MXPA00000676A

MXPA00000676A - Derivados de 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno sustituidos

Info

Publication number: MXPA00000676A
Application number: MXPA/A/2000/000676A
Authority: MX
Inventors: Stefan Berg; Mats Linderberg; Svante Ross; Setholov Thorberg; Bengt Ulff
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1997-07-25
Filing date: 2000-01-19
Publication date: 2001-05-07

Abstract

La presente invención se refiere a los nuevos derivados de 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno sustituidos con piperidilo o piperazinilo que tienen la fórmula (I), en donde X es nitrógeno o CH;y es NR2CH2, CH2-NR2, NR2-CO, CO-NR2 o NR2SO2 en donde R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6átomos de carbono;R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6átomos de carbono;R3 es alquilo de 1 a 6átomos de carbono;cicloalquilo de 3 a 6átomos de carbono o (CH2)n -arilo, en donde arilo es fenil o un anillo heteroaromático que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y los cuales pueden estar mono- o di-sustituidos, n es 0-4;R9 es alquilo de 1 a 6átomos decarbono, cicloalquilo de 3 a 6átomos de carbono, OCF3, OCHF2, OCH2F, halógeno, CN, CF3, OH, alcoxi de 1 a 6átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 6átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6átomos de carbono), NR6R7, SO3CH3, SO3CF3, SO2NR6R7, un anillo heterocíclico o heteroaromático no sustituido o sustituido que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno y oxígeno, en donde el o los sustituyentes son alquilo de 1 a 6átomos de carbono;o COR8;en donde R6, R7 y R8 son como se define anteriormente, como (R)-enantiómeros, (S)- enantiómeros o racematos en la forma de una base libre o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, un proceso para su preparación, las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos terapéuticamente activos y al uso de tales compuestos activos en terapia.

Description

DERIVADOS DE 1 , 2 , 3 , 4-TETRAHIDRONAF ALENO SUSTITUIDOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los nuevos derivados de 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno sustituidos con piperidilo o con piperazinilo, como los enantiómeros (R) , los enantiómeros (S) o racematos en la forma de una base libre o de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, un proceso para su preparación, las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos terapéuticamente activos y al uso de dichos compuestos activos en terapia. Un objetivo de la invención es proporcionar los compuestos para uso terapéutico, especialmente compuestos que tienen un efecto selectivo en un subgrupo de receptores de la 5-hidroxi-triptamina, designados el receptor h5-HT?B (previamente llamado el receptor 5-HT1Dß) en mamíferos incluyendo el hombre. Un objetivo de la presente invención es también proporcionar los compuestos con un efecto terapéutico después de la administración oral.

REF: 32470 TÉCNICA ANTERIOR Se describen diferentes clases de derivados de benzanilida sustituidos con piperazinilo como antagonistas de 5-HTID/ entre otros en las Patentes Europeas EP-533266, EP-533267, EP-533268, Patente Británica GB-2273930 y Solicitud Internacional W095/11243. La Solicitud Internacional WO 94/13659 describe una clase extremadamente amplia de compuestos benzo fusionados que tienen un radical piperidilo o piperazinilo sustituidos en la posición para, en el anillo aromático, dicha clase de compuestos se dice que se enlazan al receptor 5-HT?A. La Solicitud Internacional WO 94/21619 describe el sistema de anillo de naftaleno completamente aromático el cual puede ser sustituido con un grupo piperidilo o piperazinilo, se establece que dichos compuestos también son potentes agonistas y antagonistas de la serotonina (5HT?) . La Patente Europea EP-402923 describe los derivados de 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno sustituidos con 2-aminoalquilo o con alquileno aromático que tienen una sustitución adicional de nitrógeno en la posición 5 en el anillo de tetralina, dichos compuestos actúan como agonistas de la dopamina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Diversos desórdenes del sistema nervioso central tales como la depresión, ansiedad, etc., parecen involucrar la perturbación de los neurotransmisores noradrenalina (NA) y 5-hidroxitriptamina (5-HT), la última también conocida como serotonina. Los fármacos más frecuentemente utilizados en el tratamiento de la depresión se cree que actúan al mejorar la neurotransmisión de uno o ambos de estos agonistas fisiológicos. Parece que el aumento de la neurotransmisión de 5-HT afecta principalmente el humor deprimido y la ansiedad, mientras que el aumento de la neurotransmisión de noradrenalina afecta los síntomas de retardo que ocurren en los pacientes deprimidos. La invención se refiere a los compuestos que tienen un efecto sobre la neurotransmisión de la 5-HT. Se piensa que la actividad de la serotonina o 5-HT, está involucrada en muchos tipos diferentes de desórdenes psiquiátricos. Por ejemplo, se piensa que un incremento en la actividad de 5-HT está asociado con la ansiedad, mientras que una disminución en la liberación de 5-HT ha sido asociada con la depresión. La serotonina ha estado además implicada en condiciones tan diversas como desórdenes de la alimentación, desórdenes gastrointestinales, regulación cardiovascular y conducta sexual.

Receptores de 5-HT Los diversos efectos de 5-HT pueden estar relacionados al hecho de que las neuronas serotoninérgicas estimulan la secreción de varias hormonas, por ejemplo, cortisol, prolactina, ß-endorfina, vasopresina y otras. La secreción de cada una de estas otras hormonas parece estar regulada en una base específica por varios subtipos diferentes de receptor de 5-HT (serotonina) . Con la ayuda de las técnicas de biología molecular, a la fecha estos receptores han sido clasificados como 5-HT?, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT 5-HT5/ 5-HT6 y 5-HT7 con el receptor 5-HT? además dividido en los subtipos 5-HT?A, 5-HT?B, 5-HT?D, 5-HTIE y 5-HT?F. Cada subtipo de receptor está involucrado en una diferente función de la serotonina y tiene diferentes propiedades.

Regulación de la transmisión de 5-HT La liberación de 5-HT en las terminales nerviosas es regulada por retroalimentación por dos diferentes subtipos de receptores de 5-HT. Los autorreceptores inhibitorios 5-HT?A están localizados sobre los cuerpos celulares en los núcleos de rafe, los cuales después de la estimulación por 5-HT disminuyen la propagación del impulso en las neuronas de 5-HT y con esto reducen la liberación de 5-HT en las terminales nerviosas. Otro subtipo más de receptores de 5-HT inhibitorios está localizado sobre las terminales nerviosas de 5-HT, los receptores h.5-HTIB (en roedores los receptores r5-HT?B) los cuales regulan la concentración sináptica de 5-HT al controlar la cantidad de 5-HT que es liberada. Un antagonista de estos autorreceptores terminales incrementa de este modo la cantidad de la 5-HT liberada por los impulsos nerviosos que ha sido mostrada en experimentos in vi tro e in vi vo . El uso de un antagonista del autorreceptor h5-HT?B terminal incrementará en consecuencia la concentración sináptica de 5-HT y mejorará la transmisión en el sistema de 5-HT. Éste produciría así un efecto antidepresor, haciéndolo útil como un medicamento para la depresión. Existen también otras localizaciones del subtipo de receptor h5-HT?B. Una gran parte de estos receptores postsinápticos parece estar localizada sobre las terminales nerviosas de otros sistemas neuronales (los denominados heterorreceptores ) . Ya que el receptor h5-HT?B es mediador de las respuestas inhibitorias, un antagonista de este subtipo de receptor puede incrementar la liberación de otros transmisores diferentes al 5-HT. Los compuestos que tienen actividad de h5-HTIB pueden, de acuerdo a las pruebas farmacológicas bien conocidas y reconocidas, ser divididos en agonistas completos, agonistas parciales y antagonistas .

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objetivo de la presente invención es proporcionar los compuestos que tienen un efecto selectivo en el receptor h5-HT1B, preferentemente propiedades antagonistas, así como que poseen una buena biodisponibilidad. El efecto sobre los otros receptores elegidos de, por ejemplo, el receptor 5-HT1A 5-HT2A, Di, D2A, D3, ai y a2 ha sido también investigado. En consecuencia, la presente invención proporciona los compuestos de la fórmula I en donde X es N o CH; Y es NR2CH2, CH2-NR2, NR2-CO, CO-NR2 o NR2S02 en donde R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o (CH2)n- arilo, en donde arilo es fenilo o un anillo heteroaromático que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y los cuales pueden ser mono- o di-sustituidos con R4 y/o R5; en donde R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, CF3, OH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, NReR?, 0CF3, SO3CH3, SO3CF3, S02NR6 7, fenilo, fenil- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), fenoxi, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) -fenilo, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre, SO y S02, en donde el o los sustituyentes se seleccionan de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y fenilo- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , un anillo heteroaromático opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre en donde el o los sustituyentes se seleccionan de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y fenilo-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , o COR8; en donde R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R8 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, CF3, NR6R7 , fenilo, un anillo heteroaromático que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre, SO y S02; en donde R5 es hidrógeno, OH, CF3, OCF3 halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; n es 0-4 ; R9 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, 0CF3, OCHF2/ OCH2F, halógeno, CN, CF3, OH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) -(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , NR6R7/ S03CH3, S03CF3, S02NR6R7, un anillo heterocíclico o heteroaromático sustituido o no sustituido que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el o los sustituyentes son alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o COR8; en donde R6 R7 y Re son como se definen anteriormente, como (R) -enantiómeros, (S ) -enantiómeros o un racemato en la forma de una base libre o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que posee un alto efecto selectivo en el receptor h5-HT?B y también muestra suficiente biodisponibilidad después de la administración oral. En el presente contexto, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede ser lineal o ramificado, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede ser metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, t-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo o i-hexilo. En el presente contexto, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono puede ser lineal o ramificado. Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono puede ser metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentiloxi, i-pentiloxi, t-pentiloxi, neo-pentiloxi, n-hexiloxi o i-hexiloxi. En el presente contexto, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En el presente contexto, halógeno puede ser flúor, cloro, bromo o yodo. En el presente contexto, el anillo heteroaromático que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre es preferentemente un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros y puede ser furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo o tienilo. El anillo heteroaromático puede estar ya sea sustituido o no sustituido . En el presente contexto, el anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre, SO y S02 pueden opcionalmente contener un grupo funcional carbonilo y es preferentemente un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros y puede ser imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, preferentemente piperidino, 1-piperazinilo, morfolino, tiomorfolino y 4-piperidon-l-ilo . Una modalidad preferida de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I en donde Y es NHCO o CONH por ejemplo amidas. De estos compuestos, los compuestos en donde R9 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, OCHF2 o OCH2F y R3 es fenilo no sustituido, o fenilo mono- o di-sustituido, y especialmente fenilo sustituido en posición orto, meta o para, y particularmente aquellos en donde el sustituyente R4 es fenilo, fenil- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), ciclohexilo, piperidino, 1-piperazinilo, morfolino, CF3, 4-piperidon-l-ilo, n-butoxi o CORs en donde Re es fenilo, ciclohexilo, 4-piperidon-l-ilo, 1-piperazinilo, morfolino, CF3, piperidino o NR6R7 son los preferidos.

Los Ejemplos de Combinaciones de Sustituyentes son; X es N, Y es CONR2 Rx es H, CH3, C2H5 o C3H7/ R2 es H, R3 es CH2-fenilo, R9 es CH3, C2H5 o C3H7; X es CH, Y es CONR2, Ra es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es fenilo, R4 es fenilo, fenilmetilo o feniletilo, R5 es H, R9 es OCH3; X es CH, Y es CONR2, Ra es H, CH3, C2H5 o C3H , R2 es H, R3 es CH2-fenilo, R4 es piperidino, R5 es H, R9 es CH3, C2H5 o C3H7; X es N, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es CH2-fenilo, R4 es piperidino, R5 es H, R9 es CH3; C2H5 o C3H7; X es N, Y es NR2CO, Ri es H, CH3 C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es (CH2) 2-f enilo, R4 es piperidino, R5 es H, R9 es OCH3; X es CH, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es (CH2) -fenilo, R9 es OCH3; X es N, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es (CH2) 2-f enilo, R4 es morfolino, R5 es H, R9 es CH3/ C2H5 o C3H7; X es CH, Y es CONR2, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es fenilo, R4 es morfolino, R5 es H, R9 es 0CH3; X es CH, Y es CONR2, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es (CH2) 2-f enilo, R4 es piperidino, R5 es H, R9 es CH3, C2H5 o C3H7; X es CH, Y es NR2CO, Ri es H, CH3/ C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es CH2-fenilo, R4 es fenilo, fenilmetilo o feniletilo, R5 es H, R9 es OCH3; X es N, Y es CONR2, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es fenilo, R9 es CH3, C2H5 o C3H7; X es N, Y es CONR2, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es (CH2) 2-f enilo, R4 es piperidino, R5 es H, R9 es 0CH3; X es CH, Y es C0NR2, Rx es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es fenilo, R4 es piperidino, R5 es H, R9 es OCH3; X es N, Y es CONR2, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es fenilo, R4 es COR8/ e es ciclohexilo, R9 es CH3/ C2H5 o C3H7; X es N, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es CH2-fenilo, R4 es morfolino, R5 es H, R9 es 0CH3; X es N, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es. CH2-f enilo, R9 es CH3, C2H5 o C3H ; X es CH, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es (CH2) 2-fenilo, R4 es piperidino, R5 es H, R9 es OCH3; X es N, Y es CONR2, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es fenilo, R4 es piperidino, R5 es H, Rg es OCH3; X es CH, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es fenilo, R4 es fenilo, fenilmetilo o feniletilo, R5 es H, R9 es OCH3; X es N, Y es CONR2, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es CH2-fenilo, R4 es morfolino, R5 es H, R9 es 0CH3; X es N, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es (CH2) 2-f enilo, R4 es fenilo, fenilmetilo o feniletilo, R5 es H, R9 es 0CH3; X es N, Y es CONR2, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7/ R2 es H, R3 es (CH2) 2-f enilo, R9 es OCH3; X es N, Y es CONR2, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es fenilo, R4 es morfolino, R5 es H, R9 es 0CH3; X es N, Y es CONR2, Ri es H, CH3 C2H5 o C3H7 R2 es H, R3 es CH2-fenilo, R4 es piperidino, R5 es H, R9 es OCH3 ; X es N, Y es CONR2, Rx es H, CH3, C2H5 o C3H , R2 es H, R3 es fenilo, R4 es fenilo, fenilmetilo o feniletilo, R5 es H, R9 es OCH3; X es CH, Y es CONR2, Ri es H, CH3, C2H5 O C3H , R2 es H, R3 es fenilo, R9 es OCH3; X es N, Y es NR2CO, Ri es H, CH3 C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es fenilo, R4 es morfolino, R5 es H, R9 es OCH3; X es N, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es fenilo, R4 es piperidino, R5 es H, R9 es 0CH3; X es N, Y es CONR2, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es CH2-fenilo, R4 es morfolino, R5 es H, R9 es CH3, C2H5 o C3H7; X es CH, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7 R2 es H, R3 es (CH2) 2-f enilo, R4 es morfolino, R5 es H, R9 es OCH3; X es N, Y es CONR2, Ri es H, CH3/ C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es (CH2) 2-f enilo, R4 es piperidino, R5 es H, R9 es CH3, C2H5 O C3H7; X es N, Y es CONR2, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es CH2-fenilo, R9 es OCH3; X es N, Y es CONR2, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7/ R2 es H, R3 es (CH2) 2-f enilo, R4 es fenilo, fenilmetilo o feniletilo, R5 es H, R9 es OCH3; X es N, Y es NR2C0, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es (CH2) 2-f enilo, R4 es fenilo, fenilmetilo o feniletilo, R5 es H, R9 es CH3, C2H5 o C3H7 ; X es N, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es fenilo, R4 es fenilo, fenilmetilo o feniletilo, R5 es H, R9 es OCH3; X es N, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es (CH2) 2-f enilo, R9 es CH3, C2H5 o C3H7; X es CH, Y es CONR2, Rx es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es CH2-fenilo, R4 es piperidino, R5 es H, R9 es OCH3; X es CH, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es CH2-fenilo, R4 es piperidino, R5 es H, R9 es OCH3; X es N, Y es CONR2, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7 R2 es H, R3 es fenilo, R4 es COR8, Rs es morfolino, R9 es OCH3; X es CH, Y es CONR2, Ri es H, CH3, C2H5 O C3H7/ R2 es H, R3 es (CH2) 2-f enilo, R4 es morfolino, R5 es H, R9 es 0CH3; X es N, Y es CONR2, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es (CH2) 2-f enilo, R4 es morfolino, R5 es H, R9 es OCH3; X es CH, Y es CONR2, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H , R2 es H, R3 es CH2-fenilo, R4 es fenilo, fenilmetilo o feniletilo, R5 es H, R9 es OCH3; X es N, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H , R2 es H, R3 es fenilo, R4 es COR8/ Re es morfolino, R9 es OCH3; X es CH, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es fenilo, Rg es OCH3; X es N, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es fenilo, R9 es OCH3; X es CH, Y es CONR2, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H , R2 es H, R3 es fenilo, Rg es CH3, C2H5 o C3H7; X es CH, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es (CH2) 2~f enilo , R4 es fenilo, fenilmetilo o feniletilo, R5 es H, R9 es 0CH3; X es N, Y es CONR2, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es CH -fenilo, R4 es fenilo, fenilmetilo o feniletilo, R5 es H, Rg es 0CH3; X es CH, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es fenilo, R4 es piperidino, R5 es H, R9 es 0CH3; X es CH, Y es CONR2, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es (CH2) 2-f enilo, R9 es OCH3; X es N, Y es C0NR2, Rx es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es fenilo, R4 es COR8, R8 es ciclohexilo, R9 es ?CH3; X es N, Y es CONR2, Rx es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es fenilo, Rg es OCH3; X es CH, Y es NR2C0, Ri es H, CH3/ C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es CH2-fenilo, R4 es C0R8 R8 es NR6R7, R6 7CH3, C2H5 o C3H7/ R9 es OCH3; X es N, Y es NR2C0, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es CH2-fenilo, Rg es OCH3; X es CH, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es (CH2) 2-fenilo, R9 es CH3/ C2H5 o C3H7 ; X es CH, Y es C0NR2, Rx es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es CH2-fenilo, R es morfolino, R5 es H, R9 es OCH3; X es CH, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es (CH2) 2-f enilo, R9 es 0CH3; X es N, Y es NR2CO, Ri es H, CH3,' C2H5 O C3H7, R2 es H, R3 es fenilo, R4 es piperidino, R5 es H, R9 es CH3, C2H5 o C3H7; X es CH, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es fenilo, R4 es piperidino, R5 es H, Rg es CH3, C2H5 o C3H7; X es CH, Y es C0NR2, Rx es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es (CH2) -fenilo, Rg es CH3, C2H5 o C3H7; X es N, Y es NR2CO, Rx es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es (CH2) 2-f enilo, R9 es OCH3; X es N, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es (CH2) 2-fenilo, R4 es piperidino, R5 es H, R9 es CH3, C2H5 o C3H7; X es CH, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es CH2-fenilo, R4 es morfolino, R5 es H, Rg es OCH3; X es CH, Y es CONR2, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es CH2-fenilo, R4 es fenilo, fenilmetilo o feniletilo, R5 es H, R9 es CH3, C2H5 o C3H7 ; X es CH, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es CH2-fenilo, R4 es COR8, Re es NR6R7/ R6 7CH3, C2HS o C3H7, Rg es CH3, C2H5 O C3H7 ; X es N, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es CH2-fenilo, R4 es fenilo, fenilmetilo o feniletilo, R5 es H, R9 es CH3, C2H5 o C3H7; X es N, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es CH2-fenilo, R es morfolino, R5 es H, Rg es CH3, C2H5 o C3H7; X es N, Y es NR2CO, Rx es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es CH2-fenilo, R4 es piperidino, R5 es H, Rg es OCH3; X es CH, Y es CONR2, Rx es H, CH3, C2H5 o C3H , R2 es H, R3 es fenilo, R es morfolino, R5 es H, R9 es CH3, C2H5 o C3H ; X es N, Y es CONR2, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es fenilo, R4 es morfolino, R5 es H, R9 es CH3, C2Hs o C3H7; X es CH, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es fenilo, R es morfolino, R5 es H, Rg es CH3, C2H5 o C3H7; X es.. CH, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es CH2-fenilo, R4 es piperidino, R5 es H, R9 es CH3, C2H5 o C3H7; X es CH, Y es CONR2, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es (CH2) 2-fenilo, R4 es fenilo, fenilmetilo o feniletilo, R5 es H, R9 es OCH3; X es CH, Y es C0NR2, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es (CH2) -fenilo, R9 es 0CH3; X es N, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es CH2-fenilo, R4 es piperidino, R5 es H, R9 es CH3, C2H5 o C3H7 ; X es N, Y es NR2C0, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es fenilo, Rg es CH3 C2H5 o C3H7; X es CH, Y es NR2CO Rx es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es (CH2) -fenilo, R9 es CH3, C2H5 o C3H7; X es N, Y es CONR2, Rx es H, CH3, C2H5 o C3H7/ R2 es H, R3 es fenilo, R4 es piperidino, R5 es H, R9 es CH3, C2H5 o C3H7; X es CH, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H , R2 es H, R3 es fenilo, R4 es fenilo, fenilmetilo o feniletilo, R5 es H, Rg es CH3, C2H5 o C3H ; X es CH, Y es NR2C0, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es (CH2) 2-f enilo, R4 es piperidino, R5 es H, R9 es CH3, C2H5 o C3H7; X es N, Y es CONR2, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es (CH2) 2-f enilo, R9 es CH3/ C2H5 o C3H7; X es N, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H / R2 es H, R3 es fenilo, R4 es fenilo, fenilmetilo o feniletilo, R5 es H, R9 es CH3, C2H5 o C3H7; X es N, Y es CONR2, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es fenilo, R4 es fenilo, fenilmetilo o feniletilo, R5 es H, R9 es CH3, C2H5 o C3H7; X es CH, Y es CONR2, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es fenilo, R4 es piperidino, R5 es H, R9 es CH3, C2H5 o C3H7; X es CH, Y es CONR2, Rx es H, CH3, C2H5 o C3H , R2 es H, R3 es CH2-fenilo, R4 es morfolino, R5 es H, R9 es CH3, C2H5 o C3H ; X es N, Y es C0NR2, Rx es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es (CH2) 2-f enilo, R es morfolino, R5 es H, R9 es CH3, c2H5 o C3H ; X es N, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H / R2 es H, R3 es CH2-fenilo, R4 es fenilo, fenilmetilo o feniletilo, R5 es H, R9 es OCH3; X es N, Y es CONR2, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es fenilo, R4 es CORß, R8 es morfolino, R9 es CH3, C2H5 o C3H7; X es CH, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es (CH2) 2-fenilo, R4 es morfolino, R5 es H, Rg es CH3, C2H5 o C3H7; X es N, Y es NR2C0, Rx es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es fenilo, R4 es morfolino, R5 es H, Rg es CH3/ C2H5 o C3H7; X es N, Y es CONR2, Ra es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es (CH2) 2-f enilo, R4 es fenilo, fenilmetilo o feniletilo, R5 es H, R9 es CH3, C2H5 o C3H7; X es CH, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es fenilo, R4 es morfolino, R5 es H, R9 es OCH3; X es CH, Y es CONR2, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H , R2 es H, R3 es fenilo, R4 es fenilo, fenilmetilo o feniletilo, R5 es H, R9 es CH3, C2H5 o C3H7; X es N, Y es NR2C0, Rx es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es fenilo, R4 es COR8, Re es morfolino, R9 es CH3, C2H5 o C3H7; X es CH, Y es CONR2, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es (CH2) 2-fenilo, R4 es morfolino, R5 es H, R9 es X es CH, Y es C0NR2, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es (CH2) 2-fenilo, R4 es fenilo, fenilmetilo o feniletilo, R5 es H, Rg es CH3, C2H5 o C3H ; X es CH, Y es NR2C0, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H , R2 es H, R3 es fenilo, R9 es CH3, C2H5 o C3H7; X es N, Y es CONR2, Ri es H, CH3, C H5 o C3H , R2 es H, R3 es CH2-fenilo, R4 es fenilo, fenilmetilo o feniletilo, R5 es H, R9 es CH3, C2H5 o C3H7; X es CH, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es CH2-fenilo, R4 es morfolino, R5 es H, R9 es CH3, C2H5 o C3H7; X es CH, Y es CONR2, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H , R2 es H, R3 es (CH2) 2-f enilo, R4 es piperidino, R5 es H, R9 es OCH3; X es N, Y es NR2C0, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es (CH2) 2-f enilo, R4 es morfolino, R5 es H, R9 es OCH3; X es CH, Y es NR2CO, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es (CH2) 2-f enilo, R4 es fenilo, fenilmetilo o feniletilo, R5 es H, Rg es CH3, C2H5 o C3H7 ; X es N, Y es CONR2/ Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es CH2-fenilo, R4 es piperidino, R5 es H, R9 es CH3, C2H5 o C3H7; X es CH, Y es CONR2, Ri es H, CH3, C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es (CH2) 2-fenilo, R9 es CH3, C2H5 o C3H7; X es CH, Y es NR2CO, Ri es H, CH3/ C2H5 o C3H7, R2 es H, R3 es CH2-fenilo, R4 es fenilo, fenilmetilo o feniletilo, R5 es H, R9 es CH3, C2H5 o C3H7.

Los Compuestos Preferidos son: (R) -N- [5-metoximetil-8- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -1, 2, 3, 4- tetrahidro-2-naftil ] -4-morfolinobenzamida; (R) -N- [5-bromo- 8- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil ] -4-trifluorometilbenzamida; (R) -N- [ 5-bromo- 8- ( 4-metilpiperazin-1-il ) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil ] -4-morfolinobenzamida; (R) -N- [5-bromo- 8- (piperazin-l-il) -1,2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida; (R) -N- [5-hidroxi-8- ( 4-metilpiperazin-l-il) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] -4-butoxibenzamida; (R) -N- [5-metoxi-8- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida; (R) -N- [5-metoxi-8- ( -metilpiperazin-1-il ) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinocarbonilbenzamida; (R) -N- [5-metil-8- (piperazin-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida; (R) -N- [5-bromo-8- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -1, 2,3,4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinocarbonilbenza ida; N- (4-morfolinofenil-8- (4-metilpiperazinil) -5-metoxi-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida; N- (morfolinocarbonilfenil-8- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -5-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida; (R) -N- [5-etil-8- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida; (R) -N- [5-etil-8- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil ] - ( 4 -morfolinocarbonil ) benzamida; (R) -N- [ 5-difluorometoxi-8- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida; y (R) -N- [ 5-metil-8- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil ] -4-morfolinobenzamida; Los compuestos de la presente invención están en la forma del racemato o del enantiómero (R) o (S) en la forma de una base libre o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos en la forma del enantiómero (R) son los preferidos . Los ácidos orgánicos e inorgánicos pueden ser' empleados para formar sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables, no tóxicas de los compuestos de esta invención. Los ácidos ilustrativos son los ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico, oxálico, clorhídrico, fórmico, bromhídrico, cítrico, acético, láctico, tartárico, dibenzoiltartárico, diacetiltartárico, palmoico, eta?disulfónico, sulfámico, succínico, propiónico, glicólico, málico, glucónico, pirúvico, fenilacético, 4-aminobenzoico, antranílico, salicilico, 4-aminosalicílico, 4-hidroxibenzoico, 3,4-dihidroxibenzoico, 3 , 5-dihidroxibenzoico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, metansulfónico, etansulfónico, hidroxietansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, sulfanílico, naftalensulfónico, ascórbico, ciclohexilsulfámico, fumárico, maleico y benzoico. Estas sales son fácilmente preparadas mediante métodos conocidos en la materia. Los solvatos preferidos de los compuestos de la invención son los hidratos.

Formulaciones Farmacéuticas En un segundo aspecto la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I como un enantiómero o un racemato en la forma de una base libre o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en asociación con diluyentes, excipientes o portadores inertes. De acuerdo a la presente invención el compuesto de la invención será administrado normalmente de manera oral, rectal o mediante inyección, en la forma de formulaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo ya sea como una base libre o como una sal por adición de ácido no tóxica, farmacéuticamente aceptable, por ejemplo las sales de clorhidrato, bromhidrato, lactato, acetato, fosfato, sulfato, sulfamato, citrato, tartrato, oxalato y similares en una forma de dosis farmacéuticamente aceptable. La forma de dosis puede ser una preparación sólida, semi-sólida o líquida. Usualmente, la sustancia activa constituirá entre 0.1 y 99% en peso de la preparación, más específicamente entre 0.5 y 20% en peso para preparaciones encaminadas para la inyección y entre 0.2 y 50% en peso para preparaciones adecuadas para la administración oral. Para producir formulaciones farmacéuticas que contienen el compuesto de la invención en la forma de dosis unitarias para la aplicación oral, el compuesto seleccionado puede ser mezclado con un excipiente sólido, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones tales como almidón de papa, almidón de maíz o amilopectina, derivados de celulosa, un aglutinante tal como gelatina o polivinilpirrolidona, y un lubricante tal como estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, ceras, parafina, y similares, y luego comprimido en tabletas. Si se requieren tabletas recubiertas, los núcleos, preparados como se describe anteriormente, pueden ser recubiertos con una solución de azúcar concentrada, la cual puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio, y similares. Alternativamente, la tableta puede estar recubierta con un polímero conocido por la persona experta en la técnica, disuelto en un solvente orgánico fácilmente volátil o en una mezcla de solventes orgánicos. Pueden ser agregados colorantes a estos recubrimientos con el fin de distinguir fácilmente entre tabletas que contienen diferentes sustancias activas o diferentes cantidades del compuesto activo. Para la preparación de cápsulas de gelatina suave, la sustancia activa puede ser mezclada por ejemplo con un aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener granulos de la sustancia activa utilizando ya sea los excipientes anteriormente mencionados para tabletas, por ejemplo lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones (por ejemplo almidón de papa, almidón de maíz o amilopectina) , derivados de celulosa o gelatina. También los líquidos o semisólidos del fármaco pueden ser llenados dentro de cápsulas de gelatina dura. Las dosis unitarias para la aplicación rectal pueden ser soluciones o suspensiones o pueden ser preparadas en la forma de supositorios que comprenden la sustancia activa en una mezcla con una base grase neutra, o cápsulas rectales de gelatina que comprenden la sustancia activa en mezcla con aceite vegetal o aceite de parafina. Las preparaciones líquidas para la aplicación oral pueden estar en la forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo soluciones que contienen de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 20% en peso de la sustancia activa descrita en éstas, siendo el resto azúcar y mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y carboximetilcelulosa como un agente espesante u otros excipientes conocidos por la persona experta en la materia. Las soluciones para las aplicaciones parenterales mediante inyección pueden ser preparadas en una solución acuosa de una sal farmacéuticamente aceptable soluble en agua, de la sustancia activa, preferentemente en una concentración de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% en peso. Estas soluciones pueden también contener agentes estabilizadores y/o agentes amortiguadores, y pueden ser proporcionadas convenientemente en diversas ampolletas de dosis unitaria. Las dosis diarias adecuadas del compuesto de la invención en el tratamiento terapéutico de humanos son de aproximadamente 0.01-100 mg/kg de peso corporal en la administración peroral y 0.001-100 mg/kg de peso corporal en la administración parenteral . El compuesto de la invención puede ser utilizado en una combinación con un inhibidor de la recaptación de 5-HT, tal como fluoxetina, paroxetina, citalopram, clomipramina, sertralina, alaproclato o fluvoxamina, preferentemente paroxetina o citalopram. Otra posible combinación es utilizar el compuesto de la invención junto con un inhibidor de la monoamina-oxidasa, tal como oclobemida, tranilcipramina, brofaromida o fenelzina, preferentemente moclobemida o fenelzina. Otra combinación posible es el compuesto de la invención junto con un antagonista de 5-HT?A, tales como los compuestos descritos en la Solicitud Internacional WO 96/33710, preferentemente el (R) -5-carbamoil-3- (N, N-diciclobutilamino) -8-fluoro-3, 4-dihidro-2H-benzopirano .

Uso Médico y Farmacéutico En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de los compuestos de la fórmula I en terapia como antagonistas, agonistas parciales o agonistas completos de h5-HT?b, preferentemente como antagonistas, y el uso en el tratamiento de desórdenes mediados por la 5-hidroxitriptamina . Los ejemplos de tales desórdenes son desórdenes en el sistema nervioso central tales como desórdenes del humor (depresión, episodios depresivos mayores, distimia, desorden afectivo estacional, fases depresivas de desorden bipolar) , desórdenes de la ansiedad (desorden obsesivo-compulsivo, desorden de pánico con/sin agorafobia, fobia social, fobia específica, desorden de ansiedad generalizado, desorden del estrés o tensión post-traumática) , desórdenes de la personalidad (desórdenes del control de los impulsos, tricotelomanía) , obesidad, anorexia, bulimia, síndrome premenstrual, disturbios sexuales, alcoholismo, abuso del tabaco, autismo, deficiencia en la atención, desorden de hiperactividad, migraña, desórdenes de la memoria (deterioro de la memoria asociado con la edad, demencia presenil y senil), agresión patológica, esquizofrenia, desórdenes endocrinos (por ejemplo hiperprolactinemia) , choque, discinesia, mal de Parkinson, termorregulación, dolor, hipertensión. Otros ejemplos de desórdenes mediados por la hidroxitriptamina son la incontinencia urinaria, vasoespasmo y control de desarrollo de los tumores (por ejemplo carcinoma pulmonar) .

Métodos de Preparación La presente invención también se refiere a los procesos para la preparación del compuesto de la fórmula I. A todo lo largo de la siguiente descripción de tales procesos, se entiende que, donde sea apropiado, serán agregados grupos protectores adecuados a, y subsecuentemente eliminados de, los diversos reactivos e intermediarios de una manera que será fácilmente comprendida por una persona de experiencia en la técnica de la síntesis orgánica. Los procedimientos convencionales para el uso de tales grupos protectores así como los ejemplos de los grupos protectores adecuados se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene, Wiley-Interscience, Nueva York, 1991.

Métodos de Preparación de los Intermediarios 1. En el caso donde Y es NR2CO y X es N (i) La bencilación del compuesto de la fórmula II, ya sea como un racemato o como un enantiómero, para obtener un compuesto de la fórmula III se puede llevar a cabo mediante la reacción con un agente de bencilación adecuado, por ejemplo, un haluro de bencilo tal como bromuro de bencilo o cloruro de bencilo o un alcohol activado, por ejemplo, mesilato de bencilo o tosilato de bencilo. La reacción se puede llevar a cabo utilizando una sal o la base del compuesto II en un solvente adecuado, por ejemplo, N, N-dimetilformamida, acetona o acetonitrilo con una base adecuada, por ejemplo NaOH, NaHC03, K2C03 o una trialquilamina tal como trietilamina a una temperatura dentro del intervalo de +20°C a +150°C. La presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo yoduro de potasio o yoduro de sodio, puede incrementar la velocidad de la reacción. El nitrógeno del compuesto II puede también ser protegido mediante alquilación reductiva con un arilaldehído en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio o catalíticamente con H2 y un catalizador adecuado que contiene paladio, platino, rodio o níquel en un solvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, metanol o etanol. Puede ser también utilizado un donador de protones tal como ácido p-toluensulfónico para catalizar la formación de la imina/enamina, y el ajuste del pH a ligeramente ácido por un ácido apropiado tal como un ácido acético, puede acelerar la reacción, dando como resultado el compuesto III. (ii) Desmetilación del compuesto de la fórmula III ID para obtener un compuesto de la fórmula IV se puede llevar a cabo mediante tratamiento del compuesto con un reactivo ácido tal como HBr, Hl, HBr/CH3COOH, BBr3, A1C13, clorhidrato de piridina o con un reactivo nucleofílico básico tal como CH3C6H4S~ o C2H5S~ en un solvente adecuado. Los solventes adecuados pueden ser cloruro de metileno o cloroformo y la reacción puede ocurrir entre -78°C y + 60 ° C . (iii) La conversión del compuesto de la fórmula IV a un compuesto de la fórmula V (IV) (V) se puede llevar a cabo mediante la reacción con un compuesto de la fórmula VI (VI) donde X significa un grupo saliente, por ejemplo un halógeno tal como cloro, bromo o yodo o un grupo alean- o arensulfoniloxi tal como un grupo p-toluensulfoniloxi, y Ra y Rb son hidrógeno o un grupo alquilo inferior por ejemplo metilo. El proceso se puede llevar a cabo con una sal del compuesto de la fórmula IV obtenido mediante reacción con una base tal como K2C03, Na2C03 KOH, NaOH, BuLi o NaH. La reacción se puede conducir en un solvente adecuado por ejemplo un solvente aprótico tal como dioxano, N, N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, benceno o éter de petróleo, y la reacción puede ocurrir entre +20°C y +150°C. (iv) El reacomodo de un compuesto de la fórmula V a un compuesto de la fórmula VII (V) (VID se puede llevar a cabo en un solvente adecuado por ejemplo un solvente aprótico tal como N,N-dimetilformamida, dioxano, 1, 1 , 3, 3-tetrametilurea, tetrahidrofurano o triamida hexametilfosfórica con una base adecuada, por ejemplo K2C03, KOH, ter-butóxido de potasio o NaH a una temperatura dentro del intervalo de +20°C a +150°C. La presencia de un cosolvente tal como 1,3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidona o triamida hexametilfosfórica en concentración apropiada en el solvente, puede incrementar la velocidad de la reacción. (v) La hidrólisis de un compuesto de la fórmula VII a un compuesto VIII se puede llevar a cabo bajo condiciones acidas utilizando ácidos tales como H2S04, HCl o HBr en un solvente adecuado, por ejemplo agua, etanol, metanol o mezclas de los mismos y la reacción puede ocurrir entre +20°C y +100°C o bajo condiciones alcalinas utilizando bases tales como NaOH o KOH en un solvente adecuado, por ejemplo agua, etanol, metanol o mezclas de los mismos, y la reacción puede ocurrir entre +20°C y +100°C. (vi) La conversión de un compuesto de la fórmula VIII a un compuesto de la fórmula IX (vm) (IX) se puede llevar a cabo mediante a) la reacción con un compuesto de la fórmula X (X) donde Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. El proceso puede ser llevado a cabo en un solvente adecuado, por ejemplo un solvente aprótico/anhidro tal como tetrahidrofurano o N, N-dimetilformamida en presencia del agente reactivo de acoplamiento tal como N,N'-carbonildiimidazol y la reacción puede ocurrir entre +20°C y +130°C. La reacción es seguida por la reducción de la imida con un agente reductor adecuado, por ejemplo LiAlH4 en un solvente adecuado, por ejemplo éter dietílico o tetrahidrofurano a una temperatura entre +20°C y a reflujo, o b) mediante la reacción con un compuesto de la fórmula XI (XI) donde X significa un grupo saliente, por ejemplo un halógeno tal como cloro o bromo o un grupo alean- o aren-sulfoniloxi tal como el grupo p-toluensulfoniloxi y Ri es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. El proceso puede ser llevado a cabo en un solvente adecuado tal como etanol, butanol, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo o una mezcla de agua y acetonitrilo con una base adecuada, por ejemplo K2C03, NaHC03 o KOH y la reacción puede ocurrir entre +20°C y +150°C. (vii) El compuesto de la fórmula IX puede también ser preparado mediante la bencilación del compuesto de la fórmula LVIII, donde Re es un halógeno tal como cloro, bromo o yodo, ya sea como un racemato o como un enantiómero, para obtener un compuesto de la fórmula LIX mediante la reacción con un agente de bencilación adecuado, por ejemplo un haluro de bencilo tal como bromuro de bencilo o cloruro de bencilo o un alcohol activado, por ejemplo mesilato de bencilo o tosilato de bencilo. La reacción puede ser llevada a cabo utilizando una sal o la base de un compuesto LVIII en un solvente adecuado, por ejemplo N,N-dimetilformamida, acetona o acetonitrilo con una base adecuada, por ejemplo NaOH, NaHC03, K2C03 o una trialquilamina tal como trietilamina a una temperatura dentro del intervalo de +20°C a +150°C. La presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo yoduro de potasio o yoduro de sodio puede incrementar la velocidad de la reacción. (viii) La conversión del compuesto de la fórmula LIX a un compuesto de la fórmula IX, donde Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, se puede llevar a cabo mediante la reacción con un compuesto de la fórmula XXII.

H (XXII) El proceso se puede llevar a cabo en un solvente adecuado, por ejemplo un solvente aprótico tal como benceno, tolueno, dioxano, tetrahidrofurano o N, N-dimetilformamida, con una base adecuada tal como ter-butóxido de sodio o bis (trimetilsilil) amida de litio en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como PdX2, L2Pd(0) o L2PdX2 donde X significa un halógeno tal como cloro o bromo y L significa un ligando adecuado tal como trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, trifurilfos fina, trifenilarsina o dibencilidenacetona y con o sin una adición de un ligando L' tal como trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, trifurilfosfina, 2,2'-bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftaleno (ya sea como un racemato o como un enantiómero) o trifenilarsina y la reacción puede ocurrir a una temperatura entre +20°C y +150°C, dando como resultado el compuesto de la fórmula IX. La conversión de LIX a IX también puede proceder vía la transformación de XXII a un aminoestannano o aminoborano utilizando agentes tales como (N, N-dietilamino) ributilestaño tris (dimetilamino) borano en un solvente adecuado, por ejemplo un solvente aprótico tal como benceno, tolueno, dioxano, tetrahidrofurano, o N, N-dimetilformamida y luego utilizando condiciones similares como se describe en la descripción anterior, dando como resultado el compuesto de la fórmula IX. (ix) La halogenación del compuesto de la fórmula IX, donde Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, <IX> (XII) para obtener un compuesto de la fórmula XII se puede llevar a cabo mediante la sustitución electrofílica aromática utilizando un agente de halogenación adecuado tal como Br2, Cl2, I2, IC1 o S02C12. La reacción se puede llevar a cabo utilizando la sal o la base del compuesto IX en un solvente adecuado, por ejemplo ácido acético, HCl/etanol o agua con o sin una base adecuada, por ejemplo acetato de metal alcalino tal como acetato de sodio y a una temperatura de reacción entre -20°C y la temperatura ambiente . El compuesto de la fórmula XII puede también ser preparado mediante la bencilación del compuesto de la fórmula IX para obtener un compuesto de la fórmula XII mediante reacción con un agente de bencilación adecuado, por ejemplo un haluro de bencilo tal como bromuro de bencilo o cloruro de bencilo o un alcohol activado, por ejemplo mesilato de bencilo o tosilato de bencilo en un solvente adecuado, por ejemplo N, N-dimetilformamida, acetona o acetonitrilo con una base adecuada, por ejemplo hidróxido de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio o una trialquilamina tal como trietilamina a una temperatura dentro del intervalo de +20°C a +150°C. La presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo yoduro de potasio o yoduro de sodio, puede incrementar la velocidad de la reacción.

(XII) (XIII) (x) La conversión del compuesto de la fórmula XII a un compuesto de la fórmula XIII, donde Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y Rg es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, se puede llevar a cabo mediante un intercambio de metal-halógeno, en un solvente anhidro tal como tetrahidrofurano o éter dietílico utilizando un alquil-litio o metal adecuado, por ejemplo butil-litio, litio o virutas de magnesio, seguido por el tratamiento con el haluro de alquilo apropiado tal como yoduro de metilo, bromuro de etilo o yoduro de propilo, y la reacción se puede realizar a una temperatura de reacción dentro del intervalo de -78°C hasta la temperatura ambiente, seguido por la escisión de los grupos bencilo mediante hidrogenación sobre un catalizador adecuado que contiene paladio, rodio, platino o níquel, en un solvente adecuado, por ejemplo ácido acético o etanol, y a una temperatura de reacción entre +20°C y +120°C, o el tratamiento con otros electrófilos tales como acetaldehído o cloroformiato de metilo y después de esto un trabajo subsecuente adecuado. La reacción puede ser realizada a una temperatura de reacción dentro del intervalo de -78°C hasta la temperatura ambiente.

En el caso donde se utiliza acetaldehído como electrófilo, la reacción anterior es seguida por la reducción del alcohol bencílico y la escisión de los grupos bencilo mediante hidrogenación sobre un catalizador adecuado que contiene paladio, rodio, platino o níquel, en un solvente adecuado, por ejemplo ácido acético o etanol y la reacción puede ocurrir entre +20°C y +120°C. En el caso donde se utiliza cloroformiato de metilo como el electrófilo, la reacción anterior es seguida por la reducción del éster metílico en un solvente adecuado tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, con un agente reductor apropiado tal como hidruro de litio-aluminio y la reacción puede ocurrir entre +20°C y el reflujo, seguido por la escisión de los grupos bencilo, y la reducción del alcohol bencílico mediante hidrogenación sobre un catalizador adecuado que contiene paladio, rodio, platino o níquel, en un solvente adecuado, por ejemplo ácido acético o etanol y la reacción puede ocurrir entre +20°C y +120°C. Cuando Ri es hidrógeno, el nitrógeno de la piperazina es protegido con un grupo protector adecuado antes del paso de litiación, tal como un grupo bencilo u otro grupo protector conocido por una persona de experiencia en la técnica, y luego removido mediante métodos conocidos por una persona experta en la técnica, dando como resultado el compuesto de la fórmula XIII. (xi) El compuesto de la fórmula XIII, donde Ri es hidrógeno, puede también ser preparado mediante, (LIX) (LX) la conversión del compuesto de la fórmula LIX a un compuesto de la fórmula LX, mediante la reacción con un compuesto de la fórmula LXI, donde Rc es un grupo protector adecuado tal como un grupo bencilo.

H (LXI) El proceso se puede llevar a cabo en un solvente adecuado, por ejemplo en un solvente aprótico tal como benceno, tolueno, dioxano, tetrahidrofurano o N, N-dimetilformamida con una base adecuada tal como ter-butóxido de sodio o bis ( trimetilsilil ) amida de litio en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como PdX2, L2Pd(0) o L2PdX2 donde X significa un halógeno tal como cloro o bromo y L significa un ligando adecuado tal como trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, trifurilfosfina, trifenilarsina o dibencilidenacetona y con o sin una adición de un ligando L' tal como trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, trifurilfosfina, 2,2'-bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftaleno (ya sea como un racemato o como un enantiómero) o trifenilarsina y la reacción puede ocurrir a una temperatura entre +20°C y +150°C, dando como resultado el compuesto de la fórmula LX .

La conversión de LIX a LX puede también proceder vía la transformación de LXI a un amineostannano o aminoborano utilizando agentes tales como (N, N-dietilamino) tributilestaño o tris (dimetilamino) borano en un solvente adecuado, por ejemplo un solvente aprótico tal como benceno, tolueno, dioxano, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida y luego utilizando condiciones similares como se describe en la descripción anterior, dando como resultado el compuesto de la fórmula LX . (xii) La halogenación del compuesto de la fórmula LX, (LX) (LXü) para obtener un compuesto de la fórmula LXII se puede realizar mediante la sustitución electrofílica aromática utilizando un agente de halogenación adecuado al como Br2, Cl2, I2, IC1 o S02C12. La reacción puede ser llevada a cabo utilizando la sal o la base del compuesto LX en un solvente adecuado, por ejemplo ácido acético, HCl/etanol o agua con o sin una base adecuada, por ejemplo acetato de metal alcalino tal como acetato de sodio y a una temperatura de reacción entre -20°C y la temperatura ambiente .

(LXII) (X?D (xiii) La conversión del compuesto de la fórmula LXII a un compuesto de la fórmula XIII, donde Ri es hidrógeno y R9 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, se puede llevar a cabo mediante un intercambio de metal-halógeno, en un solvente anhidro apropiado tal como tetrahidrofurano o éter dietílico utilizando un alquil-litio o metal adecuado, por ejemplo, butil-litio, litio o virutas de magnesio, seguido por el tratamiento con el haluro de alquilo apropiado, tal como yoduro de metilo, bromuro de etilo, o yoduro de propilo y la reacción se puede realizar a una temperatura de reacción dentro del intervalo de -78 °C hasta la temperatura ambiente, seguido por el rompimiento o escisión de los grupos bencilo mediante la hidrogenación sobre un catalizador adecuado que contiene paladio, rodio, platino o níquel, en un solvente adecuado, por ejemplo ácido acético o etanol y a una temperatura de reacción entre +20°C y +120°C, o el tratamiento con otros electrófilos tales como acetaldehído o cloroformiato de metilo y después de esto un trabajo adecuado subsecuente. La reacción puede ser realizada a una temperatura dentro del intervalo de -78°C hasta la temperatura ambiente. En el caso donde se utiliza acetaldehído como electrófilo, la reacción anterior es seguida por la reducción del alcohol bencílico y la escisión de los grupos bencilo mediante hidrogenación sobre un catalizador adecuado que contiene paladio, rodio, platino o níquel, en un solvente adecuado, por ejemplo ácido acético o etanol y la reacción puede ocurrir entre +20°C y +120°C. En el caso donde se utiliza cloroformiato de metilo como electrófilo, la reacción anterior es seguida por la reducción del éster metílico en un solvente adecuado tal como éter dietílico o tetrahidrofurano con un agente reductor apropiado tal como hidruro de litio y aluminio y la reacción puede ocurrir entre -20°C y la temperatura de reflujo, seguido por la escisión de grupos bencilo y reducción del alcohol bencílico mediante hidrogenación sobre un catalizador adecuado que contiene paladio, rodio, platino o níquel, en un solvente adecuado, por ejemplo ácido acético o etanol y la reacción puede ocurrir entre +20°C y +120°C. (xiv) La conversión de un compuesto de la fórmula XIII, donde Ri es hidrógeno, a un compuesto de la fórmula XIV (xm) (XIV) donde Rc es un grupo protector adecuado, se puede llevar a cabo mediante la protección del anillo de piperazina en un solvente adecuado, por ejemplo, cloruro de metileno o cloroformo con un reactivo protector apropiado, por ejemplo dicarbonato de di-ter-butilo con una base adecuada por ejemplo trietilamina o carbonato de potasio y a una temperatura entre -20°C y +60°C.

(IX) (XV) (xv) La conversión del compuesto de la fórmula IX, donde Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono a un compuesto de la fórmula XV, donde Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono s-e puede llevar a cabo mediante la escisión de los grupos bencilo mediante hidrogenación sobre un catalizador adecuado que contiene paladio, rodio, platino o níquel, en un solvente adecuado, por ejemplo ácido acético o etanol y la reacción puede ocurrir entre +20°C y +120°C. (xvi) La halogenación del compuesto de la fórmula XV, donde Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (XV) (XVI) para obtener un compuesto de la fórmula XVI se puede llevar a cabo mediante la sustitución electrofílica aromática utilizando un agente de halogenación adecuado tal como Br2, Cl2/ I2, IC1 o SO2CI2- La reacción se puede llevar a cabo utilizando la sal o la base del compuesto XV en un solvente adecuado, por ejemplo ácido acético, HCl/etanol o agua con o sin una base adecuada, por ejemplo acetato de metal alcalino tal como acetato de sodio y a una temperatura de reacción entre -20°C y la temperatura ambiente . (xvii) La conversión de un compuesto de la fórmula XVI, donde Ri es hidrógeno, a un compuesto de la fórmula XVII, (XVI) (xvp) donde Rc es un grupo protector adecuado, se puede llevar a cabo mediante la protección del anillo de piperazina en un solvente adecuado, por ejemplo, cloruro de metileno o cloroformo con un reactivo protector apropiado, por ejemplo dicarbonato de di-ter-butilo con una base adecuada por ejemplo trietilamina o carbonato de potasio y a una temperatura entre -20°C y +60°C. (xviii) La halogenación del compuesto de la fórmula XVIII, donde Rg es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ya sea como racemato o como un enantiómero (xvip) (xrx) para obtener un compuesto de la fórmula XIX se puede llevar a cabo mediante la sustitución electrofílica aromática utilizando un agente de halogenación adecuado tal como Br2, Cl2, I2, IC1 o S02C12. La reacción se puede llevar a cabo utilizando la sal o la base del compuesto XVIII en un solvente adecuado, por ejemplo ácido acético, HCl/etanol o agua con o sin una base adecuada, por ejemplo acetato de metal alcalino tal como acetato de sodio y a una temperatura de reacción entre -20°C y la temperatura ambiente .

(XX) (xix) La bencilación del compuesto de la fórmula XIX, ya sea como un racemato o como un enantiómero, para obtener un compuesto de la fórmula XX mediante reacción con un agente de bencilación adecuado, por ejemplo, haluro de bencilo tal como bromuro de bencilo o cloruro de bencilo o un alcohol activado, por ejemplo mesilato de bencilo o tosilato de bencilo. La reacción se puede llevar a cabo utilizando la sal o la base del compuesto XIX en un solvente adecuado, por ejemplo N, N-dimetilformamida, acetona o acetonitrilo con una base adecuada tal como trietilamina, hidróxido de sodio, bicarbonato de sodio o carbonato de potasio, a una temperatura dentro del intervalo de +20°C a +150°C. La presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo haluro de metal alcalino tal como yoduro de potasio o yoduro de sodio puede incrementar la velocidad de la reacción.

(XX) (XXI) (xx) La conversión del compuesto de la fórmula XX a un compuesto de la fórmula XXI, donde Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y Rg es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, se puede llevar a cabo mediante la reacción con un compuesto de la fórmula XXII, donde Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. (xxp) El proceso se puede llevar a cabo en un solvente adecuado, por ejemplo un solvente aprótico tal como benceno, tolueno, dioxano, tetrahidrofurano o N, N-dimetilformamida, con una base adecuada tal como ter-butóxido de sodio o bis ( trimetilsilil ) amida de litio en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como PdX2, L2Pd(0) o L2PdX2 donde X significa un halógeno tal como cloro o bromo y L significa un ligando adecuado tal como trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, trifurilfosfina, trifenilarsina o dibencilidenacetona y con o sin una adición de un ligando L' tal como trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, trifuril fosfina, 2,2'-bis (difenilfosfino ) -1 , 1 ' -binaftaleno (ya sea como un racemato o como un enantiómero) o trifenilarsina y la reacción puede ocurrir a una temperatura entre +20°C y +150°C. (xxi) La conversión del compuesto de la fórmula XXI a un compuesto de la fórmula XXIII (xxpi) donde Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y Rg es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono se puede llevar a cabo mediante hidrogenación utilizando un catalizador que contiene paladio, platino, rodio o níquel en un solvente adecuado, por ejemplo ácido acético o etanol a una temperatura de reacción entre +20°C y +120°C. (xxii) La conversión del compuesto de la fórmula XXIII, donde Ri es hidrógeno, a un compuesto de la fórmula XXIV, -cxxpi) (xxrv) donde Rc es un grupo protector adecuado, se puede llevar a cabo mediante la protección del anillo de piperazina en un solvente adecuado, por ejemplo, cloruro de metileno o cloroformo con un reactivo protector apropiado, por ejemplo dicarbonato de di-ter-butilo con una base adecuada por ejemplo trietilamina o carbonato de potasio y a una temperatura entre -20°C y +60°C. (xxiii) La desalquilación del compuesto de la fórmula XXI, (XXV) para obtener un compuesto de la fórmula XXV, donde Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono se puede llevar a cabo mediante el tratamiento del compuesto con un reactivo ácido tal como HBr acuoso, Hl, HBr/CH3COOH, BBr3, AlCl3, clorhidrato de piridina o con un reactivo nucleofílico básico tal como CH3C6H4S" o C2H5S" en un solvente adecuado. Los solventes adecuados pueden ser cloruro de metileno o cloroformo y la reacción puede ocurrir entre -78°C y +60°C. (xxiv) La conversión del compuesto de la fórmula XXV a un compuesto de la fórmula XXVI (XXVI) donde Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono se puede llevar a cabo mediante hidrogenación utilizando un catalizador que contiene paladio, platino, rodio o níquel en un solvente adecuado, por ejemplo ácido acético o etanol a una temperatura de reacción entre +20°C y +120°C. (xxv) La conversión del compuesto de la fórmula XII, donde Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, a un compuesto de la fórmula XXVII, donde Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, se puede realizar mediante un intercambio de metal-halógeno, en un solvente anhidro apropiado tal como tetrahidrofurano o éter dietílico utilizando un alquil-litio o metal adecuado, por ejemplo butil-litio, litio o virutas de magnesio, seguido por el tratamiento con un electrófilo apropiado tal como éter metílico de bromometilo y después de esto un tratamiento adecuado subsecuente. La reacción puede ser realizada a una temperatura de reacción dentro del intervalo de -78°C hasta la temperatura ambiente. (xxvi) La conversión de un compuesto de la fórmula XXVII, donde Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cícloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, a un compuesto de la fórmula XXVIII, donde Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, se puede llevar a cabo mediante la escisión de los grupos bencilo mediante hidrogenación sobre un catalizador adecuado que contiene paladio, rodio, platino o níquel, en un solvente adecuado, por ejemplo ácido acético o etanol y la reacción puede ocurrir entre +20°C y +120°C.

(XXIX) (xxvii) La alquilación de un compuesto de la fórmula XXV, donde Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono para obtener un compuesto de la fórmula XXIX, donde Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como isopropanol o dioxano con un reactivo de alquilación adecuado tal como clorodifluorometano en presencia de una base adecuada tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, a una temperatura de reacción entre +20°C y +80°C.

(XXX) (xxviii) La conversión de un compuesto de la fórmula XXIX, donde Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, a un compuesto de la fórmula XXX, donde Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, se puede llevar a cabo mediante la escisión de los grupos bencilo mediante hidrogenación sobre un catalizador adecuado que contiene paladio, rodio, platino o níquel, en un solvente adecuado, por ejemplo ácido acético o etanol y la reacción puede ocurrir entre +20°C y +120°C. (xxix) La conversión de un compuesto de la fórmula XV, donde Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, a un compuesto de la fórmula XXXI, donde Y es NR C0, R2 es hidrógeno y R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o (CH2) n-arilo, en donde arilo es fenilo o un anillo heteroaromático que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y los cuales pueden estar mono- o di-sustituidos con R4 y/o R5; se puede llevar a cabo mediante la acilación con un ácido carboxílico activado, apropiado tal como un cloruro de ácido en un solvente adecuado tal como cloruro de metileno o cloroformo con una base adecuada, por ejemplo trialquilamina tal como trietilamina o mediante el uso de un ácido carboxílico (R3COOH) con un reactivo de activación, por ejemplo N, Nt -carbonildiimidazol, N,N'-diciclohexilcarbodiimida o cloruro difenilfosfínico con una base adecuada tal como N-metilmorfolina en un solvente adecuado tal como N, N-dimetilformamida o tetrahidrofurano y la reacción puede ser conducida a una temperatura entre +20°C y +150°C. 2. en el caso donde Y es CONR2 y X es N (i) La nitración de un compuesto de la fórmula XXXII, descrita en Johnson D.W.; Mander L.N. Aus t . J. Chem . 1974, 27, 1277-1286, ya sea como racemato o como un enantiómero, para obtener un compuesto de la fórmula XXXIII, (xxi-si) (xxxni) donde Rd es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, se puede llevar a cabo mediante sustitución electrofílica aromática utilizando un reactivo de nitración adecuado tal como ácido nítrico o ácido nítrico y ácido sulfúrico en un solvente apropiado, por ejemplo ácido acético, anhídrido acético o agua a una temperatura de reacción entre -20°C y la temperatura ambiente. (ii) La hidrólisis de un compuesto de la fórmula XXIII se puede llevar a cabo bajo condiciones acidas utilizando ácidos tales como H2S04, HCl, HBr en un solvente adecuado, por ejemplo agua, etanol, metanol, ácido acético o mezclas de los mismos y la reacción puede ocurrir entre +20°C y el reflujo o bajo condiciones alcalinas utilizando bases tales como NaOH o KOH en un solvente adecuado tal como agua, etanol, metanol o mezclas de los mismos, y la reacción puede ocurrir entre +20°C y el reflujo, dando como resultado un compuesto de la fórmula XXXIV.

(XXXTV) (XXXV) (iii) La conversión de un compuesto de la fórmula XXXIV a un compuesto de la fórmula XXXV, donde Y es CONR2, se puede llevar a cabo mediante la activación del grupo funcional ácido de un compuesto de la fórmula XXXIV como un haluro de ácido tal como un cloruro de ácido con una base adecuada tal como una trialquilamina, por ejemplo trietilamina o mediante el uso de un reactivo de activación tal como N,N'-carbonildiimidazol, N, N' -diciclohexilcarbodiimida o cloruro difenilfosfínico con una base apropiada tal como N-metilmorfolina en un solvente adecuado, por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, tolueno, N, N-dimetilformamida, dioxano o tetrahidrofurano seguido por la adición de una amina apropiada o anilina HNR2R3, donde R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o (CH2) n-arilo, en donde arilo es fenilo o un anillo heteroaro ático que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y los cuales pueden estar mono- o di-sustituidos con R4 y/o R5; y la reacción puede ocurrir entre 0°C y +120°C. (iv) La conversión del compuesto de la fórmula XXXV a un compuesto de la fórmula XXXVI, donde Y es CONR2, R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o (CH2) n-arilo, en donde arilo es fenilo o un anillo heteroaromático que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y los cuales pueden estar mono- o di-sustituidos con R4 y/o Rs; se puede llevar a cabo mediante (XXXVI) la hidrogenación utilizando un catalizador que contiene paladio, platino o níquel en un solvente apropiado, tal como etanol, metanol o ácido acético a una temperatura de reacción entre +20°C y +120°C; o la reducción con ditionito de sodio en un solvente adecuado . 3. En el caso donde X es CH y Y es NR2C0 (XXXVII) (XXXVTH) (i) La conversión del compuesto de la fórmula XXXVII, donde r9 es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, al compuesto de la fórmula XXXVIII, donde Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y Rg es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, se puede realizar mediante un intercambio de metal-halógeno, en un solvente anhidro apropiado tal como tetrahidrofurano o éter dietílico utilizando un alquil-litio o metal apropiado, por ejemplo butil-litio, litio o virutas de magnesio, seguido por el tratamiento con una N-alquilpiperidona, donde el alquilo (Ri) es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono tal como N-metil-4-piperidona seguido por un tratamiento adecuado. La reacción puede ser realizada a una temperatura de reacción dentro del intervalo de -78°C a temperatura ambiente.

(XXXIX) (ii) El compuesto de la fórmula XXXVIII se puede reducir al compuesto de la fórmula XXXIX mediante el tratamiento con un agente reductor apropiado tal como borohidruro de sodio y un agente de protonación tal como CF3COOH, CF3S03H o HCOOH en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano o éter dietílico. La reacción se puede realizar a una temperatura de reacción entre 0°C .y el reflujo.

(XL) (iii) La conversión del compuesto de la fórmula XXXIX a un compuesto de la fórmula XL se puede realizar mediante hidrogenación utilizando un catalizador tal como paladio, platino, rodio o níquel en un solvente adecuado tal como ácido acético o etanol y a una temperatura de reacción entre +20°C y +120°C. 4. En el caso donde Y es NR2CO y Rg está en la posición 6 (i) La bencilación del compuesto de la fórmula XLI, ya sea como un racemato o como un enantiómero, para obtener un compuesto de la fórmula XLII mediante reacción con un agente de bencilación adecuado, por ejemplo, haluro de bencilo tal como bromuro de bencilo o cloruro de bencilo o un alcohol activado, por ejemplo mesilato de bencilo o tosilato de bencilo. La reacción se puede llevar a cabo utilizando la sal o la base del compuesto XIX en un solvente adecuado, por ejemplo N, N-dimetilformamida, acetona o acetonitrilo con una base adecuada tal como hidróxido de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio o una trialquilamina tal como trietilamina a una temperatura dentro del intervalo de +20°C a +150°C. La presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo yoduro de potasio o yoduro de sodio puede incrementar la velocidad de la reacción. (ii) La desmetilación del compuesto de la fórmula XLII (XL?) para obtener un compuesto de la fórmula XLIII se puede llevar a cabo mediante el tratamiento del compuesto con un reactivo ácido tal como HBr acuoso, Hl, HBr/CH3COOH, BBr3, A1C13, clorhidrato de piridina o con un reactivo nucleofílico básico tal como CH3C6H4S" o C2H5S" en un solvente adecuado. Los solventes adecuados pueden ser cloruro de metileno o cloroformo y la reacción puede ocurrir entre -78°C y +60°C.

(XL?I) (XLTV) (iii). La conversión del compuesto de la fórmula XLIII a un compuesto de la fórmula XLIV se puede llevar a cabo con un compuesto tal como anhídrido trifluorometansulfónico en un solvente apropiado, tal como cloruro de metileno o tetracloruro de carbono en presencia de una base tal como 2 , 4 , 6-colidina, trietilamina o piridina a una temperatura de reacción dentro del intervalo de -78°C hasta la temperatura ambiente .

(XLTV) (XLV) (iv) La conversión del compuesto de la fórmula XLIV a un compuesto de la fórmula XLV donde Rd es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono se puede llevar a cabo en un solvente apropiado tal como sulfóxido de dimetilo o N, N-dimetilformamida con una base apropiada tal como trialquilamina, por ejemplo trietilamina en presencia de un catalizador adecuado tal como Pd(OAc)2 y un ligando adecuado tal como trifenilfosfina, 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno o 1, 3-bis (difenilfosfino) propano y un alcohol adecuado tal como metanol, etanol o propanol bajo una atmósfera de monóxido de carbono a una temperatura de reacción entre 40°C y 120°C.

(XLVD (v) La halogenación del compuesto de la fórmula XLV, donde Rd es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, para obtener un compuesto de la fórmula XLVI se puede llevar a cabo con un reactivo de halogenación apropiado tal como 1 , 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína . La reacción se puede llevar a cabo utilizando la sal o la base del compuesto XLV en un solvente apropiado, por ejemplo CF3S03H o H2S04 y a una temperatura de reacción entre 30°C y 150°C.

(XLV?) (vi) La conversión del compuesto de la fórmula XLVI a un compuesto de la fórmula XLVII, donde Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono se puede llevar a cabo mediante la reacción con un compuesto de la fórmula XXII, donde Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. (xxp) El proceso se puede llevar a cabo en un solvente adecuado, por ejemplo un solvente aprótico tal como benceno, tolueno, dioxano, tetrahidrofurano o N, N-dimetilformamida con una base adecuada tal como ter-butóxido de sodio o bis (trimetilsilil) amida de litio en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como PdX2 o L2Pd(0) o L2PdX2 donde X significa un halógeno tal como cloro o bromo y L significa un ligando adecuado tal como trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, trifurilfosfina, trifenilarsina o dibencilidenacetona y con o sin una adición de un ligando L' tal como trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, trifurilfosfina, 2,2'-bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftaleno (ya sea como un racemato o como un enantiómero) o trifenilarsina y la reacción puede ocurrir a una temperatura entre +20°C y +150°C.

(XLVUI) (vii) La conversión de un compuesto de la fórmula XLVII a un compuesto de la fórmula XLVIII se puede llevar a cabo mediante la reducción del éster alquílico en un solvente adecuado tal como éter dietílico o tetrahidrofurano con un agente reductor apropiado tal como hidruro de litio y aluminio y la reacción puede ocurrir entre +20°C y la temperatura de reflujo, seguido por la escisión de los grupos bencilo y la reducción del alcohol bencílico mediante hidrogenación sobre un catalizador adecuado que contiene paladio, rodio, platino o níquel en un solvente adecuado, por ejemplo ácido acético o etanol y la reacción puede ocurrir entre +20°C y +120°C. (viii) El compuesto de la fórmula XLVIII puede también ser preparado mediante protección del grupo amino del compuesto de la fórmula XVIII, ya sea como un racemato o como un enantiómero, (XV?D (XLIX) para obtener un compuesto de la fórmula XLIX mediante la reacción con un agente de acilación adecuado, por ejemplo cloruro de trifluoroacetilo o anhídrido trifluoroacético . La reacción se puede llevar a cabo utilizando una sal o la base del compuesto XVIII en un solvente adecuado, por ejemplo cloruro de metileno o cloroformo con una base adecuada, por ejemplo hidróxido de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio o una trialquilamina tal como trietilamina a una temperatura dentro del intervalo de -20°C a +80°C. (ix) La nitración de un compuesto de la fórmula XLIX (L) para obtener un compuesto de la formula L se puede llevar a cabo mediante el tratamiento del compuesto con un agente de nitración adecuado tal como ácido nítrico en un solvente adecuado tal como ácido acético y la reacción puede ocurrir entre 0°C y +30°C.

(Ll) (x) La halogenación del compuesto de la fórmula L para obtener un compuesto de la fórmula Ll se puede llevar a cabo con un reactivo de halogenación apropiado tal como N-bromosuccinimida o 1,3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína . La reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como cloroformo o cloruro de metileno con o sin un ácido adecuado, por ejemplo CF3S03H o H2S04 y a una temperatura de reacción entre 0°C y +80°C.

(H) (xi) La conversión de un compuesto de la fórmula Ll a un compuesto de la fórmula LII se puede llevar a cabo mediante a) hidrólisis de la amida en el compuesto de la fórmula Ll bajo condiciones acidas utilizando ácidos tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico en un solvente apropiado, por ejemplo agua, etanol, metanol o mezclas de los mismos, y la reacción puede ocurrir entre +20°C y +100°C o bajo condiciones alcalinas utilizando bases tales como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un solvente apropiado, por ejemplo agua, etanol, metanol o mezclas de los mismos, y la reacción puede ocurrir entre +20°C y +100°C.

La hidrólisis es seguida por b) bencilación de la amina primaria mediante reacción con un agente de bencilación adecuado, por ejemplo un haluro de bencilo tal como bromuro de bencilo o cloruro de bencilo o un alcohol activado, por ejemplo mesilato de bencilo o tosilato de bencilo. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente apropiado, por ejemplo N, N-dimetilformamida, acetona o acetonitrilo con una base apropiada, por ejemplo hidróxido de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio o una trialquilamina tal como trietilamina a una temperatura dentro del intervalo de +20°C a +150°C, dando como resultado el compuesto de la fórmula LII. La presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo yoduro de potasio o yoduro de sodio, puede incrementar la velocidad de la reacción. (xii) La reducción de un compuesto de la fórmula LII para obtener un compuesto de la fórmula LIII se puede llevar a cabo en un solvente apropiado tal como mezclas de metanol/agua o etanol/agua en presencia de un agente reductor adecuado, por ejemplo hidrosulfito de sodio a una temperatura de reacción entre +20°C a +100°C.

(LUÍ) (xiii) La conversión del compuesto de la fórmula LIII a un compuesto de la fórmula LIV (LIV) se puede llevar a cabo mediante la reacción con un compuesto de la fórmula XI (XI) donde X significa un grupo saliente, por ejemplo halógeno tal como cloruro o bromuro o un grupo alcan-o arensulfoniloxi tal como un grupo p-toluensulfoniloxi y Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. El proceso se puede llevar a cabo en un solvente apropiado tal como etanol, butanol, N, N-dimetilformamida, acetonitrilo o una mezcla de agua y acetonitrilo con una base adecuada, por ejemplo carbonato de potasio, bicarbonato de sodio o hidróxido de potasio y la reacción puede ocurrir entre +20°C y +150°C.

(LV) (xiv) La conversión del compuesto de la fórmula LIV a un compuesto de la fórmula LV, donde Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y R9 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, se puede llevar a cabo mediante un intercambio de metal-halógeno, en un solvente anhidro apropiado, tal como tetrahidrofurano o éter dietílico utilizando un alquil-litio apropiado o metal, por ejemplo, butil-litio, litio o virutas de magnesio, seguido por el tratamiento con el haluro de alquilo apropiado tal como yoduro de metilo, bromuro de etilo o yoduro de propilo y la reacción se puede realizar a una temperatura de reacción dentro del intervalo de -78°C hasta la temperatura ambiente, o tratamiento con otros electrófilos tales como acetaldehído o cloroformiato de metilo y después de esto el tratamiento adecuado subsecuente. La reacción se puede realizar a una temperatura de reacción dentro del intervalo de -78°C hasta la temperatura ambiente. En el caso donde se utiliza acetaldehído como electrófilo, la reacción anterior es seguida por la reducción del alcohol bencílico mediante hidrogenación sobre un catalizador apropiado que contiene paladio, rodio, platino o níquel, en un solvente apropiado, por ejemplo ácido acético o etanol y la reacción puede ocurrir entre +20°C y +120°C. En el caso donde el cloroformiato de metilo es utilizado como electrófilo, la reacción anterior es seguida por la reducción del éster metílico en un solvente apropiado tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, con un agente reductor apropiado tal como hidruro de litio y aluminio y la reacción puede ocurrir entre +20°C y la temperatura de reflujo, seguido por la reducción del alcohol bencílico mediante hidrogenación sobre un catalizador apropiado que contiene paladio, rodio, platino o níquel, en un solvente apropiado, por ejemplo ácido acético o etanol y la reacción puede ocurrir entre +20°C y +120°C.

(LVI) (xv) La desmetilación del compuesto de la fórmula LV para obtener un compuesto de la fórmula LVI se puede llevar a cabo mediante el tratamiento del compuesto con un reactivo ácido tal como HBr acuoso, Hl, HBr/ácido acético, BBr3, A1C13, clorhidrato de piridina o con un reactivo nucleofílico básico tal como C2H5S" o CH3C6H4S" en un solvente adecuado. Los solventes adecuados pueden ser ácido acético, cloruro de metileno o cloroformo y la reacción puede ocurrir entre -78°C y +60°C.

(LVII) (xvi) La conversión del compuesto de la fórmula LVI a un compuesto de la fórmula LVII se puede llevar a cabo mediante tratamiento con un compuesto tal como anhídrido trifluorometansulfónico en un solvente apropiado tal como cloruro de metileno o tetracloruro de carbono en presencia de una base tal como 2,4,6-colidina, trietilamina o piridina a una temperatura de reacción dentro del intervalo de -78°C hasta la temperatura ambiente.

(XLVUI) (xvii) La conversión del compuesto de la fórmula LVII a un compuesto de la fórmula XLVIII se puede realizar mediante a) tratamiento del compuesto de la fórmula LVII con un catalizador de paladio adecuado tal como acetato de paladio (II) y un ligando adecuado tal como trifenilfosfina en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo ácido fórmico en un solvente apropiado tal como N, N-dimetilformamida a una temperatura de reacción entre +20°C y +120°C, seguido por b) la reacción en un solvente apropiado tal como metanol en presencia de formiato de amonio y Pd/C a una temperatura de reacción entre +20°C y el reflujo, dando como resultado el compuesto de la fórmula XLVIII.

Métodos de Preparación de los Productos Finales Otro objetivo más de la invención es un proceso A(i), A(ii), B o C para la preparación del compuesto de la fórmula general I mediante: A(i) la acilación en el caso donde Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, Y es NR2CO, R2 es hidrógeno y X, R3 y Rg son como se definen en la fórmula general I anterior con la excepción de cuando Rg es un sustituyente que es susceptible a ciertos agentes de acilación, de un compuesto de la fórmula A, (A) (I) con un ácido carboxílico activado R3-COL donde L es un grupo saliente, o mediante el uso de un ácido carboxílico R3-COOH con un reactivo de activación. De este modo, la acilación de acuerdo al proceso A(i) se puede llevar a cabo con un ácido carboxílico activado, apropiado, R3COL donde R3 es como se define anteriormente y L es un grupo saliente, tal como halógeno, por ejemplo cloro, en un solvente apropiado tal como cloruro de metileno o cloroformo, con una base adecuada, por ejemplo trialquilamina tal como trietilamina a una temperatura entre -20°C y la temperatura de reflujo, o mediante el uso de un ácido carboxilico, R3COOH en donde R3 es como se define anteriormente con un reactivo de activación, por ejemplo N,N'-carbonildiimidazol, N, N' -diciclohexilcarbodiimida o cloruro difenilfosfínico con una base adecuada tal como N-metilmorfolina en un solvente apropiado tal como N, N-dimetilformamida o tetrahidrofurano y la reacción puede ser conducida a una temperatura entre +20°C y +150°C.

A(ii) la acilación, en el caso donde Ri es hidrógeno, Y es NR2C0, R2 es hidrógeno, Rc es un grupo protector y X, R3 y Rg son como se definen en la fórmula general I anterior con la excepción de cuando Rg es un sustituyente que es susceptible a ciertos agentes acilantes, de un compuesto de la fórmula B (B) (I) con un ácido carboxílico activado R3-COL donde L es un grupo saliente, o mediante el uso de un ácido carboxílico R3-COOH con un reactivo de activación, seguido por la eliminación del grupo protector Rc . De este modo, la acilación de acuerdo al proceso A(ii) se puede llevar a cabo con un ácido carboxílico activado, apropiado, R3COL donde R3 es como se define anteriormente y L es un grupo saliente, tal como halógeno, por ejemplo cloro, en un solvente apropiado tal como cloruro de metileno o cloroformo, con una base adecuada, por ejemplo trialquilamina tal como trietilamina a una temperatura entre -20°C y la temperatura de reflujo, o mediante el uso de un ácido carboxílico, R3COOH en donde R3 es como se define anteriormente con un reactivo de activación, por ejemplo N,N'-carbonildiimidazol, N, N' -diciclohexilcarbodiimida o cloruro difenilfosfínico con una base adecuada tal como N-metilmorfolina en un solvente adecuado tal como N, N-dimetilformamida o tetrahidrofurano y la reacción puede ser conducida a una temperatura entre +20°C y +150°C, seguido por la eliminación del grupo protector Rc mediante hidrólisis en un solvente apropiado tal como cloruro de metileno o cloroformo con un ácido adecuado tal como ácido trifluoroacético a una temperatura entre +20°C y +60°C.

B la reacción, en el caso donde Y es CONR2, R2, R3 y R9 es como se define en la fórmula general I anterior con la excepción de cuando R9 es un sustituyente que es susceptible a ciertos reactivos alquilantes XI, un compuesto de la fórmula C (C) s> con un compuesto de la fórmula XI en donde X es un grupo saliente. De este modo, la reacción de acuerdo al proceso B se puede llevar a cabo con un compuesto de la fórmula XI en donde Ri es como se define en la fórmula general I y X es un grupo saliente, por ejemplo un halógeno tal como cloro o bromo, o un grupo alean- o arensulfoniloxi tal como el grupo p-toluen-sulfoniloxi . El proceso se puede llevar a cabo en un solvente apropiado tal como etanol, butanol, N, N-dimetilformamida, acetonitrilo o una mezcla de agua y acetonitrilo con o sin una base adecuada, por ejemplo carbonato de potasio, bicarbonato de sodio o hidróxido de potasio y la reacción puede ocurrir entre +20°C y +150°C. la reacción, en el caso donde Y es NR2C0, R9 es halógeno y Ri, R2 y R3 son como se definen en la fórmula general I anterior, un compuesto de la fórmula D (D) (I) . con un agente de halogenación apropiado tal como Br2, Cl2, I2, IC1 o S02C12. De este modo, la reacción de acuerdo al proceso C se puede llevar a cabo mediante sustitución electrofílica aromática utilizando un agente de halogenación apropiado tal como Br2, Cl2, I2 IC1 o S02C12. La reacción se puede llevar a cabo utilizando la sal o la base del compuesto D en un solvente apropiado, por ejemplo ácido acético, HCl/etanol o agua con o sin una base apropiada, por ejemplo acetato de metal alcalino, tal como acetato de sodio y a una temperatura de reacción entre -20°C y la temperatura ambiente.

Intermediarios Otro objetivo más de la invención es un compuesto que tiene la fórmula en donde X = N o CH; Z = NH2 o COOH; Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R9 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, 0CF3, 0CHF2 0CH2F, halógeno, CN, CF3, OH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , NR6R7, SO3CH3, S03CF3, S02NR6R7, un anillo heterocíclico o heteroaromático no sustituido o sustituido, que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N y O, en donde el o los sustituyentes son alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o COR8; en donde R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R8 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, CF3, NR6R7 , fenilo, un anillo heteroaromático que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre, SO y S02 en donde R6 y R son como se definen anteriormente en donde Y es C0NR2 en donde R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono b (CH2)n-arilo, en donde arilo es fenilo o un anillo heteroaromático que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y los cuales pueden estar mono- o di-sustituidos con R4 y/o Rs; en donde con R4, R5 y n son como se definen anteriormente; Rg es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, 0CF3, OCHF2, OCH2F, halógeno, CN, CF3, OH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , NR6R , SO3CH3, S03CF3, S02NR6R7, un anillo heterocíclico o heteroaromático no sustituido o sustituido, que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N y 0, en donde el o los sustituyentes son alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o COR8; en donde Re, R7 y R8 son como se definen anteriormente.

Ejemplos de Trabajo Los siguientes ejemplos describirán, pero no limitarán la invención.

Ejemplo 1 (R) -2-N, N-dibencilamino- 8-metoxi -1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno A una solución de clorhidrato de (R)-8-metoxi-2-amino-l, 2, 3, 4- tetrahidronaftaleno (24 g, 0.11 mol en 600 ml de acetonitrilo se agregaron carbonato de potasio (53 g, 0.39 mol), yoduro de potasio (cantidad catalítica) y bromuro de bencilo (34 ml, 0.28 mol) . La mezcla de reacción se agitó a reflujo por un periodo de 35 horas. Después de que el precipitado se filtró y el acetonitrilo se eliminó a vacío, el residuo se dividió entre éter dietílico y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío para dar un producto crudo el cual se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo, (3:1) como el eluyente. Rendimiento: 36 g (91%) del compuesto del título como un sólido blanco: pf. 105-107°C; [a]2aD+124° (c 1.0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 357 (100, M+) .

Ejemplo 2 (R) -7-N, N-dibencilamino-5, 6, 7, 8-tetrahidro-l-naftol El (R) -2-N, N-dibencilamino- 8-metoxi- 1, 2,3,4-tetrahidronaftaleno (43 g, 0.12 mol) se disolvió en éter dietílico (800 ml ) y se agregó gota a gota un exceso de una solución de HCl etérea. El precipitado se filtró y se secó a vacío para dar un sólido blanco. Este producto crudo (42 g, 0.11 mol) se disolvió en 1 litro de cloruro de metileno anhidro y se enfrió a -60°C. A la solución se agregó gota a gota tribromuro de boro (16 ml, 0.15 mol), disuelto en 100 ml de cloruro de metileno anhidro. La temperatura de reacción se dejó alcanzar -5°C y se mantuvo allí toda la noche. A la solución enfriada con hielo se agregó gota a gota una solución acuosa 2 M de hidróxido de amonio y la mezcla se extrajo, dos veces, con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se eliminó a vacío para dar un residuo crudo. La cromatografía sobre sílice (eluyente: cloruro de metileno) dio 34 g (93% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite claro viscoso: [a]21D+118° (c 1.5, cloroformo); EIMS (70eV) m/z (intensidad relativa) 343 (53, M+) .

Ejemplo 3 (R) -2- (7-N,N-dibencilamino-5, 6,7, 8-tetrahidro-l-naftiloxi-2-metilpropanamida El (R) -2-N,N-dibencilamino-5, 6, 7, 8-tetrahidro-1-naftol (10 g, 29 mmol) se agitó en 150 ml de dioxano anhidro con hidruro de sodio (al 80% en aceite, 0.96 g, 32 mmol) por 1 hora. Se agregó 2-bromo-2-metilpropanamida (4.8 g, 29 mmol; descrito en: Coutts, I.G.C.; Southcot, M.R. J. Ch em . Soc . Perkin Trans . 1 1990, 767-770) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C por 2.5 horas. Después del enfriamiento, el bromuro de sodio precipitado se filtró, el filtrado se evaporó a vacío y el residuo se dividió entre agua y cloruro de metileno. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar un producto crudo el cual se purificó soire columna de gel de sílice utilizando cloruro de metileno como el eluyente. Rendimiento: 9.6 g (76%) del compuesto del título como cristales blancos; pf. 125-126°C; [a]21D+98° (c 1.1, cloroformo); EIMS (70eV) m/z (intensidad relativa) 428 (13, M+) .

Ejemplo 4 (R) -N- (7-N, N-dibencilamino-5, 6, 7, 8-tetrahidro-l-naftil ) -2-hidroxi-2-metilpropanamida A una solución de (R) -2- (7-N, N-dibencilamino-5, 6, 7, 8-tetrahidro-l-naftiloxi ) -2-metilpropanamida (9.1 g, 21 mmol) en 10 ml de 1,3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidona anhidra y 100 ml de N, N-dimetilformamida anhidra, se agregó hidruro de sodio (al 80% en aceite, 1.4 g, 47 mmol) y la reacción se calentó a 130°C por 8 horas. La solución se vacío en una mezcla de hielo y agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a vacío. La cromatografía sobre sílice (eluyente: cloroformo/etanol saturado con NH3; 100:0.5) dio 7.6 g (84% de rendimiento) como cristales blancos: pf. 134-135°C; [a]21D+130° (c 1.1, cloroformo); EIMS (70eV) m/z (intensidad relativa) 428 (1, M+) .

E emplo 5 (R) -2-N, N-dibencilamino- 8-amino- 1, 2,3,4,-tetrahidronaftaleno La (R) -N- (7-N,N-dibencilamino-5, 6, 7, 8-tetrahidro-1-naftil ) -2-hidroxi-2-metilpropionamida (7.4 g, 17 mmol) se disolvió en una mezcla de 200 ml de etanol y 300 ml de una solución acuosa de HCl al 20%, y se calentó a reflujo por 8 horas. El etanol se evaporó a vacío y la solución remanente se lavó dos veces con éter dietílico y se enfrió sobre un baño de hielo. Después de la alcalinización con una solución acuosa al 45% de hidróxido de sodio, la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a vacío. La purificación sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo como el eluyente dio 3.8 g (76% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite café claro: [a]21D+124° (c 0.9, cloroformo); EIMS (70eV) m/z (intensidad relativa) 342 (92, M+) .

Ejemplo 6 (R) -1- (7-N,N-dibencilamino-5, 6, 7, 8-tetrahidro-l-naftil) -4-N-metilpiperazin-2 , 6-diona Se agregó 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (6.0 g, 37 mmol) a una suspensión agitada de ácido metiliminodiacético (2.7 g, 18 mmol) en 250 ml de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 1.5 horas. Se agregó luego (R) -2-N,N-dibencilamino-8-amino-l, 2,3,4-tetrahidronaftaleno (5.7 g, 17 mmol) y la agitación a reflujo se continuó por 17 horas. Se agregó una cantidad adicional de 1.1' -carbonildiimidazol (2.9 g, 18 mmol) y el calentamiento a reflujo se continuó por otras 17 horas. El solvente se evaporó a vacío y el producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/etanol saturado con NH3 .(100:0.5) como el eluyente. Rendimiento: 6.6 g (87%) del compuesto del título como un aceite: [a]21D+90° (c 0.52, cloroformo); EIMS (70eV) m/z (intensidad relativa) 453 (8, M+) .

Ejemplo 7 (R) -2-N, N-dibencilamino-8- ( 4-metilpiperazin- 1-il ) -1,2,3, 4-tetrahidronaftaleno La (R) -1- (7-N,N-dibencilamino-5, 6, 7, 8-tetrahidro-1-naftil) -4-metilpiperazin-2 , 6-diona (1.4 g, 3.1 mmol) se agregó a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0.57 g, 15 mmol) en 70 ml de éter dietílico anhidro. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 7 horas. La reacción se apagó mediante la adición de 0.60 ml de agua, 0.60 ml de solución acuosa al 15% de hidróxido de sodio y nuevamente con 1.8 ml de agua. La mezcla se filtró, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío. La purificación sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/etanol saturado con amoniaco (100:2) como el eluyente dio 1.0 g (79% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite viscoso: [a]21D+53° (c 0.5, cloroformo); EIMS (70 eV) m7z (intensidad relativa) 425 (2, M+) .

Ejemplo 8 (R) -5-bromo-2-N, N-dibencilamino-8- ( 4-metilpiperazin-l-il)-l,2,3, 4-tetrahidronaftaleno A una solución de (R) -2-N, N-dibencilamino-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (2.8 g, 6.5 mmol) y acetato de sodio (6.8 g, 83 mmol) en ácido acético (100 ml ) se agregó bromo (370 µl, 7.2 mmol) en una porción y la reacción se agitó por 5 minutos. El solvente se evaporó a vacío y el sólido remanente se dividió entre agua y cloruro de metileno y se enfrió sobre un baño de hielo. La fase acuosa se alcalinizó con solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío para dar un producto crudo el cual se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/etanol saturado con NH3 (100:2) como el eluyente. Rendimiento: 2 g (61%) de un aceite café viscoso; EIMS (70eV) m/z (intensidad relativa) 503 y 505 (0.6, M+) .

Ejemplo 9 (R) -2-N, N-dibencilamino-5-hidroxi-8- (4-metilpiperazin-1-il) -1,2,3, 4-tetrahidronaftaleno A una solución del (R) -2-N, N-dibencilamino-5-met.oxi-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (2.1 g, 4.7 mmol) en 40 ml de ácido acético se agregó una solución acuosa al 47% de ácido bromhídrico (20 ml) y la reacción se calentó a reflujo por 7 horas. El solvente se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en 75 ml de agua y se enfrió sobre un baño de hielo. La solución se alcalinizó con una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio y se extrajo con cloruro de metileno. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. La purificación sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (95:5:0.5) como el eluyente dio 1.8 gramos (89% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite viscoso: EIMS (70eV) m/z (intensidad relativa) 441 (7, M+) .

Ejemplo 10 (R) -2-amino-5-hidroxi-8- (4-metilpiperazin-l-il ) -1,2,3, 4-tetrahidronaftaleno A una solución de (R) -2-N, N-dibencilamino-5-hidroxi- 8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (0.70 g, 1.6 mmol) y formiato de amonio (2.4 g, 38 mmol) en 50 ml de metanol se agregó paladio (al 10%) sobre carbón activado. La mezcla se calentó a reflujo por 4 horas y el paladio se filtró luego. El solvente se evaporó a vacío y el residuo se dividió entre éter dietílico e hidróxido de amonio 2 M. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se lavó con agua y éter dietílico y luego se secó a vacío. Rendimiento: 200 mg (44%) de cristales grises: pf. 238-239°C; [a]21D+43° (c = 0.5, cloroformo) , EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 261 (65, M+) .

Ejemplo 11 (R) -N- [5-hidroxi-8- ( 4-metilpiperazin-1-il) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil ] -4-butoxibenzamida A una solución enfriada con hielo de (R) -2-amino-5-hidroxi-8- (4-metilpiperazin-l-il ) -1, 2, 3, -tetrahidronaftaleno (100 mg, 0.38 mmol) y trietilamina (79 µl, 0.57 mmol) en 30 ml de N,N-dimetilformamida se agregó gota a gota cloruro de 4-butoxibenzoilo en 5 ml de N, N-dimetilformamida . Después de la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. El solvente se evaporó a vacío y el residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (95:5:0.5) como el eluyente. Rendimiento: 73 mg (44%) como un sólido amorfo: pf. 125°C (descompone); [a]21D-20° (c = 0.25, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 437 (16, M* ) .

Ejemplo 12 (R) -2-N, N-dibencilamino- 8- (piperazin-l-il)-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno El (R) -2-N, N-dibencilamino- 8-amino- 1, 2,3,4-tetrahidronaftaleno (9.8 g, 39 mmol) y clorhidrato de bis- (2-cloroetil) amina (5.5 g, 32 mmol se disolvió en 80 ml de n-butanol. La mezcla de reacción se agitó a 100°C y después de 65 horas la mezcla se filtró y el solvente se evaporó a vacio. La purificación sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (95:5:0.5) como el eluyente dio 6.0 g (51% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite viscoso: [a]21D+72° (c 1.0, cloroformo); EIMS (70eV) m/z (intensidad relativa) 411 (2, M+) .

Ejemplo 13 (R) -2-amino-8- (piperazin-l-il) -1,2, 3, 4-tetrahidronaftaleno A una solución de (R) -2-N, N-dibencilamino-8- (piperazin-1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (5.5 g, 13 mmol) en 400 ml de metanol se agregó formiato de amonio (20 g, 0.32 mol) y paladio al 10% sobre carbono activado (1.9 g) . La mezcla se calentó a reflujo por 1 hora y el paladio fue luego filtrado. El solvente se evaporó a vacío y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y una solución de hidróxido de amonio 2 M. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío para dar un producto crudo el cual se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/etanol/hidróxido de amonio concentrado (80:20:2.5) como el eluyente. Rendimiento: 2.4 g (76%) del compuesto del título como un aceite: [a]21D+9.9° (c 1.0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 231 (24, M+) .

Ejemplo 14 (R) -2-amino-5-bromo-8- (piperazin-l-il) -1,2,3,4-tetrahidronaftaleno El compuesto del título se preparó a partir del (R) -2-amino- 8- (piperazin-l-il) -1,2, 3,4-tetrahidronaftaleno siguiendo el método general del Ejemplo 8. La purificación sobre una columna de gel de sílice utilizando cloruro de metileno/etanol/hidróxido de amonio concentrado (80:20:2) como el eluyente dio 0.8 g (67% de rendimiento) de un aceite café claro viscoso [a] 21 6.2° (c = 1, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 309 y 311 (3.5, M+).

Ejemplo 15 (R) -4- (7-amino-4-bromo-5, 6, 7, 8-tetrahidro-l-naftil) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo A una solución enfriada con hielo de (R) -2-amino-5-bromo-8- (piperazin-l-il) -1, 2,3,4-tetrahidronaftaleno (0.8 g, 2.6 mmol) y trietilamina (0.53 ml, 3.9 mmol) en 50 ml de cloruro de metileno se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (0.56 g, 2.6 mmol) disuelto en 10 ml de cloruro de metileno. Después de la adición, la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregaron 10 ml de agua y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. La fase acuosa se alcalinizó con una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío para dar un producto crudo el cual se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/hidróxido de sodio concentrado (95:5:0.5) como el eluyente. Rendimiento: 0.41 g (38%) de un aceite incoloro viscoso [a] 21T¿+ 13 ° (c = 1, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 409 y 411 (75, M+) .

Ejemplo 16 (R) -N- [5-bromo-8- ( -ter-butiloxicarbonil] iperazin-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida El ácido 4-morfolinobenzoico (0.50 g, 2.4 mmol;. descrito en: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A. Zh . Org. Khim . 1978 14 (10), 2060-2064) se disolvió en 10 ml de cloruro de tionilo. Después de 2 minutos, el cloruro de tionilo se evaporó a vacío y el residuo se trató con tolueno y nuevamente el solvente se evaporó a vacío. Se disolvió cloruro de ácido crudo (81 mg, 0.36 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno y se agregó gota a gota a una solución de (R) -4- (7-amino-4-bromo-5, 6, 7, 8-tetrahidro-l-naftil) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (140 mg, 0.34 mmol) y trietilamina (71 µl, 0.51 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno. Después de la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos y luego se lavó con una solución acuosa diluida de carbonato ácido de sodio y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío y el residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/etanol saturado con NH3 (100:2) como el eluyente. Rendimiento: 160 mg (79%) de un aceite incoloro viscoso: [a]21D-ll° (c = 1, cloroformo) ; TSPMS m/z (intensidad relativa) 599 y 601 (35, M++) .

Ejemplo 17 (R) -N- [5-bromo-8- (pipexazin-1-il ) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida A una solución enfriada con hielo de (R) -N- [5-bromo-8- ( 4-ter-btuiloxicarbonilpiperazin-l-il ) - 1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil ] -4-morfolinobenzamida (150 mg, 0.26 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno se agregó 0.7 ml de ácido trifluoroacético . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. El solvente se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en 20 ml de agua, se alcalinizó con una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio y se extrajo con cloruro metileno. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (90:10:1) como el eluyente. Rendimiento: 94 mg (72%)de cristales blancos; pf. 228-229°C; [a]'21D~6 (C 1, cloroformo); EIMS (70 eV)m/z (intensidad relativa) 498 y 500 (1.5, M+) .

Ejemplo 18 (R) -2-amino-8- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -1,2,3,4-tetrahidronaftaleno A una solución de (R) -2-N, N-dibencilamino-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (4.0 g, 9.4 mmol) en 250 ml de metanol se agregó formiato de amonio (14 g, 56 mmol) y 1.4 g de paladio al 10% sobre carbón activado. La mezcla se calentó a reflujo por 3 horas y el paladio se filtró luego. El solvente se evaporó a vacío y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y una solución de hidróxido de amonio 2 M. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío para dar un producto crudo el cual se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (90:9:0.5) como el eluyente. Rendimiento: 1.9 g (83%) como un aceite: [a]21D-2.7° (c 1.0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 245 (5, M+) .

Ejemplo 19 (R) -2-amino-5-bromo-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2,3, 4 -tetrahidronaftaleno El compuesto del título se preparó a partir del (R) -2-amino-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2,3,4-tetrahidronaftaleno siguiendo el método general del Ejemplo 8. La purificación sobre una columna de sílice utilizando cloroformo/etanol/hidróxido de amonio concentrado (80:20:2) como el eluyente dio 630 mg (89% de rendimiento) de un aceite incoloro viscoso: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 323 y 325 (20, M+) .

Ejemplo 20 (R) -N- [ 5-bromo-8- ( 4-metilpiperazin-l-il) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] -4 -morfolinobenzamida El compuesto del título se preparó a partir del (R) -2-amino-5-bromo-8- ( 4-metilpiperazin-l-il) -1 , 2 , 3, 4-tetrahidronaftaleno siguiendo el método general del Ejemplo 16. La purificación sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (95:5:1) como el eluyente dio 100 mg (62% de rendimiento) de cristales blancos: pf. 245-246°C [a]21D-23° (c = 1, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 512 y 514 (1, M+) .

Ejemplo 21 Cloxhidrato de (R) -2-amino-8-bromo-5-metoxi-l, 2 , 3, 4-tetrahidronaftaleno .0 g, 23 mmol, del clorhidrato de (R) -2-amino-5-metoxi-1 ,2,3, 4-tetrahidronaftaleno se disolvió en 300 ml de ácido acético bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó 5.5 g de acetato de sodio (70 mmol) y bromo (3.5 g, 23 mmol) en una sola porción. La mezcla se agitó por 5 minutos a temperatura ambiente. El solvente se eliminó a vacío para dar un residuo sólido el cual se dividió entre acetato de etilo y NaOH 2 M. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó a vacío para dar un residuo aceitoso café. La sal de clorhidrato se precipitó a partir de éter dietílico/cloruro de metileno mediante la adición de HCl en éter dietílico (3 M) : rendimiento 7.7 g (94%). La recristalización a partir de metanol dio el compuesto del título como cristales en forma de aguja: pf. 264-265°C; [a]21D+54° (c 1, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 257 (30, M+, 81Br) , 255 (31, .M+, 79Br) .

Ejemplo 22 (R) -8-bromo-2-N, N-dibenci1amino-5-metoxi-1 , 2,3,4-tetrahidronaftaleno El clorhidrato de (R) -2-amino-8-bromo-5-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (4.5 g, 17.5 mmol), bromuro de bencilo (6.6 g, 38 mmol), carbonato de potasio (9.7 g, 70 mmol) y yoduro de potasio (100 mg, cantidad catalítica) se mezclaron con 250 ml de acetonitrilo bajo atmósfera de nitrógeno y se calentó a reflujo por 18 horas. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y amoniaco (2 M) . Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó a vacío para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando hexano/cloruro de metileno 8:2 como el eluyente. El compuesto del título se obtuvo como un aceite. Rendimiento 7.5 g (98%): [a]21D+87° (c 1, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 437 (12, M+, ßlBr), 435 (13, M+, 79Br).

Ejemplo 23 (R) -2-N, N-dibencilamino-5-metoxi-8- ( 4-metilpiperazin-l-il)-l,2,3, 4-tetrahidronaftaleno A una solución de (R) -8-bromo-2-N, N-dibencilamino-5-metoxi-l , 2,3, 4-tetrahidronaftaleno (19 g, 44 mmol) en 500 ml de tolueno anhidro bajo una atmósfera de argón se agregó N-metilpiperazina (5.9 ml, 53 mmol), tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0) (0.41 g, 0.4 mmol), (R) -BINAP (0.82 g, 1.3 mmol) y ter-butóxido de sodio (0.40 mg, 4.2 mmol) . La solución oscura se agitó a 85°C por 23 horas y luego se enfrió, se filtró y se evaporó a vacío. La purificación sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/etanol saturado con NH3 (100:2) como el eluyente dio 19 g (97% de rendimiento) de un aceite incoloro viscoso: [a]21D+72° (c = 1, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 455 (15, M+) .

Ejemplo 24 (R) -2-amino-5-metoxi-8- ( 4-metilpiperazin-l-il) -1,2,3, 4-tetrahidronaftaleno El compuesto del título se preparó a partir (R) -2-N, N-dibencilamino-5-metoxi-8- (4-metilpiperazin-1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno siguiendo el método general del Ejemplo 10. rendimiento: 5.3 g (82%) de un aceite incoloro viscoso: [a]21D+20° (c = 1.1, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 275 (53, M+) .

Ejemplo 25 (R) -N- [5-metoxi-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida A una solución del ácido 4-mofolinobenzoico (0.92 g, 4.5 mmol; descrito en: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A. Zh . Org. Khim . 1978, 14 (10), 2060-2064) en 75 ml de N, N-dimetilformamida anhidra se agregó 1, 1' -carbonildiimidazol (0.76 g, 4.8 mmol) y la reacción se calentó a 75°C. Cuando hubo cesado la evolución de dióxido de carbono (después de 45 minutos) , la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agregó una solución de (R) -2-amino-5-metoxi-8- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (1.2 g, 4.2 mmol) disuelto en 20 ml de N, N-dimetilformamida anhidra. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 48 horas y el solvente se evaporó a vacío. La purificación sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (180:5:0.5) como el eluyente seguido por la recristalización a partir de acetato de etilo y unas pocas gotas de metanol dio 1.0 g (53% de rendimiento) de cristales blancos: pf. 237-238°C [a] 1D-40° (c = 1, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 464 (5, M+) .

Ejemplo 26 (R) -N- [5-hidroxi-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] -4-cianobenzamida El compuesto del título se preparó a partir de (R) -2-amino-5-hidroxi-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1, 2, 3, -tetrahidronaftaleno siguiendo el método general del Ejemplo 11. La purificación sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (95:5:0.5) como el eluyente dio 71 mg (45% de rendimiento) de cristales café claro: pf 144°C (se sinteriza) : [a]21D+15° (c = 0.25, metanol); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 390 (12, M+) .

Ejemplo 27 (R) -N- [5-metoxi-8- ( 4-metilpiperazin-1-il ) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinocarbonilbenzamida El compuesto del título se preparó a partir de (R) -2-amino-5-metoxi-8- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -1 , 2 , 3, 4-tetrahidronaftaleno siguiendo el método general del Ejemplo 16. La purificación sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (96:4:0.3) como el eluyente dio, después de la recristalización a partir de acetato de etilo/éter dietílico 93 mg (52% de rendimiento) de cristales blancos: pf. 209-210°C; [a]21D-18° (c = 1, cloroformo) ; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 492 (36, M+) .

Ejemplo 28 (R) -N- [5-bromo-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1, 2, 3, -tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinocarbonilbenzamida El compuesto del título se preparó a partir de (R) -2-amino-5-bromo-8- ( -metilpiperazin-l-il ) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno siguiendo el método general del Ejemplo 16. La purificación sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (96:4:03) como el eluyente dio, después de la recristalización a partir de acetato de etilo/éter dietílico 110 mg (64% de rendimiento) de cristales blancos: pf. 228-230°C; [a]21D-10° (c = 1, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 540 y 542 (32, M+) .

Ejemplo 29 -metoxi-8-nitro-l, 2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo El 5-metoxi-l, 2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-carbpxilato de metilo (1.1 g, 5 mmol; descrito en : Johnson, D.W.; Mander, LL.N. Aus t . J. Chem . 1974, 8, 1277-1286) disuelto en 20 ml de ácido acético, se trató con 0.4 ml de ácido nítrico al 70%, a 0°C por 1 hora, y la mezcla se vació en agua con hielo y éter dietílico. La fase orgánica se separó, se evaporó a vacío y el residuo se trituró con éter diisopropílico para producir 0.27 g (20%) del compuesto del titulo como cristales: pf. 100-104°C; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 265 (35, M+ ) .

Ejemplo 30 Acido 5-metoxi-8-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-carboxílico Una mezcla de 5-metoxi-8-nitro-l , 2 , 3, 4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (1.9 g, 7.1 mmol) en 20 ml de metanol y 10 ml de hidróxido de sodio 2 M se calentó a reflujo por 1.5 horas y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se acidificó. La fase orgánica se separó y se secó y se evaporó a vacío para proporcionar 1.7 g (95% de rendimiento) de cristales; pf. 189-190°C (después de la recristalización en éter diisopropílico/etanol) ; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 251 (30, M+) .

Ejemplo 31 N- (4-morfolinofenil ) -5-metoxi-8-nitro-l ,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida Una mezcla del ácido 5-metoxi-8-nitro- 1 , 2 , 3, 4-tetrahidranaftalen-2-carboxilcio (1.3 g, 5 mmol), 20 ml de tolueno y cloruro de tionilo (1.8 ml, 25 mmol) se calentó a 80°C por 1 hora. Los solventes se eliminaron a vacío y el residuo, disuelto en 10 ml de cloruro de metileno, se agregó a una solución de 4-morfolinoanilina (890 mg, 5 mmol) y trietilamina (1.0 g, 10 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno a 0°C. La mezcla se agitó a 20°C por 2 horas, se agregó agua y el precipitado se filtró para producir 1.9 g (90%) del producto del título como cristales: pf. 251-253°C; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 411 (100, M+) .

Ejemplo 32 N- (4-morfolinofenil) -8-amino-5-metoxi-l , 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida Una solución de la N- ( 4-morfolinofenil ) -5-metoxi-8-nitro-l, 2,3, 4 -tetrahidronaftalen-2-carboxamida (2.05 g, 5 mmol) y ditionito de sodio (3.5 g, 20 mmol) en 20 ml de N, N-dimetilformamida y 2 ml de agua se calentó a 90°C por 7 horas. Después del enfriamiento la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó dos veces con agua y se evaporó a vacío. El residuo se trituró con éter diisopropí lico/acetato de etilo para proporcionar 1.4 g (72% de rendimiento) del producto del título como cristales: pf. 219-222°C; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 381 (70, M+) .

Ej emplo 33 N- (4-morfolinofenil) -8- ( 4-metilpiperazinil) -5-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida Una solución de la N- (4-morfolinofenil) -8-amino-5-metoxi-l, 2,3, 4- tetrahidronaftalen-2-carboxamida (1,4 g, 3.5 mmol), clorhidrato de bis (2-cloroetil) -metilamina (960 mg, 5 mmol) y carbonato ácido de sodio (420 mg, 5 mmol) en 30 ml de n-butanol se calentó a 90°C por 5 horas. Después del enfriamiento, se agregaron 30 ml de hidróxido de amonio 2 M y la mezcla se calentó a 50°C por 1 hora. Las fases se separaron, se evaporaron a vacío y se purificaron mediante cromatografía instantánea sobre una columna de gel de sílice con cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado 90/10/0.3 como eluyente. Rendimiento: 320 mg (20%) del compuesto del título; pf. 230-232°C; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 464 (75, M+) .

Ejemplo 34 N- (4-morfolinocarbonilfenil) -5-metoxi-8-nitro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida Una mezcla del ácido 5-metoxi-8-nitro-1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-carboxílico (1.0 g, 4 mmol), 20 ml de tolueno, 10 gotas de N,N-dimetilformamida y 1.5 ml de cloruro de tionilo (20 mmol) se calentó a 60°C por 1 hora. Los solventes se eliminaron a vacío y el residuo, disuelto en 20 ml de cloruro de metileno, se agregó a una solución de 4-aminobenzoilmorfolina (820 mg, 4 mmol, descrito en: Devlin J.P. J. Chem . Soc . Perkin Trans I, 1975, 830-841) y trietilamina (800 mg, 8 mmol) en 30 ml de cloruro de metileno a 5°C. Después de la agitación a 20°C por 2 horas, se agregó agua y la fase orgánica se separó, se secó y el solvente se eliminó a vacío. El residuo aceitoso se cristalizó a partir de éter diisopropílico/acetato de etilo para proporcionar 1.2 g (73% de rendimiento) del compuesto del título como cristales: pf. 186-189°C; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 439 (20, M+) .

Ejemplo 35 N- (morfolinocarbonilfenil) -8-amino-5-metoxi-l, 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida Una solución de N- (4-morfolinocarbonilfenil) -5-metoxi-8-nitro-l, 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida (1.3 g, 2.8 mmol) y ditionito de sodio (2.0 g, 11 mmol) en 20 ml de N, N-dimetilformamida y 2.5 ml de agua se calentó a 85°C por 3 horas. Después del enfriamiento la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó dos veces con agua y se evaporó a vacío. La fase orgánica se secó y se evaporó. El residuo se trató con éter diisopropílico para proporcionar 310 mg (30% de rendimiento) del producto del titulo como cristales: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 409 (100, M+) .

Ejemplo 36 N- (morfolinocarbonilfenil) -8- (4-metilpiperazin-l-il ) -5-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida Una solución de N- (morfolinocarbonilfenil ) -8-amino-5-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida (280 mg, 0.69 mmol), clorhidrato de bis (2-cloroetil) metilamina (190 mg, 1.0 mmol) y carbonato ácido de sodio (84 mg, 1.0 mmol) en 20 ml de n-butanol se calentó a 90°C por 5 horas. Después del enfriamiento, se agregaron 10 ml de hidróxido de amonio 2 M y la mezcla se calentó a 50°C por 1 hora. La fase orgánica se evaporó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (90:10:0.5) como eluyente para producir 60 mg (18%) del compuesto del título: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 492 (50, M+ ) .

Ejemplo 37 (R) -2-amino-5-metoxi-8- ( l-metilpiperidin-4-il ) 1,2,3, 4-tetrahidronaftaleno El (R) -8-bromo-2-N, N-dibencilamino-5-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (6.8 g, 16 mmol) se disolvió en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro bajo atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió a -78°C y se agregó n-butil-litio (11.7 ml, 1.6 M, 19 mmol) gota a gota durante 3 minutos. La mezcla se agitó por 5 minutos y se agregó N-metil-4-piperidona (5.4 g, 48 mmol) durante 3 minutos. El baño de enfriamiento se retiró y la temperatura se dejó elevar a 0°c antes de que la reacción se apagara mediante la adición de agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó a vacío para dar un residuo que se purificó mediante cristalización (acetato de etilo/hexano). Rendimiento 5.8 g (77%): EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 470 (2, M+) . Los cristales (4.6 g, 9.8 mmol) se disolvieron en tolueno y ácido p-toluensulfónico (2.8 g, 15 mmol) se agregó y la reacción se agitó a reflujo por 8 horas bajo atmósfera de nitrógeno con eliminación azeotrópica de agua en una trampa de Dean-Stark. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio y las fases se separaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a vacío para dar un aceite viscoso: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 452 (1, M+ ) . El aceite (0.6 g, 1.3 mmol) se disolvió en una solución de 30 ml de metanol y 15 ml de agua, y se agregaron formiato de amonio (1.7 g, 26 mmol) y paladio (0.3 g: al 10% sobre carbón activado) . La mezcla se calentó a reflujo por 45 minutos y el paladio se filtró. El solvente se evaporó a vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y una solución 2 M de hidróxido de amonio. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío para dar 300 mg (95% de rendimiento) del compuesto del título.

Ejemplo 38 (R) -N- [5-metoxi-8- (l-metilpiperidin-4-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4 -morfolinobenzamida El compuesto del título se preparó a partir del (R) -2-amino-5-metoxi-8- ( l-metilpiperidin-4-il ) - 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno siguiendo el método general del Ejemplo 16. La purificación sobre una columna de gel de silice utilizando cloruro de metileno/etanol/hidróxido de amonio concentrado (10:1:0.5) como el eluyente dio 135 mg (53% de rendimiento) de cristales: pf. 237-242°C (descompone): [a]21D-2° (c = 0.5, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa ) 463 (15, M+) .

Ejemplo 39 Preparación Cromatográfica de los Enantiómeros de la N- (4-morfolinofenil) -8- (4-metilpiperazinil) -5-metoxi-1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida Se disolvieron 5 mg de la N-(4-morfolinofenil ) -8- (4-metilpiperacinil ) -5-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida en 4 ml de eluyente que consiste de acetonitrilo y amortiguador de fosfato pH 3.0, µ = 0.1 (62.5:3.5, v/v). Esta solución se purificó sobre una columna Nucleosil 7 C?8 (25 x 250 mm) con la fase móvil anterior para eliminar las últimas impurezas que eluyen. Las fracciones recolectadas del componente principal se concentraron bajo presión reducida a 35-39°C. El residuo se disolvió en 30 ml del eluyente compuesto de acetato de amonio 10 mM, dietilamina y ácido acético (4000+2+2, v/v/v, pH 5.26) y la semi-preparación quiral de los enantiómeros de la N-(4-morfolinofenil) -8- ( 4-metilpiperazinil) -5-metoxi- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida se llevó a cabo sobre una columna semi-preparativa Chiral AGP (de 10 x 150 mm) utilizando un guarda columna de la misma fase estacionaria. Se utilizó una velocidad de flujo de 2.0 ml/minuto y la detección se verificó a 260 nm. Las fracciones de ambos enantiómeros se recolectaron separadamente y se concentraron a un volumen de aproximadamente 5 ml bajo presión reducida a 35-39°C. Las fracciones concentradas se ajustaron a pH 10-11 con NaOH 5 M y se extrajeron con cloroformo. Las dos fases orgánicas se lavaron con agua y se secaron con sulfato de magnesio anhidro. Después filtrarse a través de lana de vidrio, los filtrados orgánicos se evaporaron a vacío para proporcionar los dos enantiómeros como dos sólidos ligeramente amarillos.

Ejemplo 40 (R) -2-N, N-dibencilamino-5- ( 1-hidroxietil ) -8- (4-metilpiperazin-1-il) -1,2,3, 4-tetrahidronaftaleno El (R) -5-bromo-2-N, N-dibencilamins-8- (4-metilpiperazin-1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (1.4 g, 2.8 mmol) se disolvió en 100 ml de tetrahidrofurano recién destilado, se inundó con argón y se enfrió a -78°C. A la solución se agregó ter-butil-litio (2.6 ml, 1.4 M en pentano, 3.7 mmol) y la solución rojiza se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. Se agregó acetaldehído (320 µl, 5.7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C por 10 minutos, a 0°C por 2 horas y a temperatura ambiente por 10 minutos. La reacción se apagó con agua y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se dividió entre 100 ml de éter dietílico y 20 ml de NH3 2 M, y la fase acuosa se extrajo con 20 ml de éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 20 ml de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó para dar 2.0 g de un producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/NH3 concentrado (95:5:0.5) como el eluyente dio 910 mg (68% de rendimiento) del compuesto del título como una espuma amarillenta: ESI m/z (intensidad relativa) 470 (100, M+l) .

Ejemplo 41 (R) -2-amino-5-etil-8- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -1,2,3,4-tetrahidronaftaleno El (R) -2-N,N-dibencilamino-5- (1-hidroxietil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (1.6 g, 3.4 mmol) se disolvió en 80 ml de ácido acético y se agitó a 100°C por 2 horas. El solvente se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en 150 ml de metanol. Se agregó paladio al 10% sobre 600 mg de carbón mineral y la solución se inundó con nitrógeno. A la solución se agregó formiato de amonio (1.7 g, 28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 65°C por 2 horas. El catalizador se filtró y el solvente se evaporó a vacío dando 1.3 g de un producto crudo. El residuo se dividió entre 120 ml de cloruro de metileno y 30 ml de NH3 2 M. La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó a vacío dando 740 mg (79% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido semi-cristalino blanco: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 237 (24, M+) .

Ejemplo 42 (R) -N- [5-etil-8- (4-metilpiperazin-l-il ) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida El ácido 4-morfolinobenzoico (64 mg, 0.31 mmol) se disolvió en 1 ml de N, N-dimetilformamida anhidra y se agregó 1, 1 ' -carbonildiimidazol (52 mg, 0.32 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 75°C por 1 hora y se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se agregó una solución de (R) -2-amino-5-etil-8- ( 4-metilpiperazin-1-il) -1,2,3, 4-tetrahidronaftaleno (80 mg, 0.29 mmol) en 3 ml de N, N-dimetilformamida anhidra y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 14 horas. El solvente se evaporó y el residuo se secó a vacío. El producto crudo se purificó mediante TLC preparativa sobre sílice utilizando cloroformo/metanol/NH3 concentrado (95:5:0.5) como el eluyente, lo cual dio 85 mg (59% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco: pf. 234°C (descompone); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 462 (27, M+ ) ; [a]21D-48° (c 0.09, cloroformo).

Ejemplo 43 (R) -N- [5-etil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] - (4-morfolinocarbonil) benzamida El ácido 4-morfolinocarbonilbenzoico (180 mg, 0.77 mmol; descrito en: J. Med . Ch em . 1994, 37(26), 4538-4554) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (130 mg, 0.80 mmol) se disolvieron en 3 ml de N, N-dimetilformamida anhidra y se agitó a 75°C por 2 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, se agregó una solución de (R) -2-amino-5-etil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (200 mg, 0.73 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra y la mezcla de reacción se agitó por 60 horas. El solvente se evaporó a vacío y el residuo se dividió entre 60 ml de cloruro de metileno y 5 ml de NH3 2 M. La fase orgánica se lavó con 10 ml de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente a vacío dio 360 mg de un producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/NH3 concentrado (95:5:0.5) como el eluyente proporcionó 240 mg (65% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco: pf. 213-214°C; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 490 (27, M+) ; [a]21D+}-28° (c 0.15, cloroformo) .

Ejemplo 44 (R) -2-N, N-dibencilamino-5-difluorometoxi-8- (4-metilpiperazin-1-il) -1,2,3, 4 -tetrahidronaftaleno A una solución de (R) -2-N, N-dibencilamino-5-hidroxi-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (1 g, 2.3 mmol) en 75 ml de 2-propanol se agregó hidróxido de sodio (2.8 g, 69 mmol) con agitación, hasta que la mayoría de éste se disolvió (1.5 hora) y la mezcla de reacción se calentó a 65°C. Se hizo burbujear clorodifluorometano dentro de la reacción con agitación vigorosa por 6 minutos y la mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el solvente se evaporó a vacío y el residuo se dividió entre éter dietílico y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. La purificación sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol saturado con NH3 (100:1) como el eluyente dio 230 gramos (21% de rendimiento) de un aceite incoloro viscoso: [a]21D+H9° (c 0.5, cloroformo) EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa 491 (1, M+) .

Ejemplo 45 (R) -2-amino-5-difluorometoxi-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno El compuesto del título se preparó a partir del (R) -2-N-N-dibencilamino-5-difluorometoxi-8- (4-metilpiperazin-1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno siguiendo el método general del Ejemplo 10. rendimiento: 67 mg (42%) de un aceite incoloro viscoso: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 311 (28, M+) .

Ejemplo 46 (R (-N- [5-di flúorornetoxi- 8- ( 4-metilpiperazin- 1-il ) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil ] -4-morfolinobenzamida El compuesto del título se preparó a partir del (R) -2-amino-5-difluorometoxi-8- ( 4-metilpiperazin-1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno siguiendo el método general del Ejemplo 25. La purificación sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol saturado con NH3 (100:3) como el eluyente dio 2€ mg (24% de rendimiento) de cristales blancos Pf 222-223°C; [a] 3-51 (c 1 , cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 500 (0.9, M+) .

Ejemplo 47 (R) -N- [8- (4-metilpiperazin- 1-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-trifluorometilbenzamida A una solución enfriada con hielo del (R)-2-amino-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (110 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (9 µl, 0.66 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno se agregó gota a gota cloruro de 4- ( trifluorometil) benzoilo (96 mg, 0.46 mmol) en 5 ml de cloruro de metileno. Después de la adición la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente por 15 minutos y luego se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso diluido. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacio para dar un producto crudo el cual se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol saturado con NH3 (100:2) como el eluyente. Rendimiento: 150 mg (81%) del compuesto del título como cristales blancos: pf. 203-204°C; [a]21D-20° (c 1.0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 417 (10, M+) .

Ejemplo 48 (R) -N- [5-bromo-8- ( 4 -metilpiperazin-1-il ) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] -4-trifluorometilbenzamida La (R) -N- [8- ( -metilpiperazin-1-il) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] -4-trifluorometilbenzamida ( 80 mg, 0.19 mmol) y 200 mg de acetato de sodio se disolvieron en 3 ml de ácido acético y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se agregó gota a gota bromo (34 mg, 0.21 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 100 ml de una solución de hidróxido de sodio 2 M y la mezcla se extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación sobre una columna de gel de sílice utilizando cloruro de metileno/etanol saturado con NH3 (94:6) como el eluyente dio 80 mg (85% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco: pf. 229-230°C; [a]21D-5.4° (c = 1, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 495 y 497 (3, M+) .

Ejemplo 49 (R) -2-N, N-dibencilamino-5-metoximetil-8- (4-metilpiperazin-1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno El (R) -5-bromo-2-N, N-dibencilamino-8- (4-metilpiperazin-1-il) -1,2,3, 4-tetrahidronaftaleno (400 mg, .79 mmol) se disolvió en 40 ml de tetrahidrofurano recién destilado, se inundó con argón y se enfrió a -78°C. A la solución se agregó ter-butil-litio (740 µl, 1.4 M en pentano, 1.0 mmol). La s.olución rojiza se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. Se agregó éter metílico de bromometilo (65 µl, 0.79 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C por 1 hora a 0°C por 1 hora y a temperatura ambiente por 10 minutos. La reacción se apagó con agua y el solvente se evaporó. El residuo se dividió entre 70 ml de éter dietilico y 15 ml de NH3 2 M, y la capa acuosa se extrajo con 20 ml de éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 15 ml de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó dando 330 mg de un producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre dos columnas de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/NH3 concentrado (250:5:05) y (180:5:05) como los eluyentes, proporcionó 160 mg (43% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite amarillento: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 469 (4, M+) ; [a]21D+33° (c 0.13, cloroformo).

Ejemplo 50 (R) -2-amino-5-metoximetil-8- (4-metilpiperazin-l-il) 1,2,3, 4-tetrahidronaftaleno El (R) -2-N, N-dibencilamino-5-metoximetil-8- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -1, 2,3, 4-tetrahidronaftaleno (160 mg, 0.34 mmol) se disolvió en metanol y la solución se inundó con nitrógeno. Se agregaron paladio (10%) sobre 80 mg de carbón mineral y formiato de amonio (170 mg, 2.7 mmol). La reacción se agitó a 65°C por 2 horas. El catalizador se filtró y el solvente se evaporó a vacío dando 97 mg de un producto crudo. La purificación mediante TLC preparativa utilizando cloroformo/etanol saturado con amoniaco (8:1) como el eluyente dio 72 mg (73% de rendimiento) del compuesto del título como un material semi-sólido: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 289 (40, M+) ; [a]21D-10° (c 0.06, cloroformo) .

Ejemplo 51 (R) -N- [5-metoximetil-8- (4-metilpiperazin-l-il ) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida El ácido 4-morfolinobenzoico (54 mg, 0.26 mmol) se disolvió en 1 ml de N, N-dimetilformamida anhidra y se agregó 1, 1' -carbonildiimidazol . La mezcla de reacción se agitó a 75°C por 5 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se agregó una solución de (R) -2-amino-5-metoximetil-8- (4-metilpiperazin-1-il) -1,2,3, -tetrahidronaftaleno (72 mg, 0.25 mmol) en 3 ml de N, N-dimetilformamida anhidra. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. El solvente se evaporó dando 160 mg de un producto crudo. La purificación mediante TLC preparativa utilizando cloroformo/metanol/NH3 concentrado (95:5:0.5) como el eluyente proporcionó 95 mg (80% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco: pf. 200°C (descompone); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 478 (7, M+) ; [a]21D-46° (c 0.12, cloroformo).

Ejemplo 52 (R) -2-N, N-dibencilamino-5-hidroximetil-8- (4-metilpiperazin-1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno El (R) -5-bromo-2-N, N-dibencilamino-8- (4-metilpiperazin- 1-il) -1,2,3, 4-tetrahidronaftaleno (800 mg, 1.6 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano recién destilado (80 ml), se lavó a chorro con argón y se enfrió a -78°C. A la solución se agregó ter-butil-litio (1.5 ml, 1.4 M en pentano, 2.1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. Se agregó cloroformiato de metilo (250 µl, 3.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C por 50 minutos y a 0°C por 1 hora. La reacción se apagó con agua y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se dividió entre 90 ml de éter dietílico y 15 ml de NH3 2 M. La capa orgánica se lavó con 10 ml de salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó a vacio dando 770 mg de un producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/NH3 concentrado (250:5:0.5) como el eluyente proporcionó 610 mg de (R) -5-carboximetil-2-N, N-dibencilamino-8- ( 4-metilpiperazin-1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (que contiene 13% del análogo 5-hidrógeno correspondiente) como un aceite amarillento: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 483 (1, M+) . Se disolvió el éster metílico (610 mg, 1.1 mmol) en 35 ml de tetrahidrofurano recién destilado, y se agregó hidruro de litio y aluminio (120 mg, 3.1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 45°C por 2 horas seguido por el enfriamiento hasta la temperatura ambiente. La reacción se apagó con 120 µl de agua, 120 µl de NaOH al 15% y 240 µl de agua, seguido por agitación de la suspensión a temperatura ambiente por 2.5 horas. El precipitado se filtró y el solvente se evaporó a vacío dando 730 mg de un producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/NH3 concentrado (95:5:0.5) como el eluyente dio 360 mg (50% de rendimiento) del compuesto del título como una espuma blanca: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 455 (1, M+) ; [a]21D+4° (c 0.12, cloroformo) .

Ejemplo 53 (R) -2-amino-5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il ) 1,2,3, 4-tetrahidronaftaleno El (R) -2-N,N-dibencilamino-5-hidroximetil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (360 mg, 0.78 mmol) se disolvió en 35 ml de metanol, se agregó paladio al 10% sobre 170 mg de carbón mineral y la solución se inundó con nitrógeno. A la solución se agregó formiato de amonio (390 mg, 6.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a €5°C por 13 horas. El catalizador se filtró y el solvente se evaporó a vacío dando 220 mg de un residuo. El compuesto de hidroximetilo crudo se disolvió en 25 ml de ácido acético, se agregó paladio al 10% sobre carbón mineral (60 mg) y la solución se inundó con hidrógeno. La mezcla de reacción se hidrogenó a temperatura ambiente y a presión atmosférica por 4 horas. El catalizador se filtró y se agregó más paladio al 10% sobre carbón mineral (160 mg) seguido por hidrogenación a temperatura ambiente y a presión atmosférica por 24 horas. El catalizador se filtró y el solvente se evaporó a vacio. El residuo se dividió entre 70 ml de éter dietílico y NH3 concentrado y la fase orgánica se lavó con 5 ml de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó a vacío para dar 120 mg (61% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido semi-cristalino blanco; EIMS m/z (intensidad xelativa) 259 (2O, M+) ; [a]21D-l° (c 0.09, cloroformo) .

Ejemplo 54 (R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida El ácido 4-morfolinobenzoico (92 mg, 0.44 mmol) se disolvió en 2 ml de N, N-dimetilformamida anhidra y se lavó a chorro con nitrógeno. A la solución se agregó 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (76 mg, 0.47 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 75°C por 1.5 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se agregó (R) -2-amino-5-metil-8- ( 4-metilpiperazin-1-il) -1,2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (110 mg, 0.42 mmol), disuelto en 2 ml de . N, N-dimetilforma ida anhidra. La solución se agitó a temperatura ambiente por 30 horas. El solvente se evaporó a vacío dando 290 mg de un producto crudo.

La purificación mediante TLC preparativa sobre gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/NH3 concentrado (95:5:0.5) como el eluyente proporcionó 145 mg (73% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco: pf. >231°C (descompone); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 448 (3, M+) ; [a]21D-60° (c 0.15, cloroformo).

Ejemplo 55 (S) -2-amino-8-bromo-5-metoxi-l, 2,3,4-tetrahidronaftaleno El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 21 utilizando la forma (S): [a]21D-62° (c 1.0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 257 (17, M+, 81Br), 255 (20, M+, 79Br) .

Ejemplo 56 (S) -8-bromo-2-N, N-dibencilamino-5-metoxi-1 , 2,3,4-tetrahidronaftaleno El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 22 utilizando la forma (S); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 437 (38, M+, 81Br) , 435 (41, M+, 79Br) .

Ejemplo 57 (S) -2-N-N-dibencilamino-5-metoxi-8- ( 4-metilpiperazin-l-il)-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 23 utilizando la forma (S) : EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 455 (10, M+) .

Ejemplo 58 (S) -2-amino-5-metoxi-8- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -1,2,3, 4-tetrahidronaftaleno El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 24 utilizando la forma (S) : EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 275 (55, M+) .

Ejemplo 59 (S) -N- [5-metoxi-8- ( 4-metilpiperazin-1-il ) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 25 utilizando la forma (S): pf. 229-232°C; [a]21D+48° (c, 1.0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 465 (92, M+) .

Ejemplo 60 (R) -N- [5-hidroxi-8- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 25 utilizando el producto del Ejemplo 10: pf. 84-88°C; [a]21D-46° (c 1.0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 450 (32, M+) .

Ejemplo 61 (R) -2-N, N-dibencilamino-8- ( 4-bencilpiperazin-l-il ) 1,2,3, 4-tetrahidronaftaleno Una solución de (R) -2-N, N-dibencilamino-8-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (58 g, 0.14 mol), N-bencilpiperazina (31 g, 0.18 mol), R-BINAP (6.7 g, 11 mmol), tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) (4.4 g, 4.8 mmol) y ter-butóxido de sodio (19 g, 0.2 mol) se calentó bajo atmósfera de argón a 100°C por 17 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de celite. El solvente se eliminó y el residuo crudo se purificó sobre, una columna de gel de silice utilizando heptano/acetato de etilo (4:1), como el eluyente para dar 62 g (86% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite café claro. [a]D2 0 — +63° (c 1, CHC13); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 501 Ejemplo 62 (R) -2-N, N-dibencilamino-5-bromo-8- ( 4-bencilpiperazin-l-il)-l,2,3, 4-tetrahidronaftaleno A una solución de (R) -2-N, N-dibencilamino-8- (4-bencilpiperazin-l-il) -1,2,3, -tetrahidronaftaleno (61 g, 0.12 mol) y acetato de sodio (148 g, 1.8 mol) en 2 litros de ácido acético se agregó bromo (24 g, 0.15 mol) bajo agitación. La mezcla se agitó por 5 minutos a temperatura ambiente y la solución se evaporó a vacío. Los remanentes se dividieron entre 1.5 litros de éter dietílico y 1 litro de agua. La fase orgánica se recolectó y se extrajo con hidróxido de sodio acuoso 5M, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio se filtró y se evaporó a vacío para dar 70 g de un aceite café. El aceite se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando heptano/acetato de etilo (5:1) como el eluyente para dar 41 g (58% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite. [a]D2o=+19° (c 1, CHC13); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 579 y 581 (0.2, M+) .

Ejemplo 63 (R) -2-N, N-dibencilamino-5-metil-8- ( 4-bencilpiperazin-1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno Una solución de (R) -2-N, N-dibencilamino-5-bromo-8- (4-metilpiperazin-1-il ) -1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (35 g, 59 mmol) en 650 ml de tetrahidrofurano anhidro bajo atmósfera de argón se enfrió a -70°C seguido por la adición gota a gota de n-butil-litio (36 ml, 89 mmol; 2.5 M en hexano) durante 1 hora. La solución se agitó a -70°C por 2 horas y se agregó lentamente yodometano (9.3 g, 65 mmol), disuelto en 25 ml de tetrahidrofurano anhidro. La solución se mantuvo a -70°C por 1 hora y luego a 0°C por una hora adicional, y luego se apagó por la adición de 8 ml de 2-propanol. Los solventes se evaporaron, y los residuos se dividieron entre 700 ml de cloruro de metileno y 350 ml de agua. La capa orgánica se recolectó, y la fase acuosa se extrajo con 200 ml de cloruro de metileno. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar 31 g de un aceite café. El aceite se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando heptano/éter dietílico (5:1) como el eluyente para dar 20 g (64% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite. EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 515 (2, M+) .

Ejemplo 64 (R) -2-amino-5-metil-8- (piperazin-l-il) -1,2,3,4-tetrahidronaftaleno Una mezcla de (R) -2-N, N-dibencilamino-5-metil-8- (4-bencilpiperazin-l-il) -1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (20 g, 38 mmol) , formiato de amonio (57 g, 0.98 mol) y 10% de paladio sobre carbón mineral (5.6 g) se calentó a reflujo en 2 litros de metanol por 3 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite. La solución se evaporó a vacío y los remanentes se dividieron entre 750 ml de cloruro de metileno y amoniaco acuoso (2 M, 250 ml) . La fase orgánica se recolectó y la fase acuosa se volvió a extraer con 250 ml de cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a vacío para dar 8.8 g (95% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite. El aceite se trituró en éter dietilico para dar cristales café claro: pf. 204-205°C; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 245 (31, M+) .

Ejemplo 65 (R) -4- (4-metil-7-amino-5, 6, 7, 8-tetrahidro-l-naftil ) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo Una solución de (R) -2-amino-5-metil-8-(piperazin-1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (8.3 g, 34 mmol) y trietilamina (4.0 g, 40 mmol) en 2 litros de cloruro de metileno se enfrió a 2°C y se agregó gota a gota en 30 minutos dicarbonato de di-ter-butilo (7.4 g, 34 mmol) en 250 ml de cloruro de metileno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora seguida por la adición de una solución acuosa de carbonato ácido de sodio (500 ml ) . Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando cloruro de metileno/metanol/NH3 (acuoso) (10:0.6:0.06) como el eluyente para dar 3.7 g (32% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite el cual solidificó después de la trituración en éter dietílico. EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 345 (37, M+ ) .

Ejemplo 66 (R) -N- [5-metil-8- (4-ter-butoxicarbonilpiperazin-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida A una solución de ácido 4-morfolinobenzoico (2.5 g, 12 mmol; descrito en: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A. Zh . Org . Khim . 1978, 14(10), 2060-2064) en N, N-dimetilformamida anhidra (120 ml) se agregó en porciones 1,1'- carbonildiimidazol (2.1 g, 13 mmol) bajo atmósfera de argón. La solución se calentó a 75°C por 30 minutos y luego se enfrió a la temperatura ambiente. Se agregó luego gota a gota el (R) -4- (4-metil-7-amino-5,6,7, 8-tetrahidro-l-naftil) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (3.7 g, 11 mmol) en 60 ml de N,N-dimetilformamida anhidra a la solución y la mezcla se agitó por 24 horas. El solvente se evaporó a vacío y el residuo crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando heptano/acetato de etilo (3:2) como el eluyente para dar 4.2 g (74% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite. RMN 13C (75 MHz, CDC13) d 166, 155, 153, 135, 132, 130, 128, 128, 125, 117, 114, 79, 66, 52, 48, 45, 32, 28.5, 29.5, 26, 19.

Ejemplo 67 (R) -N- [5-meti1-8- (piperazin-l-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida A una solución de (R) -N- [5-metil-8- (4-ter-butoxicarbonilpiperazin-1-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida (4.2 g, 7.9 mmol) en 390 ml de cloruro de metileno a 5°C se agregaron 12 ml de ácido trifluoroacético . La solución se agitó a temperatura ambiente por 24 horas y el solvente se evaporó a vacío. Los remanentes se dividieron entre 250 ml de cloruro de metileno y una solución acuosa 5 M de hidróxido de sodio (100 ml, pH 10-11) . La fase orgánica se recolectó, y la fase acuosa se volvió a extraer con 100 ml de cloruro de metileno. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a vacío. El producto se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando cloruro de metileno/metanol/NH3 (acuoso) (10:0.8:0.08) como el eluyente para dar 3.2 g (92% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite el cual cristalizó (cristales café claro) mediante trituración en éter dietílico: pf. 207-210°C; [a]d20=-57° (c 0.5, CHC13) ; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 434 (23, M+) .

Ejemplo 68 (R) -N- [5-metil-8- ( 4 -metilpiperazin- 1-il ) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] -4-clorobenzamida A una solución de (R) -2-amino-5-metil-8- ( -metilpiperazin-1-il ) -1 , 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (52 mg, 0.20 mmol) y trietilamina (1 ml, 7.7 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno se agregó una solución de cloruro de 4-clorobenzoilo (50 mg, 0.29 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno y la reacción se agitó a 0°C por 30 minutos. La agitación se continuó por otras 2 horas a temperatura ambiente y luego el solvente se evaporó a vacío. Los residuos se purificaron sobre una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo que contenía trietilamina (7.5%) como el eluyente para dar 50 mg (63% de rendimiento) del compuesto del título como cristales blancos: pf. 210-212°C; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 397 (28, M+) .

Ejemplo 69 (R) -2-N, N-dibencilamino-8-bromo-1, 2,3,4-tetrahidronaftaleno El clorhidrato de (R) -8-bromo-2-amino- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (50 g, 0.19 mol) se dividió entre 700 ml de éter dietílico y una solución acuosa 2 M de NaOH (100 ml ) . La capa acuosa se extrajo con 50 ml de éter dietílico y las fases orgánicas combinadas se lavaron con 75 ml de salmuera. La capa etérea se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó a vacío para dar 43.3 g de la base libre. La base se suspendió en 600 ml de acetonitrilo y se agregaron bromuro de bencilo (54 ml, 0.46 mol), carbonato de potasio (66 g, 48 mol), yoduro de potasio (200 mg, 1 mmol) y 100 ml adicionales de acetonitrilo, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de agitar por 9 horas las sales inorgánicas se filtraron, seguido por la evaporación del solvente a vacío, dando 91 g de un residuo. El producto crudo se disolvió en 100 ml de éter dietílico, se enfrió sobre hielo y HCl y se agregó lentamente 200 ml de éter dietílico (200 mmol, 1 M) . Se agregaron 1.2 litros de hexano a la suspensión y el precipitado se filtró y se lavó con 1 litro de hexano. Se agregó 1.5 litros de éter dietílico y una solución acuosa 2 M de 150 ml de hidróxido de sodio y la mezcla se agitó por 2 horas. Las fases se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con 100 ml de éter dietílico y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 100 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó a vacío proporcionando 73 g (94% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite. Una muestra analítica se purificó mediante TLC preparativa sobre sílice utilizando cloroformo/hexano (1:5) como el eluyente; [a]D22+134° (c 0.72, CHC13) . EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 405 y 407 (6 y 9, M+) .

Ej emplo 70 (R) -2-N, N-dibencilamino-8- ( 4-metilpiperazin-1-il ) -1,2,3, 4-tetrahidronaftaleno El (R) -2-N, N-dibencilamino-8-bromo-1, 2,3,4-tetrahidronaftaleno (48 g, 118 mmol) y 4-metilpiperazina (16 ml, 0.14 mol) se disolvieron en 450 ml de tolueno y se inundó con argón. A la solución se agregaron (R) - ( + ) -2, 2 ' -bis (difenil ) fosfino-1 , 1 ' -binaftilo (5.5 g, 8.9 mmol, tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0) (3.4 g, 3.7 mmol) y ter-butóxido de sodio (16 g, 0.17 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 85°C por 3 horas. La filtración a través de Celite utilizando cloroformo/metanol/amoniaco concentrado (95:5:0.5) como el eluyente, seguido por la evaporación del solvente a vacío dio 68 g de un producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/trietilamina (100:1) como el eluyente dio 44 g (88% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite amarillento el cual cristalizó después del reposo: pf. 82-84°C; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 425 (26, M+) ; [a]D2 +40°C (c 0.57, CHC13) .

Ejemplo 71 (R) -2-amino- 8- ( 4 -metilpiperazin-1-il )-l, 2,3,4-tetrahidronaftaleno El (R) -2-N,N-dibencilamino-8- (4-metilpiperazin-l-il ) -1, 2, 3, 4 -tetrahidronaftaleno (47 g, 0.11 mol) se disolvió en 480 ml de ácido acético y se cargó en un autoclave de vidrio Büchi de 1 litro. A la solución se agregó 10% de Pd/C (9.4 g, que contiene 50% de H20) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C y a 5 barias de presión de hidrógeno por 10 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y el solvente se evaporó a vacío dando 65 g del material crudo como un aceite. El material crudo se utilizó en el siguiente paso sin aislamiento de la amina libre. Una muestra analítica fue obtenida al dividir el producto crudo entre cloruro de metileno y NH3 acuoso. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/NH3 concentrado (90:9:0.5) como el eluyente dando el compuesto del título como un aceite pardo: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 245 (10, M+) ; [a]D25-2.7 (c 1.0, CHC13) .

Ejemplo 72 (R) -2-amino-5-bromo-8- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -1,2,3, 4-tetrahidronaftaleno El (R) -2-amino-8- (4-metilpiperazin-l-il) - 1 , 2 , 3, 4-tetrahidronaftaleno (27 g, 0.11 mmol) y acetato de sodio (9.6 g, 0.12 mol) se disolvieron en 145 ml de ácido acético. A la solución se agregó bromo (6.0 ml, 0.12 mmol), disuelto en 145 ml de ácido acético, durante 13 minutos y a una temperatura máxima de 23°C. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.25 horas. El solvente se evaporó a vacío y se agregó 60 ml de ácido acético adicional y se "evaporó. El residuo se dividió entre 300 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua y se enfrió sobre hielo. El pH se ajustó a 11-12 mediante la adición de hidróxido de sodio acuoso al 45% y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con 80 ml de salmuera y se secaron con sulfato de sodio. El solvente se evaporó a vacío dando 27 g del compuesto del título como un aceite pardo: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 324 y 325 (22 y 17, M+) ; [a]D22+3.5° (c 0.23, CHCl3) .

Ejemplo 73 (R) -2-N, N-dibencilamino-5-bromo-8- ( 4-metilpiperazin-1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno El (R) -2-amino-5-bromo-8- ( 4-metilpiperazin-1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (35 g, 0.10 mol) se disolvió en 250 ml de metanol y se inundó con nitrógeno. Se agregaron benzaldehído (11 ml, 0.10 mol) y ácido acético (18 ml, 0.31 mol) y la solución se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. El cianoborohidruro de sodio (6.9 g, 0.10 mol) se disolvió en 100 ml de metanol y se agregó durante 8 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 40°C por 1.5 horas. Se agregó en porciones una cantidad adicional de benzaldehido (21 ml, 208 mmol) y NaCNBH3 (3.5 g, 52 mmol) durante 48 horas. La mezcla de reacción se agitó por otras 7 horas, se apagó con ácido acético (27 ml, 0.49 mol) y se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. A la solución se agregó hidróxido de sodio acuoso (30 ml, 45%) y después de 3.5 horas el solvente se evaporó a vacio. El residuo se dividió entre 400 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua y el pH se ajustó a 11 con hidróxido de sodio acuoso (14 ml, 45%) . Las fases se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con 150 ml de acetato de etilo y la capa orgánica combinada se lavó con 100 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó a vacío dando 68 g de un producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/trietilamina (100:1) como el eluyente dio 45 g (85% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite amarillento: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 504 y 505 (0.8 y 0.6, M+) ; [a]D22+25° (c 1.09, CHC13) .

Ejemplo 74 (R) -2-N, N-dibencilamino-5-metil-8- ( 4-metilpiperazin-1-il) -1, 2, 3, -tetrahidronaftaleno El (R) -2-N, N-dibencilamino-5-bromo-8- (4-metilpiperazin-1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (16 g, 0.31 mol) se disolvió en tetrahidrofurano recién destilado (300 ml) y se enfrió a -78°C bajo atmósfera de argón. A la solución se agregó n-butil-litio (19 ml, 1.6 M en hexano, 0.31 mol), gota a gota durante 45 minutos a una temperatura máxima de -76°C. La solución verde oscuro se agitó por 20 minutos adicionales. Se agregó gota a gota una solución de yoduro de metileno (1.9 ml , 0.31 mol) en tetrahidrofurano recién destilado (10 ml ) durante 25 minutos a una temperatura máxima de -7 °C haciendo desaparecer el color verde. La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 50 minutos y a 0°C por 50 minutos. La reacción se apagó con 3 ml de alcohol i-propílico y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se dividió entre 30 ml de acetato de etilo y 30 ml de agua y las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con 30 ml de salmuera. Después del secado sobre sulfato de sodio, y evaporación del solvente a vacío, se obtuvieron 15 g de un producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre sílice utilizando acetato de etilo/trietilamina (100:1) como el eluyente proporcionó 11 g (82% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite café: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 439 (5, M+) ; [a]D22+86° (c 0.05, CHC13) .

Ejemplo 75 (R) -2-amino-5-metil-8- ( 4-metilpiperazin-l-il) -1,2,3, 4-tetrahidronaftaleno El (R) -2-N, N-dibencilamino-5-meti1-8- (4-metilpiperazin-1-il ) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaleno (28 g, 64 mmol) se disolvió en 280 ml de ácido acético y se cargó dentro de un autoclave de vidrio Büchi (1 litro) . Se agregó paladio al 10% sobre carbón mineral (2.8 g, que contenía 50% de agua) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C y a una presión de hidrógeno de 5 barias por 3.5 horas. El catalizador se filtró y el solvente se evaporó a vacío. El residuo se dividió entre 400 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua y se enfrió sobre un baño de hielo. El pH se ajustó a 12 mediante la adición de hidróxido de sodio acuoso al 45% y las fases se separaron. La fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (2 x 100 ml y la capa orgánica combinada se lavó con 50 ml de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente a vacío dio 18 g (99% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite café. EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 259 (34, M+) ; [a]D22-l.l° (c 0.09, CHC13).

Ejemplo 76 Sales de (R) -N- [ 5-metil-8- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -1,2,3, 4- tetrahidro-2-naftil ] -4-morfolinobenzamida Todos los puntos de fusión fueron determinados utilizando Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) . La velocidad de exploración de temperatura fue de 10°C por minuto comenzando desde la temperatura ambiente. Las muestras fueron investigadas en recipientes de aluminio con tapas sueltas bajo atmósfera de nitrógeno. (2S, 3S) -tartrato ácido de (R) -N- [ 5-metil-8- (4-metilpiperazin- 1-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil ] -4-marfolinobenzamida La (R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il ) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida (150 mg, 0.33 mmol) se disolvió en 3 ml de tetrahidrofurano mediante calentamiento, y se agregó gota a gota ácido D- (-) -tartárico (110 mg, 0.69 mmol), disuelto en 3 ml de tetrahidrofurano. El precipitado blanco se filtró y se lavó con tetrahidrofurano para dar 180 mg (86% de rendimiento) . La sal cruda (170 mg) se recristalizó a partir de una solución de 30 ml de acetona acuosa al 3% y después de reposar por 3 horas a temperatura ambiente el matraz se colocó en el refrigerador por 65 horas. El sólido se filtró y se lavó con acetona fría para dar 120 mg (61% de rendimiento) de cristal blanco: pf. 142-148°C. Análisis Calculado para C27H36N402xC4H606x2H20: C, 58.7; H, 7.0; N, 8.8. Encontrado: C, 58.6; H, 7.1; N, 8.8.

Ejemplo 77 (2R, 3R) -tartrato ácido de (R) -N- [ 5-metil-8- ( 4-metilpiperazin-1-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil ] -4-morfolinobenzamida La (R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida (150 mg, 0.33 mmol) se disolvió en 3 ml de tetrahidrofurano mediante calentamiento y se agregó gota a gota ácido L- (+) -tartárico (110 mg, 0.69 mmol), disuelto 3 ml de tetrahidrofurano. El precipitado blanco se filtró y se lavó con tetrahidrofurano para dar 180 mg (86% de rendimiento) . La sal cruda (180 mg) se recristalizó a partir de una solución al 3% de (48 ml) de acetona acuosa (algo de material insoluble se filtró) y después de reposar toda la noche a temperatura ambiente el sólido se filtró para dar 8 mg . El solvente se eliminó del licor madre mediante el uso de una corriente suave de nitrógeno de modo que permanecieran 4 ml . El matraz se dejó reposar a temperatura ambiente por 65 horas y luego se colocó en el refrigerador por 5 horas. El sólido se filtró y se lavó con acetona fría para dar 61 mg (29% de rendimiento) de cristal blanco: pf. 120-130°C. Análisis Calculado para C2 H36N402xC4H6?6x2H20 : C, 58.7; H, 7.0; N, 8.8. Encontrado: C, 58.9; H, 7.1; N, 8.6.

Ejemplo 78 Bencensulfonato de (R) -N- [ 5-metil-8- ( -metilpiperazin-1-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil ] -4-morfolinobenzamida La (R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il ) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida (100 mg, 0.22 mmol) se disolvió en 2 ml de tetrahidrofurano mediante calentamiento y se agregó gota a gota ácido bencensulfónico (40 mg, 0.24 mmol), disuelto en 4 ml de tetrahidrofurano. Se agregó éter dietílico y el aceite resultante se trituró. El sólido se filtró y se lavó con éter dietílico para dar un sólido blanco que se almacenó en un desecador sobre gel azul: pf. >250°C. Análisis Calculado para C27H36N402xC6H603SxH20: C, 63.4; H, 6.8; N, 9.0. Encontrado: C, 63.1; H, 7.0; N, 8.7.

Ejemplo 79 1, 2-etandisulfonato ácido de (R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin- 1-il) -1,2,3, -tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida La (R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-1-il ) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida) (100 mg, 0.22 mmol) se disolvió en 3 ml de tetrahidrofurano mediante calentamiento y se agregó gota a gota el ácido 1 , 2-etandisulfónico dihidratado (55 mg, 0.24 mmol), disuelto en 2 ml de tetrahidrofurano. Se agregaron 2 ml de éter dietílico, el sólido se filtró y se lavó con tetrahidrofurano/éter dietílico para dar un sólido blanco que se almacenó en un desecador sobre gel azul: pf. 220°C (descompone). Análisis Calculado para C27H36N402xC2H6?6S2x4H20: C, 48.9; H, 7.1; N, 7.9. Encontrado: C, 49.1; H, 6.8; N, 7.6.

Ejemplo 80 Maleato ácido de (R) -N- [ 5-metil-8- ( 4-metilpiperazin-l-il)-l,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida La (R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il ) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida (100 mg, 0.22 mmol) se disolvió en 2 ml de tetrahidrofurano mediante calentamiento y se agregó gota a gota ácido maleico (29 mg, 0.24 mmol), disuelto en 1 ml de tetrahidrofurano. Se agregaron 5 ml de éter dietílico a la solución clara para dar un aceite. El solvente se decantó y el aceite resultante se trituró a partir de éter dietílico. El sólido se filtró y se lavó con éter dietílico para dar un sólido blanco que se almacenó en un desecador sobre gel azul: pf. 160°C (descompone). Análisis Calculado para C27H36N402xC4H404xH20: C, 63.8; H, 6.9; N, 9.6. Encontrado: C, 63.7; H, 7.2; N, 9.3.

Ejemplo 81 Sulfato ácido de (R) -N- [ 5-metil-8- ( 4-metilpiperazin-l-il)-l,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida La (R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il ) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil ] -4-morfolinobenzamida (100 mg, 0.22 mmol) se disolvió en 2 ml de tetrahidrofurano mediante calentamiento y se agregó gota a gota ácido sulfúrico (25 mg, 0.24 mmol), disuelto en 1 ml de tetrahidrofurano. El precipitado blanco se filtró y se lavó con tetrahidrofurano para dar 110 mg (89% de rendimiento) . La sal cruda (80 mg) se recristalizó a partir de 12 ml de agua y se dejó reposar en el refrigerador toda la noche. El sólido se filtró y se lavó con agua fría para dar 28 mg (31% de rendimiento) como un sólido blanco: pf. 230°C (descompone). Análisis Calculado para C27H36N402xH20 SxH20: C, 57.4; H, 7.1; N, 9.9. Encontrado. C, 57.7; H, 7.4; N, 9.9.

Ejemplo 82 Gluconato de (R) -N- [ 5-metil-8- ( 4-metilpiperazin-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil ] -4-morfolinobenzamida La (R) -N- [5-meti 1-8- (4 -metilpiperazin- 1-il ) -1,2,3, -tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida (100 mg, 0.22 mmol) se disolvió en 3 ml de etanol y se agregó gota a gota una solución acuosa al 50% de ácido D-glucónico (80 µl, 0.24 mmol) . El solvente se eliminó a vacío para dar un aceite viscoso blanco. El aceite crudo se recristalizó a partir de una solución de acetona al 5% de agua (3 ml ) y una solución de acetona al 10% en agua (3 ml) , se decantó, luego se dejó reposar a temperatura ambiente por 65 horas. El sólido se filtró y se lavó con una solución fría al 3% en agua de acetona para dar 95 mg (65% de rendimiento) de un sólido blanco: pf. 130- 140°C. Análisis Calculado para C27H36N4?2xC6H?2?7xH2? : C, 59.8; H, 7.6; N, 8.5. Encontrado: C, 60.0; H, 7.4; N, 8.3.

Ejemplo 83 Succi.nato ácido de la (R) -N- [5-metil-8- ( -metilpiperazin- 1-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida La (R) -N- [5-meti1-8- (4-metilpiperazin- 1-il ) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida (100 mg, 0.22 mmol) se disolvió en 2 ml de tetrahidrofurano mediante calentamiento y se agregó gota a gota ácido succínico (56 mg, 0.46 mmol), disuelto en 2 ml de tetrahidrofurano. Se agregaron 4 ml de éter dietílico hasta que la solución estuvo turbia. La solución se calentó a reflujo y luego se apartó para enfriarse. El sólido se filtró para dar 42 mg (34% de rendimiento) de un sólido blanco que se almacenó en un desecador sobre gel azul: pf. 150°C (descompone) .

Ejemplo 84 Metansulfonato de (R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il)-l,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida La (R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida (100 mg, 0^22 mmol) se disolvió en 15 ml de tetrahidrofurano y se agregó gota a gota ácido metansulfónico (42 mg, 0.44 mmol), disuelto en 5 ml de tetrahidrofurano. El solvente se eliminó a vacío para dar un sólido blanco que se xecxistalizó a partir de 5 ml de acetona y luego a partir de una solución al 15% en agua de acetona (7 ml ) . Los cristales se filtraron para dar 37 mg (31% de rendimiento) de cristales amarillo claro que se almacenaron en un desecador sobre gel azul: pf. 250°C (descompone) . Análisis Calculado para C27H36N402xCH403Sx2H20: C, 57.9; H, 7.6; N, 9.7.

Encontrado: C, 58.1; H, 7.4; N, 9.6.

Ej emplo 85 (S)-malato ácido de (R) -N- [ 5-metil-8- ( 4-metilpiperazin- 1-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida La (R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il ) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida (100 mg, 0.22 mmol se disolvió en 20 ml de tetrahidrofurano y se agregó gota a gota ácido L-(-)-málico (59 mg, 0.44 mmol), disuelto en 3 ml de tetrahidrofurano. El precipitado se filtró y el material sólido se recristalizó a partir de una mezcla al 15% en agua de acetona (7 ml ) . El sólido se filtró para dar 100 mg (77% de rendimiento) de cristales blancos: pf. 200°C (descompone). Análisis Calculado para C27H36N402xC4H6?5x2H20 : C, 57.9; H, 7.6; N, 9.7. Encontrado: C, 58.1; H, 7.4; N, 9.6.

Ejemplo 86 Citrato diácido de (R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin- 1-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil ] -4-morfolinobenzamida La (R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il ) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida (100 mg, 0.22 mmol) se disolvió en 15 ml de tetrahidrofurano y se agregó gota a gota ácido cítrico (51 mg, 0.27 mmol), disuelto en 5 ml de tetrahidrofurano en agua al 10%. El material sólido se filtró y se recristalizó a partir de 5 ml de etanol al 20% en agua. El sólido se filtró para dar 88 mg (62% de rendimiento) de cristales blancos: pf. 160°C (descompone) . Análisis Calculado para C27H36N4?2xC6H807x2H O: C, 57.9; H, 7.6; N, 9.7. Encontrado: C, 58.1; H, 7.4; N, 9.6.

Ejemplo 87 Clorhidrato de (R) -N- [ 5-metil-8- ( 4-metilpiperazin-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida La (R) -N- [5-meti 1-8- ( 4 -metilpiperazin- 1-il ) -1,2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida (100 mg, 0.22 mmol) se disolvió en 15 ml de tetrahidrofurano anhidro y se agregó gota a gota ácido clorhídrico en éter dietílico anhidro (4 M) hasta que la solución estuvo acida. El precipitado blanco se filtró y se lavó con éter dietílico para dar el compuesto del título como cristales blancos.

FARMACOLOGÍA Estimulación en campo eléctrico de la liberación de [3H]-5-HT a partir de corteza occipital de cobayos La [3H]-5-HT es liberada mediante estimulación de campo eléctrico a partir de rebanadas de corteza occipital de cobayos las cuales habían sido pre-incubadas con [3H]-5-HT. Esta liberación es similar a aquella provocada por la estimulación nerviosa, por ejemplo, la liberación exocitótica de terminales nerviosas serotoninérgicas, dependiendo de la presencia de Ca2+ en el medio de incubación. La liberación de 5-HT es regulada al nivel de las terminales nerviosas por los autorreceptores, en cobayos (como en humanos) que pertenecen al subtipo de receptor h5-HT?B. De este modo, los agonistas de receptores h5-HT?B reducen la cantidad de [3H]-5-HT liberada por la estimulación de campo, en donde la liberación es incrementada por antagonistas de este tipo de receptor. La prueba de los compuestos con este método es en consecuencia una técnica de selección conveniente para determinar la potencia y el efecto funcional de los nuevos agonistas y antagonistas del receptor h5-HT?B.

Métodos y Materiales Composición amortiguadora (mM) : NaHC03 (25), NaH2P04»H20 (1.2), NaCl (117), KC1(6), MgS04»7H20 (1.2), CaCl2(1.3), EDTA Na2 ( 0.03 ) . El amortiguador se gasifica por al menos 30 minutos antes del uso. El pH del amortiguador es aproximadamente 7.2 a temperatura ambiente, pero éste se eleva aproximadamente a 7.4 a 37°C.

Preparación de rebanadas corticales occipitales Se decapitaron cobayos de 200 a 250 g de peso y se retiró el cerebro completo. La corteza occipital se disectó y se cortó en rebanadas de 0.4 X 4 m con la máquina desmenuzadora Mcllwain. La parte blanca del tejido debe ser retirada cuidadosamente con unas tenacillas antes de cortar en rebanadas. Las rebanadas se incubaron en 5 ml de amortiguador en presencia de cloruro de pargilina 5 mM. Después de la incubación con [3H]-5-HT 0.1 mM por otros 30 minutos, las rebanadas se transfirieron a un tubo de prueba y se lavaron tres veces con el mismo volumen de amortiguador. Las rebanadas se transfirieron a X as cámaras de perfusión con una pipeta de plástico y se lavaron por 40 minutos con el amortiguador en presencia del inhibidor de la captación citalopram 2.5 µM con un flujo de 0.5 ml/minuto.

Estimulación eléctrica de la liberación de 5-HT El amortiguador superfundido fue recolectado en fracciones de 2 ml. Las rebanadas se estimularon con electricidad con una serie de pulsos de frecuencia de 3 Hz, durante 2 ms y 30 mA de corriente por 3 minutos en la 4a y 13a fracciones. Los fármacos probados fueron agregados a partir de la 8a fracción hacia el final del experimento.

Resultados Una primera estimulación eléctrica (o K+) da como resultado una cantidad estándar de [3H]-5-HT liberada (Si) . Antes de la primera y segunda estimulaciones el antagonista de h5-HT?B es agregado al medio, lo cual da como resultado un incremento dependiente de la dosis, de la liberación (S2) después de la segunda estimulación. Ver Figura 1. La proporción S2/S? que es el por ciento de [3H]-5-HT liberado en la segunda estimulación (S2)/ dividido por aquella de la primera estimulación (Si) , se utilizó para estimar los efectos del fármaco sobre la liberación del transmisor.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto que tiene la fórmula I (I) caracterizado porque X es N o CH; Y es NR2CH2, CH2-NR2, NR2-CO, CO-NR2 o NR2S02 en donde R2 es hidrógeno o alquilo de .1 a 6 átomos de carbono; Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o (CH2) n-arilo, en donde arilo es fenilo o un anillo heteroaromático que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y los cuales pueden ser mono- o di-sustituidos con R4 y/o R5; en donde R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, CF3, OH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, NR6R7, OCF3, S03CH3, S03CF3, S02NR6R7, fenilo, fenil- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), fenoxi, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) -fenilo, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre, SO y S02, en donde el o los sustituyentes se seleccionan de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y fenilo- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), un anillo heteroaromático opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre en donde el o los sustituyentes se seleccionan de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y fenilo-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , o COR8; en donde R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y Rs es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, CF3, NRß -?, fenilo, un anillo heteroaromático que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, a-zufre, SO y S02; en donde R5 es hidrógeno, OH, CF3, OCF3, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; n es 0-4 ; R9 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, OCF3, 0CHF2, 0CH2F, halógeno, CN, CF3, OH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) -(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), NR6R7, S03CH3, S03CF3, S02NR6R7, un anillo heterocíclico o heteroaromático sustituido o no sustituido que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el o los sustituyentes son alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o COR8; en donde R6, R7 y R8 son como se definen anteriormente, como (R) -enantiómeros, (S) -enantiómeros o un racemato en la forma de una base libre o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es NR2CO o CO-NR2.

3. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 6 2, caracterizado porque X es N.

4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Ri es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R3 es (CH2) n-arilo .

6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R3 es (CH2)n-arilo el cual está sustituido con R4, un anillo heterocíclico o heteroaromático opcionalmente sustituido, que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, o COR8.

7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 y 6, caracterizado porque n = 0.

8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R8 es un anillo heterocíclico que contiene dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno y oxígeno.

9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque Rg es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OCHF2, halógeno o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono .

10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque X es N, Y es NR2C0 y R9 es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.

11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque X es N, Y es NR2CO, R4 es morfolino o COR8 y Rg es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.

12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque X es N, Y es NR2C0 y Rg es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque X es N, Y es NR CO, Ri es H, R3 es (CH2) n-arilo y R9 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono .

14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque X es N, Y es NR2CO, R4 es morfolino o COR8 y Rg es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

15. Un compuesto, caracterizado porque es (R) -N- [5-metoximeti 1-8- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida; (R) -N- [5-bromo-8- ( -metilpiperazin-1-il) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] -4-trifluorometilbenzamida; (R) -N- [5-bromo-8- ( 4-metilpiperazin-1-il ) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenza ida; (R) -N- [ 5-bromo-8- (piperazin-l-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida; (R) -N- [5-hidroxi-8- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-butoxibenzamida; (R) -N- [5-metoxi-8- ( 4-metilpiperazin-1-il ) -1, 2, 3 , 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida; (R) -N- [ 5-metoxi-8- ( 4-metilpiperazin-1-il ) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinocarbonilbenzamida; (R) -N- [ 5-meti1-8- (piperazin-l-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida; (R) -N- [5-bromo- 8- ( -metilpiperazin-1-il) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinocarbonilbenzamida; N- (4-morfolinofenil-8- ( 4-metilpiperazinil ) -5-metoxi-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida; N- (morfolinocarbonilfenil-8- (4-metilpiperazin-l-il ) -5-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida; (R) -N- [5-etil-8- ( 4-metilpiperazin-1-il ) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida; (R) -N- [5-etil-8- (4-metilpiperazin-1-il ) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] - ( 4-morfolinocarbonil ) benzamida; (R) -N- [5-difluorometoxi-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida; o (R) -N- [5-meti1-8- ( 4-metilpiperazin- 1-il ) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida, en la forma de una base libre o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 15, como un enantiómero o racemato en la forma de una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, opcionalmente en combinación con diluyentes, excipientes o portadores inertes.

17. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, para el uso en el tratamiento de desórdenes mediados por la 5-hidroxitriptamina.

18. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 ó 17, para el uso en el tratamiento de desórdenes del humor, desórdenes de la ansiedad, desórdenes de la personalidad, obesidad, anorexia, bulimia, síndrome premenstrual, perturbaciones sexuales, alcoholismo, abuso del tabaco, autismo, deficiencia de la atención, desorden de hiperactividad, migraña, desórdenes de la memoria, agresión patológica, esquizofrenia, desórdenes endógenos, apoplejía, discinesia, mal de Parkinson, desórdenes termorreguladores, dolor, hipertensión, incontinencia urinaria, vasoespasmo y control del desarrollo de tumores .

19. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 15, para el uso en terapia.

20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 19, para el uso en el tratamiento de desórdenes en el sistema nervioso central.

21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 20, para el uso en el tratamiento de desórdenes del humor, desórdenes de la ansiedad, desórdenes de la personalidad, obesidad, anorexia, bulimia, síndrome premenstrual, perturbaciones sexuales, alcoholismo, abuso del tabaco, autismo, deficiencia de la atención, desorden de hiperactividad, migxaña, desórdenes de la memoria, agresión patológica, esquizofrenia, desórdenes endocrinos, apoplejía, discinesia, mal de Parkinson, desórdenes termorreguladores, dolor, hipertensión.

22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 19, para el uso en el tratamiento de incontinencia urinaria, vasoespasmo y control del desarrollo de tumores.

23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 19, para el uso en el tratamiento de desórdenes mediados por la 5-hidroxitriptamina .

24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 23, para el uso como un antagonista de h5-HTi&.

25. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 15, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de desórdenes en el sistema nervioso central y/o incontinencia urinaria, vasoespasmo y control del desarrollo de tumores.

26. El uso de conformidad con la reivindicación 25, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de desórdenes del humor, desórdenes de la ansiedad, desórdenes de la personalidad, obesidad, anorexia, bulimia, síndrome premenstrual, perturbaciones sexuales, alcoholismo, abuso del tabaco, autismo, deficiencia de la atención, desorden de hiperactividad, migraña, desórdenes de la memoria, agresión patológica, esquizofrenia, desórdenes endocrinos, apoplejía, discinesia, mal de Parkinson, desórdenes termorreguladores, dolor, hipertensión.

27. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 15, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de desórdenes mediados por la 5-hidroxitriptamina .

28. El uso de conformidad con la reivindicación 27, en donde el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 15, se utiliza como un antagonista de h5-HT?B.

29. Un método para el tratamiento de desórdenes en el sistema nervioso central y/o incontinencia urinaria, vasoespasmo y control del desarrollo de tumores, caracterizado porque se administra a un mamífero, incluyendo al hombre, en necesidad de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto definido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 15.

30. Un método de conformidad con. la reivindicación 29, para el tratamiento de desórdenes del humor, desórdenes de la ansiedad, desórdenes de la personalidad, obesidad, anorexia, bulimia, síndrome premenstrual, perturbaciones sexuales, alcoholismo, abuso del tabaco, autismo, deficiencia de la atención, desorden de hiperactividad, migraña, desórdenes de la memoria, agresión patológica, esquizofrenia, desórdenes endocrinos, apoplejía, discinesia, mal de Parkinson, desórdenes termorreguladores, dolor, hipertensión,

31. Un método de conformidad con la reivindicación 29, para el tratamiento de desórdenes mediados por la 5-hidroxitriptamina.

32. Un método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el compuesto de conformidad con cualquiera de las xeivindicaciones 1 a la 14 se utiliza como un antagonista de h5-HT?B.

33. Un pxoceso para la preparación del compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es mediante A(í) . la acilación en el caso donde Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, Y es UR2CO, R2 es hidrógeno y X, R3 y Rg son como se definen en la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1, con la excepción de cuando Rg es un sustituyente que es susceptible a ciertos agentes de acilación, de un compuesto de la fórmula A, (A) (I) con un ácido carboxílico activado R3-C0L donde L es un grupo saliente, o mediante el uso de un ácido carboxílico R3-COOH con un reactivo de activación; A(ii) la acilación, en el caso donde Ri es hidrógeno, Y es NR2C0, R2 es hidrógeno, Rc es un grupo protector y X, R3 y R9 son como se definen en la fórmula general I anterior con la excepción de cuando R9 es un sustituyente que es susceptible a ciertos agentes acilantes, de un compuesto de la fórmula B (B) (I) con un ácido carboxílico activado R3-COL donde L es un grupo saliente, o mediante el uso de un ácido carboxílico R3-C00H con un reactivo de activación, seguido por la eliminación del grupo protector Rc; B. la reacción, en el caso donde Y es CONR2, R2, R3 y R9 es como se define en la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1 con la excepción de cuando R9 es un sustituyente que es susceptible a ciertos reactivos alquilantes, un compuesto de la fórmula C (C) (i) con un compuesto de la fórmula XI, en donde X es un grupo saliente; C. la reacción, en el caso donde Y es NR2C0, R9 es halógeno y Ri, R2 y R3 son como se definen en la fórmula general I de conformidad con la reivindicación 1, un compuesto de la fórmula D 0» (I) con un agente de halogenación apropiado tal como Br2, Cl2, I2, IC1 o S02C12.

34. Un compuesto que tiene la fórmula caracterizado porque X = N o CH; Z = NH2 o COOH; Ri es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R9 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, OCF3, OCHF , OCH2F, halógeno, CN, CF3, OH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , NRßR SO3CH3, S?3CF3, SO2NR6R7, un anillo heterocíclico o heteroaromático no sustituido o sustituido, que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno y oxígeno, en donde el o los sustituyentes son alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o COR8; en donde R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R8 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, CF3, NR6R7, fenilp, un anillo heteroaromático que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre, SO y S02, en donde R6 y R7 son como se definen anteriormente .

35. Un compuesto que tiene la fórmula en donde Y es CONR2 en donde R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o (CH2)n-arilo, en donde arilo es fenilo o un anillo heteroaromático que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y los cuales pueden estar mono- o di-sustituidos con R4 y/o R5; en donde R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, CF3, OH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, NR6R7, 0CF3, S03CH3, S03CF3, S02NR6R7, fenilo, fenil- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), fenoxi, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) -fenilo, un anillo heterociclico opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre, SO y S02, en donde el o los sustituyentes se seleccionan de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y fenilo-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), un anillo heteroaromático opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre en donde el o los sustituyentes se seleccionan de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y fenil-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , o COR8; en donde Re es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R8 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, CF3, ReR7 fenilo, un anillo heteroaromático que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre, SO y S02 en donde Re y R7 son como se definen anteriormente; en donde Rs es hidrógeno, OH, CF3, OCF3, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; n es 0-4 ; y R9 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, OCF3, OCHF2, OCH2F, halógeno, CN, CF3, OH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , NR6R7, S03CH3, S03CF3, S02NR6R7, un anillo heterocíclico o heteroaromático sustituido o no sustituido que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el o los sustituyentes son alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o COR8; en donde R6 R7 y R8 son como se definen anteriormente . RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los nuevos derivados de 1, 2 , 3, 4-tetrahidronaftaleno sustituidos con piperidilo o piperazinilo que tienen la fórmula (I), en donde X es nitrógeno o CH; Y es NR2CH2, CH2-NR2, NR2-CO, CO-NR2 o NR2S02 en donde R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Ri es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o (CH2 ) n-arilo, en donde axilo es fenilo o un anillo heteroaromático que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y los cuales pueden estar mono- o di-sustituidos, n es 0-4; R9 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, OCF3, OCHF2, OCH2F, halógeno, CN, CF3, OH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) -( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , NR6R7, S03CH3, S03CF3, S02NR6R7, un anillo heterocíclico o heteroaromático no sustituido o sustituido que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno y oxígeno, en donde el o los sustituyentes son alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o C0R8; en donde R6 R y R8 son como se definen anteriormente, como (R) -enantiómeros, (S)-enantiómeros o racematos en la forma de una base libre o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, un proceso para su preparación, las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos terapéuticamente activos y al uso de tales compuestos activos en terapia.