MXPA00002105A - Combinaciones inhibidoras del statin-lp(a) antihiperlipidemico - Google Patents

Abstract

La invención es una composición farmacéutica que comprende un inhibidor Lp(a) y un statin que inhibe la reductasa HMG-CoA, dicha composición esútil para tratar las enfermedades vasculares.

Description

COMBINACIONES INHIBIDORAS DEL STATIN-LP(a) ANTIHIPERLIPIDÉMICO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a una combinación de un compuesto de statin, que origina la reducción del colesterol de lipoproteínas de densidad baja (LDL) en los niveles de plasma y un compuesto que inhibe la formación de lipoproteína (a), Lp(a), que es una forma modificada del LDL, pero que no se afectan por staninos. La combinación es útil para tratar los desórdenes vasculares y la diabetes mellitus.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Varios estudios clínicos han establecido que ciertas formas inferiores de colesterol en un mamífero es un camino efectivo para tratar y prevenir los ataques al corazón, muerte repentina, y la angina, ambos en sujetos que tienen circulando mas altos niveles de colesterol que los niveles normales, así como aquellos que tienen niveles normales de colesterol. El LDL inferior, la forma mala de colesterol, es ahora uno de los objetivos principales de los médicos que tratan a los pacientes quienes lo tiene o quienes tienen un alto riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares tales como enfermedad de las arterias coronarias, arteriosclerosis, infarto al miocardio, shock, infarto cerebral e incluso restenosis seguida de angioplastía del bazo. Actualmente, muchos médicos utilizan agentes bajos en colesterol como un tratamiento profiláctico en sujetos saludables cuyos niveles de colesterol son normales, de ese modo previenen el desarrollo de las enfermedades cardiovasculares. Los agentes bajos en colesterol más comúnmente usados son los statinos, que son compuestos que inhiben la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductosa, la enzima responsable de catalizar la conversión de HMG-CoA a mevalonato, que es un paso temprano y de rango limitado en la ruta biosintética del colesterol. Existen muchas formas de colesterol circulando en la sangre que se presentan de manera natural en los mamíferos. Algunas formas son consideradas como colesterol "malo", mientras que otras formas se consideran como colesterol "bueno" y son esenciales para la buena salud. La forma buena del colesterol ha sido establecida como lipoproteína de alta densidad (HDL). La lipoproteína de baja densidad (LDL) es un colesterol "malo". Otra forma de colesterol LDL, ia forma mala primaria, es una forma modificada del LDL llamada lipoproteína (a), o "Lp(a)". Actualmente los niveles altos de Lp(a) se consideran perjudiciales y pueden conducir a enfermedades cardiovasculares, y es uno de los mayores factores de riesgo que conducen a la muerte provocada por enfermedades cardiacas. Debido a que las enfermedades cardiovasculares tales como enfermedades de las arterias coronarias, el shock e incluso las enfermedades vasculares periféricas, permanecen como una causa de muerte y discapacidad en todo el mundo, todavía existe la necesidad de desarrollar nuevos y mejores tratamientos, así como agentes que en realidad prevengan la formación de estas enfermedades.

Actualmente se ha descubierto que la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares pueden ser efectuadas mediante la administración de una combinación de un statin con un inhibidor Lp(a). Los inhibidores típicos Lp(a) son los retinoides, como se describen en la Patente de E.U.A. 5,489,611 incorporada en el presente documento como referencia.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona uno composición farmacéutica constituida de una cantidad efectiva de un statin y una cantidad efectiva de un inhibidor Lp(a). Más particularmente, una modalidad de la invención es una combinación de un statin con un inhibidor Lp(a) el cual es un retinoide. Las combinaciones de esta invención también pueden emplear sales farmacéuticamente aceptables de los componentes activos respectivos. Los retinoides preferidos son aquellos descritos en la Patente de E.U.A. ,489,611. Especialmente las composiciones preferidas emplean ácido retinoico 9-cis ó ácido retinoico 13-cis. También son preferidos el trans-retinal y el trans-retinol, así como el retinol 13-cis, retinal 13-cis, retinol 9-cis y retinal 9-cis. Otra clase de inhibidores Lp(a) preferidos que se emplean son los aminofosfonatos de la Fórmula I. en donde: X1 y X2 independientemente son hidrógeno, alquilo Ci-Cs de cadena larga o ramificada y alcoxi Ci-Cß, hidroxi o niti o; X3 es hidrógeno o alquilo C1-C4; o X30, junto con uno de X1 ó X2 es un anillo dioxi alquilideno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R1 y R2 independientemente son hidrógeno, o alquilo C?-C6 de cadena larga o ramificada; B es CH2, -CH2CH2-, ó CH=CH-; n es 0 ó 1 ; Z os hidrógeno, alquilo Ci-Co do cadena larga o ramificada, un grupo arilo Ar, o R3CO, en donde R3 es alquilo C?-C4 o alquilo C?-C4 perfluoro; A es hidrógeno, CH2CH=CH2, alquilo C?-C8 de cadena larga o ramificada ó -COO-R, en donde k es un número entero desde 2 a 4, m es 0 ó un número entero desde 1 a 5, X4, X5, Xd, idénticos o diferentes, son H, un grupo alquilo o alcoxi de cadena larga o ramificada desde 1 hasta 8 átomos de carbono, un hidroxi, trifluorometilo, nitro, amino, dimetilamino, un grupo dietilamino, un átomo de halógeno (F, Cl, Br, I), X4 y X5 pueden formar un anillo alquilidendioxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, X' es H o CH3, R es un grupo alquilo de cadena larga o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo arilalquilo desde 6 a 9 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Estos compuestos se describen en la Patente de E.U.A. 5,424,303 incorporada en este documento como referencia. Una composición preferida emplea un aminofosfonato de la Fórmula II N Otra clase de inhibidores Lp(a) son los depvados de la diazo anilina, compuestos de la Fórmula III en donde R1 y R2 independientemente son hidrógeno o alquilo CI -CT de cadena larga o ramificada, o tomados de manera conjunta con el nitrógeno al que se anexan completamente un anillo de 5 a 7 miembros, opciopalmente sustituidos con alquilo Ci-Cß o alcoxi Ci-Cß; R3 es alquilo C?-C6, alcoxi Ci - Cp, hidroxi, halo, nitro, perfluoroalquilo, amino, alquilo Ci-Cß o di alquilamino-C?-C6, o ciano y Ar es fenilo opcionalmente sustituido por carboxilo, alcoxicarbonilo C?-C6, ciano, CONH2, S02NH2, alquilo CrC6, alcoxi Ci-Cß, hidroxi, halo, nitro, amino, alquilo C?-C6 o di alquilamino -Ci-Cß o arilamino C Cß. Preferentemente las composiciones contendrán compuestos de la Fórmula III tales como: 4-[(4-(N, N-dietilamino)fenil)azo]-benzonitrilo; 4-[(2-Cloro-4-N,N-dimetilamino)fenil)azo]-benzonotrilo; 4-[(4~(N,N-dietilamino)fenil)azoj - ácido benzoico etil éster; 3-[(4-(N~pipepdil)fep¡l)azo]-ben7onitplo; 4-[(4 (N, N iimetilamino)fenil)n7o| benzamida: y 4-[(4-N,N-dimetilamino)fenil)azo]-benzsulfonamida. Dichos compuestos fenilazo se describen en la Patente de E.U.A. 4,397,944, 3,978,201 , y en la Patente WO 97/26890, todas incorporadas en el presente documento como referencia. Los statinos típicos que se emplean en la combinación con el compuesto de la Fórmula I incluyen al atorvastatin, al simvastatin, al pravastatin, al cerivastatin, al mevastatin, al velostatin, al fluvastatin, al lovastatin, al dalvastatin y al fluindostatin. Los statinos pueden emplearse como sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, el atorvastatin de calcio. Una composición particularmente preferida de esta invención utiliza un retinoide junto con un statin seleccionado del atorvastatin de calcio, del pravastatin de sodio, del simvastatin, del lovastatin y del cerivastatin. La composición más preferida emplea el compuesto de la Fórmula III con atorvastatin de calcio. La invención también proporciona métodos para el tratamiento de las enfermedades vasculares tales como la enfermedad vascular periférica, las enfermedades de las arterias coronarias, el shock y la restenosis. La invención proporciona un método para el Lp(a) inferior, triglicéridos en la sangre, colesterol de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), colesterol LDL y apolipoproteína B. La invención proporciona adicionalmente un método para elevar el colesterol HDL en la sangre, la apolipoproteína A-l, y la apolipoproteína E. La invención además proporciona un método para el tratamiento y la prevención de la diabetes mellitus no insulino-dependiente mediante el incremento de la sensibilidad a la insulina comprendiendo la administración de una combinación de esta invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto que combinar un statin con un inhibidor Lp(a) proporciona una composición sorprendentemente efectiva para el tratamiento y la prevención de las enfermedades cardiovasculares, así como la diabetes mellitus. Un inhibidor Lp(a) es cualquier compuesto que sea efectivo en la reducción del Lp(a) en un mamífero. Como se describió anteriormente, los inhibidores Lp(a) que se utilizan en esta invención son los compuestos descritos en la Patente de E.U.A. 5,489,611 y 5,424,303, ambas incorporadas como referencia. Los compuestos pueden ser el ácido libre o una forma de sal. El otro componente activo de las combinaciones de esta invención es un statin. El término "statin", como se utiliza en esta descripción y las reivindicaciones anexas, es sinónimo de los términos "inhibidor de la reductasa Coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutaril" e "inhibidor de la reductasa HMG-CoA". Estos tres términos son utilizados de manera intercambiable a lo largo de la descripción y las reivindicaciones anexas. Como lo sugieren los sinónimos, los statinos son inhibidores de la reductasa Coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutaril y como tales, son efectivos en la disminución del nivel de colesterol en la sangre. Los statinos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son particularmente útiles en la disminución de los niveles de colesterol lipoproteínico de baja densidad (LDL-C) en mamíferos y particularmente en humanos. Los inhibidores de la reductasa HMG-CoA apropiados para utilizarse en esta invención incluyen, pero no se limitan a el simvastatin, el pravastatin, el rivastatin, el mevastatin, el fluindostatin, el cerivastatin, el velostatin, el fluvastatin, el dalvastatin, el dihidrocompactin, el compactin, o el lovastatin o una sal farmacéuticamente aceptable del simvastatin, del pravastatin, del rivastatin, del cerivastatin, del mevastatin, del fluindostatin, del velostatin, del fluvastatin, del dalvastatin, del dihidrocompactin, del compactin, del lovastatin o de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Sin embargo, debe notarse que el atorvastatin de calcio es un statin particularmente preferido para emplearse en la presente combinación. Ver la Patente de E.U.A. 5,273,995 incorporada en este documento como referencia. Los statinos descritos en este documento están preparados por métodos bien conocidos por aquellos expertos en el arte. Específicamente, el simvastatin puede prepararse de conformidad con el método descrito en la Patente de E.U.A. 4,444,784, la cual se incorpora en este documento como referencia. El pravastatin puede prepararse de conformidad con el método descrito en la Patente de E.U.A. 4,346,227, la cual se incorpora en este documento como referencia. El cerivastatin puede prepararse de conformidad con el método descrito en la Patente de E.U.A. 5,502,199, la cual se incorpora en este documento como referencia. Alternativamente el cerivastatin puede prepararse de conformidad con el método descrito en la publicación de la Solicitud de Patente Europea No. EP617019. El mevastatin puede prepararse de conformidad con el método descrito en la Patente de E.U.A. 3,983,140, la cuál se incorpora en este documento como referencia. El velostatin puede prepararse de conformidad con los métodos descritos en la Patente de E.U.A. 4,448,784 y la Patente 4,450,171 , ambas incorporadas en este documento como referencia. El fluvastatin puede prepararse de conformidad con el método descrito en la Patente de E.U.A. 4,739,073, que se incorpora al presente documento como referencia. El compactin puede prepararse de conformidad con el método descrito en la Patente de E.U.A. 4,804,770, que se incorpora en el presente documento como referencia. El lovastatin puede prepararse de conformidad con el método descrito en la Patente de E.U.A. 4,321 ,938 que se incorpora en el presente documento como referencia. El davalstatin puede prepararse de conformidad con el método descrito en la Publicación de Solicitud de Patente Europea No. 738510 A2. El fluindostatin puede prepararse de conformidad con el método descrito en la Publicación de la Solicitud de Patente Europea No. 363934 A1. El dihidrocompactin puede prepararse de conformidad con el método descrito en la Patente de E.U.A. 4,450,171 que se incorpora en el presente documento como referencia. Se sabe que algunos de los statinos anteriormente mencionados contienen ya sea un ácido carboxílico libre o un grupo amina libre como parte de la estructura química. Además ciertos statinos dentro del alcance de esta invención contienen lactonas, que existen en equilibrio con la forma del ácido carboxílico libre. Estas lactonas pueden mantenerse como carboxilatos mediante la preparación de sales farmacéuticamente aceptables de la lactona. Por lo tanto, esta invención incluye las sales farmacéuticamente aceptables de aquellos ácidos carboxílicos o grupos amina. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" incluye ambas, las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables y las sales catiónicas farmacéuticamente aceptables. La expresión "sales catiónicas farmacéuticamente aceptables" se propone para definir pero no se limita a dichas sales como las sales de metales alcalinos, (por ejemplo, sodio y potasio), sales de metales alcalino terreas (por ejemplo, calcio y magnesio), sales de aluminio, sales de amonio y sales con aminas orgánicas tales como benzatina (N,N'- dibenziletilenediamina), colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), benetamina (N-benzilfenetilamina), dietilamina, piperazina, trometamina (2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propanediol) y procaína. La expresión "sales de adición farmacéuticamente aceptables" se propone para definir pero no se limita a sales tales como el hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, sulfato hidrogenado, fosfato, fosfato hidrogenado, dihidrogenofosfato, acetato, succínato, citrato, metanosulfonato (mesilato) y sales de p-toluenosulfonato (tosilato). Las sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de statinos que contienen ácidos carboxílicos libres pueden prepararse fácilmente mediante la reacción de la forma acida libre del statin con una base apropiada, usualmente un equivalente en un co-solvente. Las bases típicas son hidróxido de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hidruro de sodio, metóxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, benzatina, colina, dietanolamina, piperazina y trometamina. La sal se aisla mediante concentración a sequedad o por la adición de un no solvente. En muchos casos las sales están preferiblemente preparadas mediante la mezcla de una solución de ácido con una solución de una sal diferente del catión (etilhexanoato de potasio o sodio, oleato de magnesio), empleando un solvente (por ejemplo acetato de etilo) del cuál la sal catiónica deseada se precipita o puede ser aislada mediante concentración y/o adición de un no solvente. Las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables de statinos que contienen grupos aminos libres pueden prepararse fácilmente mediante la reacción de la forma de base libre del statin con el ácido apropiado. Cuando la sal es un ácido monobásico (por ejemplo, el hidrocloruro, el hidrobromuro, el p- toluenosulfonato, el acetato), la forma hidrogenada de un ácido dibásico (por ejemplo el sulfato de hidrógeno, el succínato), o la forma dihidrogenada de un ácido tribásico (por ejemplo, el fosfato dihidrogenado, el citrato) en por lo menos un equivalente molar y se emplea usualmente un exceso molar del ácido. Sin embargo, cuando se desean sales como el sulfato, el hemisuccinato, el fosfato de hidrógeno o el fosfato, se usan generalmente los equivalentes químicos exactos y apropiados del ácido. La base libre y el ácido se combinan usualmente en un co-solvente a partir del cuál la sal deseada se precipita o de otro modo puede aislarse mediante la concentración y/o adición de un no solvente. Además, los statinos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los statinos de la invención también pueden presentarse como hidratos o solvatos. Dichos hidratos y solvatos también están dentro del alcance de la invención. Los mismos retienen de manera efectiva a los inhibidores Lp(a), por ejemplo, los retinoides. Las combinaciones y los métodos farmacéuticos de esta invención están todos adaptados al uso terapéutico como agentes en la prevención y el tratamiento de la arterosclerosis, la angina de pecho y una condición caracterizada por la presencia de hipertensión e hiperlipidemia en mamíferos, particularmente humanos. Además, dado que estas enfermedades y condiciones están estrechamente relacionadas al desarrollo de las enfermedades cardiacas y condiciones cardiacas adversas, estas combinaciones y métodos por virtud de su acción como antiarteroscleróticos, antianginales, antihipertensivos y antihiperlipidémicos son útiles en el manejo de riesgo cardiaco en sujetos en riesgo de desarrollar condiciones cardiacas adversas y en sujetos en riesgo de sufrir eventos cardiacos adversos. La utilidad de las composiciones de la presente invención como agentes médicos en el tratamiento de la arterosclerosis en mamíferos (por ejemplo, humanos) se demuestra por la actividad de los compuestos de esta invención en los experimentos convencionales en un protocolo clínico tal como se describe abajo.

Efecto de un Inhibidor Lp(a) y un Statin, Solo y en Combinación, en el Tratamiento de la Arterosclerosis. Este estudio es una evaluación al azar del efecto de una combinación de ácido retino i co-9-cis o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo y un statin en la regresión/progresión de la enfermedad de la arteria carótida y coronaria. El estudio se usa para demostrar que una combinación del ácido retinoico -9-cis o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable y un statin es efectiva en contra la progresión o que causa la regresión; de la enfermedad existente de las arterias coronarias (CAD) así evidenciada por los cambios en el ultrasonido carótido o en la angiografía coronaria, en sujetos que padecen dichas enfermedades. Este estudio es una documentación angiográfica de la enfermedad de las arterias coronarias realizado como una prueba de placebo controlado de doble función de un mínimo de aproximadamente 500 sujetos y preferentemente de aproximadamente 780 a aproximadamente 1200 sujetos. En este estudio se prefirió especialmente estudiar a aproximadamente 1200 sujetos. Los sujetos se admitieron en el estudio después de satisfacer cierto criterio de entrada establecido abajo. Criterio de Entrada: Los sujetos aceptados para entrar en esta prueba debían satisfacer cierto criterio. El sujeto debía ser adulto, ya sea masculino o femenino de 18 a 80 años de edad en el cual la angiografía coronaria estuviera clínicamente indicada. Los sujetos tuvieron presencia angiográfica de una lesión focal significativa de un 30% a un 50% en la evaluación subsecuente mediante la angiografía coronaria cuantitativa (QCA) en un mínimo de un segmento (no-PTCA, no-bypass, ni receptor MI) que se juzgó no requeriría intervención quirúrgica en los próximos 3 años. Se requirió que los segmentos de los análisis experimentados no hubieran interferido. Puesto que la angioplastía cardiaca transluminal percutánea (PTCA) interfiere con los segmentos mediante la inserción de un catéter de bola, se requirieron para el análisis los segmentos no PTCA. También se requirió que los segmentos para analizarse no hubiesen sufrido un evento trombótico, tal como un infarto al miocardio (MI). Por lo tanto surgió el requerimiento de receptores no-MI. Los segmentos que fueron analizados incluyeron: principal izquierdo, próximo, medio y descendiente anterior izquierdo distal, primero y segundo ramal diagonal, próximo y circunflejo izquierdo distal, primero o mayor espacio marginal obtuso, próximo, medio y arteria coronaria derecha distal. Los sujetos tuvieron una fracción de expulsión más grande del 30% determinado mediante cateterización o ventriculografía radionuclida o electrocardiograma ECHO al momento del angiograma de evaluación o en los 3 meses previos de la aceptación del angiograma de evaluación proporcionado, no interviniendo ningún evento, tal como el evento trombótico o un procedimiento que haya ocurrido como la PTCA. Generalmente, debido al número de pacientes y a las limitaciones físicas, el estudio se llevó a cabo en varios sitios. Al entrar al estudio, los sujetos pasaron por una angiografía coronaria cuantitativa así como un ultrasonido de arteria carótida modo B y una valoración de condición deseada de la arteria carótida en los centros de prueba designados. Esto estableció las bases para cada sujeto. Una vez admitidos en la prueba, los sujetos se escogieron al azar para recibir el compuesto de ácido retinoico 9-cis (200 mg) y placebo o un statin (la dosis depende del statin particular usado; sin embargo, generalmente la primera dosis es de 80 mg) y el placebo o ácido retinoico 9-cis (200 mg) y un statin (80 mg). Para un experto en la técnica será evidente que la forma de base libre u otras formas de sal del ácido retinoico 9-cis o la forma de base libre u otras formas de sal del statin pueden usarse en esta invención. El cálculo de la cantidad de dosis para estas otras formas del statin y del ácido retinoico 9-cis fácilmente se completa al realizar una proporción simple relativa entre los pesos moleculares de las especies involucradas. La cantidad del ácido retinoico 9-cis puede variarse como se requiera. Por lo general, un sujeto comenzaba tomando 200 mg, y la cantidad se dosificó a una cantidad tan pequeña como 50 mg, misma que fue determinada por el médico clínico. Similarmente la cantidad del statin se dosificó desde 80 mg, según se determinó por el médico para el mejor beneficio del sujeto. Los sujetos se monitorearon por un periodo de 1 a 3 años, generalmente se prefiere que sean 3 años. La valoración de ultrasonido carótido modo B de la arterosclerosis de la arteria carótida y condición deseada se realizaron en intervalos regulares a través del estudio. Generalmente, los intervalos de 6 meses son convenientes. Típicamente esta valoración se realiza utilizando el equipo de ultrasonido modo B. Sin embargo, una persona experta en el arte puede usar otros métodos para realizar esta valoración. La angiografía coronaria se realizó al concluir el periodo de tratamiento de 1 a 3 años. La base y los angiogramas del postratamiento y los ultrasonogramas modo B de la intervención de la arteria carótida se evaluaron para nuevas lesiones o para el progreso de las lesiones arterioscleróticas existentes. Las mediciones de condiciones arteriales deseadas se evaluaron con respecto a los cambios en las condiciones normales y en los 6 meses de los periodos de evaluación. El objetivo principal de este estudio es demostrar que la combinación del éter carboxialquílico o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable y un statin reduce el progreso de las lesiones arterioscleróticas medidas mediante la angiografía coronaria cuantitativa (QCA) en sujetos con enfermedad clínica de la arteria coronaria. La QCA mide la apertura en el lumen de las arterias medidas. El punto final principal del estudio es el cambio en la media promedio del diámetro del segmento del árbol de la arteria coronaria. El diámetro de un segmento arterial se midió en varias porciones a lo largo de la longitud de dicho segmento. Posteriormente se determinó el promedio del diámetro de dicho segmento. Después que el diámetro de segmento promedio de muchos segmentos se determinó, el promedio de todos los promedios del segmento se determinó para llegar al promedio medio del diámetro del segmento. La media del diámetro de segmento de los sujetos tomando un statin y ácido retinoico 9-cis o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable declinó más lentamente, se detuvo completamente o hubo un incremento en la media del diámetro de segmento. Estos resultados representan la progresión retardada de la arterosclerosis y la regresión de la arterosclerosis respectivamente. El objetivo secundario de este estudio es que la combinación del éter carboxialquílico o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable y un statin reduzcan la velocidad de progresión de la arterosclerosis en las arterias carótidas cuando esta se determina mediante la disminución de las medidas de espesor máximo promedio - medio promediadas en 12 segmentos de pared separados (Max Medio) como una función del tiempo, más de lo ocasionado por el compuesto III o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable o un statin solo. El espesor próximo medio de los sujetos tomando un statin y el compuesto III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se incrementó más lentamente, dejó de incrementarse o disminuyó. Estos resultados representan la progresión reducida de la arterosclerosis, la progresión sostenida de la arterosclerosis y la regresión de la arterosclerosis, respectivamente. Además, estos resultados pueden usarse para facilitar las determinaciones de dosificación. La utilidad de los compuestos de la presente invención como agentes médicos en el tratamiento de la angina de pecho en mamíferos (por ejemplo humanos) se demuestra mediante la actividad de los compuestos de esta invención en experimentos convencionales y en el protocolo clínico descrito posteriormente.

Efecto del Ácido Retinoico 9-Cis y un Statin, Solo y en Combinación, en el Tratamiento de la Angina Este estudio, fue realizado al azar, en paralelo con doble propósito para demostrar la efectividad del ácido retinoico 9-cis o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo y un statin proporcionado en combinación con el tratamiento de la angina sintomática. Criterio de Entrada: Los sujetos fueron femeninos o masculinos entre 18 y 80 años de edad con un historial de dolor de pecho típico asociado con una de las siguientes evidencias objetivas de isquemia cardiaca: (1) elevación del segmento de prueba de estrés de aproximadamente un milímetro o más del ECG; (2) prueba positiva de estrés en caminadora; (3) anormalidad de movimiento en ultrasonido; o (4) angiograma coronaria con una evaluación de estenosis significativa. Generalmente una estenosis de aproximadamente 30% a 50% se considera como significativa. Cada sujeto se evaluó por aproximadamente 10 a 32 semanas. Generalmente se requieren por lo menos 10 semanas para completar este estudio. Los sujetos ¡dóneos se estudiaron en esta investigación para asegurar que aproximadamente 200 a 800 sujetos y preferiblemente 400 sujetos se evaluaran para completar el estudio. Los sujetos se estudiaron de conformidad con los criterios de entrada, expuestos posteriormente, durante una fase de 4 semanas. Después de que se cumplió el criterio del estudio, a los sujetos se les retiró su medicación anti-anginal y se estabilizaron con un nitrato tal como la nitroglicerina, el mononitrato de 5-isosorbide o el dinitrato de ¡sosorbide. El término "retirado", cuando se usa en conexión con este estudio, significa el abandono de la del medicamento anti-anginal de modo que substancialmente este medicamento sea eliminado del cuerpo del sujeto. De preferencia un periodo de 8 semanas se deja transcurrir para la eliminación del medicamento y para establecerle al sujeto dosis estables de dicho nitrato. Generalmente a los sujetos que tienen uno o dos ataques de angina por semana durante las dosis estables de nitrato se les permite omitir la fase de retiro. Después los sujetos son estabilizados con nitratos, los sujetos entran a la fase aleatoria y continúan con uno a dos ataques de angina por semana. En la fase aleatoria, los sujetos se ubican al azar dentro de una de las cuatro etapas del estudio expuesto posteriormente. Después de completar la fase de retiro, a los sujetos de conformidad con el criterio de entrada se les aplica un electrocardiograma ambulatorio de 24 horas (ECG) tal como el monitoreo Holter, la prueba de estrés por ejercicio en una caminadora y la evaluación de la perfusión del miocardio utilizando la tomografía de emisión de fotones (PET) para establecer una base para cada sujeto. Cuando se conduce una prueba de estrés, la velocidad de la caminadora y el gradiente de la caminadora puede ser controlado por un técnico. La velocidad de la caminadora y el ángulo del gradiente generalmente se incrementan durante la prueba. Los intervalos de tiempo entre cada velocidad y el aumento del gradiente generalmente se determinan usando un Protocolo Bruce modificado. Después que las investigaciones normales se han completado, los sujetos inician una de las siguientes cuatro etapas del estudio: (1 ) placebo; (2) un statin (aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 160 mg); (3) ácido retinoico-9-cis (aproximadamente 25 mg a aproximadamente 200 mg); o (4) una combinación de las dosis anteriores de ácido retinoico-9-cis y un statin de manera conjunta. Posteriormente los sujetos son monitoreados de 2 a 24 semanas. Será evidente para una persona experta en la técnica que la forma de base libre u otras formas de sal del compuesto III o la forma de base libre u otras formas de sal del statin puede utilizarse en esta invención. El cálculo de la cantidad de dosis para estas otras formas del statin y del compuesto III se logra fácilmente mediante el desarrollo de una proporción simple relativa a los pesos moleculares de las especies involucradas. Después de que el periodo de monitoreo ha terminado, los sujetos experimentan lo siguiente: (1 ) ECG ambulatorio de 24 horas, tal como el monitoreo Holter; (2) la prueba de estrés por ejercicio (por ejemplo la caminadora usando dicho Protocolo de Bruce modificado); y (3) evaluación de la perfusión del miocardio utilizando la prueba PET. A los pacientes se les lleva un registro diario de los eventos isquémicos dolorosos y el consumo de nitroglicerina. Generalmente es deseable tener un registro exacto del número de los ataques de angina sufridos por el paciente durante la duración de la prueba. Dado que un paciente generalmente toma nitroglicerina para mitigar el dolor de un ataque anginal, el número de veces que al paciente se le administra nitroglicerina proporciona un registro razonable exacto del número de ataques anginales. Para demostrar la efectividad y la dosificación de la combinación de droga de esta invención, la persona que conduce la prueba evalúa al sujeto usando las pruebas descritas. El tratamiento exitoso produce instantes de fiebre de eventos isquémicos detectados mediante el ECG, que permite al sujeto ejercitarse en un nivel mayor o de más intensidad en la caminadora o para ejercitarse sin dolor en la caminadora o producir una mejor perfusión o menores defectos de perfusión en el PET. La utilidad de los compuestos de la presente invención como agentes médicos en el tratamiento de la hipertensión y la hiperlipidemia en mamíferos (por ejemplo humanos) padeciendo una combinación de hipertensión e hiperlipidemia se demuestra por la actividad de los compuestos de esta invención en experimentos convencionales y el protocolo clínico abajo descrito.

Efectos de un Inhibidor Lp(a) y un Statin, Solo y en Combinación en el Tratamiento de Sujetos que Tienen Hipertensión e Hiperlipidemia Este estudio es un estudio al azar en paralelo con doble propósito para demostrar la efectividad del éter carboxialquílico o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo y un statin proporcionado en una combinación para controlar la hipertensión y la hiperlipidemia en sujetos que tienen hipertensión e hiperlipidemia media, moderada o severa. Cada sujeto se evaluó por 10 a 20 semanas y preferiblemente por 14 semanas. Se estudiaron suficientes sujetos en esta evaluación para asegurar que aproximadamente 400 a 800 sujetos fueron evaluados para completar este estudio. Criterio de entrada: Los sujetos fueron adultos femeninos o masculinos entre 18 y 80 años de edad que sufrían hiperlipidemia e hipertensión. La presencia de hiperlipidemia se evidencia por evaluación del nivel de colesterol LDL del sujeto relativo a ciertos factores de riesgo positivos. Si el sujeto no tiene una enfermedad de la arteria coronaria (CHD) y tiene menos de dos factores de riesgo positivo, entonces al sujeto se le considera que tiene hiperlipidemia, la cual requiere la terapia con drogas si el IDL del sujeto es D 190 mg/dL. Si el sujeto no tiene CHD y tiene dos o más factores de riesgo positivos, entonces el sujeto se considera que tiene hiperlipidemia, la cual requiere de la terapia con drogas si el LDL del sujeto es D 160 mg/dL. Si el sujeto tiene CHD, entonces el sujeto se considera que tiene hiperlipidemia si el LDL del sujeto es D 130 mg/dL. Los factores de riesgo positivo incluyen: (1) masculino arriba de 45, (2) femenino arriba de 55 en donde dicho individuo femenino no está sufriendo una terapia de reemplazo de hormonas (HRT), (3) antecedentes familiares de enfermedades cardiovasculares prematuras, (4) el sujeto es un fumador, (5) el sujeto tiene diabetes, (6) un HDL de menos de 45 mg/dL, y (7) el sujeto tiene hipertensión. Un HDL de > 60 mg/dL se considera un factor de riesgo negativo y compensa uno de los factores de riesgo positivos arriba mencionados. La presencia de hipertensión se evidencia por un establecimiento de la presión sanguínea diastólica (BP) de > 90 mmHg o un establecimiento de BP sistólica de > 140 mmHg. Todas las presiones sanguíneas son determinadas generalmente como el promedio de tres mediciones tomadas con un espacio de 5 minutos. Los sujetos se evalúan de conformidad con el criterio de entrada anteriormente expuesto. Después de que todos los criterios de evaluación se cumplieron, a los sujetos se les retiró su medicación baja en lípidos y antihipertensiva y se colocan en la dieta del Paso 1 NCEP ATP II. El NCEP ATP II (panel de tratamiento de adulto, 2da. Revisión). La dieta del Paso 1 establece la cantidad de grasa saturada y no saturada que puede ser consumida como una proporción del consumo calórico total. El término "retiro", cuando se usa en conexión con este estudio, significa el abandono de la medicación baja en lípidos y antihipertensiva de manera que substancialmente se elimine del cuerpo del sujeto. Los sujetos diagnosticados nuevamente por lo general permanecen sin tratamiento hasta que la prueba comienza. A estos sujetos también se les ubica en la dieta del Paso 1 NCEP. Después de la semana 4 de retiro y el periodo de dieta de estabilización, los sujetos pasan por las investigaciones normales siguientes: (1 ) presión sanguínea y (2) evaluación de lípidos en ayuno. La evaluación de lípidos en ayuno determina los niveles de lípidos normales en el estado de ayuno de un sujeto. Generalmente el sujeto se abstiene de comida por 12 horas, en dicho tiempo los niveles de lípidos son medidos. Después de que se realizan las investigaciones normales, a los sujetos se les inicia en lo siguiente: (1) una dosis fija de ácido retinoico 9-cis, generalmente aproximadamente de 25 a 200 mg; (2) una dosis fija de un statin, generalmente aproximadamente de 2.5 mg a aproximadamente 160 mg; o (3) una combinación de la dosis anterior de ácido retinoico 9-cis y un statin de manera conjunta. Será evidente para una persona experta en la técnica que la forma de base libre u otras formas de sal de ácido retinoico 9-cis o la forma de base libre u otras formas de sal del statin pueden utilizarse en esta invención. El cálculo de la cantidad de dosis para estas otras formas del statin y del ácido retinoico 9-cis se realiza fácilmente mediante el desarrollo de una proporción simple relativa a los pesos moleculares de las especies involucradas. Los sujetos permanecen en estas dosis por un mínimo de 6 semanas y generalmente por no más de 8 semanas. Los sujetos regresan al centro de prueba al término de las 6 a 8 semanas de manera que las evaluaciones normales puedan repetirse. La presión sanguínea del sujeto al término del estudio se compara con la presión sanguínea del sujeto al comienzo. La evaluación de lípidos mide el colesterol total, el colesterol LDL, el colesterol HDL, los triglicéridos, el apoB, la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) y otros componentes del perfil lípido del sujeto. Las mejoras en los valores obtenidos después del tratamiento relativo a los valores de pretratamiento indican la utilidad de la combinación de la droga. La utilidad de los compuestos de la presente invención como agentes médicos en el manejo del riesgo cardiaco en mamíferos (por ejemplo humanos) en riesgo de un evento cardiaco adverso se demuestra por la actividad de los compuestos de esta invención en experimentos convencionales y en el protocolo clínico abajo descrito.

Efectos de un Inhibidor Lp(a) y un Statin, Solo y en Combinación, en Sujetos en Riesgo de Eventos Cardiovasculares Futuros Este estudio es un estudio al azar, en paralelo y de doble función para demostrar la efectividad del éter carboxialquílico o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable y un statin proporcionados en combinación para reducir el riesgo total calculado de eventos futuros en sujetos quienes están en riesgo de tener eventos cardiovasculares futuros. Este riesgo se calcula mediante el uso de la Ecuación de Riesgo de Framingham. Se considera que un sujeto está en riesgo de tener un evento cardiovascular futuro si está un tanto más arriba de la desviación estándar de la media calculada por la Ecuación de Riesgo de Framingham. El estudio se usa para evaluar la eficacia de una combinación fija de éter carboxialquílico o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable y un statin para controlar el riesgo cardiovascular mediante el control de la hipertensión y la hiperlipidemia en pacientes que tienen hipertensión e hiperlipidemia media a moderada. Cada sujeto se evaluó por 10 a 20 semanas y preferiblemente por 14 semanas. Se reclutaron suficientes sujetos para asegurar que aproximadamente 400 a 800 sujetos fueran evaluados para completar el estudio. Criterio de entrada: Los sujetos incluidos en este estudio fueron sujetos adultos femeninos o masculinos de entre 18 y 80 años de edad con un riesgo básico de 5 años, cuyo riesgo está arriba de la media para dicho sexo y edad del sujeto, como lo define el Estudio del Corazón de Framingham, el cual es un estudio prospectivo hacia el futuro de un adulto hombre o mujer mostrando que ciertos factores de riesgo pueden usarse para predecir el desarrollo de una enfermedad coronaria. La edad, el sexo, la presión sanguínea sistólica y diastólica, los hábitos de fumar, la presencia o la ausencia de intolerancia a carbohidratos, la presencia o la ausencia de hipertrofia ventricular izquierda, el colesterol en suero, y el HDL de más de una desviación estándar arriba de lo normal para la Población de Framingham, son evaluados para determinar si un paciente está en riesgo de sufrir un evento cardiaco adverso. Los valores para los factores de riesgo se insertan en la Ecuación de Riesgo de Framingham y se calculan para determinar si un sujeto está en riesgo de sufrir un evento cardiovascular futuro.

Los sujetos se evaluaron para cumplir con el criterio de entrada anteriormente expuesto. Después de que todos los criterios se cumplieron, se les retiró a los pacientes su medicación baja en lípidos y antihipertensiva y por lo tanto cualquier otra medicación que impactaría los resultados del estudio. Los pacientes se ubicaron en la dieta del Paso 1 NCEP ATP II, descrita anteriormente. Generalmente los sujetos diagnosticados nuevamente permanecen sin tratamiento hasta que la prueba comienza. Estos sujetos también se ubicaron en la dieta del Paso 1 NCEP ATP II. Después de la semana 4 de retiro y del periodo de dieta de estabilización, los sujetos pasan por las siguientes investigaciones normales: (1 ) presión sanguínea; (2) ayuno; (3) evaluación de lípidos; (4) prueba de tolerancia a la glucosa; (5) ECG; y (6) ultrasonido cardiaco. Estas pruebas se realizaron usando procedimientos estándar bien conocidos por las personas expertas en el arte. El ECG y el ultrasonido cardiaco generalmente se utilizan para medir la presencia o la ausencia de hipertrofia ventricular izquierda. Después de que son realizadas las investigaciones normales, a los pacientes se les inicia en uno de los siguientes pasos: (1 ) una dosis fija de ácido retinoico 9-cis (aproximadamente de 25 a 200 mg); (2) una dosis fija de un statin (de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 160 mg); o (3) la combinación de las dosis anteriores de ácido retinoico 9-cis y un statin. Se mantiene a los pacientes con estas dosis y se les solicita regresar en 6 a 8 semanas de manera que las evaluaciones normales puedan repetirse. En ese momento, los valores nuevos se ingresan dentro de la Ecuación de Riesgo de Framingham para determinar si el sujeto tiene un menor o mayor o ningún cambio en el riesgo del evento cardiovascular futuro.

Los experimentos arriba mencionados demuestran la efectividad de un retinoide o sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables del mismo y atorvastatin o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en el tratamiento de la angina de pecho, la arterosclerosis, la hipertensión e la hiperlipidemia de manera conjunta y el manejo de riesgo cardiaco también proporciona un medio mediante el cuál las actividades de los compuestos de esta invención pueden ser comparados entre ellos mismos y con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar los niveles de dosis sinérgica en mamíferos incluyendo humanos para el tratamiento de tales enfermedades. Las cantidades de dosis siguientes y otras cantidades de dosis establecidas a lo largo de esta descripción y en las reivindicaciones anexas son para un sujeto humano promedio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a aproximadamente 70 kg. El médico experto rápidamente puede determinar la cantidad de dosis requerida para un sujeto cuyo peso cae fuera del rango de 65 a 70 kg, basado en la historia médica del sujeto y la presencia de enfermedades, por ejemplo, diabetes. Todas las dosis expuestas en la presente descripción y en las reivindicaciones anexas son dosis diarias. En general de acuerdo con esta invención, el inhibidor Lp(a) generalmente se administra en una dosis de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 500 mg. Preferiblemente el ácido retinoico 9-cis se administra en una dosis de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg. Será evidente para una persona experta en la técnica que la forma de base libre u otras formas de sal de ácido retinoico 9-cis pueden usarse en esta invención. El cálculo de la cantidad de dosis de estas otras formas de la forma de base libre u otras formas de sales de los inhibidores La(a) se efectúa fácilmente mediante el desarrollo de una proporción simple relativa a los pesos moleculares de las especies involucradas.

En general, de acuerdo con esta invención los statinos mencionados anteriormente se administran en las siguientes cantidades de dosis: Simvastatin, generalmente desde aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 160 mg y preferiblemente desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg; Pravastatin, generalmente desde aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 160 mg y preferiblemente desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg; Cerivastatin, generalmente desde aproximadamente 25 Dg a aproximadamente 5 mg y preferiblemente desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3.2 mg; Fluvastatin, generalmente desde aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 160 mg y preferiblemente desde aproximadamente 20 mg a aproximadamente 80 mg; Lovastatin, generalmente desde aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 160 mg y preferiblemente desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 80 mg; y Atorvastatin, generalmente desde aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 160 mg y preferiblemente desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 80 mg.

Será evidente para una persona experta en la técnica que la forma de base libre u otras formas de sal de los statinos expuestos anteriormente pueden utilizarse en esta invención. El cálculo de la cantidad de dosis de estas otras formas de la forma de base libre u otras formas de sal, de dicho statino se logra fácilmente mediante el desarrollo de una proporción simple relativa a los pesos moleculares de las especies involucradas. Los compuestos de la presente invención generalmente se administran en la forma de una composición farmacéutica que comprende por lo menos uno de los compuestos de esta invención junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. De este modo, los compuestos de esta invención pueden administrarse ya sea individualmente o junto con cualquier forma de dosificación convencional oral, parenteral, o transdérmica. Para la administración oral, una composición farmacéutica puede tener la forma de soluciones, suspensiones, tabletas, pildoras, cápsulas, polvos y similares. Las tabletas que contienen varios excipientes tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de calcio se emplean junto con varios desintegrantes tales como el almidón y preferiblemente el almidón de papa o de tapioca y ciertos silicatos complejos, junto con agentes de enlace tales como la polivinilpirrolidona, la sucrosa, la gelatina y la acacia. Adicionalmente, agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio, el sulfato lauril de sodio y el talco frecuentemente son muy útiles para propósitos de elaboración de tabletas. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se emplean como agentes de relleno en cápsulas de gelatina duras y suaves; los materiales preferidos en esta relación también incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenos glicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, los compuestos de esta invención pueden combinarse con varios agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes emulsificantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes tales como el agua, el etanol, el propilen glicol y varias combinaciones similares de los mismos. Las combinaciones de esta invención también pueden ser administradas en una formulación de liberación controlada tal como la formulación de liberación rápida o liberación lenta. Dichas formulaciones de liberación controlada de la combinación de esta invención pueden prepararse usando métodos bien conocidos por aquellos expertos en el arte. El método de administración se determina por el médico que atiende al paciente u otra persona experta en el arte después de una evaluación de las condiciones y requerimientos del sujeto. Generalmente la formulación preferida de calcio de atorvastatin es Lipidor® como se describe en la Patente de E.U.A. 5,686,104 incorporada en este documento como referencia. Para propósitos de la administración parenteral, pueden emplearse soluciones de aceite de ajonjolí o cacahuate o en propilen glicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las sales solubles en agua correspondientes. Dichas soluciones acuosas pueden estabilizarse apropiadamente, si es necesario, y el líquido diluyente es primero suministrado de manera isotónica con suficiente sal o glucosa. Estas soluciones acuosas son especialmente apropiadas para propósitos de inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas e intraperitoneales. En esta relación, los medios acuosos estériles empleados se obtienen rápidamente mediante técnicas estándares bien conocidas por los expertos en el arte. Los métodos de preparación de varias composiciones farmacéuticas con cierta cantidad de ingrediente activo son perfectamente conocidos o serán aparentes a la luz de esta descripción para aquellos expertos en este arte. Por ejemplo, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pennsylvania, 15 ava. Edición (1975). Las composiciones farmacéuticas de conformidad con esta invención pueden contener 0.1 % a 95% del compuesto (s) de esta invención, preferiblemente el 1 % al 70%. En cualquier caso, la composición o la formulación a ser administrada contendrá una cantidad de un compuesto (s) de conformidad con la invención en una cantidad efectiva para tratar la condición o la enfermedad del sujeto que se está tratando. Puesto que la presente invención se relaciona al tratamiento de enfermedades y condiciones con una combinación de ingredientes activos que pueden administrarse separadamente, también la invención se relaciona a combinaciones de composiciones farmacéuticas separadas en forma de equipo. El equipo incluye dos composiciones farmacéuticas separadas: un éter carboxialquílico o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo y un statin o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El equipo incluye medios contenedores para contener las composiciones separadas tales como una botella dividida o un paquete de metal dividido, sin embargo, las composiciones separadas también pueden contenerse dentro de un contenedor simple no dividido. Tradicionalmente, el equipo incluye las indicaciones para la administración de los compuestos separados. La forma de equipo es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferiblemente en diferentes formas de dosis (por ejemplo vía oral y parenteral), se administran en intervalos diferentes de dosis, o cuando se desea el análisis volumétrico de los componentes individuales de la combinación por el médico que prescribe al paciente. Debe entenderse que la invención no está limitada a modalidades particulares descritas en este documento, sino al contrario; varios cambios y modificaciones pueden realizarse sin apartarse del espíritu y alcance del concepto novedoso definido mediante las reivindicaciones siguientes.

Claims (28)

1. REIVINDICACIONES Una composición farmacéutica que comprende: a. una cantidad de un inhibidor Lp(a) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b. una cantidad de un statin o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y c. un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
2. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , en donde dicho statin es atorvastatin, simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrocompactin, compactin, cerivastatin o lovastatin o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
3. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, en donde dicho statin es atorvastatin, simvastatin, pravastatin, mevastatin, lovastatin, cerivastatin o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, en donde el inhibidor Lp(a) es un retinoide.
5. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, que comprende calcio de atorvastatin y ácido retinoico 9-cis.
6. Una primer composición farmacéutica para usarse con una segunda composición farmacéutica para lograr un efecto hipolipidemico en un mamífero que sufre hiperlipidemia, cuyos efectos son mayores que la suma de los efectos hipolipidemicos logrados mediante la administración de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas separadamente y cuya segunda composición farmacéutica comprende una cantidad de un inhibidor Lp(a) o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, dicha primer composición farmacéutica comprende una cantidad de un statin o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable; en donde dicho statin no es atorvastatin o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Una composición de conformidad con la reivindicación 6, en donde dicho statin es atorvastatin, simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrocompactin, compactin, cerivastatin o lovastatin o una sal farmacéuticamente aceptable de simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrocompactin, compactin, cerivastatin o lovastatin. .
8. Una composición de conformidad con la reivindicación 7, en donde dicha segunda composición farmacéutica comprende un retinoide.
9. Una primer composición farmacéutica para usarse con una segunda composición farmacéutica para lograr un efecto hipolipidemico en un mamífero que sufre de hiperlipidemia, cuyos efectos son mayores que la suma de los efectos hipolipidemicos logrados mediante la administración de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas separadamente y cuya segunda composición farmacéutica comprende una cantidad de un statin o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, dicha primera composición farmacéutica comprende una cantidad de ácido retinoico 9-cis.
10. 10. Una composición de conformidad con la reivindicación 9, en donde dicho statin es atorvastatin, simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrocompactin, compactin, cerivastatin o lovastatin o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. 11. Una composición de conformidad con la reivindicación 10, que comprende ácido retinoico 9-cis.
12. 12. Una primer composición farmacéuticamente para usarse con una segunda composición farmacéutica para el manejo del riesgo cardiaco en un mamífero en riesgo de sufrir un evento cardiaco adverso, cuyo efecto es mayor que la suma de los efectos del manejo del riesgo cardiaco logrados mediante la administración de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas separadamente, y cuya segunda composición farmacéutica comprende una cantidad de un statin o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, dicha primer composición farmacéutica comprende una cantidad de un inhibidor Lp(a) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
13. Una composición de conformidad con la reivindicación 12, en donde dicho statin es atorvastatin, simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrocompactin, compactin, cerivastatin o lovastatin, o una sal farmacéuticamente aceptable de simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrocompactin, compactin o lovastatin.
14. Una composición de conformidad con la reivindicación 13, que comprende un retinoide.
15. Un equipo para lograr un efecto terapéutico en un mamífero que comprende: a. una cantidad de un inhibidor Lp(a) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primer forma de dosis unitaria; b. una cantidad de un statin o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosis unitaria y c. medios contenedores para contener dichas primera y segunda formas de dosis; en donde dicho statin no es atorvastatin o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Un equipo de conformidad con la reivindicación 15, en donde dicho statin es atorvastatin, simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrocompactin, compactin, cerivastatin o lovastatin o una sal farmacéuticamente aceptable de simvastatin, pravastatin, rivastatin, mevastatin, fluindostatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, dihidrocompactin, compactin, cerivastatin o lovastatin.
17. Un equipo de conformidad con la reivindicación 16, que comprende un retinoide.
18. Un equipo de conformidad con la reivindicación 17, que emplea ácido retinoico 9-cis.
19. 19. Un equipo de conformidad con la reivindicación 15, en donde dicho efecto terapéutico es el tratamiento de la hiperlipidemia.
20. 20. Un equipo de conformidad con la reivindicación 15, en donde dicho efecto terapéutico es el tratamiento de la angina de pecho.
21. 21. Un equipo de conformidad con la reivindicación 15, en donde dicho efecto terapéutico es el tratamiento del riesgo cardiaco.
22. 22. Un equipo de conformidad con la reivindicación 15, en donde dicho efecto terapéutico es el tratamiento de la arterosclerosis.
23. 23. Un equipo de conformidad con la reivindicación 22, en donde dicho tratamiento de la arterosclerosis retarda la progresión de las placas arterioscleróticas.
24. 24. Un equipo de conformidad con la reivindicación 23, en donde dicha progresión de las placas arterioscleróticas se retarda en las arterias coronarias.
25. 25. Un equipo de conformidad con la reivindicación 23, en donde dicha progresión de las placas arterioscleróticas se retarda en las arterias carótidas.
26. 26. Un equipo de conformidad con la reivindicación 23, en donde dicha progresión de las placas arterioscleróticas se retarda en el sistema arterial periférico.
27. 27. Un equipo de conformidad con la reivindicación 22, en donde dicho tratamiento de la arterosclerosis causa la regresión de las placas arterioscleróticas.
28. 28. Un equipo de conformidad con la reivindicación 27, en donde dicha regresión de las placas arterioscleróticas ocurre en las arterias coronarias.