MXPA99012096A - Compuestos de amonio cuaternario - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula:(Ver Fórmula) en la que R es fenilo, cicloalquiloC3-C7 o heteroarilo, estando cada uno de ellos opcionalmente condensado con un benceno o cicloalquilo C3-C7 y opcionalmente sustituido, incluyendo en la porción condensada con un benceno o cicloalquilo C3-C7, Con 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno de forma independiente entre alquilo Cl-C4, fluoro (alquilo CI-C4), alcoxi Cl-C4, fluoro (alcoxi Cl-C4), fenoxi, alcanoilo C2-C4, halógeno, (alcoxi Cl-C4)carbonilo, cicloalquilo C3-C7, -S(O)m (alquilo Cl-C4), ciano, -NR2R3,-S(O)mNR2R3, -NR4(alcanoilo C1-C4) y -CONR2R3, o R es 2,3-dihidrobenzo[b]furanilo o cromanilo;R es H o alquilo C1-C6;W es un enlace director metileno o etileno;X es alquileno C2-C4 no ramificado;Y es fenilo, naftilo, bencilo, piridilo, tienilo o cicloalquilo C3-C7, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, entre alquilo Cl-C4, fluoro (alquilo CI-C4), alcoxi Cl-C4, fluoro (alcoxi Cl-C4), halógeno y ciano;Ar es fenilo, naftilo, bencilo, tienilo, benzo[b]tienilo o indolilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con a 1 a 3 sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, entre alquilo Cl-C4, fluoro (alquilo Cl-C4), alcoxi Cl-C4, fluoro (alcoxi Cl-C4), halógeno y ciano, o Ar es 1,3-benzodioxolan-4-ó-5-ilo o, 1,4-benzodioxan-5-ó-6-1ilo;ZA es un anión farmacéuticamente aceptable;a condición de que cuando W es un enlace directo y R estáopcionalmente condensado con un heteroarilo opcionalmente sustituido, dicho heteroarilo están unido por unátomo de carbono del anillo al grupo carbonilo. Los compuestos son antagonistas de taquicininas.

Description

COMPUESTOS DE AMONIO CUATERNARIO La presente invención se refiere a compuestos de amonio cuaternario. Más particularmente, esta invención se refiere a sales 1-(2-acilimidazol-1-ilalquil) quinuclidinío y a procedimientos para la preparación de intermedios usados en su preparación, de composiciones que las contienen y de los usos de tales sales. Los presentes compuestos son antagonistas de taquicininas, incluyendo NKA (neurocinina A), NKB (neurocinina B) y sustancia P, actuando sobre los receptores de neurocinina-1 (Ni), y neurocinina-3 (NK3) humanos. Estos compuestos son particularmente útiles como antagonistas duales del receptor NK-i y NK2 y, por tanto, pueden usarse para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria como artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino, un trastorno del sistema nervioso central (SNC) como ansiedad, depresión, demencia o psicosis, un trastorno gastrointestinal (Gl) como enfermedad funcional del intestino, síndrome del intestino irritable, reflujo gastro-esofágico, incontinencia fecal, colitis o enfermedad de Crohn, una enfermedad provocada por Helicobacter pylori u otra bacteria ureasa-positiva Gram-negativa, un trastorno del tracto urogenital como incontinencia, impotencia, hiperreflexia o cistitis, un trastorno pulmonar como enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, una alergia como eccema, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, urticaria, dermatitis eccematosa o rinitis, un trastorno de hipersensibilidad como a la hiedra venenosa, un trastorno proliferativo como un cáncer o un trastorno que suponga una proliferación de fibroblastos, una enfermedad vasospástica como angiogénesis, angina o enfermedad de Reynaud, una enfermedad fibrosante o del colágeno como aterosclerosis, esclerodermia o fasciolasis eosinofila, distrofia del reflujo simpático como síndrome de hombro/mano, un trastorno de adicción como alcoholismo, un trastorno somático relacionado con estrés, una neuropatía periférica como neuropatía diabética, neuralgia, causalgia, neuropatía dolorosa, una quemadura, neuralgia herpética o neuralgia postherpética, un trastorno neuropatológico como enfermedad de Alzheimer o esclerosis múltiple, un trastorno relacionado con potenciamiento o supresión inmunitaria como lupus eritematoso sistémico, una enfermedad reumática como fibrositis, emisis, tos, dolor agudo o crónico, migraña, una enfermedad oftálmica como retinopatía proliferativa, gripe o un resfriado. Los documentos EP-A-680962 y EP-A-0739891 describen compuestos heterocíclicos que son antagonistas de NKA no peptídicos y que son de utilidad para el tratamiento de enfermedades como asma. El documentos EP-A-0591040 describe compuestos cuaternarios con actividad antagonista de taquicininas.

La presente invención proporciona compuestos de fórmula: ( I ) en la que R es feniio, cicloalquilo C3-C7 o heteroarilo, estando cada uno de ellos opcionalmente condensado con un benceno o cicloalquilo C3-C y opcionalmente sustituido, incluyendo en la porción condensada con un benceno o cicloalquilo C3-C7, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno de forma independiente entre alquilo C-?-C4, fluoro (alquilo C-?-C ), alcoxi C1-C4, fluoro (alcoxi C1-C4), fenoxi, alcanoilo C2-C4, halógeno, (alcoxi Ci-C4)carbonilo, cicloalquilo C3-C7, -S(O)m (alquilo C,-C4), ciano -NR2R3, -S(O)mNR2R3, -NR4 (alcanoilo C1-C4) y -CONR2R3, o R es 2,3-dihidrobenzo [b] furanilo o cromanilo; R1 es H o alquilo C-?-C6; R2 y R3 se seleccionan cada uno, de forma independiente, entre H y alquilo C-t-Cß o, cuando se toman conjuntamente, representan alquileno C4-C6; R4 es H o alquilo de Ci-Cß; W es un enlace directo, metileno o etileno; X es alquileno C2-C4 no ramificado; Y es fenilo, naftilo, bénciio, piridilo, tienilo o cicloaiquilo C3-C , estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno, de forma independiente, entre alquilo C1-C4, fluoro (alquilo C-pC-4), alcoxi C-1-C4, fluoro (alcoxi C-1-C4), halógeno y ciano; Ar es fenilo, naftilo, bencílo, tienilo, benzo [b] tienilo o ¡ndolilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno, de forma independiente, entre alquilo C1-C4, fluoro (alquilo C-1-C4), alcoxi C?-C4, fluoro (alcoxi C1-C ), halógeno y ciano, o Ar es 1 ,3-benzodioxolan-4- ó -5-ilo o 1 ,4-benzodioxan-5- ó -6-ilo; m es 0, 1 ó 2; ZA es un anión farmacéuticamente aceptable; Y "heteroariio", usado en la definición de R, significa tienilo o un grupo con anillo heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que contiene de 1 a 4 heteroátomos de nitrógeno, o 1 ó 2 heteroátomo(s) de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o azufre, a condición de que cuando W es un enlace directo y R es heteroarilo opcionalmente condensado y opcionalmente sustituido, dicho heteroarilo está unido por un átomo de carbono del anillo al grupo carbonilo. En las definiciones anteriores, "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo, y los grupos alquilo y alcoxi que tienen tres o más átomos de carbono, los grupos alcanoilo que tienen cuatro átomos de carbono y los grupos alquileno que tienen dos o más átomos de carbono (salvo cuando se indique) pueden ser de cadena no ramificada o ramificada.

Z es un anión farmacéuticamente aceptable como cloruro, bromuro, nitrato, metanosulfonato, para-toluenosulfonato, bencenosulfonato, bisulfato o sulfato. Con preferencia, ZA es cloruro o metanosulfonato. Lo más preferible, ZA es metanosulfonato. Un compuesto de fórmula (I) contiene uno o más átomos de carbono asimétricos y por tanto existe en dos o más formas estereoisómeras. La presente invención incluye los estereoisómeros individuales de los compuestos de fórmula (I) y las mezclas de los mismos. La separación de diastereoisómeros puede conseguirse por técnicas convencionales, por ejemplo, por cristalización fraccionada, cromatografía o HPLC de una mezcla estereoisómerica de un compuesto de fórmula (I) o una sal o derivado del mismo adecuados. También pueden prepararse un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (I) a partir de un intermedio correspondiente ópticamente puro o por resolución, tal como HPLC, del racemato correspondiente usando un soporte quiral adecuado o por cristalización fraccionada de las sales diastereoisómericas formadas por la reacción del racemato correspondiente con un ácido ópticamente activo adecuado. Preferiblemente, R es fenilo que está opcionalmente condensado con un benceno o cicloalquilo C3-C7 y opcionalmente sustituido, incluyendo en la porción condensada con un benceno- o cicloalquilo C3-C7, con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno, de forma independiente, entre alquilo C1-C4, fluoro (alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, fluoro (alcoxi C1-C4), fenoxi y halógeno, o R es 2,3-dihidrobenzo [b] furanilo. Más preferiblemente, R es fenilo, que opcionalmente está condensado con un anillo de benceno o cicloalquilo C3-C7 y opcionalmente sustituido, incluyendo en la porción condensada con un anillo de benceno o cicloalquilo C3-C7, con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno, de forma independiente, entre metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, fenoxi, fluoro y cloro, o R es 2,3-dihidrobenzo [b] furanilo. Todavía más preferiblemente, R es fenilo, naftilo o tetrahidronaftílo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, cada uno, de forma independiente, entre metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, ¡sopropoxi, trifluorometoxi, fenoxi, fluoro y cloro, o R es 2,3-dihidrobenzo [b] furanilo. Más preferiblemente aún, R es fenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2-metoxi-3-metílfenilo, 2,3-dihidrobenzo [b] furan-7-ilo, naft-2-ilo, 4-fluoro-3-trifluorometilfen¡lo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaft-5-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaft-6-ilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-isopropoxifenilo, 2-etilfenilo, 2-fenoxifenilo o 3,5-bls(trifluorometil) fenilo. Más preferiblemente, R es 2,3-dimetilfenilo, naft-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaft-5-ilo o 2-metoxifenilo. Preferiblemente R1 es H. Preferiblemente, W es un enlace directo o metileno. Lo más preferible, W es un enlace directo.

Preferiblemente, X es 1 ,2-etileno. Preferiblemente, Y es fenilo, naftilo o ciciohexilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes alquilo d-C4. Más preferiblemente, Y es fenilo, 3,5-dimetilfenilo, ciciohexilo o naft-2-ilo. Lo más preferible, Y es fenilo. Preferiblemente, Ar es fenilo opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes halógeno. Más preferiblemente, Ar es fenilo sustituido por 1 ó 2 sustituyentes cloro. Lo más preferible, Ar es 3,4-diclorofenilo. Los ejemplos preferidos de compuestos de fórmula (I) son los compuestos de fórmula: ( IA ) en la que R-W es 3,5-dimetilfenilo, Y es fenilo y ZA es CH3SO3; R-W es 2,3-dimetilfenilo, Y es fenilo y ZA es CH3SO3; R-W es 2-trifluorometoxifenilo, Y es fenilo y ZA es CH3SO3; R-W es 2-metoxi-3-metilfenilo, Y es fenilo y ZA es CH3SO3; R-W es 2,3-dihidrobenzo [b] furan-7-ilo, Y es feniío y ZA es CH3SO3; R-W es naft-2-ilo, Y es fenilo y ZA es CH3S03; R-W es 4-fluoro-3-trifIuorometilfenilo, Y es fenilo y ZA es CH3SO3; R-W es 1 ,2,3,4-tetrahidronaft-5-ilo, Y es fenilo y ZA es CH3SO3; R-W es 5-cloro-2-metoxifenilo, Y es fenilo y ZA es CH3SO3; R-W es 2-metoxifenilo, Y es fenilo y ZA es CH3SO3; R-W es 2-trifluorometilfenilo, Y es fenilo y ZA es CH3SO3; R-W es 2-trifluorometilfenilo, Y es fenilo y ZA es CH3SO3; R-W es 2-isopropoxifenilo, Y es fenilo y ZA es CH3SO3; R-W es 2-etilfenilo, Y es fenilo y ZA es CH3SO3; R-W es 2-fenoxifenilo, Y es fenilo y ZA es CH3SO3; R-W es bencilo, Y es fenilo y ZA es CH3SO3; R-W es 3,5-bis(trífluorometil)fenilo, Y es fenilo y ZA es CH3SO3; R-W es 2-metoxifenílo, Y es ciciohexilo y ZA es CH3SO3; R-W es 4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, Y es ciciohexilo y ZA es CH3SO3; R-W es 2-metoxifenilo, Y es 3,5-dimetilfenilo y ZA es CH3SO3; R-W es 2-metoxifenilo, Y es naft-2-ílo y ZA es CH3SO3; o una sal farmacéuticamente aceptable alternativa de cualquiera de ellos (J?Í ZA).

Los ejemplos particularmente preferidos de los compuestos de fórmula (I) son metanosulfonato de 4-fenil-1-(3(S)-[3,4-diclorofenilj-4-[2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-5-naftoii)-imidazol-1-il]butil) quinuclidinio y metanosulfonato de 4-fenil-1 -(3(R)-[3,4-diclofofenil]-4-[2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-5-naftoil)-imidazol-1 -iljbutil) quínuclidinio. Todos los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula: ( I I ) en la que R, R1, Ar, W y X son como se han definido anteriormente para un compuesto de fórmula (I), Z es un grupo saliente adecuado capaz de formar un anión farmacéuticamente aceptable (ZA) y Z1 es un grupo saliente adecuado, con un compuesto de fórmula: ( I I I ) en la que Y es como se ha definido anteriormente para un compuesto de fórmula (I), estando seguido dicho procedimiento por (a), cuando Z1 es un grupo saliente adecuado, intercambio por un anión farmacéuticamente aceptable (ZA), o (b), opcionalmente, cuando ZA es un anión farmacéuticamente aceptable, intercambio por otro anión farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos preferidos de Z son (alcano C1-C4) sulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, para-toluenosulfoniloxi, cloro, bromo y yodo. Un ejemplo de Z1 es trifluorometanosulfoniloxi. Preferiblemente, el grupo saliente en el compuesto de fórmula (II) forma un anión farmacéuticamente aceptable (Z/ZA), por ejemplo, metanosulfoniloxi/metanosulfonato, y, por tanto, el intercambio del anión al final del procedimiento no es necesario. Es posible intercambiar aniones farmacéuticamente aceptables (ref ZA) en el procedimiento de elaboración, por ejemplo, puede intercambiarse metanosulfonato por cloruro mediante el tratamiento del compuesto aislado o la mezcla bruta con solución de ácido clorhídrico acuoso. La reacción de los compuestos (II) y (lll) se lleva a cabo, en general, en un disolvente adecuado, por ejemplo, acetonitrilo, a temperaturas elevadas, preferiblemente a la temperatura de reflujo del mismo. Los materiales de partida de fórmula (II) se pueden preparar como se muestra en el Esquema 1.

Esquema 1 ArCH2CN (IV) 1) Base, (p. ej.hidruro sódico) 2)L-(alquileno (V) Reducción (p.ej. hidruro de diisobutilaluminio) III) ESQUEMA 1 (continuación) CH3S0 CI, aceptor de ácidos (p.ej. NEt3) Imidazol, aceptor de ácidos adicional opcional (p.ej. K2C03) ácido acuoso mineral (p.ej. HCl 5N) Esquema 1 (continuación R — W — COCÍ , aceptor de ácidos (p.ej. trietilamina) hidróxido sódico acuoso con metanol o 1 ,4-dioxano en la que R, R1, Ar, W, X, Z y Z1 son como se han definido anteriormente para un compuesto de fórmula (II) y L y L1 son grupos salientes adecuados, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi y para-toluenosulfoniloxi. Las condiciones de reacción, reactivos y disolventes adecuados para llevar a cabo cualquiera de las etapas mostradas en el esquema 1 son bien conocidas por los expertos en la técnica con referencia a las preparaciones descritas en la presente. Con respecto a la última etapa de la secuencia de reacción, se puede convertir un compuesto de fórmula (XV) en un compuesto de fórmula (II) usando condiciones convencionales. Por ejemplo, puede convertirse en un alcohol de fórmula (XV) en un compuesto de fórmula (II) en la que Z es metanosulfoniloxi por tratamiento con cloruro de metanosulfoniio, trietilamina y diclorometano, y puede prepararse un compuesto de fórmula (II) en la que Z1 es trifluorometanosulfoniloxi tratando un alcohol de fórmula (XV) con anhídrido trifluorometanosulfónico, opcionalmente en presencia de un aceptor de ácidos adecuado y en un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano. Los compuestos de fórmula (XII) se pueden preparar también como se muestra en el esquema 2: ESQUEMA 2 ArCH2CN (IV) 1) Base (p.ej.diísopropilamida de litio) 2) L (alquileno C C3)-CH=CH2 (XVI) NC — CH(alquileno C C3)-CH=CH2 ( XVII ) Ar ) (XX) R1 CH3SO2O — CH2- -C — (alquileno C1-C3)-CH=CH2 ( XXII ) (XXII) Ar Imidazol, aceptor de ácidos adicional opcional (p.ej. K2C03) C1"C3)-CH=CH2 ( XXIII ) 1 ) Formación de la sal clorhidrato 2) Os04(catalítico), Nal04 en la que R1 y Ar son como se han definido anteriormente para un compuesto de fórmula (XII) y L2 y L3 son grupos salientes adecuados, por ejemplo, como los definidos anteriormente para L y L1. Las condiciones de reacción, reactivos y disolventes adecuados para llevar a cabo cualquiera de las etapas mostradas en el esquema 2 son bien conocidas por los expertos en loa técnica con referencia a las preparaciones descritas en la presente. Los compuestos de fórmula (XV) se pueden preparar también como se muestra en el esquema 3: ESQUEMA 3 ArCH2CN (IV) 1 ) Base (p.ej.hidruro sódico) 2) L4-X-Q-P (xxrv) Opcional, cuando R1 es alquilo C- C6 1 ) Base (p.ej. hidruro sódico) 2) L5-(alquilo C C6) ) ) ESQUEMA 3 (continuación) MeS02CI, (aceptor de ácidos (p.ej. NEtg) R f 1 MeS02O— CH2~C-X-0— P (XXIX) Ar Imidazol, aceptor de ácidos adicional opcional (p.ej. K2COs) (p.ej. trietilamina) en la que R, R1, Ar, W y X son como se han definido anteriormente para un compuesto de fórmula (XV), L4 y L5 son grupos salientes adecuados, por ejemplo, como los definidos para L y L1, y P es un grupo protector adecuado. Los ejemplos de grupos protectores adecuados (P), junto con los procedimientos para su retirada se pueden encontrar en la publicación "Protectíve Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Segunda Edición, Wiley-lnterscience. Un ejemplo preferido de P es tetrahidropiran-2-ilo, que se puede utilizar usando resina de intercambio ¡ónico Amberlyst 15™ o metanol saturado con cloruro de hidrógeno gaseoso. Las condiciones de reacción, reactivos y disolventes adecuados para llevar a cabo cualquiera de las etapas mostradas en el esquema 3 son bien conocidas por los expertos en la técnica con referencia a las preparaciones descritas en la presente. Los compuestos de fórmula (XXXI) se pueden preparar también haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXIX) con un compuesto de fórmula (XXXII) en la que R y W son como se han definido anteriormente para un compuesto de fórmula (XXXI )c, opcionalmente en presencia de un aceptor de ácidos adicional, por ejemplo, carbonato potásico. Los compuestos de fórmula (XXXll) se pueden preparar como se muestra en el esquema 4.

ESQUEMA 4 N'<Í? NH \=J 1 ) Base (p.ej. n-butil-litio) 2) CICH2OC2H5 N'^NCH9OC9He- \=/ 2 2 5 1 ) Base (p.ej. n-butil-litio) 2) (CH3)3SICI 3) R-W-COCI Acido clorhídrico acuoso/etanol (XXXll) en la que R y W son como se han descrito anteriormente para un compuesto de fórmula (XXXll). Los compuestos de fórmula (lll) se pueden preparar por un procedimiento similar al descrito en Chem. Ber., 108, 3475 (1975). Como alternativa, los compuestos de fórmula (lll), en la que Y es ciciohexilo opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente para la definición de Y para un compuesto de fórmula (I), se pueden preparar por hidrogenación catalítica de un compuesto de fórmula: (IIIA) en la que Y es fenilo opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente para la definición anterior de Y. La reducción se puede llevar a cabo bajo una atmósfera de hidrógeno usando un catalizador adecuado, por ejemplo, rodio sobre alúmina, y un disolvente adecuado, por ejemplo, ácido acético. Los compuestos de fórmula (I NA) se pueden preparar por procedimientos similares a los descritos en Chem. Ver., 108, 3475 (1975) y J. Org. Chem., 22, 1484 (1957). Los compuestos de fórmula (lll) se pueden preparar además como se muestra en el esquema 5 ESQUEMA 5 (XXXIII) Y-MgBr, reacción de Grignard 1 ) hidróxido potásico acuoso, etanol, microondas 2) reestirificación UAH- (XXXVI) ESQUEMA 5 (continuación) cloruro de p-toluenosulfonilo, piridina III) Hidrogenación catalítica (p. ej. paladio sobre carbón) (lll) en la que Y es como se ha definido anteriormente para un compuesto de fórmula (lll). Las condiciones de reacción, reactivos y disolventes adecuados para llevar a cabo cualquiera de las etapas mostradas en el esquema 5 son bien conocidas por los expertos en la técnica con referencia a las preparaciones descritas en la presente. Todas las reacciones anteriores y las preparaciones de los nuevos materiales de partida usados en los procedimientos precedentes son convencionales y los reactivos y condiciones de reacción apropiados para su realización o preparación, así como los procedimientos para aislar los productos deseados, son bien conocidos por los expertos en la técnica con referencia a los antecedentes bibliográficos y los ejemplos y preparaciones descritos en la presente. La afinidad de los compuestos de fórmula (I) por el receptor NKi humano se puede determinar in vitro determinando su capacidad para inhibir la unión de sustancia P marcada con [3H] a membranas preparadas a partir de la línea de células IM9 que expresa el receptor NKi humano usando una modificación del procedimiento descrito en McLean, S. y otros, J. Pharm. Exp. Ther., 267, 472-479 (1993) en el que se usaron células completas. La afinidad de los compuestos de fórmula (I) por el receptor NK2 humano se puede determinar in vitro determinando su capacidad para competir con la NKA (neurocinina A) marcada con [3H] para unirse a membranas preparadas a partir de células de ovario de hámster chino que expresan el receptor NK2 humano clonado. En este procedimiento, se preparan membranas celulares de ovario de hámster chino lavadas como se describe para el procedimiento anterior, en el que en cambio se usaron células IM9. Las membranas se incuban (90 min., 25°C) con [3Hj-NKA y con una gama de concentraciones del compuesto de ensayo. Se determina la unión no específica en presencia de NKA 10 µM. La actividad antagonista de receptor NKi de los compuestos de fórmula (I) se puede determinar in vitro ensayando su capacidad para antagonizar los efectos contráctiles de la sustancia P en tiras de traquea de cobaya sin epitelio. Los tejidos se pueden preparar a partir de cobayas (350-600 g) que se sacrifican por aturdimiento y exanguinación. La tráquea escindida se limpia de tejido conjuntivo y se abre longitudinalmente, en el lado opuesto a la banda muscular traqueal. La capa epitelial puede separarse a continuación frotando la superficie interna de la tráquea con un algodón. Se cortan tiras de aproximadamente 4 bandas cartilaginosas de anchura y se fijan bajo una tensión de 1 g en baños de órganos que contienen solución de Krebs (composición: NaCI 118 mm, KCl 4.6 mM, NaHC03 25 mM, KH2P04 1.4 mM, MgSO4 1.2 mM, CaCI2 2.5 mM, glucosa 11 mM) a 37°C y se insufla con 02 al 95%/CO2 al 5%. La acción potencial de la sustancia P sobre la población de receptor es NK2 encontrada en este tejido puede evitarse mediante la inclusión del antagonista de receptor NK2 selectivo +SR-48.968 (1 µM) en la solución tampón de Krebs. Además, se añade indometacina (3 µM) para eliminar la influencia de prostanoides endógenos. Los cambios de tensión en el tejido como respuesta a la adición acumulada del agonista sustancia P se registran de forma isométrica. La potencia de los compuestos de fórmula (I) se puede ensayar mediante la magnitud del cambio inducido en la curva de respuesta a la dosis de sustancia P, usando un análisis de Schild convencional, después de 30 minutos de incubación del compuesto con el tejido. La preparación de tira de tráquea de cobaya sin epitelio también se puede usar para evaluar la actividad antagonista del receptor NK2 de los compuestos de fórmula (I) in vitro usando el agonista de receptor NK2 selectivo [ß-Ala8]NKA(4_?o) como agente contráctil. Para tales estudios, se preparan tiras y se fijan en baños de órganos como se ha descrito anteriormente, usando solución de Krebs de la siguiente composición: NaCI 118 mm, KCl 4.6 mM, NaHCO3 25 mM, KH2PO4 1.4 mM, MgSO4 1.2 mM, CaCI2 2.5 mM, glucosa 1 1 mM, indometacina 3 µM. La potencia de los compuestos puede ensayarse mediante la magnitud del cambio inducido en la curva de respuesta a la dosis de [ß-Ala8]NKA(4_?o), usando análisis de Schild convencional, después de una incubación de 30 minutos del compuesto con el tejido. Los compuestos de fórmula (I) se pueden ensayar para determinar la actividad antagonista del receptor NK3) in vitro, ensayando su capacidad para antagonizar los efectos contráctiles del agonista de receptor NK3 selectivo Senktide en el íleon de cobayo usando el procedimiento de Maggi v otros. Br. J. Pharmacol., 101. 996-1000 (1990). Para uso humano, los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar solos, aunque por lo general se administrarán mezclados con un vehículo farmacéutico seleccionado con respecto a la vía de administración deseada y a la práctica farmacéutica convencional. Por ejemplo, éstos se pueden administrar por vía oral o sublingual en forma de comprimidos que contienen excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos, bien solo o combinados con excipientes, o en forma de elixires, soluciones o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o colorantes. Estos se pueden inyectar por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Para la administración parenteral, se usan mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales o glucosa suficientes para hacer la solución isotónica con la^sangre. Para la administración oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosificación diario de los compuestos de fórmula (I) variará de 0.01 a 20 mg/kg (en dosis únicas o divididas). Así, los comprimidos o cápsulas de los compuestos contendrán de 1 mg a 1.0 g de compuesto activo para la administración una o dos o más veces a la vez, según sea lo más apropiado. En cualquier caso, el médico determinará el nivel de dosificación real que será el más adecuado para un paciente individual y éste variará en función de la edad, peso y respuesta del paciente particular. Las dosificaciones anteriores son ejemplos del caso medio. Por supuesto, pueden existir casos en los que sean más adecuados intervalos de dosificación mayores o menores y éstos se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar además por vía intranasal o por inhalación y se liberarán convenientemente en forma de un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverizador de aerosol desde un envase a presión o un nebulizador, usando un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triciorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (HFA 134A™) o 1 ,1 ,1 , 2,3,3, 3-heptafluoropropano (HFA 227EA™), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la unidad de dosificación se puede determinar disponiendo una válvula que libere una cantidad dosificada. El envase a presión o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol y el propelente como disolvente, que puede contener adicionalmente un lubricante, por ejemplo, trioieato de sorbitano. Pueden formularse cápsulas y cartuchos (realizados por ejemplo, en gelatina), para usar en un inhalador o insuflador, que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de fórmula (I) y una base en polvo adecuada como lactosa o almidón. Las formulaciones en aerosol se disponen preferiblemente de forma que cada dosis medida o "aplicación" de aerosol contiene de 20 µg a 1000 µg de un compuesto de fórmula (I) para la administración al paciente. La dosis diaria total con un aerosol variará en el intervalo de 20 µg a 20 mg, que se puede administrar en una dosis única o, más normalmente, en dosis individuales a lo largo del día. Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar en forma de un supositorio o pesario, o pueden aplicarse por vía tópica en forma de una loción, solución, crema, ungüento o polvos medicinales para uso externo. Por ejemplo, éstos pueden incorporarse en una crema compuesta por una emulsión acuosa de polietílenglicoles o parafina líquida, o pueden incorporarse, a una concentración de 1 al 10% en peso, en un ungüento compuesto por una base de cera blanca o parafina blanda blanca junto con los estabilizantes y conservantes que puedan ser necesarios. Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse además por vía transdérmica usando un parche cutáneo. Se apreciará que la referencia al tratamiento incluye el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo. Así, la invención proporciona además: (i) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), junto a un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; (ii) un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como medicamento; (iii) el uso de un compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad produciendo un efecto antagonista sobre un receptor de taquicinina o sobre una combinación de receptores de taquicinina; (iv) el uso como (iii), en el que el efecto antagonista se efectúa sobre los receptores de taquicininas NKi y NK2 humanos; (v) el uso como en (iii) o (iv), en ei que la enfermedad es una enfermedad inflamatoria como artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino, un trastorno del sistema nervioso central (SNC) como ansiedad, depresión, demencia o psicosis, un trastorno gastrointestinal (Gl) como enfermedad funcional del intestino, síndrome del intestino irritable, reflujo gastro-esofágico, incontinencia fecal, colitis o enfermedad de Crohn, una enfermedad provocada por Helicobacter pylori u otra bacteria ureasa-positiva Gram-negativa, un trastorno del tracto urogenital como incontinencia, hiperreflexia o cistitis, un trastorno pulmonar como enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, una alergia como eccema, dermatitis por contacto, dermatitis atópica o rinitis, un trastorno de hipersensibilidad como a la hiedra venenosa, una neuropatía periférica como neuropatía diabética, neuralgia, causalgia, neuropatía dolorosa, una quemadura, neuralgia herpética o neuralgia postherpética, emesis, tos, migraña o dolor agudo o crónico; (vi) un procedimiento de tratamiento de un ser humano para tratar una enfermedad produciendo un efecto antagonista sobre un receptor de taquicinina o sobre una combinación de receptores de taquicinina, que comprende tratar dicho ser humano con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con una composición farmacéuticamente aceptable del mismo; (vii) un procedimiento como en (vi), en el que el efecto antagonista se produce sobre los receptores de taquicíninas NKi y NK2 humanos; (viii) un procedimiento como en (vi) o (vii), en el que la enfermedad es una enfermedad inflamatoria como artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino, un trastorno del sistema nervioso central (SNC) como ansiedad, depresión, demencia o psicosis, un trastorno gastrointestinal (Gl) como enfermedad funcional del intestino, síndrome del intestino irritable, reflujo gastro-esofágico, incontinencia fecal, colitis o enfermedad de Crohn, una enfermedad provocada por Helicobacter pylori u otra bacteria ureasa-positiva Gram-negativa, un trastorno del tracto urogenital como incontinencia, hiperreflexia o cistitis, un trastorno pulmonar como enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, una alergia como eccema, dermatitis por contacto, dermatitis atópica o rinitis, un trastorno de hipersensibílidad como a la hiedra venenosa, una neuropatía periférica como neuropatía diabética, neuralgia, causalgia, neuropatía dolorosa, una quemadura, neuralgia herpética o neuralgia postherpética, emesis, tos, migraña o dolor agudo o crónico; (ix) un compuesto de fórmula (II), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XXIII), (XXX) o (XXXI). Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de fórmula (I).

EJEMPLO 1 Metanosulfonato de 4-fenil-1-(3-r3,4-diclorofenip-4-.2-(3.5- dimetilbenzoil)imidazol-1-ipbutil)quinuclidinio Se disolvieron 1 -metanosulfoniloxi-3-(3,4-díclorofenil)-4-[2-(3,5-dimetilbenzoil)imidazol-1-il]butano (0.71 ) g (véase la preparación 74) y 4-fenilquinuclidina (0.32 g) (véase J. Org. Chem. 22, 1484, (1957)) en acetonitrilo (10 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante 4 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en diclorometano antes de eliminar el disolvente a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 95:5, cambiando a 85:15, en volumen, de diclorometano:metanol, proporcionando el producto como una espuma blanca. Este se trituró entonces con éter dietílico, se filtró y secó a temperatura ambiente a presión reducida proporcionando metanosulfonato de 4-feníl-1-(3-[3,4-diclorofenil]-4-[2-(3,5-dimetilbenzoil)imidazol-1-il]butil) quinuclidinio (0.71 g) como un sólido blanco.

RMN de 1H (CDCI3): d 7.62 (2H, s), 7.16-7.41 (10H, m), 7.11 (1 H, s), 4.66-4.86 (2H, m), 3.52-3.81 (7H, m), 3.32-3.47 (1 H, m), 2.91-3.08 (1 H, m), 2.82 (3H, s), 2.22-2.50 (14H, m) ppm. Encontrado: C, 61.53; H, 6.17; N, 6.03. C36H4?CI2N3?4S requiere C, 61.70; H, 6.18; N, 5.99%.

EJEMPLOS 2 A 16 Los compuestos de los siguientes ejemplos tabulados (Tabla 1 ) de fórmula general: se prepararon por un procedimiento similar al del Ejemplo 1 usando el mesilato apropiado (véanse las Preparaciones 75-84 y 86-90) y 4-fenilquinuclidina como materiales de partida.

CUADRO 1 RMN de 1H (CDCI3): d = 7.05-7.44 (13H, m), 4.80-4.94 (2H, m), 3.61-3.89 (7H, m), 3.38-3.71 (1 H, m), 3.01-3.12 (1 H, m), 2.76-2.91 (5H, m), 81 2.22-2.69 (10H, m), 1.63-1.86 (4H, m), ppm.

Encontrado: C, 64.11 ; H, 6.30; N, 6.00. C38H43CI2N3O4S requiere C, 64.40; H, 6.12; N, 5.93% RMN de 1H (CDCI3): d = 7.78-7.86 (2H, m), 7.21-7.40 (9H, m), 7.11-7.16 (2H, m), 4.80 (1 H, dd), 4.68 (1 H, dd), 3.60-3.85 (7H, m), 3.37-3.49 (1H, m), 3.02-3.11 (1 H, m), 2.79-2.90 (7H, m), 82 2.40-2.51 (2H, m), 2.22-2.36 (6H, m), 1.82 (4H, s ancho), ppm. Encontrado: C, 63.90; H, 6.25; N, 6.05. C38H43CI2N3O4S-0.25 mol H2O requiere C, 63.99; H, 6.15; N, 5.89% RMN de 1H (CDCI3): d = 7.24-7.46 (11H, m), 7.08 (1H, s), 6.91 (1H, d), 4.89 (1H, dd), 3.64- 83 3.88 (10H, m), 3.15-3.46 (1 H, m), 3.07-3.17 (1 H, m), 2.88 (3H, s), 2.46-2.56 (2H, m), 2.26- 2.40 (6H, m) ppm.

C, C, A1 Material de Partida de la Preparación número EJEMPLO 17 Cloruro de 4-fenil-1 -(3-r3.4"diclorofenin-4-f2-r3.5-bis(trifluorometil)benzoin imidazol-1-il>butil)-quinuclidinio Se disolvieron 1-metanosulfoniloxi-3-(3,4-diclorofenii)-4-{2-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-imidazol-1-il}butano (0.7 g) (véase la preparación 85) y 4-fenilquinuclidina (0.32 g) (véase J. Org. Chem. 22, 1484, (1957)) en acetonitrilo (10 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante 18 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en diclorometano y lavó dos veces con solución acuosa 2N de ácido clorhídrico. La fase orgánica se secó entonces sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando un residuo que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 95:5, cambiando a 90:10, en volumen, de dicIorometano:metanol, proporcionando cloruro de 4-fenil-1-(3-[3,4-dicIorofenil]-4-{2-[3,5-bis (trifluorometil)-benzoiI]ímidazol-1 -il}but¡l)-quinucl¡d¡nio (0.37 g) como una espuma blanca. RMN de 1H (CDCI3): d 8.69 (2H, s), 8.04 (1 H, s), 7.54 (1 H, s), 7.14-7.41 (9H, m), 4.76-4.96 (2H, m), 3.70-3.98 (7H, m), 3.80-3.93 (1 H, m), 3.10-3.21 (1 H, m), 2.23-2.40 (6H, m) ppm. Encontrado: C, 56.34; H, 4.53; N, 5.55. C35H32CI3F6N3O 1.0 mol deH2O requiere C, 56.12; H, 4.58; N, 5.61%.

EJEMPLO 18 Metanosulfonato de 4-fenil-1 -(3(S)-.3.4-d¡clorofenip-4-r2-(1 ,2,3,4,- tetrahidro-5-nafto¡l) imidazoi-1 -¡pbutiD-quinuclidinio Se disolvieron 1-metanosulfoniloxi-3(S)-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-5-naftoil)-imidazol-1-il]butano (0.82 g) (véase la preparación 105) y 4-fenilquinuclidina (0.35 g) (véase J. Org. Chem. 22, 1484, (1957)) en acetonitrilo (10 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante 4 horas, dejándose posteriormente reposar a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eiuyendo con un gradiente de disolvente de 9:1 , cambiando 8:2, en volumen, de d¡clorometano:metanol, proporcionando el producto como una espuma blanca. Este se disolvió en diclorometano, se filtró y se eliminó el disolvente del filtrado proporcionando metanosulfonato de 4-fenil-1 -(3-(S)-[3,4-diclorofenil]-4-[2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-5-naftoil)imidazol-1 -il] butil)-quinuclidinio (0.7 g) como un polvo blanco. RMN de 1H (CDCI3): d=7.05-7.44 (13H, m), 40.80-4.94 (2H, m), 3.61-3.89 (7H, m), 3.38-3.71 (1 H, m), 3.01-3.12 (1 H, m), 2.76-2.91 (5H, m), 2.22-2.69 (10H, m), 1.63-1.86 (4H, m) ppm. Encontrado: C, 63.81 ; H, 6.20; N, 5.99. C38H43CI2N3?4 requiere C, 64.40; H, 6.12; N, 5.93%.

EJEMPLO 19 Metanosulfonato de 4-fenii-1 -(3(R)-r3,4-d¡clorofenip-4-.2-(1 ,2,3,4.- tetrahidro-5-naftoil) imidazol-1 -illbutiQ-quinuciidinio Este compuesto se preparó de forma análoga al Ejemplo 18 usando 1-metanosulfoniloxi-3(R)-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-5-naftoil)-imidazol-1-íl]butano (véase la preparación 106) y 4-fenílquinuclidina (0.36 g) (véase J. Org. Chem. 22, 1484, (1957)) como materiales de partida. RMN de 1H (CDCI3): d=7.05-7.44 (13H, m), 4.80-4.94 (2H, m), 3.61-3.89 (7H, m), 3.38-3.71 (1 H, m), 3.01-3.12 (1 H, m), 2.76-2.91 (5H, m), 2.22-2.69 (10H, m), 1.63-1.86 (4H, m) ppm. Encontrado: C, 62.69; H, 6.07; N, 5.87. C38H43CI2N3O4S 1 mol de H2O requiere C, 62.80; H, 6.25; N, 5.78%.

EJEMPLO 20 Metanosulfonato de 4-ciclohexil-1-(3-r3,4-diclorofen¡p-4-r2-(2- metoxibenzoil) imidazol-l-ilIbutiD-quinuclidinio Se disolvieron 1 -metanosulfoniloxi-3-(3,4-diclorofeniI)-4-[2-(2-metoxibenzoil) imidazol-1-il]butano (0.59 g) (véase la preparación 84) y 4-ciclohexilquinuclidina (0.27 g) (veasé la preparación 1 ) en acetonitrilo (8 ml) y se calententaron a reflujo durante 3.5 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en diclorometano y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 95:5, cambiando a 85:15, en volumen, de diclorometano:metanol, proporcionando metanosulfonato de 4-ciclohexii-1-(3-[3,4-d¡clorofenil]-4-[2-(2-metoxibenzo¡l)imidazol-1-il] butil)-quinuclidinio (0.69 g) como una espuma blanca. RMN de 1H (CDCI3): d=7.21-7.49 (6H, m), 6.94-7.08 (3H, m), 4.87 (1 H, dd), 4.71 (1 H, dd), 3.77 (3H, s), 3.33-3.70 (8H, m), 2.91-3.06 (10H, m), 2.83 (3H, m) 2.30-2.49 (2H, m), 1.60-1.89 (11 H, m), 0.80-1.28 (6H, m) ppm.

Encontrado: C, 56776; H, 6.31 ; N, 5.63. C35H45CI2N3O5S 0.5 mol de CH2CI2 requiere C, 56.64; H, 6.38; N, 5.66%.

EJEMPLO 21 Metanosulfonato de 4-cicíohexiM-(3-r3,4-diclorofenip-4-r2-(3- trifluorometil-4-fluorobenzoil) ¡midazol-1-ipbutil)-quinuclidinio Se disolvieron 1-metanosulfoniloxi-3-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3-trifluorometil-4-fluorobenzoil) imidazol-1-il]butano (0.77 g) (véase la preparación 80) y 4-ciclohexilquinuclidina (0.31 g) (veasé la preparación 1 ) en acetonitrilo (10 ml) y se calentó durante 5 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, se disolvió el residuo resultante en díclorometano y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de silice eluyendo con un gradiente de disolvente de 95:5, cambiando a 80:20, en volumen, de diclorometano: metanol, proporcionando metanosulfonato de 4-ciclohexíl-1- (3-[3,4-diclorofenil]-4-[2-(3-trifluorometil-4-fluorobenzoil)imidazol-1-il]butil)qunuclidinio (0.69 g) como una espuma blanca.

RMN de 1H (CDCI3): d=8.42-8.50 (2H, m), 7.55 (1 H, s), 7.22-7.32 (32H, m), 7.11-7.20 (2H, m), 4.80-4.85 (2H, m), 3.34-3.76 (8H, m), 2.90-2.98 (1 H, m), 2:85 (3H, s), 2.30-2.50 (2H, m), 1.75-1.81 (6YH, m), 1.61-1.72 (5H, m), 1.02-1.27 (4H, m), 0.81-0.95 (2H, m) ppm. Encontrado: C, 56.14; H, 5.62; N, 5.70. C35H41CI2F4N3O4S requiere C, 56.30; H, 5.53; N, 5.63%.

EJEMPLO 22 Metanosulfonato de 4-(3,5-dimetilfenil)-1 -(3-r3,4-diclorofenip-4-r2-(2- metoxibenzoil)imidazoi-1-ipbutil)quinuciidinio Se disolvieron 1-metanosulfonilo?¡-3- (3,4-diclorofenil)-4-[2-(2-metoxibenzoil)imidazol-1-il]butano (0.55 g) (véase la preparación 84) y 4-(3,5-dimetilfenil)quinuclidina (0.28 g) (véase la preparación 12) en acetonitrilo (10 ml) y se calentó a reflujo durante 2.5 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, se disolvió el residuo resultante en diclorometano y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 95:5, cambiando a 90:10, en volumen, de diclorometano:metanoI, proporcionando metanosuifonato de 4-(3,5-dimetilfenil)-1 -(3-[3,4-diclorofenil]-4-[2-(2-metoxibenzoil)imidazol-1-il]butil)quinuclidinio (0.69 g) como una espuma blanca. RMN de 1H (CDCI3): d=7.28-7.48 (5H, m), 7.23 (1 H, d), 6.92-7.07 (3H, m), 6.88 (1 H, s), 6.82 (2H, s), 4.89 (1 H, dd), 4.71 (1 H, dd), 3.53-3.80 (10H, m), 3.34-3.47 (1 H, m), 3.01-3.12 (1 H, m), 2.82 (3H, s), 2.42-2.51 (2H, m), 2.20-2.34 (12H, m) ppm.

EJEMPLO 23 Metanosulfonato de 4-(2-naftil)-1 -(3-.3.4-diclorofenip-4-r2-(2- metoxi benzoil)imidazol-1-iipbutiDquinuclidinio Se disolvieron 1-metanosulfoniloxi-3-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(2-metoxibenzoil)imidazol-1-il]butano (0.55 g) (véase la preparación 84) y 4-(2-naftil)quinuclid¡na (0.31 g) (véase la preparación 7) en acetronitrilo (10 ml) y se calentó a reflujo durante 2.5 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, se disolvió el residuo resultante en diclorometano y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 95:5, cambiando a 85:15, en volumen, de diclorometano:metanol, proporcionando metanosulfonato de 4-(2-naftil)-1 -(3-[3,4-diclorofenil]-4-[2-(2-metoxibenzoil)imidazol-1 -il]butil)quinuciidínio (0.65 g) como una espuma blanca. RMN de 1H (CDCI3): d=7.71-7.86 (3H, m), 7.62 (1 H, s), 7.23-7.51 (8H, m), 7.17 (1 H, s), 6.92-7.07 (3H, m), 4.89 (1 H, dd), 4.70 (1 H, dd), 3.61-3.86 (10H, m), 3.34-3.66 (1 H, m), 3.03-3.16 (1 H, m), 2.84 (3h, s), 2.30-2.55 (8H, m) ppm. Las siguientes preparaciones describen la preparación de ciertos materiales de partida usados en la síntesis de los compuestos de los ejemplos anteriores.

PREPARACIÓN 1 4-C.clohexilquinuclidina Se disolvió 4-fenilquinuclidina (5 g) (véase J. Org. Chem., 22, 1484 (1957) en ácido glacial (25 ml), se añadió rodio al 5% peso/peso sobre alúmina (2 g) y se sometió la mezcla a hidrogenación durante 5 días a 345 KPa. La mezcla se filtró a través de una columna corta de adyuvante de filtrado Arbacel™ y el lecho se lavó con metanol. El filtrado se recogió y se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando un residuo que se disolvió en agua. El pH se ajustó por encima de 10 mediante adición de solución de amoníaco acuoso 0.88 M. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (x3) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando 4-ciclohexilquinuclidina (4.7 g) como un sólido rosa pálido. RMN de 1 H (CDCI3): 5=2.75-2.96 (3h, m), 1.60-1.85 (5H, m), 1.06-1.45 (9H, m), 1 .80-1.98 (3H, m) ppm.

PREPARACIÓN 2 2-(1-Bencilpiperidin-4-iliden)-2 -cianoacetato de etilo Se calentaron conjuntamente en tolueno (200 ml) N-bencilpiperidin-4-ona (25 g), cianoacetato de etilo (16.4 g), ácido acético glacial (6 mi) y acetato amónico (2.54 g), con eliminación del agua usando un aparato de Dean-Stark durante 90 minutos. La mezcla se enfrió, se añadió una cantidad adicional de tolueno (100 ml) y se lavó la solución secuencialmente con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), momento en el cual precipitó un producto oleoso rojo. Se separaron las fases y el producto oleoso se disolvió en diclorometano. Las soluciones de tolueno y diclorometano se combinaron y los disolventes se eliminaron a presión reducida proporcionando un residuo. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó secuencialmente con agua y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico antes de eliminar el disolvente a presión reducida. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano: metanol 98:2 en volumen, proporcionando el compuesto del título (30.8 g) como aceite. RMN de 1 H (CDCI3): 5=7.24-7.34 (5H, m), 4.22-4.32 (2H, q), 3.54 (2H, s), 3.12-2.16 (2H, m), 2.79 (2H, d), 2.66 (2h, d), 2.56 (2H, d), 1.32 (3H, t) ppm.

PREPARACIÓN 3 2-Ciano-2-(1-bencil-4-(2-naftil)piperídin-4-ii)etanoato de etilo Se disolvió 2-bromonaftaleno (26 g) en éter dietílico anhidro (100 ml) y se añadió un quinto de esta solución a una mezcla fuertemente agitada de virutas de magnesio (3.3 g) y 2-3 cristales de yodo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se aplicó un calentamiento suave para inicial la formación del reactivo de Grignard dado que era difícil mantener el reflujo espontáneo. El resto de la solución de 2-bromonaftaleno se añadió en 4 porciones, dejando extinguirse el reflujo después de cada adición, y se calentó finalmente la mezcla a reflujo durante 1 horas, después de lo cual se había formado dos fase orgánicas oscuras. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió tetrahidrofurano anhidro (50 ml), seguido de la adición gota a gota de una solución de 2-(1 -bencilpiperidin-4-iliden)-2-cianoacetato de etilo (12 g) (véase la preparación 2) en tetrahídrofurano (100 ml). La mezcla monofásica se agitó a 0°C durante 30 minutos antes de dejar reposar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió entonces en una solución acuosa saturada de cloruro amónico (450 ml) y se extrajo dos veces con éter dietílico. Los extractos orgánicos se combinaron y se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando un residuo que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 4:0, cambiando a 4:1 , en volumen, de diclorometano:éter dietílico, proporcionando el compuesto del título (5.9 g) como un aceite. RMN de 1 H (CDCI3): 5=7.72-7.90 (4H, m), 7.46-7.57 (3H, m), 7.20-7.38 (5H, m), 3.85 (2H, q), 3.71 (1 H, s), 3.37 (2H, s), 2.60-2.80 (4H, m), 2.15-2.40 (4H, m), 0.80 (3H, t) ppm.

PREPARACIÓN 4 2-(1 -Bencil-4-(2-naftil)-piperidin-4-il)etanoato de etilo Se añadió una solución de hidróxido potásico (10 g) en agua (30 ml) a una solución de 2-ciano-2-(1-bencil-4-(2-naftil)piperidin-4-¡l)etanoato de etilo (5.9 g) (véase la preparación 3) en etanol (40 ml), dando lugar a la formación de una suspensión que se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se calentó en un baño de vapor hasta que se formó una solución transparente. La solución se dividió entre dos recipientes de microondas y se sometieron a microondas a 690 kPa/potencia al 100% durante 5 horas. Las soluciones se combinaron, se eliminó el disolvente a presión reducida y se sometió a destilación azeotrópica el residuo cuatro veces con tolueno para eliminar cualquier resto de agua. El residuo se disolvió en etanol (250 ml), se enfrió en un baño de hielo y se saturó la solución con cloruro de hidrógeno gaseoso, momento en el cual se formó un precipitado. La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 3 días, se filtró y se eliminó el disolvente del filtrado a presión reducida proporcionando un residuo que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 98:2, cambiando a 96:4, en volumen, de diclorometano:metanol, proporcionando el clorhidrato del compuesto del título. La sal clorhidrato se repartió entre diclorometano y solución acuosa saturada de carbonato sódico, se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando el compuesto del título (3.6 g) como un aceite. RMN de 1 H (CDCI3): 5=7.70-7.85 (4h, m), 7.40-7.52 (3H, m), 7.20-7.32 (5H, m), 3.78 (2H, q), 3.41 (2H, s), 2.58-2.70 (4H, m), 2.30-2.50 (4H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 0.84 (3H, t) ppm.

PREPARACIÓN 5 4-(2-Naftil)-4-(2-hidroxietil)-N-bencilpiperídina Se disolvió 2-(1-bencil-4-(2-naftil)-piperidin-4-il)etanoato de etilo (5.8 g) (véase la preparación 4) en éter dietílico anhidro (100 ml), se enfrió en un baño de hielo y se añadió, en varias porciones, hidruro de litio y aluminio (0.57 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió agua (0.8 ml) cuidadosamente, seguido por la solución acuosa de hidróxido sódico 2N (0.8 ml) y más agua (1.6 ml). La mezcla se agitó durante 20 minutos y se eliminó el precipitado granular resultante por filtración. El disolvente se eliminó del filtrado a presión reducida proporcionando un sólido que se disolvió en diclorometano, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó de nuevo el disolvente a presión reducida proporcionando 4-(2-naftil)-4-(2-hidroxietil)-N-bencilpiper¡d¡na (2.2 g) como un sólido blanco. El precipitado granular se trituró con diclorometano y se filtró. El filtrado se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando una segunda tanda de 4-(2-naftil)-4-(2-hidroxietil)-N-bencilpiperidina (2.7 g) como un sólido blanco. RMN de 1 H (CDCI3): 5=7.75-7.86 (3H, m), 7.70 (1 H, s), 7.43-7.50 (3H, m), 7.20-7.35 (5H, m), 3.35-3.45 (4H, m), 2.60-2.70 (2H, m), 2.25-2.40 (4H, m), 1.92-2.04 (4H, m), 0.90 (1 H, s ancho) ppm.

PREPARACIÓN 6 4-Metilfenilsulfonato de 4-(2-naftil)-N-bencilquinuciidinio Se disolvió 4-(2-naftil)-4-(2-hidroxietil)-N-bencilpiperidina (4.9 g) (véase la preparación 5) en piperidina (30 ml) y se enfrió en un baño de hielo antes de añadir cloruro de 4-metilfenilsulfonilo (3.0 g). La mezcla se dejó a 0°C durante 16 horas antes de eliminar el disolvente a presión reducida. El residuo se suspendió en solución acuosa al 10% peso/peso de carbonato potásico (120 ml) y se extrajo con tolueno (2x130 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa al 10% peso/peso de carbonato potásico, se secaron sobre carbonato potásico anhidro durante 10 minutos y se filtraron. El filtrado se recogió y se redujo el volumen a aproximadamente 60 ml a presión reducida proporcionando una suspensión. Esta se calentó a 90°C durante 6 horas, se dejó en reposo a temperatura ambiente durante la noche y se eliminó por filtración el precipitado resultante. El precipitado se lavó secuencialmente con tolueno y éter dietílico, se secó proporcionando 4- metilfenilsulfato de (4-(2-naftil)-N-bencilquinuclidinio (3.5 g) como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCI3): 5=7.90 (2H, d), 7.78 (3H, ml), 7.30-7.65 (9H, m), 7.16 (2H, d), 4.89 (2H, s), 3.80-3.95 (6H, m), 2.31 (3H, s), 2.13-2.29 (6H, m) ppm.

Preparación 7 4-(2-Naftil)quinuclidina Se disolvió en metanol (35 ml) 4-metilfenilsulfonato de 4-(2-naftil)-N-bencílquínuclidina (3.5 g) (véase la preparación 6), se añadió paladio al 10% peso/peso sobrecarbono (0.5 g) y se sometió la mezcla de hldrogenación durante 40 horas a 345 kPa. La mezcla se filtró entonces a través de una columna de adyuvante de filtrado Arbacel™ y se eliminó el disolvente del filtrado a presión reducida proporcionando un residuo. Este se repartió entre éter diétílico y solución acuosa 1N de hidróxido sódico. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con éter dietílíco. La fase orgánica se combinaron y ei disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavo secuencialmente con solución de amoníaco acuoso 0.88 y salmuera antes de secar sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó de nuevo a presión reducida proporcionando 4-(2-naftiI)quinuclidina (1.56 g) como un sólido. RMN de 1H (CDCI3): 5=7.80 (3H, d), 7.63 (1 H, s), 7.40-7.52 (3H, m), 3.00-3.15 (6H, m), 2.82-1.96 (6H, m) ppm PREPARACIÓN 8 2-Ciano-2-(1 -benc8l-4-(3.5-dimetilfenil)piperídin-4-8l)etanoato de etilo Se disolvió 1 ,3-dimetil-5-bromobenceno (15.6 g) en éter dietílico anhidro (60 ml) y se añadió a una mezcla fuertemente agitada de virutas de magnesio (2.2 g) y 2-3 cristales de yodo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se aplicó un calentamiento suave iniciar la formación del reactivo de Grignard y, una vez que el reflujo espontáneo se extinguió, se calentó la mezcla a reflujo durante otros 30 minutos. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió durante 20 minutos una solución de 2-(1 -benciipiperidin-4-iliden)-2-cianoacetato de etilo (8.0 g) (véase la preparación '2) en tetrahidrofurano anhidro (80 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos antes de dejarse reposar a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se vertió entonces en solución acuosa saturada de cloruro amónico (300 ml) y se extrajo dos veces con éter dietílico. Los extractos orgánicos se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando un residuo que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 3:0, cambiando a 3:1 , en volumen, de diclorometano: éter dietílico, proporcionando el compuesto del título (4.7 g) como un aceite. RMN de 1H (CDCI3): 5=7.20-7.35 (5H, m), 6.91 (3H, s), 3.94 (2H, q), 3.61 (1H, s), 3.40 (2H, s), 7.40-2.70 (4H, m), 2.30 (6H, d), 2.10-2.22 (4H, m), 1.00 (3H, t) ppm.

PREPARACIÓN 9 2-(1-Bencil-4-(3.5-dimetilfenil)piperidin-4-il)etanoato de etilo Se añadió una solución de hidróxido potasio (3.4 g) en agua (20 ml) a una solución de 2-ciano-2-(1-bencil-4-(3.5-dimetilfenil)piperidin-4-il)etanoato de etilo (4.7 g) (véase la preparación 8) en etanol (24 ml) y se sometió la mezcla a microondas a 345 kPa/potencía del 100% durante 2.5 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno para eliminar cualquier resto de agua residual. El residuo se disolvió en etanol (100 ml), se enfrió en un baño de hielo y se saturó la solución con cloruro de hidrógeno gaseoso. La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche antes de volver a saturar la solución con cloruro de hidrógeno gaseoso y dejar reposar durante otras 24 horas. La solución se filtró y el disolvente se eliminó del filtrado a presión reducida proporcionando un residuo que se disolvió en solución acuosa saturada de carbonato sódico y se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando un residuo que se sometió a cromatografía sobre gel sé sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 97:3, cambiando a 90:10, en volumen, de diclorometano:metanol, proporcionando el compuesto del título (2.0 g) como un aceite. RMN de 1H (CDCI3): 5=7.20-7.35 (5H, m), 6.90 (2H, s), 6.82 (1 H, s), 3.80-3.90 (9H, q), 3.43 (2H, s), 2.50-2.63 (4H, m), 2.20-2.40 (10H, m), 1.92-2.08 (2H, m), 0.95-1.03 (3H, m) ppm.

Preparación 10 4-(3.5-Dimetilfenil)-4-(2-h¡droxietil)-N-benciipiperídina Se disolvió 2-(1-bencil-4-(3.5-d¡metilfenil)piperidin-4-¡l)etanoato de etilo (2.0 g) (véase la preparación 9) en éter dietílico anhidro (50 ml), se enfrió en un baño de hielo y se añadió, en varias porciones, hidrúro de litio y aluminio (0.21 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, se añadió cuidadosamente agua (0.3 ml), seguido por solución acuosa 2N de hidróxido sódico (0.3 ml) y agua adicional (0.6 ml). La mezcla se agitó durante 20 minutos y el precipitado granular resultante se eliminó por filtración y se lavó con éter dietílico. El disolvente se eliminó del filtrado a presión reducida proporcionando un sólido que se disolvió en diclorometano, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó de nuevo el disolvente a presión reducida proporcionando 4-(3.5-dimetilfenil)-4-(2-hidroxietil)-N-bencilpiperidina (1.67 g) como un aceite. RMN de H (CDCI3): 5=7.20-7.35 (5H, m), 6.90 (2H, s), 6.83 (1 H, s), 3.32-3.43 (4H, m), 2.54-2.64 (2H, m), 2.13-2.37 (1 1 H, m), 1.80-1.90 (4H, m) ppm.

PREPARACIÓN 11 4-Metilfenilsulfonato de 4-(3.5-dimetilfenil)-N-bencilquinuclidino Se disolvió 4-(3.5-dimetilfeníl)-4-(2-hidroxietil)-N-bencilpir¡dina (1.6 g) (véase la preparación 10) en piridina (10 ml), se enfrió en un baño de hielo y se añadió cloruro de 4-metilfenilsulfonilo (1.0 g) en 4 porciones durante minutos. La mezcla se dejo a 0°C durante 16 horas antes de eliminar el disolvente a presión reducida. El residuo se suspendió en solución acuosa al 10% peso/peso de carbonato potásico (30 ml) y se extrajo con tolueno (50 ml). La fase orgánica se lavó con solución acuosa al 10% peso/peso de carbonato potásico, se secó sobre carbonato potásico anhidro y se filtró. El filtrado se recogió y se redujo el volumen hasta aproximadamente 12 ml a presión reducida proporcionando una suspensión que se calentó a 90°C durante 3 horas, se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se redujo el volumen hasta aproximadamente 5 ml, momento en el que el producto comenzó a precipitar en la solución. Se añadió éter dietílico (30 ml), se filtró el precipitado, se lavó con éter dietílico y se secó proporcionando 4-metilfenilsulfonato de 4-(3.5-dimetilfenil)-N-bencilquinuclidino (1.59 g) como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCI3): 5=7.96 (2H, d), 7.58 (2H, d), 7.30-7.40 (3H, m), 7.16 (2H, d), 6.96 (1 H, s), 6.75 (2H, s), 4.86 (2H, d), 3.72-3.82 (6H, m), 2.34 (3H, s), 2.25 (6H, s), 2.05-2.12 (6H, m), ppm.

PREPARACIÓN 12 4-(3.5-Dimetilfenil)quinuclidina Se disolvió 4-metilfenilsulfonato de 4-(3.5-dimetilfenil)-N-bencilquinuclidinio (1.4 g) (véase la preparación 11 ) en metanol (14 ml), se añadió paladio a 10% peso/peso sobre carbono (0.2 g) y se sometió la mezcla a hidrogenáción durante 40 horas a 345 kPa. La mezcla se filtró a continuación a través de una columna corta de adyuvante de filtrado Arbacel™ y se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando un residuo. Este se repartió entre éter dietílico y solución acuosa 1 N de hidróxido sódico. Las dos faces se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con éter dietílico. Las fases orgánicas se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con salmuera antes de secarse sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó de nuevo a presión reducida proporcionando 4-(3.5-dimetilfenil)quinuclidina (0.59 g) como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCI3): 5=6.89 (2H, s), 6.83 (1 H, s), 2.95-3.05 (6H, m), 2.33 (6H, s), 1.70-1.81 (6H, m), ppm.

PREPARACIÓN 13 2-(3.4-Dic8orofenil)-3-(1.3-dioxolan-2-il)propanonitr¡io Se suspendió hidrúro sódico (dispersión al 60% peso/peso en aceite mineral) (4.73 g) en tetrahidrofurano (70ml) bajo atmósfera de nitrógeno y se enfrió la mezcla en un baño de hielo. Se añadió, gota a gota durante 35 minutos, una solución de 3.4-díclorofelacetonitrilo (20 g) en tetrahidrofurano (8 ml), se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadieron 2-bromometil-1.3-dioxolano (19.71 g) y yoduro de tetra-n-butilamonio (2 g) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera. Los disolventes orgánicos se eliminaron a presión reducida proporcionando un aceite marrón que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo:hexano 80:20, en volumen, como eluyente, proporcionando el producto como un aceite fluido naranja. Este aceite se disolvió en metanol, se enfrió en hielo y se eliminó por filtrado el precipitado formado, se lavó con metanol y secó a presión reducida proporcionando 2-(3.4-diclorofenil)-3-(1.3-dioxolan-2-il)propanonítrilo (15.8 g) como un sólido blanco. RMN de 1H (CDCI3): 5=7.40-7.50 (2H, m), 7.20-7.25 (1 H, dd), 4.95 (1 H, dd), 3.82-4.05 (5H, m), 2.30-2.40 (1 H, m), 2.05-2.15 (1 H, m) ppm.

PREPARACIÓN 14 2-(3.4-Diclorofenil)-3-(1.3-dioxolan-2-il)propan-1 -al Se suspendió 2-(3.4-diclorofenil)-3-(1.3-dioxolan-2-il)propanotrilo (64 g) (véase la preparación 13) en tolueno anhidro (500 ml) y se enfrió hasta alcanzar -70°C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió a continuación hidrúro de diisobutilaluminio (200 ml de una solución 1.5M en tolueno) durante 50 minutos, momento en el cual se consiguió una solución transparente. La mezcla se agitó a -70°C durante otros 30 minutos y luego se dejó calentar lentamente hasta 20°C. Se añadió cuidadosamente agua (24 mi) (reacción exotérmica) antes de verter la mezcla en una solución acuosa al 15% (en peso) de ácido cítrico (1800 ml). Se añadió tolueno (100 ml) y se agitó fuertemente la mezcla durante 1 hora. La emulsión resultante se filtró a través de una columna corta de adyuvante que se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando 2-(3.4-diclorofenil)-3-(1.3-dioxolan-2-il)propan-1-al como un aceite amarillo (53.5 g). RMN de 1H (CDCI3): 5=7.90 (1 H, s), 7.10-7.50 (3H, m), 4.89 (2H, t), 3.70-4.00 (5H, m), 4.45-1.55 (1 H, m), 2.20-2.10 (1 H, m) ppm.

PREPARACIÓN 15 2-(3.4-Diuclorofenil)-3-(1.3-dioxolan-2-il)propan-1 -ol Se añadió borohídruro sódico (5 g) en dos porciones y durante 40 minutos, a una solución enfriada en hielo de 2-(3.4-diclorofenil)-3-(1.3-dioxan-2-il)propan-1-al (53.5 g) (véase la preparación 14) en etanol (300 ml). La mezcla se agitó durante otros 30 minutos antes de eliminar el disolvente a presión reducida y proporcionar un residuo. Este se suspendió en agua (200 ml), se enfrió hasta alcanzar 0°C y se acidificó la mezcla (pH<6) con ácido acético glacial. Se añadió diclorometano y se gasificó la fase acuosa (pH>8) mediante la adición de carbonato sódico sólido. Se añadió una cantidad adicional de diclorometano (200 ml) y se separaron las fases acuosas y orgánicas. La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (200 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron como salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando 2-(3.4-diclorofenil)-3-(1.3-dioxalan-2-il)popan-1-ol (54.6 g) como aceite amarillo. RMN de 1H (CDCI3): 5=7.30-7.45 (2H, m), 7.09 (2H, dd), 4.79 (1H, t), 3.70-4.00 (6H, m), 2.97-3.08 (1 H, m), 1.96-2.09 (3H, m) ppm.

PREPARACIÓN 16 1-Metanosulfon?loxi-2-(3.4-diclorofenil)-3(1.3-dioxolan-2-H)propano Se añadió cloruro de metanosilfonilo (5.5 g) durante 10 minutos a una solución enfriada en hielo de 2-(3.4-diclorofenil)-3-(1.3-dioxolan-2-il)propan-1-ol (12 g) (véase la preparación 15) y trietilamina (5.7 g) en diclormetano (100 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos antes de añadir más diclorometano (50 ml). La solución se lavó a continuación secuencialmente con agua (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml) antes de secar sobre sulfato sódico anhidro. La eliminación del disolvente a presión reducida proporcionó 1 -metanolsulfoniloxi-2-(3.4-diclorofenil)-3(1.3-dioxolan-2-il)propano como un aceite amarillo (15.6) que solidificó en reposo. RMN de 1H (CDCI3): 5=7.41 (1 H, d), 7.34 (1 H, d), 7.10 (1 H, dd), 4.75 (1 H, t), 4.26-43 (2H, m), 3.90-4.00 (2H, m), 3.80-3.87 (2H, m), 3.30 (1 H, m), 2.90, (3H, s), 2.00-2.10 (2H, m) ppm.

PREPARACIÓN 17 1 -(lmidazol-1 -¡n-2-(3.4-dic!orofenil)-3-(1.3-dioxolan-2-il)propano Se disolvieron 1-metanosulfoniloxi-2-(3.4-diclorofenil)-3-(1.3-dioxolan-2-il)propano (15.5 g) (véase la preparación 16) e imidazol (9 g) en acetronitrilo anhidro (100 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 90 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en diclorometano (100 ml) y se eliminó de nuevo el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (300 ml) y se lavó con solución acuosa de carbonato sódico suficiente para asegurar que el pH de la fase acuosa llegó a 14. Las dos formas se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml). Las fases orgánicas se combinaron entonces y se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando un residuo que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de 99:1 , combinado a 95:5, en volumen, de diclorometano:metanol, proporcionando 1-(¡midazol-1-il)-2-(3.4-diclorofenil)-3-(1.3-dioxolan-2- ¡l)propano /11.1 g) como un aceite naranja. RMN de 1H (CDCI3): 5=6.95-7.40 (4H, m), 6.85 (1H, dd), 6.69 (1 H, s), 4.69 (1H, m), 4.15-25 (1 H, m), 3.70-4.10 (5H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 1.90-2.10 (2H, m), ppm PREPARACIÓN 18 3-(3.4-Diclorofenil)-4-(imidazol-1 -il)butan-1 -al Se añadió solución acuosa 5N de ácido clorhídrico (100 ml) a una solución en hielo de 1-(imidazol-1-il)-2-(3.4-diclorofenil)-3-(1.3-dioxolan-2-il)propano (11 g) (véase la preparación 17) en tetrahidrofurano (100 ml). La mezcla se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente y se dejó reposar durante 24 horas. El tetrahidrofurano se eliminó a presión reducida y la fase acida se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y secaron sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando el producto bruto que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 97.5:2.5, cambiando a 95:5, en volumen, de diclorometano:metanol, proporcionando 3-(3.4-diclorofenil)-4-imidazol-1 -il)butan-1-al (4.4 g) como un aceite viscoso. RMN de 1H (CDCI3): 5=9.70 (1 H, s), 7.38 (1 H, d), 7.207.30 (2H, m), 7.01 (1 H, s), 7.38 (1 H, d), 7.20-7.30 (2H, m), 7.01 (1 H, s), 6.89 (1 H, dd), 6.71 (1 H, s), 4.00-4.22 (2H, m), 3.60 (1 H, m), 2.72-2.92 (2H, m) ppm.

PREPARACIÓN 19 3-(3.4-Diclorofeml)-4-(imidazol-1 -H)butan-1 -ol Se añadieron borohidruro sódico (0.52) en tres porciones, durante 5 minutos, a una solución enfriada en hielo de 3-(3.4-diclorofenil)-4-(imidazol-1-íl)butan-1-al (3.3 g) (véase la preparación 18) en etanol (25 ml). La mezcla se agitó durante una hora más antes de eliminar el disolvente a presión reducida y proporcionar un residuo. El residuo se suspendió entonces en agua (50 ml), se enfrió hasta alcanzar 0°C y se acidificó la mezcla ¡nicialmente a pH con solución acuosa 2N de ácido clorhídrico, basificándose a continuación a pH 14 mediante adición de carbonato sódico sólido antes de extraer con acetato de etilo (3 x 200 I). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando 3-(3.4-diclorofenil)-4-(¡m¡dazol-1-¡l)butan-1-ol (2.84 g) como una sólida crema. RMN de 1H (CDCI3): 5=7.35 (1 H, d), 7.15-7.30 (2H, m), 6.95 (1 H, s), 6.89 (1 H, d), 6.70 (1 H, s), 4.00-4.25 (2H, m), 3.60-3.70 (1 H, m), 3.40-3.50 (1 H, m), 3.15-3.30 (1 H, m), 2.10 (1 H, s ancho), 1.75-2.00 (2H, m) pp.

PREPARACIÓN 20 4-ciano-4-(3,4-diclorofenil)-but-1-eno Se disolvió 3,4-diclorofenilacetonitrilo (80 g) en tetrahidrofurano anhidro (800 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, se enfrió hasta alcanzar -70°C y se añadió diísopropilamida de litio (320 mi de una solución 1 ,5M en ciciohexano). La mezcla se agitó a -70°C durante 30 minutos, se añadió bromuro de alilo (63 g) durante 15 minutos y se agitó la mezcla durante otros 30 minutos. Se añadió entonces solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (600 ml) y se extrajo la mezcla dos veces con éter dietílico. Los extractos orgánicos se combinaron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en diclorometano, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando un aceite fluido rojo. Este se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano:diclorometano 4:1 en volumen, proporcionando 4-ciano-4-(3,4-diclorofenil)but-1-eno (94.8 g) como un aceite. RMN de 1H (CDCI3): d=7,40-7,51 (2H, m), 7,14-7,21 (1 H, m), 5,70-5,95 (1 H, m), 5,13-5,27 (2H, m), 3,84 (1 H, t), 2,56-2,70 (2H, m) ppm.

PREPARACIÓN 21 4-(3,4-diclorofenil)-4-formilbut-1-eno Se disolvió 4-ciano-4-(3,4-diclorofenil)but-1-eno (13 g) (véase la preparación 20) en tolueno anhidro (100 mi) y se enfrió hasta alcanzar -70°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (50 ml de una solución 1 ,5M en tolueno) a la solución durante 30 minutos, se agitó la mezcla a -70°C durante otros 30 minutos y se dejó calentar lentamente hasta -10°C. Se añadió cuidadosamente agua (6 ml) (reacción exotérmica) antes de verter la mezcla en una solución acuosa al 15% (en peso) de ácido cítrico (500 ml), seguida por adición adicional de tolueno (300 ml) y agitación intensa de la mezcla durante 30 minutos. Las dos fases se separaron, se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando 4-(3,4-diclorofenil)-4-formilbutil-1-eno como un aceite (14 g). RMN de 1H (CDCI3): d=9,68 (1 H, s), 7,48 (1 H, d), 7,31 (1 H, s), 7,03 (1 H, d), 5,61-5,77 (1H, m), 4,94-5,13 (2H, m), 3,56-3,65 (1 H, m), 2,77-2,91 (1 H, m), 2,40-2,54 (1 H, m), ppm.

PREPARACIÓN 22 4-(3.4-diclorofenil)-5-hidroxipent-1-eno Se añadió borohidruro sódico (2, 2g) en cuatro porciones y durante 10 minutos a una solución enfriada en hielo de 4-(3,4-diclorofenil)-4- formilbut-1-eno (13 g) (véase la preparacr'on 21 ) en etanol (100 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos más antes de eliminar el disolvente a presión reducida para proporcionar un residuo. Este se suspendió en agua (50 ml), se enfrió hasta alcanzar 0°C y se acidificó la mezcla (pH < 6) con solución acuosa 2N de ácido clorhídrico. La mezcla se extrajo tres veces con diclorometano, se combinaron las fases orgánicas y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se añadió a continuación diclorometano (200 ml), se agitó la mezcla y se filtró y se eliminó el disolvente del filtrado a presión reducida proporcionando un aceite. Este se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano, proporcionando 4-(3,4-diclorofenil)-5-hidroxipent-1-eno (7 g) como un aeite naranja. RMN 1H (CDCI3): d=7,24-7,45 (2H, m), 7,06 (1 H, dd), 5,61-5,75 (1 H, m), 4,96-5,10 (2H, m), 3,70-3,90 (2H, m), 2,80-2,91 (1 H, m), 2,30-2,55 (2H, m), 1 ,32 (1 H, t) ppm.

PREPARACIÓN 23 4-(3,4-diclorofenil)-5-(metanosulfoniloxi)pent-1-eno Se añadió una solución de cloruro de metanosulfonilo (2,3 g) en diclorometano (10 ml) a una solución enfriada en hielo de 4-(3,4-diclorofenil)-5-hídroxopent-1-eno (4, 3 g) (véase la preparación 22) y trietilamina (2,5 g) en diclorometano (50 ml) durante 10 minutos. La mezcla se agitó durante 30 minutos más antes de lavarse secuencialmente con agua (3 x 25 ml) y salmuera (25 ml), a continuación se secó sobre sulfato sódico anhidro. La eliminación del disolvente a presión reducida proporcionó 4-(3,4-diclorofenil)-5-(metanosulfoniioxi)pent-l-eno (5,4 g) como un aceite. RMN 1H (CDCI3): d=7,42 (1 H, d), 7,30 (1 H, s), 7.04 (1 H, dd), 5,56-5,72 (1 H, m), 5,01-5,10 (2H, m), 4,22-4,39 (2H, m), 3,05-3,15 (1 H, m), 2,88 (3H, s), 2,33-2,60 (2H, m) ppm.

PREPARACIÓN 24 4-(3,4-diclorofenil)-5-(imidazol-1 -il)pent-1 -er.o (y su sal clorhidrato) Se disolvieron 4-(3,4-diclorofenil)-5-(metanosulfoniloxí(pent-1 -eno (5,4 g) (véase la preparación 23) e imidazol (3,6 g) en acetonitrilo anhidro (40 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante 100 horas. El disolvente se eliminó 11 a presión reducida, se disolvió el residuo en diclorometano y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (100 ml) y se lavó con solución acuosa de carbonato sódico suficiente para asegurarse que la fase acuosa alcanzaba un pH de 14. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml). Las fases orgánicas se combinaron y el disolvente se extrajo a presión reducida proporcionando un residuo que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de 100:0, cambiando a 98:2, en volumen, de diclorometano:metanol, proporcionando 4-(3,4-diclorofenil)-5-(imidazol-1 -il)pent-1-eno (3,45 g) como un aceite naranja. RMN de 1H (CDCI3): d=7,35 (1 H, d), 7,15-7,30 (2H, m), 6.99 (1 H, s), 6,84 (1 H, d), 6,69 (1 H, s), 5,55-5,70 (1 H, m), 5,07 (2H, d), 4,95-4,22 (2H, m), 2,95-3,10 ()1 H, m), 2,32-2,45 (2H, m) ppm. La sal clorhidrato se preparó disolviendo la base libre en diclorometano, tratando la solución con cloruro de hidrógeno gaseoso y eliminando el disolvente a presión reducida, proporcionando el clorhidrato de 4-(3,4-diclorofenil)-5-(imidazol-1-il)-pent-1-eno como una espuma.

PREPARACIÓN 25 (Procedimiento alternativo a ia preparación 18) (3,(3,4-diclorofenil)-4-(imidazol-1 -il)butan-1 -al Se disolvió clorhidrato de 4-(3,4-diclorofenil)-5-(imidazol-1-il)pent- 1-eno (3,6 g) (véase la preparación 24) en una mezcla.de acetonitrilo (50 ml) y agua (20 ml) y se añadió tetraóxido de osmio (4 ml de una solución 0.05M en tolueno). La mezcla se agitó durante 30 minutos, se añadió peryodato sódico (5.3 g) y se prolongó la agitación durante 16 horas antes de eliminar el disolvente orgánico a presión reducida y proporcionar una suspensión acuosa. Esta se basificó a pH > 7 mediante la adición de carbonato sódico sólido. La mezcla se extrajo entonces con diclorometano, se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando un aceite oscuro que se sometió a cromatrografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 98:2, cambiando a 92.5:7.5, en volumen, de diclorometano:metanol, proporcionando 3-(3,4-diclorofenil)-4-(imidazol-1-il) butan-1-al (2.28 g) como un aceite viscoso incoloro.

RMN de 1H (CDCI3): 5 9.70 (1 H, s), 7.38 (1 H, d), 7.20-7.30 (2H, m), 7.01 (1 H, s), 6.89 (1 H, dd), 6.71 (1 H, s), 4.00-4.22 (2H, m), 3.60 (1 H, m), 2.72-2.92 (2H, m) ppm.

PREPARACIÓN 26 2-(3,4-(diclorofenil)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)butanonitrilo A una mezcla de hidruro sódico (dispersión al 60% en peso/peso en aceite mineral) (19.24 g) y tetrahidrofurano anhidro (450 ml) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió una solución de 3,4-diclorofenilacetonitriló (89.5 g) en tetrahidrofurano anhidro (450 ml), gota a gota durante 40 minutos. Después de 30 minutos adicionales, se añadió una solución de 2-(2-bromoetoxi) tetrahidropírano (100 g) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml). La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y a continuación se agitó durante 14 horas. Se añadió una solución acuosa al 30% peso/peso de cloruro amónico (500 ml) y se extrajo la mezcla con éter dietílico (2 x 400 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (2 x 400 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 1 :9, cambiando a 1 :1 , en volumen de éter dietílíco:hexano, proporcíanando 2-(3,4-(díclorofenil)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)butanonitrilo (51 g) como un aceite y como una mezcla de diastereoisómeros. RMN de 1H (CDCI3) (mezcla de dos diastereoisómeros): 5=7, 25-7.50 (2H, m), 7.20-7.25 (1 H, m), 4.50-4.60 (1 H, m), 4.00-4.10 (1 H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 2.40-2.65 (2H, m), 2.05-2.30 (2H, m), 1.50-1.90 (6H, m) ppm.

PREPARACIÓN 27 2-(3,4-(diclorofeníl)-4-(tetrahidropiran-2-¡ioxi)butan-1-al Se disolvió 2-(3,4-(diclorofenil)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)butanonitrilo (20.2 g) (véase la preparación 26) en tolueno anhidro (300 ml) y se enfrió hasta alcanzar -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. A continuación se añadió, gota a gota, hidruro de diisobutilaluminio (85.6 ml de una solución 1.0M en tolueno). La mezcla se agito a -78°C durante .5 horas y luego se dejó calentar lentamente hasta alcanzar -40°C. Se añadió agua (100 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de amónico (50 ml) cuidadosamente (reacción exotérmica) y se dejó calentar la mezcla hasta alcanzar 10°C antes de añadir agua (100 mi) y solución acuosa saturada de cloruro amónico (50 ml) adicionales. Se añadió una solución acuosa al 10% peso/peso de sal de Rochelle (tartrato sódico potásico tetrahidratado) (400 ml) y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando un producto bruto. Este se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 98:2, en volumen, proporcionando 2-(3,4-(diclorofenil)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)butan-1-al (17.02 g) como un aceite amarillo y como una mezcla de diastereoisómeros. RMN de H (CDCI3) (mezcla de dos diastereoisómeros): 5=9.70 (1 H, s), 7.44 (1 H, d), 7.32 (1 H, m), 7.06 (1 H, m), 4.55 (0.5H, t), 4.46 (0.5H, t), 3.20-3.90 (6H, m), 2.35-2.50 (1 H, m), 1.45-2.00 (6H, m) ppm.

PREPARACIÓN 28 2-(3,4-(diclorofenii)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)butan-1-ol Se añadió, en varias porciones, borohidruro sódico (2.03 g) a una solución de 2-(3,4-(diclorofenil)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi) butan-1-al (17.02 g) (véase la preparación 27) en 2-propanol (250 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se añadió cuidadosamente ácido acético glacial (4 ml), seguido por la adición de agua (2 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando un residuo que se disolvió en diclorometano y se lavó secuencialmente con agua, solución acuosa diluida de bicarbonato sódico y salmuera. La solución se secó sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente a presión reducida. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 1 :1 , en volumen, proporcionando 2-(3,4-(diclorofenil)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi) butan-1-ol (14.7 g) como un aceite incoloro y como una mezcla de diastereisómeros.

RMN de 1H (CDCI3) (mezcla de dos diastereoisómeros): 5=7.30- .40 (2H, m), 7.09 (1 H, d), 4.55 (0.5H, t), 4.46 (0.5H, t), 3.24-3.82 (6H, m), .90-3.00 (1 H, m), 1.45-2.10 (9H, m) ppm.

PREPARACIÓN 29 1 -(metanosulfoniloxi-2-(3,4-diclorofenil)-4-(tetrahidropiran-2-ilox¡)butano Se añadió cloruro de metanosulfonilo (2.4 ml), gota a gota, a una solución enfriada en hielo de 2-(3,4-(diclorofenil)-4-(tetrahídropiran-2-iloxi) butan-1-ol (8.13 g) (véase la preparación 28) y trietilamina (5.32 ml) en diclorometano (100 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 10 minutos a 0°C y a continuación durante 90 minutos a temperatura ambiente antes de lavarse dos veces con agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando el producto bruto. Este se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con adiclorometano:éter dietílico 95:5, en volumen, proporcionando 1-(metanosulfoniloxi)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi) butano (8.85 g) como un aceite amarillo y como una mezcla de diastereisómeros.

RMN de 1H (CDCI3) (mezcla de dos diastereoisómeros): 5=7.42 (1 H, d), 7.32 (1 H, dd), 7.09 (1 H, m), 4.30-4.50 (3H, m), 3.20-3.80 (5H, m), 2.89 (3H, s), 2.05-2.15 (1H, m), 150-1.95 (7H, m) ppm.

PREPARACIÓN 30 1-(imidazol-1-il)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)butano Se disolvieron 1-(metanosulfoniloxi-2-(3,4-diclorofenil)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)butano (10 g) (véase la preparación 29), imidazol (2.07 g) y se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 días. El disolvente orgánico se eliminó entonces a presión reducida y la suspensión acuosa resultante se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se separó, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente a presión reducida. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 95:5, en volumen, proporcionando 1-(imidazol-1-il)-2-3,4-diclorofenil)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)butano (3 g) como un aceite y como una mezcla de diastereoisómeros.

RMN de 1H (CDCI3) (mezcla de dos diastereoisómeros): 5=7.35 (1 H, d), 7.18-7.28 (2H, m), 6.99 (1 H, s), 6.88 (1 H, m), 6.69 (1 H, s), 4.49 (0.5H, t), 4.40 (0.5H, t), 4.40 (0.5H, t), 4.00-4.25 (2H, m), 3.10-3.85 (5H, m), 1.45-2.10 (8H, m) ppm.

PREPARACIÓN 31 3,5-(dimetilbenzoato de 3-(3,4-(diclorofenil)-4-f2-(3.5- dimeti8benzoil)imSdazol-1-ipbutilo Se añadió gota a gota cloruro de 3,5-dimetílbenzoilo (1.33 g) a una suspensión de 3-(3,4-diclorofenil)-4-(imidazol-1-il)butan-1-ol (0.75 g) (véase la preparación 19) y trietilamina (1.1 g) en acetonitrilo anhidro (15 ml) y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 120 horas. La mezcla se combinó entonces con agua (30 ml) y diclorometano (50 ml), se separó la fase orgánica y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. El disolvente se elimino a presión reducida proporcionando un residuo que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 100:0, cambiando a 99:1 , en volumen, de diclorometano:metanol, proporcionando 3,5-dimetilbenzoato de 3-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-dimetilbenzoil)¡m¡dazol-1-il]butilo (0.94 g) como una espuma amarilla. RMN de 1H (CDCI3): 5=7.69 (2H, s), 7.49 (2H, s), 7.10-7.27 (5H, m), 6.92 (1 H, dd), 6.81 (1 H, s), 4.76 (1 H, dd), 4.51 (1 H, dd), 4.10-4.30 (2H, m), 3.32 (1H, m), 2.35 (6H, s), 2.29 (6H, s), 2.19 (2H, m) ppm.

PREPARACIÓN 32 Acido 2,3-dihidrobenzo-rb1furan-7-oico Se disolvió N,N,N',N'-tetrametiletiIendiamina (38 ml) en hexano (300 ml), se enfrió en un baño de hielo y se añadió n-butil-litio (100 ml de una solución 2.5M en hexano). La mezcla se agito a 0°C durante 15 minutos antes de añadir 2,3-dihidrobenzo[b]furano (30 g), gota a gota durante 30 minutos. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante 30 minutos, se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas más, se vertió en un exceso de dióxido de carbono sólido y se dejó reposar durante 3 días, al final de lo cual se había evaporado el disolvente. El residuo se repartió entre acetato de etilo (1 1 ) y solución acuosa 4N de ácido clorhídrico (240 ml), se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (500 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se trituró entonces con éter dietílíco proporcionando ácido 2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-oico como un sólido blanco (21 g). RMN de 1H (CDCI3): 5=7.75 (1 H, d), 7.31 (1 H, d), 6.88 (1 H, t), 4.69 (2H, t), 3.20 (2H, t) ppm.

PREPARACIÓN 33 Acido 1 ,2,3,4-tetrahidro-5-naftoico Se añadió paladio al 10% peso/peso sobre carbono (10 g) a una solución de ácido 1-naftoico (33.4 g) en ácido acético glacial (150 mi) y se sometió la mezcla a hidrogenación a 345 kPa y 85°C durante 4 días. La mezcla caliente se filtró a través de una columna carta de adyuvante de filtrado Arbecel™ y se lavó el lecho con ácido acético glacial (150 ml). Se añadió agua (1.5 1) al filtrado y el precipitado resultante se separó por filtrado y se lavó con agua. El precipitado se disolvió en diclorometano, se secó la solución sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando un aceite que cristalizó en acetato de etilo, proporcionando ácido 1 ,2,3,4-tetrahidro-5-naftoico (2.94 g) como un sólido blanco (p.f. 148-150°C). RMN de 1H (CDCI3): 5=7.85 (1 H, d), 7.28 (1 H, d), 7.16 (1 H, m), 3.15 (3H, s ancho), 2.84 (2H, s ancho), 1.72-1.90 (4H, m) ppm.

PREPARACIÓN 34 Acido 1 ,2,3,4-tetrahidro-6-naftoico Se suspendió 1 ,2,3,4-tetrahidro-6-naftaldehído (2.0 g) en solución acuosa 0.5M de hidróxido sódico (125 ml), se agitó fuertemente y se añdió una solución al 70% peso/peso de hidroperóxido de tere-butilo en agua (10.3 ml). La mezcla se calentó a aproximadamente 70°C durante 4 horas y luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió una cantidad adicional de una solución al 70% peso/peso de hidroperóxido de tere-butilo en agua (10 ml) y se calentó la mezcla a aproximadamente 70°C durante otras 24 horas. La mezcla se enfrió, se añadió éter dietílico (100 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se acidificó hasta pH 1 con solución acuosa 2N de ácido clorhídrico y se extrajo con éter dietílíco (2 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando un residuo que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 1 :1 , cambiando a 1:0, en volumen, de éter dietílico:pentano, proporcionando ácido 1 ,2,3,4-tetrahidro-6-naftoico (0.62 g) como un sólido de color blanco. RMN de 1H (CDCI3): 5 = 7.78-7.86 (2H, m), 7.14 (1 H, d), 2.78-2.87 (4H, s ancho), 1.79-1.88 (4H, s ancho) ppm.

PREPARACIÓN 35 Cloruro de 2.3-dihidrobenzorb1furan-7-oilo Se suspendió ácido 2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-oico (3 g) (véase la preparación 32) en diclorometano anhidro (30 ml) y se añadió cloruro de oxalilo (3.5 g), seguido por la adición de dímetilformamida (3 gotas). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas, se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo resultante en diclorometano y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió de nuevo en diclorometano y el disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando cloruro de 2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-oilo como un sólido rosa (3.3 g).

PREPARACIÓN 36 Cloruro de 1.2.3,4-tetrahidro-5-naftoilo Este compuesto se preparó por un procedimiento análogo al usado en la preparación 35 usando ácido 1 ,2,3,4-tetrahidro-5-naftoico (véase la preparación 33) como material de partida.

PREPARACIÓN 37 Cloruro de 1,2,3,4-tetrahidro-6-nafto¡8o Este compuesto se preparó por un procedimiento análogo al usado en la preparación 35 usando ácdio 1 ,2,3,4-tetrahidro-6-naftoico (véase la preparación 34) como material de partida.

PREPARACIONES 38 A 46 Los compuestos de las siguientes preparaciones tabuladas (cuadro 2), de fórmula general se prepararon por un procedimiento similar al de la preparación 31 usando 3-(3,4-diclorofenil)-4-(imidazol-1-il)butan-1-ol (véase la preparación 19) y el cloruro de ácido apropiado como material de partida.

CUADRO 2 Notas al pie: (a) cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 1 :2, cambiando a 1 :0, en volumen de acetato de etilo:pentano. (b) cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con éter dietílico. (c) cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 1 :2, cambiando a 2:1 , en volumen, de acetato de etilo:pentano.

PREPARACIÓN 47 3-(3,4-Diclorofenil)-4-f2(3,5-d¡metilbenzoil)imidazol-1 -il>butan-1-ol Se disolvió 3,5-dimetilbenzoato de 3-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-dimetilbenzoil)imidazol-1-il]but¡lo (0.93 g) (véase la preparación 31 ) en metanol (10 ml) y se añadió solución acuosa 2N de hidróxido sódico (12 ml). Se formó una goma densa, se añadió más metanol (50 ml) y la suspensión resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. El metanol se eliminó entonces a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (50 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando el producto bruto que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyedo con un gradiente disolvente de 99:1 , cambiando a 95:5, en volumen, de diclorometano:metanol, proporcionando 3-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-dimet¡lbenzoil)¡midazol-1-il]butan-1-ol (0.67 g) como na espuma blanca. RMN de 1H (CDCI3): d = 7.70 (2H, s), 7.10-7.32 (4H, m), 6.89 (1 H, d) 6.72 (1 H, s), 4.83 (1 H, dd), 4.40 (1 H, dd), 3.70-3.80 (1 H, m), 3.50-3.62 (1 H, m), 3.28-3.40 (1 H, m), 2.40 (6H, s), 1.85-2.07 (3H, m) ppm.

PREPARACIÓN 48 A 53 Los compuestos de las siguientes preparaciones tabuladas (Cuadro 3) de fórmula general: se prepararon por un procedimiento similar al de la reparación 47 usando los materiales de partida apropiados (véanse las preparaciones 38-41 , 44 y 46).

CUADRO 3 PREPARACIÓN 54 3-(3.4-DiclorofeniI)-4-r2-(2-naftoil)imidazol-1 -ill-butan-1 -ol Se disolvió 2-naftoato de 3-(3,4-Diclorofenil)-4-[2-(2-naftoil)imidazol-1-il]-butilo (1.25 g) (véase la preparación 42) en 1 ,4-dioxano (15 ml), se añadió solución acuosa 1 N de hidróxido sódico y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. El dioxano se eliminó entonces a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó secuencialmente con solución acuosa 1 N de hidróxido sódico, agua y salmuera y se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando el producto bruto que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 99:1 , cambiando a 95:5, en volumen, de diclorometano:metanol, proporcionando 3-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(2-naftoil)imidazol-1-il]-butan-1-ol (0.8 g) como una goma. RMN de 1H (CDCI3): 5 = 8.82 (1 H, s), 8.16 (1 H, d), 7.99 (1 H, d), 7.89 (2H, t), 7.50-7.63 (2H, m), 7.26 (1 H, d), 7.16 (1 H, d), 6.90 (1 H, dd), 6.76 (1 H, s), 4.90 (1 H, dd), 4.43 (1 H, dd), 3,69-3.83 (1 H, m), 3.51-3.69 (1 H, m), 3.32-3.45 (1 H, m), 1.86-2.08 (3H, m) ppm.

PREPARACIONES 55 A 56 Los compuestos de las siguientes preparaciones tabuladas (Cuadro 4) de fórmula general: se prepararon por un procedimiento similar al de la preparación 54 usando los compuestos apropiados como materiales de partida (véase las preparaciones 43 y 45).

CUADRO 4 Nota al pie: (a) cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 1 :0, cambinado a 0:1 , en volumen, de éter dietílico:acetato de etilo.

PREPARACIÓN 57 1-r2-(2-Metoxibenzoil)imidazol-1-in-2-(3,4-diclorofenil)-4-(tetrahidropiran- 2-iloxi)butano Se disolvieron 1-(imidazol-1-il)2-(3,4-diclorofenil)-4- (tetrahidropiran-2-iloxi)butano (0.86 g) (véase la preparación 30) y trietilamina (1.3 ml) en acetonitrilo (15 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se enfrió la solución en un baño de hielo y se añadió, gota a gota, cloruro de 2-metoxi benzoilo (1.4 ml). La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente lentamente y luego se agitó durante 2 días. El acetonitrilo se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano (20 ml) y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó entonces sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando un residuo que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 97:3, en volumen, proporcionando 1-[2- (2-metoxibenzoil)imidazol-1-il]-2-(3,4-diclorofenil)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)butano (1.1 g) como un aceite y una mezcla de diastereoisoméros. RMN de 1H (CDCI3) (mezcla de dos diastereoisómeros): d = 6.76-7.52, (9H, m), 4.10-4.90 (3H, m), 3.11-3.90 (8H, m), 1.45-2.25 (6H, m), 1.26 (1H, t), 1.06 (1H, t) ppm.

PREPARACIONES 58 A 62 Los compuestos de las siguientes preparaciones tabuladas (Cuadro 5) de fórmula general: se prepararon por un procedimiento similar al de la preparación 57 usando los materiales de partida apropiados.

CUADRO 5 PREPARACIÓN 63 1 -Etox8metilim5dazol Se disolvió imidazol (20 g)en tetrahidrofurano (700 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, se enfrió hasta alcanzar -70°C y se añadió, gota a gota, durante 15 minutos n-butil-litio (117.5 ml de una solución 2.5 M en hexano). La mezcla se dejó calentar hasta -20°C y se agitó a -20°C durante 30 minutos antes de la adición, gota a gota, de éter clorometiletílico (30.5 g). La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una hora adicional. El disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando un residuo que se trituró con diclorometano y se filtró a través de una columna de adyuvante de filtrado Arbacel ™. El disolvente se eliminó del filtrado a presión reducida proporcionando un aceite fluido que se destiló a presión reducida (0.7 milibares, 0.53 mmHg) proporcionando 1-etoximetilimidazol (20.8 g) como aceite. RMN de ? (CDCI3): 5 = 7.61 (1 H, s), 7.09 (2H, d), 5.29 (2H, s), 3.49 (2H, q), 1.21 (3H, t) ppm.

PREPARACIÓN 64 1 -Etoximetil-2-fenacetilimidazol Se disolvió 1 -etoximetilimidazol (11.98 g)(véase la preparación 63) en tetrahidrofurano (400 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, se enfrió hasta alcanzar -70°C y se añadió, n-butil-litio (40 ml de una solución 2.5 M en hexano), gota a gota durante 5 minutos. La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora y se añadió clorotrimetilsilano (10.83 g), gota a gota. La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora antes de dejar calentar hasta la temperatura ambiente y agitar 3 horas más. Se añadió cloruro de fenilacetilo (14.68 g) y se prolongó la agitación durante 18 horas antes de eliminar el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en diclorometano y se lavó secuencialmente con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, antes de secar sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó de la fase orgánica a presión reducida. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 95:5, en volumen, proporcionando 1-etoximetil-2-fenacetilimidazol (8.23 g) como un aceite. RMN de 1H (CDCI3): 5 = 7.19-7.39 (7H, m), 5.72 (2H, s), 4.43 (2H, s), 3.48 (2H, q), 1.14 (3H, t) ppm.

PREPARACIÓN 65 2-Fenacetilimidazol Se disolvió 1-etoximetil-2-fenilacetilimidazol (8.23 g) (véase la preparación 64) en etanol (200 ml), se añadió solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (200 ml) y la suspensión resultante se calentó a reflujo durante 30 minutos. Se añadió una cantidad adicional de etanol (50 ml) para disolver el material suspendido restante y se calentó la mezcla a reflujo durante otras 6 horas antes de dejar reposar a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente orgánico se eliminó a presión reducida y la suspensión acuosa resultante se basificó a pH 9 mediante la adición de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se extrajo entonces (tres veces) con diclprometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando 2-fenacetilimidazol (6.29 g) como un sólido amarillo. RMN de (CDCI3): 5 = 7.19-7.39 (7H, m), 4.40 (2H, s) ppm.

PREPARACIÓN 66 1-r2-Fenacetilimidazol-1-in-2-(3,4-diclorofenil)-4-(tetrahidropiran-2- iloxQbutano Se disolvieron 1-(metanosulfoniloxi-2-(3,4-diclorofenil)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)butano (0.57 g) (véase la preparación 29) y 2-fenacetilimídazol (0.27 g) (véase la preparación 65) en acetonitrilo (20 ml). Se añadió carbonato potásico (0.41 g) y la mezcla se calentó a reflujo, bajo una atmósfera de nitrógeno, durante 18 horas, la mezcla se enfrió, se eliminó el disolvente a presión reducida y se repartió el residuo entre diclorometano y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se sometió posteriormente a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 99:1 , en volumen, proporcionando 1-[2- fenacetilimidazol-1-ol]-2-(3,4-diclorofenil)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)butano (0,23 g) como un aceite y como una mezcla de diastereoisómeros. RMN de 1H (CDC3) (mezcla de dos diastereoisómeros): d = 7,22-7,38 (6H, m), 7,05-7,12 (2H, m), 6,71-6,84 (2H, m), 4,64-4,76 (1 H, m), 4,28-4,50 (4H, m), 3,10-3,79 (5H, m), 1 ,42-2,05 (8H, m) ppm.

PREPARACIÓN 67 3-(3,4-diclorofenil)-4-f2-(2-metoxibenzoil)imidazol-1-ipbutan-1-ol Se disolvió en metanol (20 ml) 1-[2-(2-metoxibenzoil)imidazol-1-il]-2-(3,4-diclorofenil)-4-(tetrahidropiran-2-iIoxi)butano (1 ,1 g) (véase la preparación 57), se añadió resina de intercambio iónico Amberlyst 15™ (0,11 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 días. La resina se eliminó por filtración a través de una columna corta de adyuvante de filtrado Arbacel™ y se eliminó el disolvente del filtrado a presión reducida proporcionando un residuo. Este se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con dictorometano:metanol 97:3, en volumen, proporcionando 3-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(2-metoxibenzo¡l)imidazol-1 -il]butan-1-ol (0,31 g) como una espuma blanca. RMN de 1H (CDCI3): 5 = 7,19-7,48 (4H, m), 6,91-7,06 (4H, m), 6,67 (1 H, s), 4,93 (1 H, dd), 4,36 (1 H, dd), 3,52-3,80 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,30-3,41 (1 H, m), 1 ,90-2,03 (2H, m), 1 ,72 (1 H, s ancho) ppm.

PREPARACIÓN 68 S-O^-diclorofeniD^-r?-rS.S-bis^rifluorometiDbenzoiHimidazol-l -in-butan- 1 -o! Se preparó 3-(3,4-diclorofenil)-4-[2-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]imidazol-1-¡l]-butan-1-ol de forma análoga al compuesto de la preparación 67 usando el compuesto de la preparación 58 como material de partida.

RMN de 1H (CDCI3): 5 = 8,76 (2H, s), 8.08 (1 H, s), 7,30 (1 H, d), ,19 (2H, d), 6,85-6,92 (2H, m), 4,88 (1 H, dd), 4,50 (1 H, dd), 3,71-3,81 (1 H, m), ,51 -3,63 (1 H, m), 3,30-3,42 (1 H, m), 1 ,90-2,10 (2H, m), 1 ,71 (1 H, t) ppm.

PREPARACIÓN 69 3-(3,4-diclorofenil)-4-r2-(2-trifluorometilbenzo¡l)imidazol-1-inbutan-1-ol Se disolvió 1 -[2-(2-trifluorometilbenzoil)imidazol-1 -il]-2-(3,4-diclorofenil)-4-(tetrahidropiran-2-iIoxi)butano (0,68 g) (véase la preparación 59) en metanol (15 ml), que se había saturado previamente con cloruro de hidrógeno gaseoso y se dejó reposar durante 4 horas. El disolvente se eliminó entonces a presión reducida proporcionando un residuo que se repartió entre diclorometano y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (el pH de la capa acuosa se mantuvo a 8-9). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo (dos veces) con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron entonces, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando 3-(3,4-dicIorofenil)-4-[2-(2-tr¡fluorometilbenzoil)imidazol-1-il]butan-1-oi (0,41 g) como una espuma blanca. RMN de 1H (CDCI3): d = 7,77 (1 H, d), 7,54-7,69 (2H, m), 7,47 (1 H, m), 7,32 (1H, d), 7,22 (1H, d), 7,07 (1H, s), 6,91 (1H, dd), 6,74 (1 H, s), 4,98 (1 H, dd), 4,42 (1 H, dd), 3,70-3,81 (1 H, m), 3,52-3,67 (1 H, m), 3,28-3,41 (1 H, m), 1 ,90-2,09 (2H, m), 1 ,77 (1 H, s ancho) ppm.

PREPARACIÓN 70 a 73 Los compuestos de las siguientes preparaciones tabuladas (tabla 6) de fórmula general: Se prepararon por un procedimiento similar al de la preparación 69 usando los materiales de partida protegidos con tetrahidropiranilo apropiados (véanse las preparaciones 60-62 y 66).

CUADRO 6 Nota al pie: El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 98:2, en volumen.

PREPARACIÓN 74 1-metanosulfonHoxi-3-(3,4-d¡clorofenil)-4-r2-(3,5-d¡metilbenzoil)imidazo8-1- iílbutano Se disolvieron 3-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-dimetilbenzoil)imidazol-1-il]butan-1-ol (0.63 g) (véase la preparación 47) y trietilamina (0.20 g)en diclorometano (12 ml), se enfrió en un baño de hielo y se añadió cloruro de metanosulfonilo (0.19 g). La mezcla se agitó durnate 30 minutos, se añadió diclorometano (35 ml) y se lavó la solución secuencialmente con agua (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo y e disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando 1-metanosulfoniloxi-3-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-dimetilbenzoil)imidazol-1-il]butano (0.2 g) como un aceite. RMN de 1 H ( CDCI3): 5 = 7,68 (2H, s), 7,10-7,32 (4H, m), 6,91 (1 H, dd), 6,83 (1 H, s), 4,73 (1 H, dd), 4,53 (1 H, dd), 4,15-4,24 (1 H, m), 4,00-4,10 (1 H, m), 3,26-3,36 (1 H, m), 2,92 (3H, s), 2,40 (6H, s), 2,05-2,28 (2H, m) ppm.

PREPARACIÓN 75 A 90 Los compuestos de las siguientes preparaciones tabuladas (Tabla7) de fórmula general: Se prepararon por un procedimiento similar al de la preparación 74 usando el material de partida alcohol apropiado (véanse las preparaciones 48-56 y 67-73).

CUADRO 7 PREPARACIÓN 91 4(S)-(3,4-Diclorofenil)-5-hidroxipent-1-eno Se disolvió 4(S)-bencil-3-(2(S)-(3,4-diclorofenil)pent-4-en-1-oil)oxazolidin-2-ona (30.32 g) (véase Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 3, 319, (1993)) en tetrahidrofurano anhidro (400 ml), se enfrió en un baño de hielo y se añadió cuidadosamente (reacción exotérmica) en dos porciones hidruro de litio y aluminio (5.7 g). La mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de enfriar hasta alcanzar 0°C. Se añadió cuidadosamente agua (6 ml), seguido por solución acuosa 2N de hidróxido sódico (6 ml) y más agua (12 ml). La mezcla se agitó fuertemente durante 40 minutos y el precipitado resultante se eliminó por filtración y se lavó con éter dietílico. El filtrado se recogió y se separaron las fases orgánica y acuosa. El disolvente se eliminó de la fase orgánica a presión reducida proporcionando un aceite amarillo que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 4:1 , cambiando a 4:0, en volumen, de diclorometano:hexano, proporcionando 4(S)-(3,4-diclorofenil)-5-hidroxipent-1-eno (11-74 g) como un aceite. RMN de H (CDCI3): 5 = 7.24-7.45 (2H, m), 7.06 (1 H, dd), 5.61-5.75 (1 H, m), 4.96-5.10 (2H, m), 3.70-3.90 (2H, m), 2.80-2.91 (1 H, m), 2.30-2.55 (2H, m), 1.32 (1 H, t) ppm.

PREPARACIÓN 92 4(R)-(3,4-diclorofenil)-5-hidroxipent-1-eno Este compuesto se preparó por un procedimiento análogo usado para preparar el compuesto de la preparación 91 usando el material de partida apropiado (véase Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 3, 319 (1993)). RMN de 1H (CDCI3): d = 7.24-7.45 (2H, m), 7.06 (1H, dd), 5.61-5.75 (1H, m), 4.96-5.10 (2H, m), 3.70-3.90 (2H, m), 2.80-2.91 (1 H, m), 2.30-2.55 (2H, m), 1.32 (1H, t) ppm.

PREPARACIÓN 93 4(S)-(3,4-Dicloromefenil)-5-(metanosulfoniloxi)pent-1 -eno Se añadió cloruro de metanosulfonilo (3.55 g), gota a gota, a una solución enfriada en hielo de 4(S)-(3,4-diclorofenil)-5-hidroxipent-1-eno (6.0 g) (véase la preparación 91 ) y trietilamina (3.48 g) en diclorometano (100 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó entonces a presión reducida y el residuo se repartió entre éter dietílíco y agua.

Las dos fases se separaron y se extrajo la capa acuosa con éter dietílico. Las fases orgánicas se combinaron entonces y se lavaron secuencialmente con agua, solución acuosa diluida de ácido cítrico, salmuera, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera antes de secar sobre sulfato sódico anhidro. La eliminación del disolvente a presión reducida proporcionó 4(S)- (3,4-diclorofenil)-5-(metanosulfoniloxi)pent-1-eno (8.25 g), como un aceite. RMN de 1H (CDCI3): 5 = 7.42 (1 H, d), 7.30 (1 H, s), 7.04 (1 H, dd), 5.56-5.72 (1 H, m), 5.01-5.10 (2H, m), 4.22-4.39 (2H, m), 3.05-3.15 (1 H, m), 2.88 (3H, s), 2.33-2.60 (2H, m) ppm.

PREPARACIÓN 94 4(R)-(3,4-D8clorofen¡l)-5-(metanosu.foniloxi)pent-1-eno Este compuesto se preparó por un procedimiento análogo al que se usó para preparar el compuesto de la preparación 93, usando 4(R)-(3,4-diclorofenil)-5-hidroxipent-1-eno (véase la preparación 92) como material de partida. RMN de 1H (CDCI3): d = 7.42 (1 h, d), 7.30 (1 H, s), 7.04 (1 H, dd), 5.56-5.72 (1H, m), 5.01-5.10 (2H, m), 4.22-4.39 (2H, m), 3.05-3.15 (1 H, m), 2.88 (3H, s), 2.33-2.60 (2H, m) ppm.

PREPARACIÓN 95 4(R)-(3,4-Diclorofen5l)-5-(im8dazol-1 -il)pent-1 -eno Se disolvieron 4(S)-(3,4-diclorofenil)-5-(metanosulfoniloxi)pent-1-eno (8.25 g) (véase la preparación 93) e imidazol (5.3 g) en acetonitrilo anhidro (80 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante 6 días, el disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando un residuo que se repartió entre éter dietílico y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (el pH de la solución se mantuvo mayor que 7). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron entonces con agua; se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando un residuo que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de 98:2, cambiando 4(R)-(3,4-dicIorofenil)-5-(imidazol)-1-¡l)pent-1-eno (4.78 g) como un aceite. RMN de 1H (CDCI3): d = 7.35 (1 H, d), 7.15-7.30 (2H, m), 6.99 (1 H, s), 6.84 (1 H, d), 6.69 (1 H, s), 5.55-5.70 (1 H, m), 5.07 (2H, d), 3.95-4.22 (2H, m), 2.95-3.10 (1 H, m), 2.32-2.45 (2H, m) ppm.

PREPARACIÓN 96 4(R)-(3,4-D5clorofen¡l)-5-(imidazol-1 -il)pent-1 -eno Este compuesto se preparó por un procedimiento análogo al usado para preparar el compuesto de la preparación 95 usando 4(R)-(3,4-diclorofenil)-5-(metanosulfoniloxi)pent-1-eno (véase la preparación 94) como material de partida. RMN de 1H (CDCI3): d = 7.35 (1 H, 3), 7.15-7.30 (2H, m), 6.99 (1 H, s), 6.84 (1 H, d), 6.69 (1 H, s), 5.55-5.70 (1 H, m), 5.07 (2H, d), 3.95-4.22 (2H, m), 2.95-3.10 (1 H, m), 2.32-2.45 (2H, m) ppm PREPARACIÓN 97 3(S)-(3,4-Diclorofenil)-4-(imidazol-1 -il)butan-1 -al Se disolvió 4(S)-(3,4-diclorofenil-5-(imidazoi-1-il)pent-1-eno (4.75 g) (véase la preparación 95) en una mezcla de acetonitrilo (75 ml), agua (13 ml) y solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (17 ml). se añadió tetraóxido de osmio (3.4 ml de una solución 0.05 M en tolueno) y se agregó la mezcla durante 20 minutos, se añadió entonces peryodato sódico (5.3 g), junto con una cantidad adicional de acetonitrilo (30 ml) y se prolongó la agitación durante la noche. Se añadió agua (aproximadamente 100 ml) y se eliminó el acetonitrilo a presión reducida proporcionando una suspensión acuosa que se basificó a pH>7 mediante la adición de carbonato sódico sólido. La mezcla se extrajo entonces (tres veces) con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua y salmuera antes de secarse sobre sulfato sódico anhidro. La eliminación del disolvente a presión reducida proporcionó 3(S)-(3,4-diclorofenil)-4-(imidazol-1-il)butan-1-al (4.3 g) como un aceite. RMN de 1H (CDCI3): d = 9.70 (1 H, s), 7.38 (1 H, d), 7.20-7.30 (2H, m), 7.01 (1 H, s), 6.89 (1 H, dd), 6.71 (1 H, s), 4.00-4.22 (2H, m), 3.60 (1 H, m), 2.72-2.92 (2H, m) ppm.

PREPARACIÓN 98 3(R)-(3,4-D8clorofen¡8)-4-(Sm¡dazol-1 -il)butan-1 -al Este compuesto se preparó por un procedimiento análogo al que se usó para preparar el compuesto de la preparación 97 usando 4(R)-(3,4-diclorofenil)-5-(imidazol-1-il)pent-1-eno (véase la preparación 96) como material de partida.

RMN de ? (CDCI3): d = 9.70 (1 H, s), 7.38 (1 H, d), 7.20-7.30 (2H, m), 7.01 (1 H, s), 6.89 (1 H, dd), 6.71 (1 H, s), 4.00-4.22 (2H, m), 3.60 (1 H, m), 2.72-292 (2H,m) ppm.

PREPARACIÓN 98 3-®-(3,4-diclorofenil)-4-(imidazol-1 -il)butan-1 -al Este compuesto se preparó por un procedimiento análogo al que se usó para preparar el compuesto de la preparación 97 usando 4®-(3,4-diclorofenil)-5-(imidazol-1-il)pent-1-eno (véase la preparación 96) como material de partida. RMN 1H (CDCI3): d = 9.70 (1 H, s), 7,38 (1 H, d), 7,20-7,30 (2H, m), 701 (1 H, s), 6,89 (1 H, dd), 6,71 (1 H, s), 4,00-4,22 (2H, m), 3,60 (1 H, m), 2,72-2,92 (2H, m) ppm.

PREPARACIÓN 99 3-(S)-(3,4-dicIorofenil)-4-(imidazo¡-1 -il)butan-1 -oí Se añadió borohidruro sódico (0.68 g) cuidadosamente a una solución enfría en hielo de 3 (S)-(3,4-diclorofenil)-4-(imidazol-1-il)butan-1-al (4.3 g) (véase la preparación 97) en etanol (40 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora antes de eliminar el disolvente a presión reducida y proporcionar un residuo. El residuo se suspendió en agua (30 ml), se enfrió en un baño de hielo y se acidificó en primer lugar la mezcla hasta pH 1 con solución acuosa 2N de ácido clorhídrico, basificándose seguidamente hasta pH 14 mediante la adición de solución acuosa 2N de hídróxido sódico, la suspensión resultante se filtró y se lavó el residuo con agua, se secó y luego cristalizó en acetonitrilo proporcionando 3(S)-(3,4-diclorofenil)-4-(imidazol-1-il)butan-1-ol (1.37 g) como un sólido crema. RMN de H (CDCI3): d = 7.35 (1H, d), 7.15-7.30 (2H, m), 6.95 (1H, s), 6.89 (1H, d), 6.70 (1 H, s), 4.00-4.25 (2H, m), 3.60-3.70 (1 H, m), 3.40-3.50 (1 H, m), 3.15- 3.30 (1 H, m), 2.10 (1 H, s ancho), 1.75-2.00 (2H, m) ppm.

PREPARACIÓN 100 3(R)-(3,4-Diclorofenil)-4-(im8dazol-1 -il)butan-1 -ol Este compuesto se preparó por un procedimiento análogo al que se usó para preparar el compuesto de la preparación 99 usando 3(R)-(3,4-diclorofenii)-4-(¡midazol-1-il)butan-1-al (véase la preparación 98) como material de partida. RMN de 1H (CDCI3): d = 7.35 (1 H, d), 7.15-7.30 (2H, m), 6.95 (1H, s), 6.89 (1 H, d), 6.70 (1 H, s), 4.00-4.25 (2H, m), 3.60-3.70 (1 H, m), 3.40-3.50 (1 H, m), 3.15-3.30 (1 H, m), 2.10 (1 H, s ancho), 1.75-2.00 (2H, m) ppm.

PREPARACIÓN 101 1 ,2.3,4-Tetrahidro-5-naftoato de 3(S)-(3,4-diclorofenil)-4-r2-(1 ,2.3.4- tetrahidro-5-naftilo)imidazol-1 -illbutilo Se añadió cloruro de 1 ,2,3,4-tetrahidro-5-naftoiIo (1.70 g) véase la preparación 36) gota a gota a una suspensión de 3(S)-(3,4-diclorofeil)-4-(imidazol-1-il)butan-1-ol (0.90 g) (véase la preparación 99) y trietilamina (1.45 g) en acetonitrilo anhidro (15 ml) y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 4 días. El disolvente se eliminó entonces a presión reducida proporcionando un residuo que se repartió entre el acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato sólido, las fases se separaron y se extrajo la fase acuosa adicionalmente con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando un residuo que s sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 2:1 , cambiando a 0:1 , en volumen, de pentano:acetato de etilo, proporcionando 1 ,2,3,4-tetrahidro-5-naftoato de 3(S)-(3,4-diclorofeniI)-4-[2,(1 ,2,3,4-tetrahidro-5-naftoil)imidazol-1 -iljbutilo (1.38 g) como una goma. RMN de (CDCI3): d = 7.50 (1 H, d), 6.95-7.38 (10H, m), 4.83 (1 H, dd), 4.63 (1 H, m), 4.30-4.35 (1 H, m), 4.08-4.16 (1 H, m), 3.30-3.40 (1 H, m), 3.00 (2H, s ancho), 2.63-2.84 (6H,m), 2.10-2.25 (2H, m), 1 ,67-183 (8H, m) ppm.

PREPARACIÓN 102 1 ,2,3,4-Tetrahidro-5-naftoato de 3(R)-(3,4-diclorofenil)-4-r2-(1 ,2,3,4- tetrahidro-5-nafto¡l)imidazoI-1 -¡pbut¡8o Este compuesto se preparó por un procedimiento análogo al que se usó para preparar el compuesto de la preparación 101 usando 3(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(im¡dazol-1-il)butan-1-ol (véase la preparación 100) como material de partida.

RMN de 1H (CDCI3): d = 7.50 (1 H, d), 6.95-7.38 (10H, m), 4.83 (1 H, dd), 4.63 (1H, m), 4.30-4.35 (1 H, m), 4.08-4.16 (1 H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.00 (2H, s ancho), 2.63-2.84 (6H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 1.67-1.83 (8H, m) ppm.

PREPARACIÓN 103 3(S)-(3,4-Díclorofenil)-4-r2-(1,2,3,4-tetrahidro-5-nafto¡I)imidazol-1-inbutan- 1 -oI Se disolvió 1 ,2,3,4-tetrahidro-5-naftoato de 3(S)-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-5-naftoil) imidazol-1-il]butiIo (1.38 g) véase la preparación 101) en metanol (40 ml), se añadió solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (5 ml) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche, el metanol se eliminó entonces a presión reducida y se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó secuencialmente con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando 3(R)-(3,4-diclorofeniI)-4-[2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-5-naftoil)imidazol-1-il]butan-1-ol (0.82 g) como una goma. RMN de (CDCI3): d = 7.10-7.35 (5H, m), 7.06 (1 H, s), 6.92 (1 H, dd), 6.74 (1 H, s), 4.90 (1 H, dd), 4.50 (1 H, dd), 3.70-3.82 (1 H, m), 3.53.3.64 (1 H, m), 3.30-3.42 (1 H, m), 2.70-2.86 (4H, m), 1.70-2.04 (6H, m) ppm.

PREPARACIÓN 104 3(R)-(3.4-Diclorofenil)-4-r2-(1,2,3,4-tetrahidro-5-naftoi8)im¡dazol-1-¡nbutan- 1-ol Este compuesto se preparó por un procedimiento análogo al que se usó para preparar el compuesto de la preparación 103 usando 1 ,2,3,4-tetrahidro-5-naftoato de 3(R)-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-5-naftoil)im¡dazol-1-iljbutilo (véase la preparación 102) como material de partida.

RMN de 1H (CDCI3): d = 7.10.7.35 (5H, m), 7.06 (1 H, s), 6.92 (H, dd), 6.74 (1 H, s), 4.90 (1 H, dd), 4.50 (1 H, dd), 3.70-3.82 (1 H, m), 3.53-3.64 (1 H, m), 3.30-3.42 (1 H, m), 2.70-2.86 (4H, m), 1.70-2.04 (6H, m) ppm.

PREPARACIÓN 105 1-Metanosulfoniloxi-3(S)-(3,4-diciorofenil)-4-r2-(1.2,3.4-tetrahidro-5- naftoiDimidazoI-1 -illbutano Se disolvieron 3(S)-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-5-naftoil)imidazol-1-¡l]butan-1-oi (0.68 g) (véase la preparación 103) y trietilamina (0.22 g) en diclorometano (15 ml), se enfrió la solución en un baño de hielo y se añadió cloruro de metanosulfonilo. La mezcla se agitó durante 4 horas antes de eliminar el disolvente a presión reducida proporcionando un residuo que se repartió entre acetato entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico antes de secar sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando 1 -metanosulfoniloxi-3-(S)-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-5-naftoil)imidazol-1-il]butano (0.82 g) como un aceite. RMN de 1H (CDCI3): d = 7.37 (1 H, d), 7.05-7.31 (5H, m), 6.99 (1 H, dd), 6.84 (1 H, s), 4.80 (1 H, s), 4.80 (1 H, dd), 4.65 (1 H, dd), 4.05-4.30 (2H, m), 3.30-3.40 (1 H, m), 2.97 (3H, s), 2I65-2.85 (4H, m), 2.10-2.30 (2H, m), 1.70-1.85 (4H, m) ppm.

PREPARACIÓN 106 1 -Metanosulfoniloxi-3(R)-(3,4-diclorofeniI)-4-r2,(1 ,2,3,4-tetrahSdro-5- naftoiQimidazol-1 -inbutano Este compuesto se preparó por un procedimiento análogo al que se usó para preparar el compuesto e la preparación 105 usando 3(R)-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(1 ,2,3,4-tetrah¡dro-5-naftoíl)im¡dazoi-1-il]butan-1-ol (véase la preparación 104) como material de partida.

RMN de 1H (CDCI3): 5 = 7.37 (1 H, d), 7.05-7.31 (5H, m), 6.99 (1 H, dd), 6.84 (1 H, s), 4.80 (1 H, dd), 4.65 (1 H, dd), 4.05-4.30 (2H, m), 3.30-3.40 (1 H, m), 2.97 (3H, s), 2.65-2.85 (4H, m), 2.10-2.30 (2H, m), 1 .70-1 .85 (4H, m) ppm.

DATOS FARMACOLÓGICOS Las afinidades de los siguientes compuestos de los ejemplos por los receptores NK1 y NK2 humanos se determinaron por los procedimientos descritos en la página 27, líneas 16 a 23 y página 28, líneas 1 a 10 de la memoria descriptiva y los resultados se presentan en la Tabla siguiente.

Estos datos muestran que los compuestos son antagonistas del receptor NK1 y NK2 duales.

Claims (2)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula: ( i ) en la que R es fenilo, cicloalquilo C3-C7 o heteroarilo, estando cada uno de ellos opcionalmente condensado con un benceno o cicloalquilo C3-C y opcionalmente substituido, incluyendo en la porción condensada con un benceno o cicloalquilo C3-G7, con 1 a 3 substituyentes seleccionado cada uno de forma independiente entre alquilo C1-C4, fluoro(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, fluoro (alcoxi C?-C ), fenoxi, alcanoilo C2-C4, halógeno, (alcoxi C-?-C4)carbonilo, cicloalquilo C3-C7, -S(O)m(alquilo C?-C4), ciano, -NR2R3, -S(O)mNR2R3, -S(O)mNR2R3, -NR4(alcanoilo d-C4) y -CONR2R3, o R es 2,3-dihídrobenzo[b]furanilo o cromanilo; R1 es H o alquilo CrC6; R2 y R3 se seleccionan cada uno, de forma independiente, entre H y alquilo C-i-Cß o, cuando se toman conjuntamente, representan alquileno C4-C6, R4 es H o alquilo C|-C6; W es un enlace directo metileno o etileno; X es alquileno C2-C4 no ramificado; Y es fenilo, naftilo, bencilo, piridilo, tienilo o cicloalquilo C3-C7, estando cada uno de ellos opcionalmente substituido con 1 a substituyentes seleccionados cada uno, de forma independiente, entre alquilo C?-C4, fluoro(alquilo C1-C4), alcoxi C?-C4, fluoro(alcoxi C-?-C4), halógeno y ciano; Ar es fenilo, naftilo, bencilo, tienilo, benzo[b]tienilo o indolilo, estando cada uno de ellos opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados cada uno, de forma independiente entre alquilo C1-C4, fluoro(alquilo C1-C4), alcoxi C?-C4, fluoro(alcoxi C?-C4), halógeno y ciano, o Ar es 1 ,3-benzodiaxolan-4- ó -5-ilo ó 1 ,4-benzodioxan-5- ó -6-ilo; m es 0, 1 ó 2; ZA es un anión farmacéuticamente aceptable; y "heteroarilo", usado en la definición de R, significa tienilo o un grupo con anillo heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que contienen 1 a 4 heteroátomos de nitrógeno, ó 1 ó 2 heteroátomo (s) de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxigeno o azufre, a condición de que cuando W es un enlace directo y R es heteroarilo opcionalmente condensado y opcionalmente substituido, dicho heteroarilo está unido por un átomo de carbono del anillo al grupo carbonilo. 2.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que R es fenilo que está opcionalmente condensado con un benceno o cicloalquilo C3-C y opcionalmente substituido, incluyendo en la porción condensada con un benceno- o cicloalquilo C3-C7, con 1 , 2 ó 3 substituyentes seleccionados cada uno, de forma independiente, entre alquilo C1-C4, fluoro(alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, fluoro (alcoxi C1-C4), fenoxi y halógeno, o R es 2,3-dihidrobenzo[b]furanilo. 3.- Es un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en le que R es fenilo, que opcionalmente está condensado con un anillo de benceno o cicloalquilo C3-C y opcionalmente substituido, incluyendo en la porción condensada con un anillo de benceno o cicloalquilo C3-C , con 1 , 2 ó 3 substituyentes seleccionados cada no, de forma independiente, entre metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, ¡sopropoxi, trifluorometoxi, fenoxi, fluoro y cloro, o R es 2,3-dihidrobenzo[b]furanilo. 4.- Un compuesto según la reivindicación 1 , 2 ó 3, en el que r es fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente substituido con 1 , 2 6 3 substituyentes seleccionados, cada uno, de forma independiente, entre metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, fenoxi, fluoro y cloro, o R es 2,3-dihidrobenzo[b]furanilo. 5.- Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R es fenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2-metoxi-3-metilfenilo, 2,3-diidrobenzo[b]furan-7-ilo, naft-2-ilo, 4-fluoro-3-trifluoromelfenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaft-5-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaft-6-ilo, 5-cloro-2-metoxifeniIo, 2-metoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-¡sopropoxifenilo, 2-etilfenilo, 2-fenoxifenilo o 3,5-bis(trifluorometil)fenilo. 6.- Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en que R es 2,3-dimetílfenilo, naft-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaft-5-ilo o 2-metoxifenilo. 1.- Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 es H. 8.- Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que W es un enlace directo o metileno. 9.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que W es un enlace directo. 10.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que X es un 1 , 2-etileno. 11.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que Y es fenilo, naftilo o ciciohexilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes alquilo. 12.- Un compuesto según una cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , en el que Y es fenilo, 3,5-dimetilfeniIo, ciciohexilo o naft-2-ilo. 13.- Un compuesto según una cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que Y es fenilo. 14.- Un compuesto según una cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que AR es fenilo opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes halógeno. 15.- Un compuesto según una cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que Ar es fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cloro. 16.- Un compuesto según una cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que Ar es 3,4-diclorofenilo. 17.- Un compuesto según una cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que ZA es cloruro, bromuro, nitrato, metanosulfonato, para-toluensulfonato, bencensulfonato, bisulfato o sulfato. 18.- Un compuesto según una cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que ZA es cloruro o metanosulfonato. 19.- Un compuesto según una cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que ZA es metanosulfonato. 20.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que R1 es H, X es -CH2CH2- Ar es 3,4-diclorofenilo, y en el que R-W- es 3,5-dimetilfenilo, Y es fenilo y ZA es CH3SO3"; R-W- es 2,3-dimetilfenilo, Y es fenilo y ZA es CH3SO3"; R-W- es 2-trifluorometoxifenilo, Y es fenilo y ZA es CH3SO3"; R-W- es 2-metoxi-3-metilfenilo, Y es fenilo y ZA es CH3SO3"; R-W- es 2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-ilo, Y es fenilo y ZA es CH3SO3"; R-W- es naft-2-ilo, Y es fenilo y ZA es CH3SO3" ; R-W- es 4-fluoro-3-trifluorometilfenilo, Y es fenilo y ZA es CH3SO3"; R-W- es 1 ,2,3,4-tetrahidronaft-5-ilo, Y es fenilo y ZA es CH3SO3"; R-W- es 1 ,2,3,4-tetrahidronaft-6-ilo, Y es fenilo y ZA es CH3SO3"; R-W- es 5-cloro-2-metoxifenilo, Y es fenilo y ZA es CH3SO3"; R-W- es 2-metoxifenilo, Y es fenilo y ZA es CH3SO3"; R-W- es 2-trifluorometilfenilo, Y es fenilo y ZA es CH3SO3"; R-W- es 2-isopropoxífeniio, Y es fenilo y ZA es CH3SO3"; R-W- es 2-etilfenilo, Y es fenilo y ZA es CH3SO3"; R-W- es 2-fenoxifenilo, Y es fenilo y ZA es CH3SO3"; R-W- es bencilo, Y es fenilo y ZA es CH3SO3"; R-W- es 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, Y es fenilo y ZA es Cl"; R-W- es 2-metoxifenilo, Y es fenilo ciciohexilo y ZA es CH3SO3"; R-W- es 4-fluoro-3-tr¡fluoromet¡lfenilo, Y es ciciohexilo y ZA es CH3SO3"; R-W- es 2-metoxifenilo, Y es 3,5-dimetilfenilo y ZA es CH3SO3"; R-W-es 2-metoxifenilo, Y es naft-2-ilo y ZA es CH3SO3": o en el que ZA es un anión farmacéuticamente aceptable alternativo en referencia a cualesquiera de ellos. 21.- Un compuesto según la reivindicación 1 , que es metanosulfonato de 4-fenil-1-(3(S)-[3,4-diclorofenil]-4-[2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-5-naftoil)-imidazol-1-il]quinuclidinio, o metanosulfonato de 4-fenil-1-(3(R)-[3,4-diclorofenil]-4-[2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-5-naftoil)-imidazoi-1-il]butil)-quinuclidinio. 22.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , en el que R, R1, W, X, Y, Ar y ZA son como se definen en la reivindicación 1 , que comprende la reacción de un compuesto de fórmula: ( I I ) en la que R, R1 Ar, W y X son como se han definido anteriormente para un compuesto de fórmula(l) en esta reivindicación, Z es un grupo saliente adecuado capaz de formar un anión farmacéuticamente aceptable (ZA) y Z1 es un grupo saliente adecuado, con un compuesto de fórmula: ( l l l) en la que Y es como se ha definido anteriormente para un compuesto de fórmula (I), estando seguido dicho procedimiento por (a), cuando Z1 es un grupo saliente adecuado, intercambio por un anión farmacéuticamente aceptable (ZA), o (b), opcionalmente, cuando ZA es un anión farmacéuticamente aceptable, intercambio por otro anión farmacéuticamente aceptable, intercambio por otro anión farmacéuticamente aceptable. 23.- Un procedimiento según la reivindicación 22, en el que Z es alcanosulfoniloxí C-?-C , bencensulfoniloxí, para toluensulfoniloxi, cloro, bromo o yodo, y Z1 es trifluorometanosulfoniloxí. 24.- Un procedimiento según la reivindicación 22, en el que Z es metanosulfoniloxi y ZAes metanosulfonato. 25.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 21 , junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 26.- Un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 21 y 25, respectivamente, para usar como medicamento. 27.- El uso de un compuesto de fórmula (I), o de una composición farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 21 y 25, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que produce un efecto antagonista sobre un receptor de taquicinina o sobre una combinación de receptores de taquicininas. 28.- El uso según la reivindicación 27, en el que el efecto antagonista se produce sobre los receptores de taquicininas NKi y NK2 humanos. 29.- El uso según la reivindicación 27 ó 28, en el que la enfermedad es una enfermedad inflamatoria como artritis, psoriasus, asma o enfermedad inflamatoria del intestino, un trastorno del sistema nervioso central (SNC) como ansiedad, depresión, demencia o psicosis, un trastorno gastrointestinal (Gl) como enfermedad funcional del intestino, síndrome del intestino irritable, reflujo gastro-esofágico, incontinencia fecal, colitis o enfermedad de Crohn, una enfermedad provocada por Helicobacter pylori u otra bacteria ureasa positiva Gram-negativa, un trastorno del tracto urogenital como incontinencia hiperreflexia o cistitis, un trastorno pulmonar como enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, una alergia como eccma, dermatitis por contacto, dermatitis atópica o rinitis, un trastorno de hipersensibilidad como a la hiedra venenosa, una neuropatía periférica como neuropatía diabética, neuralgia, causalgia, neuropatía dolorosa, una quemadura, neuralgia herpética o neuralgia postherpética, emesis, tos, migraña o dolor agudo o crónico. 30.- Un compuesto de fórmula: - C3)— CH=CH2 (XXIII); en la que R, R1, W, X y Ar son como se han definido para la reivindicación 1 , Z es un grupo saliente capaz e formar un anión farmacéuticamente aceptable (ZA), Z1 es un grupo saliene y P es un grupo protector. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula: en la que R es fenilo, cicloalquilo C3-C7 o heteroarilo, estando cada uno de ellos opcionalmente condensado con un benceno o cicloalquilo C3-C7 y opcionalmente sustituido, incluyendo en la porción condensada con un benceno o cicloalquilo C3-C , con 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno de forma independiente entre alquilo C1-C4, fluoro (alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, fluoro (alcoxi C1-C4), fenoxi, alcanoilo C2-C , halógeno, (alcoxi C?-C )carbonilo, cicloalquilo C3-C7, -S(0)m (alquilo C^), ciano, -NR2R3, -S(0)mNR2R3, -NR4(alcanoilo C-1-C4) y -CONR2R3, o R es 2,3-dihidrobenzo[b]furanilo o cromanilo; R es H o alquilo C?-C6; W es un enlace directo, metileno o etileno; X es alquileno C2-C no ramificado; Y es fenilo, naftílo, bencilo, piridilo, tienilo o cicloalquilo C3-C , estando cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, entre alquilo C1-C4, fluoro (alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, fluoro (alcoxi C1-C4), halógeno y ciano; Ar es fenilo, naftilo, bencílo, tienilo, benzo[b]tienilo o indolilo, estando cada uno de ellos , opcionalmente sustituidos con a 1 a 3 sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, entre alquilo C1-C4, fluoro (alquilo C?-C4), aicoxi C1-C4, fluoro (alcoxi C1-C4), halógeno y ciano, o Ar es 1 ,3-benzodioxolan-4- ó -5-iIo o, 1 ,4-benzodíoxan-5- ó -6-1 ilo; ZA es un anión farmacéuticamente aceptable; a condición de que cuando W es un enlace directo y R está opcionalmente condensado con un heteroarilo opcionalmente sustituido, dicho heteroarilo está unido por un átomo de carbono del anillo al grupo carbonilo. Los compuestos son antagonistas de taquícininas. P99/1640F PF