. La vía RCT representa el único medio de eliminación de colesterol proveniente de la mayor parte de los tejidos extra hepáticos, y es importante para mantener la estructura y función de la mayor parte de las células en m el cuerpo. El RCT consiste principalmente en tres pasos (a) el flujo de colesterol, la eliminación inicial de colesterol proveniente de los diferentes depósitos de las células periféricas; (b) estefiricación del colesterol por la acción de lecitina: colesterol aciltransferasa (LCAT) , impidiendo la reentrada del colesterol efluido hacia las células; y (c) captación/envío del éster de colesterilo de HDL hacia las células hepáticas. La vía RCT es mediada por las HDL. Las HDL es un término genérico para partículas de lipoproteína «v que se caracterizan por su alta densidad. Los principales constituyentes lipidíeos de los complejos HDL son los 5 diferentes fosfolípidos, colesterol (éster) y triglicéridos. Los componentes más prominentes de apolipoproteína son A-I y A-II que determinan las características funcionales de las HDL; además se han observado cantidades menores de apolipoproteínas C-I, C-II, C-III, D, E, J, etc. Las HDL pueden existir en una amplia variedad de tamaños diferentes y diferentes mezclas de los constituyentes antes mencionados dependiendo del /estado del remodelado durante la cascada metabólica de la RCT. La enzima clave involucrada en la vía RCT es LCAT. La LCAT es producida principalmente en el hígado y circula en el plasma asociada con la fracción HDL. La LCAT convierte el colesterol proveniente de la célula en esteres de - colesterilo que son secuestrados en la HDL destinada para eliminación. La proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP) y la proteína de transferencia de fosfolípidos (PLTP) contribuyen para además remodelar la población de las HDL circulantes. La CETP puede mover esteres de colesterilo elaborados por la LCAT a otras lipoproteínas, particularmente lipoproteínas que contengan ApoB, como pueden ser las VLDL y LDL. La PLTP suministra lecitina a la HDL. Los triglicéridos de las HDL pueden ser catabolizados por la triglicérido lipasa hepática í & " extracelular y el colesterol de la lipoproteína es eliminado por el hígado a través de -varios mecanismos. i I 5 Cada partícula HDL contiene cuando menos una copia (y ! por lo común de dos a cuatro copias) de ApoA-I!. La ApoA-I sintetizada por el hígado y el intestino delgado como preproapolipoproteína que es secretada proproteína que se disocia rápidamente para generar un polipéptido maduro teniendo 243 residuos de aminoácidos. La ApoA-I consiste principalmente en 6 a 8 diferentes repeticiones de 22 aminoácidos separados por una porción enlazadora que con frecuencia es prolina, y en algunos casos consiste en un alargamiento constituido de varios residuos. La ApoA-I forma 3 tipos de estructuras estables con los lípidos: complejos ¡ pequeños, pobres en lípidos conocidos como HDL pre-ß-1; partículas discoidales aplanadas conteniendo' solamente m lípidos polares (fosfolípidos y colesterol) conocidos como " ! HDL pre-ß-2; y partículas esféricas conteniendo lípidos i 20 polares y no polares, conocidos como HDL esférico o maduro i (HDL3 y HDL2) . La mayor parte del HDL en la población i circulante contiene ApoA-I y ApoA-II (la segunda proteína i HDL más importante) y son conocidas en la presente como la I fracción AI/AII-HDL de las HDL. No obstante, la! fracción de I 25 las HDL que contiene solo ApoA-I (mencionada en' la presente como la fracción AI-HDL) parece ser más eficaz en la RCT. Ciertos estudios epidemiológicos apoyan la hipótesis que la fracción AI-HDL es antiarterogénica [sic]. (Parra y col., 1992, Atesioscler. Thromb. 12: 701-707; Decossin y col., 1997, Eur. J. Clin. Invest. 27: 299-307). Aunque se desconoce el mecanismo para la transferencia de colesterol desde la superficie celular (es decir, efusión de colesterol), se considera que el complejo pobre en lípidos, pre-beta-1 HDL es el aceptor preferido para el colesterol transferido del tejido periférico involucrado en el RCT. (Véase Davidson y col., 1994, J. Biol. Chem. 269: 22975-22982; Bieíicki y col., 1992, J. Lipid Res. 33: 1699-1709; Rothblat y col., 1992, J. Lipid Res. 33: 1091-1097; y Kawano y col., 1993, Biochemistry 32: 9816-9825). Durante este proceso el reclutamiento de colesterol desde la superficie celular, pre-beta-1 HDL se convierte rápidamente en HDL pre-beta-2. La PLTP puede incrementar la velocidad de formación de discos pre-beta-2, pero los datos indican ausencia de actividad para la PLTP en el RCT. La LCAT reacciona de preferencia con las HDL discoidales y esféricas transfiriendo el grupo 2-acilo de lecitina u otros fosfolípidos al residuo hidroxilo libre del colesterol para generar esteres de colesterilo (que se conserva en las HDL) y lisolecitina. La reacción de la LCAT requiere ApoA-I como activador; es decir, la ApoA-I es el cofactor natural para la LCAT. La conversión de colesterol a su éster secuestrado en la HDL impide el reingreso del colesterol a la célula, siendo el resultado que los esteres de colesterilo son destinados para la eliminación. Los esteres de colesterilo en las partículas HDL maduras en la fracción AI-HDL (es decir, conteniendo ApoA-I y no ApoA-II) son eliminadas por el hígado y procesadas en bilis con mayor eficacia que las provenientes de HDL conteniendo ApoA-I y ApoA-II (la fracción AI/AII-HDL. Esto puede ser debido, en parte, a la unión más eficaz de AI-HDL a la membrana del hepatocito. La existencia de un receptor de HDL ha sido una hipótesis, y recientemente fue identificado un receptor depurador, SR-BI, como un receptor de HDL. (Acton y col., 1996, Science 271: 518-520; Xu y col., 1997, Lipid Res. 38: 1289-1298). El SR-Bl es expresado abundantemente en tejidos esteroidogénicos (por ejemplo, las adrenales), y en hígado. ( Landshulz y col., 1996, J. Clin. Invest. 98: 984-995; Rigotti y col., 1996, J. Biol. Chem. 271: 33545-33549). La CETP no parece desempeñar una función primordial en el RCT, y en cambio esta involucrada en el metabolismo de los lípidos provenientes de las VLDL y LDL. No obstante, los cambios en la actividad de la CETP o sus acepteires, VLDL y LDL, desempeñan una función en el "remodelado" de la población de las HDL. Por ejemplo, en ausencia de CETP, las HDL se convierten partículas más grandes que no son eliminadas. (Para revisión sobre el RCT y las HDL véase Fielding & Fielding, 1995, J. Lipid Res. 36: 211-228; €• Barrans y col., 1996, Biochem. Biophys. Acta. 1300: 73-85; Hirano y col., 1997, Aterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 17 5 (b) : 1053-1059. 2.3. TRATAMIENTOS ACTUALES PARA DISLIPOPROTEINEMIAS Actualmente están a la disposición diferentes tratamientos para reducir el colesterol y triglicéridos en suero (véase, por ejemplo, Brown & Goldstein, supra) . No obstante, cada uno tiene sus propias desventajas y limitaciones en 'términos de eficacia, efectos adversos y población de pacientes que califican para los mismos. Las resinas que se unen a ácidos biliares son una clase de medicamentos que interrumpen el reciclado de los ácidos biliares del intestino al hígado; por ejemplo, colestiramina (Questran Light®, Bristol-Myers Squibb) , y clorhidrato de colestipol (Colestid®, The Upjohn Company) . Cuando se toman > por vía oral, estas resinas con carga positiva se unen a los ácidos biliares con carga negativa en el intestino. Debido a que las resinas no pueden ser absorbidas del intestino, estas son excretadas llevando los ácidos biliares con estas. El uso de estas resinas, no obstante, en el mejor de los casos solo reduce las concentraciones de colesterol en suero en aproximadamente 20%, y están asociadas con efectos colaterales gastrointestinales, incluido el estreñimiento y ciertas deficiencias vitamínicas. Además, ya que las resinas se unen a otros medicamentos, otras administraciones orales deben ser tomadas cuando menos una hora antes ó cuatro a seis horas después de la ingestión de la resina; así, complicando los regímenes de medicamentos de pacientes cardiacos . Las estatinas son compuestos que reducen el colesterol, que bloquean la síntesis de colesterol inhibiendo la AMGCoA reductasa, la enzima clave involucrada en la vía biosintética del colesterol. Las estatinas, por ejemplo, lovastatina (Mevácor®, Merck & Co . , Inc.) y pravastatina (Pravachol®, Bristol-Myers Squibb Co . ) en ocasiones se utilizan en combinación con resinas que se unen al ácido biliar. Las estatinas reducen significativamente las concentraciones de colesterol y LDL en suero, y hacen más lento el progreso de aterosclerosis coronaria. No obstante, las concentraciones de colesterol de las HDL en suero solo se incrementan ligeramente. El mecanismo del efecto reductor de las LDL puede incluir reducción de la concentración de las VLDL y la inducción de la expresión celular del receptor de las LDL, dando origen a la producción reducida y/o catabolismo incrementado de las LDL. Los efectos colaterales, incluida la disfunción hepática y renal están asociados con el uso de estos medicamentos (Physicians Desk Reference, Medical Economics Co . , Inc., Montvale, N. J. 1997) . En la actualidad, la FDA ha aprobado atorvasatatina [sic] (un inhibidor de la HMGCoA reductasa desarrollada por Parke-Davis) (Warner Lambert) para el mercado con el fin de tratar casos extraños pero urgentes de hipercolesterolemia familiar (1995, Scrip 20 (29): 10). La niacina, o ácido nicotínico, es un complejo de vitamina B soluble en agua utilizado como un complemento de la dieta y compuesto anti-hiperlipidémico. La niacina disminuye la producción de VLDL y es eficaz en la reducción de las LDL. En algunos casos, se utiliza en combinación con resinas que se "unen a ácidos biliares. La niacina puede incrementar las HDL cuando se utiliza en dosis adecuadas, no obstante, su utilidad es limitada por efectos colaterales serios cuando se utiliza a tales dosis. Los fibrates son una clase de medicamentos reductores de los lípidos, utilizados para tratar diferentes formas de hiperlipidemia, (es decir, triglicéridos elevados en suero) que también pueden estar asociados con hipercolesterolemia. Los fibrates parecen reducir la fracción VLDL e incrementan moderadamente las HDL, no obstante son variables los efectos de estos medicamentos sobre colesterol en suero. En Estados Unidos, los fibrates han sido aprobados para uso como medicamentos antilipidémicos, pero no han recibido aprobación como compuestos hipercolesterolemia. Por ejemplo, el clofibrate (Atromid-S®, Wyeth-Ayerest Laboratories) es un compuesto antilipidémico que actúa (por un mecanismo "f desconocido) para reducir triglicéridos en suero reduciendo la fracción VLDL. Aunque el colesterol en suero puede ser 5 reducido en ciertas subpoblaciones de pacientes, la respuesta bioquímica al medicamento es variable, y no siempre es posible predecir que pacientes obtendrán resultados favorables. El Atromid-S® no ha sido demostrado como eficaz para la prevención de cardiopatías coronarias.

El medicamento química y farmacológicamente relacionado, ge fibrozil (Lopid® Parke-Davis) es un compuesto regulador de lípidos que disminuye moderadamente los triglicéridos en suero y el colesterol VLDL, e incrementa moderadamente el colesterol de las HDL, las subfracciones HDL2 y HDL3 así como ApoA-I y A-II [sic] (es decir, la fracción AI/AII-HDL) . No obstante, la respuesta a los lípidos es heterogénea, especialmente entre diferentes poblaciones de pacientes. Además, aunque la prevención de las cardiopatías coronarias fue observada en pacientes varones entre 40-55 sin antecedentes o síntomas de cardiopatía coronaria existente, no es claro hasta que grados estos hallazgos pueden ser extrapolados a otras poblaciones de pacientes (por ejemplo, mujeres, mujeres más grandes o más jóvenes) . En realidad, no se observó ninguna eficacia en pacientes con cardiopatía coronaria establecida. Efectos colaterales serios están asociados con el uso de fibrates incluida la toxicidad como malignidad, (especialmente cáncer grastrointestinal) , í enfermedad de la vesícula biliar y una incidencia incrementada de mortalidad no coronaria. Estos medicamentos 5 no están indicados para el tratamiento de pacientes con altas concentraciones de LDL o bajas concentraciones de HDL como su única anomalía de lípidos (Physicians' Desk Reference, 1997, Medical Economics Co . , Inc., Montvale, N. J.) . 10 La terapia de sustitución de estrógenos, oral, puede ser considerada para moderar hipercolesterolemia en mujeres en el periodo posterior a la menopausia. No obstante, incrementos en las HDL pueden ser acompañados con un incremento en triglicéridos. El tratamiento de estrógenos es, desde luego, limitado a una población pacientes específica (pos enopáusicas) y esta asociado con efectos colaterales serios incluyendo la inducción de neoplasmas k malignos, enfermedad de la vesícula biliar, enfermedad trombo embolica, adenoma hepático, presión arterial elevada, intolerancia a la glucosa e hipercalcemia. De esta manera, hay mucha necesidad de desarrollar medicamentos seguros que sean eficaces en reducir colesterol en suero, en incrementar las concentraciones de HDL en suero, evitar cardiopatías coronarias y/o tratar enfermedades existentes, especialmente aterosclerosis. 2.4. ApoA-I COMO UN OBJETIVO Ninguno de los medicamentos actualmente disponibles para f reducir colesterol elevan de manera segura las concentraciones de HDL y estimula el RCT, la mayor parte parece operar sobre la vía de transporte del colesterol modulando la ingesta en la dieta, reciclando, síntesis de colesterol y la población VLDL. Aunque es deseable encontrar medicamentos que estimulen la efusión y eliminación de colesterol, existen algunos objetivos potenciales en el RCT, por ejemplo, LCAT, HDL y sus diferentes componentes (ApoA-I, ApoA-II y fosfolípidos), LTP y CETP, y no se conoce el objetivo que debe ser más eficaz en obtener los perfiles de lipoproteínas deseables y los efectos protectores. El trastorno de cualquier componente individual en la vía del RCT finalmente afecta la composición de las poblaciones de lipoproteínas circulantes, y la eficiencia del RCT. Algunas líneas de evidencia basadas en los datos obtenidos in vivo implican a las HDL y su componente proteína principal, ApoA-I en la prevención de lesiones ateroscleróticas, y potencialmente, la regresión de las placas, haciendo estos objetivos atractivos para la intervención terapéutica. En primer lugar, existe una correlación inversa entre concentraciones de ApoA-I en suero (HDL) y aterogenesis en hombres (Gordon & Rifkind, 1989, N.

Eng. J. Med. 321: 1311-1311-1316; Gordon y col., 1989, Circulation 79: 8-15) . En realidad, las subpoblaciones ^t específicas de HDL han sido asociadas con un riesgo reducido para aterosclerosis en humanos (Miller, 1987, Amer. Heart 5 113: 589-597; Cheung y col., 1991, Lipid Res. 32: 383-394); Fruchart & Ailhaud, 1992, Clin. Chem. 38: 79). Segundo lugar, estudios en animales apoyan la actividad protector de ApoA-I (HDL) . El tratamiento de conejos alimentados con colesterol, con ApoA-I o HDL redujo el desarrollo y progreso de placas (placas de grasa) en conejos alimentados con colesterol. (Koizumi y col., 1988, J. Lipid Res. 29: 1405-1415; Badimon y col., 1989, Lab Invest. 60: 455-461; Badimon y col., 1990, J. Clin. Invest. 85: 1234- 1241) . No obstante, la eficacia varió dependiendo de la fuente de las HDL (Beitz y col., 1992, Protaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 47: 149-152; Mezdour y col., 1995, Atherosclerosis 113: 237-246). ) En tercer lugar, evidencia directa para la actividad de ApoA-I fue obtenida de experimentos que involucraban animales transgénicos. La expresión del gen humano para ApoA-I transferido a ratón predispuso genéticamente a aterosclerosis inducida por la dieta protegidos contra el desarrollo de lesiones aórticas (Rubin y col., 1991, Nature 353: 265-267) . También se demostró que el transgen de ApoA-I suprime la aterosclerosis en ratones deficientes de ApoE y en ratones transgénicos Apo(a) (Paszty y col., 1994, J. Clin. Invest. 94: 899-903; Plump y col., 1994, Proc. Nati. Tl Acad. Sci. USA 91: 9607-9611, Lin y col., 1994, J. Lipid Res. 35: 2263-2266). Resultados semejantes fueron observados en conejos transgénicos que expresaban para ApoA-I humana (Duverger, 1996, Circulation 94: 713-717; Duverger y col., 1996, Aterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 16: 1424-1429) y en ratas transgénicas donde concentraciones altas de ApoA-I humana protegió contra aterosclerosis e inhibió restenosis después de angioplastia con balón (Burkey y col., 1992, Circulation, Supplement I, 86: 1-472, Abstract No. 1876; Burkey y col., 19*95, J. Lipid Res. 36: 1463-1473). La AI-HDL parece ser más eficaz en RCT que la fracción AI/AII-HDL. Estudios con ratones transgénicos para ApoA-I humana o ApoA-I y ApoA-II (AI/AII) mostraron que la composición de proteína de la HDL afecta significativamente su actividad, AI-HDL es más anti-aterogénica que AI/AII-HDL (Schultz y col., 1993, Nature 365: 762-764). Estudios paralelos involucrando ratones transgénicos que expresaban para el gen de LCAT humana demuestran que aumentos moderados en la actividad de la LCAT cambia significativamente las concentraciones de colesterol de lipoproteína, y que la LCAT tiene una preferencia significativa para HDL conteniendo ApoA-I (Francone y col., 1995, J. Clinic. Invest. 96: 1440- 25 1448; Beard y col., 1997, Nature Medicine 3, 7: 744-749).

Aunque estos datos apoyan una actividad significativa para ApoA-I en la activación de la LCAT y la estimulación del t RCT, estudios adicionales demuestran un escenario más complicado: Un componente principal de HDL que modula la 5 efusión de colesterol en célula es el fosfolípido (Fournier y col., 1996, J. Lipid Res. 37: 1704-1711). En vista de la actividad potencial de la HDL, es decir, ApoA-I y su fosfolípido asociado, en la protección contra enfermedad aterosclerótica, pruebas clínicas en humanos utilizando ApoA-I producida en forma recombinante fueron comenzados, descontinuados y aparentemente de nuevo comenzados por el UCB Belgium (Pharma Projects, [sic] octubre de 27 1995; IMS R&D Focus, junio 30 de 1997; Drug Status Update, 1997, Atherosclerosis 2 (6): 261-265); véase también M. Eriksson en Congress, "The Role of HDL in Disease Prevention", nov. 7-9, 1996, Fort Worth; Lacko & Miller, 1997, J. Lip. Res. 38: 1267-1273; y WO 94/13819) y fueron comenzados y descontinuados por Bio-Tech (Pharmaprojects, 7 de abril de 1989) . Las pruebas también fueron intentadas utilizando ApoA-I para tratar shock séptico (Opal, "Reconstituted HDL as a Tratment Strategy for Sepsis", IBCs 7th International Conference on Sepsis, abril 28-30, 1997, Washington, D. C; Gouni y col., 1993, J. Lipid Res. 94: 139-146; Levine WO96/04916) . No obstante, existen muchas dudas asociadas con la producción y el uso de ApoA-I haciéndola menos que ideal como un medicamento, por ejemplo, ApoA-I es una proteína grande que es difícil y costosa para producir; deben superarse problemas significativos en la fabricación y reproducibilidad con respecto a la estabilidad 5 durante el almacenamiento, suministro de un producto activo y vida media in vivo. En vista de estos inconvenientes se han hecho intentos para preparar péptidos que imiten ApoA-I. Dado que las actividades clave de ApoA-I han sido atribuidas a la presencia de múltiples repeticiones de una característica estructural secundaria única en la proteína, una hélice a, antipática, clase' A (Segrest, 1974, FEBS Lett. 38: 247-253), la mayor parte de los esfuerzos para diseñar péptidos que imiten la actividad de ApoA-I se han enfocado en diseñar péptidos que formen hélices a, antipáticas, tipo clase A. Las hélices a antipáticas, de tipo clase A, son únicas en que los residuos aminoácidos con carga positiva se ) agrupan en la interfase hidrofóbica-hidrofílica y los residuos aminoácidos con carga negativa se agrupan en el centro de la cara hidrofílica. Además, los péptidos a helicoidales clase A tiene un ángulo hidrofóbico menor que 180°C (Segrest y col., 1990, PROTEINS: Structure, Function and Genetics 8: 103-117). Estrategias iniciales de novo para diseñar imitaciones de ApoA-I no fueron basadas en las secuencias primarias de la apolipoproteínas, naturales, sino más bien en la incorporación de estas características de hélice clase A únicas en las secuencias de los análogos del t péptido así como algunas de las propiedades de los dominios de la ApoA-I (véase, por ejemplo, Davidson y col., 1996, 5 Proc. Nati. Acad. Sci. USA: 93: 13605-13610; Rogers y col., 1997, Biochemistry 36: 288-300; Lins y col., 1993, Biochim. Biophys. Acta biomembranes 1151: 137-142; Ji y Joñas, 1995, J. Biol. Chem. 270: 11290-11297; Collet y col., 1997, Journal of Lipid Research, 38: 634-644; Sparrow y Gotto, 1980, Ann. N.Y. Acad. Sci. 348: 187-211; Sparrow y Gotto, 1982, CRC Crit. Rev. Biochem,. 13: 87-107; Sorci-Thomas y col., 1993, J. Biol. Chem. 268: 21403-21409; Wang y col., 1996, Biochimin. Biophys. Acta 174-184; Munnich y col., 1992, J. Biol. Chem. 267: 16553-16560; Holvoet y col., 1995, Biochemistry 34: 13334-13342; Sorci-Thomas y col., 1997, J.

Biol. Chem. 272 (11): 7278-7284; and Frank y col., 1997, Biochemistry 36: 1798-1806) . En un estudio, Fukushima y col., sintetizaron un péptido de 22 residuos compuesto " completamente de los residuos Glu, Lys, y Leu arreglados periódicamente para formar una hélice a antipática con caras hidrofílicas e hidrofóbicas iguales ("péptido LEK") (Fukushima y col., 1979, J. Amer. Chem. Soc. 101 (13): 3703-3704; Fukushima y col., 1980,. J. Biol. Chem. 255: 10651-10657;). El péptido ELK comparte 41% de la homología de la secuencia con el fragmento 198-219 de la ApoA-I. Cuando se estudio por ultrafiltración cuantitativa, cromatografía de permeación en gel y dicroísmo circular, se demostró que este péptido ELK se asocia efectivamente con fosfolípidos e imita algunas de las propiedades físicas y químicas de ApoA-I (Kaiser y col., 1983, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 80: 1137-1140; Kaiser y col., 1984, Science 223: 249-255; Fukushima y col., 1980, supra; Nakagawa y col., 1985, J. Am. Chem. Soc. 107: 7087-7092). Yokoyama y col., concluyeron a partir de estos estudios que el factor crucial para la activación de las LCAT es simplemente la presencia de una estructura antipática bastante grande (Yokoyama y col., 1980, J. Biol. Chem. 255 (15): 7333-7339). Posteriormente se encontró un dímero de este péptido de 22 residuos que imita más estrechamente ApoA-I que el monómero; con base en estos resultados, se sugirió que el 44-mero que esta penetrado en la mitad por un rompedor de hélice (Gly o Pro) , representa el dominio funcional mínimo en ApoA-I (Nakagawa y col., 1985, supra) . Otro estudio involucró a los péptidos antipáticos modelo conocidos como "péptidos LAP" (Pownall y col., 1980, Proc. Nati. Acad Sci. En USA 77(6): 3154-3158; Sparrow y col., 1981, In: Peptides: Synthesis-Structure-Function, Roch y Gross, Eds., Pierce Chem. Co . , Rockford, IL, 253-256). Con base en estudios de unión a lípidos con fragmentos de apolipoproteínas nativas, algunos péptidos LAP fueron designados, designados LAP-16, LAP-20 y LAP-24 (conteniendo 16, 20 y 24 residuos de aminoácidos, respectivamente) . Estos ? • péptidos antipáticos modelo no comparten homología de la secuencia con las apolipoproteínas y fueron designados por 5 tener caras hidrofílicas organizadas en una forma diferente a los dominios helicoidales, antipáticos, tipo clase A asociados con las apolipoproteínas (Segrest y col., 1992, J. Lipid Res. 33: 141-166). A partir de estos estudios, los autores concluyeron que una longitud mínima de 20 residuos es necesaria para conferir propiedades de unión a lípidos para los péptidos antipáticos modelo. Estudios con mutantes de LAP 20 conteniendo un residuo de prolina en diferentes posiciones en la secuencia indicaron que existe una relación directa entre la unión a lípidos y la activación de la LCAT, pero que el potencial helicoidal de un péptido solo no da origen a la activación de la LCAT (Ponsin y col., 1986 J. Biol. Chem. 261 (20): ) 9202-9205) . Además, la presencia de este rompedor de hélice (Pro) cerca de la mitad del péptido reduce su afinidad para las superficies de fosfolípidos así como su capacidad para activar LCAT. Aunque se demostró que ciertos péptidos LAP se unen a fosfolípidos (Sparrow y col., supra) , existe controversia en cuanto al grado en el que los péptidos LAP son helicoidales en presencia de lípidos (Buchko y col., 1996, J. Biol. Chem. 271 (6): 3039-3045; Zhong y col., 1994, Peptide Research 7 (2) : 99-106) . Segrest y col., han sintetizado péptidos compuestos de ?_* 18 a 24 residuos de aminoácidos que no comparten homología de secuencia con las hélices de ApoA-I (Kannelis y col., 5 1980, J. Biol. Chem. 255 (3): 11464-11472; Segrest y col., 1983, J. Biol. Chem. 258: 2290-2295). Las secuencias fueron específicamente diseñadas para imitar los dominios helicoidales antipáticos de las apolipoproteínas intercambiables clase A en términos de momento hidrofóbico (Eisenberg y col., 1982, Nature 299: 371-374) y la distribución de la carga (Segrest y col., 1990, Proteins 8: 103-117; Patente Estadounidense No. 4,643,988). Un péptido de 18 residuos, el péptido "18A" fue diseñado para ser una hélice a clase A, modelo (Segrest y ' col . , 1990, surpra) .

Estudios con estos péptidos y otros péptidos teniendo distribución con carga invertida, como el péptido "18R", constantemente ha mostrado que la distribución de la carga ? es crucial para la actividad; los péptidos con una distribución de carga invertida presentan disminución en la afinidad a los lípidos con relación a las imitaciones 18A clase A, y un menor contenido helicoidal en presencia de lípidos (Kanellis y col, 1980, J. Biol. Chem. 255: 11464-11472; Anantharmaiah y col., 1985, J. Biol. Chem. 260: 10248-10255; Chung et al., 1985, J. Biol. Chem. 260:10256-1026; Epand y col., 1987, J. Biol. Chem. 262: 9389-9396; Anantharamaiah y col., 1991, Adv. Exp. Med. Biol. 285: 131-140). Otros péptidos sintéticos no compartiendo homología de secuencia con las apolipoproteínas que han sido propuestas con éxito limitado incluye los dímeros y trímeros del péptido 18A (Anantharamaih y col., 1986, Proteins of Biological Fluids 34: 63-66), los péptidos GALA y EALA (Subbarao y col., 1988, Proteins: Structure, Function and Genetics 3: 187-198) y los péptidos ID (Labeur y col., 1997, Ateriosclerosis, Trombosis, and Vascular Biology 17: 580-588) y el péptido 18AM4 (Brasseur y col., 1993, Biochem.

Biophys. Acta 1170:1-7). / Un péptido "Consenso" conteniendo residuos de 22 aminoácidos basados en la secuencia de la ApoA-I humana también ha sido diseñado (Anantharamaiah y col., 1990, Arteriosclerosis 10(1): 95-105; Venkatachalapathi y col., 1991, Mol. Conformation and Biol. Interactions, Indian Acad.

Sci. B: 585-596). La secuencia fue construida por identificación del residuo más prevalente en cada posición de las hélices hipotéticas de ApoA-I. Al igual que los péptidos antes descritos, la hélice formada por este péptido tiene residuos de aminoácidos con carga positiva agrupados en la interfaz hidrofílica: hidrofóbica, residuos de aminoácidos con carga negativa agrupados en el centro de la cara hidrofílica y ángulo hidrofóbico menor que 180°. Aunque un dímero de este péptido es algo eficaz en la activación de la LCAT, el monómero presentó deficientes propiedades de unión a lípidos (Venkatachalapathi y col., 1991, supra) . Con base principalmente en estudios in vitro con los (< péptidos antes descritos, han surgido una serie de "reglas" 5 para designar los péptidos que imitan la función de ApoA-I. De modo significativo, se considera que una hélice a antipática teniendo residuos con carga positiva, agrupados en la interfaz hidrofílica-hidrofóbica y los residuos de aminoácidos con carga negativa agrupados en el centro de la cara hidrofílica se requieren para la afinidad a lípidos y activación de la LCAT (Venkatachalapathi y col., 1991, supra) . Anantharamaiah y col., han indicado también que el residuo Glu con carga negativa en la posición 13 del péptido 22-mero consenso, el cual esta ubicado dentro de la cara hidrófobica de la hélice a, desempeña una función importante en la activación de la LCAT (Anantharamaiah y col., 1991, supra) . Además, Brasseur ha indicado que se requiere de un ángulo hidrofóbico (ángulo pho) menor que 180° para la > estabilidad óptima del complejo lípido-apolipoproteína, y también representa la formación de partículas discoidales teniendo péptidos alrededor de la orilla de una bicapa lipídica (Brasseur, 1991, J. Biol. Chem. 66(24): 16120- 16127). Rosseneu y col., también han insistido que se requiere de un ángulo hidrofóbico menor que 180° para la activación de la LCAT (W093/25581) .

No obstante, a pesar de estas "reglas" hasta la fecha, ninguna ha designado o producido un péptido tan activo como ApoA-I, en el mejor de los casos teniendo menos que 40% de la actividad de ApoA-I cuando se mide por el ensayo de activación de la LCAT descrito en la presente. Ninguno de los péptidos "miméticos" descrito en la literatura han sido demostrados útiles como medicamentos. En vista de los antes mencionado, existe una necesidad de un desarrollo de un agonista de ApoA-I, estable, que imite la actividad de ApoA-I, cuya producción sea relativamente sencilla y eficaz en costo. No obstante, las "reglas" para designar imitaciones de ApoA-I eficaces no han sido no reveladas [sic] y se desconocen los principios para inventar moléculas orgánicas con la función de ApoA-I.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a los agonistas de ApoA-I capaces de formar hélices a antipáticas que imitan la actividad de ApoA-I, con actividades específicas, es decir, unidades de actividad (activación de LCAT) /unidad de masa) [sic], aproximándose o excediendo a la de la molécula nativa. En particular, los agonistas de ApoA-I de la invención son péptidos o análogos peptídicos que: forman hélices antipáticas (en presencia de lípidos) , se unen a los lípidos, forman complejos tipo pre-ß o tipo HDL, activan la LCAT, aumentan las concentraciones de las fracciones HDL en suero y favorecen la efusión de colesterol. La invención se basa, en parte, en el diseño y descubrimiento de los solicitantes de los péptidos que imitan la función de ApoA-I. Los péptidos de la invención fueron diseñados con base en la estructura helicoidal supuesta y las propiedades antipáticas de la secuencia consenso de 22 aminoácidos que fue obtenida de repeticiones helicoidales de ApoA-I. Lo que es sorprendente, los péptidos' de la invención tienen una actividad específica muy por encima de la reportada para péptidos derivados de ApoA-I descritos en la literatura. En realidad, algunas de las modalidades de la invención se aproximan a 100% de la actividad de ApoA-I nativa, mientras los superagonistas descritos en la presente exceden la actividad específica de ApoA-I . La invención se ilustra por medio de los ejemplos de trabajo que describen la estructura, preparación y uso de los péptidos antipáticos particulares que forman hélices (en presencia de lípidos), se unen a lípidos, forman complejos y aumentan la actividad de LCAT. Con base en la estructura y actividad de las modalidades ejemplificadas, los solicitantes han inventado una serie de "reglas" que pueden ser utilizadas para diseñar formas alteradas o mutadas que también están dentro del alcance de la invención.

La invención también se refiere a las formulaciones farmacéuticas que contienen tales agonistas de ApoA-I (como péptidos o complejos péptido/lípido) como el ingrediente activo, así como a los métodos para la preparación de tales formulaciones y su uso para tratar enfermedades asociadas con dislipoproteinemia (por ejemplo, enfermedades cardiovasculares, aterosclerosis, síndrome metabólico) , restenosis o endotoxemia . (por ejemplo, shock séptico). 3.1. ABREVIATURAS Como se utiliza en la presente, las abreviaturas para los aminoácidos L-enantioméricos, genéticamente codificados son convencionales y son como sigue: Las abreviaturas utilizadas para los D-enantiómeros de los aminoácidos genéticamente codificados son letras minúsculas equivalentes de los símbolos de una letra. Por ejemplo, "R" designado L-arginina y "r" designa D-arginina. / 3.2. DEFINICIONES Co o se utiliza en la presente, los siguientes términos deben tener los siguientes significados: "Alquilo": se refiere a un radical hidrocarburo de cadena ramificada, lineal o cíclica, saturado. Los grupos alquilo comunes incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo y similares. En las modalidades preferidas, los grupos alquilo son alquilo (de C?-C6) . "Alquenilo": se refiere a un radical hidrocarburo de cadena ramificada, lineal o cíclico, no saturado teniendo cuando menos un doble enlace carbono-carbono. El radical puede estar en la conformación cis o trans respecto al (los) doble(s) enlace(s). Los grupos alquenilo comunes incluyen, pero no están limitados a, etenilo, propenilo isopropenilo, butenilo, isobutenilo, ter-butenilo, pentenilo, hexenilo y similares. En las modalidades preferidas, el grupo alquenilo es alquenilo de Ci-Cß) . "Alquinilo": se refiere a un radical hidrocarburo de cadena ramificada, lineal o cíclico, insaturado, teniendo cuando menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinilo comunes, incluyen, pero no están limitados a, etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, pentinilo, hexinilo y similares. En las modalidades preferidas, el grupo alquinilo es alquinilo (de Ci-Ce) . "Arilo": se refiere a un radical hidrocarburo cíclico, insaturado teniendo un sistema de electrones p conjugados. Los grupos arilo comunes incluyen, pero no están limitados a, penta-2, 4-dieno, fenilo, naftilo, antracilo, azulenilo, crisenilo, coronenilo, fluroantenilo, indacenilo, indenilo, ovalenilo, perilenilo, fenalenilo, fenantrenilo, picenilo, pleiadenilo, pirenilo, pirantrenilo, rubicenilo y similares. En las modalidades preferidas, el grupo arilo es arilo (C5-C20) . siendo de C5-C10 particularmente preferido. "Alcarilo": se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de cadena lineal en donde uno de los átomos de hidrógeno unido a un carbono terminal es sustituido con una porción arilo. Los grupos alcarilo comunes incluyen, pero no están limitados a, bencilo, bencilideno, bencilidino, bencenobencilo, naftenobencilo y similares. En las ll modalidades preferidas, el grupo alcarilo es alcarilo de C?- C26/ es decir, la porción alquilo, alquenilo o alquinilo del 5 grupo alcarilo es de Ci-Cß y la porción arilo es de C5-C20- En las modalidades particularmente preferidas, el grupo alcarilo es alcarilo de C6-C13, es decir, la porción alquilo, alquenilo o alquinilo del grupo alcarilo es de C1-C3 y la porción arilo es de C5-C10. 10 "Heteroarilo" : se refiere a una porción arilo en donde uno o más átomos de carbono es sustituido con otro átomo, como puede ser N, P, O, S, As, Se, Si, Te, etc. Los grupos heteroarilo comunes incluyen, pero no están limitados a, acridarsina, acridina, arsantridina, arsindol, arsindolina, carbazol, ß-carbolina, cromeno, cinolino, furano, imidazol, indazol, indol, indolizina, isoarsindol, isoarsinolina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isofosfoindol, ) isofosfoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxasol, naftiridina, perimidina, [sic], fenantridina, fenantrolina, fenazina, fosfoindol, fosfinolina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, selenofeno, telurofeno, tiofeno, y xanteno. En las modalidades preferidas, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 20 miembros con arilo de 5 a 10 miembros siendo particularmente preferido. "Alq-heteroarilo" : se refiere a un grupo alquilo, ^ alquenilo, o alquinilo de cadena lineal donde uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono terminal es 5 sustituido con una porción héteroarilo. En las modalidades preferidas, el grupo alq-heteroarilo es alq-heteroarilo de 6 a 26 miembros, es decir, la porción alquilo, alquenilo o alquinilo del alq-heteroarilo es de Ci-Cg y el heteroarilo es heteroarilo de 5 a 20 miembros. En las modalidades 10 particularmente preferidas, el alq-heteroarilo es alq- heteroarilo de 6 a 13 miembros, es decir, la porción alquilo, alquenilo o alquinilo es un heteroarilo de 5 a 10 miembros . "Alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcarilo, hetoarilo, o alq-heteroarilo sustituido": se refiere a un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcarilo, heteroarilo o alq-heteroarilo en el cual uno o más átomos de I hidrógeno es sustituido con otro sustituyente. Los sustituyentes preferidos incluyen -OR, -SR, -NRR, -N02, -CN, halógeno, -C(0)R, -C(0)OR y -C(0)NR, donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcarilo, heteroalcarilo o alq-heteroarilo. 4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS 25 La FIGURA ÍA es un diagrama de la rueda helicoidal de Schiffer-Edmundson de una hélice a antipática idealizada en la cual los círculos claros representan residuos de aminoácidos hidrofílicos y los círculos sombreados representan residuos de aminoácidos hidrofóbicos. FIGURA IB es un diagrama de la red helicoidal de la hélice antipática idealizada de la FIGURA ÍA. La FIGURA 1C es un diagrama del cilindro helicoidal de la hélice antipática idealizada de la FIGURA ÍA. La FIGURA 2A es un diagrama de la rueda helicoidal de Schiffer-Edmundson del péptido núcleo de estructura (I) ilustrando la anfipaticidad de la hélice (círculos claros representan residuos de aminoácidos hidrofílicos, círculos sombreados representan residuos de aminoácidos hidrofóbicos y los círculos parcialmente sombreados representan residuos de aminoácidos hidrofílicos o hidrofóbicos) . La FIGURA 2B es un diagrama de la red helicoidal del péptido núcleo de la estructura (I) ilustrando la cara hidrofóbica de la hélice. La FIGURA 2C es un diagrama de la red helicoidal del péptido núcleo de estructura (I) ilustrando la cara hidrofílica de la hélice. La FIGURA 3A es un diagrama de la red helicoidal ilustrando la cara hidrofílica del péptido 22-mero consenso de Segrest (PVLDEFREKLNEELEALKQKLK; SEQ ID NO: 75) . La FIGURA 3B es un diagrama de la red helicoidal ilustrando la cara hidrofílica del péptido núcleo 146 ejemplar (PVLELFENLLERLLDALQKKLK; SEQ ID NO: 146) . La FIGURA 4A es un diagrama de la red helicoidal ilustrando la cara hidrofóbica del péptido 22-mero consenso de Segrest (SEQ ID NO: 75) . La FIGURA 4B es un diagrama de la red helicoidal ilustrando la cara hidrofóbica del péptido núcleo 146 ejemplar (SEQ ID NO: 146) . La FIGURA 5A es un diagrama de la rueda helicoidal de Schiffer-Edmundson del péptido 22-mero consenso de Segrest (SEQ ID NO: 75) . La FIGURA 5B es un diagrama de la rueda helicoidal de Schiffer-Edmundson del péptido núcleo 146 ejemplar (SEQ ID NO: 146) . La FIGURA 6 es un modelo en computador de dos péptidos 146 (SEQ ID NO: 146) arreglados en un modo antiparal.elo en el cual están destacados los residuos Glu-7 y Gln-18 para ilustrar la capacidad de estos dos péptidos para formar enlaces de hidrógeno intermoleculares cuando se unen a los lípidos. La FIGURA 7A ilustra una red ramificada de orden terciario de la invención. La FIGURA 7B ilustra una red ramificada de orden cuaternario de la invención. La FIGURA 7C ilustra una red ramificada de orden mixto de la invención. La FIGUR 7D ilustra redes ramificadas "árbol de Lys" ejemplares de la invención. La FIGURA 8A es una gráfica que ilustra las diferencias entre los desplazamientos químicos Ha observados y los desplazamientos químicos Ha del arrollamiento tabulado al azar para el péptido 146 (SEQ ID NO: 146) y el péptido 22-mero consenso de Segrest (SEQ ID NO: 75) . La FIGURA 8B es una gráfica que ilustra las diferencias entre los desplazamientos químicos del protón amida observados y los desplazamientos químicos del protón amida del arrollamiento tabulados al azar para el péptido 146 (SEQ ID NO: 146) y el péptido 22-mero consenso de Segrest (SEQ ID NO: 75) . La FIGURA 8c es una gráfica que compara los desplazamientos químicos del protón de la amina secundaria observados para el péptido 146 (SEQ ID NO: 146) (F) con las de una hélice a idealizada (?) (en la hélice idealizada, los recíduos hidrofílicos están representados como círculos claros, los recíduos hidrofóbicos como círculos oscuros) . La FIGURA 9 es una gráfica que ilustra el perfil de la lipoproteína de un conejo inyectado con 8 mg/kg de peso corporal del péptido 146 (SEQ ID NO: 146) (en la forma de complejos péptido/DPPC) . La FIGURA 10A es un dibujo representando los diferentes estados de agregación y los complejos péptido-lípido que pueden ser obtenidos con los agonistas de ApoA-I de la invención. Izquierda: Proceso de ultimerización de los péptidos resultante de la interacción de diferentes hélices peptídicas y dando origen a la formación de oligómeros en condiciones de concentración, pH y concentración iónica definidas del péptido. Centro: La interacción de los péptidos (en cualquiera de estos estados de agregación) con entidades lipídicas (como pueden las SUV) da origen a la reorganización de los lípidos. Derecha: Al cambiar la relación molar lípido :péptido, es posible obtener diferentes tipos de complejos péptido-lípido, de comicelas lípido-péptido en proporciones bajas lípido-péptido, a partículas discoidales y finalmente a complejos multilamelares grandes en proporciones lípido:péptido cada vez mayores. La FIGURA 10B ilustra el modelo generalmente aceptado para los complejos péptido-lípido discoidales formados en un intervalo definido de proporciones lípido:péptido. Cada péptido que rodea la orilla del disco esta en mayor contacto con sus dos vecinos más cercanos.

. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los agonistas de ApoA-I de la invención imitan la función y actividad de ApoA-I. Estos forman hélices antipáticas (en presencia de lípidos), se unen a los lípidos, forman complejos tipo pre-ß o tipo HDL, activan la LCAT, aumentan la concentración de HDL en suero y favorecen la efusión de colesterol. La función biológica de los péptidos se correlaciona con su estructura helicoidal, o la conversión a las estructuras helicoidales en presencia de lípidos. Los agonistas de ApoA-I de la invención pueden ser preparados en formas de dosificación unitaria o a granel, estables, por ejemplo, productos liofilizados que pueden ser reconstituidos antes de su uso in vivo o reformulados . La invención incluye las formulaciones farmacéuticas y el uso de estas preparaciones en el tratamiento de hiperlipidemia, hipercolesterolemia, cardiopatías coronarias, aterosclerosis y otros padecimientos como endotoxemia causando shock séptico. La invención se ilustra mediante los ejemplos de trabajo que demuestran que los agonistas ApoA-I de la invención son extremadamente eficaces en la activación de la LCAT, y así favorecen el RCT. El uso de los agonistas de ApoA-I de la invención in vivo en modelos animales da origen a un aumento en la concentración de HDL en suero. La invención se establece con mayor detalle en las subsecciones siguientes, las cuales describen: la composición y estructura de los agonistas péptidos de ApoA-I; la caracterización estructural y funcional; los métodos de preparación de formulaciones a granel y en dosificaciones unitarias; y los métodos de uso. .1 ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL PÉPTIDO Los agonistas de ApoA-I de la invención generalmente son péptidos, o análogos de los mismos, que son capaces de formar hélices alfa antipáticas en presencia de lípidos y que imitan la actividad de ApoA-I. Los agonistas tienen como su principal característica un péptido "núcleo" compuesto de 15 a 29 residuos de aminoácidos, de preferencia 22 residuos de aminoácidos, o un análogo de los mismos en donde cuando menos un enlace amida en el péptido es sustituido con una amida sustituida, un isóstero de una amida o una amida mimética. Los agonistas de ApoA-I de la invención, se basan en parte, en el descubrimiento sorprendente de los solicitantes que alterando ciertos residuos de aminoácidos en la secuencia primaria de la secuencia consenso del 22-mero de Venkatachalapathi y col., 1991, Mol. Conformation y Biol. Interactions, Indian Acad. Sci. B: 585-596 (PVLDEFREKLNEELEALKQKLK; SEQ ID NO: 75; en adelante "22-mero consenso de Segrest" ó "22-mero consenso") que fueron considerados cruciales para actividad produce péptidos sintéticos que presentan actividades que se aproximan, o en algunas modalidades aún exceden, la actividad de ApoA-I nativa. En particular, los solicitantes han descubierto que sustituyendo tres residuos de aminoácidos con carga en el péptido 22-mero consenso de Segrest (Glu-5, Lys-9 y Glu-13) con un residuo Leu hidrofóbico se proporcionan los péptidos que imitan las propiedades estructurales y funcionales de ApoA-I en una forma sin precedentes en la técnica. Aunque no se pretende apegarse a ninguna teoría específica, se considera que la hélice formada por los agonistas de ApoA-I de la invención imitan más estrechamente las propiedades estructurales y funcionales de las regiones helicoidales antipáticas de ApoA-I nativa que son importantes para efectuar la unión a lípidos, la efusión de colesterol y la activación de la LCAT en comparación con la hélice a formada por los péptidos miméticos de ApoA-I descritos en la literatura, dando origen por este medio a los péptidos que presentan actividad tipo ApoA-I significativamente mayor que aquellos otros péptidos. En realidad, mientras que muchos de los agonistas de ApoA-I de la invención se aproximan, y en algunas modalidades aún exceden, la actividad de ApoA-I, a la fecha el péptido que mejor imita a la ApoA-I descrito en la literatura, el péptido 18AM4. (EWLEAFYKKVLEKLKELF; SEQ ID NO: 246) (Corinjn y .col., 1993, Biochim. Biophys. Acta 1170:8-16; Labeur y col., Octubre 1994, Arteriosclerosis : Abstract Nos. 186 y 187) y el péptido 18AM4 N-acetilado, C-amidado (SEQ ID NO: 239) (Brasseur, 1993, Biochim. Biophys. Acta 1170: 1-7) exhiben menos que 4% y 11%, respectivamente, de la actividad f ~t de ApoA-I cuando se mide por el ensayo de activación de la LCAT que se describe en la presente. 5 En una modalidad ilustrada de la invención, los péptidos núcleo (o análogos de los mismos) que componen los agonistas de ApoA-I de la invención tienen la siguiente fórmula estructural (I) : X -X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Xl0-Xll-Xl2~Xl3-Xl4-Xl5-Xl6"Xl7-Xl8~Xl9- X20"X21~X22 en donde : Xi es Pro (P) , Ala (A) , Gly (G) , Gln (Q) , Asn (N) , Asp (D) 15 o D-Pro (p) ; X2 es un aminoácido alifático; X3 es Leu (L) o Phe (F) ; X4 es Glu (E) ; X5 es un aminoácido alifático; 20 X6 es Leu (L) o Phe (F); X7 es Glu (E) o Leu (L) ; X8 es Asn (N) o Gln (Q) ; Xg es Leu (L) ; Xio es Leu (L) , Trp (W) o Gly (G) ; 25 Xn es un aminoácido ácido; Xi2 es Arg (R) ; Xis es Leu (L) o Gly (G) ; Los péptidos núcleo de estructura (I) están definidos, en parte, en términos de los aminoácidos de clases designadas. Las definiciones de las diferentes clases designadas se proporcionan infra en conexión con la descripción de las modalidades mutadas o alteradas de estructura (I) . En los péptidos núcleo de estructura (I), el símbolo "-" entre residuos de aminoácidos Xn generalmente designa una función de enlace constitutiva de la cadena principal. Así, el símbolo "-" por lo común representa un enlace peptídico o enlace amida (-C(O)NH-). No obstante, se debe entender que la presente invención contempla análogos peptídicos en donde uno o más enlaces amida es opcionalmente sustituido con un enlace diferente de amida, de preferencia una amida sustituida o un isóstero de amida. Así, aunque los diferentes residuos Xn dentro de la estructura (I) generalmente están descritos en términos de aminoácidos, y las modalidades preferidas de la invención están ejemplificadas por medio de los péptidos, un experto en la técnica reconocerá que en las modalidades que tienen enlaces no amida, el término "aminoácido" o "residuo" como se utiliza en la presente se refiere a otras porciones -• bifuncionales portadoras de grupos similares en estructura a 5 las cadenas laterales de los aminoácidos. Las amidas sustituidas generalmente incluyen, pero no están limitadas a, grupos de la fórmula -C(0)NR-, donde R es alquilo de Ci-Cd, alquilo de Ci-Cß sustituido, alquenilo de Ci-Cd, alquenilo de Ci-Cß sustituido, alquinilo de Ci-Ce, alquinilo de Ci-Cß sustituido, arilo de C5-C20 arilo de C5- C20 sutituido, alcarilo de C6-C26 alcarilo de C6-C26 sustituido, heteroarilo de 5 a 20 miembros, heteroarilo de 5 a 20 miembros sustituido, alq-heteroarilo de 6 a 26 miembros y alq-heteroarilo de 6 a 26 miembros, sustituido. 15 Los isósteros de amida generalmente incluyen, pero no están limitados a, -CH2NH-, -CH2S-, -CH2CH2-, -CH=CH- (cis y trans), -C(0)CH2-, -CH(OH)CH2- y -CH2SO-. Los compuestos teniendo estos enlaces no amida y los métodos para preparar estos compuestos son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Spatola, marzo de 1983, Vega Data vol. 1, publicación 3; Spatola, 1983, "Peptide Backbone Modifications" In: Chemistry and Biochemistry of Amino Acids Peptides y Proteins, Weinstein, ed., Marcel Dekker, New York, p. 267 (general review) ; Morley, 1980, Trends Pharm.

Sci. 1:463-468; Hudson y col., 1979, Int. J. Prot. Res. 14: 177-185 (-CH2NH-, -CH2CH2-) ; Spatola y col., 1986, Life Sci. 38: 1243-1249 (-CH2S) ; Hann, 1982, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1:307-314 (-CH=CH-, cis y trans); Al quist y col., 1980, J. Med. Chem. 23: 1392-1398 (-C0CH2-) ; Jennings-White y col., Tetrahedron. Lett. 23: 2533 (-COCH2-) ; European Patent Application EP 45665 (1982) CA 97: 39405 (-CH (OH) CH2~) ; Holladay y col., 1983, Tetrahedron Lett. 24: 4401-4404 (-C(OH)CH2-); y Hruby, 1982, Life Sci. 31: 189-199 (-CH2-S-) . Además, uno o mas enlaces amida pueden estar sustituidos con porciones péptido miméticas o amido miméticas que no interfieran significativamente con la estructura o actividad de los péptidos. Las porciones amido miméticas adecuadas se describen, por ejemplo, en Olson y col., 1993, J. Med. Chem. 36: 3039-3049. Una característica crucial de los péptidos núcleo de la estructura (I), es su capacidad para formar una hélice a antipática en presencia de lípidos. Por antipática se entiende que la hélices a tiene caras hidrofílica e hidrofóbica opuestas orientadas a lo largo de su eje longitudinal, es decir, una cara de la hélice proyecta principalmente cadenas laterales hidrofílicas mientras la cara opuesta proyecta principalmente cadenas laterales hidrofóbicas. Las FIGURAS ÍA y IB presentan dos vistas ilustrativas de las caras hidrofílica e hidrofóbica opuestas de una hélice a antipática, idealizada, ejemplar. La FIGURA 1A es un diagrama de la rueda helicoidal de Schiffer-Edmundson (Schiffer y Edmundson, 1967, Biophys. J. 7: 121-135) . En la rueda, el eje longitudinal de la hélice es perpendicular a la página. Comenzando con el N-terminal, residuos de aminoácidos sucesivos (representados por círculos) están distribuidos en el sentido radial alrededor del perímetro de un círculo en intervalos de 100°. Así, el residuo aminoácido n+l esta colocado 100° del residuo n, el residuo n+2 esta ubicado 100° del residuo n+l, y así sucesivamente. La colocación a 100° representa los 3.6 residuos de aminoácidos por giro que por lo común se observan en una hélice a idealizada. En la FIGURA ÍA, las caras hidrofílica e hidrofóbica oponentes de la hélice están claramente visibles; los aminoácidos hidrofílicos están representados como círculos claros, y los residuos aminoácidos hidrofóbicos están representados como círculos sombreados . La FIGURA IB representa un diagrama de red helicoidal de la hélice antipática idealizada de la figura ÍA. (Lim, 1978, FEBS Lett. 89: 10-14) . En un diagrama de red helicoidal común, la hélice a esta presentada como un cilindro que ha sido cortado a lo largo del centro de su cara hidrofílica y aplanado. Así, el centro de la cara hidrofóbica, determinado por el momento hidrofóbico de la hélice (Eisenberg y col., 1982, Nature 299: 371-374), se encuentra en el centro de la figura y esta orientado para salir del plano de la página. Una ilustración del cilindro helicoidal antes de ser cortado y aplanado esta representada en la FIGURA 1C. Al cortar el cilindro a lo largo de los diferentes planos, es posible observar diferentes vistas de la misma hélice antipática, y se obtiene diferente información sobre las propiedades de la hélice . La naturaleza antipática de la hélice a formada por los péptidos núcleo de la estructura (I) en presencia de lípidos se ilustra en la FIGURA 2. La FIGURA 2A presenta un diagrama de la rueda helicoidal de Schiffer-Edmundson, la FIGURA 2B representa un diagrama de red helicoidal ilustrando la cara hidrofóbica y la FIGURA 2C presenta un diagrama de red helicoidal ilustrando la cara hidrofílica. En cada una de las FIGURAS "2A, 2B y 2C, los residuos hidrofílicos están representados como círculos claros, los residuos hidrofóbicos como círculos sombreados, y residuos que pueden ser hidrofílicos o hidrofóbicos con círculos parcialmente sombreados. Como se describirá con mayor detalle mas adelante junto con las formas alteradas o mutadas de los péptidos de estructura (I), ciertos residuos de aminoácidos pueden ser sustituidos con otros residuos de aminoácidos de modo que las caras hidrofílica e hidrofóbica de la hélice formada por los péptidos no pueda estar compuesta completamente de aminoácidos hidrofílicos e hidrofóbicos, respectivamente. Así, se debe entender que cuando se refiere a la hélice a antipática formada por los péptidos núcleo de la invención, la frase "cara hidrofílica" se refiere a una cara de la hélice teniendo carácter hidrofílico neto total. La frase "cara hidrofóbica" se refiere a una cara del péptido teniendo carácter hidrofóbico neto total. La frase "cara hidrofílica" se refiere a una cara del péptido teniendo un carácter hidrofóbico neto, en general. Aunque no se pretenden apegarse a ninguna teoría específica, se considera que ciertas propiedades estructurales y/o físicas de la hélice antipática formada por los péptidos núcleo de estructura (I), son importantes para la actividad. Estas propiedades incluyen el grado de anfipaticidad, hidrofobicidad general, hidrofobicidad promedio, ángulos hidrofóbico e hidrofílico, momento hidrofóbico, momento hidrofóbico promedio y carga neta de la hélice a. Aunque los diagramas de rueda helicoidal de la FIGURA 2A proporcionan un medio conveniente para visualizar la naturaleza antipática de los péptidos núcleo de estructura (I), el grado de anfipaticidad (grado de asimetría de la hidrofobicidad) puede ser convenientemente cuantificado calculando el momento hidrofóbico (µp) de la hélice. Los métodos para calcular µH para una secuencia peptídica específica son bien conocidos en la técnica, y están descritos, por ejemplo, en Eisenberg, 1984, Ann. Rev. Biochem. 53: 595-623. El µ real obtenido para un péptido específico dependerá del número total de residuos de aminoácidos que componen el péptido. Así, generalmente no es informativo comparar directamente µH para péptidos de diferentes longitudes. Las anfipaticidades de los péptidos de diferentes longitudes pueden ser comparadas directamente por medio del momento hidrofóbico promedio (<µH ) el momento hidrofóbico promedio puede ser obtenido dividiendo µp por el número de residuos en la hélice (es decir, entre <µp = UH/N) • En general, los péptidos núcleo que presentan un <µ? en el intervalo de 0.45 a 0.65, determinado utilizando la escala de hidrofobicidad consenso normalizada de Eisenberg (Eisenberg 1984, J. Mol. Biol. 179: 125-142) son considerados dentro del alcance de la presente invención, con una <µj_ en el intervalo de 0.50 a 0.60 siendo preferido.

La hidrofobicidad general o total (H0) de un péptido puede calcularse convenientemente tomando la suma algebraica de las hidrofobicidades de cada residuo aminoácido en el péptido (es decir, N Ho = ? H i=i donde N es el número de residuos de aminoácidos en el péptido, y Hx es la hidrofobicidad del iésimo residuo aminoácido) . La hidrofobicidad promedio (<H0>) es la hidrofobicidad dividida entre el número de residuos de aminoácidos (es decir, <µ0> = HQ/N) . En general, los péptidos núcleo que presentan una hidrofobicidad promedio en el intervalo de -0.050 a -0.070, determinado utilizando la escala de hidrofobicidad consenso normalizada de Eisenberg (Eisenberg, 1984, J. Mol. Biol. 179: 125-142) son considerados para estar dentro del alcance de la presente invención, siendo preferida una hidrofobicidad promedio en el intervalo de -0.30 a -0.055. la hidrofobicidad total de la cara hidrofóbica (H0P °) de una hélice antipática puede obtenerse tomando la suma de las hidrofobicidades de los residuos aminoácidos hidrofóbicos que entran en el ángulo hidrofóbico como se define más adelante (es decir, N H0 h0 = S Hi i=i , donde E± es como se definió anteriormente y NH es el número total de aminoácidos hidrofóbicos en la cara hidrofóbica) . La hidrofobicidad promedio de la cara hidrofóbica (<H0ph°>) es H0ph°/NH, donde NH es como se definió en lo anterior. En general, los péptidos núcleo que presentan una <HoP °> en el intervalo de 0.90 a 1.20, determinada utilizando la escala de hidrofobicidad consenso de Eisenberg (Esisenberg, 1984, supra; Eisenberg y col., 1982, supra) son considerados para estar dentro del alcance de la presente invención, siendo preferido un <HQP °> en el intervalo de 0.94 a 1.10. El ángulo hidrofóbico (ángulo pho) generalmente esta definido como el ángulo o arco cubierto por la extensión continua más larga de los residuos aminoácidos hidrofóbicos cuando el péptido esta arreglado en la representación de la rueda helicoidal de Schiffer-Edmundson (es decir, el número de residuos hidrofóbicos contiguos en la rueda multiplicado por 20°). El ángulo hidrofílico (ángulo phi) es la diferencia entre 360° y el ángulo pho (es decir, 360° -ángulo pho) . Los expertos en la técnica reconocerán que los ángulos pho y phi dependerán, en parte, del número de residuos de aminoácidos en el péptido. Por ejemplo, con referencia a las FIGURAS 5A y 5B, se puede observar que solo 18 aminoácidos se ajustan alrededor de una rotación de la rueda helicoidal de Schiffer-Edmundson. Pocos aminoácidos dejan un hueco en la rueda; más aminoácidos provocan ciertas posiciones de la rueda que serán ocupadas por más de un residuo aminoácido. En el caso de los péptidos que contienen más de 18 residuos de aminoácidos, como pueden ser los péptidos núcleo de estructura (I), una extensión "continua" de residuos aminoácidos hidrofóbicos se' entiende que cuando menos un residuo aminoácido en posiciones a lo largo de la rueda ocupada por 2 o más aminoácidos es un aminoácido hidrofóbico. Así, con referencia a la FIGURA 5B, el ángulo pho es el arco cubierto por los residuos 5, 16, 9, 2, 13, 6, 17, 10, 3 y 14 a pesar la presencia del residuo hidrofílico en la posición 20, conforme el residuo en la posición 2, que ocupa la misma posición en la rueda como residuo 20, es un residuo hidrofóbico. Por lo común, los péptidos núcleo teniendo un ángulo pho en el intervalo de 160° a 220° están considerados dentro del alcance de la invención, con un ángulo pho en el intervalo de 180° a 200° siendo preferido. Ciertas características estructurales y/o físicas de los péptidos núcleo de estructura (I) se ilustran en las FIGURAS 3 y 4. La FIGURA 3B presenta un diagrama de red helicoidal de un péptido núcleo ejemplar de la invención, el péptido 146 (PVLELFENLLERLLDALQKKLK; SEQ ID NO: 146), ilustrando la distribución de la carga a lo largo de la cara hidrofílica de la hélice. En la FIGUR 3B, el cilindro helicoidal ha sido cortado a lo largo del centro de la cara hidrofóbica y aplanado. Los tres residuos Leu (L) hidrofóbicos que sustituyen los residuos hidrofílicos en el 22-mero consenso de Segrest (FIGURA 3A) están compartidos. Como se puede observar en la FIGURA 3B, los residuos de aminoácidos con carga positiva están agrupados en el último giro C-terminal de la hélice (el C-terminal esta en la parte superior de la página) . Aunque no se pretende apegarse a ninguna teoría específica, se considera que este grupo de residuos básicos en el C-terminal (residuos 19, 20 y 22) estabiliza la hélice mediante las interacciones electrostáticas carga (NH3 )-dipolo de la hélice. También se considera que la estabilización ocurre a través de las interacciones hidrofóbicas entre cadenas laterales de lisina y el núcleo de la hélice (véase, Groebke y col., 1996, proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 93: 4025-4029; Esposito y col., 1997, Biopolymers 41: 27-35). Con la excepción del grupo C-terminal con carga positiva, las cargas negativas están distribuidas en el resto de la cara hidrofílica, con cuando menos un residuo aminoácido cargado negativamente (ácido) por giro, dando origen a una extensión continua de cargas negativas a lo largo de la cara hidrofílica de la hélice. Una carga positiva esta ubicada en el residuo 12, el cual potencialmente contribuye a la estabilidad de la hélices formando un puente salino con un residuo ácido un giro alejado de la hélice. La FIGURA 4B representa un diagrama de red helicoidal ilustrando la cara hidrofóbica de la hélice antipática formada por el péptido núcleo 146 ejemplar (SEQ ID NO: 146) . En la FIGURA 4B, el cilindro helicoidal esta cortado a lo largo del centro de la cara hidrofílica y esta aplanado. La cara hidrofóbica del péptido núcleo consiste en dos residuos hidrofóbicos por giro, excepto para el último giro C-terminal, donde dominan los residuos básicos. Estudios por NMR indican que los residuos aminoácidos 3, 6, 9 y 10 de este péptido núcleo forman un agrupamiento hidrofóbico cerca del N-terminal de la hélice. El Phe-6 esta centrado en este grupo y se considera que tiene una función importante en la estabilización del grupo hidrofóbico. Aunque no se pretende apegarse a ninguna teoría específica, se considera que el grupo hidrofóbico formado por los residuos 3, 6, 9 y 10 es significativo efectuando la unión a lípidos y la activación de la LCAT. Se espera que los péptidos antipáticos se unan a los fosfolípidos apuntando sus caras hidrofóbicas hacia las cadenas alquilo de las porciones lipídicas. Así, se considera que este grupo altamente hidrofóbico contribuye a las fuertes afinidades lipídicas observadas por los péptidos núcleo de la invención. Dado que la unión a los lípidos es un prerrequisito para la activación de la LCAT, se considera que este grupo hidrofóbico también es esencial para la activación de la LCAT. Con frecuencia se encuentra que los residuos aromáticos son importantes en anclar los péptidos y las proteínas a los lípidos (De Kruijff, 1990, Biosci. Rep. 10: 127-130; O'Neil y De Grado, 1990, Science 250: 645-651; Blondelle y col., 1993, Biochim. Biophys. Acta 1202: 331-336). Así, además se considera que el Phe-6, que esta ubicado en el centro del grupo hidrofóbico, también puede actuar en el anclaje de los péptidos núcleo de la estructura (I) a los lípidos. Las interacciones entre péptidos núcleo de la invención y los lípidos da origen a la formación de los complejos péptido/lípido. Como se ilustra en la FIGURA 10A, el tipo de complejo obtenido (co icelas, discos, vesículas o multicapas) depende de la relación molar lípido: péptido, con comicelas generalmente siendo formadas en relaciones molares lípido: péptido bajas y los complejos discoidales y vesiculares o de múltiples capas siendo formados con relaciones molares lípido: péptido crecientes. Esta característica ha sido descrita para péptidos antipáticos (Epand, The Amphipathic Helix, 1993) y para ApoA-I (Jones, 1992, Structure and Function of Apoliproteins, capítulo 8, página 217-250) . La relación molar lípido: péptido también determina el tamaño y composición de los complejos (véase la sección 5.3.1, infra) . El eje longitudinal de la hélice a formado por péptidos núcleo de estructura (I) tiene una forma curva general. En hélices antipáticas comunes, se ha encontrado que las longitudes de los enlaces de hidrógeno de las caras hidrofílica e hidrofóbica varía de modo que el lado hidrofóbico de la hélice es cóncavo (Barlow y Thornton, 1988, J. Mol. Biol. 201: 601-619; Zhou y col., 1992, J. Am. Chem. Soc. 33: 11174-11183; Gesell y col., 1997, J. Biomol. NMR 9: 127-135) . Aunque no se pretende estar apegado a la teoría, se considera que la curvatura total de la cara hidrofóbica de la hélice puede ser importante en unir los complejos discoidales, una hélice curva permite que el fr péptido se "ajuste" mejor a las orillas de las partículas 5 discoidales, aumentando por este medio la estabilidad del complejo péptido/disco. En el modelo estructural generalmente aceptado de ApoA- I, las hélices a antipáticas están empacadas alrededor de la orilla de la HDL discoidal (véase, la FIGURA 10B) . En este modelo se supone que las hélices están alineadas con sus caras hidrofóbicas apuntado hacia las cadenas acilo del lípido (Brasseur y col., 1990, Biochim. Biophys. Acta 1043: 245-252) . Las hélices están ordenadas en un modo antiparalelo, y se considera que un efecto cooperante entre las hélices contribuye a la estabilidad del complejo HDL discoidal (Brasseur y col, supra) . Se ha propuesto que un factor que contribuye a la estabilidad del complejo HDL discoidal es la existencia de interacciones iónicas entre residuos ácidos y básicos dando origen a la formación de puentes salinos intermoleculares o enlaces de hidrógeno entre residuos en hélices antiparalelas adyacentes, en este modelo, los péptidos son considerados no como una sola entidad, sino como una interacción con cuando menos otras dos moléculas peptídicas adyacentes (FIGURA 10B) . 25 También generalmente se acepta que el enlace de hidrógeno intramolecular o formación del puente salino entre residuos ácidos y básicos, respectivamente, en las posiciones i y i+3 de la hélice estabilizan la estructura helicoidal (Marqusee y col., 1985, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 84 (24) : 8898-8902) . Así, las características clave adicionales de los péptidos núcleo de estructura (I) son su capacidad para formar enlaces de hidrógeno intermoleculares entre sí cuando se alinean en un modo antiparalelo con sus caras hidrofóbicas apuntando en la misma dirección, como sería el caso cuando los péptidos están unidos a lípidos (es decir, / entre los residuos ácidos en las posiciones 4 y 7 y los residuos básicos en las posiciones 19, 20 y 22), y también su capacidad para formar enlaces de hidrógeno intramoleculares o puentes salinos cerca del N y C terminal de la hélice. La capacidad de los péptidos núcleo de estructura (I) para formar enlaces de hidrógeno intermoleculares se ilustra en la FIGURA 6. En la FIGURA 6, dos hélices a ideales de péptido núcleo 146 ejemplar (SEQ ID NO: 146) están alineadas en un modo antiparalelo con sus caras hidrofóbicas respectivas apuntando en la misma dirección (fuera del plano de la página) . Las interacciones de los enlaces H pueden ocurrir entre los residuos E-7 y Q-18 (Huyghues-Despointes y col., 1995, Biochemistry 34 (41): 13267-13271).

Además, cuando se arreglan en este modo antiparalelo, las hélices están estrechamente empacadas; no hay impedimento estérico evitando el contacto cercano entre las hélices. Alteraciones en la secuencia de los péptidos núcleo que afectan el empaquetado de las hélices influyen negativamente en la actividad de los péptidos núcleo. Así, aunque no se pretende apegarse a ninguna teoría en especial, se considera que la capacidad de los péptidos núcleo de estructura (I) para empacar estrechamente e interactuar iónicamente para formar puentes salinos y/o enlaces de hidrógeno intra y/o intermoleculares cuando se une a lípidos en un modo antiparalelo es una característica importante de los péptidos núcleo de la invención. La capacidad de los péptidos núcleo para formar interacciones péptido-péptido intermoleculares, favorables, también es considerado de relevancia en ausencia de lípidos.

Los péptidos núcleo de la invención se auto asocian, debido en parte a su <µH <Ho> y ángulo hidrofóbico elevados (véase, la TABLA I, infra ) . El fenómeno de auto asociación depende de las condiciones del pH, la concentración del péptido y la fuerza iónica y puede dar origen a varios estados de asociación, desde las formas monoméricas a algunas formas multiméricas (FIGURA 10A) . El núcleo hidrofóbico de los agregados peptídicos favorece las interacciones hidrofóbicas con lípidos. La capacidad de los lípidos para agregarse aún a concentraciones muy bajas puede favorecer su unión a los lípidos. Se considera que en el núcleo de los agregados peptídicos las interacciones péptido-péptido también ocurre y pueden competir con las interacciones lípido-péptido. Además de las propiedades antes descritas, se considera que otros parámetros son importantes para la actividad también, incluyendo el número total de residuos hidrofóbicos, el número total de residuos con carga y la carga neta de los péptidos. Un resumen de las propiedades físicas y estructurales preferidas de los péptidos núcleo de la estructura (I) se proporciona en la TABLA I, siguiente: TABLA I PROPIEDADES FÍSICAS DE LOS AGONISTAS PREFERIDOS DE ApoA-I DE ESTRUCTURA (I) PROPIEDAD INTERVALO INTERVALO PREFERIDO % de aminoácidos 40 70 50 60 hidrofóbicos <H0> •0.050 a -0.070 -0.030 a -0.055 pho <H, > 0.90 - 1.2 0.94 - 1.1 <µH> 0.45 - 0.65 0.50 - 0.60 Ángulo pho 160° - 220° 180° - 200° # aminoácidos con 3 - 5 4 carga positiva # aminoácidos con carga negativa Carga neta -1 a +1 Agrupamiento Las posiciones 3, 6, 9, 10 son hidrofóbico aminoácidos hidrofóbicos Agrupamiento ácido cuando menos un aminoácido ácido por giro excepto para los últimos cinco aminoácidos C terminales Agrupamiento básico cuando menos tres aminoácidos básicos en los últimos cinco aminoácidos C terminales Las propiedades de las hélices a anfipáticas formadas por los péptidos núcleo de la invención difieren significativamente de las propiedades de las hélices a anfipáticas clase A, particularmente la hélice a clase A del 22-mero consenso de Segrest. Estas diferencias de ilustran con el péptido núcleo ejemplar 146 (SEQ ID NO: 146) en las FIGURAS 3-5. Con referencia a las FIGURAS 4A y 4B, se puede observar que la cara hidrofóbica del péptido 146 tiene mucho mayor carácter hidrofóbico que la cara hidrofóbica del 22-mero consenso de Segrest. En particular, el residuo 5, 9 y 13 (región sombreada de la FIGURA 4B) son residuos hidrofóbicos Leu (L) en el péptido 146 (SEQ ID NO: 146) en comparación con los residuos con carga en el 22-mero consenso (SEQ ID NO: 75) . La sustitución de estos tres residuos con carga en el 22-mero consenso de Segrest con residuos Leu (L) hidrofóbicos da origen a diferencias importantes en la anfipaticidad, hidrofobicidad, el ángulo pho y otras propiedades de la hélice.

Una comparación de las propiedades físicas y estructurales del péptido 146 (SEQ ID NO: 146) y el 22-mero consenso de Segrest (SEQ ID NO: 75) se proporciona en la TABLA II, siguiente.

TABLA II COMPARACIÓN DE LAS PROPIEDADES DE LOS PÉPTIDOS NÚCLEO EJEMPLARES 146 (SEQ ID NO: 146) CON EL 22-MERO CONSENSO DE SEGREST (SEQ ID NO: 75) PROPIEDAD CONSENSO Péptido 146 . 22-MERO # aminoácidos 22 22 # aminoácidos 13 10 hidrofílicos # aminoácidos 9 12 hidrofóbicos % de aminoácidos 41 55 hidrofóbicos <H0> -0.293 -0.013 <H0ph°> 0.960 0.990 <µH> 0.425 0.547 Ángulo pho 100° 200° # aminoácidos con 5 4 carga positiva # aminoácidos con 6 4 carga negativa Carga neta -1 0 Es importante señalar que los péptidos núcleo de estructura (I) están compuestos de un porcentaje más grande de residuos hidrofóbicos, tienen una <Ho> y <µH ^ significativamente mayor, y tienen el ángulo pho más grande que el del 22-mero consenso de segrest (véase las FIGURAS 5A y 5B) . Estas diferencias en las propiedades dan origen a diferencias significativas en la actividad. Mientras que el 22-mero consenso de Segrest (SEQ ID NO: 75) solo presenta 10% de activación de la LCAT en comparación con ApoA-I nativa en los ensayos que se describen en la presente, los péptidos 146 (SEQ ID NO: 146) presentan 86% de activación en comparación con ApoA-I nativa en los mismos ensayos. El péptido 144 (pVLELFENLLERLLDALQKKLK; SEQ ID NO: 144) que difiere del péptido 146 (SED ID NO: 146) solo por un D-Pro (p) en la posición Xi, presenta el 111% de activación de la LCAT en comparación con ApoA-I nativa en los mismos ensayos. Ciertos residuos de aminoácidos en los péptidos núcleo de estructura (I) pueden ser sustituidos con otros residuos de aminoácidos sin perjudicar significativamente, y en muchos casos aún mejorar, la actividad de los péptidos. Así, también contemplados por la presente invención están las formas alteradas o mutadas de los péptidos núcleo de estructura (I), en donde cuando menos un residuo de aminoácido definido en la estructura es sustituido con otro residuo de aminoácido. Puesto que una de las características críticas que afectan la actividad de los péptidos núcleo de la invención es considerada su capacidad para formar hélices a en presencia de lípidos que presentan propiedades anfipáticas y otras propiedades descritas en lo anterior, se reconocerá que en las modalidades preferidas de la invención, las sustituciones de aminoácidos son conservativas, es decir, el residuo aminoácido que sustituye tiene propiedades físicas y químicas que son similares al residuo aminoácido siendo sustituido. Para propósitos de determinar las sustituciones de aminoácidos conservativas, los aminoácidos pueden ser convenientemente clasificados en dos categorías principales: hidrofílicos e hidrofóbicos, dependiendo principalmente de las características físico químicas de la cadena lateral del aminoácido. Estas dos categorías principales pueden además ser clasificadas en subcategorías que definen con mayor distinción las características de las cadenas laterales de aminoácidos. Por ejemplo, la clase de aminoácidos hidrofílicos puede ser además subdividida en aminoácidos ácidos, básicos y polares. La clase de aminoácidos hidrofóbicos puede además subdividirse en aminoácidos apolares y aromáticos. Las definiciones de las diferentes categorías de aminoácidos que definen la estructura (I), (II) y (III) son como sigue: "Aminoácido hidrofilico" se refiere a un aminoácido que presenta una hidrofobicidad menor que cero de acuerdo con la escala de hidrofobicidad consenso normalizada de Eisenberg, 1984, J. Mol. Biol., 179:125-142. Los aminoácidos hidrofílicos genéticamente codificados Thr (T) , Ser (S) , His (H) , Glu (E); Asn (N) ; Gln (Q) , Asp (D) ; Lys (K) y Arg (R) .

(- "Aminoácido ácido" se refiere a un aminoácido hidrofílico teniendo un valor de pK en la cadena lateral menor que 7. Los aminoácidos ácidos por lo común tienen cadenas laterales con carga negativa a pH fisiológico debido a la pérdida de un ion hidrógeno. Los aminoácidos ácidos genéticamente codificados incluyen Glu (E) y Asp (D) . 10 "Aminoácido básico" se refiere a un aminoácido hidrofílico teniendo un valor pK en la cadena lateral mayor que 7. Los aminoácidos básicos por lo común tienen cadenas laterales con carga positiva a pH fisiológico debido a la asociación con el ion hidronio. Los aminoácidos básicos genéticamente codificados incluyen His (H) , Arg (R) y Lys (K) . "Aminoácido polar" se refiere a un aminoácido hidrofílico teniendo una cadena lateral que no tiene carga a pH fisiológico, pero la cual tiene cuando menos un enlace en 20 el que el par de electrones compartidos en común por dos átomos se mantiene más estrechamente en uno de los átomos. Los aminoácidos polares genéticamente codificados incluyen Asn (N) , Gln (Q) , Ser (S) y Thr (T) . "Aminoácido hidrofóbico" se refiere a un aminoácido que 25 presenta una hidrofobicidad mayor que cero de acuerdo con la escala de hidrofobicidad en consenso de Eisenberg, 1984, J.

Mol. Biol., 179: 125-142. Los aminoácidos hidrofóbicos genéticamente codificados incluyen Por (P) , He (I), Phe (F), Val (V), Leu (L) , Trp (W) , Met (M) , Ala (A), Gly (G) y Tyr (Y) . "Aminoácido aromático" se refiere a un aminoácido hidrofóbico con una cadena lateral teniendo cuando menos un anillo aromático o heteroaromático. El anillo aromático o heteroaromático puede contener uno o más sustituyentes como -OH, -SH, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -NO, -NH2, -NHR, -NRR, -C(0)R, -C(0)OH, -C(0)NH2, -C(0)NHR, -C(0)NRR y similares, donde cada R es independientemente alquilo de C?~C6, alquilo de Ci-Cd sustituido, alquenilo de Ci-Ce, alquenilo de Ci-Cß sustituido, alquinilo de C?~Cß, alquinilo de Ci-Cß sustituido, arilo de Cs-C20 arilo de C5-C20 sustituido, alcarilo de C6-C26 alcarilo de C6-C26 sustituido, heteroarilo de 5 a 20 miembros o heteroarilo de 5 a 20 miembros, sustituido, alq-heteroarilo de 6-26 miembros ó alq-heteroarilo de 6-26 miembros, sustituido. Los aminoácidos aromáticos genéticamente codificados incluyen Phe (F) , Tyr (Y) y Trp (W) . "Aminoácido no polar" se refiere a un aminoácido hidrofóbico teniendo una cadena lateral que no tiene carga a pH fisiológico y que tiene uniones en las que el par de electrones compartido en común por dos átomos generalmente se mantiene igualmente para cada uno de los dos átomos (es decir, la cadena lateral no es polar) . Los aminoácidos apolares genéticamente codificados incluyen Leu (L) , Val (V), He (I), Met (M) , Gly (G) y Ala (A). "Aminoácido alifático" se refiere a un aminoácido hidrofóbico teniendo una cadena lateral hidrocarburo alifático. Los aminoácidos alifáticos genéticamente codificados incluyen Ala (A), Val (V), Leu (L) e He (I). El residuo aminoácido Cys (C) no es común en cuanto a que puede formar puentes disulfuro con otros residuos Cys (C) u otros aminoácidos que contengan sulfanilo. La / capacidad de los residuos Cys (C) (y otros aminoácidos con cadenas laterales que contengan -SH) para existir en un péptido en la forma -SH, libre, reducida, o en un puente disulfuro oxidado afecta ya sea que los residuos Cys (C) contribuya al carácter hidrofóbico o hidrofílico neto para un péptido. Aunque Cys (C) presenta una hidrofobicidad de 0.29 de acuerdo con la escala consenso normalizada de Eisenberg (Eisenberg, 1984, supra) , se debe entender que para propósitos de la presente invención Cys (C) esta clasificado como un aminoácido hidrofílico, polar, no obstante las clasificaciones generales antes definidas. Como apreciarán los expertos en la técnica, las categorías antes definidas no son mutuamente exclusivas. De esta manera, los aminoácidos teniendo cadenas laterales que presentan dos o más propiedades físico químicas pueden estar incluidos en múltiples categorías. Por ejemplo, las cadenas laterales de los aminoácidos teniendo porciones aromáticas que están además sustituidas con sustituyentes polares, como puede ser Tyr (Y) , pueden presentar propiedades hidrofóbicas, aromáticas y propiedades polares o hidrofílicas, y pueden por tanto estar incluidos en las categorías aromática y polar. La categorización adecuada de cualquier aminoácido será evidente para los expertos en la técnica, especialmente a la luz de la descripción detallada que se proporciona en la presente. Ciertos residuos de aminoácidos, conocidos como aminoácidos "rompedores de hélice", tienen una tendencia a romper la estructura de las hélices a cuando están contenidos en posiciones internas dentro de la hélice. Los residuos de aminoácidos que presentan propiedades de rompimiento de hélice son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Chou y Fasman, Ann. Rev. Biochem. 47: 251-276) e incluyen Pro (P) , Gly (G) y potencialmente todos los D-aminoácidos (cuando están contenidos en un L-péptido, por el contrario, los L-aminoácidos rompen la estructura helicoidal cuando están contenidos en un D-péptido. Aunque estos residuos de aminoácidos rompedores de hélice entran dentro de las categorías antes definidas, con la excepción de Gly (G) (descrito infra) , estos residuos no deben ser utilizados para sustituir residuos de aminoácidos en posiciones internas dentro de la hélice, estos solo deben ser utilizados para sustituir 1-3 residuos de aminoácidos en el N terminal y/o C terminal del péptido. Mientras que las categorías antes definidas han sido ejemplificadas en términos de los aminoácidos genéticamente codificados, las sustituciones de aminoácidos no necesitan ser, y en ciertas modalidades de preferencia no están restringidas a los aminoácidos genéticamente codificados. En realidad, muchos de los péptidos preferidos de estructura (I) contienen aminoácidos genéticamente no codificados. Así, además de los aminoácidos genéticamente codificados que ocurren en la naturaleza, los residuos de aminoácidos en los péptidos núcleo de estructura (I) pueden estar sustituidos con aminoácidos no codificados, naturales y aminoácidos sintéticos . Ciertos aminoácidos comunes que proporcionan sustituciones útiles para los péptidos núcleo de estructura (I) incluyen, pero no están limitados a, ß-alanina (ß-Ala) y otros omega aminoácidos como ácido 3-aminopropiónico, ácido 2, 3-diaminopropiónico (Dpr) , ácido 4-aminobutírico y así sucesivamente; el ácido a-aminoisobutírico (Aib) ; ácido e-aminohexanóico (Aha) ; d-aminovalérico (Ava) ; N-metilglicina o sarcosina (MeGly) ; ornitina (Orn) ; citrulina (Cit) ; t-butilalanina (t-BuA) ; t-butilglicina (t-BuG) ; N- metilisoleucina (Melle) ; fenilglicina (Phg) ; ciclohexilalanina (Cha) ; norleucina (Nle) ; naftilalanina (Nal); 4-clorofenilalanina (Phe(4-Cl)); 2-fluorofenilalanina '» (Phe-2-F) ) ; 3-fluorofenilalanina (Phe-3-F) ) ; 4- 5 fluorofenilalanina (Phe (4-F)); fenilcilamina (Pen); ácido 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico (Tic); ß-2- tienilalanina (Thi) ; metionina sulfóxido (MSO) ; homoarginina (hArg) ; N-acetil lisina (AcLys) ; ácido 2, 4-diaminobutírico (Dbu) ; ácido 2, 3-diaminobutírico (Dab); p-aminofenilalanina (Phe(pNH2)); N-metil valina (MeVal) ; homocisteína (hCys) , homofenilalanina (hPhe) y homoserina (hSer) ; hidroxiprolina (Hyp) , homoprolina (hPro) , aminoácidos N-metilados y peptoides (glicinas N sustituidas) . Las clasificaciones de los aminoácidos genéticamente codificados y no codificados, comunes de acuerdo con las categorías antes definidas se resumen en la TABLA III, siguiente. Se debe entender que la TABLA III es para propósitos ilustrativos solamente y no se propone ser una lista exhaustiva de los residuos de aminoácidos que pueden ser utilizados para sustituir los péptidos núcleo descritos en la presente. Otros residuos de aminoácidos no específicamente mencionados en la presente pueden ser fácilmente clasificados con base en sus propiedades físicas y químicas observadas a la luz de las definiciones que se proporcionan en la presente. _• TABLA III CLASIFICACIONES DE LOS AMINOÁCIDOS COMUNES Clasificación Genéticamente No genéticamente codificados codificados Hidrofóbico Phg, Nal, Thi, Tic, Phe (4- Aromático F, Y, W Cl) , Phe (2-F) , Phe (3-F) , Phe, (4-F) , hPhe t-BuA, t-BuG, MelLe, Nle, .Apolar L, V, I, M, G, A, P MeVal, Cha, McGly, Aib b-Ala, Dpr, Aib, Aha, MeGly, t-BuA, t-BuG, Alifático A, V, L, I Melle, Cha, Nle, MeVal Hidrofílico Ácido D, E Básico H, K, R Dpr, Orn, hArg, Phe (p- NH2) , Dbu, Dab Polar C, Q, N, S, T Cit, AcLys, MSO, bALa, hSer Con rompimiento de P# G D-Pro y otros aminoácidos hélice (en L-péptidos) Aunque en muchos casos , los aminoácidos de los péptidos núcleo de estructura ( I ) serán sustituidos con aminoácidos L-enantioméricos, las sustituciones no están limitadas a los aminoácidos L-enantioméricos. Así, también están incluidas en la definición de formas "mutadas" o "alteradas" aquellas sustituciones donde por lo menos un L-aminoácido es sustituido con un D-aminoácido idéntico (por ejemplo, L-Arg—D-Arg) o con un D-aminoácido de la misma categoría o subcategoría (por ejemplo, L-Arg-D-Lys) , y viceversa. En realidad, en ciertas modalidades preferidas que son adecuadas para administración oral a individuos animales, los péptidos pueden estar compuestos ventajosamente de cuando menos un aminoácido D-enantiomérico. Los péptidos que contienen estos D-aminoácidos son considerados más estables a la degradación en la cavidad oral, el intestino o en suero en comparación con los péptidos compuestos exclusivamente de L-aminoácidos . Como se observó en lo anterior, los D-aminoácidos tienden a romper la estructura de las hélices a cuando están contenidos en posiciones internas de un L-péptido a helicoidal. Además, se ha observado que ciertas formas mutadas de los péptidos núcleo de estructura (I) que están compuestos completamente de D-aminoácidos presentan activación de la LCAT significativamente inferior en el ensayo que se describe en la presente en comparación con péptidos idénticos compuestos completamente de L-aminoácidos. Como consecuencia, los D-aminoácidos no deben ser utilizados para sustituir L-aminoácidos internos; las sustituciones con D-aminoácidos no debe estar limitada a 1-3 residuos de aminoácidos en el N-terminal y/o C-terminal del péptido. Como se describió anteriormente, el aminoácido Gly (G) generalmente actúa como residuo rompedor de hélice cuando esta contenido en posiciones internas de un péptido. Lo que es más sorprendente, los solicitantes han descubierto que mientras la estructura helicoidal de los péptidos núcleo de la invención se rompe en ausencia de lípidos cuando residuos de aminoácidos internos están sustituidos con Gly (G) en presencia de lípidos como Gly (G) conteniendo péptidos presentan estructura helicoidal significativa, así como actividad. Por ejemplo, mientras que el péptido 154 (PVLELFENLLERGLDAQKKLK; SEQ ID NO: 154) presenta solo 13% de estructura helicoidal en solución amortiguadora, 76% de estructura helicoidal fue observada en presencia de micelos. Notablemente algunos núcleos de pépidos contenidos dentro de Gly (G) presentan residuos > 38% de activación de la LCAT. Así, aunque la Gly (G) generalmente es considerada un residuo rompedor de hélice, la Gly (G) puede ser utilizada para sustituir aminoácidos en posiciones internas de los péptidos núcleo de estructura (I) . De preferencia, solo los residuos internos ubicados dentro de aproximadamente ± 1 giro helicoidal del centro del péptido (particularmente para péptidos compuestos de un número par de aminoácidos) son sustituidos con Gly (G) . Además, se prefiere que solo un residuo aminoácido interno en el péptido sea sustituido con Gly (G) . Las modalidades preferidas de los agonistas de ApoA-I de la invención conteniendo glicinas internas están descritos en la sección 5.1.2, infra. Utilizando las clasificaciones de los residuos aminoácidos antes descritas junto con las presentaciones de la rueda helicoidal de Schiffer-Edmundson y del diagrama de red helicoidal de los péptidos núcleo de estructura (I) , así como la descripción detallada de Las propiedades deseadas que se proporcionan en la presente, las formas alteradas o mutadas de los péptidos núcleo de estructura (I) que conservan substancialmente las propiedades anfipáticas y otras de la hélice, y que por tanto son consideradas dentro del alcance de la presente invención, pueden obtenerse fácilmente. En una modalidad preferida de la invención, las formas alteradas o mutadas de los péptidos núcleo de estructura (I) se obtienen fijando los residuos hidrofílicos o hidrofóbicos de acuerdo con la estructura (I) y sustituyendo cuando menos un residuo no fijo con otro aminoácido, de preferencia conservadoramente, i.e. , con otro aminoácido de la misma categoría o subcategoría. Los residuos que componen los agrupamientos básicos y/o hidrofóbicos también pueden ser fijos, de acuerdo a la esctructura (I), y cuando menos un residuo no fijo sustituido, preferentemente conservadoramente . En otra modalidad preferida, las formas alteradas o mutadas de los péptidos núcleo de estructura (I) se obtienen fijando los residuos aminoácidos hidrofílicos ubicados dentro de la cara hidrofílica de la hélice de acuerdo con la estructura (I) y sustituyendo cuando menos un residuo aminoácido no fijo con otro aminoácido, de preferencia con otro residuo aminoácido de la misma categoría o subcategoría. Con referencia a la FIGURA 2A, se puede observar que los residuos 1, 4, 7, 8, 11, 12, 15, 18, 19 y 22 están ubicados dentro de la cara hidrofílica de la hélice antipática formada por los péptidos núcleo de estructura (I) . De estos residuos, todos son hidrofílicos menos el residuo 1, que puede ser hidrofílico o hidrofóbico. Así, en una modalidad preferida, los residuos 4, 7, 8, 11, 12, 15, 18, 19 y 22 son fijos de acuerdo con la estructura (I) y cuando menos uno de los residuos 1, 2, 3, 5, 6, 9, 10, 13, 14, 16, 17, 20 y 21 esta sustituido con otro aminoácido de la misma categoría, de preferencia con otro aminoácido de la misma subcategoría. De otro modo, el residuo 1 también es fijo de acuerdo con la estructura (I) y cuando menos uno de los residuos 2, 3, 5, 6, 9, 10, 13, 14, 16, 17, 20 y 21 esta sustituido.

En una modalidad particularmente preferida, el agrupamiento básico C-terminal (residuos 18, 19, 20 y 22) también son fijos de acuerdo con la estructura (I), y solo los residuos 2, 3, 5, 6, 9, 10, 13, 14, 16, 17 y/o 21 son sustituidos. En otra modalidad particularmente preferida, el grupo hidrofóbico también es fijo, y solo los residuos 2, 5, 13, 14, 16, 17, 20 y/o 21 son sustituidos. En todavía otra modalidad, particularmente preferida, ambos grupos básico e hidrofóbico son fijos y solos los residuos 2, 3, 5, 13, 14, 16, 17, 20 y/o 21 son sustituidos.

En otra modalidad preferida de la invención, las formas alteradas o mutadas de los péptidos núcleo de la invención se obtienen fijando los residuos aminoácidos hidrofóbicos ubicados dentro de la cara hidrofóbica de la hélice y sustituyendo cuando menos un residuo aminoácido no fijo con otro residuo aminoácido, de preferencia con otro residuo de la misma categoría o subcategoría. Con relación a la FIGURA 2A, se puede observar que los residuos 2, 3, 5, 6, 9, 10, 13, 14, 16, 17, 20 y 21 están ubicados dentro de la cara hidrofóbica. De estos, todos son hidrofóbicos menos el residuo 20 que es hidrofílico. Así, en una modalidad preferida, los residuos 2, 3, 5, 6, 9, 10, 13, 14, 16, 17, y 21 son fijos de acuerdo con la estructura (I) y cuando menos uno de los residuos 1, 4, 7, 8, 11, 12, 15, 18, 19, 20 y 22 esta sustituido con otro residuos aminoácido, de preferencia con otro aminoácido de la misma categoría o subcategoría. En una modalidad particularmente preferida, el grupo básico C-terminal también es fijo, y solo los residuos 1, 4, 7, 8, 11, 12 y/o 15 están sustituidos. En otra modalidad, las formas alteradas o mutadas de los péptidos de estructura (I) se obtienen fijando todos los residuos aminoácidos residentes dentro de la cara hidrofóbica ó hidrofílica de la hélice y sustituyendo, de preferencia en forma conservativa, cuando menos un residuo aminoácido que reside en la otra cara con otro residuo aminoácido. Los residuos que comprenden el grupo hidrofóbico y/o el grupo básico también pueden ser opcionalmente fijos de acuerdo con la estructura (I), como se definió anteriormente . En otra modalidad de la invención, las formas alteradas o mutadas de estructura (I) se obtienen sustituyendo cuando menos un aminoácido con un aminoácido no conservativo. Los expertos en la técnica reconocerán que estas sustituciones no deben alterar substancialmente las propiedades anfipáticas y/o estructurales de la hélice descrita, supra. Así, en ciertos casos puede ser deseable sustituir uno o más pares de aminoácidos para conservar las propiedades netas de la hélice. Otros lineamientos para seleccionar las sustituciones de aminoácidos adecuadas se proporcionan mediante las secuencias de los péptidos listadas en la TABLA X (véase, sección 8.3, infra) . En todavía otra modalidad de la invención, del primero al cuarto residuos aminoácidos en el N-terminal y/o C-terminal de los péptidos núcleo de estructura (I) son sustituidos con uno o más residuos aminoácidos, o uno más segmentos peptídicos, que son conocidos' por conferir estabilidad a las regiones de la estructura secundaria a helicoidal (residuos o segmentos "casquete") . Estos residuos y segmentos casquete son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Richardson y Richardson, 1988, Science 240: 1648-1652; Harper y col., 1993, Biochemistry 32(30): 7605-7609; Dasgupta y Bell, 1993, Int. J. Peptide Protein Res. 41: 499-511; Seale y col., 1994, Protein Science 3: 1741-1745; Doig y col., 1994, Biochemistry 33: 3396-3403; Zhou y col., 1994, Proteins 18: 1-7; Doig y Baldwin, 1995, Protein Science 4: 1325-1336; Odaert y col., 1995, Biochemistry 34: 34: 12820-12829; Petrukhov y col., 1996, Biochemistry 35: 387-397; Doig y col., 1997, Protein Science 6: 147/155) . De otro modo, del primero al cuarto residuos aminoácidos N-terminal y/o C-terminal de estructura (I) pueden ser sustituidos con porciones péptido miméticas que imiten la estructura y/o propiedades de los residuos o segmentos casquete. Los miméticos casquete adecuados son bien conocidos en la técnica, y se describen, por ejemplo, en Richardon y Richardson 1988, Science 240: 1648-1652; Harper y col., 1993,Biochemistry 32 (30): 7605-7609; Dasgupta y Bell, 1993, Int. J. Peptide protein Res. 41: 499-511; Seale y col., 1994, Protein Science 3: 1741-1745; Doig y col., 1994, Biochemistry 33: 3396-3403; Zhou y col., 1994, Proteins 18: 1-7; Doig y Baldwin, 1995, Protein Science 4: 1325-1336; Odaert y col., 1995, Biochemistry 34: 34: 12820-12829; Petrukhov y col., 1996, Biochemistry 35: 387-397; Doig y col., 1997, Protein Science 6: 147-155). Aunque la estructura (I) contiene 22 posiciones de residuos aminoácidos específicas, se debe entender que los péptidos núcleo de la invención pueden contener menos que 22 residuos de aminoácidos. En realidad, las formas truncadas o con deleciones internas de la estructura (I) conteniendo menos que 18 o aún 15 residuos de aminoácidos que conservan substancialmente las características y propiedades generales de la hélice antipática formada por los péptidos núcleo de estructura (I) son consideradas dentro del alcance de la presente invención. Las formas truncadas de los péptidos de estructura (I) se obtienen mediante la deleción de uno o más aminoácidos del N y/o C terminal de la estructura (I) . Las formas con deleciones internas- de la estructura (I) se obtienen mediante la deleción de uno o más aminoácidos de las posiciones internas dentro del péptido de estructura (I) . Los residuos aminoácidos con deleciones internas pueden o no ser residuos consecutivos. Los expertos en la técnica reconocerán que la deleción de un residuo aminoácido interno a partir de un péptido núcleo de estructura (I) provocará que el plano de la interfase hidrofílica/hidrofóbica de la hélice gire 100° en el punto de la deleción. Conforme estas rotaciones pueden alterar significativamente las propiedades antipáticas de la hélice resultante, en una modalidad preferida de la invención los residuos aminoácidos son sometidos a deleción para conservar substancialmente el alineamiento del plano de la interfase hidrofílica-hidrofóbica a todo lo largo del eje longitudinal de la hélice. Esto se puede lograr convenientemente mediante la deleción de un número suficiente de residuos de aminoácidos consecutivos o no consecutivos de modo que se realice la deleción de un giro helicoidal completo. Una hélice a idealizada contienen 3.6 residuos por giro. Así, en una modalidad preferida, se realiza la deleción de grupos de 3 a 4 residuos de aminoácidos consecutivos o no consecutivos. Si se hace la deleción de 3 aminoácidos o de 4 aminoácidos dependerá de la posición dentro de la hélice del primer residuo que va a ser sometido a deleción. La determinación del número adecuado de residuos aminoácidos consecutivos o no consecutivos que constituyen un giro helicoidal completo desde cualquier punto de inicio particular dentro de una hélice antipática esta dentro de las capacidades de los expertos en la técnica. Debido a la importancia supuesta del grupo básico en el C-terminal de los péptidos núcleo de estructura (I) en la estabilización de la hélice, y la importancia del grupo hidrofóbico en efectuar la unión a lípidos y la activación de la LCAT, en las modalidades preferidas de la invención, los residuos que comprenden los grupos básicos e hidrofóbicos no son sometidos a deleción. Así en las modalidades preferidas, los residuos 18, 19, 20 y 22 (grupo básico) y los residuos 3, 6, 9, y 10 (grupo hidrofóbico) no son sometidos a deleción. Los péptidos núcleo de estructura (I) también pueden ser extendidos en uno o ambos términos o internamente con residuos de aminoácidos adicionales que no interfieran substancialmente con, y en algunas modalidades aún mejoren, las propiedades estructurales y/o funcionales de los péptidos. En realidad, los péptidos núcleo extendidos conteniendo 23, 25, 26, 29 o aún más residuos de aminoácidos son considerados dentro del alcance de la presente invención. De preferencia, estos péptidos extendidos conservarán substancialmente la anfipaticidad neta y otras propiedades de los péptidos de estructura (I) . Desde luego, se reconocerá que la adición de aminoácidos internamente hará girar el plano de la interfase hidrofóbica/hidrofílica en el punto de la inserción en una forma semejante a la que ya se describió para las deleciones internas. Así, las consideraciones antes descritas en conexión con las deleciones internas se aplican también a las adiciones internas . En una modalidad, los péptidos núcleo son extendidos en el N y/o C terminal por un último giro helicoidal. De preferencia, estas extensiones estabilizarán la estructura secundaria helicoidal en presencia de lípidos, como pueden ser los aminoácidos y segmentos casquete anteriormente descritos. En una modalidad particularmente preferida, el péptido núcleo de estructura (I) esta extendido en el C-terminal por un solo residuo aminoácido básico, de preferencia Lys (K) . Cuando se extiende así, Xi de preferencia es D-Pro (p) ó Gly (G) X2 es de preferencia Val (V) X3 es de preferencia Leu (L) X4 de preferencia es Asp (D) X5 de preferencia es Leu (L) X de preferencia es Phe (F) X7 de preferencia es Arg (R) Xs de preferencia es Glu (E) Xg es de preferencia Leu (L) Xio de preferencia es Leu (L) Xn es de preferencia Asn (N) X12 de preferencia es Glu (E) X13 de preferencia es Leu (L) Xi de preferencia es Leu (L) X3.5 de preferencia es Glu (E) Xi6 de preferencia es Ala (A) X17 de preferencia es Leu (L) ; X18 de preferencia es Lys (K) ; X19 de preferencia es Gln (Q) ; X20 de preferencia es Lys (K) ; X2? de preferencia es Leu (L) ; y/o Xi8 de preferencia es Lys (K) . Asimismo incluidas dentro del alcance de la presente invención están las formas "bloqueadas" de los • agonistas de ApoA-I, es decir, las formas de los agonistas de ApoA-I en los cuales el N y/o C terminal esta bloqueado con una porción capaz de reaccionar con -NH2, N-terminal o -C(0)OH, C-terminal. Se ha descubierto que eliminando las cargas N y/o C terminales de los agonistas de ApoA-I de la invención conteniendo 18 o menos residuos de aminoácidos (por síntesis de las amidas/ester/hidrazidas/alcoholes del péptido N-acetilado y sustituciones de los mismos) se producen los agonistas que se aproximan, y en algunas modalidades aún exceden, la actividad de la forma no bloqueada del agonista.

En algunas modalidades conteniendo 22 o más aminoácidos, el bloqueo del N ó C terminal produce agonistas de ApoA-I que presentan menor actividad en comparación con las formas no bloqueadas. No obstante, el bloque del N y C terminal de los agonistas de ApoA-I compuestos de 22 o más aminoácidos se espera que reestablezca la actividad. Así, en una modalidad preferida de la invención, el N y/o C terminal (de preferencia ambos terminales) de los péptidos núcleo conteniendo 18 o menos aminoácidos están bloqueados, mientras que el N y C terminales de los péptidos conteniendo 22 o más aminoácidos están bloqueados o no bloqueados. Los grupos bloqueadores N terminales comunes incluyen RC(O)-, donde R es -H, alquilo de Ci-Cß, alquenilo de Ci-Cß, alquinilo de Ci-Cß. arilo de C5-C20> alcarilo de C6-C26/ heteroarilo de 5-20 miembros o alq-heteroarilo de 6-26 miembros. Los grupos bloqueadores N terminales incluyen acetilo, formilo y dansilo. Los grupos bloqueadores C terminales comunes incluyen -C(0)NRR y -C(0)OR, donde cada R se define independientemente como en lo anterior. Los grupos bloqueadores C terminales preferidos incluyen aquellos donde cada R es independientemente metilo. Aunque sin intento de apegarse a ninguna teoría específica, se considera que los grupos bloqueadores terminales estabilizan la hélice a en presencia de lípidos (véase, por ejemplo, Venkatachelapathi y col., 1993, PROTEINS: Structure, Function and Genetics , 15: 349-359) . La estructura nativa de ApoA-I contiene ocho unidades helicoidales de las cuales se considera que actúan para unirse a los lípidos (Nakagawa y col., 1985, J. Am. Chem. Soc. 107: 7087-7092; Anantharamaiah y col., 1985, J. Biol.. Chem. 260: 10248-10262; Vanloo y col., 1991, J. Lipid. Res. 32: 1253-1264; Méndez y col., 1994, J. Clin. Invest. 94: 1698-1705; Palgunari y col., 1996, Arterioscler . Thromb. Vasc. Biol. 16: 328-338; Demoor y col., 1996, Eur. J. Biochem. 239: 74-84). Así, ' también incluidos en la presente invención están los agonistas de ApoA-I compuestos de dímeros, trímeros, tetrámeros y aún polímeros de orden superior ("multímeros") de los péptidos núcleo descritos en la presente. Estos multímeros pueden estar en la forma de repeticiones en cascada, redes ramificadas o combinaciones de ambas. Los péptidos núcleo pueden estar directamente unidos entre sí o separados por uno o más enlazadores. Los péptidos núcleo que comprenden los multímeros pueden ser los péptidos de estructura (I) , análogos de la esctructura (I), formas mutadas de la estructura (I), formas truncadas o con deleciones internas de la estructura (I), formas extendidas de la estructura (I) y/o combinaciones de las mismas. Los péptidos núcleo pueden estar conectados en un modo cabeza a cola (es decir, N terminal a C terminal), en un modo cabeza a cabeza (es decir, N terminal a N terminal) , en un modo cola a cola (es decir, C terminal a C terminal), o combinaciones de los mismos. En una modalidad de la invención, los multímeros son repeticiones en cascada de dos, tres, cuatro y hasta aproximadamente 10 péptidos núcleo. De preferencia, los multímeros son repeticiones en cascada desde dos a ocho péptidos núcleo. Así, en una modalidad, los agonistas de ApoA-I de la invención comprenden multímeros teniendo la siguiente fórmula estructural: (II) HH-[LLm-HH]n-LLm-HH en donde: cada m es independientemente un entero de 0 a 1, de preferencia 1; n es un entero de 0 a 10, de preferencia de 0 a 8; cada "HH" independientemente representa un péptido núcleo o análogo peptídico de la estructura (I) o una forma mutada, truncada, con deleción interna o extendida de los mismos como se describe en la presente; cada "LL" independientemente representa un enlazador; cada "-" independientemente designa un enlace covalente.

En la estructura (II), en enlazador LL puede ser cualquier molécula bifuncional capaz de unir covalentemente dos péptidos entre sí. Así, los enlazadores adecuados son moléculas bifuncionales en los cuales los grupos funcionales pueden estar unidos en forma covalente al N y/o C terminal de un péptido. Los grupos funcionales adecuados para la unión al N ó C terminal de los péptidos son bien conocidos en la técnica, ya que son la química adecuada para efectuar una formación de enlace covalente de esta manera. El enlazador puede ser flexible, rígido o semirígido, dependiendo de las propiedades deseadas del multímero. Los enlazadores adecuados incluyen, por ejemplo, residuos de aminoácidos como Pro ó Gly o segmentos peptídicos conteniendo desde cerca de 2 a cerca de 5, 10, 15 ó 20 o aún más aminoácidos, compuestos orgánicos bifuncionales como H2N(CH2)nC00H donde n es un entero de 1 a 12, y similares. Los ejemplos de estos enlazadores, así como los métodos para preparar estos enlazadores y los péptidos que incorporan los enlazadores son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Hünig y col., 1974, Chem. Ver. 100: 3039-3044; Basak y col., 1994, Bioconjug. Chem., 5(4): 301-305). En una modalidad preferida de la invención, las repeticiones en cascada son penetradas internamente por un solo residuo de prolina. Para este fin, en aquellos casos donde los péptidos núcleo están terminados en su N ó C terminal con prolina, como puede ser, por ejemplo, donde Xi en la estructura (I) es Pro (P) ó D-Pro (p) , m en la estructura II de preferencia es 0. En estos casos donde los péptidos núcleo no contienen una prolina en el N ó C terminal, LL de preferencia es Pro (P) ó D-Pro (p) y m de preferencia es 1. En ciertas modalidades de la invención, puede ser deseable emplear enlazadores que puedan ser disociados y que permitan la liberación de uno o más segmentos helicoidales (HH) bajo ciertas condiciones. Los enlazadores que pueden ser disociados, adecuados, incluyen péptidos teniendo secuencias de aminoácidos que sean reconocidas por proteasas, oligonucleótidos que sean disociados por endonucleasas y compuestos orgánicos que puedan ser disociados por medios químicos, como puede ser bajo condiciones acidas, básicas u otras. De preferencia, las condiciones de la disociación serán relativamente moderadas para no desnaturalizar o de otra manera degradar los segmentos helicoidales y/o los enlazadores no disociados que componen los agonistas multiméricos de ApoA-I. Los enlazadores peptídicos y oligonucleótidos que pueden ser selectivamente disociados, así como los medios para disociar los enlazadores son bien conocidos y serán evidentes para los expertos en la técnica. Los enlazadores compuestos orgánicos adecuados que pueden ser selectivamente disociados serán evidentes para los expertos en la técnica, e incluyen los que se describen, por ejemplo, en WO94/08051, así como las referencias mencionadas en la misma. En una modalidad preferida, los enlazadores empleados son péptidos que son sustratos para enzimas circulatorias, endógenas, permitiendo por este medio que los agonistas multiméricos de ApoA-I sean selectivamente disociados in vivo. Las enzimas endógenas adecuadas para desdoblar los enlazadores incluyen, por ejemplo, proapolipoproteína A-I propeptidasa. Las enzimas adecuadas, así como los segmentos peptídicos que actúan como sustratos para estas enzimas, son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Edelstein y col., 1983, J. Biol. Chem. 258: 11430-11433; Zanis, 1983, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 80: 2575-2578). Como ya se describió, una característica importante de los péptidos núcleo de la invención es su capacidad para formar enlaces hidrógeno intermoleculares o puentes salinos cuando se arreglan en un modo antiparalelo. Así, en una modalidad preferida de la invención, los enlazadores de longitud y flexibilidad suficientes se utilizan para permitir que los segmentos helicoidales (HH) de la estructura (II) se alineen en un modo antiparalelo y formen enlaces hidrógeno intermoleculares o puentes salinos en presencia de lípidos. Los enlazadores de longitud y flexibilidad suficientes incluyen, pero no están limitados a, Pro (P) , Gly (G) Cys-Cys, H2N- (CH2)n-C00H, donde n es de 1 a 12, de preferencia de 4 a 6; H2N-arilo-COOH y carbohidratos. De .otro modo, a medida que las apolipoproteínas nativas permitan la unión cooperante entre segmentos helicoidales aniparalelos, los enlazadores peptídicos que corresponden en secuencia primaria a los segmentos peptídicos que conectan las hélices adyacentes de las apolipoproteínas nativas, que incluyen, por ejemplo, ApoA-I, ApoA-II, ApoA-IV, ApoC-I, ApoC-II, ApoC-III, ApoD, ApoE y ApoJ pueden utilizarse convenientemente para enlazar los péptidos núcleo. Estas secuencias son bien conocidas en la técnica (véase, por ejemplo, Rosseneu y col., "Analysis of the Primary and of the Secondary Structure or the Apolipoproteins, " en: Structure and Function of Lipoproteins, C. 6, 159-183, CRC Press, Inc., 1992) . Otros enlazadores que permiten la formación de enlaces hidrógeno intermoleculares o puentes salinos entre repeticiones en cascada de segmentos helicoidales antiparalelos incluyen giros inversos del péptido como pueden ser los giros ß y giros ?, así como moléculas orgánicas que imitan las estructuras de los giros ß y/o los giros ? del péptido. En general, los giros inversos son segmentos de péptidos que invierten la dirección de la cadena polipeptídica para permitir que una sola cadena polipeptídica adopte regiones de estructura placa ß antiparalela o a-helicoidal antiparalela. Los giros ß generalmente están compuestos de cuatro residuos de aminoácidos y los giros ? generalmente están compuestos de tres residuos de aminoácidos. Las conformaciones y secuencias de múltiples giros ß peptídicos han sido bien descritas en la técnica e incluyen, a manera de ejemplo y no como limitación, tipo I, tipo I', tipo II, tipo II', tipo III, tipo III', tipo IV, tipo V, tipo V , tipo Vía, tipo VIb, tipo VII y tipo VIII (véase, Richardson, 1981, Adv. Protein Chem. 34: 167-339; Rose y col., 1985, Adv. Protein Chem. 37:1-109; Wilmot y col., 1988, J. Mol. Biol. 203: 221-232; Sibanda y col., 1989, J.

Mol. Biol. 206-759-777; Tramontano y col., 1989, Proteins: Struct. Funct. Genet. 6: 382-394). Las conformaciones específicas de los giros peptídicos -• cortos como los giros ß dependen principalmente de las 5 posiciones de ciertos residuos de aminoácidos en el giro (por lo común Gly, Asn ó Pro) . En general, el giro ß tipo I es compatible con cualquier residuo aminoácido en las posiciones 1 a 4 del giro, excepto que Pro no puede estar en la posición 3. Gly predomina en la posición 4 y Pro predomina en la posición 2 de los giros tipo I y tipo II. Los residuos Asp, Asn, Ser y Cys con frecuencia se encuentran en la posición 1, donde sus cadenas laterales con frecuencia se unen al hidrógeno en NH del residuo 3. En giros tipo II, Gly y Asn se encuentran con mayor frecuencia en la posición 3, conforme estos adoptan más fácilmente los ángulos requeridos en la cadena principal. En teoría, los giros tipo I' tienen Gly en las posiciones 2 y 3, y los giros tipo II' tienen Gly en la posición 2. Los giros tipo III generalmente pueden tener la mayor parte de los residuos aminoácidos, pero los giros tipo III' por lo común requieren Gly en las posiciones 2 y 3. Los giros tipo Vía y VIb generalmente tienen un enlace peptídico cis y Pro como un residuo interno. Para una revisión de los diferentes tipos y secuencias de los giros ß en las proteínas y péptidos en lector deberá referirse a Wilmot y col., 1988, J. Mol.

Biol. 203: 221-232. La conformación y secuencias de múltiples giros ? peptídicos también han sido bien descritas en la técnica (véase, por ejemplo, Rose y col., 1985, Adv. Protein Chem. 37: 1-109; Wilmer-White y col., 1987, Trends Biochem. Sci. 12: 189-192; Wilmot y col., 1988, J. Mol. Biol. 203: 221- 232; Sibanda y col., 1989, J. Mol. Biol. 206: 759-777; Tramontano y col., 1989, Proteins: Struct. Funct. Genet. 6: 382-394) . Todos estos tipos de estructuras de los giros ß y giros ? y sus secuencias correspondientes, así como las estructuras y secuencias de los giros ß y giros ? peptídicos recién descubiertos, están específicamente contemplados por la invención. De otro modo, el enlazador (LL) puede consistir en una molécula o porción orgánica que imite la estructura de un giro ß ó giro ? del péptido. Estas porciones miméticas giros ß y/o giros ?, así como los métodos para sintetizar péptidos conteniendo estas porciones, son bien conocidos en la técnica, incluyen, entre otros, los que se describen en Giannis y Kolter, 1993 Angew. Chem. Intl. Ed. Eng. 32: 1244-1267; Kahn y col., 1988, J. Molecular Recognition 1: 75-79; y Kahan y col., 1987, Tetrahedron Lett. 28: 1623-1626. En todavía otra modalidad de la invención, los multímeros están en la forma de redes ramificadas (véase, por ejemplo, la FIGURA 7) . Estas redes se obtienen convenientemente a través del uso de porciones de enlace de multifunción que permiten más que dos unidades helicoidales sean unidas a una sola porción de enlace. Así, las redes ramificadas emplean moléculas teniendo 3, o aún más grupos funcionales que son capaces de unión covalente al N y/o C terminal de un péptido. Las porciones de enlace adecuadas, por ejemplo, residuos de aminoácidos teniendo cadenas laterales portadoras de funcionalidades hidroxilo, sulfanilo, amino, carboxilo, amida y/o éster, como puede ser, por ejemplo, Ser (S) , Thr (T) , Cys (C) , Tyr (Y), Asn (N) , Gln (Q) , Lys (K) , Arg (R) Orn, Asp (D) y Glu (E) ; u otras moléculas orgánicas conteniendo tales grupos funcionales . Los segmentos helicoidales unidos a una sola porción de enlace no necesitan estar unidos por términos iguales. En realidad, en algunas modalidades los segmentos helicoidales están unidos a una sola porción de enlace para estar arreglados en un modo antiparalelo, es decir, algunas de las hélices están unidas por sus N-terminales, otros por sus C-terminales. Los segmentos helicoidales pueden estar unidos directamente a la porción de enlace, o pueden estar separados de la porción de enlace por medio de uno más enlazadores bifuncionales (LL) , como ya se describió. Con relación a las FIGURAS 7A y 7B, se puede observar que una red ramificada puede ser descrita en términos del número de "nodos" de que consiste la red, donde cada porción de enlace multifuncional constituye un nodo. En las FIGURAS 7A y 7B, los segmentos helicoidales (es decir, los péptidos núcleo de la invención) están ilustrados como cilindros, y las porciones de enlace multifuncionales (o nodos) como (•) , donde el número de líneas que sale del círculo indica el "orden" (o el número de grupos funcionales) de la porción de enlace multifuncional. El número de nodos en la red generalmente dependerá del número total deseado de segmentos helicoidales, y por lo común será desde cerca de 1 a 2. Desde luego, se apreciará que para un número determinado de segmentos helicoidales deseado, las redes teniendo porciones de enlace de orden superior tendrán menos nodos. Por ejemplo, con referencia a las FIGURAS 7A y 7B, una red de orden terciario (es decir, una red teniendo porciones de enlace trinfuncionales) de 7 unidades helicoidales tiene tres nodos (FIGURA 7A) mientras que una red de orden cuaternario (es decir, una red teniendo porciones de enlace tetrafuncionales) de siete unidades helicoidales solo tiene dos nodos (FIGURA 7B) . Las redes pueden ser de orden uniforme, es decir, redes en las cuales todos los nodos son, por ejemplo, porciones de enlace trifuncionales o tetrafuncionales, o pueden ser de orden mixto, por ejemplo, redes en las cuales los nodos son mezclas de, por ejemplo, porciones de enlace trifuncionales y tetrafuncionales. Desde luego, se debe entender que aún en redes de orden uniforme las porciones de enlace no necesitan ser idénticas. Una red de orden terciario puede emplear, por ejemplo, dos, tres, cuatro o aún más porciones de enlace trifuncional diferentes. Al igual que los multímeros lineales, los segmentos helicoidales comprendiendo la red ramificada pueden ser, pero no necesitan ser, idénticos. Un ejemplo de una red ramificada de orden mixto se ilustra en la FIGURA 7C. En la FIGURA 7C, los segmentos helicoidales (es decir, los péptidos núcleo de la invención) están ilustrados como cilindros y las porciones de enlace multifuncionales como círculos (•) , donde el número de líneas que sale del círculo indica el "orden" (o el número de grupos funcionales) de la porción de enlace multifuncional. Las líneas que conectan los segmentos helicoidales representan enlazadores bifuncionales LL, como se describió anteriormente. Los segmentos helicoidales que comprenden las redes ramificadas pueden ser repeticiones en cascada de péptidos núcleo, como ya se describió. En una modalidad ilustrativa, las redes ramificadas de la invención están descritas por la fórmula: (III) X~Nya-X(ya-l) (Nyb-X(yb-l) )p en donde: cada X es independientemente HH- (LLm-HH)nLLm-HH; cada HH es independientemente un péptido núcleo de estructura (I) o un análogo o forma mutada, truncada, con deleción interna o extendida de los mismos como se describe en la presente; cada LL es independientemente un enlazador bifuncional; cada m es independientemente un entero de 0 a 1; cada n es independientemente un entero de 0 a 8; Nya y Ny son cada uno independientemente una porción de enlace multifuncional donde Ya y Yb representan el número de grupos funcionales en Nya y Nyb, respectivamente; cada ya ó y es independientemente un entero de 3 a 8; p es un entero de 0 a 7; y cada "-" independientemente designa una unión covalente.

En una modalidad preferida, la red ramificada consiste en un "Lys-árbol", es decir, una red en donde la porción de enlace multifuncional es uno o más residuos Lys (K) véase por ejemplo, la FIGURA 7D) . En una modalidad ilustrativa, las redes ramificadas "árbol Lys" de la invención están descritas por las fórmulas: (IV) (V) en donde : cada X es independientemente HH- (LLm-HH) nLLm-HH; cada HH es independientemente un péptido núcleo o un análogo peptídico de estructura (I) o una forma mutada, truncada, o con deleción interna o extendida de los mismos como se describe en la presente; cada LL es independientemente un enlazador bifuncional; Cada n es independientemente un entero de 0 a 8; Cada m es independientemente un entero de 0 a 1; Rl es -OR ó -NRR; y cada R es independientemente -H, alquilo de Ci-Cß, alquenilo de Ci-Cß. alquinilo de Ci-Cß; aril (de C5-C20) 1 alcarilo de (C6-C26) heteroarilo de 5 a 20 miembros o alq-heteroarilo de 6 a 26 miembros. .1.1. ANÁLISIS DE LA ESTRUCTURA Y FUNCIÓN La estructura y función de los péptidos núcleo o los análogos peptídicos de la invención, así como de " los agonistas de ApoA-I compuestos de estos péptidos núcleo, incluidas las formas multiméricas descritas en lo anterior, pueden ser ensayadas para seleccionar los agonistas activos o miméticos de ApoA-I. Por ejemplo, los péptidos núcleo o análogos peptídicos pueden ser ensayados para su capacidad de formar hélices a en presencia de lípidos, de unirse a lípidos, deformar complejos con lípidos, de activar la LCAT, de favorecer el eflujo de colesterol, etcétera. Los métodos y ensayos para analizar la estructura y/o función de los péptidos son bien conocidos en la técnica. Los métodos preferidos se proporcionan en los ejemplos de trabajo, infra. Por ejemplo, los ensayos de dicroísmo circular (CD) y resonancia magnética nuclear (NMR) descritos en la sección 7, infra, pueden ser utilizados para analizar la estructura de los péptidos o análogos peptídicos, particularmente el grado de helicidad en presencia de lípidos. La capacidad de unirse a lípidos puede ser determinada utilizando el ensayo de espectroscopia de fluorescencia que se describe en la sección 7, infra. La capacidad de los péptidos y/o análogos peptídicos para activar la LCAT pueden ser fácilmente determinada utilizando la activación de las LCAT descrito en la sección 8, infra. Los ensayos in vitro e in vivo descritos en la sección 9, 10 y 11 infra, pueden ser utilizados para evaluar la vida media, la distribución, la efusión de colesterol y los efectos sobre el RCT. En general, los péptidos núcleo y/o los análogos peptídicos de acuerdo con la invención que presentan las propiedades mencionadas en la TABLA IV, infra, son considerados como activos.

TABLA IV PROPIEDADES DE LOS PÉPTIDOS ACTIVOS Ri es relación molar del lípido:péptido. Como se ilustra en los ejemplos de trabajo, infra, los péptidos núcleo que presentan un elevado grado de activación de la LCAT (> 38%) generalmente poseen estructura a helicoidal significativa en presencia de vesículas unilamelares, pequeñas, lipídicas, (SUV) (> 60% de estructura helicoidal en el caso de péptidos no bloqueados conteniendo 22 o más residuos de aminoácidos y péptidos bloqueados conteniendo 18 o/ menos residuos de aminoácidos; > 40% de estructura helicoidal en el caso de péptidos no bloqueados conteniendo 18 o menos aminoácidos) , y aquellos péptidos que presentan poca o ninguna activación de la CLAT poseen poca estructura a helicoidal. No obstante, en ciertos casos, los péptidos que presentan estructura helicoidal significativa en presencia de lípidos no efectúan LCAT significativa [sic].

De la misma manera, mientras que los péptidos núcleo que presentan activación de la LCAT significativa por lo común se unen a lípidos, en ciertos casos los péptidos que presentan unión a lípidos no efectúan activación significativa de la LCAT. Como consecuencia, los expertos en la técnica reconocerán que aunque la capacidad de los péptidos núcleo descrita en la presente para formar hélices a (en presencia de lípidos) y de unirse a lípidos es crucial para la actividad, en muchos casos estas propiedades pueden no ser suficientes. Así, en una modalidad preferida, los péptidos núcleo de la invención son sometidos a una serie de exploraciones para seleccionar los péptidos núcleo que presenten actividad farmacológica significativa. En un primer paso, se detecta un péptido núcleo para su capacidad para formar una hélice a en presencia de lípidos utilizando el ensayo CD descrito en la sección 7 infra. Estos péptidos que son cuando menos 40% helicoidales (los péptidos no bloqueados conteniendo 18 o menos aminoácidos) o 60% helicoidales (péptidos bloqueados conteniendo 22 o más aminoácidos) en presencia de lípidos (a una concentración de aproximadamente 5 µM y una relación molar lípido:péptido de aproximadamente 30) son entonces detectados para su capacidad de unirse a lípidos utilizando el ensayo de fluorescencia que se describe en la sección 7, infra. Desde luego, solo estos péptidos núcleo que contienen un residuo Trp (W) o Nal fluorescente son detectados para unión a lípidos por fluorescencia. No obstante, para los péptidos que no contienen residuos fluorescentes, la unión a lípidos es evidente cuando aumenta la helicidad en presencia de lípidos . Los péptidos núcleo que presentan unión a lípidos en presencia de SUV (0.5-10 µM de péptido; relación molar lípido :péptido en el intervalo de 1 a 50) son entonces detectados para la actividad farmacológica. Desde luego, la actividad farmacológica detectada dependerá del uso deseado para los agonistas de ApoA-I. En una modalidad preferida, los péptidos núcleo son detectados para su capacidad de activar la, LCAT, conforme los péptidos que activan la LCAT son particularmente útiles en los métodos que se describen en la presente. Los péptidos núcleo que presentan cuando menos aproximadamente 38% de activación de la LCAT en comparación con la ApoA-I humana, nativa (cuando se determinan utilizando el ensayo de activación de la LCAT descrito en la sección (8, infra) , son preferidos, siendo particularmente preferidos los péptidos núcleo que presentan 50%, 60%, 70%, 80% o aún 90% o más activación. .1.2. MODALIDADES PREFERIDAS Los agonistas de ApoA-I de la invención pueden ser además definidos por medio de las modalidades preferidas. En una modalidad preferida, los agonistas de ApoA-I son péptidos de 22 residuos de aminoácidos de acuerdo con la estructuras (I), o las formas acilada en un N-terminal y/o amidada o esterificada en un C-terminal de los mismos. En otra modalidad preferida, los agonistas de ApoA-I son péptidos de 22 residuos de aminoácidos de acuerdo con la estructura (I) o las formas acilada en un N-terminal y/o anudada o esterificada en un C-terminal de los mismos, en los cuales: Xi es Pro (P) , Gly (G) , Ala (A), Asn (N) o D-Pro (p) ; X2 es Ala (A) , Val (V) o Leu (L) ; X5 es Leu (L) ; X6 es Phe (F) ; Xn es Glu (E) ; X19 es Lys (K) ; X20 es Lys (K) ; y/o X22 es Lys (K) , y cada uno de X3, X , X7. Xs. 9. X10. X11. X13. X14 X15. Xi6 Xi7. Xiß y X21 como se definió anteriormente, son como se definió anteriormente para la estructura (I). Los antagonistas de ApoA-I particularmente preferidos, de acuerdo con este aspecto de la invención, son aquellos en los cuales X2 es Val (V) ; y/o X?8 es Gln (Q) . En todavía otra modalidad preferida, los agonistas de ApoA-I son péptidos de 22 residuos de aminoácidos de acuerdo con la estructura (I) , o las formas acilada en el N-terminal y/o amidada o esterificada en el C-terminal de los mismos, en los cuales uno de X?0, X113 o X14 es Gly (G) y los otros de XiO X13 y X14 son diferentes de Gly (G) . Cuando X14 es Gly (G) , X7 es preferentemente Glu (E) . Los agonistas de ApoA-I particularmente preferidos de acuerdo con este aspecto de la invención se seleccionan del grupo que consisten en: peptide 148 PVLELFENLLERLGDALQKKLK (SEQ ID NO: 148) peptide 151 PVLELFENLGERLLDALQKKLK (SEQ ID NO: 151) peptide 154 PVLELFENLLERGLDALQKKLK (SEQ ID NO: 154) y las formas amidada o esterificada en el C-terminal y/o acilada en el N-terminal de los mismos. Las modalidades que contienen residuos internos de glicina pueden ser fácilmente sintetizadas en alto rendimiento por medio de condensación de segmentos, proporcionando por este medio ventajas significativas para la producción a gran escala. La condensación de segmentos, es decir, la unión entre sí de cadenas peptídicas constituyentes pequeñas para formar una cadena peptídica más grande, ha sido utilizada para preparar múltiples péptidos biológicamente activos, incluidos residuos de 44 aminoácidos que imitan la ApoA-I (véase, por ejemplo, Nakagawa y col., 1985, J. Am. Chem. Soc. 107: 7087-7083; Nokihara y col., 1989, Peptides 1988: 166-168; Kneib-Cordonnier y col., 1990, Int. J. Pept. Protein Res. 35: 527-538), y es considerado el método más efectivo en costo para síntesis a granel con alto rendimiento de los péptidos núcleo de la invención. Las ventajas de la síntesis por condensación de segmentos incluyen la capacidad de condensar segmentos preformados en la fase de solución y la facilidad de purificación del producto final. Los inconvenientes del método incluyen baja eficiencia de copulación y rendimiento en el paso de condensación y baja solubilidad de ciertas secuencias peptídicas. La eficacia de la copulación del paso de condensación puede incrementarse significativamente incrementando el tiempo de copulación. Por lo común, el aumento en el tiempo de copulación da origen a una mayor racemización del producto (Sieber y col., 1970, Helv. Chim. Acta 53: 2135-2150) . No obstante, dado que la glicina carece de centro quiral no sufre racemización (los residuos de prolina, debido al impedimento estérico, también sufren poca o ninguna racemización en tiempos de copulación prolongados) . Así, las modalidades que contienen residuos de glicina internos pueden ser sintetizados en granel en alto rendimiento por condensación de segmentos sintetizando los segmentos constituyentes que toman ventaja del hecho de que los residuos de glicina no sufren racemización. Así, las modalidades conteniendo residuos de glicina internos proporcionan ventajas significativas en la síntesis para la preparación a granel a gran escala. En todavía otra modalidad preferida, los agonistas de ApoA-I son péptidos de 22 residuos de aminoácidos de acuerdo con la estructura (I), o las formas acilada en el N-terminal y/o amidada o esterificada en el C-terminal de los mismos, en los cuales cada uno de X?_, X13 y X14 es diferente de Gly (G) .

En todavía otra modalidad preferida, los agonistas de ApoA-I son formas alteradas o mutadas de los péptidos de acuerdo a la estructura (I), o las formas acilada en el N-terminal y/o amidada o esterificada en el C-terminal de los mismos, en las cuales: X4 es diferente de Asp (D) ; X5 es diferente de Phe (F) ; X6 es diferente de Trp (W) ; X7 es diferente de Leu (L) o Asp (D) ; X9 es diferente de Gly (G) o Trp (W) ; X?2 es diferente de Lys (K) ; X13 es diferente de Trp (W) ; X14 es diferente de Trp (W) ; X15 es diferente de Glu (E) ; Xi6 es diferente de Trp (W) o Leu (L) ; y/o X17 es diferente de Trp (W) . En todavía otra modalidad preferida, los agonistas de ApoA-I son péptidos con 22 recíduos aminoácidos de acuerdo con la estructura (I), o las formas acilada en el N terminal y/o amidada o esterificada en el C terminal de los mismos, en las cuales, cuando X7 es Leu (L) , Xi0 es Trp (W) , Xi es diferente de Gly (G) y/o Xi4 es diferente de Gly (G) . un péptido particularmente preferido de acuerdo con este aspecto de la invención es el péptido 155 (PVLELFLNLWERLLDALQKKLK; SEQ ID NO: 155) .

En otra modalidad preferida, los agonistas de ApoA-I son péptidos con 22 recíduos aminoácidos de acuerdo con la estructura (I), o las formas acilada en el N terminal y/o amidada o esterificada en el C terminal de los mismos, en las cuales cuando menos uno de X?_, X2_ o X22 es diferente de Orn. De mayor preferencia, cuando menos dos de X?_, X2o y X22 son diferentes de Orn. De mayor preferencia, cada uno de X?_, X2o y X22 es diferente de Orn. En todavía otra modalidad preferida, los agonistas de ApoA-I de la invención se seleccionan del grupo de los péptidos que se establecen a continuación: peptide 144: PVLELFENLLERLLDALQKKLK (SEQ ID NO: 144) peptide 145: GVLELFENLLERLLDALQKKLK (SEQ ID NO: 145) peptide 146: PVLELFENLLERLLDALQKKLK (SEQ ID NO: 146) peptide 147: PVLELFENLLERLFDALQKKLK (SEQ ID NO: 147) peptide 148: PVLELFENLLERLGDALQKKLK (SEQ ID NO: 148) peptide 149: PVLELFENLWERLLDALQKKLK (SEQ ID NO: 149) peptide 150: PLLELFENLLERLLDALQKKLK (SEQ ID NO: 150) peptide 151: PVLELFENLGERLLDALQKKLK (SEQ ID NO: 151) peptide 152: PVFELFENLLERLLDALQKRLK (SEQ ID NO: 152) peptide 153: AVLELFENLLERLLDALQKKLK (SEQ ID NO: 153) peptide 154: PVLELFENLLERGLDALQKKLK (SEQ ID NO: 154) peptide 155: PVLELFLNLWERLLDALQKKLK (SEQ ID NO: 155) peptide 186: PVLELFEQLLERLLDALQKKLK (SEQ ID NO: 186) peptide 187: PVLELFENLLERLLDALNKKLK (SEQ ID NO: 187) peptide 188: PVLELFENLLDRLLDALQKKLK (SEQ ID NO: 188); peptide 189: DVLELFENLLERLLDALQKKLK (SEQ ID NO: 189); y las formas acilada en el N-terminal y/o las formas amidada o esterificada en el C-terminal de los mismos. En todavía otra modalidad preferida, los agonistas de ApoA-I de la invención se seleccionan del grupo de los péptidos que se establecen a continuación: peptide 144 PVLELFENLLERLLDALQKKLK (SEQ ID NO 144) peptide 145 GVLELFENLLERLLDALQKKLK (SEQ ID NO: 145) peptide 146 PVLELFENLLERLLDALQKKLK (SEQ ID NO 146) peptide 147 PVLELFENLLERLFDALQKKLK (SEQ ID NO: 147) peptide 148 PVLELFENLLERLGDALQKKLK (SEQ ID NO: 148) peptide 149 PVLELFENLWERLLDALQKKLK (SEQ ID NO: 149) peptide 150 PLLELFENLLERLLDALQKKLK (SEQ ID NO: 150) peptide 151 PVLELFENLGERLLDALQKKLK (SEQ ID NO: 151) peptide 152 PVFELFENLLERLLDALQKKLK (SEQ ID NO: 152) peptide 153 AVLELFENLLERLLDALQKKLK (SEQ ID NO: 153) peptide 154 PVLELFENLLERGLDALQKKLK (SEQ ID NO: 154) peptide 155 PVLELFLNLWERLLDALQKKLK (SEQ ID NO: 155) y las formas acilada en el N-terminal y/o las formas amidada o esterificada en el C-terminal de los mismos En todavía otra modalidad preferida, los agonistas de ApoA-I son formas multiméricas de acuerdo con las estructuras II, III y/o IV en las cuales cada HH es independientemente un péptido de acuerdo con la estructura ( I ) , o una forma acilada en el N-terminal -y/o una forma amidada o esterificada en el C-terminal de los mismos, o cualquiera de los péptidos preferidos de acuerdo con la estructura ( I ) descritos en la presente . En todavía otra modalidad preferida, los péptidos núcleo que componen los agonistas de ApoA-I no son ninguno de los siguientes péptidos : peptide 75 : PV DEFREK NEELEA KQKLK (SEQ ID NO:75); peptide 94 : PVLDEFREKLNEALEALKQKLK (SEQ ID NO:94); peptide 109 PVLDEFREK NERLEA KQ LK (SEQ ID NO:109) peptide 237 LDDLLQKWAEAFNQLLKK (SEQ ID NO:237) peptide 238 EWLKAFYEKVLEKLKELF* (SEQ ID NO:238) peptide 241 DWFKAFYDKVFEKFKEFF (SEQ ID NO:241) peptide 242 GIKKFLGSIWKFIKAFVG (SEQ ID NO: 242) peptide 243 DWFKAFYDKVAEKFKEAF (SEQ ID NO:243) peptide 244 DWLKAFYDKVAEKLKEAF (SEQ ID NO:244) peptide 245 DWLKAFYDKVFEKFKEFF (SEQ ID NO:245) peptide 246 EWLEAFYKKVLEKLKELF (SEQ ID NO:246) peptide 247 DWFKAFYDKFFEKFKEFF (SEQ ID NO:247) peptide 248 EWLKAFYEKVLEKLKELF {SEQ ID NO-.248) peptide 249 EWLKAEYEKVEEKLKELF* (SEQ ID NO:249) peptide 250 EWLKAEYEKVLEKLKELF* (SEQ ID NO:250) peptide 251 EWLKAFYKKVLEKLKELF* (SEQ ID NO:251) En una modalidad preferida final, los agonistas de ApoA-I no son ninguno de los péptidos que se mencionan en la Tabla X (sección 8.3, infra) presentando una actividad de activación de la LCAT menor que 38% en comparación con ApoA- I humana, nativa. .2 SÍNTESIS Y PURIFICACIÓN DE LOS AGONISTAS PEPTÍDICOS DE ApoA-1 Los péptidos núcleo de la invención pueden ser preparados utilizando casi cualquier técnica conocida para la preparación de péptidos. Por ejemplo, los péptidos pueden ser preparados utilizando la síntesis del péptido en solución paso a paso convencional o en fase sólida, o técnicas de DNA recombinante. .2.1 SÍNTESIS QUÍMICA Los péptidos núcleo pueden ser preparados utilizando la síntesis en solución paso a paso en fase sólida convencionales (véase, por ejemplo, Chemical Approaches to the Síntesis of Peptides and Proteins, Williams y col., Eds., 1997, CRC Press, Boca Ratón Florida, y las referencias mencionadas en la misma; Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach, Atherton & Sheppard, Eds., 1989, IRL Press, Oxford, England, y las referencias mencionadas en la misma) . De otra manera, los péptidos de la invención pueden ser preparados por condensación de segmentos, como se describe por ejemplo en Liu y col., 1996, Tetrahedron Lett. 37 (7): 933-936; Baca, y col., 1995, J. Am. Chem. Soc. 117: 1881-1887; Tam y col., 1995, Int. J. Peptide Protein Res. 45: 209-216; Schnolzer y Kent, 1992, Science 256: 221-225; Liu y Tam, 1994, Proc. Nati. Acad. Sci, USA 91: 6584-6588; Ya ashiro y Li, 1988, Int. J. Peptide Protein Res. 31: 322-334) . La condensción del segmento es un método particularmente útil para sintetizar las modalidades que contienen residuos glicina internos. Otros métodos útiles para sintetizar los péptidos de la invención están descritos en Nakagawa y col., 1985, J. Am. Chem. Soc. 107: 7087-7092. Los agonistas de ApoA-I conteniendo grupos bloqueadores en el N y/o C-terminal pueden ser preparados utilizando las técnicas normales de la química orgánica. Por ejemplo, los métodos para acilación del N-terminal de un péptido o la amidación o esterificación del C-terminal de un péptido son bien conocidas en la técnica. Los modos de realizar otras modificaciones en el N y/o C-terminal serán evidentes para los expertos en la técnica, como lo serán los modos de proteger cualquiera de las funcionalidades de cadenas laterales según sea necesario para unir los grupos de bloqueo terminales. Las sales farmacéuticamente aceptables (contra iones) pueden ser convenientemente preparados por cromatografía de intercambio iónico u otros métodos bien conocidos en la técnica. Los compuestos de la invención que están en la forma de multímeros en cascada pueden ser convenientemente sintetizados adicionando el enlazador (es) a la cadena peptídica en el paso adecuado en la síntesis. De otro modo, los segmentos helicoidales pueden ser sintetizados y cada segmento reaccionado con el enlazador. Desde luego, el modo de síntesis real dependerá de la composición del enlazador. Los esquemas de protección adecuados y las químicas son bien conocidos, y serán evidentes para los expertos en la técnica. Los compuestos de la invención que están en la forma de redes ramificadas pueden ser convenientemente sintetizados utilizando las resinas triméricas y tetraméricas y las químicas descritas en Tam, 1988, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 85: 5409-5413 y Demoor y col., 1996, Eur. J. Biochem. 239: 74-84. La modificación de las resinas sintéticas y las estrategias para sintetizar redes ramificadas de orden superior o inferior, o que contengan combinaciones de diferentes segmentos helicoidales del péptido núcleo están dentro de las capacidades de los expertos en la técnica de la química de péptidos y/o de la química orgánica. La formación de enlaces disulfuro, si se desea, se realiza generalmente en presencia de agentes oxidantes moderados. Es posible utilizar agentes oxidantes químicos, o los compuestos pueden simplemente ser expuestos al oxígeno atmosférico para efectuar estos enlaces. Diferentes métodos son conocidos en la técnica, que incluyen aquellos que se describen, por ejemplo, en Tam y col., 1979, Synthesis 955-957; Stewart y col., 1984, Solid Phase Peptide Synthesis, 2a edición., Pierce Chemical Company Rockford, IL; Ahmed y col., 1975, J. Biol. Chem. 250: 8477-8482; y Pennington y col., 1991 Peptides 1990 164-166, Giralt y Andreu. Eds., EXCMO. Leiden, Países Bajos. Una alternativa adicional se describe en Kamber y col., 1980, Helv. Chim. Acta 63: 899-915. Un método realizado en soportes sólidos esta descrito por Albericio, 1985, Int. J. Peptide Protein Res. 26: 92-97. Cualquiera de estos métodos puede ser utilizado para formar enlaces disulfuro en los péptidos de la invención. .2.2 SÍNTESIS RECOMBINANTE Si el péptido esta completamente de aminoácidos codificados por genes, o una porción de éstos esta así compuesta, el péptido o la porción relevante también puede ser sintetizado utilizando técnicas de ingeniería genética recombinante convencionales. Para la producción recombinante, una secuencia de polinucléotidos que codifica para el péptido se inserta en un vehículo de expresión adecuado, es decir, un vector que contenga los elementos necesarios para la transcripción y traducción de la secuencia codificante insertada, o en el caso de un vector de RNA viral, los elementos necesarios para la replicación y traducción. El vehículo de expresión entonces es transfectado en una célula objetivo adecuada que expresará el péptido. Dependiendo del sistema de expresión utilizado, el péptido expresado luego se aisla mediante procedimientos bien establecidos en la técnica. Los métodos para producción de proteína y péptidos recombinantes son bien conocidos en la técnica (véase por ejemplo, Sambrook y col., 1989, Molecular Cloning A Laboratory, N. Y.; y Ausubel y col., 1989, Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates y Wiley Interscience, N. Y. cada una de las cuales se incorpora como referencia en su entereza) . Para incrementar la eficiencia de la producción, el polinucleótido puede ser diseñado para codificar múltiples unidades del péptido separadas por sitios de disociación o desdoblamiento enzimático, homopolímeros (unidades peptídicas de repetición) o heteropolímeros (péptidos diferentes encadenados entre sí) pueden ser diseñados en esta forma. El polipéptido resultante puede ser desdoblado (por ejemplo, por tratamiento con la enzima adecuada) para recuperar las unidades peptídicas. Esto puede incrementar el rendimiento de los péptidos impulsados por un solo promotor.

En una modalidad preferida, un polinucleótido policistrónico puede ser diseñados de modo que un solo mRNA sea transcrito el cual codifique para múltiples péptidos (es decir, homopolimeros o heteropolímeros) cada región codificante unida de manera operante a una secuencia control de la traducción independiente del casquete; por ejemplo, un sitio de entrada de ribosoma interno (IRES) . Cuando se utilizan en sistemas de expresión viral adecuados, la traducción de péptido codificado por el mRNA se dirige internamente en el transcrito; por ejemplo, por el IRES. Así, la construcción policistrónica dirige la transcripción de un solo mRNA grande, policistrónico que, a su vez, dirige la traducción de múltiples péptidos individuales. Esta aproximación elimina la producción y procesamiento enzimático de las poliproteínas y pueden aumentar significativamente el rendimiento de los péptidos impulsados por un solo promotor. Es posible utilizar diferentes sistemas hospedero-vector de expresión para expresar los péptidos que se describen en la presente. Estos incluyen, pero no están limitados a, microorganismos como bacterias transformadas por DNA de bacteriófago recombinante o vectores de expresión de DNA plásmido conteniendo una secuencia codificante adecuada, levaduras u hongos filamentosos transformados con vectores de 'expresión de levadura u hongos recombinantes conteniendo una secuencia codificante adecuada; sistemas de células de insecto infectadas con vectores de expresión de virus recombinante (por ejemplo, baculovirus) conteniendo una secuencia codificante adecuada; sistemas de células vegetales infectados con vectores de expresión de virus recombinante (por ejemplo, virus del mosaico de coliflor o virus del mosaico de tabaco) o transformados con vectores de expresión plásmido recombinante (por ejemplo, el plásmido Ti) conteniendo una secuencia codificante ' adecuada; o sistemas de células -animales. Los elementos de expresión de los sistemas de expresión varía en su longitud y especificidades. Dependiendo del sistema hospedero vector utilizado, cualquiera de un número de elementos de transcripción y traducción, incluidos los promotores constitutivos e inducibles, pueden ser utilizados en el vector de expresión. Por ejemplo, cuando se realiza la clonación en sistemas bacterianos, los promotores inducibles como pL de bacteriófago ?, plac, ptrp, ptac (el promotor híbrido ptrp-lac) y similares pueden ser utilizados. Cuando se realiza la clonación en sistemas de células de insecto, los promotores como el promotor poliedro de baculovirus puede ser utilizado; cuando se realiza la clonación en sistemas de células vegetales, es posible utilizar promotores obtenidos del genoma de células vegetales (por ejemplo, promotores de shock térmico; el promotor para la subunidad pequeña de RUVISCO; el promotor para la proteína de unión de clorofila a/b) o de virus de plantas (por ejemplo, el promotor 35F RNA de CaMV; el promotor de la proteína de cubierta del TMV) pueden ser utilizados; cuando se realiza la lonación en sistemas de células de mamífero, los promotores derivados del genoma de las células de mamífero (por ejemplo, promotor metalotioneina) o de virus de mamífero (por ejemplo, el promotor tardío de adenovirus; el promotor del virus de vacuna de 7.5 K) pueden ser utilizados; cuando se generan líneas de células que contienen múltiples copias del producto de expresión, es posible utilizar los vectores a base de SV40, BPV y EBV con un marcador seleccionable adecuado. En casos donde se utilizan vectores de expresión de plantas, la expresión de las secuencias que codifican para los péptidos de la invención pueden ser obtenidos por cualquiera de los diferentes promotores. Por ejemplo, es posible utilizar promotores virales como son los promotores RNA 35S y RNA 17S del CaMV (Brisson y col., 1984, Nature 310: 511-514), o el promotor de proteína de cubierta del TMV (Takamatsu y col., 1987, EMBO J. 6:307-311); de otra manera, es posible utilizar promotores de lantas como son la subunidad pequeña de RUBISCO (Coruzzi y col., 1984, EMBO J. 2: 1671-1680; Broglie y col., 1984, Science 224: 838-843) o los promotores de shock térmico, por ejemplo, hspl7.5-E ó hspl7.3-B del frijol de soya (Girley y col., 1986, Mol. Cell. Biol. 6: 559-565). Estas construcciones pueden ser introducidas en células vegetales utilizando plásmidos Ti, plásmidos Ri, vectores de virus de plantas, transformación directa del DNA, microinyección, electroporación, etc. Para revisiones de estas técnicas véase, por ejemplo, Weissbach & Weissbach, 1988, Methods for Plant Molecular Biology, Academic Press, NY, Sección VIH, pp. 421-463; y Grierson & secuencia codificante puede estar ligada a un complejo control de transcripción/traducción de adenovirus, por ejemplo, el promotor tardío y la secuencia líder tripartita. Este gen quimérico puede entonces ser insertado en el genoma del adenovirus por una recombinación in vitro o in vivo. La inserción de una región no esencial del genoma viral (por ejemplo, la región El ó E3) dará origen a un virus recombinante que es viable y capaz de expresar el péptido en hospederos infectados. (Por ejemplo, véase Logan & Shenk, 1984, Proc. Nati. Acad. Sci. (USA) 81: 3655-3659). De otro modo, es posible utilizar el promotor de vacuna de 7.5K (véase, por ejempl'o, Mackett y col., 1982, Proc. Nati. Acad.

Sci. (USA) 79: 7415-7419; Mackett y col., 1984, J. Virol. 49:857-864; Panicali y col., 1982, Proc. Nati. Acad. Sci. 79: 4927-4931) . Otros sistemas de expresión para producir los péptidos de la invención serán evidentes para quienes cuenten con las habilidades en la técnica. .2.3 PURIFICACIÓN DE PÉPTIDOS Los péptidos de la invención pueden ser purificados por las técnicas conocidas como cromatografía en fase inversa, cromatografía líquida de alta resolución, cromatografía de intercambio iónico, electroforesis en gel, cromatografía de afinidad y similares. Las condiciones reales que se utilizan para purificar un péptido específico dependerá, en parte, de la estrategia de síntesis y de los factores como carga neta, hidrofobicidad, hidrofilicidad, etc., y serán evidentes para quienes cuenten con las habilidades en la técnica. Los péptidos ramificados, multiméricos pueden ser purificados, por ejemplo, por cromatografía de intercambio iónico o de exclusión por tamaño. Para la purificación por cromatografía de afinidad, es posible utilizar cualquier anticuerpo que se una específicamente al péptido. Para la producción de anticuerpos, diferentes animales hospederos, que incluye pero no está limitados a conejos, ratones, ratas, etc., pueden ser inmunizados por inyección con un péptido. El péptido puede estar unido a un portador adecuado, como puede ser BSA, por medio de un grupo funcional en cadena lateral o enlazadores unidos a un grupo funcional de cadena lateral. Es posible utilizar diversos coadyuvantes para incrementar la respuesta inmunológica, dependiendo de las especies hospederas, que incluyen pero no están limitados a Freund's (completo e incompleto) , geles minerales como hidróxido de aluminio, sustancias activas de superficie como lisolecitina, polioles plurónicos, polianiones, péptidos, emulsiones oleosas, hemocianina de molusco, dinitrofenol y coadyuvantes humanos potencialmente útiles como son BCG (bacilos Calmette-Guerin) y Corynebacterium parvum.

Los anticuerpos monoclonales para un péptido pueden ser preparados utilizando cualquier técnica para la producción de moléculas de anticuerpos por líneas celulares continuas en cultivo. Estas incluyen, pero no están limitadas a la técnica del hibridoma originalmente descrita por Kohier y Milstein, 1975, Nature 256: 495-497, ó Kaprowski, Patente Estadounidense No. 4,376,110 que se incorpora en la presente como referencia; la técnica del hibridoma de células B humanas (Kosbor y col., 1983; Immunology Today 4: 72; Cote y col., 1983, Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 80: 2026-2030); y la técnica del hibridoma con EBV (Colé y col., 1985, Monoclonal Antibodies and Cáncer Therapy, Alan R. Liss, Inc., 99. 77-95 (1985)). Además, las técnicas desarrolladas para la producción de "anticuerpos quiméricos" (Morrison y col., 1984, Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 81: 6851-6855; Neuberger y col., 1984, Nature 312: 604-608; Takeda y col., 1985, Nature 314: 452-454, Boss, Patente Estadounidense No. 4,816,397; Cabilly, Patente Estadounidense No. 4,816,567; las cuales se incorporan como referencia en la presente) empalmando los genes a partir de una molécula de anticuerpo de ratón de especificidad antigénica adecuada junto con genes de una molécula de anticuerpo humano de actividad biológica adecuada pueden ser utilizados. O es posible preparar anticuerpos "humanizados" (véase, por ejemplo, Queen, Patente Estadounidense No. 5,585,089 la cual se incorpora en la presente como referencia) . De otro modo, es posible adaptar las técnicas descritas para la producción de anticuerpos de cadenas sencillas (Patente Estadounidense No. 4,946,778) para producir los anticuerpos de cadena sencilla específicos del péptido. Los fragmentos de anticuerpos que contienen deleciones de los sitios de unión específicos pueden ser generados por las técnicas conocidas. Por ejemplo, estos fragmentos incluyen, pero no están limitados a, los fragmentos F(ab'),, que pueden ser producidos por ingestión de pepsina de la molécula anticuerpo y los fragmentos Fab, que puede ser generados reduciendo los puentes disulfuro de los fragmentos F(ab')2. De otro modo, es posible construir bibliotecas de expresión de Fab (Huse y col., 1989, Science 246: 1275-1281) para permitir identificación rápida y fácil de los fragmentos monoclonales de Fab con la especificidad deseada para el péptido de interés. El anticuerpo o fragmento de anticuerpo específico para el péptido deseado puede estar unido, por ejemplo, a agarosa, y se utiliza el complejo anticuerpo-agarosa en la inmunocromatografía para purificar los péptidos de la invención. Véase, Scopes, 1984, Protein Purification: Principies and Practice, Springer-Verlag New York, Inc., NY, Livingstone, 1974, Methods In Enzymology: Immunoaffinity Chromatography of Proteins 34: 723-731. .3. FORMULACIONES FARMACÉUTICAS Y MÉTODOS DE TRATAMIENTO Los agonistas de ApoA-I de la invención pueden ser utilizados para tratar cualquier anomalía en animales, especialmente mamíferos, incluidos los humanos, para los cuales es benéfico el aumento en la concentración de HDL en suero, la activación de LCAT y la estimulación de la efusión de colesterol y el RCT. Estos padecimientos incluyen, pero no están limitados a hiperlipidemia, y especialmente hipercolesterolemia, y en enfermedades cardiovasculares como aterosclerosis (incluido el tratamiento y prevención de aterosclerosis) ; restenosis (por ejemplo, la prevención o tratamiento de placas ateroscleróticas que se desarrollan como consecuencia de los. procedimientos médicos como angioplastia de balón) ; y otras anomalías, como endotoxemia que con frecuencia da origen a shock séptico. Es posible utilizar los agonistas de ApoA-I solos o en tratamiento en combinación con otros medicamentos utilizados para los padecimientos antes mencionados. Estos tratamiento incluyen, pero no están limitados a administración simultánea o en secuencia de los medicamentos involucrados. Por ejemplo, en el tratamiento de hipercolesterolemia o aterosclerosis, las formulaciones de los agonistas de ApoA-I pueden ser administradas con cualquiera de uno o más tratamientos reductores de colesterol actualmente en uso; por ejemplo, resinas de ácidos biliares, niacina y/o estatinas. Un régimen combinado así puede producir efectos terapéuticos particularmente benéficos dado que cada medicamento actúa sobre un objetivo diferente en la síntesis y transporte de colesterol; es decir, las resinas de ácidos biliares afectan el reciclado del colesterol, la población de kilomicron y LDL; la niacina principalmente afecta la población de VLDL y LDL; las estatinas inhiben la síntesis de colesterol, disminuyendo la población de LDL (y tal vez aumentando la expresión del receptor de LDL) ; mientras que los agonistas de ApoA-I afectan el RCT, aumentan las HDL, aumentan la actividad de LCAT y favorecen la efusión de colesterol . En otra modalidad, los agonistas de ApoA-I pueden ser utilizadas junto con fibrados para tratar hiperlipidemia, hipercolesterolemia y/o enfermedades cardiovasculares como aterosclerosis . En todavía otra modalidad, los agonistas de ApoA-I de la invención pueden ser utilizados en combinación con los agentes anti-microbianos y anti-inflamatorios actualmente utilizados para tratar shock séptico inducido por endotoxinas . Los agonistas de ApoA-I de la invención pueden ser formulados como péptidos o como complejos péptido-lípido que pueden ser administrados a individuos en diferentes formas para suministrar el agonista de ApoA-I a la circulación. Las formulaciones ejemplares y los regímenes de tratamiento se describen más adelante. c* 5 5.3.1 AGONISTAS DE ApoA-I Y COMPLEJO PÉPTIDO/LÍPIDO COMO EL INGREDIENTE ACTIVO Los péptidos agonistas de ApoA-I pueden ser sintetizados o fabricados utilizando cualquiera de las técnicas descritas en la sección 5.2 y sus subsecciones. Las preparaciones estables que tienen una vida en almacenamiento prolongada pueden ser preparados liofilizando los péptidos, para preparar un granel para la reformulación, o para preparar alícuotas individuales o unidades de dosificación que puedan ser reconstituidas por rehidratación con agua estéril o una solución amortiguada, estéril, adecuada antes de la administración a un individuo. En ciertas modalidades, puede ser preferible formular y administrar el agonista de ApoA-I, en un complejo péptido/lípido. Esta aproximación tiene algunas ventajas dado que el complejo debe tener una vida media incrementada en la circulación, particularmente cuando el complejo tiene un tamaño y densidad semejante a HDL y especialmente las poblaciones pre-ß-1 ó pre-ß-2 de las HDL. Los complejos lipido/péptido pueden ser convenientemente preparados por cualquiera de los diferentes métodos que se describen más adelante. Las preparaciones estables que tienen una vida de almacenamiento prolongada, pueden ser preparados por liofilización, siendo el método preferido el procedimiento de co-liofilización que se describe más adelante. Los complejos péptido/lípido liofilizados pueden ser utilizados para preparar granel para reformulación farmacéutica, o para preparar alícuotas individuales o unidades de dosificación que puedan ser reconstituidas por rehidratación con agua estéril o una solución amortiguada adecuada antes de la administración a un individuo. Es posible utilizar una serie de métodos bien conocidos por los expertos en la técnica para preparar las vesículas o complejos péptido-lípido. Para este fin están a la disposición algunas técnicas para preparar liposomas o proteoliposomas y pueden ser utilizadas. Por ejemplo, el péptido puede ser co-sonificado (utilizando un sonificador de baño o sonda) con los lípidos adecuados para formar los complejos. De otro modo, el péptido puede ser combinado con las vesículas lipídicas preformadas dando lugar a la formación espontánea de los complejos péptido-lípido. En todavía otra alternativa, los complejos péptido-lípido pueden ser formados por un método de diálisis con detergente; por ejemplo, una mezcla del péptido, lípido y detergente se dializa para eliminar el detergente y reconstituir o formar los complejos péptido-lípido (por ejemplo, véase Joñas y col. 1996, Methods in Enzymol. 128:553-582) . Aunque los métodos anteriores son posibles, cada método presenta sus propios problemas de producción particulares en términos de costo, rendimiento, reproductibilidad y seguridad. Los solicitantes han desarrollado un método sencillo para preparar el péptido o complejos proteína-fosfolípido los cuales tienen características similares a HDL. Este método puede ser utilizado para preparar complejos péptidos de ApoA-I-lípido, y tiene las siguientes ventajas: (1) la mayor parte o todos los ingredientes incluidos se utilizan para formar los complejos diseñados, evitando así desperdicio del material inicial que es común en otros métodos. (2) se forman compuestos liofilizados que son muy estables durante el almacenamiento los complejos resultantes pueden ser reconstituidos inmediatamente antes del uso. (3) por lo común, los complejos resultantes no requieren de mayor purificación después de la formación o antes del uso. (4) se evita los compuestos tóxicos, incluidos los detergentes como colato. Además, el método de producción puede fácilmente ser escalado y es adecuado para la fabricación por GMP (es decir, en un ambiente sin endotoxinas) . De acuerdo con el método preferido, el péptido y lípido se combinan en un sistema solvente que co-solubiliza cada uno de los ingredientes y puede ser completamente eliminado por liofilización. Para este fin, el par de solventes debe ser cuidadosamente seleccionado para garantizar la co-solubilidad del péptido antipático y el lípido. En una modalidad, la(s) proteína (s) ó péptido (s) para ser incorporado en las partículas pueden estar disueltos en un solvente acuoso u orgánico o mezcla de solventes (solvente 1) . El componente ( fosfo) lípido se disuelve en un solvente acuoso u orgánico o mezcla de solventes (solvente 2) que sea miscible con el solvente 1, y las dos soluciones se combinan. De otra manera, el péptido y el lípido pueden ser incorporados en un sistema de co-solventes, es decir, una mezcla de solventes. Una proporción adecuada de péptido (proteína) a lípidos primero se determina empíricamente de modo que los complejos resultantes posean las propiedades físicas y químicas adecuadas; es decir, por lo común (pero no necesariamente) similares en tamaño a las HDL. La mezcla resultante es congelada y liofilizada a sequedad. En ocasiones, se adiciona un solvente adicional a la mezcla para facilitar la liofilización. Este producto liofilizado puede ser almacenado durante periodos prolongados y permanecerá estable. En los ejemplos de trabajo que se describe infra , el péptido 146 (SEQ ID NO: 146) y los (fosfo) lípidos fueron disueltos por separado en metanol, combinados y luego mezclados con xileno antes de la liofilización. El péptido y lípido pueden ser adicionados a una mezcla de los dos solventes. De otra manera, una solución del péptido disuelto (• en metanol puede ser mezclada con una solución del lípido 5 disuelto en xileno. Debe tenerse cuidado para evitar el desplazamiento salino del péptido. La solución resultante conteniendo el péptido y lípido co-solubilizados en metanol/xileno se liofiliza para formar un polvo. El producto liofilizado puede ser reconstituido para obtener una solución o suspensión del complejo péptido/lípido. Para este fin, el polvo liofilizado es rehidratado con una solución acuosa a un volumen adecuado (con frecuencia 5 mg del péptido/ml lo cual es conveniente para inyección intravenosa) . En una modalidad preferida, el polvo liofilizado es rehidratado con salina amortiguada con fosfatos o una solución salina fisiológica. Es posible tener que agitar la mezcla o someterla a agitación con vórtice para facilitar la rehidratación, y en la mayoría de los [* casos, el paso de reconstitución debe ser realizado a una temperatura mayor o igual que la temperatura de la transición de fases del componente lípido de los complejos. En unos minutos se obtiene una preparación transparente de complejos lípido-proteína reconstituidos. Es posible caracterizar una alícuota de la preparación reconstituida, resultante, para confirmar que los complejos en la preparación tienen la distribución de tamaño deseada; por ejemplo, la distribución de tamaño de la HDL. Para este fin es posible utilizar cromatografía de filtración en gel. En los ejemplos de trabajo descritos infra, se utilizó cromatografía de filtración en gel con Superóse 6 FPLC de Pharmacia. El buffer utilizado contiene NaCl 150 mM en buffer de fosfatos 50 mM, pH 7.4. El volumen de muestra común es de 20 a 200 µl de los complejos conteniendo 5 mg del péptido/ml. La velocidad de flujo en la columna es 0.5 ml/min. Una serie de proteínas de peso molecular conocido y diámetro de stokes, así como HDL humanas se utilizan como estándares para calibrar la columna. Se supervisan los complejos de proteínas y lipoproteínas por absorbancia o dispersión de luz de longitud de onda 254 ó 280 nm. Los agonistas de ApoA-I de la invención pueden ser acomplejados con una variedad de lípidos, incluidos lípidos y/o fosfolípidos saturados, insaturados, naturales y sintéticos. Los lípidos adecuados incluyen, pero no están limitados a fosfolípidos con cadenas alquilo pequeñas, fosfatidilcolina de huevo, fosfatidilcolina de frijol de soya, dipalmitoilfosfatidilcolina, dimiristoilfosfatidilcolina, diestearoil fosfatidilcolina, 1-miristoil-2-palmitoilfosfatidilcolina, l-palmitoil-2-miristoilfosfatidilcolina, l-palmitoil-2-estearoilfosfatidilcolina, l-estearoil-2-palmitoilfosfatidilcolina, dioleoilfosfatidiIcolina, dioleofosfatidiletanolamina, dilauroilfosfatidilglicerol fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, esfingomielina, esfingolípidos, fosfatidilglicerol, difosfatidilglicerol, dimiristoil fosfatidilglicerol, dipalmitoilfosfatidilglicerol, diestearoilfosfatidilglicerol, dioleoilfosfatidilglicerol, ácido dimiristoilfosfatídico, ácido palmitoilfosfatídico, dimiristoilfosfatidiletanolamina, dipalmitoilfosfatidiletanolamina, dimiristoilfosfatidilserina, dipalmitoilfosfatidilserina, fosfatidilserina de cerebro, esfingomielina de cerebro, dipalmitolesfingomielina, diestearoilesfingomielina, ácido fosfatídico, galactocerebrósidos, gangliósidos, cerebrósidos, dilaurilfosfatidilcolina, (1, 3) -D-manosil-(1, 3) diglicérido, aminofenilglucósido, 3-colesteril-6' -(glucosiltio) hexil éter glucolípidos, y colesterol y sus derivados . Los solicitantes han descubierto que cuando los agonistas de ApoA-I de la invención son acomplejados con esfingomielina, se separan todas las HDL de las partículas tipo pre-ß. Por consiguiente, en una modalidad preferida de la invención, los agonistas de ApoA-I se administran como un complejo con esfingomielina. .3.2 MÉTODOS DE TRATAMIENTO Los agonistas peptídicos de ApoA-I o los complejos péptidos-lípido de la invención pueden ser administrados por cualquier vía adecuada que garantice la biodisponibilidad en la circulación. Esto puede lograrse mejor por las vías de administración parenteral, incluidas las inyecciones intravenosa (IV), intramuscular (IM) , intradérmica, subcutánea (SC) e intraperitoneal (IP) . Por ejemplo, la absorción a través del sistema digestivo puede ser lograda por las vías de administración oral (incluida pero no limitada a ingestión, bucal y sublingual) siempre que se utilicen las formulaciones adecuadas (por ejemplo, recubrimientos entéricos) para evitar o reducir al mínimo la degradación del ingrediente activo, por ejemplo, en los ambientes severos de la mucosa oral, el estómago y/o el intestino delgado. De otra manera, la administración por el tejido de la mucosa como puede ser los modos de administración vaginal y rectal pueden ser utilizados para evitar o reducir al mínimo la degradación en el tracto gastrointestinal. En todavía otra alternativa, las formulaciones de la invención pueden ser administradas por vías transcutánea (por ejemplo, transdérmica), o por inhalación. Se apreciará que la vía preferida puede variar con el estado, edad y la conveniencia del recipiente.

La dosis real de los agonistas de ApoA-I o el complejo péptido-lípido utilizado variará con la vía de administración y debe ser ajustada para obtener las concentraciones circulantes en plasma de 100 mg/l a 2 g/1. Los datos obtenidos en sistemas de modelos animales descritos en la presente muestran que los agonistas de ApoA-I de la invención se asocian con el componente HDL, y tienen una vida media pronosticada en humanos de aproximadamente 5 días. De esta manera en una modalidad, los agonistas de ApoA-I pueden ser administrados por inyección a una dosis entre 0.5 mg/kg a 100 mg/kg una vez a la semana. En otra modalidad, es posible mantener concentraciones deseables en suero por vía intravenosa continua o por vía intravenosa intermitente para proporcionar aproximadamente 0.5-100 mg/kg/h. La toxicidad y eficacia terapéutica de los diferentes agonistas de ApoA-I pueden ser determinadas utilizando los procedimientos farmacéuticos normales en cultivos de células o animales experimentales para determinar la LD50 (la dosis letal para el 50% de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente eficaz en 50% de la población) . La relación de la dosis entre los efectos tóxico y terapéutico es el índice terapéutico y se puede expresar como la relación LD50/ED50. Los agonistas peptídicos de ApoA-I que presentan índices terapéuticos grandes son los preferidos. .3.3 FORMULACIONES FARMACÉUTICAS La formulación farmacéutica de la invención contiene el t¿ agonista péptido de ApoA-I o el complejo péptido-lípido como 5 el ingrediente activo en un portador farmacéuticamente aceptable, adecuado para administración y suministro in vivo. Como los péptidos pueden contener cadenas terminales y/o laterales acidas y/o básicas, los péptidos pueden estar incluidos en las formulaciones en cualquiera de las formas de ácidos o bases libres, o en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Las preparaciones inyectables incluyen suspensiones, soluciones o emulsiones estériles del ingrediente activo en vehículos acuosos u oleosos. Las composiciones también pueden contener agentes de formulación, como pueden ser agentes suspensores, estabilizadores y/o dispersantes. Las formulaciones para inyección pueden estar presentadas en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ámpulas o en t* recipientes para dosis múltiple, y pueden contener preservadores adicionados. De otra manera, la formulación inyectable puede estar provista en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, que incluye pero no está limitado a agua, solución amortiguadora, solución de dextrosa, sin pirógenos, estériles, etc., antes de su uso. Para este fin, el agonista de ApoA-I puede ser liofilizado, o puede prepararse el complejo péptido-lípido co-liofilizado. Las preparaciones almacenadas pueden ser suministradas en forma de dosificación unitaria y reconstituidas antes de su uso in vivo. Para el suministro prolongado, el ingrediente activo puede estar formulado como una preparación en depósito, para administración por implantación; por ejemplo, inyección subcutánea, intradérmica o intramuscular. De esta manera, por ejemplo, el ingrediente activo puede ser formulado con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles; por ejemplo, como una forma de sal escasamente soluble del agonista de ApoA-I. De otra manera, es posible utilizar sistemas de suministro transdérmico fabricados como un disco o parche adhesivo que libera lentamente el ingrediente activo por absorción percutánea. Para este fin, es posible utilizar mejoradores de la permeación para facilitar la penetración transdérmica del ingrediente activo. Se puede lograr un beneficio particular incorporando los agonistas de ApoA-I de la invención o el complejo péptido-lípido en un parche de nitroglicerina para uso en pacientes con cardiopatía isquémica e hipercolesterolemia.

Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, tabletas o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables como pueden ser agentes aglutinantes (por ejemplo almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa) ; materiales de carga (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato ácido de calcio) ; lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo almidón de papa o glicolato almidón de sodio) ; o agentes humectantes (por ejemplo lauril sulfato de sodio) . Las tabletas pueden estar recubiertas por los métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden ser presentados como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Estas preparaciones líquidas pueden ser preparadas por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables como agentes suspensores (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas) ; agentes emulsificadores (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo aceite de almendra, esteres oleosos, aceites vegetales fraccionados o alcohol etílico) ; y preservadores (por ejemplo p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico) . Las preparaciones también pueden contener sales amortiguadoras, saborizantes, colorantes y agentes edulcorantes como es adecuado. Las preparaciones para administración oral pueden ser adecuadamente formuladas para obtener liberación controlada del compuesto activo. Para administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o grageas formuladas en una forma tradicional. Para las vías de administración rectal y vaginal, el ingrediente activo puede estar formulado como soluciones (para enemas de retención) , supositorios o ungüentos . Para administración por inhalación, el ingrediente activo puede ser convenientemente suministrado en la forma de una presentación de rocío en aerosol de envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, tríclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede ser determinada proporcionando una válvula para suministrar una cantidad dosificada. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para uso en un inhalador o insuflador pueden estar formulados conteniendo una mezcla de polvos del compuesto y una base en polvo adecuada como puede ser lactosa o almidón.

Las composiciones pueden, si se desea, estar presentadas en un envase o dispositivo dosificador que puede contener una o más formas de dosificación unitaria conteniendo el ingrediente activo. El envase puede, por ejemplo, comprender hoja metálica o plástica, como puede ser un blister pack. El envase o dispositivo dosificador puede estar acompañado por instrucciones para la administración. .4. OTROS USOS Los agonistas de ApoA-I de la invención pueden ser utilizados en ensayos in vitro para medir las HDL en suero, por ejemplo, para propósitos de diagnóstico. Debido a que los agonistas de ApoA-I se asocian con el componente HDL del suero, los agonistas pueden ser utilizados como "marcadores" para la población HDL. Además, los agonistas pueden ser utilizados como marcadores para la sub-población de HDL que son eficaces en el RCT. Para este fin, el agonista puede ser adicionado a o mezclado con una muestra de suero del paciente; después de un tiempo de incubación adecuado, el componente HDL puede ser ensayado detectando el agonista de ApoA-I incorporado. Esto se puede llevar a cabo utilizando el agonista etiquetado (por ejemplo, radiomarcas, marcas fluorescentes, marcas enzimáticas, colorantes, etc) , o por inmunoensayos utilizando anticuerpos (o fragmentos de anticuerpos) específicos para el agonista.

De otra manera, los agonistas marcados pueden ser utilizados en procedimientos de formación de imagen (por ejemplo, barridos CAT, barridos MRI) para visualizar el sistema circulatorio o para supervisar el RCT, o para visualizar la acumulación de HDL en franjas de grasa, lesiones ateroscleróticas, etc. (donde la HDL debe estar activa en la efusión de colesterol) . 6. EJEMPLO: SÍNTESIS DE LOS AGONISTAS PEPTÍDICOS DE ApoA-I Los péptidos descritos en la Tabla X (sección 8.3, infra) fueron sintetizados y caracterizados como se describe en las subsecciones siguientes. También fueron analizados estructural y funcionalmente como se describe en las secciones 7 y 8 infra. 6.1 SÍNTESIS DE LOS PEPTIDOS NÚCLEO Los péptidos fueron sintetizados en fase sólida de acuerdo con la técnica de Merrifield (Merrifield, 1969, J. Am. Chem. Soc. 85: 2149-2154) utilizando resina p-alcoxibencilalcohol 0.25 mmol (resina HMP) (Wang, 1973, J.

Am. Chem. Soc. 95: 1328-1333) y la química de Fmoc. Todas las síntesis fueron realizadas en un sintetizador de péptidos automatizado Applied Biosystems ABI modelo 430A (Perkin Elmer, Foster City, CA) . Los tiempos de solvatación y activación utilizados para cada ciclo de copulación se muestran en la Tabla V siguiente: TABLA V CICLOS DEL ACTIVADOR DE COPULACIÓN INDIVIDUAL Las resinas fueron lavadas con NMP entre cada paso de copulación. El protocolo para un ciclo de síntesis se muestra abajo en la Tabla VI: TABLA VI PROTOCOLO DE COPULACIÓN PARA UN CICLO DE SÍNTESIS Todos los aminoácidos excepto Fmoc-ß- (1-naftil) alanina fueron copulados de esta manera. El Fmoc-ß- (1-naftil) alanina fue copulado manualmente. Para la copulación manual Fmoc-ß- (1-naftil) alanina 1 mmol y tetrafluoroborato de 2-(lH- benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (TBTU) 1 mmol fueron disueltos en 5 ml de NMP y mezclados con , el péptido- resina. Después, 2 mmol de N-etildiisopropilamina fueron adicionados, la mezcla fue agitada durante dos horas y el péptido-resina fue lavado seis veces con 10 ml de NMP. La eficiencia de la copulación fue supervisada utilizando la prueba de Kaiser (Kaiser, 1970, Anal. Biochem. 34: 55577), y se repitió la copulación si fue necesario. Después de la copulación de naftilalanina, el resto de la síntesis se realizó automáticamente como ya se describió. 6.2 SÍNTESIS DE PÉPTIDO AMIDAS Donde se indica en la Tabla X (sección 8.3, infra) , los péptido amidas fueron sintetizados utilizando una resina Rink amida conteniendo la manija Fmoc-Rink amida 4-(2',4'-dimetilfenil) Fmoc-fenoximetilo (Rink, 1987, Tetrahedron Lett. 28: 3787-3790) y los protocolos de síntesis descritos en la sección 6.1 supra . 6.3 SÍNTESIS DE PÉPTIDOS ACILADOS EN EL N TERMINAL Donde se indica en la Tabla X (sección 8.3, infra) , las formas aciladas en el N terminal de los péptidos fueron preparadas exponiendo el péptido unido a la resina preparado como se describe en la sección 6.1 ó 6.2, supra, a un agente acilante adecuado. Para los péptidos acilados en el N terminal fueron adicionados 15 ml de solución de anhídrido acético (10% v/v en NMP) a cada 1 g del péptido unido a la resina, la mezcla fue agitada durante 5 minutos y la resina recuperada por filtración. La resina recuperada fue lavada tres veces son NMP (15 ml) y tres veces con etanol (15 ml) . 6.4 DISOCIACIÓN Y DESPROTECCIÓN 142 mM, pH 9.2) y solución amortiguadora 2 (Na2HP04 10 mM, pH 2.5). Las separaciones por HPLC se realizaron en columnas Nucleosil 7C18 ó Nucleosil 7C4 (Macherey and Nagel, Alemania), de 250 x 21 mm, a una velocidad de flujo de 8 ml/min. La elución en gradiente fue realizada utilizando una mezcla de TFA al 0.1% en agua (Solvente A) y TFA al 0.1% en acetonitrilo (Solvente B) . Los gradientes utilizados fueron ajustados para cumplir las necesidades de cada péptido. 6.6 CARACTERIZACIÓN El análisis de masa y de aminoácidos de los péptidos purificados descritos en la sección 6.5 fueron confirmados por espectrometría de masas y análisis de aminoácidos, respectivamente, como se describe más adelante. Se utilizó degradación de Edman para la secuenciación. 6.6.1 LC-MS Para la determinación de la masa se utilizó un espectrómetro de masas de cuádruple de triple etapa disponible en el comercio, estándar (modelo TSQ 700; de Finnigan MAT, San José CA, EU) . Se utilizó una interfaz de electrorocío (ESI) neumáticamente asistido para la introducción de la muestra a la fuente de ionización a presión atmosférica del espectrómetro de masas. La interfaz rociador fue operada a un potencial positivo de 4.5 kV. La 143 temperatura de la capilaridad de acero se mantuvo a 2?o°c mientras el colector estuvo a 70°C. Los iones positivos generados por este proceso de evaporación iónica entraron al analizador del espectro de masas. El multiplicador fue ajustado a 1000 V. El compartimiento del analizador del espectro de masas estuvo en 4E-6. Todas las adquisiciones fueron realizadas en una resolución < lu. Los péptidos fueron analizados por infusión directa de los péptidos purificados utilizando un sistema de microperforación ABI (Applied Biosystems) consistiendo en una bomba jeringa (modelo 140B) , un detector de UV (modelo 785A) y un horno/inyector (modelo 112A) . El sistema de solventes consistió en agua (solvente A) y acetonitrilo (solvente B) , cada uno conteniendo 0.1% de TFA. Los péptidos fueron inyectados utilizando un gradiente o condiciones isocráticas y eluidos desde una columna Aquapore C18. La velocidad de flujo fue por lo común 300 µl/min. La concentración de cada péptido fue aproximadamente 0.03 mg/ml, 20 µl de la cual fue inyectada (por ejemplo, 30 pmol) . Se obtuvieron experimentos de MS de barrido completo mediante el barrido cuádruple 1 desde m/z 500-1500 en 4 seg. Los datos fueron adquiridos utilizando una estación Alpha DEC y fueron procesados utilizando el paquete de software proporcionado por Finnigan MAT (BIOWORKS) . 144 6.6.2 ANÁLISIS DE AMINOÁCIDOS El análisis de aminoácidos se realizó en un analizador de aminoácidos ABI 420 (Applied Biosystems) . Este sistema consiste en tres módulos: un instrumento de hidrólisis y derivación, una HPLC en fase inversa y un sistema de datos.

La muestra de péptidos fue aplicada (tres veces por triplicado) en cubreobjetos de • vidrio poroso y posteriormente hidrolizada bajo condiciones en fase gaseosa (155°C, 90 min) , Después de la eliminación del HCL, los aminoácidos resultantes fueron convertidos en PTC-AA (feniltiocarbamoil-aminoácidos) utilizando PITC (fenilisotiocianato) . Después de transferir al bucle de muestra HPC las mezclas resultantes fueron fraccionadas en una columna Aquapore C18 utilizando el modo en gradiente (Solvente A: acetato de amonio (NH4Ac) 50 mmol, pH 5.4, en agua; Solvente B: 32 mmol de acetado de sodio (NaOAc) en acetonitrilo acuoso) bajo condiciones de control de temperatura. Los datos de la HPLC fueron procesados por el paquete de software proporcionado por Applied Biosystems. La cuantificación fue realizada con relación al péptido estándar proporcionado por Applied Biosystems. 6.7 SÍNTESIS DE REDES RAMIFICADAS La resina tetramérica-núcleo peptidilo y la resina trimérica-núcleo peptidilo se sintetizan como se describen 145 en Demoor y col., 1996, Eur. J. Biochem. 239: 74-84. La matriz del núcleo tetramérica y trimérica permaneció unida a la resina 4-metilbenzhidrilamina y luego se utilizó como el f¿ peptidil-resina inicial para la síntesis automatizada de los péptidos núcleo como ya se describió. Las redes ramificadas conteniendo segmentos helicoidales de diferentes composiciones de aminoácidos pueden ser sintetizadas utilizando síntesis ortogonal y estrategias de protección, bien conocidas en la técnica. 10 7. EJEMPLO: ANÁLISIS ESTRUCTURAL Y DE UNIÓN A LÍPIDOS DE ' LOS PÉPTIDOS DE ApoA-I Las características estructurales y de unión a lípidos de los péptidos purificados, sintetizados como se describe en la sección 6, supra, fueron determinadas por dicroísmo circular (CD) , espectroscopia de fluorescencia y resonancia magnética nuclear (NMR) . 7.1 DICROÍSMO CIRCULAR 20 Este ejemplo describe un método preferido para determinar el grado de helicidad de los péptidos núcleo de la invención, libres en solución amortiguadora y en presencia de lípidos. 7.1.1 MÉTODO EXPERIMENTAL 146 El espectro de dicroísmo circular en el UV lejano fue registrado entre 190 y 260 nm (en incrementos de 0.5 nm o 0.2 nm) con un espectrómetro AVIV62DS (AVIV Associates, Lakewood, NJ, EU) equipado con un soporte de celda termoeléctrica y cambiador de muestras. El instrumento fue calibrado con ácido (+) -10-canfórico. Entre 1 y 3 barridos fueron recolectados para cada muestra, utilizando celdas Suprasil de cuarzo de 10 cm, 5 cm, 1 cm y 0.1 cm de longitud, respectivamente, para concentraciones de péptidos de 10 -7 M a 10-4 M. El ancho de banda se fijó a 1.5 nm y la velocidad del barrido a ls por paso de longitud de onda. Los datos reportados' son el promedio de cuando menos 2 o 3 mediciones independientes. Después de la substracción del fondo, el espectro fue _2 convertido en elipticidad molar (?) por residuo en grado cm -i dmol . La concentración del péptido fue determinada por análisis de aminoácidos y también por espectrometría de absorción en un espectro fotómetro Perkin Elmer Lambda 17 UV/Visible cuando el péptido contenía un cromóforo (triptofano, dansilo, naftilalanina) . El espectro CD fue obtenido con péptido libre, no unido (5 µM en buffer de fosfatos 5 mM, pH 7.4); con complejos péptido-SUV (20:1 EPC:Chol, Ri=30 y Ri=50) ; con complejos péptido-micela (l-miristoil-2-hidroxi-sm-glicero-3-fosfatidilcolina, Ri=100) ; y con péptido libre, no unido en 147 presencia de 2, 2, 2-trifluoroetanol) (TFE) (péptido 5 µM, 90% vol TFE) . Las SUV fueron obtenidas dispersando los lípidos (10 mM, r. 20:1 EPC:Chol., Avanti Polar Lipids, AL) en buffer de fosfatos (5 mM, pH 7.4) con N2 burbujeante durante 5 minutos, seguido por sonificación (1.5 hr) en un baño sonificador. La homogeneidad de la preparación fue comprobada por FPLC. Las micelas fueron obtenidas dispersando el lípído (1- miristoil-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfatidilcolina 6 mM, Avanti Polar Lipids, AL) en buffer de fosfatos (5 mM, pH 7.4) con burbujeo de N2 durante 5 minutos, seguido por agitación en vórtice. Para obtener los complejos péptido-SUV, las SUV fueron adicionadas al péptido (5 µM en buffer de fosfatos 5 mM, pH 15 7.4) en una relación molar fosfolípido-péptido (Ri) de 30 ó 50. Para obtener los complejos péptido-micela, las micelas fueron adicionadas al péptido (5 µM en buffer de fosfatos 5 _ mM, pH 7.4) en una Ri de 100. 20 Todo el espectro fue registrado a 37°C. 7.1.2 DETERMINACIÓN DE LA HELICIDAD El grado de helicidad de los péptido en las diferentes condiciones fue determinado a partir de la helipticidad promedio de los residuos a 222 nm (Chen y col., 1974 148 Biochemistry 13:3350-3359) o comparando el espectro CD obtenido con el espectro de referencia disponible en bases de datos (espectro de referencia 16 helicoidal de Provencher & Glockner, 1981, Biochemistry 30:33-37; espectro de referencia de proteína desnaturalizada de Venyaminov y col., 1993, Anal. Biochem. 214:17-24) utilizando el algoritmo de ajuste de curva CONTIN versión 2DP, paquete de 1 CD (agosto de 1982) (Provencher, 1982, Comput . Phys. Común. 27:213-227, 229-242) . Se determinó el ajuste aceptable utilizando la metodología de análisis estadístico proporcionada por el algoritmo CONTIN. El error de todos los métodos fue ±5% de helicidad. / El péptido 146 (SEQ ID NO: 146) contiene un muy alto contenido a helicoidal (helicidad 86%) en solución amortiguadora en una concentración de 5 µM. la helicidad del péptido 146 (SEQ ID NO: 146) aumenta en presencia de las SUV (100% de helicidad) y de micelas (100% de helicidad) y también en presencia de TFT (95% de helicidad), que es un solvente que, debido a que tiene una constante dieléctrica significativamente menor (e = 26.7) que el agua (e = 78.4) estabiliza las hélices a y los enlaces hidrógeno intrapéptidos en concentraciones entre 5-90% (v/v) . Con relación a la TABLA X, sección 8.3, infra, se puede observar que los péptidos que presentan un alto grado de activción de la LCAT (> 38%) generalmente posee estructura a 149 helicoidal significativa en presencia de lípidos (> 60% estructura helicoidal en el caso de péptidos no bloquedos conteniendo 22 o más aminoácidos o péptidos bloqueados ft conteniendo 18 o menos amioácidos; > 40% estructura 5 helicoidal en el caso de péptidos no bloqueados conteniendo 18 o menos aminoácidos), mientras que los péptidos que presentan poca o ninguna activación de la LCAT poseen poca estructura a helicoidal. No obstante, en algunos casos, los péptidos que contienen una estructura a helicoidal significativa en presencia de lípidos no muestran activación importante de la LCAT. Como consecuencia, la capacidad de los péptidos míeleo de la invención para adoptar una estructura a helicoidal en presencia de lípidos es considerada una característica crusial de los péptidos núcleo de la invención, puesto que la capacidad para formar una hélice a en presencia de lípidos parece ser un prerequisito para la activación de la LCAT. 7.2 ESPECTROSCOPÍA DE FLUORESCENCIA 20 Las propiedades de unión a lípidos de los péptidos sintetizados en la Sección 6, supra, fueron probadas por mediciones de fluorescencia con péptidos etiquetados, en el presente caso triptofano (Trp o W) o Naftilalanina (Nal) . El espectro de fluorescencia fue registrado en un Fluoromax de Spex (Jobin-Yvon)" equipado con una lámpara de Xenón de 150W, 150 dos monocromadores (de excitación y emisión) , un fotomultiplicador R-928 para detección, sensible en el rojo hasta 850 nm y un soporte de celda termoeléctrica con agitación magnética. Para las mediciones se utilizaron cubetas Suprasil de Cuarzo en el rango de concentración micromolar. Un dispositivo de ranuras variables (desde 0.4 a 5 nm) permite la modulación de las intensidades incidente y emitida de acuerdo con la concentración del péptido utilizado. Los valores reportados son, en general, el promedio de entre 2 a 4 espectros. La concentración del péptido se determina por espectrometría de absorción en un Philips PU 8800 utilizando la banda de absorción del Trp (e280 nm=5,550 M~1cm"1 en Tris-buffer) o la Nal (e224 nm=92,770 M_1cm_1 en metanol) . Los espectros de fluorescencia de los péptidos fueron registrados entre 290 nm y 450 nm en solución amortiguadora Tris-HCl (20 mM, pH=7.5), en presencia y ausencia de vesículas lipídicas. Las vesículas unilamelares pequeñas fueron formadas después de rehidratación en solución amortiguadora de los fosfolípidos liofilizados, la dispersión y sonificación bajo una corriente de N2. Los lípidos utilizados fueron PC de Huevo/Chol. (20:1) o POPC/Chol. (20:1). Los espectros fueron registrados a una concentración del péptido de 2 µM y a una temperatura de 37°C. El estándar de referencia de fluorescencia en el caso 151 de Trp fue N-acetiltriptofanilamida (NATA) . Se realizaron estudios de unión a lípidos mediante la adición progresiva de vesículas lipídicas al péptido en solución a 2 µM (ranuras: 5nm en excitación y 1.5 nm en emisión) . Se tomaron en cuenta los efectos de la dilución para la determinación de la intensidad de fluorescencia. Se variaron las concentraciones de lípidos desde 10 a 600 µM y la relación molar del lípido al péptido (Ri) varió de 5 a 300. La longitud de onda de excitación se estableció en 280 nm tanto para Trp como Nal . 7.2.1 ANÁLISIS ESPECTRAL DE LA FLUORESCENCIA Los datos fueron directamente registrados y tratados mediante una PC de IBM unida al espectrofluorímetro a través del software DM3000F de Spex. Los espectros fueron corregidos por sustracción de la contribución del solvente y por aplicación de un coeficiente determinado por el constructor tomando en cuenta la variación de la respuesta del fotomultiplicador contra la longitud de onda. Los espectros de fluorescencia de los péptidos fueron caracterizados por la longitud de onda en su máximo de emisión de fluorescencia y por su rendimiento cuántico en comparación con NATA en el caso de péptidos etiquetados con un triptofano. El proceso de unión a lípidos fue analizado calculando el desplazamiento de la longitud de onda en el 152 máximo de emisión de fluorescencia, (?max) , y la variación de la intensidad de fluorescencia relativa de emisión contra la concentración del lípido. La intensidad de fluorescencia relativa se define como la relación siguiente: (I-Io)?ma?/Io?max- I e lo son medidas en la (?max) correspondiente al estado libre inicial del péptido, es decir, sin lípidos. I es la intensidad a una relación lípido a péptido definida e lo es el mismo parámetro medido en ausencia de lípidos. La ausencia de estas variaciones es importante de la ausencia de interacciones de los péptidos con los lípidos. 7.2.2 RESULTADOS Y DISCUSIÓN Las propiedades de unirse a los lípidos del péptido 149 (PVLELFENLWERLLDALQKKLK; SEQ ID NO: 149) que es similar en la secuencia primaria al péptido 146 (SEQ ID NO: 146) salvo que contiene un residuo W (TRP) en la posición 10, se presentan en la Tabla VII. 153 TABLA VII PROPIEDADES DE UNIÓN DE PÉPTIDO 149 (SEQ ID NO: 149) A LAS VESÍCULAS LIPÍDICAS MEDIDAS POR FLUORESCENCIA Relación molar Lípido: I/lo ?max (nm) Péptido (Ri) 0 0 347 5 19.7 334.5 10 31.4 329 30 49.4 325.5 60 64.3 325 100 77 325.5 200 84 325 En solución amortiguadora, a una concentración de 2 µM, el máximo de la emisión de fluorescencia del triptofano (?max) del péptido 149 (SEQ ID NO: 149) es 347 nm. Esto corresponde a un triptofano que está relativamente expuesto al ambiente acuoso cuando se compara con NATA (?max = 350 mn) . El péptido 149 (SEQ ID NO: 149) se une muy eficazmente a EPC/chol (20:1) de vesículas unilamelares pequeñas como se demuestra por el ocultamiento del triptofano (la longitud de onda para los desplazamientos de la emisión de fluorescencia máxima para el triptofano de 347 nm a 345 nm) y la alta exaltación de la intensidad de fluorescencia (véase la tabla VII) . El ocultamiento del residuo triptofano es máximo para una relación molar lípido a péptido de cerca de 30. Otros péptidos que exhiben un alto grado de helicidad en presencia de lípidos (>60% para péptidos no bloqueados de > 154 22 aminoácidos, o péptidos bloqueados de < 18 aminoácidos; >40% para péptidos no bloqueados de < 18 aminoácidos) cuando se mide por dicroísmo circular como se describe en la sección 7.1, supra, también demostraron buena unión a lípidos. Desde luego, entre todos los péptidos seleccionados por detección con dicroísmo circular, solo los que pueden ser seguidos por fluorescencia fueron probados para sus propiedades de unión a lípidos. 7.3 RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR (NMR) Este ejemplo describe un método de NMR para analizar la estructura de los péptidos núcleo de la invención. 7.3.1 PREPARACIÓN DE LA MUESTRA PARA NMR Las muestras fueron preparadas disolviendo 5 mg de péptido en 90% H2O/10% D20 conteniendo cantidades en trazas de sulfonato de 2, 2-Dimetil-2-sila-5-pentano (DSS) como una referencia interna del desplazamiento químico. Algunas de las muestras contenían trifluoroetanol (TFE) (expresado como % en volumen) . El volumen total de la muestra fue 500 µl y la concentración del péptido fue aproximadamente 5 nM. 7.3.2 ESPECTROSCOPÍA DE NMR Los espectros de H NMR fueron adquiridos a 500 MHz utilizando un espectrómetro Bruker DRX500 equipado con una 155 unidad de control de temperatura B-VT2000. Se registraron experimentos uni y bi-dimensionales utilizando secuencias de impulsos estándar. (Two Dimensional NMR Spectroscopy, Eds. W.R. Croasmun y RMK Carlson, 1994, VCH Publishers, New York, EU) . La supresión del agua se logró con presaturación a baja potencia durante 2 segundos. Se realizaron experimentos bidimensionales en el modo sensible a las fases utilizando incremento de fase proporcional al tiempo (TPPI) y un ancho espectral de 6000 Hz en ambas dimensiones. Por lo común, 40 barridos fueron co-adicionados durante 400 incrementos ti con 2048 puntos de datos. Se procesaron los datos utilizando el software FELIX95 (Molecular Simulations) en una estación de trabajo INDIG02 (Silicon Graphics) . Los datos fueron rellenados con ceros para obtener una matriz de datos 2K x 2K y apodizados por una función cuadrada seno-campana desplazada 45°. 7.3.3 ASIGNACIÓN DE LA NMR Las asignaciones de la resonancia completa del protón fueron obtenidas aplicando la técnica de asignación en secuencia utilizando espectros DQFCOSY, TOCSY y NOESY como se describe en la literatura (Wüthrich, NMR of Proteins and Nucleic Acids, 1986, John Wiley & Sons, New York, EU) . Se calcularon los desplazamientos químicos secundarios para protones HN y Ha sustrayendo los desplazamientos químicos 156 helicoidales al azar, tabulados (Wishart y Sykes, 1994, Method. Enx. 239:363-392) de los valores experimentales correspondientes . (l 5 7.3.4 RESULTADOS Y ANÁLISIS Consideración General. Los péptidos helicoidales amfipáticos tienden a agregarse en soluciones acuosas a las concentraciones altas necesarias para espectroscopia NMR, dificultando obtener en los espectros de alta resolución.

Por ejemplo, el espectro NMR del péptido núcleo ejemplar 146 (SEQ ID NO: 146) en agua presenta líneas muy anchas. Así, las resonancias de cada residuo aminoácido no pueden ser resueltas. La adición de TFE a la muestra mejora la resolución de los espectros. El TFE es conocido por solubilizar los péptidos, y además estabiliza las conformaciones helicoidales de los péptidos teniendo tendencia helicoidal. Los hallazgos de la espectroscopia NMR están demostrados para el péptido 4 (SEQ ID NO: 4) como un ejemplo representativo. El 22-mero consenso de Segrest (SEQ ID NO: 75) fue estudiado en comparación. Desplazamientos químicos secundarios . Los desplazamientos químicos del protón de los aminoácidos depende del tipo de residuo y de la estructura secundaria local dentro de un péptido o proteína (Szlagyi, 1995, Progress in Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy 27:325- 157 443) . Por tanto, la identificación de la estructura secundaria regular es posible comparando desplazamientos experimentales con valores tabulados para conformación helicoidal al azar. La formación de una hélice a por lo común da origen a un desplazamiento arriba del campo (negativo) para la resonancia Ha. La observación del desplazamiento H a arriba de campo para diversos residuos secuenciales generalmente se toma como evidencia de una estructura helicoidal. Los desplazamientos H a secundarios para el péptido 146 (SEQ ID NO: 146) en TFE al 25% en 295 K muestra un desplazamiento negativo significativo para los residuos 4 a 19 (FIGURA 8A) , demostrando una conformación altamente helicoidal. Los desplazamientos químicos de los hidrógenos amida de los residuos aminoácidos residentes en regiones de la hélice a también se desplazan arriba de campo con respecto a los desplazamientos químicos que se observan para los arrollamientos al azar. Además, es posible observar una periodicidad de los desplazamientos HN, y esto refleja el periodo de los giros helicoidales. La amplitud de la variación del desplazamiento a lo largo de la secuencia esta relacionada con la anfipaticidad de un péptido helicoidal. Un momento hidrofóbico superior da origen a una oscilación más pronunciada (Zhou y col., 1992, J. Am. Chem. Soc. 114: 4320-4326) . Los desplazamientos secundarios HN para el 158 péptido 146 (SEQ ID NO: 146) en TFE al 25% en 295 K muestran un comportamiento oscilatorio de acuerdo con la naturaleza antipática de la hélice (FIGURA 8B) . Los reemplazos de aminoácidos originan una perioricidad más acentuada a lo largo de toda la secuencia (FIG. 8B) . El patrón muestra claramente la naturaleza antipática más fuerte del péptido 146 (SEQ ID NO: 146) en comparación con el 22-mero consenso de Segrest (SEQ ID NO: 175) . Con relación a la FIG. 8C, la distribución de los aminoácidos en una hélice a idealizada, donde los residuos hidrofóbicos están compartidos y los residuos hidrofílicos están representados coirfo círculos claros, está graficada junto con los desplazamientos químicos secundarios del protón de la amida del péptido 146 (SEQ ID NO: 146) . Los valores experimentales están conectados por una línea suavizada por claridad. Los desplazamientos de la NMR determina la estructura helicoidal y se puede discutir la existencia de 5-6 giros helicoidales. El desplazamiento secundario de un • protón amida es influido por la longitud del enlace de hidrógeno al oxígeno del carbonilo un giro lejos de la hélice. Por tanto, la periodicidad de los valores observados para el desplazamiento químico reflejan diferentes longitudes del enlace de hidrógeno. Esta diferencia esta asociada con una forma helicoidal curva general de la cadena principal de la 159 hélice. Los residuos hidrofóbicos están situados en el lado cóncavo. Los desplazamientos secundarios del péptido 146 (SEQ ID NO: 146) indican una conformación a helicoidal <ß curva . 5 8. EJEMPLO: ENSAYO DE ACTIVACIÓN DE LCAT Los péptidos sintetizados como se describen en la sección 6, supra furon analizados in vitro para su capacidad para activar la LCAT. En el ensayo de la LCAT, las vesículas sustrato (vesículas unilamelares pequeñas o "SUV") compuestas de fosfatidilcolina de huevo (EPC) o 1-palmitoil- 2-oleil-fosfatidilcolina (POPC) y colesterol radiomarcado se preincuban con masas equivalentes del péptido o ApoA-I (aislada de plasma humano) . La reacción se inicia por la adición de LCAT (purificada de plasma humano) . La ApoA-I nativa que se utilizó como control positivo representa actividad de 100% de activación. "Actividad específica" (es decir, unidades de actividad (activación de la LCAT/unidad de masa) de los péptidos puede ser calculada como la concentración del péptido que logra la máxima activación de la LCAT. Por ejemplo, una serie de concentraciones del péptido (por ejemplo, una dilución limitativa) puede ser ensayada para determinar la "actividad específica" para el péptido, la concentración que logra la activación máxima de la LCAT (es decir, el porcentaje de conversión de colesterol 160 a éster de colesterol) en un punto del tiempo específico en el ensayo (por ejemplo una hora) . Cuando se gráfica el porcentaje de conversión del colesterol en, por ejemplo, una hora, contra la concentración del péptido utilizado, la "actividad específica" puede ser identificada como la concentración del péptido que llega a una constante en la curva trazada. 8.1. PREPARACIÓN DE VESÍCULAS SUSTRATO Las vesículas utilizadas en el ensayo LCAT son SUV compuestas de fosfatidilcolina de huevo (EPC) o 1-palmitoil-2-oleil-fosfatidilcolina (POPC) y colesterol con una relación molar de 20:1. Para preparar una solución patrón de vesículas suficiente para 40 ensayos, 7.7 mg de EPC (o 7.6 mg de POPC; 10 µmol), 78 µg (0.2 µmol de 4-14C-colesterol, 116 µg de colesterol (0.3 µmol) se disuelven en 5 ml de xileno y se liofilizan. Después, se adicionan 4 ml de buffer del ensayo al polvo deshidratado y se sonifican bajo atmósfera de nitrógeno a 4°C. Condiciones de sonificación: sonificador Branson 250, punta de 10 mm, 6.5 minutos; buffer de ensayo: Tris 10 mM, NaCl 0.14M, EDTA 1 mM, pH 7.4). La mezcla sonificada se centrífuga seis veces durante 5 minutos cada vez a 14,000 rpm (16,000 x g) para eliminar las partículas de titanio. Las solución clara resultante se utiliza para en ensayo de enzimas. 161 8.2. PURIFICACIÓN DE LCAT Para la purificación de la LCAT, se utiliza tratamiento de sulfato de dextrano/mg 2+ de plasma humano para obtener suero deficiente en lipoproteínas (LPDS) , que posteriormente es sometido a cromatografía sobre Phenylsepharose, Affigleblue, ConcanavalinA Sepharose y cromatografía de afinidad anti-ApoA-I, como se resume para la purificación representativa en la Tabla IX siguiente: TABLA IX PURIFICACIÓN DE LCAT Fracción V Voolluummeenn P Prrootteeíínnaa A Accttiivviiddaadd Rendimiento Purificación total total total (nmol (%) (partes) (ml) (mg) CE/mg*h) Plasma 550 44550 63706 LPDS 500 31000 62620 98 1.4 Fenil 210 363 51909 82 100 sepharose Affigelblue 95 153 25092 39 115 ConA 43 36 11245 18 220 Sepharose Afinidad 120 3.5 5500 9 1109 anti-A-1 8.2.1 PREPARACIÓN DE LPDS Para preparar LPDS, 500 ml de plasma se adicionan a 50 ml de solución de sulfato de dextrano (PM = 500000) . Agitar durante 20 minutos. Centrifugar durante 30 minutos a 3,000 rpm (16,000 x g) a 4°C. Utilizar el sobrenadante (LPDS) para 162 mayor purificación (ca. 500 ml) . 8.2.2. CROMATOGRAFÍA EN PHENYLSEPHAROSE Se utilizaron los siguientes materiales y condiciones para la cromatografía en phenylsepharose. Fase sólida: phenylsepharose de flujo rápido, grado subst. alto, Pharmacia Columna: XK26/40, altura del lecho de gel: 33 cm, V=ca. 175 ml Velocidades de flujo: 200 ml/h (muestra) Lavado: 200 ml/h (solución amortiguadora) Elusión: 80 ml/h (agua destilada) Solución amortiguadora: Tris 10 mM, NaCl 140 mM, EDTA lmM, pH 7.4, 0.01% de azida de sodio. Equilibrar la columna en tris-solución amortiguadora, adicionar 29 g de NaCl a 500 ml de LPDS y aplicar a la columna. Lavar con algunos volúmenes de Tris-solución amortiguadora hasta que la absorción a 280 nm de longitud de onda sea aproximadamente en la base, después iniciar la elusión con agua destilada. Las fracciones conteniendo la proteína son combinadas (tamaño del combinado: 180 ml) y se utilizan para cromatografía en Affigelblue. 8.2.3. CROMATOGRAFÍA EN AFFIGELBLUE La combinación de phenylsepharose se dializa durante la 163 noche a 4°C contra Tris-HCl 20 mM, pH 7.4, 0.01% de azida de sodio. El volumen combinado se reduce por ultrafiltración (Amicon YM30) de 50-60 ml y se carga en una columna Affigelblue. Fase sólida: Affigelblue, Biorad, columna 153-7301, XK26/20, altura del lecho de gel: ca. 13 cm; volumen de la columna; aproximadamente 70 ml . Velocidades de flujo: carga: 15 ml/h Lavado: 50 ml/h Equilibrar la columna con Tris-buffer. Aplicar la combinación de phenylsepharose a la columna. Iniciar en paralelo para recolectar las fracciones. Lavar con Tris-buffer. Las fracciones combinadas (170 ml) fueron utilizadas para cromatografía en ConA. 8.2.4. CROMATOGRAFÍA EN ConA La combinación de Affigelblue fue reducida a través de Amicon (YM30) a 30-40 ml y dializada contra búfer de inicio ConA comenzando con (Tris HCl lmM pH 7.4; MgCl2 1 mM, MnCl2 lmM, CaCl2 lmM, 0.01% de azida de sodio) durante la noche a 4°C. Fase sólida: Sepharose ConA (Pharmacia) Columna: XK26/20, altura del lecho de gel: 14 cm (75 ml) Velocidades de flujo: carga 40 ml/h 164 Lavado (con buffer inicial) : 90 ml/h Elusión: 50 ml/h, metil-a-D-manosido 0.2 M en Tris lmM, pH 7.4. Las fracciones de proteína de las elusiones de manósido fueron recolectadas (110 ml), y el volumen fue reducido por ultrafiltración (YM30) a 44 ml. La combinación de ConA fue dividida en alícuotas de 2 ml, las cuales fueron almacenadas a -20°C. 8.2.5. CROMATOGRAFÍA DE AFINIDAD ANTI-ApoA-I La cromatografía de afinidad anti-ApoA-I fue realizada sobre material Affigel-Hz (Biorad) , al cual el anti-ApoA-I abs había sido copulado en forma covalente. Columna: XK16/20, V=16 ml . La columna fue equilibrada con PBS pH 7.4. 2 ml de la combinación de ConA fueron dializados durante dos horas contra PBS antes de cargar en la columna. Velocidades de flujo: carga: 15 ml/hora, lavado (PBS), 40 ml/hora. Las fracciones de proteína combinadas (V = 14 ml) se utilizan para en análisis de LCAT. La columna se- regenera con buffer de citratos 0.1 M (pH 4.5) para eluir la A-I unida (100 ml), e inmediatamente después de este procedimiento se vuelve a equilibrar con PBS. 8.3. RESULTADOS Los resultados del ensayo de activación de la LCAT se presentan en la Tabla X, infra.

TABLA X Activación de LCAT que presentan los péptidos del núcleo ejemplares 15 166 c« 167 ?> 168 15 el péptido 22-mero consenso de Segrest (Anantharamaiah y col., 1990, t-teriosclerosis 10(1): 95-105). 1fiQ 170 (9 [Au]-Péptido 22-mero consenso (Anantharamaiah et al., 1990, Arteriosclerosie 10(1) :95-105) . 171 G. 15 [R"J -Péptido 22-mero consenso (Anantharamaiah et al. , 1990, Arteriesclerosis 10 (1) :95-105) . 172 15 17-. \Z 174 175 15 17fi 177 <? * péptido ?D-3 (Labeur et al., 1997, Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 17(3) :580- 588) . », péptido AC-18AMOD-C(O) NH2(Epand et al., 1987, J. Biol. Chem. 262(19) :9389-9396) . « péptido Ac-18AM4-C(0)NH2(Brasseur, 1993, Biochim. Biophys. Acta 1170:1-7). 178 * péptido 18L (Segrest et al., 1990, Proteins: Structure, Function and Genetics 8:103-117). « péptido 18A {Anantharamaiah et al., 1985, J. Biol. Chem. 260(18) :10248-10255) . » péptido J.8AM4 (Rosseneu et al., W093/25581; Corijn et al., 1993, Biochim. Biophys. Acta 1170:8- 16). 10 péptido [Glu1'; Leus,"'")18A (Epand et al., 1987, J. Biol. Chem. 262(19) :9389-9396) . 15 " Ac-18AM3-C(0)NH2 (Roseeneu et al., W093/25581). 12 Ac-18AM2~C(0)NH2 (Rosseneu et al., W093/25581) " Ac-18AM1-C(0)NH2 (Rosseneu et al., W093/25581) . <* 17Q 180 En la TABLA X, * indica péptidos que están acetilados en el N-terminal y amidados en el C-terminal; ' indica péptidos que están dansilados en el N-terminal; sp indica péptidos que presentaron problemas de solubilidad bajo las condiciones experimentales; X es Aib; Z es Nal; 0 es Orn; He (%) designa el porcentaje de helicidad; mies designa micelas; y ~ indica deleción de aminoácidos. 9. EJEMPLO: FARMACOCINÉTICA DE LOS AGONISTAS DE ApoA-I Es posible utilizar los siguientes experimentos para demostrar que los agonistas de ApoA-I son estables en la circulación y se asocian con el componente HDL del plasma. 9.1 SÍNTESIS DE PEPTIDOS RADIOMARCADOS Los péptidos radiomarcados se sintetizan por copulación del aminoácido marcado en el C como el aminoácido N terminal. La síntesis se realiza de acuerdo con Lapatsanis, Synthesis, 1983, 671-173 [sic] . En breve, 250 µM de aminoácido N terminal no marcado se disuelve en 225 µl de solución de Na2C03 al 9% y se adiciona a una solución (Na2C03 al 9%) de 9.25 MBq (250 µM) de aminoácido N terminal marcado con 14C. El líquido se enfría a 0°C, se mezcla con 600 µM (202 mg) de 9-fluorenilmetil-N-succinimidilcarbonato (Fmoc-OSu) en 0.75 ml de DMF y se agita a temperatura ambiente 181 durante 4 horas. Después la mezcla se extrae con dietil éter (2 x 5 ml) y cloroformo (1 x 5 ml) , la fase acuosa restante se acidifica con HCl al 30% y se extrae con cloroformo (5 x 8 ml) . La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y el volumen se reduce bajo flujo de nitrógeno a 5 ml . La pureza se estima por TLC (CHC13: MeOH: Hac, 9:1:0.1 v/v/v, RPTLC en fase estacionaria con gel de sílice 60, Merck, Alemania) . La solución de cloroformo conteniendo Fmoc-aminoácido marcado con 1C se utiliza directamente para la síntesis de los péptidos. Un péptido resina conteniendo 2-22 aminoácidos, se sintetiza automáticamente como se describe en la sección 6. La secuencia del péptido se determina por degradación de Edman. La copulación se realiza como se describió en la sección 6.1. 9.2 FARMACOCINETICA EN RATONES En cada experimento, 2.5 mg/kg del péptido radiomarcado es inyectado por vía intraperitoneal en ratones que son alimentados con alimento normal para ratón o dieta modificada Thomas-Harcroft aterogénica (dando origen a colesterol VLDL e IDL [sic] gravemente elevado) . Se toman muestras de sangre en múltiples intervalos de tiempo para la valoración de la radioactividad en plasma. 182 9.3 ESTABILIDAD EN SUERO HUMANO la estabilidad de los agonistas de ApoA-I de la invención en suero humano se demuestra como se describe acontinuación . 9.3.1 MÉTODOS EXPERIMENTALES 100 µg de péptido (preparado como se describe en la sección 9.1, supra) , se mezcla con 2 ml de plasma humano fresco (a 37°C) y es delipidado inmediatamente (muestra control) o después de 8 días de incubación a 37°C (muestra de prueba) . La delipidación es realizada extrayendo los lípidos con un volumen igual de cloroformo: metanol 2:1 (v/v) . Las muestras son cargadas en una columna de HPLC C18 de fase inversa y se eluyen con un gradiente lineal (25-58% durante 33 minutos) de acetonitrilo (conteniendo 0.1% TFA).

Los perfiles de la elusión son seguidos por la absorbancia (220 nm) y radioactividad. 9.4 FORMACIÓN DE PARTÍCULAS TIPO PRE-ß 9.4.1 MÉTODO EXPERIMENTAL HDL humana se aisla por ultracentrifugación de densidad de KBr a una densidad d = 1.21 g/ml para obtener una fracción superior seguida por cromatografía de filtración en gel Superóse 6 para separar las HDL de otras lipoproteínas. 183 Las HDL aisladas son ajustadas a una concentración final de 1.0 mg/ml con salina fisiológica con base en el contenido de proteína determinado por el ensayo de proteína Bradford. Una alícuota de 300 µl es separada de la preparación de HDL 14 aislada y se incuba con 100 µl del péptido marcado con C durante dos horas a 37 °C. Las cinco incubaciones separadas son analizadas incluyendo un blanco conteniendo 100 µl de salina fisiológica y cuatro diluciones de péptido marcado con C: (i) 0.20 µg/µl péptido: HDL, relación = 1:15; (ii) 0.30 µg/µl péptido: HDL, relación = 1:10; (iii) 0.60 µg/µl péptido: HDL, relación = 1:5; y (iv) 1.00 µg/µl péptido: HDL, relación = 1:3. Después de dos horas de incubación, una alícuota de 200 µl de la muestra (volumen total = 400 µl) es cargada en una columna de filtración en gel Superóse 6 para separación de lipoproteínas y el análisis, y se utilizan 100 µl para determinar la radioactividad total cargada en la columna. 9.5 ASOCIACIÓN DE LOS AGONISTAS DE ApoA-I CON LIPOPROTEÍNAS HUMANAS 9.5.1 MÉTODOS EXPERIMENTALES La capacidad de los agonistas de ApoA-I para asociarso con fracciones de lipoproteína humana se determina incubando el péptido marcado con C con cada clase de lipoproteína (HDL, LDL y VLDL) y una mezcla de las diferentes clases de 184 lipoproteínas . Las HDL, LDL y VLDL son aisladas por ultracentrifugación con gradiente de densidad KBr a d = 1.21 g/ml y se purifican por FPLC en columna de exclusión de tamaño, columna Superóse 6B (la cromatografía es realizada a una velocidad de flujo de 0.7 ml/min y una solución amortiguadora de corrimiento de Tris lOmM (pH 8), NaCl 115 mM, EDTA 2 mM y NaN3 0.01%). El péptido marcado con C es incubado con HDL, LDL y VLDL a una relación péptido : fosfolípido de 1:5 (relación en masa) durante 2 h a 37°C. La cantidad de lipoproteína necesaria (los volúmenes con base en la cantidad necesaria para producir 1000 µg) es mezclada con 0.2 ml de solución patrón del péptido (1 mg/ml) y la solución es llevada a 2.2 ml utilizando NaCl 0.9% Después de la incubación durante 2 horas a 37°C, es separada una alícuota (0.1 ml) para cuenta de centelleo líquido para determinar la radioactividad total, la densidad de la mezcla de incubación remanente es ajustada a 1.21 g/ml con KBr, y son centrifugadas las muestras a 100,000 rpm (300,000 g) durante 24 horas a 4°C en un rotor TLA 100.3 utilizando una ultracentrifuga Beckman. Es fraccionado el sobrenadante resultante separando alícuotas de 0.3 ml de la parte superior de cada muestra para un total de cinco fracciones, y es utilizado 0.05 ml de cada fracción para cuenta de centelleo líquido. Las dos fracciones superiores 185 contienen las lipoproteínas flotantes, las otras fracciones (3-5) corresponden a proteínas/péptidos en solución. 9.6 LOS AGONISTAS DE ApoA-I DE LA INVENCIÓN UNIÓN SELECTIVA A LÍPIDOS HDL EN PLASMA HUMANO 9.6.1 MÉTODO EXPERIMENTAL Para demostrar que los agonistas de ApoA-I de la invención se unen selectivamente a HDL proteínas en plasma humano [sic], 2 ml de plasma humano se incuban con 20, 40, 60, 80 y 100. µg de péptido marcado con 14C durante dos horas a 37 °C. Las lipoproteínas se separan ajustando la densidad a 1.21 g/ml y centrifugación en un rotor (TLA 100.3 a 100,000 rpm (300,000 g) durante 36 horas a 4°C. Se toman 900 µl de la parte superior (en fracciones de 300 µl) para el análisis. 50 µl de cada fracción de 300 µl se cuenta para radioactividad y 200 µl de cada fracción se analiza por FPLC (columna en combinación Superóse 6/Superose 12) .

. EJEMPLO: LOS AGONISTAS DE ApoA-I FAVORECEN LA EFUSIÓN DE COLESTEROL para demostrar que los agonistas de ApoA-I de la invención favorcen la efusión de colesterol, células de hepatoma HepG2 se plaquean en placas de cultivo de 6 pozos y se hacen crecer hasta confluencia. Las células son marcadas 186 con 3H-colesterol secando el colesterol, después adicionando albúmina de suero bovino (BSA) al 1% en salina amortiguada con fosfato (PBS), sonificando la solución y adicionando 0.2 ml de esta solución marcadora y 1.8 ml de medio de crecimiento a las células, de modo que cada pozo contiene 2 µCi de radioactividad. Las células son incubadas durante 24 horas con el medio marcador. Se preparan los complejos péptido (o proteína) : DMPC a una relación 1:2 péptido (o proteína): DMPC (p:p) . Para preparar los complejos, el péptido o proteína ApoA-I humana nativa se adiciona a una solución de DMPC en PBS y se incuba a temperatura ambiente durante la noche, en este tiempo la solución se clarificará. La concentración del péptido o proteína en la solución final es aproximadamente 1 mg/ml. El medio de marcado se separa de las células y las células se lavan con PBS antes de la adición de los complejos. 1.6 ml del medio de crecimiento se adicionan a cada pozo, seguido por el complejo péptido (o proteína) : DMPC y suficiente PBS para llevar a un volumen final de 2 ml por pozo. Las concentraciones finales del péptido o ApoA-I son aproximadamente 1, 2.5, 5, 7.5 y 25 µg/ml del medio. Después de 24 horas de incubación a 37°C, el medio se separa, y las células se lavan con 2 ml de BSA/PBS 1%, seguido por dos lavados con 2 ml cada uno de PBS. La 3 cantidad de H-colesterol en el medio se determina por cuenta 187 de centelleo líquido. 11. EJEMPLO: USO DE LOS AGONISTAS DE ApoA-I EN SISTEMAS DE MODELO ANIMAL La eficacia de los agonistas de ApoA-I de la invención fue demostrada en conejos. Los resultados muestran que la administración de los agonistas de ApoA-I aumenta la concentración de las partículas tipo HDL en suero. 11.1 PREPARACIÓN DE LOS COMPLEJOS FOSFOLÍPIDO/PÉPTIDO Pequeñas partículas discoidales consistiendo en fosfolípido (DPPC) y péptido 146 (SEQ ID NO: 146) fueron preparadas siguiendo el método de diálisis de colato. El fosfolípido fue disuelto en cloroformo y secado bajo una corriente de nitrógeno. El péptido se disolvió en solución amortiguadora (salina) a una concentración de 1-2 mg/ml. La película de lípido fue redisuelta en solución amortiguadora conteniendo colato (43°C) y la solución del péptido fue adicionada a una relación en peso 3:1 fosfolípido/péptido . La mezcla fue incubada durante la noche a 43°C y luego dializada a 43°C (24 h) , temperatura ambiente (24 h) y 4°C (24 h) , con tres cambios de solución amortiguadora (volúmenes grandes) en el punto de la temperatura. Los complejos fueron esterilizados por filtración (0.22 µm) para inyección y almacenamiento a 4°C. 188 11.2 AISLAMIENTO Y CARACTERIZACIÓN DE LAS PARTÍCULAS PÉPTIDO/FOSFOLÍPIDO Las partículas fueron separadas en una columna de filtración en gel (Superóse 6 HR) . La posición del pico que contenía las partículas fue identificado midiendo la concentración del fosfolípido en cada fracción. A partir del volumen de elusión, el radio Stokes pudo ser determinado. La concentración del péptido en el complejo fue determinada determinando por determinación el contenido de fenilalanina (por HPLC) después de hidrólisis acida de 16 h. 11.3 INYECCIÓN EN EL CONEJO Conejos Nueva Zelanda, blancos, machos (2.5-3 kg) fueron inyectados por vía intravenosa con una dosis del complejo fosfolípido/péptido (8 mg/kg de peso corporal, expresado como péptido 146 (SEQ ID NO: 146) O 10 mg/kg de peso corporal de ApoA-I, expresado como contenido de péptido o proteína) en una inyección de un solo bolo no excediendo 10-15 ml . Los animales fueron ligeramente sedados antes de las manipulaciones. Muestras de sangre (colectadas en EDTA) fueron tomadas antes y 5, 15, 30, 60, 240 y 1440 minutos después de la inyección. Para cada muestra se determinó el hematocrito (Het) . Las muestras fueron separadas en alícuotas y almacenadas a -20°C antes del análisis. 189 11.4 ANÁLISIS DE LOS SUEROS DE CONEJO Lípidos del plasma. El colesterol en plasma, triglicéridos en plasma y fosfolípidos en plasma totales fueron determinados enzimáticamente utilizando los ensayos disponibles en el comercio de acuerdo con los protocolos del fabricante (Boehringer Mannheim, Mannheim, Alemania y Biomérieux, 69280, Marcy-1' étoile, Francia). Perfiles para lipoproteína. Los perfiles de lipoproteína en plasma de las fracciones obtenidas después de la separación del plasma en sus fracciones de lipoproteínas fueron determinados centrifugando en un gradiente de densidad de sacarosa. Las fracciones fueron recolectadas y en cada fracción individual se midió enzimáticamente el contenido de fosfolípido y colesterol. 11.5 RESULTADOS El perfil de lipoproteínas de conejos inyectados con 8 mg/kg del péptido 146 (SEQ ID NO: 146) (en la forma de los complejos péptido/DPPC) como una función del tiempo se muestra en la Figura 9. Un aumento substancial en colesterol de las fracciones de colesterol en HDL (fracciones >1.06 mg/ml) es evidente cinco minutos después de la inyección y dura aproximadamente 24 horas. El colesterol de las fracciones de HDL combinadas obtenidas por ultracentrifugación con gradiente de densidad 190 esta presentado en la Tabla XI, siguiente. El aumento más alto de colesterol HDL (90%) ocurrió 240 min. después de la administración. A las siguientes 24 horas de la ÍG administración, el incremento fue todavía de 71.2%. 5 Estos datos indican que la administración de los complejos péptido 146/DPPC (8 mg/kg) induce movilización rápida y eficiente del colesterol periférico.

TABLA XI 10 COLESTEROL HDL EN CONEJOS DESPUÉS DE LA ADMINISTRACIÓN DE 8 mg/kg DE PÉPTIDO 146 (SEQ ID NO: 146) o 10 mg/kg DE ApoA-I NATIVA Tiempo (min.) Aumento en Aumento en Colesterol HDL (% colesterol HDL (%) ApoA-I nativa) péptido 146 5 19.3 31.3 15 16 60.4 60 15.8 42.9 * Animal muerto antes del tiempo señalado 15 12. EJEMPLO: PREPARACIÓN DEL COMPLEJO PÉPTIDO-LÍPIDO POR EL MÉTODO DE CO-LIOFILIZACIÓN Se utilizó el siguiente protocolo para preparar los complejos péptido-lípido. 191 Un mg del péptido 146 (PVLELFENLWERLLDALQKKLK; SEQ ID NO: 146) péptido [sic] fue disuelto en 250 µl de metanol grado HPLC (Perkin Elmer) en un pequeño frasco de vidrio transparente de 1 ml con tapa (Waters #WAT025054) . La disolución del péptido fue con la ayuda de agitación con vórtice ocasional durante un periodo de 10 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla fue adicionada una alícuota conteniendo 3 mg de dipalmitoil-fosfatidilcolina (DPPC; Avanti Polar Lipids, pureza 99%, producto #850355) de una solución patrón de 100 mg/ml en metanol. El volumen de la mezcla fue llevado a 400 µl por adición de metanol, y la mezcla fue además agitada con vórtice en forma intermitente durante un periodo de 10 minutos a temperatura ambiente. A cada tubo, 200 µl de xileno (Sigma-Aldrich, 99% de pureza, grado HPLC) fueron adicionados y los tubos fueron agitados con vórtice durante 10 segundos. Dos agujeros pequeños en el la parte superior del tubo fueron perforados en el tapón del tubo con una aguja de jeringa calibre 20, los tubos fue congelado durante 15 segundos en nitrógeno líquido, y el tubo fue liofilizado durante la noche en vacío. Al tubo fueron adicionados 200 ml de solución de NaCl 0.9%. El tubo fue agitado con vórtice durante 20 segundos. En este tiempo las soluciones en el tubo era de apariencia lechosa. El tubo fue luego incubado en un baño de agua durante 30 minutos a 41°C. Las soluciones se hicieron transparentes (es decir, 192 semejante al agua en apariencia) después de unos minutos de encubación a 41°C. 12.1 CARACTERIZACIÓN DE LOS COMPLEJOS POR CROMATOGRAFÍA DE 5 FILTRACIÓN EN GEL DE SUPERÓSE 6 Los complejos péptido-fosfolípido conteniendo el péptido 149 (SEQ ID NO: 149) marcado con 1C (radioactividad específica 159000 DPM/mg de péptido en peso, suponiendo 50% de contenido de péptido 149) fueron preparados por coló liofilización como ya se describió. La preparación contenía 1 mg del péptido y 3 mg del DPPC en peso. Después de reconstituir los complejos en 200 µl de NaCl 0.9%, 20 µl (conteniendo 100 µg de péptido 149) de los complejos fueron aplicados a una columna Superóse 6, Pharmacia utilizando 15 NaCl al 0.9% como la fase líquida a una velocidad de flujo de 0.5 ml/minuto. La cromatografía fue supervisada por absorbancia o disperción de luz de longitud de onda 280 NM. Se recolectaron fracciones de un ml . Alícuotas conteniendo 20 µl de las fracciones fueron ensayadas para contenido de 0 fosfolípidos utilizando el kit bioMerieux Phospholipides Enzymatique PAP 150 (#61491) de acuerdo con las instrucciones proporcionadas por el fabricante. La gran mayoría del fosfolípido y absorvencia UV fueron recuperados juntos en algunas fracciones con picos en aproximadamente 15.8 ml . 5 Este volumen de elusión corresponde a los diámetros Stokes 193 de 87 ángstroms. Por comparación, un cromatograma separado de 20 µl de HDL2 humana fue corrido bajo las mismas condiciones y utilizando la misma columna como los complejos del péptido 149. La HDL2 fue preparada como sigue: 300 ml de plasma humano congelado (Mannheim Blutspendzentrale #1185190) fue descongelado, ajustado a una densidad de 1.25 con bromuro de potasio sólido y centrifugado durante 45 horas a 40,000 rpm utilizando un rotor Ti45 (Beckman) a 20°C. La capa flotante fue recolectada, dializada nuevamente con agua destilada, ajustada a densidad 1.07 con bromuro de potasio sólido y centrifugada como se describe antes durante 70 horas. La capa inferior (a un nivel de 1 cm sobre la parte inferior del tubo) fue recolectada, llevada a 0.01% de azida de sodio y almacenada a 4°C durante cuatro días hasta cromatografía. El eluido de la columna fue monitoreado por absorbancia o dispersión de luz de longitud de onda 254 nm. Se utilizaron como estándar una serie de proteínas de peso molecular y diámetro Stokes conocidos para calibrar la columna para el cálculo de los diámetros Stokes de las partículas (Pharmacia Gel Filtration Calibration Kit Instruction Manual, Pharmacia Laboratory Separation, Piscataway, NJ, revisado en abril de 1985). La HDL2 eluyó con un volumen de retención de 14.8 ml, correspondiente a un diámetro Stokes de 108 nm. 194 13 EJEMPLO: PREPARACIÓN DE ANTICUERPOS Para preparar anticuerpos de los agonistas ApoA-I de la invención, el péptido es conjugado a hemocianina de molusco (KLH; 1 mg de péptido a 10 mg de KLH) . El conjugado KLH (LMG) fue suspendido en coadyuvante de Freund completo e inyectado en conejos en el tiempo 0, e iniciado con 0.25 mg de conjugado KLH a las cuatro semanas y nuevamente a las cinco semanas. Muestras de sangre previas y muestras de sangre después de las seis semanas fueron probadas para título de anticuerpos contra antígeno auténtico por ELISA. Las muestras de sangre de la producción fueron combinadas de dos conejos. Los anticuerpos dirigidos exclusivamente contra los antígenos peptídicos fueron aislados como sigue: 1. El péptido libre fue unido a Sepharose 4B activada con bromuro de cianógeno (Pharmacia de acuerdo con el protocolo del fabricante) . 2. Los antisueros fueron preabsorbidos en una columna de péptidos irrelevantes y en columnas de proteínas de suero humano y de ratón irrelevantes. 3. Los antisueros preabsorbidos pasaron a través de la columna de péptidos correspondiente (véase el punto 1) . 4. Las columnas fueron lavadas con salina amortiguada con borato 0.1 M (pH 8.2) y los anticuerpos unidos fueron eluidos utilizando un paso en gradiente a pH bajo, desde pH 195 4.0 a pH 3.0 a pH 2.0 (solución amortiguadora de glicina 0.1 M) y por último con HCl 0.1 M. 5. El material eluido fue neutralizado con salina borato en exceso, concentrado por ultrafiltración (Amicon, YM30) y dializado contra salina borato. 6. Se determinó la concentración de proteína por absorbancia a 280 nm. Los anticuerpos resultantes fueron probados para especificidad de especie utilizando ApoA-I humana purificada o ApoA-I de ratón, purificada, en un ensayo de unión ELISA directo. La invención no se limita en su alcance por las modalidades específicas descritas que se proponen solo como ilustraciones de los aspectos individuales de la invención, y los métodos y componentes funcionalmente equivalentes están dentro del alcance de la invención. En realidad algunas modificaciones de la invención, además de las mostradas y descritas en la presente, serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción antes mencionada y los dibujos que le acompañan. Tales modificaciones están propuestas para entrar dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Todas las referencias mencionadas en la presente se incorporan como referencia para todos los propósitos. 196 LISTADO DE SECUENCIAS (1) INFORMACIÓN GENERAL <• (i) SOLICITANTE: Dasseux, Jean-Louis Sekul, Renate Buttner, Klaus Cornut, Isabelle Metz, Gunther 10 Dufourcq, Jean. (ii) TÍTULO DE LA INVENCIÓN: AGONISTAS DE APOLIPOPROTEÍNA A- I Y SU USO PARA TRATAR PADECIMIENTOS DISLIPIDÉMICOS 15 (iii) NÚMERO DE SECUENCIAS: 254 (iv) DOMICILIO POSTAL (A) : Pennie & Edmonds LLP 20 (B) CALLE: 1155 Avenue of the Americas (C) CIUDAD: New York (D) ESTADO: NY (E) PAÍS: EU (F) CÓDIGO POSTAL: 10036-2811 25 197 (v) : FORMA DE CÓMPUTO LEGIBLE: (A) TIPO DE MEDIO: disquete (B) COMPUTADORA: IBM compatible (C) SISTEMA OPERATIVO: DOS (D) SOFTWARE: FastSEQ Versión 2.0 (vi) DATOS DE LA SOLICITUD ACTUAL (A) SOLICITUD NÚMERO: PCT/US98/20326 (B) FECHA DE : 28-SEP-1998 (C) CLASIFICACIÓN: / (vii) DATOS DE LA SOLICITUD ANTERIOR (A) SOLICITUD NÚMERO: 08/940,096 (B) FECHA DE : 29-SEP-1997 (viii) INFORMACIÓN DEL ABOGADO/APODERADO (A) NOMBRE: Coruzzi, Laura A (B) NÚMERO DE REGISTRO: 30,742 (C) REFERENCIA/EXPEDIENTE NÚMERO: 009196-0004-22Í (ix) INFORMACIÓN DE TELECOMUNICACIONES (A) TELÉFONO : 650-493-4935 (B ) TELEFAX : 650- 493-5556 ( C ) TELEX : 66141 PENNIE 198 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 1: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos V", (B) TIPO: aminoácido 5 (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros 10 (B) LOCALIZACIÓN: 16 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = naftilalanina (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 1: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Xaa 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 P 20 (2) INFORMACIÓN DE LA 'SEQ ID NO: 2: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 23 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla 25 (D) TOPOLOGÍA: lineal 199 (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 2: Gly Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ala 5 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 3: 10 (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal 15 (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 3: f Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Trp 20 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 4: 25 (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: 200 (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 4: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 5: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 23 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1 ( D) OTRA INFORMACIÓN : Xaa = D-Pro 201 (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 5: Xaa Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 6: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 ( D) OTRA INFORMACIÓN : Xaa = Aib ( xi ) DESCRI PCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO : 6 : Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Xaa Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 202 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 7: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos -> (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 7: 10 Pro Val Leu Asp Leu Phe Lys Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 15 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 8: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido 20 (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 8: 25 203 Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Gly Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 9: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 9: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Gly Asn Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 10: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla 204 (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 17 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = naftilalanina (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 10: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Xaa Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 11: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 11: 205 Pro Val Leu Asp Leu Phe Lys Glu Leu Leu Gln Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 12: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 12: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Gly Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 13: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla 206 (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 13: Gly Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Gly Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 14: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 18 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 20 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn 207 (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 22 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn (. (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 14: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Xaa Gln Xaa Leu Xaa 10 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 15: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos 15 (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 15: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Trp Asn Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 25 20 208 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 16: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 16: Pro Val Leu Asp Leu Leu Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 17: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 17 209 Pro Val Leu Glu Leu Phe Lys Glu Leu Leu Gln Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 18: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPpLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 18: Gly Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 19: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla 210 (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: fr (A) NOMBRE/CLAVE: otros 5 (B) LOCALIZACIÓN: 1 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = D-Pro (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 19: Xaa Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Gly Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 20: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido fr (C) HEBRA: sencilla 20 (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 20: 211 Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Gly Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys tí. 20 5 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 21: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido 10 (C) HEBRA: sencilla (D) TOPpLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros 15 (B) LOCALIZACIÓN: 1 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = D-Pro (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 21: fc Xaa Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 22: 212 (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido tí (C) HEBRA: sencilla 5 (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 22: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Gly 1 5/ 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 23: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla 20 (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 23: 213 Pro Leu Leu Glu Leu Phe Lys Glu Leu Leu Gln Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 24: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: - lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 24: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 25: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla 214 (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 25: Pro Val Leu Asp Phe Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Xaa Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 26: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 26: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Leu 1 5 10 15 215 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 27: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 14 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = naftilalanina (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 27: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Xaa Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 28: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos 216 (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 28: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Trp Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 . (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 29: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 29: Ala Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 217 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 30: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos _r (B) TIPO: aminoácido 5 (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros 10 (B) LOCALIZACIÓN: 1...22 (D) OTRA INFORMACIÓN: péptido dansilado en el N / terminal (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 30: 15 Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys tí 20 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 31: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido 25 (C) HEBRA: sencilla 218 (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (» (A) NOMBRE/CLAVE: otros 5 (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 31: Pro Val Leu Asp Leu Phe Leu Glu Leu Leu Asn Glu Xaa Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 32: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido V (C) HEBRA: sencilla 20 (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1 25 (D) OTRA. INFORMACIÓN: Xaa = Aib 219 (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 32: Xaa Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ala tí. 1 5 10 15 5 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 33: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: 10 (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno 15 (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 33 Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu -Leu Leu Glu Ala T, 1 5 10 15 20 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 34: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: 25 (A) LONGITUD: 22 aminoácidos 220 (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno 5 (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 5 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = naftilalanina (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 34: Pro Val Leu Asp Xaa Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 15 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 35: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: & (A) LONGITUD: 22 aminoácidos 20 (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 35: 221 Pro Val Leu Asp Trp Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 36: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 36: Pro Leu Leu Glu Leu Leu Lys Glu Leu Leu Gln Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 37: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla 222 (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 37: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Trp Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN D^ LA SEQ ID NO: 38: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 3Í 223 Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Xaa Leu Glu Ala 1 5 10 15 Trp Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 39: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 39: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Glu Glu Leu Leu Lys Ala 1 5 10 15 Leu Lys Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 40: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla 224 (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 40: Pro Val Leu Asp Leu Phe Asn Glu Leu Leu Arg Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 41: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 41 225 Pro Val Leu Asp Leu Trp Arg Glu Leu Leu Asn Glu Xaa Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 42: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 42: Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Xaa Trp Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 43: 226 (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 43: Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Trp Glu Xaa Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 44: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno 227 (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...22 (D) OTRA INFORMACIÓN: todos los aminoácidos genéticamente codificados están en la configuración D (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 44: Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Xaa Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 45: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido / (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno 228 (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE : otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 45: Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Xaa Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 46: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 46: 229 Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Xaa Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 47: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 21 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 47: Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Gly Leu Glu Ala Leu 1 5 10 15 Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 48: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: " (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla 230 (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (* (A) NOMBRE/CLAVE: otros 5 (B) LOCALIZACIÓN: 1 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = D-Pro (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 2 10 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = D-Val (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 48: Xaa Xaa Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ala 15 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 Tr (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 49: 20 (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal 25 (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno 231 (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 49: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Asn Leu Leu Glu Lys Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Glu Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 50: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 50: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Trp Glu Xaa Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 232 \ 2 ) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 51: (i)¡ CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: ! (A) LONGITUD: 22 aminoácidos fc (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal ,11 ) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno : ÍX ) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros 10 (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib / xi DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 51 Pro Val Leu Asp Leu Phe Trp Glu Leu Leu Asn Glu Xaa Leu Glu Ala ¡ (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla 25 (D) TOPOLOGÍA: lineal 233 (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: 1 (A) NOMBRE/CLAVE : otros I i (B) LOCALIZACIÓN: 13 i (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi|) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 52: Pro Val Trp Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Xaa Leu Glu Ala 1 ' 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys ! 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 53: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos j (B) TIPO: aminoácido j (C) HEBRA: sencilla I (D) TOPOLOGÍA: lineal (iii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 53 Val Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ala 1 ' 5 10 15 234 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 54: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: 1 (A) LONGITUD: 22 aminoácidos i (B) TIPO: aminoácido I j (C) HEBRA: sencilla J (D) TOPOLOGÍA: lineal I (iij) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 54 Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Trp Leu Glu Ala ¡2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 55: I (i) I CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 19 aminoácidos I I j (B) TIPO: aminoácido I I (C) HEBRA: sencilla i | (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno 235 (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 55: Pro Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ala Leu Lys Gln 1 1 5 10 15 Lys Leu Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 56: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido I ¡ (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii|) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 56: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ala 1 1 ¡ 5 10 15 I I Leu Lys Gln Lys Lys Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 57: (i) I CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: I I (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido 236 (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii ) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno s Ala j (B) LOCALIZACIÓN: 13 I I (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 58 237 Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Xaa Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 59: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 59: Leu Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 60: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 19 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla 238 (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno c (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 60: 5 Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ma 1 5 10 15 Leu Lys Gln (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 61: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla 15 (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros T, (B) LOCALIZACIÓN: 13 20 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 61: Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Trp Lys Leu Asn Glu Xaa Leu Glu Ala 25 1 5 10 15 239 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 62: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 62 Pro Val Leu Asp Glu Trp Arg Glu Lys Leu Asn Glu Xaa Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 63: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos 240 (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 63: Pro Val Leu Asp Phe Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Xaa Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 64: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros 241 (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 64: Pro Trp Leu Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Xaa Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 65: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 21 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 12 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 65: 242 Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Xaa Leu Glu Ala Leu 1 5 10 15 Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 66: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPpLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 66: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Asn Leu Leu Glu Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 67: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 21 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla 243 (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 67: Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ala Leu 1 5 10 15 Lys Gln Lys Leu Lys 20 10 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 68: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido 15 (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: fr (A) NOMBRE/CLAVE: otros 20 (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 68: 244 Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Leu Leu Lys Glu Xaa Leu Glu Ala 1 5 10 15 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 69: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido 10 (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros 15 (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 69: r. 20 Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Lys Lys Leu Asn Glu Xaa Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 70: 245 (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 70: Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Leu Leu Tyr Glu Xaa Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 71: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno 246 (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 14 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 71: Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Leu Xaa Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 , (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 72: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE : otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 72: 247 Pro Val Leu /Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Xaa Leu Trp Ma 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 73: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPpLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 73: Pro Val Leu Asp Glu Phe Trp Glu Lys Leu Asn Glu Xaa Leu Glu Ma 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 ( 2 ) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO : 74 : 248 (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido ft (C) HEBRA: sencilla 5 (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 10 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 74: Pro Val Leu Asp Lys Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Xaa Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 K (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 75: 20 (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal 25 (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno 249 (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 75: Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Glu Leu Glu Ala (* 1 5 10 15 5 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 76: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: 10 (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno 15 (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 76: Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Leu Leu Phe Glu Xaa Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 25 20 250 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 77: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla , (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTR INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 77: Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Lys Xaa Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 78: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal 251 (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 78: Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Asp Lys Leu Asn Glu Xaa Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 79: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 79: Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 252 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 80: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno [xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 80: Pro Val Leu Asp Leu Phe Glu Arg Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 81: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno 253 (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE : otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 81: Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Trp Xaa Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 / (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 82: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 20 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 11 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 82: 254 Leu Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Xaa Leu Glu Ala Leu Lys 1 5 10 15 Gln Lys Leu Lys tí 20 5 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 83: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido 10 (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros 15 (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 83: Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Xaa Leu Glu Ma 1 5 10 15 Leu Trp Gln Lys Leu Lys 20 ( 2 ) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO : 84 : 255 (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (• ' (C) HEBRA: sencilla 5 (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 84: Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 85: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 21 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido P (C) HEBRA: sencilla 20 (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 85: 256 Pro Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ala Leu 1 5 10 15 Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 86: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 86: Pro Val Leu Glu Leu Phe Glu Arg Leu Leu Asp Glu Leu Leu Asn Ala 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 87: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla 257 (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: <« (A) NOMBRE/CLAVE : otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...22 (D) OTRA INFORMACIÓN: todos los aminoácidos están en la configuración D (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 87: 10 Pro Leu Leu Glu Leu Leu Lys Glu Leu Leu Gln Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 15 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 88: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos P (B) TIPO: aminoácido 20 (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros 25 (B) LOCALIZACIÓN: 13 258 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 88: Pro Val Leu Asp Lys Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Xaa Leu Glu Ma 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 89: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 89: Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Xaa Leu Trp Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 259 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 90: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 19 aminoácidos (« (B) TIPO: aminoácido 5 (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros 10 (B) LOCALIZACIÓN: 10 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 90: Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Xaa Leu Glu Ala Leu Lys Gln 1 5 10 15 Lys Leu Lys fr (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 91: 20 (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal 25 (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno 260 (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 91: Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Xaa Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 92: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 92: 261 Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Leu Tyr Asn Glu Xaa Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys tí 20 5 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 93: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido 10 (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros 15 (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 93: Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Xaa Leu Lys Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 94: 262 (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: • (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 94: Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Ala Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 95: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib 263 (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 95: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Leu Xaa Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 96: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...22 (D) OTRA INFORMACIÓN: todos los aminoácidos codificados están en la configuración D (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib 264 (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 96: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Xaa Leu Glu Ala G .#> 1 5 10 15 5 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 97: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: 10 (A) LONGITUD: 15 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEB&A: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno 15 (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 97 Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu 1 5 10 15 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 98: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido 25 (C) HEBRA: sencilla 265 (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno fc (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 98: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Glu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 10 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 99: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido 15 (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 99; 20 Lys Leu Lys Gln Lys Leu Ala Glu Leu Leu Glu Asn Leu Leu Glu Arg 1 5 10 15 Phe Leu Asp Leu Val Pro 20 25 266 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 100: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...22 (D) OTRA INFORMACIÓN: todos los aminoácidos están / en la configuración D (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ TD NO: 100: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Lúe Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 101: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla 267 (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 81: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Trp Xaa Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 102: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 102: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Leu Xaa Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Glu Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 103: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 103: Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Glu Leu Glu Ma 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 104: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 15 aminoácidos 269 (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 104: Pro Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ala Leu Lys Gln Lys Leu Lys 1 5 10 15 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 105: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 105: Pro Ma Ma Asp Ala Phe Arg Glu Ala Ala Asn Glu Ala Ala Glu Ala 1 5 10 15 Ala Lys Gln Lys Ala Lys 20 270 INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 106: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 106; Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Glu Leu Glu Ma 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 107: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...22 271 (D) OTRA INFORMACIÓN: todos los aminoácidos están en la configuración D (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 107: Lys Leu Lys Gln Lys Leu Ala Glu Leu Leu Glu Asn Lúe Leu Glu Arg 1 5 10 15 Phe Leu Asp Leu Val Pro 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 108: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 108: 272 Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Trp Leu Leu Asn Glu Xaa Leu Glu Ala 1 5 10 ' 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys ß 20 5 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 109: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido 10 (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCTÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 109: 15 Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Arg Leu Glu Ma 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Lúe Lys c» 20 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 110: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido 25 (C) HEBRA: sencilla 273 (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros 5 (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 14 10 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 110: Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Xaa Xaa Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 111: 20 (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal 25 (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno 274 (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE : otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 111: Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Trp Glu Xaa Trp Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 112: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 112: 275 Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Xaa Ser Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 113: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 113: Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Pro Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 114: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla 276 (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 114: Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Xaa Met Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 115: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib 277 (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 115: Pro Lys Leu Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Xaa Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 116: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 116: Pro His Leu Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Xaa Leu Glu Ma 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys . 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 117: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 117: Pro Glu Leu Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Xaa Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 118: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal 279 (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 13 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 118: Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Xaa Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Glu Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 119: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 17 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib 280 (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 119: Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Glu Leu Glu Ala tí 1 5 10 15 5 Xaa Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 120: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: 10 (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno 15 (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 16 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 120: Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Glu Leu Glu Xaa 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 25 20 281 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 121: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 121 Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Glu Leu Glu Ala 10 15 Leu Trp Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 122: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 122 282 Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Glu Leu Glu Trp 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACTÓN DE LA SEQ ID NO: 123: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 123: Gln Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 124: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla 283 (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 18 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 20 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 22 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 124 Pro Val Leu Asp Leu Phe Xaa Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Xaa Gln Xaa Leu Xaa 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 125: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos 284 (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 125: Asn Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 126: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 126: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Gly Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 285 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 127: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 127 Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Leu 1 5 10 15 i Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 128: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 128 286 Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Phe 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 129: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 129: Pro Val Leu Glu Leu Phe Asn Asp Leu Leu Arg Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 130: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla 287 (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno í (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 130: 5 Pro Val Leu Glu Leu Phe Asn Asp Leu Leu Arg Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 10 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 131: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido 15 (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 131: 20 Pro Val Leu Glu Leu Phe Lys Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Asp Ala 1 5 ' 10 15 Leu Arg Gln Lys Leu Lys 20 25 288 INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 132: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos tí (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 132 10 Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Glu Asn Leu Leu Glu Ala 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 15 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 133: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos - (B) TIPO: aminoácido 20 (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno ¡xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 133: 25 289 Pro Val Leu Glu Leu Phe Glu Arg Leu Leu Glu Asp Leu Leu Gln Ala 1 5 10 15 Leu Asn Lys Lys Leu Lys tí 20 5 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 134: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido 10 (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 134: 15 Pro Val Leu Glu Leu Phe Glu Arg Leu Leu Glu Asp Leu Leu Lys Ala 1 5 10 15 Leu Asn Gln Lys Leu Lys 20 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 135: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido 25 (C) HEBRA: sencilla 290 (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 135: Asp Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 136: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 136: Pro Ala Leu Glu Leu Phe Lys Asp Leu Leu Gln Glu Leu Leu Glu Ala 1 , 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 291 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 137: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos <_*; (B) TIPO: aminoácido 5 (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros 10 (B) LOCALIZACIÓN: 17 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = naftilalanina (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 137: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Gly Leu Glu Ala 1 5 10 15 Xaa Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 138: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla 25 (D) TOPOLOGÍA: lineal 292 (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 138: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Gly Leu Glu Trp 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 139: - (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 139: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Trp Asn Glu Gly Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 140: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: 293 (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla tí (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 18 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn 10 (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 20 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 22 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn (xi ) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO : 140 : 20 Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Gly Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Xaa Gln Xaa Leu Xaa 20 25 294 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 141: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 141 Pro Val Leu Asp Phe Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Gly Leu Glu Ala 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 142: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 142 295 Pro Val Leu Glu Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Gly Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 143: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE : otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...22 (D) OTRA INFORMACIÓN: péptido acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 143: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Gly Leu Glu Ma 1 5 10 15 Leu Lys Gln Lys Leu Lys 20 296 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 144: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = D-Pro (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 144: Xaa Val Leu Glu Leu Phe Glu Asn Leu Leu Glu Arg Leu Leu Asp Ma 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 145: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal 297 (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno •v (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 145: _ Gly Val Leu Glu Leu Phe Glu Asn Leu Leu Glu Arg Leu Leu Asp Ala 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 146: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla 15 (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 146: Pro Val Leu Glu Leu Phe Glu Asn Leu Leu Glu Arg Leu Leu Asp Ala 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 147: 298 (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 147: Pro Val Leu Glu Leu Phe Glu Asn Leu Leu Glu Arg Leu Phe Asp Ala 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 148: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 148:' 299 Pro Val Leu Glu Leu Phe Glu Asn Leu Leu Glu Arg Leu Gly Asp Ma 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 149: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 149: Pro Val Leu Glu Leu Phe Glu Asn Leu Trp Glu Arg Leu Leu Asp Ala 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 150: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla 300 (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno V (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 150: 5 Pro Leu Leu Glu Leu Phe Glu Asn Leu Leu Glu Arg Leu Leu Asp Ala 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 10 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 151: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido 15 (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi ) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA : SEQ ID NO : 151 : 20 Pro Val Leu Glu Leu Phe Glu Asn Leu Gly Glu Arg Leu Leu Asp Ala 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 25 301 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 152: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 152 Pro Val Phe Glu Leu Phe Glu Asn Leu Leu Glu Arg Leu Leu Asp Ala 1 5 10 15 / Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 153: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno [xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 153: 302 Ala Val Leu Glu Leu Phe Glu Asn Leu Leu Glu Arg Leu Leu Asp Ala 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys tí 20 5 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 154: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido 10 (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 154: 15 Pro Val Leu Glu Leu Phe Glu Asn Leu Leu Glu Arg Gly Leu Asp Ala 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 155: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido 25 (C) HEBRA: sencilla 303 (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 155: Pro Val Leu Glu Leu Phe Leu Asn Leu Trp Glu Arg Leu Leu Asp Ala 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 156: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 156: Pro Val Leu Glu Leu Phe Leu Asn Leu Leu Glu Arg Leu Leu Asp Ma 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 304 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 157: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos tí (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 157 10 Pro Val Leu Glu Phe Phe Glu Asn Leu Leu Glu Arg Leu Leu Asp Ala 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 15 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 158: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido 20 (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno !xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 158: 25 305 Pro Val Leu Glu Leu Phe Leu Asn Leu Leu Glu Arg Leu Leu Asp Trp 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 159: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 159: Pro Val Leu Asp Leu Phe Glu Asn Leu Leu Glu Arg Leu Leu Asp Ala 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 160: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal 306 (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 160: - Pro Val Leu Glu Leu Phe Glu Asn Leu Leu Glu Arg Leu Leu Asp Trp 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 161: 10 (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal 15 (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 161: Pro Val Leu Glu Leu Phe Glu Asn Leu Leu Glu Arg Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 162: 25 (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: 307 (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 162: Pro Val Leu Glu Leu Phe Glu Asn Trp Leu Glu Arg Leu Leu Asp Ala 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 163: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 163: Pro Val Leu Glu Leu Phe Glu Asn Leu Leu Glu Arg Leu Trp Asp Ala 1 5 10 15 308 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 164: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 164 Pro Val Leu Glu Leu Phe Glu Asn Leu Leu Glu Arg Leu Leu Asp Ala 1 5 10 15 Trp Gln Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 165: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno 309 (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 165: Pro Val Leu Glu Leu Phe Glu Asn Leu Leu Glu Arg Leu Leu Asp Leu 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 166: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 166: Pro Val Leu Glu Leu Phe Leu Asn Leu Leu Glu Lys Leu Leu Asp Ala 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 167: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos 310 (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 167: Pro Val Leu Glu Leu Phe Glu Asn Gly Leu Glu Arg Leu Lúe Asp Ala 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 168: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 168: Pro Val Leu Glu Leu Phe Glu Gln Leu Leu Glu Lys Leu Leu Asp Ala 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 311 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 169: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 169: Pro Val Leu Glu Leu Phe Glu Asn Leu Leu Glu Lys Leu Leu Asp Ala 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACTÓN DE LA SEQ ID NO: 170: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 12 312 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 19 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 20 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 22 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 170: Pro Val Leu Glu Leu Phe Glu Asn Leu Leu Glu Xaa Leu Leu Asp Ala 1 5 10 15 Leu Gln Xaa Xaa Leu Xaa 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 171: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido 313 (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 171: Pro Val Leu Glu Leu Phe Glu Asn Leu Leu Glu Lys Leu Leu Asp Leu 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 172: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 172: Pro Val Leu Glu Leu Phe Leu Asn Leu Leu Glu Arg Leu Gly Asp Ala 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 314 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 173: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 173: Pro Val Leu Asp Leu Phe Asp Asn Leu Leu Asp Arg Leu Leu Asp Leu 10 15 Leu Asn Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 174: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...22 315 (D) OTRA INFORMACIÓN: todos los aminoácidos están en la configuración D (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 174: Pro Val Leu Glu Leu Phe Glu Asn Leu Leu Glu Arg Leu Leu Asp Ala 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 175: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 175: Pro Val Leu Glu Leu Phe Glu Asn Leu Leu Glu Arg Leu Leu Glu Leu 1 5 10 15 Leu Asn Lys Lys Leu Lys 20 316 INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 176: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos tí (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 176: 10 Pro Val Leu Glu Leu Trp Glu Asn Leu Leu Glu Arg Leu Leu Asp Ala 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 15 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 177: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido 20 (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 177: 317 Gly Val Leu Glu Leu Phe Leu Asn Leu Leu Glu Arg Leu Leu Asp Ala 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 178: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 178: Pro Val Leu Glu Leu Phe Asp Asn Leu Leu Glu Lys Leu Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Arg 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 179: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla 318 (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 179: Pro Val Leu Glu Leu Phe Asp Asn Leu Leu Glu Arg Leu Leu Asp Ala 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 180: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 180: Pro Val Leu Glu Leu Phe Asp Asn Leu Leu Asp Lys Leu Leu Asp Ala 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 319 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 181: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos i", (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 181: 10 Pro Val Leu Glu Leu Phe Glu Asn Leu Leu Glu Arg Trp Leu Asp Ma 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 15 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 182: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido 20 (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 182 25 320 Pro Val Leu Glu Leu Phe Glu Asn Leu Leu Glu Lys Leu Leu Glu Ma 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys < • 20 5 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 183: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido 10 (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 183: 15 Pro Leu Leu Glu Leu Phe Glu Asn Leu Leu Glu Lys Leu Leu Asp Ala 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 184: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido 25 (C) HEBRA: sencilla 321 (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 184: Pro Val Leu Glu Leu Phe Leu Asn Leu Leu Glu Arg Leu Leu Asp Ala 1 5 10 15 Trp Gln Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 185: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 19 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 20 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn 322 (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 22 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 185: Pro Val Leu Glu Leu Phe Glu Gln Leu Leu Glu Arg Leu Leu Asp Ala 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 186: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 186: Pro Val Leu Glu Leu Phe Glu Gln Leu Leu Glu Arg Leu Leu Asp Ala 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 323 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 187: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 187: Pro Val Leu Glu Leu Phe Glu Asn Leu Leu Glu Arg Leu Leu Asp Ma 10 15 Leu Asn Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 188: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 188 324 Pro Val Leu Glu Leu Phe Glu Asn Leu Leu Asp Arg Leu Leu Asp Ala 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 189: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 189: Asp Val Leu Glu Leu Phe Glu Asn Leu Leu Glu Arg Leu Leu Asp Ala 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Lys 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 190: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 22 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla 325 (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 190: Pro Val Leu Glu Phe Trp Asp Asn Leu Leu Asp Lys Leu Leu Asp Ala 1 5 10 15 Leu Gln Lys Lys Leu Arg 20 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 191: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 191: 326 Pro Val Leu Asp Leu Leu Arg Glu Leu Leu Glu Glu Leu Lys Gln Lys 1 5 10 15 Leu Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 192: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE : otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 192: Pro Val Leu Asp Leu Phe Lys Glu Leu Leu Glu Glu Leu Lys Gln Lys 1 5 10 15 Leu Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 193: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: 327 (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 193 / Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Glu Glu Leu Lys Gln Lys 1 5 10 15 Leu Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 194: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: 328 (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 194: Pro Val Leu Glu Leu Phe Arg Glu Leu Leu Glu Glu Leu Lys Gln Lys 1 5 10 15 Leu Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 195: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 195: 329 Pro Val Leu' Glu Leu Phe Lys Glu Leu Leu Glu Glu Leu Lys Gln Lys 1 5 10 15 Leu Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 196: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 196: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Glu Glu Leu Lys Asn Lys 1 5 10 15 Leu Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 197: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: 330 (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla tí (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE : 1...18 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal 10 (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 197: Pro Leu Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Glu Glu Leu Lys Gln Lys . 1 5 10 15 15 Leu Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 198: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos 20 (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: 25 (A) NOMBRE/CLAVE: otros 331 (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal tí (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 198: Gly Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Glu Glu Leu Lys Gln Lys 1 5 10 15 Leu Lys 10 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 199: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido 15 (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros 20 (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 199: 25 332 Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Trp Glu Glu Leu Lys Gln Lys 1 5 10 15 Leu Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 200: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 200: Asn Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Glu Glu Leu Lys Gln Lys 1 5 10 15 Leu Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 201: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: 333 (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 201 Pro Leu Leu Asp Leu Phe Lys Glu Leu Leu Glu Glu Leu Lys Gln Lys 1 5 10 15 Leu Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 202: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: 334 (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 202: Pro Ala Leu Glu Leu Phe Lys Asp Leu Leu Glu Glu Leu Arg Gln Lys 1 5 10 15 Leu Arg (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 203: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 203: 335 Ala Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Glu Glu Leu Lys Gln Lys 1 5 10 15 Leu Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 204: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 204: Pro Val Leu Asp Phe Phe Arg Glu Leu Leu Glu Glu Leu Lys Gln Lys 1 5 10 15 Leu Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 205: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: 336 (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE : otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 205: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Trp Leu Glu Glu Leu Lys Gln Lys 1 5 10 15 Leu Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 206: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: 337 (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 206: Pro Leu Leu Glu Leu Leu Lys Glu Leu Leu Glu Glu Leu Lys Gln Lys 1 5 10 15 Leu Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 207: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 207: 338 Pro Val Leu Glu Leu Leu Lys Glu Leu Leu Glu Glu Leu Lys Gln Lys 1 5 10 15 Leu Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 208: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 208: Pro Ala Leu Glu Leu Phe Lys Asp Leu Leu Glu Glu Leu Arg Gln Arg 1 5 10 15 Leu Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 209: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: 339 (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 209: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Leu Gln Lys 1 5 10 15 Leu Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 210: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 210: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Glu Glu Leu Lys Gln Lys 1 5 10 15 Leu Lys 340 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 211: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos tí (B) TIPO: aminoácido 5 (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros 10 (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal / (A) NOMBRE/CLAVE: otros 15 (B) LOCALIZACIÓN: 14 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 16 20 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 18 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn 25 341 (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 211: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Glu Glu Leu Xaa Gln Xaa 1 5 10 15 Leu Xaa (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 121: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 7 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 14 342 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn (A) NOMBRE/CLAVE: otros __(B) LOCALIZACIÓN: 16 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 212: Pro Val Leu Asp Leu Phe Xaa Glu Leu Leu Glu Glu Leu Xaa Gln Xaa 1 5 10 15 Leu Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 213: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal 343 (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 213: Pro Ala Leu Glu Leu Phe Lys Asp Leu Leu Glu Glu Phe Arg Gln Arg 1 5 10 15 Leu Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 214: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1 (D) OTRA INFORMACIÓN: configuración D de Pro (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 214 344 Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Glu Glu Leu Lys Gln Lys 1 5 10 15 Leu Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 215: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 215: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Glu Glu Trp Lys Gln Lys 1 5 10 15 Leu Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 216: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: 345 (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 216: Pro Val Leu Glu Leu Phe Lys Glu Leu Leu Glu Glu Leu Lys Gln Lys 1 5 10 15 Leu Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 217: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 217 Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Glu Leu Leu Lys Gln Lys 1 5 10 15 Leu Lys 346 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 218: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 218: pro val leu asp leu phe arg glu leu leu asn glu leu leu gln lys 1 5 10 15 leu lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 219: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal 347 (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCTÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 219: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Trp Gln Lys 1 5 10 15 Leu Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 220: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCTA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 220: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Glu Glu Leu Gln Lys Lys 1 5 10 15 Leu Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 221: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos 348 (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal tí (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal 10 (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 221: Asp Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Glu Glu Leu Lys Gln Lys 1 5 10 15 15 Leu Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 222: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos 20 (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 222: 349 Pro Val Leu Asp Ma Phe Arg Glu Leu Leu Glu Ala Leu Leu Gln Leu 1 5 10 15 Lys Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 223: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 223: Pro Val Leu Asp Ala Phe Arg Glu Leu Leu Glu Ala Leu Ala Gln* Leu 1 5 10 15 Lys Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 224: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno 350 (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 224: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Gly Trp Glu Glu Leu Lys Gln Lys 1 5 10 15 Leu Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 225: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 225: Pro Val Leu Asp Ala Phe Arg Glu Leu Ala Glu Ala Leu Ala Gln Leu 1 5 10 15 Lys Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 226: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla 351 (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 226: Pro Val Leu Asp Ma Phe Arg Glu Leu Gly Glu Ala Leu Leu Gln Leu 1 5 10 15 Lys Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 227: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 227: 352 Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Gly Glu .Glu Leu Lys Gln Lys 1 5 10 - 15 Leu Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 228: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE : otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 228: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Gly Leu Glu Glu Leu Lys Gln Lys 1 5 10 15 Leu Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 229: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: 353 (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE : otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 229: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Glu Glu Gly Lys Gln Lys 1 5 10 15 Leu Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 230: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno 354 (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 230: Pro Val Leu Glu Leu Phe Glu Arg Leu Leu Glu Asp Leu Gln Lys Lys 1 5 10 15 Leu Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 231: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 231: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Glu Lys Leu Glu Gln Lys 1 5 10 15 Leu Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 232: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal 355 (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 (¿T OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 232: Pro Leu Leu Glu Leu Phe Lys Glu Leu Leu Glu Glu Leu Lys Gln Lys 1 5 10 15 Leu Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 233: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: (B) TIPO: (C) HEBRA: (D) TOPOLOGÍA: (ii) TIPO DE MOLÉCULA: (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 202: se pasó por alto intencionalmente esta secuencia (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 234: 356 (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: (B) TIPO: (C) HEBRA: (D~T TOPOLOGÍA: (ii) TIPO DE MOLÉCULA: (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 234: se pasó por alto intencionalmente esta secuencia (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 235: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: (B) TIPO: (C) HEBRA: (D) TOPOLOGÍA: (ii) TIPO DE MOLÉCULA: (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 235: se pasó por alto intencionalmente esta secuencia (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 236: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: (B) TIPO: 357 (C) HEBRA: (D) TOPOLOGÍA: (ii) TIPO DE MOLÉCULA: (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 236: se pasó por alto intencionalmente esta secuencia (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 237: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 237 Leu Asp Asp Leu Leu Gln Lys Trp Ala Glu Ala Phe Asn Gln Leu Leu 1 5 10 15 Lys Lys (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 238: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido 358 (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (ApNOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 238: Glu Trp Leu Lys Ma Phe Tyr Glu Lys Val Leu Glu Lys Leu Lys Glu 1 5 10 15 Leu Phe (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 239: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 359 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 239: Glu Trp Leu Glu Ma Phe Tyr Lys Lys Val Leu Glu Lys Leu Lys Glu 1 5 10 15 Leu Phe (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 240: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 240: 360 Asp Trp Leu Lys Ala Phe Tyr Asp Lys Val Ala Glu Lys Leu Lys Glu 1 5 10 15 Ala Phe (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 241: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 241: Asp Trp Phe Lys Ala Phe Tyr Asp Lys Val Phe Glu Lys Phe Lys Glu 1 5 10 15 Phe Phe (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 242: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno 361 (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 242: Gly He Lys Lys Phe Leu Gly Ser He Trp Lys Phe He Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Gly --~ ( 2 ) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO : 243 : ( i ) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD : 18 aminoácidos (B ) TI PO : aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 243: Asp Trp Phe Lys Ala Phe Tyr Asp Lys Val Ala Glu Lys Phe Lys Glu 1 5 10 15 Ala Phe (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 244: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal 362 (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno * (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 244: Asp Trp Leu Eys Ala Phe Tyr Asp Lys Val Ala Glu Lys Leu Lys Glu 1 5 10 15 Ala Phe (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 245: 10 (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal 15 (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 245: Asp Trp Leu Lys Ala Phe Tyr Asp Lys Val Phe Glu Lys Phe Lys Glu 1 5 10 15 20 Phe Phe (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 246: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos 25 (B) TIPO: aminoácido 363 (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 246: Glu Trp Leu Glu Ala Phe Tyr Lys Lys Val Leu Glu Lys Leu Lys Glu 1 5 10 15 Leu Phe (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 247: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 247: sp Trp Phe Lys Ala Phe Tyr Asp Lys Phe Phe Glu Lys Phe Lys Glu 1 5 10 15 Phe Phe (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 24 í 364 (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (Dp-TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 248: Glu Trp Leu Lys Ala Phe Tyr Glu Lys Val Leu Glu Lys Leu Lys Glu 1 5 10 15 Leu Phe (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 249: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal 365 (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 249: Glu Trp Leu Lys Ala Glu Tyr Glu Lys Val Glu Glu Lys Leu Lys Glu tí 1 5 10 15 5 Leu Phe "—- (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 250: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos 10 (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: 15 (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 250: Glu Trp Leu Lys Ala Glu Tyr Glu Lys Val Leu Glu Lys Leu Lys Glu 1 5 10 15 Leu Phe 25 366 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 251: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 18 aminoácidos tí (B) TIPO: aminoácido 5 (C)—?EBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros 10 (B) LOCALIZACIÓN: 1...18 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal / (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 251: 15 Glu Trp Leu Lys Ala Phe Tyr Lys Lys Val Leu Glu Lys Leu Lys Glu 1 5 10 15 Leu Phe (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 252: 20 (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 15 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal 25 (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno 367 (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...15 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y —~ amidado en el C terminal (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 252: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Glu Gln Lys Leu Lys 1 5 10 15 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 253: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 16 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...16 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 253: 368 pro val leu asp leu phe arg glu leu leu glu glu leu lys gln lys 1 5 10 15 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 254: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 16 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...16 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 254: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Glu Lys Leu Lys Gln Lys 1 5 10 15 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 255: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 15 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido 369 (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A)~NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...15 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 255: Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Glu Lys Leu Gln Lys 10 15 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 256: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 16 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...16 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y 370 amidado en el C terminal _» V (xi) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 256: i Pro Val Leu Asp- Leu Phe Arg Glu Leu Leu Glu Ala Leu Lys Gln Lys 1 5 10 15 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 257: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: 10 (A) LONGITUD: 16 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) HEBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno 15 (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...16 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal 20 (xi ) DESCRI PCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO : 257 : Pro Val Leu Asp Leu Phe Glu Asn Leu Leu Glu Arg Leu Lys Gln Lys 1 5 10 15 25 371 (2) INFORMACIÓN DE LA SEQ ID NO: 258: (i) CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 16 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (Cp?EBRA: sencilla (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: ninguno (ix) PECULIARIDAD: (A) NOMBRE/CLAVE: otros (B) LOCALIZACIÓN: 1...16 (D) OTRA INFORMACIÓN: acetilado en el N terminal y amidado en el C terminal (xi ) DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO : 258 : Pro Val Leu Asp Leu Phe Arg Glu Leu Leu Asn Glu Leu Lys Gln Lys 1 5 10 15

Claims (55)

372 REIVINDICACIONES

1. Un agonista de ApoA-I que consiste en: (i) un péptido o análogo peptídico de 15 a 29 residuos que forma una- hélice a antipática en presencia de lípidos y que consiste en la fórmula estructural (I) : Z ?-X?-X2-X3-X4 - 5- 6-X7~ 8-X9-Xl0-Xll- l2~Xl3~Xl4-Xl5 ~Xl6_Xl7"Xl8- Xl9- 20~X21- 22-X23_ Z2 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde : Xi es Pro (P) , Ala (A), Gly (G) , Gln (Q) , Asn (N) , Asp (D) ó D-Pro (p) , X2 es un residuo alifático X3 es Leu (L) ó Phe (F) ; X4 es Glu (E) ; Xs es un residuo alifático; X7 es Glu (E) ó Leu (L) ; Xa es Asn (N) ó Gln (Q) ; Xg es Leu (L) ; Xio es Leu (L) , Trp (W) ó Gly (G) ; Xii es un residuo ácido; X12 es Arg (R) ; 373 X13 es Leu (L) ó Gly (G) ; Xi4 es Leu (L), Phe (F) ó Gly (G) ; X15 es Asp (D) ; Xi6 es Ala (A) ; X17 es JLeu (L) ; X19 es un residuo básico; X20 es un residuo básico; X21 es Leu (L) ; X22 es un residuo básico; X23 esta ausente o es un residuo básico; Zi es H2N- ó RC(0)NH-; Z2 es -C(0)NRR, -C (O) OR ó -C(0)OH o una sal de los mismos; cada R es independientemente -H, alquilo de C?-C6. alquenilo de Ci-Cß, alquinilo de Ci-Cß; aril (de C5-C20) t alcarilo de (C6-C26) . heteroarilo de 5 a 20 miembros, alq-heteroarilo de 6 a 26 miembros o un péptido o análogo peptídico de 1 a 7 residuos; cada "-" entre residuos Xn designa independientemente un enlace amida, un enlace amida sustituido, un isóstero de una amida o una amida mimética; ó (ii) una forma con deleción de la fórmula estructural (I) en la cual cuando menos uno y hasta ocho de los residuos Xi, X2, X3 , X4 , X5 , X6 , X7 , X8 , Xg , X10 , Xll , Xl2 / Xl3 / Xl4 / Xl5 í Xl6 / 374 i7^ Xi8 Xi9 20 X21 y X22 son sometidos a deleción; ó (iii) una forma alterada de la fórmula estructural (I) en la cual cuando menos uno de los residuos Xi, X2. X3r 4/ X5/ Xd , X7 / Xd X? f XlO Xll Xl2 í Xl3 / Xl4 > Xl5 / Xl ß ? Xl7 / Xl8 Xl9 f X20r X21? X22 -ó. X23 esta sustituido en forma conservativa con otro residuo.

2. El agonista de ApoA-I de la reivindicación 1 el cual presenta cuando menos aproximadamente 38% de actividad de activación de la LCAT en comparación con ApoA-I humana.

3. El agonista de ApoA-I de la reivindicación 1 el cual es la forma alterada de la fórmula estructural (I) .

4. El agonista de ApoA-I de la reivindicación 3 en el cual los residuos hidrofóbicos son fijos de acuerdo con la fórmula estructural (I) y cuando menos un residuo no fijo esta sustituido de manera conservativa con otro residuo.

5. El agonista de ApoA-I de la reivindicación 4, en el cual : Xl es Pro (P), D-Pro (p) , Gly (G) , Asn (N) ó Ala (A); X2 es Ala (A) , Leu (L) ó Val (V) ; X3 es Leu (L) ó Phe (F) ; X5 es Leu (L) ; X6 es Phe (F) ; X9 es Leu (L) ; X10 es Leu (L) , Trp (W) ó Gly (G) ; X13 es Leu (L) ó Gly (G) ; 375 Xi4 es Leu (L) , Phe (F) ó Gly (G) ; X17 es Leu (L) ; X21 es Leu (L) ; y cuando meios uno de X4, X7, Xß, Xn, X12, X15. Xi8> Xi9/ X22 ó X23 esta sustituido conservadoramente con otro residuo.

6. El agonista de ApoA-I de la reivindicación 3 en el cual los residuos hidrofílicos están fijos de acuerdo con la fórmula estructural (I) y cuando menos un residuo no fijo esta sustituido de manera conservativa con otro residuo.

7. El agonista de ApoA-I de la reivindicación 6, en el cual : X4 es Glu (E) ; X7 es Glu (E) ; X8 es Asn (N) ó Gln (Q) ; Xn es Asp (D) ó Glu (E) ; X12 es Arg (R) ; X15 es Asp (D) ; X19 es Lys (K) ; X20 es Lys (K) ; X22 es Lys (K) ; X23 esta ausente o es Lys (K) ; y cuando menos uno de Xi, X , X3, X5, Xd. X9. Xio^ Xi3^ i4/ X16, Xi7 y ?20 es sustituido conservativamente con otro 376 residuo.

8. El agonista de ApoA-I de la reivindicación 6 en el cual X3 es Leu (L) ó Phe (F) , X6 es Phe (F) , Xg es Leu (L) , ?10 es Leu (L) ó Trp (W) ó Gly (G) , y cuando menos uno de Xi, X2, X5, X3, Xi4.^_ i6. X17 y X21 están sustituidos de manera conservativa con otro residuo.

9. El agonista de ApoA-I de la reivindicación 5 ó 7 en el cual el residuo sustituyente es clasificado dentro de la misma subcategoría como el residuo sustituido.

10. El agonista de ApoA-I de la reivindicación 1 que es la forma con deleción de la fórmula estructural (I) .

11. El agonista de ApoA-I de la reivindicación 10 en el cual se somete a deleción un giro helicoidal del péptido o análogo peptídico.

12. El agonista de ApoA-I de la reivindicación 1 que es un péptido o análogo peptídico de 22-23 residuos de la fórmula estructural (I) .

13. El agonista de ApoA-I de la reivindicación 12, en el cual: el "-" entre residuos designa -C(0)NH-; Zi es H2N-; y Z2 es -C(0)OH o una sal del mismo.

14. El agonista de ApoA-I de la reivindicación 13, en el cual : Xi es Pro (P), Ala (A), Gly (G) , Asn (N) , Asp (D) , Gln 377 (Q) ó D-Pro (P . - X2 es Ala (A > , Val (V) ó Leu (L); ?3 es Leu (L ) ó Phe (F) ; X4 es Glu (E 1 - Xs es Leu L - ?6 es Phe F - X es Leu L ó Glu (G) ; ?8 es Asn N ó Gln (Q) ; Xg es Leu L r Xio es Leu L , Trp (W) ó Gly (G); Xn es Glu E Xl2 es Arg R - Xl3 es Leu L) ó Gly (G) ; Xl4 es Leu L , Phe (F) ó Gly (G) ; Xl5 es Asp ( D) / Xl6 es Ala ( A) / X17 es Leu ( L) / Xl8 es Asn ( N) ó Gln (Q) ; Xig es Lys ( K) /- X20 es Lys ( K) - X21 es Leu ( L) r X22 es Lys ( K) • y X23 esta ausente ó Lys (K) .

15. El agonista de ApoA-I de la reivindicación 14 , en el cual X23 esta ausente . 378

16. El agonista de ApoA-I de la reivindicación 14, en el cual cada uno de Xio, X?3 y Xi4 es diferente de Gly (G) .

17. El agonista de ApoA-I de la reivindicación 14, en el cual cada uno de Xio. X13 ó X14 es Gly (G) y los demás son diferentes de Gly (G) . /

18. El agonista de ApoA-I de la reivindicación 1, el cual se selecciona del grupo que consiste en: peptide 144 PVLELFENLLERLLDALQKKLK (SEQ ID NO : 144 ) ; peptide 145 GVLELFENLLERLLDALQKKLK (SEQ ID NO:145) ; peptide 146 PVLELFENLLERLLDALQKKLK (SEQ ID NO: 146) ; peptide 147 PVLELFENLLERLFDALQKKLK (SEQ ID NO:147) ; peptide 148: PVLELFENLLERLGDALQKKLK (SEQ ID NO : 148 ) ; peptide 149: PVLELFENLWERLLDALQKKLK (SEQ ID NO : 149 ) ; peptide 150: PLLELFENLLERLLDALQKKLK (SEQ ID NO: 150) ; peptide 151: PVLELFENLGERLLDALQKKLK (SEQ ID NO: 151) ; peptide 152: PVFELFENLLERLLDALQKRLK (SEQ ID NO: 152) ; peptide 153: AVLELFENLLERLLDALQKKLK (SEQ ID NO: 153) ; peptide 154: PVLELFENLLERGLDALQKKLK (SEQ ID NO: 154) ; peptide 155: PVLELFLNLWERLLDALQKKLK (SEQ ID NO: 155) ; peptide 186: PVLELFEQLLERLLDALQKKLK (SEQ ID NO: 186) ; peptide 187: PVLELFENLLERLLDALNKKLK (SEQ ID NO: 187) ; peptide 188: PVLELFENLLDRLLDALQKKLK (SEQ ID NO : 188 ) ; peptide 189: DVLELFENLLERLLDALQKKLK (SEQ ID NO: 189) ; y las formas acilada en el N-terminal y/o las formas amidada o esterificada en el C-terminal de los mismos. 379

19. Un agonista multimérico de ApoA-I, que presenta cuando menos cerca de 38% de actividad de activación de la LCAT en comparación con ApoA-I humana y que tiene la fórmula tí estructural (II) : (II) HH— [LLm—HHJ n—LLm—HH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : 10 cada m es independientemente un entero de 0 a 1; n es un entero de 0 a 10; cada "HH" es independientemente un péptido o análogo peptídico de acuerdo con la reivindicación 1; cada "LL" es independientemente un enlazador 15 bifuncional; y cada "-" independientemente designa un enlace covalente. 20. Un agonista multimérico de ApoA-I, que presenta cuando menos cerca de 38% de actividad de activación de la LCAT en comparación con ApoA-I humana y que tiene la fórmula

20 estructural (III) : (III) X-Nya-X(ya_1) (Nyb-X(yb-i))p o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: cada X es independientemente HH- (LLm-HH)nLLm-HH; 25 cada HH es independientemente un péptido núcleo de 380 estructura (I) o un análogo o forma mutada, truncada, con deleción interna o extendida de los mismos como se describe en la presente; cada LL es independientemente un enlazador bifuncional; cada m es independientemente un entero de 0 a 1; cada n es independientemente un entero de 0 a 8; Nya y Nyb son cada uno independientemente una porción de enlace multifuncional donde Ya y b representan el número de grupos funcionales en Nya y Nyb, respectivamente; cada ya ó yb es independientemente un entero de 3 a 8; p es un entero de 0 a 7; y cada "-" independientemente designa una unión covalente.

21. Un agonista multimérico de ApoA-I, que presenta cuando menos cerca de 38% de actividad de activación de la LCAT en comparación con ApoA-I humana y que tiene la fórmula estructural (IV) ó (V) :

(IV) (V) 381 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: cada X es independientemente HH- (LLm-HH) nLLm-HH; cada HH es independientemente un péptido o un análogo peptídico de acuerdo con la reivindicación 1; cada LL es independientemente un enlazador bifuncional;

Cada n es independientemente un entero de 0 a 1 [sic]; Cada m es independientemente un entero de 0 a 8 [sic]; Rl es -OR ó -NRR; y cada R es independientemente -H, alquilo de Ci-Cg, alquenilo de Ci-Cß, alquinilo de C?-C6; aril (de C5-C20) 1 alcarilo de (C6-C26) 1 heteroarilo de 5 a 6 miembros o alq-heteroarilo de 6 a 26 miembros. 22. El agonista multimérico de ApoA-I de la reivindicación 19, 20 ó 21 en el que el enlazador bifuncional es disociable. 23. El agonista multimérico de ApoA-I de la reivindicación 19, 20 ó 21 en el cual n es 0.

24. El agonista multimérico de ApoA-I de la reivindicación 22 en el cual m es 0.

25. El agonista multimérico de ApoA-I de la reivindicación 19, 20 ó 21 en el cual cada HH es independientemente un péptido de acuerdo con la reivindicación 13.

26. El agonista multimérico de ApoA-I de la reivindicación 19, 20 ó 21 en el cual cada HH es independientemente un péptido de acuerdo con la reivindicación 14. 382

27. El agonista multimérico de ApoA-I de la reivindicación 19, 20 ó 21 en el cual cada HH es independientemente un péptido de acuerdo con la reivindicación 18. tí 28. Un complejo agonista de ApoA-I-lípido que consiste en un 5 agonista de ApoA-I y un lípido, en donde el agonista de

ApoA-I es un péptido o análogo peptídico de acuerdo con la reivindicación 1, un agonista multimérico de ApoA-I de acuerdo con la reivindicación 19, un agonista multimérico de ApoA-I de acuerdo con la reivindicación 20 ó un agonista 10 multimérico de ApoA-I de acuerdo con la reivindicación 21.

29. El complejo agonista de ApoA-I-lípido de la reivindicación 28 en el cual el agonista de ApoA-I es un péptido de acuerdo con la reivindicación 12.

30. El complejo agonista de ApoA-I-lípido de la 15 reivindicación 28 en el cual el agonista de ApoA-I es un péptido de acuerdo con la reivindicación 13.

31. El complejo agonista de ApoA-I-lípido de la reivindicación 28 en el cual el agonista de ApoA-I es un péptido de acuerdo con la reivindicación 14. 20

32. El complejo agonista de ApoA-I-lípido de la reivindicación 28 en el cual el agonista de ApoA-I es un péptido de acuerdo con la reivindicación 18.

33. El complejo agonista de ApoA-I-lípido de la reivindicación 28 en el cual el lípido es esfingomielina. 25

34. El complejo agonista de ApoA-I-lípido de la 383 reivindicación 28 el cual esta en la forma de un polvo liofilizado.

35. El complejo agonista de ApoA-I-lípido de la reivindicación 28 el cual esta en la forma de solución.

36. Una composición farmacéutica que contiene un agonista de ApoA-I y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, en donde el agonista de ApoA-I es un péptido o análogo peptídico de acuerdo con la reivindicación 1, es un agonista multimérico de ApoA-I de acuerdo con la reivindicación 10, es un agonista multimérico de ApoA-I de acuerdo con la reivindicación 20 o un agonista multimérico de ApoA-I de acuerdo con la reivindicación 21.

37. La composición farmacéutica de la reivindicación 36 en la cual el agonista de ApoA-I es un péptido de acuerdo con la reivindicación 12.

38. La composición farmacéutica de la reivindicación 36 en la cual el agonista de ApoA-I es un péptido de acuerdo con la reivindicación 13.

39. La composición farmacéutica de la reivindicación 36 en la cual el agonista de ApoA-I es un péptido de acuerdo conla reivindicación 14.

40. La composición farmacéutica de la reivindicación 36 en la cual el agonista de ApoA-I es un péptido de acuerdo conla reivindicación 18.

41. La composición farmacéutica de la reivindicación 36, 384 37, 38, 39 ó 40, en la cual el agonista de ApoA-I esta en la forma de un complejo agonista de ApoA-I-lípido, consistiendo el complejo en el agonista de ApoA-I y un lípido. tí

42. La composición farmacéutica de la reivindicación 41 en 5 la cual el complejo agonista de ApoA-I-lípido esta en la \ forma de un polvo liofilizado.

43. Un método de tratamiento de un individuo que sufre de una anomalía asociada con dislipidemia, el método consiste en el paso de administrar al individuo una cantidad eficaz 10 del agonista de ApoA-I de la reivindicación 1.

44. El método de la reivindicación 43, en el cual el agonista de ApoA-I esta en la forma de una composición farmacéutica, la composición conteniendo el agonista de ApoA-I y un portador, excipiente o diluyente 15 farmacéuticamente aceptable.

45. El método de la reivindicación 43 en el cual el agonista de ApoA-I esta en la forma de un complejo agonista de ApoA- I-lípido, el complejo consistiendo en el agonista de ApoA-I y un lípido. 20

46. El método de la reivindicación 43, en el cual la anomalía asociada con dislipidemia es hipercolesterolemia.

47. El método de la reivindicación 43, en el cual la anomalía asociada con dislipidemia es enfermedad cardiovascular . 25

48. El método de la reivindicación -43, en el cual la 385 anomalía asociada con dislipidemia es aterosclerosis.

49. El método de la reivindicación 43, en el cual la anomalía asociada con dislipidemia es restenosis.

50. El método de la reivindicación 43, en el cual la anomalía asociada con dislipidemia es deficiencia de HDL ó \ ApoA-I .

51. El método de la reivindicación 43, en el cual la anomalía asociada con dislipidemia es hípertrigliceridemia.

52. El método de la reivindicación 43, en el cual la anomalía asociada con dislipidemia es síndrome metabólico.

53. Un método para tratar a un individuo que sufre de shock séptico, el método comprende los pasos de administrar al individuo una cantidad eficaz del agonista de ApoA-I de la reivindicación 1.

54. El método de la reivindicación 43 ó 53 en el cual el individuo es un humano.

55. El método de la reivindicación 43 ó 53 en el cual se administra al individuo aproximadamente 0.5 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg del agonista de ApoA-I.