MXPA00001417A

MXPA00001417A - Dispositivo de liberacion controlada de tipo matriz

Info

Publication number: MXPA00001417A
Application number: MXPA/A/2000/001417A
Authority: MX
Inventors: Govind Thombre Avinash; John Curatolo William; Thomas Friesen Dwayne; Alan Schriver Nightingale James; Elizabeth Appel Leah
Original assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1999-02-10
Filing date: 2000-02-09
Publication date: 2002-05-09

Abstract

Se describe una forma de dosificación de liberación controlada para un fármaco de solubilidad baja, que es una dispersión sólida amorfa, secada por pulverización o recubierta por pulverización, del fármaco en una matriz polimérica celulósica ionizable que, a su vez, se incorpora en una matriz polimérica secundaria erosionable, y un procedimiento para tratar una enfermedad o trastorno que comprende administrar dicha forma de dosificación.

Description

DISPOSITIVO DE LIBERACIÓN CONTROLADA DE TIPO MATRIZ Se reivindica la fecha de prioridad de la solicitud de patente provisional en tramitación junto con la presente, número de serie 60/119.400, presentada el 10 de febrero de 1999.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Es bien sabido que la biodisponibilidad de fármacos poco solubles en agua es limitada y que está profundamente afectada por factores tales como el estado alimentado del paciente, la velocidad de metabolismo en relación con la velocidad de absorción en el tracto gastrointestinal y la forma de dosificación. Se han hecho muchos intentos para mejorar la forma de dosificación para dichos fármacos de baja solubilidad, generalmente con vista a obtener un incremento de la concentración del fármaco, con lo que se mejora la absorción o biodisponibilidad del fármaco. Aunque muchos de estos intentos han tenido algún éxito, proporcionan un incremento inmediato y frecuentemente temporal de la absorción en el sentido de que los niveles del fármaco en la sangre alcanzan muy rápidamente un nivel indeseablemente elevado. Sería más deseable asociar simultáneamente, en una única forma de dosificación, una elevada biodisponibilidad para fármacos poco solubles con una liberación controlada y sostenida de los fármacos. Sólo unos pocos intentos de cumplir este objetivo han sido publicados como procedimientos para mejorar la biodisponibilidad y se considera generalmente que los procedimientos para conseguir una liberación controlada de un fármaco no son compatibles, siendo la opinión general de que el uso de técnicas de liberación controlada tiende a disminuir la biodisponibilidad. Ejemplos de formas de dosificación de liberación sostenida incluyen partículas cristalinas de fármaco dispersas en un núcleo matriz de un hidrogel hinchable que libera el fármaco por difusión en el medio ambiente de uso, descritas en la patente de los Estados Unidos n° 4.624.848; un receptáculo de tipo hidrogel que contiene una multiplicidad de pildoras diminutas en las que cada pildora diminuta consiste en una pared que rodea a un núcleo de fármaco cristalino, descrito en la patente de los Estados Unidos n° 4.851.232; y un comprimido de dos capas en el que una capa es un fármaco cristalino mezclado con un hidrogel y la otra capa es un huidrogel, descrito en la patente de los Estados Unidos n° 5.516.527. Una forma de dosificación de liberación sostenida consiste en un comprimido recubierto con un núcleo de una dispersión sólida de fármaco en hidrogeles de polioxámetos extremadamente hidrófilos que libera el fármaco por difusión desde la masa del comprimido hinchado y por erosión de la superficie del comprimido, descrita en la solicitud PCT n° 97/02017. Esto está de acuerdo con el punto de vista de que los polímeros solubles en agua son los más adecuados para formar dispersiones sólidas amorfas de fármacos en polímeros [véase Ford, Pharm. Acta Helv., 61 , 3 (1986)]. Las patentes de los Estados Unidos nos. 4.343.789, 4.404.183 y 4.673.564 presentan la misma descripción de una composición de liberación sostenida del vasodilatador nicardipina, que comprende una dispersión sólida amorfa del fármaco en celulosa microcristalina, poli(óxido de etileno), polivinilpirrolidona y los polímeros celulósicos hidroxipilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Sin embargo, el procedimiento preferido para obtener la dispersión es mediante un molino de bolas, procedimiento que es largo y laborioso, y no hay reconocimiento de las propiedades estabilizantes del estado amorfo y de aumento de la concentración de polímeros celulósicos ionizalbes para obtener la dispersión del fármaco. Se pueden obtener formas de dosificación de dispersiones sólidas mediante evaporación del disolvente, secado por pulverización, recubrimiento por pulverización, pulverizado de una solución del fármaco sobre el vehículo en un granulador de lecho fluidizado, extrusión con doble tornillo, procesamiento en estado fundido, mezclado mecánico con molino de bolas y mezclado mecánico a una temperatura elevada pero no a la temperatura de fusión. Véanse, por ejemplo, la solicitud PCT n° 93/11749; la solicitud de patente europea número 0 552 708; la patente de los Estados Unidos número 5.456.923; Chowdary et al., Indian Drugs, 32, 477 (1995); Dangprasirt et al., Drug Development & Ind. Pharm., 21 , 2.323 (1995); y Goracinova et al., Drug Development & Ind. Pharm., 22, 255 (1996). La mayoría de los sistemas de liberación de fármacos basados en dispersiones sólidas han sido dirigidos a la liberación de fármacos poco solubles en agua porque generalmente tienden a ser formas de liberación inmediata; como resultado, para fármacos con corta semivida de eliminación, presentan los inconvenientes, inherentes a estas formas, de picos de concentración muy altos en la sangre, tiempos cortos después de la administración cuando las concentraciones del fármaco en la sangre alcanzan un nivel máximo (tmax) y duración relativamente corta de niveles eficaces de concentración en la sangre. Además, aunque se ha publicado una mejor biodisponibilidad con respecto a la de fármacos cristalinos, sin embargo, la biodisponibilidad de dichas formas de dosificación es frecuentemente baja en un sentido absoluto. Específicamente, dichos sistemas de liberación de fármacos exhiben frecuentemente una mejora total pequeña de la concentración del fármaco en la sangre de un paciente en un período de tiempo dado (denominada comúnmente como "AUC", por referencia al cálculo del área bajo de la curva obtenida al representarla concentración del fármaco en la sangre de un paciente frente al tiempo). En el caso de la dispersión en un polioxámero sólido, descrita en el documento PCT 97/02017, la forma de dosificación adolece de una liberación lenta e incompleta en los casos en los que el fármaco se libera por difusión a través de un recubrimiento de una membrana debido a la baja solubilidad inherente del fármaco; por el contrario, en casos en los que el fármaco se libera por erosión de la dispersión de fármaco/polioxámero, la liberación del fármaco es típicamente variable y de orden distinto de cero, dependiendo del estado de alimentación del paciente y del tiempo de retención gástrica. Además, como los polímeros polioxámeros dispersantes descritos son muy hidrófilos y requieren generalmente disolventes acuosos para su disolución, no se pueden usar estos polímeros para formar dispersiones con fármacos hidrófobos mediante procesamiento en un disolvente porque es difícil o imposible disolver el fármaco y el polímero en un disolvente común. Por lo tanto, todavía existe en la técnica la necesidad de una forma de dosificación de liberación controlada para la liberación de un fármaco de solubilidad baja con una corta semivida de eliminación que proporcione una biodisponibilidad del fármaco mejorada. Estas necesidades y otras que serán evidentes a los expertos en la materia se satisfacen por la presente invención, que se resume y describe a continuación en detalle.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención en su forma más simple es una composición de dosificación de liberación controlada que comprende una dispersión sólida amorfa sustancialmente homogénea de un fármaco de solubilidad baja en un polímero de dispersión que aumenta la concentración, en la que la dispersión a su vez se incorpora en una matriz polimérica erosionable (o hidrófila). El polímero de dispersión es un polímero celulósico ionizable, que contiene preferiblemente sustituyentes alquilatos y ácidos carboxílicos unidos por enlaces esteres. Por lo menos una porción importante del fármaco, esto es, por lo menos aproximadamente el 60%, es amorfa (en comparación con la cristalina). Más preferiblemente, prácticamente todo el fármaco, esto es, por lo menos aproximadamente el 75%, es amorfo. Lo más preferible es que, esencialmente todo el fármaco, esto es, por lo menos aproximadamente el 90%, es amorfo. El mecanismo de liberación del fármaco es por erosión o difusión para liberar gradualmente el fármaco al entorno de uso.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las figuras 1-4 son gráficos que representan velocidades de liberación de fármacos aportados por la composición de liberación controlada de la presente invención y de velocidades de liberación comparativas de controles.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma de dosificación diseñada específicamente para proporcionar la liberación controlada por un mecanismo de erosión o difusión de un fármaco de "solubilidad baja" (definida más adelante) que utiliza el fármaco en forma de una dispersión sólida amorfa en la que la mayoría del fármaco (60%) está en forma amorfa, en comparación con la cristalina, incorporándose a su vez la dispersión en una matriz polimérica erosionable o hidrófila. El término "fármaco" es convencional, y se refiere a un compuesto que tiene propiedades profilácticas y/o terapéuticas beneficiosas cuando se administra a un animal, especialmente a un hombre. Matriz "erosionable" significa una matriz erosionable en agua o hinchable en agua en el sentido de que es erosionable o hinchable o soluble en agua pura o de que requiere la presencia de una ácido o de una base para ionizar la matriz polimérica lo suficiente para originar la erosión o la disolución. La forma del dispositivo puede ser cualquier forma convencional conocida, incluidas un comprimido, una cápsula, una microcápsula, una perla, un multiparticulado, un polvo o combinaciones de las mismas, y generalmente es útil en mamíferos y particularmente útil para usos terapéuticos en el hombre. El fármaco puede ser aportado en forma de gel o de suspensión de sólidos en agua, o principalmente en forma de solución del fármaco, para que tenga lugar una disolución extensa antes de la erosión. Sin desear estar limitado por teoría particular alguna de mecanismo de liberación, se cree que la liberación tiene lugar por uno o más de los siguientes mecanismos: (1 ) disolución de la dispersión del fármaco amorfo en la forma de dosificación antes de la erosión, junto con la difusión desde la forma de dosificación, directamente o a través de un recubrimiento, (2) disolución de la dispersión cuando se erosiona la matriz, con liberación principalmente en forma de solución, o (3) liberación como suspensión sólida cuando se erosiona la matriz, seguido de disolución en el tracto gastrointestinal.

Tanto el componente de la dispersión sólida amorfa como la matriz erosionable pueden contener osmógenos, osmopolímeros, agentes que aumentan la solubuilidad y excipientes. Además, se pueden añadir características de liberación retardada o sostenida recubriendo la forma de dosificación con formulaciones de recubrimiento de liberación controlada conocidas en la técnica. La forma de dosificación de la presente invención proporciona generalmente una liberación controlada del fármaco a un entorno de uso de modo que (1 ) se aumenta la concentración de fármaco en el entorno in vitro o in vivo y, a su vez, se aumenta la biodisponibilidad del fármaco con respecto a una forma comparable de dosificación en la que el fármaco está presente en estado no disperso, esto es, no incorporado en una dispersión sólida antes de la formulación, y (2) leí tiempo al que se consigue que la concentración máxima de fármaco (Cmax) en un entorno in vitro o in vivo de uso se retrase de 30 min a 24 horas. Más específicamente, las formas de dosificación de la invención proporcionan una o más de las siguientes características: (1 ) proporcionan una Cmax en un ensayo in vitro de entorno acuoso, que es por lo menos 1 ,5 veces la conseguida por una composición idéntica de dosificación de liberación controlada que contiene la misma cantidad de fármaco en estado no disperso, (2) proporcionan una Cmax en un ensayo in vitro de entorno acuoso en un tiempo (tmax) que es por lo menos 30 minutos mayor, aunque no más de 24 horas mayor, que el tmax observado cuando la dispersión sólida se ensaya sin incorporarla en una matriz polimérica de liberación sostenida, (3) proporcionan una AUC de concentración de fármaco en un entorno acuoso de uso que es por lo menos 1 ,25 veces la conseguida por una composición idéntica de dosificación de liberación controlada que contiene la misma cantidad de fármaco en estado no disperso, (4) cuando se dosifica por vía oral a un hombre o a otro animal, proporcionan un Cmax sanguínea (en plasma o suero) que se consigue a un tiempo tmax que es por lo menos 30 minutos mayor que el observado cuando se dosifica una composición de control, comprendiendo la composición de control sólo la dispersión del fármaco, esto es, no .se ha formulado en una matriz polimérica de liberación sostenida, (5) cuando se dosifica por vía oral a un hombre o a otro animal, proporcionan una Cmax sanguínea (en plasma o suero) que es por lo menos 1 ,25 veces la observada cuando se dosifica una composición de control, siendo idéntica la composición de control a la composición de ensayo con la excepción de que el fármaco está formulado en estado no disperso, y (6) cuando se dosifica por vía oral a un hombre o a otro animal, proporcionan un AUC de concentración del fármaco en la sangre que es por lo menos 1 ,25 veces el observado cuando se dosifica una composición de control, siendo la composición de control la misma que la descrita en (5).

EL FÁRMACO Antes de la formación de la dispersión, el fármaco en su estado puro puede ser cristalino o amorfo pero, cuando está disperso en el polímero de dispersión sólida, una porción principal del fármaco está en un estado amorfo o no cristalino de modo que su naturaleza no cristalina es demostrable mediante análisis por difracción de rayos X del polvo o mediante calorimetría de exploración diferencial o mediante cualquier otra medición cuantitativa estándar. Preferiblemente, el fármaco es sustancialmente amorfo y más preferiblemente es amorfo esencialmente en su totalidad. Tal como se usa aquí, el término "una porción importante" del fármaco significa que por lo menos el 60% del fármaco en la dispersión está en forma amorfa en lugar de en forma cristalina. Preferiblemente, el fármaco en la dispersión es sustancialmente amorfo. Tal como se usa aquí, el término "sustancialmente amorfo" significa que la cantidad del fármaco en forma cristalina no excede el 25%. Más preferiblemente, el fármaco en la dispersión es amorfo de modo esencialmente en su totalidad, significando esto que la cantidad de fármaco en forma cristalina no excede el 10%, medido por cualquiera de los procedimientos antes indicados. Estado "amorfo" significa que el fármaco puede estar presente en (a) dominios amorfos discretos ricos en fármaco, (b) distribuido homogéneamente por todo el polímero de dispersión (por ejemplo, una solución sólida), o (c) cualquier estado o combinación de estados entre los extremos de (a) y (b).

Preferiblemente la dispersión sólida es sustancialmente homogénea de modo que el fármaco esté disperso lo más homogéneamente posible por el polímero. Tal como se usa en el presente documento, "sustancialmente homogéneo" significa que el fármaco presente en dominios amorfos relativamente puros en la dispersión sólida es relativamente pequeño, inferior a 20% y preferiblemente inferior a 10%. Aunque la dispersión puede tener algunos dominios ricos en fármaco, se prefiere que la propia dispersión tenga una única temperatura de transición vitrea (Tg), lo cual demuestra que la dispersión es sustancialmente homogénea. Esto contrasta con una mezcla física de partículas de fármaco puro amorfo y partículas de polímero puro amorfo que generalmente exhibe dos temperaturas de transición vitrea diferentes, una la del fármaco y otra la del polímero. Como la solubilidad de un fármaco dado depende frecuentemente del pH, el dispositivo de la presente invención es apropiado para aportar cualquier fármaco cuya solubilidad, dentro de cualquier porción del intervalo de pH fisiológicamente relevante, caiga dentro de los intervalos de solubilidad indicados en el presente documento. En general, la clase de fármacos se puede caracterizar por tener una solubilidad suficientemente baja por lo que es deseable incrementar la solubilidad del fármaco (a) en la forma de dosificación para mejorar sus características de liberación o (b) fuera de la forma de dosificación para mejorar la velocidad o extensión de la absorción del fármaco. El fármaco es un "fármaco de solubilidad baja", significando esto que el fármaco tiene una solubilidad acuosa mínima, a un pH fisiológicamente relevante (por ejemplo, pH 1-8), de aproximadamente 40 mg/ml o menos. Por lo tanto, el fármaco puede ser "sustancialmente insoluble en agua", esto es, tener una solubilidad acuosa mínima, a un pH fisiológicamente relevante, inferior a 0,01 mg/ml, o "poco soluble en agua", esto es, tener una solubilidad en agua de hasta aproximadamente 1 a 2 mg/ml, o incluso una solubilidad moderada cuando la solubilidad es de 20 a 40 mg/ml. En general, se puede decir que el fármaco tiene una relación dosis/solubilidad acuosa superior a 5 ml cuando la solubilidad del fármaco es el valor mínimo observado en cualquier solución acuosa fisiológicamente relevante, incluidos tampones gástricos e intestinales simulados de acuerdo con la Farmacopea de los Estados Unidos. En algunos casos, también es deseable aumentar la solubilidad del fármaco en la forma de dosificación para incrementar la velocidad de difusión o liberación desde la forma de dosificación o para mejorar la absorción de fármaco en el colon. En tales casos, la invención puede ser aplicada a fármacos con una solubilidad acuosa mínima de 20 a 40 mg/ml. Esto es particularmente cierto cuando se desea aportar una solución del fármaco. En tales casos, la relación dosis/solubilidad acuosa puede ser de sólo 1 ml. Como fármaco en la presente invención se puede usar prácticamente cualquier agente terapéutico beneficioso. Además, se puede emplear el fármaco en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables así como en sus formas anhidras e hidratadas y profármacos. Las clases preferidas de fármacos incluyen, pero no están limitadas a ellas, antihiper-tensor, antidepresivos, agentes contra la ansiedad, agentes antiateroscleróticos, agentes anticoagulantes, anticonvulsivos, agentes que reducen el nivel de glucosa en la sangre, descongestivos, antihistamínicos, antitusivos, antiinflamatorios, agentes antipsicóticos, mejoradores de las funciones cognoscitivas, agentes que reducen el colesterol, agentes contra la obesidad, agentes contra trastornos autoinmunes, agentes contra la impotencia, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes hipnóticos, agentes antiparkinsonianos, antibióticos, agentes antivíricos, antineoplásicos, barbitúricos, sedantes, agentes nutricionales, betabloqueantes, eméticos, antieméticos, diuréticos, anticoagulantes, cardiotónicos, andrógenos, corticoides, agentes anabólicos, agentes antidepresivos, agentes antiinfecciosos, vasodilatadores coronarios, inhibidores de la anhidrasa carbónica, antiprotozoarios, agentes gastrointestinales, antagonistas de la serotonina, anestésicos, agentes hipoglucémicos, agentes dopaminérgicos, agentes contra la enfermedad de Alzheimer, agentes antiúlceras, inhibidores de las plaquetas e inhibidores de la glucógeno fosforilasa. A continuación se muestran ejemplos específicos de estas y de otras clases de fármacos y agentes terapéuticos que aporta la invención, sólo a título de ejemplo. Ejemplos específicos de antihipertensores incluyen prazosina, nifedipina, trimazosina y mesilato de doxazosina; un ejemplo específico de agente contra la ansiedad es la hidroxizina; un ejemplo específico de un agente que reduce el nivel de glucosa en la sangre es la glipizida; un ejemplo específico de agente contra la impotencia es el citrato de sildenafilo; ejemplos específicos de antineoplásicos incluyen clorambucilo, lomustina y equinomicina; ejemplos específicos de agentes antiinflamatorios incluyen betametasona, prednisolona, aspirina, flurbiprofeno y (+)-N-{4-[3-(4-fluorofenoxi)fenoxi]-2-ciclopenten-1 -il}-N-hidroxicarbamida; un ejemplo específico de barbitúrico es el fenobarbital; ejemplos específicos de antivíricos incluyen aciclovir y virazol; ejemplos específicos de vitaminas/agentes nutricionales incluyen retinol y vitamina E; ejemplos específicos de betabloqueantes incluyen timolol y nadolol; un ejemplo específico de emético es la apomorfina; ejemplos específicos de diuréticos incluiyen clortalidona y espironolactona; un ejemplo específico de anticoagulante es dicumarol; ejemplos específicos de cardiotónicos incluyen digoxina y digitoxina; ejemplos específicos de andrógenos incluyen 17-metiltestosterona y testosterona; un ejemplo específico de corticoide mineral es la deoxicorticosterona; un ejemplo específico de hipnótico/anestésico esteroideo es la alfaxalona; ejemplos específicos de agentes anabólicos incluyen fluoximesterona y metanstenolona; ejemplos específicos de agentes antidepresivos incluyen fluoxetina, paroxitina, venlafaxina, sertralina, sulpirida, [3,6-dime- til-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)piridin-4-il]-(1-etilpropil)amina y 3,5-dimetil-4-(3'-pentoxi)-2-(2',4,,6,-trimet¡lfenoxi)piridina, ejemplos específicos de antibióticos incluyen ampicilina y fenilpenicilina; ejemplos específicos de desinfectantes incluyen cloruro de benzalconio y clorhexidina; ejemplos específicos de vasodilatadores coronarios incluyen nitroglicerina y mioflazina; un ejemplo específico de hipnótico es el etomidato; ejemplos específicos de inhibidor de la anhidrasa carbónica incluyen acetazolamida y clorzolamida; ejemplos específicos de antifúngicos incluyen econazol, terconazol y griseofulvina; un ejemplo específico de antiprotozoario es el metronidazol; un ejemplo específico de antineoplásico de tipo imidazol es el tubulazol; ejemplos específicos de agentes antihelmínticos incluyen tiabendazol y oxfendazol; ejemplos específicos de antihistamínicos incluyen astemizol, levocabastina y cinarizina; ejemplos específicos de antipsicóticos incluyen fluspirileno, penfluridol y ziprasidona; ejemplos específicos de agentes gastrointestinales incluyen loperamida y cisaprida; ejemplos específicos de antagonistas de la serotonina incluyen ketanserina y mianserina; un ejemplo específico de anestésico es la lidocaína; un ejemplo específico de agente hipoglucémico es la acetohexamida; un ejemplo específico de antiemético es el dimenhidrinato; un ejemplo específico de antibacteriano es el cotrimoxazol; un ejemplo específico de agente dopaminérgico es el L-DOPA; ejemplos específicos de agentes contra la enfermedad de Alzheimer son THA y donepezilo; un ejemplo específico de agente antiúlceras/antagonista H2 es la famotidina; ejemplos específicos de sedantes/hipnóticios incluye clordiazepóxido y triazolam; un ejemplo específico de vasodilatador es el alprostadilo; un ejemplo específico de inhibidor de las plaquetas es prostaciclina; ejemplos específicos de inhibidores ACE/antihipertensores incluyen ácido enalaprílico y lisinoprilo; ejemplos específicos de antibióticos tetraciclínicos incluyen oxitetraciclina y minociclina; ejemplos específicos de antibióticos macrólidos incluyen azitromicina, claritromicina, eritromicina y espriamicina; ejemplos específicos de inhibidores de la glucógeno fosforilasa incluyen [R-(R*S*)]-5-cloro-N-{2-hidroxi-3-[metoximetilamino-3-oxo-1-(fenilmetil)-propil]propil}-1 H-indol-2-carboxamida y [(1S)-bencil-3-[(3R,4S)-dihidroxipirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxipropil]amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico. Ejemplos adicionales de fármacos que proporciona la invención son el fármaco que redcue el nivel de glucosa clorpropamida, el antifúngico fluconazol, el antihipercolesterolémico atorvastatina calcica, el antisicótico clorhidrato de tiotixeno, los ansiolíticos clorhidrato de hidroxizina y clorhidrato de doxepina, el antihipertensores besilato de amlodipina, los antiinflamatorios iroxicam, valdecoxib y celicoxib y los antibióticos carbenicilinindanil sódico, clorhidrato de bacampicilina, troleandomicina e hiclato de doxicilina.

EL POLÍMERO DE DISPERSIÓN Los polímeros adecuados para formar la dispersión sólida del fármaco son preferiblemente poliméricos, capaces de aumentar de la concentración, procesables en un disolvente no acuoso, no tóxicos e inertes. "Disolvente no acuoso" significa disolventes que comprenden hasta aproximadamente 30% en peso de agua. "Procesable en un disolvente no acuoso" significa que el polímero puede ser procesado con el fármaco en un disolvente no acuoso común para formar la dispersión sólida, esto es, es generalmente adaptable a técnicas que utilizan disolventes no acuosos en la formación de dispersiones sólidas. Dichas técnicas incluyen secado por aspersión o recubrimiento por aspersión. El polímero tiene una solubilidad preferida en el disolvente no acuoso de por lo menos 0,1 mg/ml, más preferiblemente superior a 1 mg/ml y lo más preferible es que sea superior a 10 mg/ml. Esta propiedad es crítica para formar la dispersión sólida amorfa del fármaco y el polímero de dispersión mediante procesamiento en un disolvente porque el fármaco y el polímero de dispersión se deben disolver en un disolvente común y dichos disolventes no pueden ser sustancialmente acuosos porque los fármacos, por definición, tienen una solubilidad acuosa relativamente baja. Dichos polímeros de dispersión son solubles en agua en el sentido de que son suficientemente solubles (>1 mg/ml) en por lo menos una porción del intervalo de pH 1 a 8 como para exhibir una propiedad "capaz de aumentar de la concentración", "capaz de aumentar de la concentración" significa que la concentración del fármaco proporcionada por una dispersión sólida en medios acuosos es por lo menos 1 ,5 veces la proporcionada por una cantidad equivalente de fármaco no disperso. "No tóxicos" significa que deben ser aceptables para ser administrados por vía oral a un mamífero, especialmente a un hombre. "Inertes" significa que no son reactivos ni bioactivos en sentido negativo pero que pueden afectar positivamente a la biodisponibilidad del fármaco.

La cantidad de polímero de dispersión aumentador de la concentración presente en la dispersión varía generalmente de aproximadamente un 10 a aproximadamente un 95% en peso, preferiblemente de un 30 a un 80% en peso. Una clase preferida de polímeros aumentadores de la concentración comprende polímeros celulósicos ionizables (incluidos los que tienen sustituyentes éteres o esteres o una mezcla de esteres/éteres y copolímeros de los mismos, que incluyen los denominados polímeros "entéricos" y "no entéricos"). Ejemplos de polímeros celulósicos iónicos incluyen carboximetilcelulosa (CMC) y su sal sódica, carboxietilcelulosa (CEC), acetato-ftalato de hidroxietilmetilcelulosa (HEMCAP), acetato-succinato de hidroxietilmetilcelulosa (HEMCAS), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HMPCP), succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCS), acetato-ftalato de hidroxipropilcelulosa (HPCAP), acetato-succinato de hidroxipropilcelulosa (HPCAS), acetato-ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAP), acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), acetato-trimelitato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAT), acetato-ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAP), butirato-ftalato de hidroxipropilcelulosa (HPCBP), carboximetiletilcelulosa (CMEC) y su sal sódica, acetato-ftalato de celulosa (CAP), acetato-ftalato de metilcelulosa (MCAP), acetato-trimelitato de celulosa (CAT), acetato-tereftalato de celulosa, acetato-isoftalato de celulosa, propionato-ftalato de celulosa, propionato-trimelitato de celulosa y butirato- trimelitato de celulosa. De estos polímeros celulósicos, se ha encontrado que una clase aún más preferida de polímeros aumentadores de la concentración son los polímeros celulósicos iónicos que tienen una sustitución significativa con un sustituyente alquilato y con un sustituyente ácido carboxílico unido por un enlace éster. Ejemplos de sustituyentes alquilatos son acetato, propionato y butirato. Ejemplos de sustituyentes ácidos carboxílicos unidos por un enlace éster son ftalato, succinato, trimelitato, tereftalato, isoftalato, piridinadicarboxilato y salicilato. Se prefieren dichos polímeros porque generalmente producen dispersiones de fármaco que tienen una combinación particularmente ventajosa de excelentes propiedades aumentadores de la concentración así como buena estabilidad física. "Buena estabilidad física" significa que el fármaco presente en las dispersiones sólidas amorfas tiende a permanecer en su estado amorfo, después de almacenarlas, con respecto a dispersiones de otros polímeros. Una buena estabilidad física de dispersiones sólidas amorfas de fármaco y de dichos polímeros celulósicos iónicos con sustituyentes alquilatos y ácidos carboxílicos unidos por enlaces esteres puede muy bien ser el resultado de la temperatura de transición vitrea relativamente elevada de dichas dispersiones, especialmente en presencia de humedad, así como de su tendencia a inhibir la cristalización del fármaco. Además, su tendencia a inhibir la cristalización del fármaco en solución acuosa puede originar también sus excelentes propiedades de aumento de la concentración y, a su vez, su tendencia a favorecer una biodisponibilidad aumentada en fármacos de solubilidad baja. Ejemplos de polímeros celulósicos iónicos con sustituyentes alquilatos y ácidos carboxílicos unidos por un enlace éster incluyen HEMCAP, HEMCAS, HPCAP, HPCAS, HPMCAP, HPMCAS, HPMCAT, HMPCAP, HPCBP, CAP, MCAP, CAT, acetato-tereftalato de celulosa, acetato-isoftalato de celulosa, propionato-ftalato de celulosa, propionato-trimelitato de celulosa, butirato-tri mel ¡tato de celulosa y mezclas de los mismos. De éstos, los particularmente preferidos son HPMCAS, CAP y CAT. Se debe indicar que en la nomenclatura anterior de los polímeros, los sustituyentes unidos por un enlace éter se citan después de "celulosa" como el resto unido al grupo éter (por ejemplo, la "celulosa-ácido etilbenzoico" tiene tiene sustituyentes ácidos benzoicos) y los sustituyentes unidos por un enlace éster se citan antes de "celulosa" como el carboxilato (por ejemplo, el "ftalato de celulosa" tiene un ácido carboxílico de cada resto ftalato unido por un enlace éster al polímero y el otro ácido carboxílico sin reaccionar). Se debe indicar además que el nombre de un polímero, como "acetato-ftalato de celulosa" se refiere a cualquiera de la familia de polímeros celulósicos que tienen grupos acetato y ftalato unidos mediante enlaces esteres a una fracción significativa de los grupos hidroxilo del polímero celulósico. Generalmente, el grado de sustitución de cada grupo sustituyente puede variar de 0,1 a 2,8 siempre que se cumplan los otros criterios del polímero. "Grado de sustitución" se refiere al número medio de tres hidroxilos por unidad repetitiva de sacárido en la cadena de celulosa que han sido sustituidos. Por ejemplo, si todos los hidroxilos de la celulosa han sido sustituidos por ftalatos, el grado de sustitución del ftalato es 3. Dentro de cada tipo de familias de polímeros se incluyen también polímeros celulósicos que tienen sustituyentes adicionales añadidos en cantidades relativamente pequeñas por lo que no alteran sustancialmente el comportamiento del polímero.

LA DISPERSIÓN SOLIDA AMORFA La dispersión sólida contiene generalmente de aproximadamente 5 a aproximadamente un 90% en peso de fármaco, preferiblemente de un 20 a un 70% en peso. Sin embargo, cuando la dosis del fármaco es inferior a 25 mg, el contenido de fármaco en la dispersión puede ser inferior al 5% en peso. En algunos casos, la dispersión sólida amorfa de fármaco se puede preparar esencialmente por cualquier procedimiento conocido, como procesamiento en estado fundido, trituración con un molino de bolas o procesamiento en un disolvente. Sin embargo, el procedimiento preferido es procesamiento en un disolvente, como secado por aspersión o recubrimiento por aspersión, que elimina el disolvente de una manera relativamente rápida. Cuando se prepara por dicho procesamiento rápido en un disolvente, una porción principal del fármaco (>60%) está casi siempre en estado amorfo y a menudo sustancialmente todo (>75%), si no esencialmente todo (>90%), está en estado amorfo. "Amorfo" significa que el fármaco puede estar presente en la dispersión en cualquiera de las tres clases generales de formas: (a) en dominios discretos ricos en fármaco, (b) distribuido homogéneamente en la dispersión, esto es, una solución sólida, o (c) cualquier estado o combinación de estados entre los extremos de (a) y (b). Como se ha mencionado anteriormente, preferiblemente la dispersión sólida amorfa es sustancialmente homogénea. Se prefiere el procesamiento en un disolvente porque tiende a dar dispersiones más homogéneas y porque el procesamiento en estado fundido no es adeucado para usar con muchos de los polímeros dipsersantes capaces de aumentar la concentración preferidos. En particular, se prefiere el procesamiento en un disolvente en una manera tal como secado el por pulverización o el recubrimiento por pulverización, en los que la solución de polímero/fármaco se solidifica por eliminación rápida del disolvente (preferiblemente en menos de 1 segundo) porque se ha encontrado que origina dispersiones más homogéneas. Cuando se prepara por dicho procesamiento en un disolvente, se forma una solución homogénea del fármaco y del polímero de dispersión en un disolvente común, solos o junto con otros excipientes que pueden o no pueden estar disueltos, y se prepara después de manera relativamente rápida el disolvente por precipitación o evaporación. "Disolvente común" significa uno o más disolventes en los que son solubles tanto el fármaco como el polímero de dispersión a una presión y temperatura dadas. La razón por la que se prefiere dicho procesamiento en un disolvente es que permite mezclar íntimamente el fármaco y el polímero de dispersión a nivel molecular con lo que se consigue homogeneidad (difícil de conseguir mediante un procesamiento mecánico) sin aplicar un calentamiento excesivo (requerido en el procesamiento en estado fundido) y origina que una porción principal del fármaco (>60%) esté en estado amorfo, en comparación con la cristalina. Típicamente se induce la cristalización poniendo en contacto la solución de matriz/fármaco con un no disolvente, como agua, un hidrocarburo líquido o CO2 supercrítico. Un procedimiento particularmente preferido para formar la dispersión es disolver el fármaco y el polímero de la matriz en un disolvente común, eliminar el disolvente mediante secado de la mezcla por pulverización o mediante recubrimiento de la mezcla por pulverización. Los procedimientos y equipos de secado por pulverización y de recubrimiento por pulverización se describen en general en Chemical Engineer Handbook, de Perry (6a edición, 1984), pág. 20-54 a 20-57. Más detalles sobre procedimientos y equipos de secado por pulverización los describe Marshal en 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954). Los términos "secado por pulverización" y "recubrimiento por pulverización" en relación con la presente invención se usan convencionalmente y se refieren en general a procedimientos que implican romper mezclas líquidas en gotitas pequeñas (atomización) y separar rápidamente de las mezclas el disolvente en un recipiente tal como un aparato de secado por pulverización, un aparato de recubrimiento de lecho fluidizado o un aparato de recubrimiento en bandeja, en los que hay una fuerza motriz intensa para la evaporación del disolvente de las gotitas. En el caso de recubrimiento por aspersión, las gotitas chocan sobre una partícula, perla, pildora, comprimido o cápsula, originando un recubrimiento que comprende la dispersión sólida amorfa. También se puede realizar el recubrimiento por pulverización sobre una superficie metálica, de vidrio o de plástico y posteriormente la capa recubierta puede separarse y triturarse al tamaño de partícula deseado. En el caso de secado por pulverización, generalmente las gotitas se secan antes de chocar sobre una superficie, formándose así sobre ésta, partículas de dispersión sólida amorfa con un diámetro del orden de 1 a 100 µm. La fuerza motriz intensa para la evaporación del disolvente es proporcionada generalmente manteniendo la presión parcial del disolvente en el aparato de secado por pulverización por debajo de la presión de vapor del disolvente a la temperatura de secado de las gotitas. Esto se realiza (1 ) manteniendo la presión en el aparato de secado por pulverización a vacío parcial (por ejemplo, de 0,01 a 0,50*105 Pa), (2) mezclando las gotitas líquidas con un gas caliente de secado, o (3) por ambos procedimientos. Por ejemplo, se puede secar convenientemente una solución de fármaco y un polímero de dispersión, como HPMCAS, en acetona atomizando la solución a una temperatura de 50°C (la presión de vapor de la acetona a 50°C es aproximadamente 0,8*105 Pa) en una cámara mantenida a una presión total de 0,01 a 0,2*105 Pa conectando la salida a una bomba de vacío. Como alternativa, se puede pulverizar dicha solución en una cámara donde se mezcla con gas nitrógeno a una temperatura de 80 a 250°C y a una presión de 1 ,0 a 1 , 2*105 Pa. Generalmente, se eligen la temperatura y el caudal del gas de secado de modo que las gotitas de la solución de fármaco/polímero de dispersión se sequen lo suficiente en el tiempo en que alcanzan la pared del aparato para que sean esencialmente sólidas de modo que formen un polvo fino y no se adhieran a la pared del aparato. El tiempo real para conseguir este nivel de sequedad depende del tamaño de las gotitas. Las gotitas tienen generalmente un diámetro superior a 1 µm, siendo típico un diámetro de 5 a 100 µm. La gran relación superficie/volumen de las gotitas y la intensa fuerza motriz para la evaporación del disolvente originan tiempos de secado reales de unos pocos segundos o menos. Para algunas mezclas de fármaco/polímero de dispersión/disolvente, este secado rápido es crítico para la formación de una composición uniforme homogénea y para evitar generalmente que la mezcla se separe en una fase rica en fármaco y una fase rica en polímero, aunque se permite un grado limitado de separación de fases. Dichas dispersiones que tienen una composición homogénea se 'pueden considerar como soluciones sólidas y pueden estar sobresaturadas de fármaco. Se prefieren dichas dispersiones homogéneas porque el valor de la concentración máxima de fármaco (CMF) obtenida cuando se dosifica una cantidad grande fármaco puede ser mayor para dichas dispersiones con respecto a dispersiones en las que por lo menos una porción del fármaco está presente como una fase cristalina o amorfa rica en fármaco. Los tiempos de solidificación deben ser inferiores a 100 segundos, preferiblemente inferiores a unos pocos segundos y más preferiblemente inferiores a 1 segundo. En general, para conseguir dicha solidificación rápida de la solución de fármaco/polímero, se prefiere que el diámetro de las gotitas formadas durante el procedimiento de secado por pulverización sea inferior a 100 µm, preferiblemente inferior a 50 µm y lo más preferible es que sea inferior a 25 µm. Las partículas así formadas resultantes de la solidificación de estas gotitas tienden generalmente a tener un diámetro de 2 a 40 µm. Después de la solidificación, típicamente el polvo sólido permanece en la cámara de secado por pulverización durante 5 a 60 segundos, evaporándose más disolvente. El contenido final de disolvente en la dispersión sólida cuando ésta sale del secador debe ser bajo puesto que un contenido bajo de disolvente tiende a reducir la movilidad de las moléculas de fármaco en la dispersión con lo que se mejora su estabilidad. Generalmente, el contenido de disolvente residual en la dispersión debe ser inferior a un 10% en peso, preferiblemente inferior a un 2% en peso. La solución secada por aspersión para formar la dispersión de fármaco/polímero puede ser bastante simple, conteniendo sólo fármaco y polímero en un disolvente. Generalmente, la relación de polímero respecto a fármaco en la solución varía de 0,1 a 20 y preferiblemente varía de 0,5 a 5.

Sin embargo, cuando la dosis de fármaco es baja (inferior a 20 mg), la relación de polímero respecto a fármaco puede ser incluso superior a 5. A la solución de pulverizado se pueden añadir otros excipientes, disueltos conjuntamente en el disolvente junto con el fármaco y el polímero de dispersión o suspendidos en la solución formando una suspensión. Dichos excipientes pueden incluir: ácidos, bases o tampones para modificar el estado iónico y las propiedades de disolución de la dispersión resultante, cargas, aglutinantes, dingregantes u otros materiales para mejorar el procedimiento de fabricación de comprimidos o las propiedades finales de la forma de dosificación; antioxidantes para mejorar la estabilidad de las dispersiones; agentes osmóticos, incluidos polímeros hidrófilos hinchables en agua y osmógenos, como azúcares higroscópicos, ácidos orgánicos y polioles; y tensioactivos para influir en la humectación de la forma de dosificación. Los disolventes adecuados para el secado por aspersión se pueden caracterizar generalmente como "no acuosos" en el mismo sentido mencionado anteriormente, esto es, que comprenden menos del 30% en peso de agua. Esencialmente pueden ser cualquier compuesto orgánico en el que sean mutuamente solubles el fármaco y el polímero o mezclas de agua y/o compuestos orgánicos. En el caso de mezclas de agua y compuestos orgánicos, se puede incluir ventajosamente hasta un 30% en peso de agua, particularmente en los casos en los que el disolvente orgánico es más hidrófobo que el fármaco. Preferiblemente, el disolvente es también relativamente volátil, con un punto de ebullición de 150°C o menos. Aunque también se pueden usar disolventes con menor volatilidad, generalmente son menos preferidos. En los casos en los que la solubilidad del fármaco en el disolvente volátil es baja, puede ser deseable incluir una pequeña cantidad, como de un 2 a un 25% en peso, de un disolvente de volatilidad baja, como N-metilpirrolidona (NMP) o dimetil sulfóxido (DMSO) con el fin de aumentar la solubilidad del fármaco. Además, el disolvente debe tener una toxicidad relativamente baja y debe poder separarse de la dispersión a un nivel que sea aceptable de acuerdo con las directrices del Comité Internacional de Armonización. La separación de disolvente a este nivel puede requerir una etapa de procesamiento, como el secado por pulverización, posterior al procedimiento de secado de la dispersión por pulverización o de recubrimiento de la dispersión por pulverización. Los disolventes preferidos incluyen alcoholkes, como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y butanol; cetonas, como acetona, metil etil cetona y metil isobutil cetona; esteres, como acetato de etilo y acetato de propilo; y diversos otros disolventes, como acetonitrilo, cloruro de emtileno, tolueno y 1 ,1 ,1-tricloroetano. También se pueden usar disolventes de menor volatilidad, como acetamida o DMSO. También se pueden usar mezclas de disolventes, como mezclas de hasta un 30% en peso de agua, siempre que el polímero y el fármaco sean lo suficientemente solubles como para hacer práctico el procedimiento de secado por aspersión. En general, la dispersión sólida amorfa proporciona un Cmax en un entorno de uso que es por lo menos 1 ,25 veces la de una forma de dosificación de control que comprenda una cantidad equivalente de fármaco no disperso (típicamente el control es simplemente el fármaco cristalino solo en su estado termodinámicamente más estable salvo que no se conozca la forma cristalina del fármaco, en cuyo caso el control es el fármaco amorfo solo). Como alternativa, la dispersión de la presente invención, cuando se ensaya in vitro en una solución acuosa fisiológicamente relevante, proporciona un valor de la AUC de por lo menos 1 ,5 veces el medido para una cantidad equivalente de fármaco no disperso. Preferiblemente, cuando se administra por vía oral, la dispersión proporciona también una AUC (área bajo la curva del gráfico de la concentración del fármaco en la sangre frente al tiempo) in vivo que es por lo menos 1 ,25 veces la observada cuando se dosifica una cantidad equivalente de fármaco no disperso.

OTROS COMPONENTES DE LA DISPERSIÓN La dispersión sólida del fármaco amorfo del dispositivo de liberación del fármaco puede contener una gran variedad de aditivos y excipientes, cuya finalidad es aumentar la biodisponibilidad del fármaco. La dispersión puede incluir solutos osmóticamente eficaces, denominados frecuentemente "osmógenos". Los osmógenos típicos útiles incluyen sulfato magnésico, cloruro magnésico, cloruro calcico, cloruro sódico, cloruro de litio, sulfato potásico, carbonato sódico, sulfito sódico, sulfato de litio, cloruro potásico, sulfato sódico, d-manitol, urea, sorbitol, inositol, rafinosa, sacarosa, glucosa, fructosa y mezclas de los mismos. Osmógenos particularmente preferidos son glucosa, lactosa, sacarosa, cloruro sódico, manitol y xilitol. La dispersión sólida puede incluir también de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 20% en peso de agentes que aumentan o reducen la solubilidad, que promueven o retardan la velocidad de disolución de la dispersión, incluido el fármaco. Ejemplos de agentes adecuados que aumentan la solubilidad incluyen tensioactivos; agentes de control del pH, como tampones, ácidos orgánicos, sales de ácidos orgánicos y bases orgánicas e inorgánicas; glicéridos; glicéridos parciales; derivados de glicéridos; esteres de alcoholes polihidroxilados; esteres de polietilenglicol (PEG) y de polipropilenglicol (PPG); esteres de sorbitán; esteres de polioxietilen-sorbitán; sales carbonatos; alquilsulfonatos; y ciclodextrinas. Ejemplos de agentes que aumentan o reducen la solubilidad son; ácidos orgánicos, como ácido cítrico; sales de ácidos orgánicos, como acetato calcico; glicéridos parciales, como monoestearato de glicerilo; glicéridos, como triacetina; derivados de glicéridos, como succinato de glicerilo; esteres de polietilenglicol, como laurato de polioxietileno; esteres de polipropilenglicol, como estearato de polioxipropileno; esteres de alcoholes polihidroxilados, como laurato de glucosa; esteres de sorbitán, como polisorbato 80; sales carbonatos, como carbonato calcico; alquilsulfonatos, como laurilsulfonato sódico; y ciclodextrinas, como sulfobutil éter-ß- ciclodextrina. La dispersión sólida puede incluir aditivos o excipientes que promueven la estabilidad, la formación de comprimidos o el procesamiento de la dispersión. Dichos componentes incluyen adyuvantes de la fabricación de comprimidos, tensioactivos, polímeros solubles en agua, modificadores del pH, cargas, aglutinantes, pigmentos, disgregantes, lubricantes y aromatizantes. Ejemplos de dichos componentes son celulosa microcristalina; sales metálicas de ácidos, como estearato de aluminio, estearato calcico, estearato magnésico, estearato sódico y estearato de zinc; ácidos grasos, hidrocarburos y alcoholes grasos, como ácido esteárico, ácido palmítico, parafina líquida, alcohol estearílico y palmitol; esteres de ácidos grasos, como (mono- y di-) estearatos de glicerilo, triglicéridos, éster (palmítico-esteárico) de glicerilo, monoestearato de sorbitán, monoestearato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa y estearilfumarato sódico; alquilsulfatos, como laurilsulfato sódico y laurilsulfato magnésico; y materiales inorgánicos, como talco y fosfato bicálcico. Todos estos aditivos y excipientes se pueden añadir directamente a la solución que se ha de secar por aspersión de modo que el aditivo se disuelva o suspenda en la solución en forma de suspensión. Alternativamente, dichos componentes se pueden añadir después del procedimiento de secado por pulverización para ayudar a obtener la forma de dosificación final.

LA MATRIZ EROSIONABLE La matriz polimérica erosionable en la que se incorpora la dispersión sólida puede ser descrita generalmente como un conjunto de excipientes que se mezclan con la dispersión después de su formación y que, cuando se pone en contacto con el entorno acuoso de uso, embebe agua y forma un gel hinchado de agua o "matriz" que atrapa a la dispersión. La liberación del fármaco puede ocurrir por una diversidad de mecanismos: la matriz puede disgregarse o disolverse desde alrededor de las partículas o granulos de la dispersión; o el fármaco puede disolverse en la solución acuosa embebida y difundirse desde los comprimidos, perlas o granulos de la forma de dosificación. Un ingrediente clave de esta matriz hinchada de agua es el polímero soluble, erosionable o hinchable en agua que puede ser descrito generalmente como un osmopolímero, hidrogel o polímero hinchable en agua. Dichos polímeros pueden ser lineales, ramificados o reticulados. Pueden ser homopolímeros o copolímeros. Aunque pueden ser polímeros sintéticos derivados de monómeros de vinilo, acrilato, metacrilato, uretano, éster y óxido, son preferiblemente son derivados de polímeros naturales, como polisacáridos o proteínas. Dichos materiales incluyen polisacáridos naturales, como quitina, quitosán, dextrán y pululano; goma de agar, goma arábiga, goma de karaya, goma de algarrobillo, goma de tragacanto, carragenanos, goma ghatti, goma guar, goma de xantano y escleroglucano; almidones, como dextrina y maltodextrina; coloides hidrófilos, como pectina; fosfátidos, como lecitina; alginatos, como alginato amónico, sódico, potásico, calcico o de propilenglicol; gelatina; colágeno y polímeros celulósicos. Una clase preferida de polímeros celulósicos para la matriz erosionable comprende polímeros celulósicos solubles en agua y erosionables en agua, como etilcelulosa (EC), metiletilcelulosa (MEC), CMC, CMEC, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), acetato de celulosa (CA), propionato de celulosa (CP), butirato de celulosa (CB), acetato-butirato de celulosa (CAB), CAP, CAT, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT y etilhidroxietilcelulosa (EHEC). Una clase particularmente preferida de dichos polímeros celulósicos comprende diversas calidades de HPMC de viscosidad baja (peso molecular igual o inferior a 50.000 daltones) y de viscosidad alta (peso molecular igual o mayor que 50.000 daltones). Polímeros de HPMC de viscosidad baja, comercialmente disponibles, incluyen las series E5, E15LV, E50LV y K100LY de METHOCEL, de Dow, mientras que polímeros de HPMC de viscosidad alta incluyen E4MCR, E10MCR, K4M, K15M y K100M; de este grupo se prefiere especialmente la serie K de METHOCEL®. Otros tipos comercialmente disponibles de HPMC incluyen la serie METOLOSE 90SH, de Shinetsu. Aunque la función principal del material de la matriz erosionable es controlar la velocidad de liberación del fármaco al entorno de uso, los presentes inventores han encontrado que la elección del material de la matriz puede tener un efecto importante sobre la concentración máxima de fármaco obtenida por la forma de dosificación de liberación controlada así como sobre el mantenimiento de una elevada concentración de fármaco. La elección apropiada de polímero, a su vez, afecta a la biodisponibilidad del fármaco, se ha encontrado que polímeros celulósicos hinchables en agua, como ciertas calidades de metilcelulosa (MC) o de HPMC, cuando se usan como material de matriz principal de la matriz controladora de la velocidad, pueden originar in vitro mayores concentraciones máximas de fármaco con respecto a otros polímeros convencionales de la matriz, como polioxámeros (por ejemplo, PEO o PEG) o polímeros de ácidos carboxílicos, como CMC o CMC calcica o poli(ácidos acrílicos) como Carbopol. Por lo tanto, una realización especialmente preferida de la invención comprende una dispersión sólida sustancialmente amorfa de fármaco en un polímero celulósico incorporado en perlas, granulos o comprimidos de liberación controlada, en la que el polímero de la matriz comprende un polímero celulósico soluble en agua. Se ha encontrado que, en el entorno acuoso de uso, dichas formas de dosificación proporcionan un área bajo la curva del gráfico de la concentración del fármaco frente al tiempo que es por lo menos 1 ,25 veces la de una composición de dosificación de control idéntica excepto por el hecho de que la matriz polimérica comprende poli(óxido de etileno) (PEO), en el que el PEO tiene un peso molecular tal que el tiempo para que se libere el 50% del fármaco desde el control es superior al 80% pero inferior al 120% del tiempo en que se libera el 50% del fármaco desde la composición de dosificación de la presente invención. Ejemplos de dichos polímeros celulósicos son MC, HEC, HPC, hidroxietilmetilcelulosa, HPMC y otros polímeros solubles en agua íntimamente relacionados. Preferiblemente, el material de la matriz comprende MC o HPMC. Otros materiales útiles como material de la matriz erosionable incluyen, pero no están limitados a ellos, pululano, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), poli(acetato de vinilo), esteres de glicerol de ácidos grasos, poliacrilamida, poli(ácido acrílico), copolímeros de ácido etacrílico o de ácido metacrílico (EUDRAGIT®, de Rohm America Inc., Piscataway, New Jersey) y otros derivados del ácido acrílico, como homopolímeros y copolímeros de metacrilato de butilo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, acrilato de etilo, metacrilato de 2-dimetilaminoetilo y metacrilato-cloruro de trimetilaminoetilo. El polímero de la matriz erosionable puede contener polímeros de dispersión que aumentan la concentración del tipo discutido anteriormente. Además, el polímero de la matriz erosionable puede contener una gran variedad de los mismos tipos de aditivos y excipientes conocidos en la técnica farmacéutica y discutidos anteriormente, incluidos osmopolímeros, osmogénos, agentes que aumentan o retrasan la solubilidad y excipientes, para promover la estabilidad o el procesamiento de la forma de dosificación.

RECUBRIMIENTOS ENTÉRICOS Las composiciones de dosificación de la presente invención también pueden ser recubiertas con una o más composiciones de recubrimiento sensibles al pH, denominadas comúnmente en la técnica "recubrimientos entéricos", de acuerdo con procedimientos convencionales para retardar la liberación de fármaco. Polímeros sensibles al pH adecuados incluyen aquéllos que son relativamente insolubles e impermeables al pH del estómago, pero que son más solubles o desintegrables o permeables al pH del intestino pequeño y del colon. Dichos polímeros sensibles al pH incluyen poliacrilamidas, derivados ftalatos, como ftalato ácido de carbohidratos, acetato-ftalato de amilosa, acetato-ftalato de celulosa (CAP), otros ftalatos de esteres de celulosa, ftalatos de éteres de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa (HPCP), ftalato de hidroxipropiletilcelulosa (HPECP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), HPMCAS, ftalato de metilcelulosa (MCP), ftalato de poli(acetato de vinilo) (PVAcP), poli(acetato-ftalato ácido de vinilo), CAP sódica, ftalato ácido de almidón, trimelitato de acetato de celulosa (CAT), copolímero de estireno-ácido maleico y ftalato de dibutilo, copolímero de estireno-ácido maleico/poli(acetato-ftalato de vinilo), copolímeros de estireno y ácido maleico, derivados de poli(ácido acrílico), como copolímeros de ácido acrílico y esteres acrílicos, poli(ácido metacrílico) y esteres de los mismos, copolímeros de poli(ácido acrílico) y poli(ácido metacrílico), goma laca y copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico.

Polímeros sensibles al pH preferidos incluyen goma laca, derivados ftalatos, CAT, HPMCAS, derivados de poli(ácído acrílico), particularmente copolímeros que comprenden ácido acrílíco y por lo menos un éster del ácido acrílico, poli(metacrilato de metilo) mezclado con ácido acrílíco y con copolímeros de esteres acrílicos, y copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico. Un grupo particularmente preferido de polímeros sensibles al pH incluye CAP, PVAcP, HPMCP, HPMCAS, copolímeros acrílicos aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo, y osmopolímeros que comprenden ácido acrílico y por lo menos un éster del ácido acrílico. El ftalato de acetato de celulosa puede ser aplicado como recubrimiento entérico a las formas de dosificación de la invención para proporcionar una liberación retardada del fármaco hasta que la forma de dosificación haya salido del estómago. La solución recubriente de CAP puede contener también uno o más plastificantes, como ftalato de dietilo, polietilenglicol 400, triacetina, citrato de triacetina, propilenglicol y otros conocidos en la técnica. Los plastificantes preferidos son ftalato de dietilo y triacetina. La formulación recubriente de CAP puede contener también uno o más emulsionantes, como polisorbato 80. Copolímeros acrílicos aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo son también materiales de recubrimiento particularmente útiles para retardar la liberación del fármaco hasta que los comprimidos se han desplazado a una posición en el tracto gastrointestinal distal respecto al estómago. Hay disponibles copolímeros de este tipo de Rohm America Inc. con los nombres comerciales EUDRAGIT-L® y EUDRAGIT-S®. EUDRAGIT-L® y EUDRAGIT-S® son copolímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo. La relación de grupos carboxilos libres respecto a esteres es aproximadamente 1 :1 en EUDRAGIT-L® y aproximadamente 1 :2 en EUDRAGIT-S®. También se pueden usar mezclas de EUDRAGIT-L® y EUDRAGIT-S®. Para recubrir, estos polímeros acrílicos de recubrimiento se pueden disolver en un disolvente orgánico o en una mezcla de disolventes orgánicos o suspenderlos en medios acuosos. Disolventes útiles para este fin son acetona, alcohol isopropílico y cloruro de metileno. En formulaciones de recubrimiento de copolímeros acrílicos es generalmente aconsejable incluir un -20% en peso de un plastificante. Plastificantes útiles incluyen polietilenglicoles, propilenglicoles, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, aceite de ricino y triacetina. Se prefiere EUDRAGIT-L® porque se disuelve con relativa rapidez al pH del intestino. Además de los polímeros sensibles al pH anteriormente mencionado, los recubrimientos de liberación retardada pueden consistir en una mezcla de dos o más polímeros sensibles al pH o pueden consistir en una mezcla de uno o más polímeros sensibles al pH y uno o más polímeros no sensibles al pH. La adición de un polímero no sensible al pH al polímero sensible al pH es útil para modular la duración del retardo o la velocidad de liberación de fármaco desde el granulo, perla o comprimido. Por ejemplo, el retardo puede ser alargado mezclando un polímero insoluble en agua con los polímeros sensibles al pH, mientras que el retardo puede ser acortado mezclando un polímero soluble en agua con los polímeros sensibles al pH. Polímeros no sensibles al pH e insolubles en agua preferidos incluyen esteres de celulosa, éteres de celulosa, poliacrilatos, poliamidas, poliésteres y polímeros de vinilo. Polímeros no sensibles al pH y solubles en agua preferidos incluyen polímeros celulósicos como HPC, HEC y HPMC sustituidos con hidroxialquilos, copolímeros de PVA, PEG, PEO y PEG/PPG, y poliamidas, polisacáridos y poliacrilatos solubles en agua. En dichos recubrimientos se pueden incluir diversos aditivos, incluidos emulsionantes, plastificantes, tensioactivos, cargas y tampones. Finalmente, el recubrimiento polimérico puede ser descrito como "cuasientérico" en el sentido de que permance sustancialmente intacto durante un período de tiempo significativo (por ejemplo, superior a una hora) después de que la forma de dosificación haya salido del estómago, siendo después lo suficientemente permeable al fármaco para permitir la liberación gradual de fármaco por difusión a través del recubrimiento.

USO Y FABRICACIÓN Cuando se usa, la dispersión sólida en la matriz erosionable absorbe agua desde el entorno de uso formando una masa hinchable en agua. El fármaco puede ser liberado por difusión desde la dispersión o por erosión lenta de la dispersión en el entorno de uso. Por lo tanto el fármaco es liberado principalmente como solución del fármaco o como suspensión del fármaco; cuando es aportado como suspensión, la formulación del fármaco se disuelve posteriormente en el entorno de uso, como el tracto intestinal. Las formas de dosificación de la presente invención se pueden obtener esencialmente por cualquier procedimiento conocido adecuado para la fabricación de comprimidos, microcápsulas, cápsulas, perlas, formulaciones multiparticuladas, polvos para suspensiones o envases de dosificación unitaria, denominados comúnmente bolsitas, en los que el fármaco cristalino ha sido sustituido por la dispersión sólida. Por ejemplo, los ingredientes pueden ser mezclados, triturados y granulados en húmedo o en seco para formar una mezcla homogénea de ingredientes. Los ingredientes mezclados pueden ser transformados en comprimidos usando prensas convencionales, o bien los ingredientes pueden ser segregados y comprimidos después para formar comprimidos con una geometría recubierta o en capas. Adicionalmente, cuando la forma de dosificación comprende formas multiparticuladas, perlas o polvos, dichos materiales se preparan, por ejemplo, mediante agregación en estado fundido en un disco giratorio, formación de esferas por extrusión o granulación en un lecho fluidizado o recubriendo semillas no pareil con una mezcla de agua o un disolvente orgánico y los componentes de la forma de dosificación. Después de la transformación de la dispersión sólida del fármaco y la matriz polimérica erosionable en comprimidos, microcápsulas, perlas, polvos, formulaciones multiparticuladas o cápsulas, se pueden recubrir adicionalmente con un recubrimiento entérico o cuasientérico sensible al pH o con un recubrimiento que enmascare el sabor, mejore la apariencia o facilite la toma de la forma de dosificación. Dichos recubrimientos pueden ser fabricados por cualquier medio convencional, incluidos recubrimiento en lecho fluidizado, recubrimiento por pulverización, recubrimiento en bandeja y recubrimiento en polvo usando disolventes acuosos u orgánicos. Adicionalmente, la forma de dosificación puede comprender una capa de liberación intermedia del mismo o de un fármaco deferente el que se usa para formar la dispersión sólida, estando el fármaco, o fármacos, en forma cristalina, amorfa o de dispersión. Las formas de dosificación de esta invención son útiles para tratar una diversidad de dolencias y enfermedades, incluidas las ejemplificadas en el presente documento, administrando las formas de dosificación descritas en el presente documento a un mamífero que necesite dicho tratamiento.

EJEMPLO 1 Se fabricaron formas de dosificación típicas de la presente invención formando primero una lote de una dispersión sólida ("SD") 1 :2 que comprendía 1 parte de un fármaco de solubilidad baja y 2 partes de polímero de dispersión, mezclando el fármaco [(1S)-bencil-3-[(3R,4S)-dih¡drox¡pirrolidin- 1-il-(2R)-hidroxi-3-oxipropil]amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico (un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, de Pfizer Inc.) que tiene una solubilidad en agua de 80 µg/ml, en el disolvente acetona junto con una calidad "media buena" (MF) de HPMCAS (AQUOT, de Shinetsu, Tokyo, Japón) para formar una solución. La composición de la solución fue 2,5% en peso de fármaco, 5% en peso de polímero y 92,5% en peso de disolvente. Después esta solución se secó por pulverización dirigiendo un dispositivo de pulverización mediante una boquilla Niro de dos fluidos a 2,8*105 Pa y 200 g/min de caudal de alimentación en una cámara de acero inoxidable de un secador por pulverización portátil Niro mantenido a 180°C en la entrada y a 70°C en la salida. Se recogieron porciones de la dispersión del fármaco y se sometieron a análisis observando la dispersión con un microscopio electrónico de barrido para verificar así que el fármaco estaba en estado amorfo, no cristalino. Para incorporar la SD resultante en la matriz polimérica erosionable, se mezclaron después 1 ,05 g de las partículas de la SD con 1 ,7 g de HPMC (METHOCEL K 100 LV Prem., de Dow Chemical, Midland, Michigan), 0,70 g de la carga lactosa FAST FLOW (de Foremost/Van Water and Rogers, Baraboo, Wisconsin) y 0,0525 g del lubricante estearato magnésico, mezclando todo durante 20 minutos en una mezcladora TURBULA (de Willy A. Bachofen AG Muschinenfabrik, Basilea, Suiza) para hacer homogénea a la mezcla. La mezcla homogénea así formada contenía un 10% en peso de fármaco, un 20% en peso de HPMCAS-MF, un 48,5% en peso de METHOCEL, un 20% en peso de lactosa y un 1 ,5% en peso de estearato magnésico. Esta mezcla homogénea se conformó en granulos usando una prensa F-3 (de Manesty, Liverpool, Inglaterra) con utillaje de 8,73 mm. El peso de los comprimidos fue de aproximadamente 350 mg. Como control (control A), se preparan comprimidos de modo similar a excepción de que, en lugar de usar la SD de fármaco/HPMMCAS-MF, se usó una mezcla no dispersa de 1 parte de fármaco cristalino y 2 partes de polímero de dispersión (HPMCAS-MF). Como segundo control (control B) se usaron 37,4 mg de fármaco cristalino sin matriz erosionable. Como tercer control (control C) se usaron 106,1 mg de la SD con matriz polimérica no erosionable. Se preparó una solución salina tamponada con fosfato (PBS) que comprendía fosfato sódico 20 mM, fosfato potásico 466 mM, NaCI 87 mM y KCI 0,2 mM, ajustada a pH 6,5. Se realizaron cuatro ensayos de disolución in vitro en 35 ml de la solución PBS a 37°C para ensayar la eficacia de liberación del fármaco desde la composición de dosificación de la invención, medida frente a los controles A, B y C. Se determinaron las concentraciones de fármaco a lo largo del tiempo tomando periódicamente muestras de cada una de las cuatro soluciones, centrifugando las muestras durante 1 minuto a 13.000 rpm para granular el fármaco no disuelto, recogiendo el líquido sobrenadante y analizando la muestra por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) para calcular así las concentraciones del fármaco. Los resultados se dan en el cuadro 1 y se ilustran gráficamente en la figura 1. Como es evidente a partir del cuadro 1 y la figura 1 , la forma de dosificación de la presente invención exhibió un incremento gradual y continuo de la concentración del fármaco en la solución PBS durante un período de aproximadamente 8 horas, alcanzando un valor máximo de aproximadamente 563 µm/ml, o de aproximadamente tres veces la conseguida por el control A o por el control B. Finalmente, los datos obtenidos demuestran que se pueden conseguir concentraciones sobresaturadas de fármaco mediante la presente invención. Los comprimidos de la matriz se disgregaron completamente en el transcurso de los ensayos de disolución de 12 horas, indicando que el mecanismo de liberación controlada fue principalmente por erosión.

CUADRO 1 EJEMPLO 2 Se fabricaron formas de dosificación de la presente invención formando primero un lote de una SD 2:1 que comprendía 2 partes de un fármaco de solubilidad baja y 1 parte de polímero de dispersión, mezclando HPMCAS-MF con el fármaco [R-(R*S*)]-5-cloro-N-{2-hidroxi-3-[(metoximetil-amino)-3-oxo-1-(fenilmetil)propil]propil}-1 H-indol-2-carboxamida (otro inhibidor de la glucógeno fosforilasa, de Pfizer Inc.) que tiene una solubilidad en agua de 1 µg/ml. La dispersión sólida se obtuvo tal como se ha descrito ene el ejemplo 1 , excepto que la composición de la solución fue 5,0% en peso de fármaco, 2,5% en peso de HPMCAS-MF y 92,5% en peso de disolvente y la solución se secó por aspersión usando una boquilla atomizadora rotativa regulada a 7,5*105 Pa con una temperatura de entrada de 120°C. Se comprobó que el fármaco estaba en la dispersión en estado amorfo, no cristalino. Para incorporar la SD resultante en una matriz erosionable, se mezclaron 1 ,05 g de las partículas sólidas resultantes con 1 ,7 g de METHOCEL K100LV Prem, 0,70 g de la carga lactosa FAST FLOW y 0,0525 del lubricante estearato magnésico y se transformaron después en comprimidos como se ha descrito en el ejemplo 1. Los comprimidos resultantes tenían un 20% en peso de fármaco, un 10% en peso de HPMCAS-MF, un 48,5% en peso de METHOCEL, un 20% en peso de lactosa y un 1 ,5% en peso de estearato magnésico. El peso de los comprimidos era de 350 mg. Como control (control D) se prepararon comprimidos de modo similar excepto que, en lugar de usar la SD de fármaco/HPMCAS-MF, se usó una mezcla de 2 partes de fármaco cristalino y 1 parte de HPMCAS-MF. Como segundo control (control E) se usaron 70 mg del fármaco cristalino no disperso sin matriz erosionable. Como tercer control (control F) se usaron 107 mg de la SD con matriz no erosionable. Se preparó una solución duodenal rápida tipo (MFD) que simula el entorno químico existente en el intestino delgado, que comprendía la solución PBS descrita en el ejemplo 1 mezclada con ácido taurocólico 14,7 mM y 1-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina 2,8 mM. Se realizaron cuatro ensayos de disolución in vitro en 500 ml de la solución MFD así preparada, para ensayar la eficacia de liberación del fármaco desde la composición de dosificación de la invención frente a los controles D, E y F. La toma de muestras y el análisis se realizó como en el ejemplo 1. Los resultados se muestran en el cuadro 2 y se ilustran gráficamente en la figura 2. Como es evidente a partir del cuadro 2 y la figura 2, la forma de dosificación de la presente invención exhibió un incremento gradual y continuo de la concentración del fármaco en la solución MFD durante un período de 20 horas, alcanzando un valor máximo de aproximadamente 82 µ/ml, de 12 veces el conseguido por el control D y de 4,6 veces el conseguido por el control E.

CUADRO 2 Este ejemplo demuestra también que la forma de dosificación de la presente invención es capaz de un tmax mucho más deseable, comparado con el de una SD sola, alcanzado su concentración máxima en por lo menos 20 horas, mientras que el fármaco liberado de la SD sola (control F) alcanzó una concentración constante cerca de su máxima concentración en menos de 90 minutos. Los comprimidos de la matriz se disgregaron completamente en el transcurso de las 20 horas, indicando que el mecanismo de liberación controlada fue fundamentalmente por erosión.

EJEMPLO 3 Se fabricaron formas de dosificación típicas de la presente invención formando primero un lote de una SD 1 :3 de 1 parte de un fármaco de solubilidad baja y 3 partes del polímero de dispersión, mezclando el mismo fármaco del ejemplo 1 con CAP para formar una solución. El secado por aspersión se realizó como se ha descrito en el ejemplo 1 , excepto que la solución contenía un 0,75% en peso de fármaco, un 2,25% en peso de CAP y un 97% en peso de acetona y el aparato de pulverización se reguló a 1 ,9*105 Pa. Se confirmó la formación de una dispersión de fármaco amorfo, no cristalino. Para incorporar la dispersión sólida en una matriz erosionable, se mezclaron 1 ,071 g de las partículas sólidas resultantes con 1 ,7315 g de METHOCEL, 0,714 g de la carga lactosa y 0,0536 g del lubricante estearato magnésico. El peso de los comprimidos fue de 350 mg. Como control (control G) se preparan comprimidos de modo similar excepto que, en lugar de usar la dispersión sólida de fármaco/CAP, se usó una mezcla de 1 parte de fármaco cristalino y 3 partes de CAP. Como segundo control (control H) se usaron 26 mg de fármaco cristalino solo. Como tercer control (control I) se usaron 105,3 mg de la dispersión sólida con matriz no erosionable. Para determinar el perfil de liberación de fármaco de la forma de dosificación de la presente invención, comparado con el de los controles, se realizaron ensayos de disolución in vitro en 40 ml de la solución PBS del ejemplo 1 a 37°C, como en el ejemplo 1. Los resultados se muestran en el cuadro 3 y se ilustran gráficamente en la figura 3 y, como es evidente a partir de ellos, la forma de dosificación de la presente invención exhibió un incremento gradual y continuo de la concentración del fármaco en la solución MFD durante un período de aproximadamente 9 horas, alcanzando un valor máximo de aproximadamente 560 µ/ml, más de tres veces mayor que el conseguido por el control G o por el control H. Este ejemplo demuestra además que la forma de dosificación de la presente invención tiene un tmax mucho más deseable que la el de SD sola, alcanzando su concentración máxima de fármaco en aproximadamente 9 horas, mientras que la concentración máxima para la SD sola (control I) se alcanza en menos de 10 minutos. Finalmente, los datos obtenidos muestran que se pueden conseguir concentraciones sobresaturadas de fármaco, de más de tres veces la conseguida por el fármaco cristalino solo (control H) o por el fármaco cristalino mezclado con CAP (control G). Los comprimidos de la matriz se disgregaron completamente en el transcurso de las 12 horas, indicando que el mecanismo de liberación controlada fue principalmente por erosión.

CUADRO 3 EJEMPLO 4 Se prepararon, como en el ejemplo 2, comprimidos de una dispersión sólida de fármaco incorporada en una matriz erosionable, y se recubrieron después con un recubrimiento entérico de 100 A de espesor para retardar la liberación del fármaco, comprendiendo el recubrimiento un 90% en peso de CAP y un 10% en peso de triacetina. El recubrimiento se aplicó pulverizando una solución que comprendía un 9% en peso de CAP y un 1% en peso de triacetina en acetona sobre los comprimidos usando un aparato convencional de recubrimiento en bandeja. El perfil de liberación de esta forma de dosificación recubierta se ensayó exponiendo los comprimidos a tampón gástrico simulado de acuerdo con la Farmacopea de los Estados Unidos durante dos horas y transfiriendo después los comprimidos a la solución MFD del ejemplo 2. El retardo de la liberación del fármaco fue dos a cuatro horas, mostrando la eficacia del recubrimiento para retardar la liberación de fármaco mientras los comprimidos están en el entorno gástrico.

EJEMPLO 5 Se fabricaron formas de dosificación típicas de la presente invención como en el ejemplo 1 formando primero un lote de una SD que comprendía 1 parte del fármaco de solubilidad baja clorhidrato de (1S)-(cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftalenamina que tiene una solubilidad en agua de 70 µg/ml y 1 parte del polímero de dispersión HPMCP-55, excepto que el fármaco y el polímero se pulverizaron desde una mezcla 1 :1 (en peso) de metanol: acetona con una solución compuesta por un 2,5% en peso de fármaco, un 2,5% en peso de polímero y un 92,5% en peso de disolvente. La solución se pulverizó a una presión de 1 ,8*105 Pa con un caudal de alimentación de 190 g/min a una temperatura de entrada de 230°C y una temperatura de salida de 70°C. Se verificó que el fármaco en la dispersión estaba en forma amorfa, no cristalina. Para incorporar la SD resultante en una matriz erosionable, se preparó una mezcla homogénea de 30% de SD, 48,5% de METHOCEL K100LV Prem, 20% de lactosa FAST FLOW y 1 ,5% de estearato magnésico. Los comprimidos se elaboraron como se ha descrito en el ejemplo 1. Como control (control J), se prepararon comprimidos de modo similar excepto que, en lugar de usar la SD de fármaco/HMPCP, se usó una mezcla de 1 parte de fármaco cristalino y 1 parte de la misma calidad de HMPCP. Como segundo control (control K) se usaron 62 mg del fármaco cristalino no disperso. Como tercer control (control L) se usaron 122 mg de la SD con matriz no erosionable. Se preparó una solución MFD como en el ejemplo 2. Se realizaron cuatro ensayos de disolución in vitro en 30 ml de la solución MFD para ensayar la eficacia de liberación de fármaco desde la composición de dosificación de la invención frente a los controles J, K y L. La toma de muestra y el análisis se realizaron como en el ejemplo 1.

Los resultados se muestran en el cuadro 4 y se ilustran gráficamente en la figura 4 y es evidente a partir de ellos que la forma de dosificación de la presente invención exhibió un incremento gradual y continuo de la concentración del fármaco en la solución MFD en un período de a las 12 horas, alcanzando su valor máximo de aproximadamente 600 µ/mg a las 12 horas. A las 9 horas, la concentración de fármaco conseguida por la composición de dosificación de la invención fue 4 veces la del control K.

CUADRO 4 Los términos y expresiones que se han empleado en la Memoria descriptiva anterior se usan como términos descriptivos y no como limitativos y no hay intención, cuando se usan dichos términos y expresiones, de excluir equivalentes de las características mostradas y descritas o de porciones de las mismas, admitiéndose que el alcance de la invención está definido y limitado sólo por las reivindicaciones que siguen.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición de dosificación de liberación controlada que comprende: (a) una dispersión sólida que comprende un fármaco de solubilidad baja disperso en una polímero celulósico, siendo amorfa una porción principal del citado fármaco, y (b) una matriz polimérica celulósica soluble en agua que tiene incorporada la citada dispersión.

2.- Una composición de dosificación de liberación controlada que comprende: (a) una dispersión sólida que comprende un fármaco de solubilidad baja disperso sustancialmente de modo homogéneo en un polímero celulósico ionizable, siendo amorfo el citado fármaco, y (b) una matriz polimérica erosionable que tiene incorporada la citada dispersión.

3.- Una composición de dosificación de liberación controlada que comprende: (a) una dispersión sólida que comprende un fármaco de solubilidad baja disperso en un polímero celulósico ionizable que tiene un sustituyente alquilato y un sustituyente ácido carboxílico unido por un enlace éster, siendo amorfa una porción principal del citdo fármaco, y (b) una matriz polimérica erosionable que tiene incorporada la citada dispersión.

4.- La composición de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1 , en la que el citado polímero celulósico de la citada dispersión es un polímero celulósico ionizable.

5.- La composición de dosificación de acuerdo con la reivindicación 2 ó 4, en la que el citado polímero celulósico ionizable de la citada dispersión tiene un sustituyente alquilato y un sustituyente ácido carboxílico unido por en enlace éster.

6.- La composición de dosificación de acuerdo con la reivindicación 3 ó 5, en la que el citado sustituyente alquilato se selecciona del grupo formado por acetato, propionato y butirato y el grado de sustitución del citado sustituyente alquilato es por lo menos 0.1.

7.- La composición de dosificación de acuerdo con la reivindicación 3 ó 5, en la que el citado sustituyente ácido carboxílico unido por un enlace éster se selecciona del grupo formado por ftalato, trimelitato, succinato, tereftalato e isoftalato y el grado de sustitución del citado sustituyente ácido carboxílico unido por un enlace éster es por lo menos 0.1.

8.- La composición de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en la que el polímero celulósico ionizable de la citada dispersión se selecciona del grupo formado por acetato-ftalato de hidroxietilmetilcelulosa, acetato-succinato de hidroxietilmetilcelulosa, acetato-ftalato de hidroxipropilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropilcelulosa, acetato-ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-trimelitato de hidroxipropilmetilcelulosa, butirato-ftalato de hidroxipropilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, acetato-ftalato de metilcelulosa, acetato-trimelitato de celulosa, acetato-tereftalato de celulosa, acetato-isoftalato de celulosa, propionato-ftalato de celulosa, propionato-trimelitato de celulosa y butirato-trimelitato de celulosa.

9.- La composición de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en la que el citado polímero celulósico ionizable de la citada dispersión se selecciona del grupo formado por acetato-ftalato de celulosa, acetato-trimelitato de celulosa y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa.

10.- La composición de dosificación de acuerdo con las reivindicaciones 2 ó 3, en la que la citada matriz polimérica comprende un segundo polímero celulósico ionizable.

11.- La composición de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1 , en la que el citado polímero celulósico soluble en agua se selecciona del grupo formado por metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxetilmetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.

12.- La composición de dosificación de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el citado polímero celulósico soluble en agua se selecciona del grupo formado por metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.

13.- La composición de dosificación de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 3, en la que sustancialmente todo el citado fármaco es sustancialmente amorfo.

14.- La composición de dosificación de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 3, en la que esencialmente todo el citado fármaco es sustancialmente amorfo.

15.- La composición de dosificación de acuerdo con las reivindicaciones 2 ó 3, en la que la citada matriz polimérica erosionable se forma a partir de un polímero seleccionado del grupo formado por polioxámeros, polímeros celulósicos solubles en agua, polímeros celulósicos erosionables en agua, derivados del ácido acrílico y polímeros de éste, polisacáridos naturales y derivados de los mismos; y proteínas naturales.

16.- La composición de dosificación de acuerdo con la reivindicación 15, en la que la citada matriz polimérica erosionable se forma a partir de un polímero seleccionado del grupo formado por polímeros celulósicos solubles en agua, polímeros celulósicos erosionables en agua, polisacáridos naturales y derivados de los mismos.

17.- La composición de dosificación de acuerdo con la reivindicación 16, en la que la citada matriz erosionable se forma a partir de un polímero seleccionado del grupo formado por metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.

18.- La composición de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que la citada matriz polimérica está recubierta con un polímero sensible al pH para retardar la liberación del citado fármaco.

19.- La composición de dosificación de acuerdo con la reivindicación 18, en la que el citado polímero sensible al pH se selecciona del grupo formado por acetato-ftalato de amilosa, acetato-ftalato de celulosa y su sal sódica, ftalatos de esteres de celulosa, ftalatos de éteres de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetílcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de metilcelulosa, pol¡(acetato-ftalato de vinilo), poli(acetato-ftalato ácido de vinilo), ftalato ácido de almidón, acetato-trimelitato de celulosa, copolímero de estireno-ácido maleico y ftalato de dibutilo, copolímero de estireno-ácido maleico/poli(acetato-ftalato de vinilo), copolímeros de estireno y ácido maleico, copolímeros de ácido acrílico y esteres acrílicos, poli(ácido metacrílico) y esteres del mismo, copolímeros de poli(ácido acrílico) y poli(ácido metacrílico), goma laca y copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico.

20.- La composición de dosificación de acuerdo con la reivindicación 18, en la que el polímero sensible al pH se selecciona del grupo formado por acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros acrílicos aniónicos de ácido metacrílico y de metacrilato de metilo y copolímeros que comprenden ácido acrílico y por lo menos un éster del ácido acrílico.

21.- La composición de dosificación de acuerdo con la reivindicación 18, en la que el citado recubrimiento comprende además por lo menos un polímero no sensible al pH para modular el retardo de liberación o la velocidad de liberación del citado fármaco.

22.- La composición de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en una forma seleccionada del grupo formado por un comprimido, una microcápsula, una cápsula, una perla, una bolsita, un multiparticulado y combinaciones de los mismos.

23.- La composición de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que la citada dispersión incluye un agente que aumenta la solubilidad.

24.- La composición de acuerdo con la reivindicación 23, en la que el citado agente que aumenta la solubilidad se selecciona del grupo formado por ácidos orgánicos y sales de ácidos orgánicos, glicéridos parciales, glicéridos, derivados de glicéridos, esteres de polietilenglicol, esteres de polipropilenglicol, esteres de alcoholes polihidroxilados, esteres de sorbitán, sales carbonatos, alquilsulfonatos y ciclodextrinas.

25.- La composición de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que la citada dispersión se forma mediante secado por pulverización.

26.- La composición de dosificación de acuerdo con la reivindicación 25, en la que la citada dispersión comprende el citado fármaco disperso en acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa.

27.- La composición de dosificación de acuerdo con la reivindicación 25, en la que, antes de la formación de la citada dispersión, el citado fármaco en su estado puro es amorfo.

28.- La composición de dosificación de acuerdo con la reivindicación 25, en la que, antes de la formación de la citada dispersión, el citado fármaco en su estado puro es cristalino.

29.- La composición de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que la citada dispersión incluye excipientes.

30.- La composición de dosificación de acuerdo con la reivindicación 29, en la que los citados excipientes se seleccionan del grupo formado por tensioactivos, polímeros solubles en agua, modificadores del pH, cargas, aglutinantes, pigmentos, lubricantes, antioxidantes y aromatizantes.

31.- La composición de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el fármaco se selecciona del grupo formado por un antihipertensores, un agente contra la ansiedad, un agente anticoagulante, un agente que reduce el nivel de glucosa en la sangre, un descongestivo, un antihistamínico, un antitusivo, un antiinflamatorio, un agente antipsicótico, un mejorador de las funciones cognoscitivas, un agente que reduce el colesterol, un agente contra la obesidad, un agente contra trastornos autoinmunes, un agente hipnótico, un agente antiparkinsoniano, un agente antibiótico, un agente antivírico, un agente contra la impotencia, un antineoplásico, un sedante, un barbitúrico, un agente nutricional, un beta bloqueante, un emético, un antiemético, un diurético, un anticoagulante, un cardiotónico, un andrógeno, un corticoide, un agente anabólico, un agente antidepresivo, un agente desinfectante, un vasodilatador coronario, un inhibidor de la anhidrasa carbónica, un antifúngico, un antiprotozoario, un agente gastrointestinal, un agente dopaminérgico, un agente contra la enfermedad de Alzheimer, un agente antiúlceras, un inhibidor de las plaquetas y un inhibidor de la glucógeno fosforilasa.

32.- La composición de dosificación de acuerdo con la reivindicación 31 , en la que el citado fármaco es un antihipertensores seleccionado del grupo foramdo por prazosina, nifedipina, trimazosina y doxazosina.

33.- La composición de dosificación de acuerdo con la reivindicación 31 , en la que el citado fármaco es un agente contra la ansiedad seleccionado del grupo formado por fluoxetina, piroxidina, sertralina, venlafaxina, [3,6-dime- til-2-(2,3,6-tr¡metilfenoxi)piridin-4-il]-(1 -etilpropil)amina y 3,5-dimetil-4(3,-pentoxi)-2-(2,,4,,6,-trimetilfenoxi)piridina.

34.- La composición de dosificación de acuerdo con la reivindicación 31 , en la que el citado fármaco es un agente antipsicótico seleccionado del grupo formado por ziprasidona y sus sales farmacéuticamente aceptables.

35.- La composición de dosificación de acuerdo con la reivindicación 31 , en la que el citado fármaco es un agente contra la impotencia seleccionado del grupo formado por sildenafil y sus sales farmacéuticamente aceptables.

36.- La composición de dosificación de acuerdo con la reivindicación 31 , en la que el citado fármaco se el agente reductor del nivel de glucosa en la sangre glipizida.

37.- La composición de dosificación de acuerdo con la reivindicación 31 , en la que el citado fármaco es un inhibidor de la glucógeno fosforilasa seleccionado del grupo formado por [R-(R*,S*)]-5-cloro-N-{2- hidroxi-3-[metoximetilamino-3-oxo-1-(fenilmetil)propil]propil}-1 H-indol-2-carboxamida y [(1 S)-bencil-3-(3R,4S)-dihidroxipirrolidin-1 -il)-(2R)-hidroxi-3-oxipropiljamida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico.

38.- La composición de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que la citada composición de dosificación proporciona una concentración máxima del citado fármaco en un ensayo in vitro acuoso que es por lo menos 1.5 veces la conseguida por una composición idéntica de dosificación que contiene la misma cantidad de fármaco en estado no disperso.

39.- La composición de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que, cuando se dosifica por vía oral a un mamífero, la citada composición de dosificación proporciona una concentración máxima del citado fármaco en la sangre que es por lo menos 1.25 veces la conseguida por una composición idéntica de dosificación que contiene la misma cantidad de fármaco en estado no disperso.

40.- La composición de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que, cuando se dosifica por vía oral a un mamífero, la citada composición de dosificación proporciona un área bajo la curva del gráfico de la concentración del fármaco en la sangre frente al tiempo que es por lo menos 1.25 veces la conseguida por una composición idéntica de dosificación que contiene la misma cantidad de fármaco en estado no disperso.

41.- La composición de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1 , en la que, en un entorno acuoso de uso, la citada composición de dosificación proporciona un área bajo la curva del gráfico de la concentración del fármaco frente al tiempo que es por lo menos 1.25 veces la de una composición de dosificación de control que es idéntica excepto por el hecho de que la citada matriz polimérica comprende poli(óxido de etileno) que tiene un peso molecular tal que el tiempo para liberar el 50% del citado fármaco desde el citado control es superior al 80% pero inferior al 120% del tiempo en que se libera el 50% del citado fármaco desde la citada composición de dosificación.