MXPA99011675A - Polvos de proliposoma para inhalacion, estabilizados por tocoferol - Google Patents

Abstract

SE describe un polvo de proliposoma, el polvo comprende partÖculas discretas cada una de las cuales comprenden una sola fase (1) un componente biológicamente activo, (2) una proporción estabilizante de tocoferol, y (3) un lípido o mezcla de lípidos que tienen una temperatura de transición de fase inferior a 37C. También se describe un proceso para la preparación de, y el uso farmacéutico del polvo.

Description

POLVOS DE PROLIPOSOMA PARA INHALACIÓN, ESTABILIZADOS POR TOCOFEROL Campo de la Invención La presente invención se relaciona con polvos de proliposoma, particularmente para inhalación, un proceso para producir los polvos de proliposoma, las composiciones que contienen los polvos de proliposoma y sus métodos para su uso.

Antecedentes de la Técnica: Las liposomas son vesículas similares a las membranas que consisten de una serie de bicapas lipídicas concéntricas alternamente con compartimientos hidrofílicos. También pueden ser hechos a partir de una variedad de lípidos naturales y sintéticos tales como fosfoglicerolípidos, esfingolípidos, y digalactosilglicerolípidos naturales y sintéticos. Uno de los usos principales de los liposomas han sido como portadores de diferentes tipos de componentes farmacéuticamente activos, para mejorar la liberación de fármacos y reducir al mínimo los efectos laterales de algunos tratamientos. Los compuestos farmacéuticamente activos , pueden ser incorporados en liposomas ya sea por encapsulación en compartimientos hidrofílicos de los liposomas (cuando el componente activo es soluble al agua) , o por encapsulación en las bicapas lipídicas, cuando el componente activo es lipofílico.

REF.: 32252 Uno de los problemas principales asociados con las formulaciones liposómicas farmacéuticas es la estabilidad a largo plazo. Las dispersiones de liposomas acuosos tienen una estabilidad limitada debido a la agregación, pérdida del componente activo encapsulado hacia la fase externa, degradación química del componente activo o el material lipídico, etc. Esos problemas pueden ser superados en gran medida si se utiliza una composición sólida. Tal composición sólida puede comprender un polvo de liposoma, es decir una dispersión liposómica seca o un polvo de proliposomas. La WO 96/19199 describe una variedad de literatura sobre liposoma y proliposoma y describe un polvo de proliposoma. El polvo contiene, una sola fase, partículas discretas que contienen un componente biológicamente activo y un componente de mezcla de lípidos tiene una temperatura de transición de fase (Te) inferior a 37°C. Ahora se ha encontrado que la estabilidad del polvo de proliposoma de la WO 96/19199 puede incrementarse en un grado considerable. Descripción de la Invención La presente invención proporciona un polvo de proliposoma, el polvo contiene partículas discretas, cada una de las cuales comprende en una sola fase (1) un componente biológicamente activo, (2) una proporción estabilizadora de tocoferol, y (3) un lípido o mezcla de lípidos que tiene una temperatura de transición de fase inferior a 37 °C. De manera preferible el tocoferol es a-tocoferol, y de manera más preferible a-tocoferol racémico. El polvo es particularmente adecuado para administrarse por inhalación. El polvo de una sola fase puede ser descrito de manera alternativa que comprende una mezcla molecular homogénea y un componente biológicamente activo, un lípido o mezcla de lípidos que tiene una temperatura de transición de fase inferior a 37 °C, y tocoferol. Deberá comprenderse según los términos "una sola fase" y "mezcla molecular homogénea" que no existe una fase cristalina no se-parada del componente activo, el lípido o el tocoferol en el polvo de la presente invención. El polvo de una sola fase puede ser inhalado directamente, e in situ por ejemplo en el sistema respiratorio superior o inferior, formará liposomas en los cuales el componente biológicamente activo es incorporado. En general, cualquier lípido anfipático o mezcla de lípidos que se sepa es adecuada para preparar liposomas por métodos conocidos, podría ser utilizada en la presente invención. El lípido o mezcla de lípidos debe tener una temperatura de transición de fase inferior a la temperatura corporal (37°C) para que el producto del polvo de proliposoma sea capaz de hidratarse bajo condiciones fisiológicas (es decir para ser capaz de formar liposomas en el sistema • respiratorio) . Las temperaturas de transición de fase para las diferentes mezclas lipídicas pueden ser estimadas fácilmente, utilizando métodos bien establecidos, por ejemplo los métodos de DSC-véase por ejemplo J. Suurkuusk et al., Biochemistry, vol. 15, no.7, p. 1393 (1976). En general cualquier lípido o mezcla de lípidos naturales o sintéticos que tenga una temperatura de transición de fase inferior a 37°C es útil en la presente invención. Como ejemplos de lípidos potencialmente útiles pueden mencionarse lípidos naturales y sintéticos así como fosfoglicerolípidos, esfingolípidos, y digalactosilglicerolípidos naturales y sintéticos. Entre los lípidos naturales pueden mencionarse a los esfingolípidos (SL) tales como la esfingomelina (SM) , ceramida y cerebrosida; galactosilglicerolípidos tales como el digalactosildiacilglicerol (DGalDG) ; fosfoglicerolípidos tales como la fosfatidilcolina de la yema de huevo (ePC) y fosfatidílcolina de soya (s-PC) ; y lecitinas tales como la lecitina de yema de huevo (e-lecitina) y lecitina de soya (s- lecitina) . Entre los lípidos sintéticos pueden mencionarse a la dimiristoila fosfatidilcolina (DMPC) , dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC), distearoil fosfatidilcolina (DSPC) , dilauril fosfatidilcolina (DLPC) , l-miristoil-2-palmitoil fosfatidilcolina (MPPC) , l-palmitoil-2-miristoil fosfatidilcolina (PMPC) , y dioleoil fosfatidilcolina (DOPC) . Entre las mezclas de lípidos pueden mencionarse las siguientes: SM/PC, SM/Colesterol, ePC/Colesterol, sPC/Colesterol, PC/PS/colesterol, DMPC/DPPC, DMPC/DPPC/CH, DMPC/CH, DPPC/DOPC, DPPC/DOPC/CH, DLPC/DPPC, DLPC/DPPC/CH, DLPC/DMPC, DLPC/DMPC/CH, DOPC/DSPC, DPSM/DMSM, e- lecitina/Colesterol y s-lecitina/Colesterol . Además cualquiera de las anteriores puede incluir un lípido cargado tal como el dimiristoil fosfatidilglicerol (DMPG) , difospalmitoil fosfatidilglicerol (DPPG) , ácido dimiristoil fosfatídico (DMPA), ácido dipalmitoil fosfatídico (DPPA) o estearilamina (SA) . Los lípidos de particular interés en la presente invención son el DPPC y/o DMPC. Se prefiere la mezcla de DPPC y DMPC que contenga al menos 10% ( / ) de DMPC, por ejemplo 10-50% de DMPC. Se prefiere de manera especial una mezcla de DPPC y DMPC que contenga al menos un lípido cargado tal como el DMPG, DPPG, DMPA o SA, por ejemplo en una cantidad de hasta 5% (w/w) . Otras mezclas preferidas incluyen al DPSM y DMSM conteniendo opcionalmente al menos un lípido cargado, y mezclas de colesterol o e-lecitina o s-lecitina, que contenga opcionalmente al menos un lípido cargado, y que tenga una Tc de menos de 37 °C. Otras mezclas pueden ser seleccionadas fácilmente por un experto en la técnica con referencia por al ejemplo de Gregor Cevc, Phospholipids Handbook, Marcel Dekker, New York (1993) pp 427-435. El tocoferol esta presente preferiblemente en una proporción del 0.05 al 1.0 %, de manera más preferible del O.lal 0.6%, en peso de la fase sola total conteniendo los lípidos y el componente biológicamente activo. El componente activo preferiblemente tiene una estructura molecular la cual puede ser incorporada en las bicapas lipídicas, para ayudar en la encapsulación en los liposomas durante la hidratación. Un ejemplo de tal estructura molecular es un éster de ácido graso que tiene una cadena hidrocarbonada larga suficiente para actuar como ancla hidrofóbica. Los componentes activos adecuados pueden ser identificados fácilmente por un experto en la técnica y pueden incluir, por ejemplo, fármacos antiinflamatorios y broncorrelajantes, antihistaminas, inhibidores de la ciclooxigenasa, inhibidores de la síntesis de leucotrin, antagonistas de leucotrin, inhibidores de la fosfolipasa A2 (PLA2), antagonistas del factor de agregación plaquetario (PAF) y profilácticos de asma. Los fármacos .antiarrítmicos, tranquilizantes, glicosidos cardiacos, hormonas, fármacos antihipertensivos, fármacos antidiabéticos, antiparasitarios, y anticáncer, fármacos sedantes, analgésicos, fármacos antibióticos, antirreumáticos, inmunoterapias, fármacos antímicóticos, fármacos antihipotensión, vacunas, fármacos antivirales, proteínas, péptidos y vitaminas, también pueden ser de interés. Específicamente, los glucocorticosteroides tales como la budesonida, propianato de fluticasona, ciclesonida, rofleponida, por ejemplo, como su palmitato, mometasona, por ejemplo como su furoato, tipredano, RPR 106541, dexametasona, betametasona, fluocinolona, flumetasona, acetonído de triamcinolona, flunisolida, beclometasona y los acétales 16,17 de derivados del pregnano y compuesto derivados de los mismos y agonistas ß-2 tales como la terbutalina, salmeterol, salbutamol, formoterol, fenoterol, clenbuterol, procaterol, bitolterol, y broxaterol, pueden ser útiles en la presente invención. El componente activo también puede ser una mezcla de sustancias farmacéuticamente activas; por ejemplo una mezcla de glucocorticosteroides con un broncodilatador tal como el formoterol, salmeterol, terbutalina o salbutamol, pueden ser útil. Para evitar dudas, donde se haga referencia aquí a cualquier componente activo, la referencia pretende incluir una referencia a esteres, sales e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables. I Donde el componente activo es un esteroide este es preferiblemente un éster de esteroide. El componente activo es preferiblemente un esteroide, de manera preferible un esteroide el cual esta I \ esterificado en la posición 21 con un ácido graso saturado o insaturado de al menos 8, por ejemplo y/o al menos 10 o al menos 12 átomos de carbono. El ácido graso puede tener, por ejemplo, hasta 24 átomos de carbono, por ejemplo hasta 20 átomos de carbono o hasta 18 átomos de carbono. De manera más preferible, el componente activo es esteroide -21-palmitato, miristato, laurato, caprato, caprilato o estearato. El componente activo más preferido de acuerdo a la invención es el compuesto (22R) -16a, 17a-butilidendioxi-6a, 9a-difluoro-llß-hidroxi-21-palmitoiloxipregn-4-en-3, 20-diona, es decir el palmitato de rofleponida. Cuando el componente activo es un éster este debe ser capaz de ser hidrolizado el componente activo principal. De manera sorprendente, el polvo de proliposoma de una sola fase de la presente invención facilita la hidrólisis necesaria in si tu, aunque tales esteres en estado cristalino generalmente no sea hidrolizado. Donde se desea la liberación por inhalación, hasta donde sea posible el polvo de proliposoma de la presente invención deberá consistir de partículas que tengan un diámetro menor de 10 micrones, por ejemplo de 0.01-10 micrones o 0.1-6 micrones, por ejemplo 0.1-5 micrones, o aglomerados de tales partículas. De manera preferible al menos el 50% del polvo consiste de partículas dentro del intervalo del tamaño deseado. Por ejemplo al menos el 60%, de manera preferible al menos el 70%, de manera más preferible a'l menos el 80% y de manera más preferible al menos el 90% del polvo consiste de cualesquier partículas dentro del intervalo de tamaño deseado o de aglomerados de tales partículas. Los polvos de proliposoma de la presente invención no necesitan contener otros ingredientes. Sin embargo las composiciones farmacéuticas que comprenden los polvos de la presente invención también pueden incluir otros aditivos farmacéuticamente aceptables tales como un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Esos pueden ser agregados a la composición de proliposoma después de cualquier micronización, o antes de cualquier micronización siempre que el solvente haya sido removido completamente. Cualquier portador es preferiblemente una sustancia hidrofílica, cristalina. Un portador preferido es el monohidrato de lactosa cristalino. Otros portadores adecuados incluyen a la glucosa, fructosa, galactosa, trehalosa, sucrosa, maltosa, rafinosa, maltitol, melezitosa, estoquiosa, lactitol, palatinita, almidón, xilitol, manitol, mioinositol, y similares, e hidratos de los mismo, y aminoácidos, por ejemplo alanina y betaína. La cantidad de aditivo presente en la formulación puede variar mediante un amplio intervalo. En algunas circunstancias puede requerirse poco o ningún aditivo, aunque por ejemplo con frecuencia es preferible diluir un polvo con aditivo, para mejorar las propiedades del polvo para utilizarse en un inhalador. En el último caso, por ejemplo, al menos 50%, por ejemplo al menos el 70%, o al menos el 80% de la formulación puede constituir de aditivos, siendo el resto el polvo de poliprosoma. El porcentaje de aditivos también puede depender de la potencia del compuesto biológicamente activo y la cantidad óptima de polvo para la inhalación. Donde está presente un aditivo, por ejemplo un portador, toda la composición puede estar en forma de partícula dentro del intervalo de tamaño de partícula respirable. De manera alternativa el portador puede comprender partículas más grandes por ejemplo con un diámetro mediano en masa mayor a 20 micrones, o puede comprender aglomerados de partículas más pequeñas, los aglomerados tienen un diámetro medio en masa de por ejemplo mayor a 20 micrones, de modo que en cualquier caso se forme una mezcla ordenada de proliposoma y portador. Un objeto más de la presente invención es proporcionar un proceso para la preparación de polvo de proliposoma de la presente invención, es decir, un proceso que produzca el polvo de proliposoma en una sola fase. En consecuencia, la presente invención también proporciona un proceso para la preparación de un polvo de proliposoma para la inhalación, que comprende disolver un lípido o mezcla de iípidos, tocoferol y un componente lipofílicamente activo en un solvente, el lípido o mezcla de lípidos tiene una temperatura de transición de fase inferior a 37 °C; obtener una matriz de solvente cristalino y una sola fase lipídica en su estado vitreo para congelar la solución, el congelamiento se lleva a cabo a una temperatura inferior a la temperatura se transición de fase de la fase lipídica; y evaporar el solvente congelado a una temperatura inferior a la temperatura de transición de fase de la fase lipídica. El congelamiento de la solución y la evaporación del solvente pueden efectuarse por métodos convencionales, por ejemplo en un liofilizador convencional. Por ejemplo la solución de lípidos, tocoferol y componente biológicamente activo puede ser vertida en los anaqueles de un liofilizador y hacer disminuir la temperatura para congelar la solución. La evaporación del solvente puede lograrse entonces por ejemplo bajando la presión en la cámara de liofilización; el polvo resultante puede ser desprendido de los anaqueles de la cámara y ser pasado opcionalmente a través de un tamiz. "Si es necesario el polvo liofilizado puede ser sometido a un procesamiento adicional para obtener partículas dentro del intervalo de tamaño de partícula respirable; por ejemplo el polvo liofilizado puede ser micronizado para dar partículas respirables, por ejemplo utilizando un molino de chorro de aire. El congelamiento de la solución del componente biológicamente activo, tocoferol y lípido se lleva a cabo de tal manera que produzca una sola fase lipídica en la matriz de solvente congelado. La producción de una sola fase lipídica es controlada por la temperatura final y la velocidad de congelamiento de la solución; la velocidad óptima de congelamiento de cualquier solución particular estará en algún lugar entre el tiempo necesario para la cristalización del solvente en cuestión y el tiempo necesario para la cristalización de los lípidos, tocoferol y el componente activo y puede ser determinada por un experto en la técnica, simplemente por ensayo y error. La temperatura óptima final deberá ser 10-20 °C inferior a la temperatura de transición vitrea de la fase lipídica. Por ejemplo, puede ser utilizado un método de rayos X de polvo para verificar la cristalinidad y puede utilizarse calorimetría de exploración diferencial para verificar el grado de incorporación del componente biológicamente activo en los liposomas después de la hidratación. El solvente debe tener la capacidad de disolver los lípidos, tocoferol y el componente biológicamente activo completamente, puesto que es esencial que todos los componente estén en solución antes del congelamiento para evitar la precipitación o separación de fases, lo cual dará lugar aún polvo con más de una fase. Además, el solvente debe ser toxicológicamente aceptable, tener un punto de congelamiento apropiado y de manera preferible una presión de vapor alta. El solvente puede ser por ejemplo un solvente orgánico, por ejemplo un alcohol, una mezcla de solventes acuosos y orgánicos. El solvente preferido para utilizarse en la presente invención es butanol terciario. El polvo puede ser aglomerado opcionalmente en esferas pequeñas, para controlar la cohesividad del polvo. Las esferas preferiblemente no deberán ser mayores de 1 mm de diámetro; las esferas más grandes de esto pueden ser removidas por ejemplo medíante tamizado. Cualesquier aglomerados deberán ser friables, de modo que puedan ser fácilmente desaglomerados, por ejemplo en el flujo de aire generado en un inhalador de polvo. El polvo de proliposoma de la presente invención es útil para el tratamiento local o sistémico de enfermedades y puede ser administrado por ejemplo vía el tracto respiratorio superior e inferior, incluyendo por la ruta nasal. Por lo tanto, la presente invención también proporciona el polvo de proliposoma para utilizarse en terapia; el uso del polvo de proliposoma en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de enfermedades vía el tracto respiratorio; y un método para el tratamiento de un paciente que necesite de terapia, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del polvo de proliposoma de la presente invención. Por ejemplo el polvo de proliposoma de la presente invención puede ser utilizado en el tratamiento de enfermedades inflamatorias en el tracto respiratorio, por ejemplo el asma, la rinitis, alveolitis, bronquiolitis y bronquitis . La administración al tracto respiratorio puede efectuarse por ejemplo utilizando un inhalador de polvo seco o un inhalador de aerosol presurizado. Los inhaladores de polvo seco adecuados incluyen a aquéllos inhaladores, por ejemplo el inhalador de una sola dosis conocido por la marca Monohaler® e inhaladores de múltiples dosis, por ejemplo, un inhalador de polvo seco accionado por la respiración, de múltiples dosis, tal como el inhalador conocido por la marca Turbuhaler . Aunque el polvo de proliposoma de la presente invención está particularmente adaptado para administrarse por inhalación, también puede ser incluido en formulaciones adaptadas para otras formas de liberación. Por ejemplo pueden prepararse formulaciones orales, tópicas e inyectables, para utilizarse en el tratamiento de, por ejemplo, enfermedades inflamatorias de las articulaciones, por ejemplo la artritis, enfermedades cutáneas y enfermedades intestinales.

Los siguientes Ejemplos pretenden ilustrar, pero no limitar, el alcance de la presente invención. Las partes están en peso.

Ejemplo 1 Se disolvió palmitato de rofleponida (10 partes), DPPC (63 partes), DMPC (24 partes), NaDPPG (3 partes), y a- tocoferol racémico (0.1 partes) en butanol terciario (1300 partes) a 80°C. La solución se vertió sobre los anaqueles de un liofilizador enfriado a -35°C. La solución alcanzó esta temperatura después de aproximadamente 30 minutos; a continuación se redujo la presión del liofilizador para inducir la sublimación del solvente. Aunque la velocidad de sublimación pudo ser ajustada haciendo disminuir la presión e incrementando la temperatura, se permitió que la temperatura a través del proceso excediera de -10°C. La liofilización continuó hasta que todo el solvente había sido removido. El polvo resultante fue desprendido de los anaqueles del liofilizador y pasado a través de un tamiz. Este polvo fue micronizado en un molino de chorro de aire a un tamaño de partícula del polvo de menos de 5 µm. El polvo micronizado fue mezclado con un hidrato de lactosa (20 partes de polvo: 80 partes de monohidrato de lactosa) por un proceso de tamizado y la mezcla se homogeneizó aún más micronizando a baja presión, en un molino de chorro de aire.

La mezcla de polvo fue aglomerada en esferas no mayores de 1 mm, utilizando técnicas estándar. Las esferas grandes fueron removidas por tamizado. El polvo aglomerado se llenó en un inhalador de polvo seco Turbuhaler®. En experimentos separados la cantidad de a- tocoferol en la formulación anterior se cambió a 0.06 partes y 0.6 partes, respectivamente. De manera sorprendente se encontró que las formulaciones de proliposoma del Ejemplo 1 son más estables que las formulaciones equivalentes que contienen otros antioxidantes .

Análisis del Polvo La difracción de rayos X del polvo llevada a cabo sobre la mezcla de polvo del Ejemplo 1 mostró que no estuvo presente en estado cristalino en el polvo.

Incorporación del componente activo en los liposomas Los polvos de proliposoma del Ejemplo 1 . se hidrataron y se midió el grado de incorporación del componente activo utilizando los métodos de calorimetría de exploración diferencial. La DSC mostró que el componente activo estaba completamente incorporado en los liposomas.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (27)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un polvo de proliposoma, el polvo se caracteriza porque comprende partículas discretas, cada una de las cuales comprende . en una sola fase (1) un componente biológicamente activo, (2) una proporción estabilizadora de tocoferol, y (3) un lípido o mezcla de lípidos que tiene una temperatura de transición de fase inferior a 37 °C.

2. El polvo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el tocoferol es el a-tocoferol.

3. El polvo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el tocoferol es el a-tocoferol racémico.

4. El polvo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el tocoferol esta presente en una proporción del 0.05 al 1.0% en peso de la única fase.

5. El polvo de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el tocoferol está presente en una proporción del 0.1 al 0.6% en peso.

6. El polvo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque comprende uno o más lípidos seleccionados del grupo que consiste de fosfoglicerolípidos, esfingolípidos, y digalactosilglicero-lípidos naturales y sintéticos.

7. El polvo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque comprende una mezcla de lípidos seleccionada del grupo que consiste de SM/PC, SM/Colesterol, ePC/Colesterol, sPC/Colesterol, PC/PS/Colesterol, DMPC/DPPC, DMPC/DPPC/CH, DMPC/CH, DPPC/DOPC, DPPC/DOPC/CH, DLPC/DPPC, DLPC/DPPC/CH, DLPC/DMPC, DLPC/DMPC/CH, DOPC/DSPC, DPSM/DMSM, e-lecitina/Colesterol y s-lecitina/Colesterol.

8. El polvo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque comprende DPPC o DMPC, o una mezcla de DPPC y DMPC.

9. El polvo de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la mezcla comprende al menos 10% de DMPC.

10. El polvo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque adicionalmente incluye un lípido cargado.

11. El polvo de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el lípido cargado se selecciona del grupo que consiste de dimiristoil fosfatidilglicerol (DMPG), difospalmitoil fosfatidilglicerol (DPPG) , ácido dimiristoil fosfatídico (DPPA) y estearilamina (SA) .

12. El polvo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el componente activo comprende un glucocorticosteroide.

13. El polvo de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el componente activo comprende un glucocorticosteroide el cual está esterificado en la posición 21 con un ácido graso de al menos 8 átomos de carbono.

14. El polvo de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el componente activo comprende un glucocorticosteroide el cual está esterificado en la posición 21 con un ácido graso de al menos 10 átomos de carbono.

15. El polvo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el componente activo comprende un glucocorticosteroide-21-palmitato.

16. El polvo de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el componente activo comprende palmitato de rofleponida.

17. El polvo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque al menos el 50% del polvo consiste de partículas que tienen un diámetro menor de 10 micrones.

18. El polvo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque al menos el 50% del polvo consiste de partículas que tienen un diámetro deO.Ol-10 micrones.

19. El polvo de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque al menos el 50% del polvo consiste de partículas que tienen un diámetro menor de 0.1-6 micrones.

20. El polvo de conformidad con cualquiera de las i reivindicaciones 17-19, caracterizado porque comprende partículas aglomeradas.

21. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un polvo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un portador farmacéuticamente aceptable.

22. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el portador es monohidrato de lactosa cristalina.

23. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 ó 22, caracterizada porque el portador comprende partículas con un diámetro promedio en masa de menos de 10 micrones o aglomerados de tales partículas .

24. Un dispositivo inhalador de polvo seco, caracterizado porque contiene un polvo de proliposoma de conformidad con la cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

25. El dispositivo inhalador de polvo seco de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el inhalador es un inhalador de una sola dosis.

26. Un método para tratar a un paciente que necesite de terapia con un compuesto biológicamente activo dado, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un polvo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23.

27. El uso de un polvo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 en la preparación de una formulación para utilizarse en terapia.