MXPA00002872A - Procesos e intermediarios utiles para preparar antifolatos - Google Patents
Procesos e intermediarios utiles para preparar antifolatosInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a una serie de nuevas sales de metales catiónicos delácido sulfónico de la fórmula:Los cuales sonútiles intermediarios para preparar antifolato 5- substituido pirrolo (2, 3- d) pirimidinas. La presente invención también concierne a un nuevo proceso para preparar las sales de metales catiónicos delácido sulfónico y a un nuevo proceso para preparar aldehídos de la fórmula, desde las sales de metales catiónicos delácido sulfónico.
Description
PROCESO E IMTERMEDIARIOS ÚTILES PARA LA ELABORACIÓN DE ANTIFOLATOS
Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud USA No. 60/093,039 con una fecha de registro concedida de Septiembre 26 de 1997 la cual, que busca a la 37 C.F.R. 1.53 (b9 (2) (ií), es una conversión de la Solicitud USA No. 08/938,385, registrada en Septiembre 26 de 1997.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención concierne a la química orgánica sintética. Específicamente, la invención concierne a un proceso para preparar intermediarios útiles en la sistesis de valiosos compuestos antifolatos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Compuestos conocidos por tener actividad antifolato son bien reconocidos como agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de cáncer. Recientemente, unas series de compuestos pirrólo [2, 3- d] piridina 5- substituido de fórmula XVI
REF. 32927 XVI
en donde R es NHC*H (C02Rx) CHcCH^COiR1 Ó OR1, la configuración cerca del del átomo de carbono designada * es L, cada R1 es hidrógeno ó el mimsmo ó diferente grupo protector carboxy, m es 2 ó 3, A es un grupo arilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables fueron expuestas como antifolatos ó intermediarios para antifolatos. Patente USA No. 5,416,211 (USA ?211).
Un intermediario clave para compuestos de fórmula XVI es el a-halo aldehido de fórmula XV:
XV.
Entre las vías posibles para compuestos de fórmula XV expuestas en USA x211, alfa halogenación de aldehidos de fórmula XIV:
H^ ^ COR (CH2)-.A
XIV;
es más directa.
Una síntesis publicada por Taylor y Harrington enzeña la vía para compuestos de fórmula XIV expuesta a continuación :
XII
?iii XIV
Taylor, E.C., Harrington, P. M., J. Org. Chem. 55, 3222, (1990) .
Otra síntesis publicada por Laroc , y colaboradores, puede ser usada para formarlos aldehidos requeridos de fórmula XIV por un acoplamiento similar al catalizado con paladio [0] que se expone a continuación:
(CHJ — \ Br or I-A COR Pd(0) + OH
VIII IX
+ Subproductos XIV
Larock, R. C, Leung, W., Stolz-Dunn, S., Tet. Let., 30, 6629, (1989) .
Si el procedimiento de Larock es seguido, una mezcla de los productos deseados e indeseados son el resultado, los componentes de los cuales son muy difíciles de separar y purificar para obtener compuestos de fórmula XIV. Además, con respecto a como son formados, aldehidos de fórmula XIV no son típicamente aislados, debido a su inestabilidad inherente, y son preferiblemente alfa halogenados in situ para proporcionar los alfa halo aldehidos de fórmula XIX, como se expuso en USA *211.
Una mejora sobre la especialidad anterior podria proporcionar un método fácil para producir selectivamente un compuesto de fórmula XIV y podria proporcionar un aldehido análogo manejable para aislamiento, densidad de manufactura, y facilidad de almacenamiento convertible para su forma aldehido.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención concierne a compuestos de fórmula IV:
IV
en donde :
M es un metal catión;
N es 1 ó 2;
R= es NHCH(C02R3)CH2CH2C02R3 ó OR3;
RJ es independientemente en cada ocasión un grupo carboxi protector; y
X es un enlace ó C1-C4 alqu-diil, que son intermediarios útiles para aquellos antifolatos pirrólo [2, 3-d] pirimidinas 5- substituidos expuestos en USA ?211 que corresponde a los parámetros de substitución de los compuestos de fórmula IV.
La presente invención adicionalmente concierne a un proceso para preparar compuestos de fórmula III:
I T- en donde ; R es NHCH(CO.R')CH CH CO.R' ó OR'; y R3 es independientemente de cada ocación un grupo carboxi protector;
que comprende reaccionar un compuesto de fórmula IV con un haluro trialquilsilil en un solvente.
La invención también concierne a un proceso para preparar un compuesto de fórmula IV que comprende reaccionar un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula M(HS0_T)n en un solvente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los compuestos de fórmula IV en donde R~ es OR^ son enantioméricamente y los compuestos de fórmula IV en donde R- es NHCH(CO R ) CH CH CO R son diastereoméricos . Enantiómeros solos, diastereómeros solos, y mezclas de éstos son abarcados en el alcance de esta invención. Se prefiere que el centro quiral en el residuo de ácido glutámico (R es NHC+H (CO R ) CH CH CO R en donde C* es el centro quiral), cuando está presente, es de la configuración VL".
En el presente documento, todas las expresiones de concentración, por ciento, proporción y los similares serán expresados en unidades de pesoo a menos que otra cosa sea establecida, excepto para mezclas de solventes que serán expresadas en unidades de volumen. Todas las temperaturas no establecidas de otra manera serán expresadas en grados Celsius. Compuestos ó mezclas de compuestos en grupos, excepto los grupos usados para denotar formas de sales, significa intermediarios que son preferiblemente no aislados antes de su uso en reacciones subsecuentes .
En la fórmula general del presente documento, los términos químicos generales tienen su significado usual. Por ejemplo, el término "alquil" se refiere a una cadena derecha ó ramificada totalmente saturada, porción hidrocarbonilo monovalente que tiene el número de átomos de carbono establecido e incluye, pero no se limita a, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, y t-butilo, y también incluye homólogos superiorres e isómeros de éstos en donde son apropiados.
El término "C;-C; alqu-diilo" se refiere a una porción de cadena hidrocarburo divalente derecha totalmente saturada que tiene desde 1 hasta 4 carbonos en donde cada átomo de carbono es la cadena puede ser independientemente substituida una vez con un grupo alquilo C1-C4. Por ejemplo, 1, 2- dimetilprop- 1, 3- diilo es abarcado en la definición de C1-C4 alqu-diilo pero 1, 1- dimetilprop- 1, 3- diilo no lo está. El término es adicionalmente ejemplificado por porciones tales como, pero no limitado a, -CH;-, -CHCH;-, -CH2 (CH;) CH;-, metilet-1, 2- diilo, -CUZ (CH2) 2CH2-, y but-1, 3- diilo.
Grupos C1-C4 alqu-diilo son los que no están substituidos y más preferidos son -CH2- y -CH2CH2-,
El término "C--Cu alquenilo" se refiere a una porción hidrocarburo monovalente, monoinsaturada, que contiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono que pueden estar en configuración de cadena derecha ó ramificada. El término es ejemplificado por porciones tales como, pero no limitadas a, etilenilo, propillenilo, alilo, butilenilo, y pentilenilo.
El término "C-.-C; alcoxi" se refiere a un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, s-butoxi, y un t-butoxi.
El término "halo" y "haluro" se refiere a cloruro, bromuro, ó ioduro.
Los términos "bencilo substituido", benchidrilo substituido", y tritilo substituido" se refiere a un grrupo bencilo, benchidrilo, y tritilo, respectivamente, substituido desde a hasta 5 veces independientemente con un grupo nitro, C1-C4 alcoxi, C?-C6 alquilo, ó un hidroxi (Ci-Cß alquilo) . Estas substituciones tendrán lugar solamente de una manerafactible estéricamente tal que la porción sea químicamente estable.
Los términos "C?-C6 alquilo substituido" y C_-C6 alquenilo substituido" se refiere a grupos C?~ C6 alquilo y C;-C6 alquenilo respectivamente substituido -desde a hasta 3 veces independientemente con un grupo halo, fenílo, tri (C.-C alquilo) sililo, ó un fenilsulfonilo subtituído.
Los términos "fenilo substituido" y "fenilsulfonilo substituido" se refiere a un grupo fenilo y fenilsulfonilo respectivamente en donde la porción fenilo de uno u otro es para substituido con un grupo C?-Cb alquilo, nitro, ó halo.
El término "grupo desplazable" se refiere a un substituyente monovalente de una molécula que está dispuesta para desplazamiento nucleofílico. Grupos desplazables típicos incluyen, pero no se limitan a, sulfonatos tales como fenilo, fenilo substituídoo, C?-C6 alquilo, y C?~C6 perfluoro alquilsulfonatos; haluros; y sales diazoniu tales como haluros de diazonium.
El término "grupo protector carboxi" como se utiliza en estas especificaciones denota grupos que generalmente no son encontrados en el compuesto terapéutico final pero son intencionalmente introducidos durante una porción del proceso sintético para proteger a un grupo que de otra manera reaccionaría en el curso de las manipulaciones químicas, y es retirado más tarde. Ejemplos de tales grupos protectores ácido carboxílicos incluyen C:~C, alquilo, C:-Ce alquilo substituido, C_-C„ alquenilo, C -C alquenilo substituido, bencilo, bencilo substituido, benchidrilo, banchidrilo substituido, tritilo, tritilo substituido, trialquilsililo, grrupos aroílo tales como fenacilo, y porciones similares. Las especies de grupos carboxi-protectores empleados no es crítica con tal de que los ácidos carboxílicos derivados sean estables en las condiciones de las reacciones subsecuentes en otras posiciones de la molécula y puedan ser removidos en el punto apropiado sin alterar el resto de la molécula. Grupor protectores carboxi similares a los usados en la cefalosporina, penicilina, y péptidos del medio pueden también ser usados para proteger un grupo carboxi substituyente de los compuestos proporcionados en la presente. Ejemplos adicionales de estos grupos son encontrados en E. Haslam, "Protective Groupss in Organic Che istry", J. G. W. McOmie, Ed-, Plenum Press, New York, N. Y., 1981, Capitulo 5 y T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2A. Ed., John Wiley e Hijos, New York, N. Y., 1991, Capitulo 5, Cuando R1 ó R~ es un grupo carboxi protector, el grupo protector es preferiblemente Ci-Ci alquilo. Los grupos protectores más preferidos son metilo y etilo.
El término "trialquil sililo" se refiere a un grupo sililo monovalente substituido 3 veces independientemente con un grupo C.-C. alquilo.
El término "haluro de trialquilsililo" se refiere a un compuesto de la fórmula (C.-C, alquil) -3-Si-halo en donde cada C -C, alquilo es el mismo ó diferente. Haluros de triaiquilsililo incluyen, pero no se limitan a, cloruro, bromuro, y ioduro de tri etilsililo, de trietilsililo, de tripropilsililo .
El término "metal catiónico" se refiere a un catión metálico alcalino ó alcalinotérreo. Metales alcalinos forman cationes únicamente cargados, por ejemplo Li+1, Na+1, y K+1, mientras los metales alcalino-térreos forman cationes doblemente cargados, por ejemplo, Mg~+ y Ca+" pero la carga sobre los compuestos de fórmula IV, sobre compuestos de la fórmula M(HS?3~)n, ó cloruros de metales catiónicos como un todo, es cero. Por consiguiente, cuando M es un metal del grupo I, la relación molar entre catión y anión es 1 : 1 y cuando M es un metal catiónico del grupo II, la relación molar es 1:2.
El término "sal farmacéutica" como se utiliza en la presente, se refiere a sales preparadas por reacción de los compuestos de la presente invención^ con un ácido mineral u orgánico (por ejemplo ácido clorhídrico, bromhidrico, iodhidrico, ó p-toluensulfónico) ó una base inorgánica (por ejemplo sodio, potasio, litio, magnesio, ó hidróxido, carbonato, ó bicarbonato) . Tales sales son conocidas como sales acidas de adición y sales básicas de adición. Para ejemplificación adicional y métodos de preparar sales farmacéuticas, ver por ejemplo Berge, S. M. Bighley, L. D., y Monkhouse, D. C, J- Pharm. Sci., 66, 1, 1977.
El término "catalizador de transferencia de fase" se refiere a una sal en la que el catión tiene amplios grupos substituyentes no polares que confiere buena solubilidad sobre la sal en solventes orgánicos. Los ejemplos más comunes son iones tetraalquilamonio y tatraalquilfosfonium por ejemplo cloruro ó bromuro de tetraalquilamonio .
El término "catalizador paladium" se refiere a un reactivo que es una fuente de paladio cero (Pd(0)) . Fuentes adecuadas de Pd(0) incluyen, pero no se limitan a paladium (0) bis (dibencildinacetona) y acetato de paladium (II) .
El término "reactivo halogenante" se refiere a un reactivo que puede proporcionar una fuente electrofílica de un halógeno en la molécula objetivo. Reactivos halogenantes típicos incluyen pero no están limitados a cloruro de bencenseleninilo, bromuro, ó ioduro, bromuro ó cloruro de tionilo, ácido dibromobarbitúrico, N- bromo-, N- yodo-, y N- cloro succinimida, cloro elemental, bromo elemental ( y complejos de bromo tales como un complejo de dioxano de bromo), y yodo elemental, y los similares.
El término "base termodinámica" se refiere a una base que proporciona una desprotonación reversible de un substrato acidico ó es una trampa de protones para los protones que pueden ser producidos como sub- productos de una reacción dada, y es suficientemente reactiva para efectuar la reacción deseada sin efectuar significativamente cualesquiera reacciones indeseadas. Ejemplos de bases termodinámicas incluyen, pero no se limitan a, acetatos, acetato dihidratos, carbonatos, biacrbonatos, e hidróxidos (por ejemplo acetato de litio, sodio, ó potasio, acetato dihidrato, carbonato, bicarbonato, ó hidróxido) , tri- (C1-C4 alquil) aminas, ó nitrógeno aromático conteniendo heterociclos (por ejemplo imidazol y piridina) .
El término "solvente adecuado" se refiere a cualquier solvente, ó mezclas de solventes, inertes para la marcha de la reacción que solubiliza suficientemente los reactantes para obtener un medio en el que se efectúa la reacción deseada.
Compuestos de fórmula IV pueden ser preparados por un nuevo proceso ilustrado en el esquema 1 a continuación en donde Lg es un grupo desplazable, R'' es hidrógeno ó C1-C4 alquilo, y X' es C:-C; alqu-diilo;
con la salvedad de que si X' no es un enlace, entonces el carbón alfa en el alcohol debe ser una porción -CH¿-; y n, R2 y X son como se definió anteriormente por fórmula IV.
Esquema 1 _
Subproductos Indeseados
MÍHSO," Subproductos indeseados Aductos de bisulfito IV
1. Cristalización
2. Filtración IV
Una mezcla que contiene un compuesto de fórmula III puede ser preparada por disolución ó suspensión de un compuesto de fórmula II en un solvente adecuado, en presencia de una base termodinámica adecuada y un catalizador de transferencia de fase, opcionalmente en presencia de un cloruro de metal catiónico, y añadir un compuesto de fórmula I y un catalizador paladium. Una vez que todos los reactantes son combinados, la reacción puede ser conducida a temperaturas en rangos de al menos aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 100 °C. En este amplio rango de temperatura, cuando Lg es bromuro en compuestos de fórmula II, la mezcla de reacción debería ser calentado hasta al menos aproximadamente 50 °C, más preferiblemente al menos aproximadamente 60 °C, y más preferiblemente al menos aproximadamente 65 °C por desde aproximadamente 8 hasta aproximadamente 24 horas. Cuando Lg es ioduro, la reacción procede más robustamente, así un rango de temperatura de 0 °C hasta aproximadamente 25 °C es el rango de temperatura típica con la temperatura ambiente que es la temperatura de reacción preferida. La reacción es preferiblemente corrida desde 8 hasta aproximadaemnte 10 horas.
Solventes adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, dimetilsulfosida, tetrahidrofurano, N, N' - dimetilimidazol, dietil éter, dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, mezclas de éstos, y los similares. Típicamente, un acetato de metal alcalino es generalmente la base termodinámica preferida, y acetato d elitio es la base particularmente preferida. Sin embargo, cuando Lg es bromo, acetato de litio dihidrato es la base preferida.
En general, dimetilformamida ó dimetilacetamida es son los solventes preferidos. Bromuro de tetrabutilamonio es generalmente el catalizador de transferencia de fase preferido. Acetato de paladium (II) es típicamente el catalizador de paladio preferido. No obstante, no ser requerido, se prefiere emplear un cloruro de metal alcalino a fin de maximizar el rendimiento del producto deseado de fórmula III. Cloruro de litio es el cloruro de metal catiónico preferido. Compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde R4 es hidrógeno y X' es un enlace, -CH;-, ó -CH;CH_-, . En compuestos de fórmula II, Lj es preferiblemente bromo, yodo, ó trifluorometilsulfoniloxi . La porción Lg más preferida es yodo. El compuesto más preferido de fórmula I es 3-butenol .
En relación a los . compuestos de fórmula II, las siguientes cantidades de reactivos preferidos son típicamente empleadas:
base termodinámica - 1.0 hasta aproximadamente 3.0, preferiblemente aproximadamente 1.05 hasta aproximadamente 1.3 equivalentes;
cloruro de metal catiónico - 0 hasta aproximadamente 4, preferiblemente aproximadamente 2.8 hasta aproximadamente 3.2 equivalentes;
catalizador de transferencia de fase - 0 hasta aproximadamente 3.0, preferiblemente 0.4 hasta aproximadamente 0.6 equivalentes; y
catalizador paladium - 0.015 hasta aproximadamente 0.1, preferiblemente aproximadamente 0.02 hasta aproximadamente 0.03 equivalentes.
compuesto de fórmula I - 1.0 hasta aproximadamente 2.0, preferiblemente aproximadamente 1.1 hasta aproximadamente 1.3 equivalentes.
La reacción discutida anteriormente da como resultado una mezcla de productos que incluye un compuesto de fórmula III, que puede ser aislado pero es preferiblemente reaccionado adicionalmente como se describió en el esquema 1. Purificación substancial del compuesto de fórmula III ó separación desde los subproductos indeseados no es necesaria antes de proceder al próximo paso nuevo en el proceso total. Preferiblemente, una extracción simple que usa un solvente acuoso inmiscible seguido por filtración del catalizador paladium es todo lo que es efectuado antes de proceder. Solventes adecuados para la extracción incluyen, pero no se limitan a, cloruro de metileno, cloroformo, acetato de metilo, tetracloruro de carbono, mezclas de éstos, y similares. El solvente preferido es típicamente acetato de etilo.
Un metal de bisulfito reactante de la fórmula M(HS03-)n puede ser añadido al extracto orgánico filtrado desde aproximadamente (la mezcla que contiene un compuesto de fórmula III y subproductos) . Típicamente, un alcohol inferior, preferiblemente etanol 5 S desnaturalizado con metanol (etanol 3A) ó etanol al 0.5 ?, desnaturalizado con tolueno (alcohol 2B-3) , y agua son también añadidos como co- solventes para esta reacción. El volumen de etanol añadido es preferiblemente aproximadamente igual al del acetato de etilo originalmente presente mientras el volumen de agua en la mezcla es proporcional al volumen de alcohol desnaturalizado, preferiblemente en una proporción de 1: 5. Reactantes de metal bisulfito adecuados incluyen, pero no están limitados a, bisulfito de sodio (NaHSO , bisulfito de potasio (KHSO,), bisulfito de litio (LiHS0¿) y bisulfito de magnesio (Mg(HSO _). Un bisulfito metálico reactante preferido es el bisulfito de sodio. La cantidad de bisulfito metálico reactante empleado típicamente en rangos de aproximadamente 0.85 equivalentes hasta aproximadamente 1.2 equivelentes, en relación al compuesto de fórmula III. La cantidad preferida de bisulfito metálico reactante es típicamente aproximadamente 0.90 hasta 1.1 y más preferiblemente aproximadamente 0.95 hasta 1.0 equivalentes. La reacción puede ser efectuada por desde aproximadamente 2 hasta 15 horas a un rango de temperatura desde la temperatura ambiente hasta aproximadamente 55 °C. Se prefiere conducir la reacción por un tiempo de entre 2 y 5 horas a una temperatura de entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 50 °C.
Cuando la reacción es completa, diferentes cantidades de varios productos de sales de catiónicos metálicos de ácido sulfónico son creados dependiendo de la elaboración de la mezcla que contuvo el compuesto de fórmula III. El mayor componente es la sal de catión metálico de ácido sulfónico de fórmula IV. Típicamente, el compuesto componente mayor de fórmula IV será precipitado afuera del producto mezcla espontáneamente, pero en donde no tiene lugar la cristalización espontánea, es posible por cuidadoso ajuste del volumen del solvente para causar que el componente mayor cristalize. Usualmente, la cantidad de acetato de etilo relativa a ambos etanol y agua es incrementada a fin de forzar la precipitación del componente mayor la sal catión metálico ácido sulfónico. Esta técnica de ajuste de volumen del solvente es bien conocida para los expertos en la materia. Una vez precipitado, el componente mayor la sal de catión metálico ácido sulfónico de fórmula IV puede entonces ser colectado via filtración.
Los compuestos preferidos de fórmula IV son:
La aplicación de la química anterior facilita la síntesis de los compuestos de fórmula IV, que incluye, pero no se limita a:
sal sódica del ácido 1- hidroxi- (4-carbometoxifenil) ' propansulfónico;
sal potásica del ácido 1- hidroxi- 3- (4-carboetoxifenil) propansulfónico;
sal de litio del ácido 1- hidroxi- 2, 3- dimetil- 4-(4- carbometoxifenil) butansulfónico;
dimetil éster de ácido N- (4- [(3- hidroxi- 3- sal sódica del ácido sulfónico) propil] benzoil)- ácido L-glutámico;
dietil éster del ácido N- (4- [(3- hidroxi- 3- sal potásica del ácido sulfónico) propil] benzoil)- L-glutámico,
dipropil éster del ácido N- (4- [(1, 2- dimetil- 4-hidroxi- 4- sal de litio del ácido sulfónico) butil] benzoil) L- glutámico;
Compuestos de fórmula III pueden ser preparados desde compuestos de fórmula IV por un nuevo proceso expuesto en el esquema 2 a continuación en donde M, n, R_ , y X son como se definieron anteriormente para la fórmula IV.
Esquema 2
trialquilo
haluro de sililo IV III
Compuestos de fórmula IV pueden ser convertidos a aldehidos de fórmula III por disolución ó suspensión de un compuesto de fórmula IV en un solvente adecuaddo .y adición de un haluro de trialquilsililo. Solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetona, tetrahidrofurano, dietiléter, cloruro de metileno, acetato de metilo, acetato de etilo, cloroformo, mezclas de éstos, y los similares. El solvente preferido es tipicamentee acetonitrilo. Se ha encontrado que los rendimientos para esta reacción pueden ser incrementados por desgasi icación de la solución que contiene el compuesto de fórmula IV, antes de la adición del cloruro de trialquilsililo, con un gas inerte. Típicamente, nitrógeno es empleado como el gas inerte. El haluro de trialquilsililo preferido es usualmente cloruro de trimetilsililo . El haluro de trialquilsililo es típicamente empleado en un exceso estequiométrico, en relación al compuesto de fórmula IV que es empleado. Un 2.7 hasta aproximadamente 2.9 de exceso estequiométrico es usualmente preferido. La mezcla es típicamente mantenida en reacción por desde aproximadamente quince minutos hasta aproximadaamente una hora. La reacción es usualmente efectuada a una temperatura elevada de al menos aproximadamente 30 °C, preferiblemente al menos aproximadamente 40 °C, más preferiblemente al menos aproximadamente 50 °C, y más preferiblemente la mezcla es corrida hasta entre aproximadamente 60 °C y 70 °C.
No obstante, el aislamiento y la purificación de los compuestos de fórmula III formados por el nuevo proceso totaal de esta invención es posible, estos compuestos no son típicamente substancialmente purificados pero son por ejemplo convertidos a compuestos pirrólo [2, 3- d] pirimidina 5- substituido de fórmula VII (a) por el proceso que se muestra en el esquema 3 a continuación en donde R y X son como se definió anteriormente por la fórmula IV.
Esquema 3
VII (a)
Compuestos de fórmula V pueden ser preparados por adición de un reactivo halogenante a la solución que contiene el compuesto de fórmula III preparado como se describió en el esquema 2. La adición puede tener lugar a la temperatura de reacción preferida de 60 °C hasta 70 °C de la reacción anterior pero la reacción es preferiblemente enfriada antes de la adición del reactivo halogenante. La adición del reactivo halogenante puede ser hecha a una temperatura de desde 0 °C hasta 60 °C, pero se ha encontrado que una temperatura de adición de aproximadamente 35 °C hasta aproximadamente 45 °C es preferida. Una vez que el reactivo halogenante es añadido, la mezcla resultante es agitada por desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 2 horas. En general, el tiempo para la reacción de halogenación es desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 1 hora, pero es preferible que sea efectuada en 20 minutos ó menos. El substituyente halo preferido en compuestos de fórmula V es bromo y el agente halogenante preferido es típicamente bromo elemental.
Una vez que la reacción es completa, puede ser extinguida por la adición de una solución acuosa de un halógeno de enjuague conocido tal como .el bisulfito de sodio. El compuesto de fórmula V puede entonces ser extraído en un solvente orgánico inmiscible acuoso adecuado. Esta solución que contiene el compuesto de fórmula V es de alta pureza y puede ser usada directamente para preparar compuestos de fórmula VII (a) ó compuestos de fórmula VII:
VII
y sus sales y solvantos farmacéuticos; por seguir los procedimientos descritos en Patente USA No. 5,416,211, la muestra de lo cual es incorporada a la presente como referencia.
Cuando cualquiera de los compuestos de fórmula II, IV, IV, VII, ó VII (a) contiene grupos protectores carboxi, ellos pueden ser removidos por métodos conocidos en la materia. Numerosas reacciones para la instalación y remoción de los grupos protectores carboxi contemplados en el alcance de esta invención son descritos en un número de trabajos estándares que incluyen, por ejemplo The Peptides, Vol. I, Schroodeer y Lubke, Academic Press (London y New York, 1965) y la referencia Greene citada anteriormente. Métodos para remoción de grupos protectores carboxi preferidos, particularmente grupos metilo y etilo, son esencialmente como se describió en los ejemplos 5 y 7 infra .
Cuando R es NHCH (C02R2) CH2CH2C02R1 en compuestos de fórmula VII ó cuando R2 es NHCH (CO;R3) CHzCH^CO^ en compuestos de fórmula II, IV, IV, ó VII (a) , el grupo R ó R; puede ser instalado en cualquier punto conveniente en la síntesis. Por ejemplo, el residuo de ácido glutámico puede ser instalado después de las reacciones de los esquemas 1- 3 esencialmente como se describió en los ejemplos 5 y 6 infra . En la alternativa, un dialquil éster de ácido glutámico comercialmente disponible de la fórmula NH2CH (CO_RJ) CH^CHCO;R~ puede ser acoplado con un ácido p-halobenzoico disponible comercialmente antes de la reacción subsecuente en el esquema 1.
El tiempo óptimo para efectuar las reacciones de los esquemas 1-3 puede ser determinado por monitorear el progreso de la reacción por técnicas de cromatografía convencionales .
La selección del solvente de reación es ^generalmente no crítico con tal de que el solvente empleado sea inerte al efectuar la reación y solubilize suficientemente los reactantes para dar como resultado un medio en el cula efectuar la reacción deseada. A menos que otra cosa sea indicada, todas las reacciones descritas en la presente son preferiblemente conducidas bajo una atmósfera inerte. La atmósfera inerte preferida es nitrógeno.
El proceso ilustrado en el esquema 1 para preparar los nuevos compuestos de fórmula IV mayormente simplifica la purificación de los compuestos de fórmula III formados por el acoplamiento de alquenol a un haluro de arilo. El proceso ilustrado en el esquema 2 es un método desconocido previamente de generar aldehidos desde sales catiónicas metálicas de ácido sulfónico. Esta conversión se espera que sea generalmente aplicable y tenga, mayor potencial para utilidad sintética general. Específico en este caso, la conversión genera selectivamente y limpiamente los compuestos de fórmula III. Además, los compuestos de fórmula IV, que pueden ser considerados aldehidos análogos en el* contexto de esta invención, son estables, usualmente materiales cristalinos manejables para manufactura, purificación y almacenamiento de volumen. Por consiguiente, en general, procesos comerciales que requieren aldehidos de la fórmula III, ó aldehidos similares, son hechos tan simples por el proceso total de la presente invención.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos solamente y no intentan limitar el alcance de la invención en alguna manera .
Los términos y abreviaciones usados en los los ejemplos presentes tienen su significado normal a menos que otra cosa sea indicada. Por ejemplo "°C", "N", "mmol", "g", "d", "mL", "M", "HPLC", wlH-N R", "l3C-NMR-, y "vol", se refiere a grados Celsius, normal ó normalidad, milimol ó milimolres, gramo ó gramos, densidad, mililitro ó lilitros, molar ó molaridad, cromatografía líquida de alta ejecución, protón de resonancia magnética nuclear, y una cantidad en mL/gramos relativo al material inicial respectivamente. Además, la máxima absorción enlistada para el espectro IR son solamente las de interés y no todas las de laos máximos observados .
EJEMPLOS
Ej emplo 1 ^ _ ^
4- (4-carbometox?fenil) butanal La resina dexolan® THP tipo 2 usada a continuación fue pretratada por mezcla con alcohol isopropílico (2.0 vol. 20 ml) y lavado con acetato de etilo (4.0 vol., 40 ml) . La capa orgánica/lodo de resina fue entonces filtrada antes de uso subsecuente como se describe a continuación.
Acido 4- bromobenzoico, metil éster (60.0 g, 279.00 inmoles), acetato de litio dihidrato (31.31 g, 306.90 mmoles), cloruro de litio (35.48 g, 837 mmoles), y cloruro de tetrabutilamonium (41.22 gramos, 131.40 mmoles) fueron añadidos a dimetilformamida (698 ml) . La solución resultante fue des gasificada con una purga sub-superficie de nitrógeno. 3- buten- 1- ol (24.19 gramos, 28.81 ml, 334.81 mmoles) y acetato de paladium (1.57 gramos, 6.98 mmoles) fueeron añadidos y la mezcla de reacción fue calentada a 65 °C con agitación por aproximadamente 10 horas.
La finalización de la reacción fue indicada por el consumo del material inicial (menos de 0.4 de ácido 4-bromobenzoico, metil éster remanente) como se muestra por HPLC (en fase inversa, 60 ' de acetonitrilo: 2.5 r, de regulador de ácido acético) . La mezcla de reacción fue enfriada a 25 °C - 30 °C y agua (700 ml) y acetato de etilo (700 ml) fueron añadidos. La mezcla de reacción fue agitada por 10 minutos y subsecuentemente las capas fueron separadas. La capa orgánica fue separada y retenida y la capa acuosa fue extraída dos veces adicionales con acetato de etilo (720 ml) . Los lavados de acetato de etilo fueron combinados con la caapaa origínaal y el combinado de las capas orgánicas fue lavado con salmuera (350 ml) .
La capa orgánica fue filtrada, para remover el paladium elemental, y el lodo con resina Deloxan® THP Tipo II (3.0 gramos peso seco) por 45 minutos. El compuesto del titulo fue obtenido como una solución en acetato de etilo, en aproximadamente 87 % de rendimiento. Una pequeña cantidad de solución de' acetato de etilo fue concentrada para caracterización de producto.
Datos analíticos:
H NMR: (d, -DMSO) d 9.65 (t, J= 1.5 Hz, 1H) , 7.86 (d, J= 8.5 Hz, 2H) , 7.32 (d, J= 8.5 Hz, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 2.63 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 2.43 (td, J = 7.4, 1.5 Hz, 2H) , 1.82" (m, 2H) .
13C-NMR: (de-DMSO) d 203.1, 166.2, 147.4, 129.3, 128.7, 127.4, 51.9, 42.4, 34.3, 23.0.
Ejemplo 2 __
Sal Sódica del Acido 1- Hidroxi- 4- (4- Carbometoxifenil) butansulfónico
Los extractos del acetato de etilo del Ejemplo 1 fueron concentrados hasta un 3.6 volúmenes (8.7~ml) in vacuo a aproximadamente 37 °C. Alcohol 3a (3 vol., 7.2 ml) y agua (0.63 vol., 1.51 ml) fueron añadidos seguido por bisulfito de sodio (1.04 g, 10.03 mmoles) . La mezcla de reacción fue agitada por aproximadamente 8 horas. Después de 10 minutos la cristalización del ácido sulfónico comienza. La finalización de la reacción fue determinada por análisis XH NMR del filtrado de la mezcla de reacción. El lodo blanco resultante es filtrado para dar como resultado el compuesto del título (2.78 gramos, 8.98 mmoles) como un sólido cristalino en aproximadamente 80 ? de rendimiento. La torta en el filtro fue lavada con etanol (1.8 vol.) y secado in vacuo a 40 °C. Impurezas isoméricas fueron no-detectables por NMR.
Datos analíticos:
^•H-NMR: (d6-DMSO) d 7.86 (d, J = 8.27 Hz, 2H) , 7.32
(d, J = 8.27 Hz, 2H) , 5.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 3.84 ( ,
1H) , 3.81 (s, 3H) , 2.63 (m, 2H) , 1.75 ( , 1H) , 1.73 ( , 1H) , 1.61 (m, 1H) , 1.48 (m, 1H) .
13C-NMR: (dd-DMSO) d 166.2, 148.3, 129.2, 128.7, 127.1, 82.7, 51.9, 35.1, 31.2, 27.2.
IR: (corrido co o- escama de KBr) 3237, 2962, 2930?, 2889, 1726 cm"'' .
Ejemplo 3
1- Hidroxi- 2- Bromo- 4- (4- Carbometoxifenil] butanal
A un matraz de fondo redondo de 50 ml con agitador magnético- fueron añadidos aducto de bisulfito de sodio éster metílico de ácido 4- (4- oxobutil)- benzoico (3.10 gramos, 10 mmoles), acetonitrilo (14 ml) y clorometilsilans (3.6 ml, 28 mmoles) . Gas nitrógeno fue burbujeado a través por cinco minutos y entonces la mezcla fue calentada en un baño a 60 °C por una hora bajo nitrógeno. La mezcla en este punto en tiempo fue ligeramente amarilla. La mezcla fue entonces enfriada bajo refrigeración a 5 °C y se añadió bromo (0.5 ml, 9.7 mmoles) . El color pardo del bromo fue descargado en 1 minuto. La solución fuéligeramente amarilla y los sólidos visiblemente incoloros aparecieron. La mezcla fue removida del baño de enfriamiento y agitada por dos horas adicionales. Se añadió agua (14 ml) y bisulfito de sodio (0.14 grms) para arrastrar/extinguir el bromo remanente y la mezcla resultante agitada por una hora. La mezcla fue entonces repartida entre cloruro de metileno (14 ml) y 7 ml adicionales de agua. La fase orgánica fue separada y retirada sobre un evaporador rotatorio hasta solamente 26 ml restantes- En estos 26 ml está el compuesto del título que no fue purificado ó aislado adicionalmente antes de la reacción subsecuente como en el ejemplo 4 a continuación. Una pequeña cantidad de la solución de cloruro de: metileno fue concentrada para caracterización del producto.
Datos Analíticos:
:H-NMR: (CDCl ) d 9.40 (d, 1H) , 7.95 (d, 2H) , 7.26 (dd, 2H), 4.15 (ddd, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 2.89 (m, 1H) , 2.79 (m, 1H) , 2.35 (m, 1H) , 2.21 (m, 1H) .
1C-NMR: (CDC1 d 191.4, 166.8, 145.1, 129.9, 128.5, 128.5, 54.4, 52.0, 32.7, 32.6.
Ejemplo 4
Metil Ester del Acido 4- [2- (2- amino- 4, 7- Dihidro- 4- Oxo- 1H- Pirrólo [2, 3- d] - 5- il) etil benzoico
Los 26 ml de capa orgánica del Ejemplo 3, que contiene 1- hidroxi- 2- bromo- 3- (4- carbometoxifenil) butanal, fueron añadidos al 2, 4- diamino- 6- hidroxi pirimidina (1.26 gramos, 10 mmoles), acetato de sodio (1.68 gramos, 20 mmoles) y agua (23 ml) . Nitrógeno fue burbujeado a través de esta mezcla de reacción por cinco minutos. La mezcla fue calentada a 40 °C bajo N2 por 2 horas. La mezcla fue enfriada a condiciones ambientales y filtrada y los sólidos colectados fueron lavados con 23 ml de una meacla 1: 1 de acetonitrilo y agua La torta del filttro fue secada para producir 1.47 gramos de agujas ligeramente amarillas. El análisis mostró un 45 ? de rendimiento total para los ejemplos 3 y 4 también mostró el compuesto del titulo que fue producido con un nivel de pureza de 94.8 por HPLC (fase inversa, gradiente de 50 % a 30 % de metanol: 20 mM de regulador de fosfato de potasio dihidrogenado ó fosfato de amonio dihidrogenado) .
; H-NMR (do-DMSO) d 10.66 (s, 1H) , 10.23 (s, 1H) , 7.84
(d, 2H) , 7.32 (d, 2H) , 6.31 (s, 1H) , 6.08 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 2.98 (dd, 2H) , 2.86 (dd, 2H) .
lJC-NMR (d6-DMSO) d 166.3, 159.4, 152.3, 151.3, 148.4, 129.2, 128.7, 127.1, 117.6, 113.6, 98.8, 52.0, 36.3, 27.9.
Ejemplo 5 _
Acido 4- [2- (2- amino- 4, 7- dihidro- 4- Oxo- 1H- Pirrolo [2, 3- d] pirimidin- 5- il) etil] benzoico
Un matraz fue cargado con 13.0 gramos de ácido 4-[2- (2- amino- 4, 7- dihidro- 4- Oxo- 1H- Pirrólo [2, 3-d] pirimidin- 5- il) etil] benzoico, metil éster y 150 ml de solución acuosa 2N de hidróxido de sodio. Se aplicó agitación y el lodo fue calentado a 40 °C. La reacción fue monitoreada por HPLC (fase inversa, gradiente de 50 % a 30 de metanol: 20 mM de regulador de fosfato de potasio dihidrogenado ó fosfato de amonio dihidrogenado) .
Alcohol 3A (230 ml) fueron añadidos a la solución, que fue etonces sembrada con ácido 4- [2- (2- amino- 4, 7-dihidro- 4- oxo- 1H- pirrólo [2, 3- d] pirimidin- 5- il) etil] zoico (obtenido por el procedimiento siguientede Patente USA No. 5,416,211). El pH de la solución fue ajustado a 4.4 con ácido clorhídrico 6N (48.5 ml) . Los sólidos fueron retirados del filtrado y lavados con 30 ml de una mezcla 1: 1 de agua: alcohol 3A. Los sólidos fueron secados in vacuo a 50 °C. 10.84 gramos del compuesto del título fueron recuperados.
Datos analíticos:
:H NMR (d.—DMSO) d 10.66 (br s, 1H) , 10.33 (br s, 1H) , 7.83 (d, 2H) , 7.30 (d, 2H) , 6.30 (d, 2H) , 6.31 (s, 1H) , 6.17 (br s, 2H) , 2.97 (m, 2H) , 2.85 (m, 2H) .
ljC-NMR (d6-DMS0) d 167.6, 159.5, 152.4, "151.4, 147.9, 129.4, 128.4, 117.7, 113.6, 98.8, 36.4, 28.0".
Ejemplo 6
Sal acida del dietil éster p-toluensulfónico del Acido N- (4- [2- (2- amino- 4, 7- Dihidro- 4- Oxo- 1H- Pirrólo [2, 3- d] pirimidin- 5- il) etiljbenzoil- L- glutá ico
Un matraz de 50 ml con agitador mecánico, termómetro y adaptador de N; fue cargado con 1.93 g (corregido para ensayo) de ácido 4- [2- (2- amino- 4, 7- dihidro- 4- oxo-1H- pirrólo [2, 3- d]pirimidin- 5- il) etil] benzoico (2.5 g, potencia 77 %) y 13.5 ml de dimetilformamida. El lodo fue agitado 15 minutos y 1.94 gramos de N- metilmorfolina (2.9 eq. ) fueron añadidos. La mezcla fue enfriada a 5 °C con un baño de hielo/agua y se añadió clorodimetoxitriazina (1.46 gramos, 1.28 eq. ) todo a la vez. La mezcla fue agitada 40 minutos antes del dietil éten del ácido L-glutámico (1.99 g, 1.28 eq. ) fueron añadidos todo a la vez. La reacción fue mantenida al calor de la temperatura ambiente. La reacción fue monitoreada por HPLC (en fase inversa, gradiente de 20 a 46 ? de acetonitrilo: 0.5 .. de regulador de ácido acético) y fue completa en 1 hora a 23 °C. La mezcla de reacción fue transferida a un matraz erlenmeyer de 250 ml que contiene 36 ml de agua desionizada y 18 ml de cloruro de metileno. El matraz de reacción fue enjuagado con 18 ml de cloruro de metileno que fue añadido al matraz erlenmeyer. La mezcla fue agitada 15 minutos y las capas fueeron separadas. La capa de cloruro de metileno fue concentrada desde 46 hasta 13 gramos utilizando un evaporador rotatorio a presión reducida en un baño a temperatura de 45 °C. El concentrado fue diluido con 55 ml de alcohol 3A y concentrado otra vez a 10 gramos para remover el cloruro de metileno. El concentrado fue diluido hasta un volumen total de 60 ml con alcohol 3A y la solución resultante fue calentada hasta 70 a 75 °C. Acido p- toluen sulfónico (3.16 g, 2.57 eq. ) disueltos en 55 ml de alcohol 3a fueeron añadidos durante 30- 90 minutos. El lodo resultante fue reflujado por una hora. El lodo fue enfriado a temperatura ambiente y filtrado utilizando un embudo buchner de 7 cm. La torta húmeda fue lavada con 25 ml de etanol y secada in vacuo a 50 °C toda la noche paraa producir 3.66 gramos del compuesto de titulo. Potencia 95 .
Datos Analíticos
'H NMR (d. DMSO) d 11.59 (br s, 1H) , 11.40 (s, 1H) ,
8.66 (d, 1H), 7.88 (br s, 1H) , 7.79 (d, 2H) , 7.58 (d,
2H) , 7.29- (d, 2H), 7.16 (d, 2H) , 6.52 £s, 1H) , 4.42 (m,
1H) , 4.09 (q, 2H) , 4.03 (q, 2H) , 2.94 (m, 2H) , 2.89 (m,
2H) , 2.43 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 2.08 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.17 (t, 3H) , 1.14 (t, 3H) .
13C NMR (d6 DMSO) d 172.3, 171.9, 166.7, 157.2, 150.6, 145.8, 144.4, 138.6, 138.3, 131.3, 128.4, 128.3, 127.5, 125.6, 119.2, 115.4, 99.1, 60.6, 60. Cr, 52.0, 35.8, 30.2, 27.2, 25.8, 20.8, 14.1, 14.1.
Ejemplo 7
Acido N- [4- [2- (2- TA ino- 4, 7- Dihidro- 4- Oxo- 1H- Pirrólo [2, 3- d] pirimidin- 5- il) etil]benzoil]- L- Glutámico
A 1.00 gramos de ácido N- [4- [2- (2- amino- 4, 7-dihidro- 4- oxo- 1H- pirrólo [2, 3- d] pirimidin- 5- il) etil] benzoil]- L- glutámico, la sal del ácido p-toluensulfónico dietil éster en un matraz erlenmeyer de
50 ml se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN
(6.7 ml) y la mezcla resultante fue agitada hasta que todos los sólidos fueron disueltos (aproximadamente 20 minutos). La solución fue ligeramente verde. Ua cantidad adicional de 6-7 ml de agua desionizada fueron añadidos y el pH fue ajustado a 2.8 - 3.1 con ácido clorhídrico diluido. El lodo resultante fue calentado a aproximadamente 70 °C a fin de producir partículas más grandes de sólidos. Los sólidos fueron filtrados para producir el compuesto del titulo.
Ejemplo 8
Sal disódica del Acido N- (4- [2- (2- Amino- 4, 7- Dihidro- 4- Oxo- 1H- Pirrólo [2, 3- d] pirimidin- 5- il] etil) benzoil] -L- Glutámico
El ácido N- (4- [2- (2- amino- 4, 7- dihidro- 4-oxo- 1H- pirrólo [2, 3- d] pirimidin- 5- il) etil) benzoil] -L- glutámico del ejemplo 7 fue disuelto en 3.8 ml de agua y 2.2 ml de hidróxido de sodio ÍN. El pH de la mezcla fue ajustado a 7.5 - 8.5 utilizando ácido clorhídrico e hidróxido de sodio ÍN. La solución fue calentada a 70 °C y 40 ml de alcohol 3A fueron añadidos. La solución fue mantenida al frío de la temperatura ambiente durante un tiempo en el cual el lodo se desarrolló. Los sólidos fueron filtrados y calentados con etanol: agua en proporción de 4: 1. Los sólidos fueron secados a 50 °C en un horno al vacio. 640 miligramos del compuesto del titulo fueron recuperados como un sólido.
Datos Analíticos:
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6/D£0) d 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 6.30 (s, 1H) , 4.09 (m, 1H) , 2.88 (m, 2H) , 2.83 (m, 2H) , 2.05- 1.71 (m, 4H) .
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6/D;0) d 179.9, 176.9, 167.1, 160.8, 152.9, 151.7, 146.7, 132.6, 129.4, 127.9, 118.7, 115.2, 99.5, 56.1, 36.8, 35.3, 30.1, 28.4.
Ejemplo 9
Sal Sódica del Acido 1- Hidroxi- 4- (L- N- [1, 3- Dicarboetoxipropil] benc- 4- amida) butansulfónico
L- N- 1, 3- (Dicarboetoxipropil) - 4- iodobenzamida (10.00 gramos, 23.1 moles) , cloruro de litio (2.937 g,
69.3 mmoles), acetato de litio (2.592 g, 25.4 mmoles), cloruro de tetrabut i lapioni o (3.412 g, 11.55 mmoles) y dimetilformamida (57.7 ml) fueron combinados. La mezcla fue cuidadosamente rociada con nitrógeno. 3- buten- 1- ol (1.998 g, 27.7 mmoles) y acetato de paladium (II) (0.130 g, 0.577 mmoles) fueron añadidos. La mezcla fue calentada a 60 °C bajo nitrógeno por 24 horas. En este punto HPLC
(fase inversa, 60 ' de acetonitrilo: 2.5 o ácido acético regulado) indicaron que la reacción habia finalizado. La reacción fue repartida entre acetato de etilo (58 ml) y agua (58 ml) . Las capas fueron separadas. La capa acuosa fue extraída dos veces con acetato de etilo (58 ml por extracción) . Las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con salmuera (30 ml) . La capa orgánica resultante fue concentrada hasta 25 ml . se añadió acetato de etilo (15 ml) , agua (3.25 ml) , y bisulfito de sodio (0.636 g, 6.11 mmoles) . La mezcla fue agitada a 25 °C por 16 horas. Se añadió acetona (75 ml) . El producto precipitado fue colectado por filtración y secado en un horno a vacio para dar 1.59 g del compuesto del título. Rendimiento: 48.6 °ó.
Ejemplo 10 _ ___
Dietil éster del Acido N- (4- [2- (2- amino- 4, 7-dihidro- 4- oxo- 1H- pirrólo [2, 3- d] pirimidin- 5- il) etil] benzoil- L- glutámico
En un matraz de fondo redondo de 25 ml con agitación magnética fueron combinados la sal sódica del ácido 1-hidroxi- 4- (L- N- [1, 3- dicarboetoxipropil]benc- 4-amida) butansulfónico (0.922 s, 2.0 mmoles), acetonitrilo
(5 ml) y cloruro de trimetilsililo (0.72 ml) . la mezcla fue rociada con nitrógeno por 5 minutos, y luego calentada a 60 °C por 1 hora. La temperatura fue ajustada a 40 °C y se añadió bromo (98 µl, 1.9 mmoles). 1H NMR indicó conversión limpia al a-bromuro intermediario. La reacción fue enfriada al ambiente y lavada con solución acuosa al 1 % de bisulfito de sodio (2.5 ml) . La fase orgánica fue retirada en un aceite. 2, 4- diamino- 6-hidroxipirimidina (300 mg, 2.4 mmoles), acetato de sodio (500 mg) , agua (5 ml) , y acetonitrilo (5 ml) _ fueron añadidos. La mezcla fue calentada a 40 °C por 6 horas. La fase orgánica, la superior, fue colectada y concentrada en un aceite (450 mg) . ^-NMR y HPLC (fase inversa, gradiente 20 % a 46 1 de acetonitrilo: 0.5 % de regulador de ácido acético) confirmó que el aceite fue predominantemente el compuesto del título.
La presente invención ha sido descrita en detalle, incluyendo las modalidades preferidas de ésta. Sin embargo, se apreciará a los expertos en la materia, en consideración a la presente exposición, puedan hacer modificaciones y/ó mejoras que caigan en el alcance y espíritu de la invención cco o se expone a continuación en las siguientes reivindicaciones.
Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad en las siguientes:
Claims (29)
1. Un compuesto de fórmula IV: IV; que está caracterizado porque: M es un catión metálico; h es 1 ó R es NHCH (CO R') CH CH. CO R" u OR' R' es independientemente en cada ocasión un grupo Drotector carboxi; v X es un enlace ó C;-C; alqu-diilo.
2. El compuesto conforme a la reivindicación 1 que está caracterizado porque X es un enlace, -CH2-, ó -CH2CH;- y R2 es NHC*H (CO;R3) CH2CH2CO?R3 u OR3 donde la configuración próxima al a 'tomo de carbono designada * es L.
3. El compuesto conforme a la reivindicación 2 que está caracterizado porque X es -CH;-.
4. El compuesto conforme a la reivindicación 1 que está caracterizado porque M es un metal alcalino catiónico y n es 1 y R" es NCH* (C0_R3) ^01.^0^ u OR3 donde la configuración próxima al átomo de carbono designada + es L.
5. El compuesto conforme a la reivindicación 4 que está caracterizado porque el metal alcalino es sodio.
6. El compuesto conforme a la reivindicaicón 1 que está caracteri ado porque M es sodio, n es 1, X es -CH_-, y R es NHC*H(C0R ) CH CH. COR u OR' en donde la configuración próxima al átomo de carbono designada * es L.
7. Un proceso para preparar un compuesto de 'formula III: III; en donde R es NHCH (CO_R3)CHOÍ_COJT U OR3; R es independientemente en cada ocasión u grupo carboxi protector; y X es un enlace ó C -C- alqu- diilo; que está caracterizado porque comprende: ^accionar un compuesto de fórmula IV: IV; en donde : X y R; son definidos anteriormente para la 'fórmula III, M es un metal catiónico; y N es 1 ó 2; con un haluro de trialquilsililo en un solvente.
8. El proceso conforme a la reivindicación 7 que está caracterizado porque el compuesto de fórmula IV es un compuesto en donde X es un enlace, -CH;-, ó .-CH.CH;- y R- es NHC*H(C0.R') CH.CH CO.R' u OlT en donde la configuración próxima al átomo de carbono designada * es L.
9. El proceso conforme a la reivindicación 8 que está caracterizada porque X es -CH2- -
10. El proceso conforme a la reivindicación 7 que está caracterizado porque el compuesto de formula IV es un compuesto en donde M es un metal catiónico alcalino, n es 1 y R- es NHC*H (C0_R3) CH2CH;C02R3 u OR3 en donde la configuración próxima al átomo de carbono designada * es L.
11. El proceso conforme a la reivindicación 10 que está caracterizado porque el metal alcalino es sodio.
12. El proceso conforme a la reivindicación 7 que está caracterizado porque el solvente es acetonitrilo, el haluro de trialquilsililo es cloruro de trimetilsililo, y la reacción es efectuada a una temperatura entre 50 °C y 70 °c.
13. El proceso conforme a la reivindicación 12 que está caracterizado porque el compuesto de fórmula IV es un compuesto en donde M es sodio, n es 1, X es -CH_-, y R" es NHC*H (CO. R ) CH CH CO R u OR' en donde la configuración próxima al carbono designada + es L.
14. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula IV: IV; en donde M es un metal catiónico; es 1 ó 2 ; R' es NHCH(CO.R')CH_CH_CO.R u 0R\- R' es independientemente en cada ocasión un grupo carboxi protector; X es un enlace ó C;-C; alqu-diilo; que está caracterizado porque comprende: reaccionar un compuesto de fórmula III: III; en donde: R- y X son como se definió anteriormente para la fórmula TV; con un compuesto de la fórmula M(HS0")p: en donde : M es definido anteriormente para la fórmula IV; n es en un solvente.
15. El proceso conforme a la reivindicación 14 que está caracterizado porque el compuesto de fórmula III es un compuesto en el que X es un enlace, -CH_-, ó -CH;CH;- y R es NHC*H(C0_R ) CH.CH. CO.R' u OR" en donde la configuración próxima al átomo de carbono designada * es L.
16. El proceso conforme a la reivindicación 15 que está caracterizado porque X es -CH2- .
17. El proceso conforme a la reivindicación 16 que está caracterizado porque el compuesto de la fórmula M(HS? )r es un compuesto en el que M es un catión metálico alcalino y n es 1 y la reacción es""efectuada a una temperatura entre 35 °C y 50 °C .
18. El proceso conforme a la reivindicación 17 que está caracterizado porque el metal alcalino es sodio.
19. El proceso conforme a la reivindicación 14 que está caracterizado porque el solvente es una mezcla de acetato de etilo, 3A-etanol, y agua.
20. El proceso conforme a la reivindicación 14 que está caracterizado porque adicionalmente comprende: reaccionar un compuesto de fórmula I: en donde : R4 es hidrógeno ó C?-C4 alquilo; y X' es un enlace ó C;-C; alqu-diilo; con la salvedad de que si X' no es un enlace, entonces el carbono alfa en el alcohol debe de ser una porción -CH_-; con un compuesto de fórmula II: II; en donde : P está definido anteriormente para la fórmula IV; y Lg es un grupo desplazable; en un solvente, en la presencia de un catalizador de paladio y un catalizador de transferencia de fase, y opcionalmente en la presencia de un cloruro de metal catiónico, para dar como resultado un -compuesto de fórmula III.
21. Un processo conforme a la reivindicación 7 que está caracterizado porque adicionalmente comprende: a) halogenar un compuesto de fórmula III para formar un compuesto de fórmula V: V; en donde : R y X son como se definieron anteriormente para la fórmula III; y halo es cloruro, bromuro ó ioduro; en un solvente; y b) adicionar al producto de la etapa a) una base y un compuesto de fórmula VI. VI; c) opcionalmente remover los grupos protectores carboxi desde el producto de la etapa b) ; y d) opcionalmente salificaar el producto de la etapa b) ó etapa c) para dar como resultado un compuesto de fórmula VII: VII, en donde : R es NHCH(COiR1)CH;CH;CO.R1 u OR1 ; y Rl es independientemente en cada ocassión hidrógeno ó un grupo protector carboxi; ó una sal farmacéutica ó solvato de ésta.
22. Un proceso conforme a la reivindicación 21 que está caracterizada porque el compuesto de fórmula V es un compuesto en donde X es un enlace, -CH;-, ó -CH;CH- y R" es NHC*H(CO_R')CH^CH_CO_R" U OR5 en donde la configuración próxima al átomo de carbono designado * es L.
23. Un processo cconforme a la reivindicación 22 que está caracterizado porque la etapa a) de la reivindicación 21 es efectuada a una temperatura entre 35 °C y 45 °C.
24. Un proceso conforme a la reivindicación- 22 que está caracterizado porque el compuesto de fórmula VII es un compuesto en donde R es NHCH (CO.R5 ) CH_CH CO..R1.
25. Un proceso conforme a la reivindicación 24 que está caracterizado porque el compuesto de fórmula V es un compuesto en donde X es -CH;- .
26. Un proceso conforme a la reivindicación 25 que está caracterizado porque la etapa c) de la reivindicación 21 es efectuada y el compuesto de fórmula VII es la sal de adición básica hidróxido de sodio.
27. Un compuesto de fórmula IV substancialmente como se describió anteriormente con referencia a cualquiera de los ejemplos.
28. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula IV substancialmente como se describió anteriormente con referencia a uno cualquiera de los Ejemplos.
29. Un processo para preparar un compuesto de fórmula III substanciáXmente como se describió anteriormente con referencia a uno cualquiera de los E mplos .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/938,385 | 1997-09-26 | ||
| US60/093,039 | 1997-09-26 |
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