MXPA99009765A - Compuestos de 1,3,8-triazaespiro[4-5]decanona como agonistas del receptor orl1 - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I), en la que R1 y R2 son independientemente alquilo C1-C4;óR1 y R2 tomados junto con elátomo de carbono al que están unidos, forman un grupo mono-, bi-, tri-óespiro-cíclico que tiene 3 a 13átomos de carbono, en los cuales el grupo cíclico estásustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes;A es alquilo C1-C3, fenilo, bencilo o análogos;R es hidrógeno, alquilo C1-C3, amino-alquilo C1-C6, heterociclo-alquilo C1-C3 en el cual el grupo heterocíclico estásustituido opcionalmente con amino, (alquil C1-C4)-Z-alquilo C1-C6 en el cual Z es OC(=O)óanálogos;y X es alquilo C1-C3, fenilo o análogos. Estos compuestos sonútiles como antagonistas del receptor ORL1, yútiles como analgésicos o análogos en individuos mamíferos.

Description

COMPUESTOS DE 1 ,3,8-TRIAZAESPIRO r4.51DECANONA COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR ORL1 CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere a compuestos de 1 ,3,8-triazaspiro[4.5.]decanona o sus sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas que los contienen, y sus usos médicos. Los compuestos de está invención tiene actividad como agonistas del receptor ORL1 , y son útiles como agente analgésico, anti-inflamatorio, diurético, anestésico, neuro-protector, anti-hipertensivo o anti-ansiedad, o como agente para control del apetito o regulación del oído.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA A pesar de su utilidad como analgésicos, el uso de opioides tales como morfina y heroína está limitado estrictamente. Esto se debe a que dichos fármacos inducen efectos secundarios tales como euforia o fallo respiratorio. Adicionalmente, la dosificación múltiple de los fármacos causa adicción. Por ello, se ha hecho sentir desde hace mucho tiempo la necesidad de proporcionar analgésicos menos tóxicos. Se han llevado a cabo estudios farmacológicos y bioquímicos considerables para identificar los receptores de opioides y sus ligandos endógenos, y se han descubierto ligandos de opioides peptídicos y no peptídicos. En los últimos años, se han identificado y publicado secuencias de aminoácidos de subtipos receptores de opioides mu (µ), delta (d) y kappa (K).

Con posterioridad, se identificó un nuevo subtipo de receptor, que se designó receptor ORL1 , y Meunier, J- C y otros publicaron el aislamiento y la estructura del agonista endógeno del receptor (Nature, Vol. 377, pp 532-535, 12 de octubre de 1995). Se sugiere que el agonista del receptor ORL1 es eficaz en la inflamación neurogénica (Tips, Vol. 18, pp. 293-300, agosto de 1997). Se sugiere también que el agonista es un analgésico potente que produce menos efectos secundarios psicológicos y menor adicción (D. Julius, Nature, Vol. 377, p. 476, 12 de octubre de 1995). La publicación de Patente Europea N° EP 856514 A1 da a conocer una serie de compuestos de 1 ,3,8-triazaespiro[4.5]-decan-4-ona substituidos en posición 8 como agonistas y/o antagonistas del receptor EQ de orfanina (OFQ).

BREVE DESCRPCION DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula siguiente: o su sal farmacéuticamente aceptable, en la cual R1 y R2 son independientemente alquilo C C4; o R1 y R2, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo de mono-, bi-, tri- o espiro-cíclico que tiene 3 a 13 átomos de carbono, en los cuales el grupo cíclico está substituido opcionalmente con uno a cinco substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo CrC , alquenilo C2-C4, alcoxi CrC4, hidroxi, oxo, =CH2 y =CH-alquilo C-?-C4, con la condición de que el grupo bi- o tri-cíclico no es un anillo benzocondensado; A es alquilo CrC7, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-Cs, fenil-alquilo C1-C5, fenilo o heteroarilo seleccionado de furilo, tienilo, pirrolilo y piridilo, en los cuales el fenilo y el heteroarilo están substituidos opcionalmente con uno a tres substituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3; R es hidrógeno, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcanoilo C1-C6, (alquil C C4)-Z-alquilo CrC6, (cicloalquil C3-C )-Z-alquilo Ci-Cß, heterociclo-alquilo C-i-Cß, fenil-alquilo C-pCß, heterociclo- (alquil CrCdJ-Z-alquilo C-i-Cß, fenil-(alquil CrC6)-Z-alquilo C-pCß, heterociclo-Z-alquilo C?-C6, (cicloalquil C3-C )-heterociclo-alquilo CrC6, heterociclo-heterociclo-Z-alquilo CI-CT, en los cuales los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterocíclico están substituidos opcionalmente con uno a tres substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, guanizino, carboxi, amidino, ureído, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, y mono- o di-alquilamino C C , y en los cuales Z es O, S, SO, S02, CO, C(=O)0, OC(=0), N(R), C(=0)N(R) o N(R)CO (siendo R en Z preferiblemente hidrógeno o alquilo C C4); y X es fenilo, heterociclo, alquilo C-pCß, alquenilo C2-C6, cicloalquilo, C3-C7, alquinilo C2-C , en los cuales los grupos fenilo, heterocíclico, alquilo, alquenilo, cicloalquilo y alquinilo están substituidos opcionalmente con uno o tres substituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3. El término "alquilo", tal como se utiliza en esta memoria, a no ser que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarbonados monovalentes saturados, que tiene restos lineales, ramificados o cíclicos o sus combinaciones. El término "alcoxi", tal como se utiliza en esta memoria, incluye grupos O-alquilo en los cuales "alquilo" es como se ha definido anteriormente. El término "halo", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a F, Cl, Br o I, preferiblemente F o Cl. El término "cicloalquilo", tal como se utiliza en esta memoria, significa un radical carbocíclico saturado con inclusión, pero sin carácter limitante, de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, y análogos. El término "heterocíclico significa un sistema de anillos hidrocarbonados monociclico o bicíclico saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado que tiene uno o más heteroátomos en el anillo, teniendo preferiblemente 4 a 10 átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos. Un grupo heterocíclico preferido incluye, pero sin carácter limitante, piperidino, piperidinilo, hexametilenoimino, morfolino, tiamorfolino, pirrolidino, pirazolino, pirazolidino, pirazolilo, piperazinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, isoquinolilo, quinolilo, tiofenilo, pirazinilo, piridazinilo, aziridinilo y azetidinilo. La expresión "anillo mono-, bi- o tri-cíclico" significa grupos hidrocarbonados cíclicos de 3 a 13 átomos de carbono, que contienen uno a tres anillos, y que tienen opcionalmente un enlace doble, con inclusión, pero sin carácter limitante, de cicloalquilo, cicloalquenilo, decahidronaftaleno, biciclo-[2.2.1]heptano, biciclo[3.2.1]octano, biciclo[3.3.1] nonano, adamantano y triciclo[5.2.1.O2 f3]decano. La expresión "grupo espirocíclico" significa un grupo hidrocarbonado espirocíclico de 6 a 13 átomos de carbono, con inclusión, pero sin carácter limitante, de espiro[5.5] undecanilo y espiro[4.5] decanilo. El término "tratar", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o condición a que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o condición. El término "tratamiento", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere al hecho de tratar, tal como se define "tratar" en la frase inmediatamente anterior. Un grupo preferido de los compuestos de la presente invención incluye los compuestos de fórmula (I), en la cual R1 y R2 son independientemente alquilo C C ; o R1 y R2, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo monocíclico seleccionado de cicloalquilo C3-C13 y cicloalquenilo C3-C?3) en los cuales el grupo monocíclico está substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente de halo y alquilo CrC4; A es fenil-alquilo C1-C5 o fenilo substituido opcionalmente con uno o tres substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3. R es hidrógeno, alquilo C-i-Cß, alquenilo C2-C6, heterociclo-alquilo C C6 o (alquil C-?-C4)-Z-alquilo CrC6, en los cuales los grupos alquilo, alquenilo, y heterocíclico están substituidos opcionalmente con uno a tres substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, guanizino, carboxi, amidino, ureído, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, mono- y di- alquilamino C C4; y X es fenilo, heterociclo, alquilo C?-C6 o alquenilo C2-C6, en los cuales los grupos fenilo, heterociclo, alquilo y alquenilo están substituidos opcionalmente con uno a tres substituyentes seleccionado de halo, alquilo Cr C3 y alcoxi C Cs.

Un grupo más preferido de esta invención incluye los compuestos de fórmula (I), en la cual R1 y R2, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo monocíclico seleccionado de cicloalquilo C5-C10 y cicloalquenilo C5-C10, en los cuales el grupo monocíclico está substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C3; A es fenilo o bencilo; R es hidrógeno, alquilo C1-C3, amino-alquilo C?-C6, heterociclo-alquilo C-1-C3 en el cual el grupo heterocíclico está substituido opcionalmente con amino o (alquil CrC4)-Z-alquilo CrC6 en el cual Z es OC (=O); y X es alquilo C1-C3 o fenilo. Un grupo todavía más preferido de esta invención incluye los compuestos de fórmula (I), en la cual R1 y R2, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman ciciohexilo, cicioheptilo, o cicloheptenilo; A es fenilo o bencilo (más preferiblemente fenilo); R es hidrógeno, amino-propilo, aminohexilo, piperidiniletilo, 4-aminopiperidinil-etilo o metoxi-carbonilmetilo; y X es fenilo. Compuestos individuales particularmente preferidos son: 3-(3-aminopropil)-1 -fenil-8-(1 -fenilcicloheptil)-1 ,3,8-tri-azaespiro[4.5]decan-4-ona; 8-(1 -metilcicloheptil)-1 -fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o condición mediado (a) por el receptor ORL1 y sus ligandos endógenos en un mamífero con inclusión de un ser humano, o para la anestesia de un mamífero con inclusión de un ser humano, que comprende una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. De modo más específico, esta invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o condición seleccionado (a) del grupo constituido por enfermedades inflamatorias, hiperalgesia relacionada con inflamación, trastornos de la ingestión de alimentos, trastornos de la presión sanguínea arterial, tolerancia a los analgésicos narcóticos, dependencia de los analgésicos narcóticos, ansiedad, trastornos de estrés, traumatismo psíquico, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, corea, depresión, enfermedad de Alzheimer, demencias, epilepsia y convulsiones, útil como analgésico, anestésico, agente neuroprotector o intensificador de los analgésicos, o útil para controlar el equilibrio de agua, regular el oído, controlar la excreción de ion sodio o mejorar la función cerebral, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que es eficaz para tratar dicho trastorno o condición en un mamífero con inclusión de un ser humano, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere a un método para tratar un trastorno o condición, o anestesiar un mamífero con inclusión de un ser humano, cuyos tratamiento y anestesia pueden efectuarse o facilitarse por activación del receptor ORL1 en un mamífero con inclusión de un ser humano, que comprende administrar un mamífero que se halla en necesidad de dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. De un modo más específico, esta invención se refiere a un método para tratar un trastorno o condición en un mamífero con inclusión de un ser humano, en el cual el trastorno o condición se selecciona del grupo constituido por enfermedades inflamatorias, hiperalgesia relacionada con inflamación, trastornos de la ingestión de alimentos, trastornos de la presión sanguínea arterial, tolerancia a los analgésicos narcóticos, dependencia de los analgésicos narcóticos, ansiedad, trastornos de estrés, traumatismo psíquico, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, corea, depresión, enfermedad de Alzheimer, demencias, epilepsia, y convulsiones, o para anestesiar un mamífero con inclusión de un ser humano, o para aliviar el dolor, producir un efecto neuroprotector, intensificar los analgésicos, controlar el equilibrio de agua, regular el oído, controlar la excreción de ion sodio o mejorar la función cerebral en un mamífero con inclusión de un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz y un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

EXPOSICIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los esquemas de reacción siguientes ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. A no ser que se indique otra cosa, R1, R2, A, R y X en los esquemas de reacción y en la exposición que sigue se han definido anteriormente. En los procedimientos de preparación que se describen más adelante en esta memoria, los grupos amino o carbonilo pueden estar protegidos de acuerdo con procedimientos conocidos tales como se describen en Protective Group in Organic Synthesis por T.W. Green y otros. (John Wiley & Sons, 1991 ). Grupos protectores de amino típicos incluyen bencilo, etoxicarbonilo, y t-butoxicarbonilo (abreviado como t-Boc o Boc). Los grupos carbonilo pueden estar protegidos típicamente como acétales, tioacetales, hidrazonas, oximas y cianhidrinas, que pueden eliminarse fácilmente por tratamiento en presencia de un ácido o ácido de Lewis.

Síntesis general Los agonistas de ORL1 de la fórmula (I) de esta invención se pueden preparar de acuerdo con los métodos siguientes. El esquema de reacción 1 ilustra un método para la preparación del compuesto (I).

ESQUEMA 1 Como se muestra en el esquema 1 , los compuestos (I) pueden obtenerse a partir de una 1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decanona (II) por la vía del compuesto intermedio (IV). En primer lugar, el compuesto (II) puede someterse a la síntesis de Strecker con la cantidad estequiométrica de la cetona (III). En segundo lugar, el compuesto (IV) puede someterse a una reacción de Grignard con un reactivo representado por la fórmula AMgX' (X' es por ejemplo halo) para dar los compuestos (I). La síntesis de Strecker puede llevarse a cabo utilizando un agente de reacción con cianuro adecuado de acuerdo con procedimientos conocidos publicados por A. Kalir y otros., (J. ed. Chem. 1969, 12 473). Agentes de reacción con cianuro adecuados incluyen cianuro tal como cianuro de potasio (KNC). Esta reacción puede llevarse a cabo a un pH de aproximadamente 3 a 11 , a una temperatura de 0o a 50°C, preferiblemente en agua enfriada con hielo durante 30 min a 7 días. La reacción de Grignard puede llevarse a cabo en condiciones anhidras de acuerdo con procedimientos conocidos (v.g., O.A. Al-Deeb, Arzneim.- Forsch./Drugs Res., 1994, 44, 1141 ). De un modo más específico, esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano (THF), a una temperatura comprendida entre aproximadamente la temperatura ambiente (v.g., 20°C) y la temperatura de reflujo del disolvente durante 30 minutos a 48 horas. Los compuestos (I) en los cuales R1 y R2, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico, o espirocíclico, se pueden preparar también sometiendo un compuesto intermedio (II) a la reacción de Grignard de acuerdo con procedimientos similares al ilustrado en el esquema 1. Los reactivos de Grignard adecuados son los representados por la fórmula de R1R2ACMgX', en la cual R1 y R2, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman el anillo cíclico; y X'es halo. Los compuestos (I) se pueden preparar también por los métodos ilustrados en el esquema 2.

ESQUEMA 2 Como se muestra en el esquema 2, los compuestos (I) en los cuales R es hidrógeno se pueden preparar a partir de una piperidina-4-ona (V) a través de un compuesto (VI) de acuerdo con procedimientos conocidos como se describen en la Patente de EE.UU. N° 3.238.216. En primer lugar, el compuesto (V) puede hacerse reaccionar con una sal de ácido clorhídrico de un compuesto amínico (Vil) (es decir, XNH2) en presencia de un agente de reacción con cianuro adecuado tal como cianuro de potasio (KNC) para dar el compuesto (VI). Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado inerte en la reacción, tal como agua en una temperatura comprendida entre 0o y 50°C durante 30 min a 7 días. A continuación, el compuesto (VI) puede tratarse con ácido sulfúrico a una temperatura comprendida entre 0o y 100°C durante 30 min a 10 horas, seguido por reacción con formamida (HCONH2). La reacción con formamida puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 150° y 250°C durante 30 min a 20 horas. Si se obtiene una mezcla de derivado de 1-fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5] decan-4-ona y 1-fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona en estas condiciones de reacción, la mezcla puede tratarse con un agente reductor tal como borohidruro de sodio (NaBH4) para dar el derivado de 1-fenil-1 ,3-8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona deseado. Un compuesto de la fórmula (I) en la cual R es hidrógeno obtenido como anteriormente puede someterse a reacciones adecuadas para reemplazar R con otros substituyentes. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (I) en la cual R es hidrógeno se puede someter a reacciones de substitución necleófila. Los expertos en la técnica deberían entender que las reacciones de substitución nucleófila se pueden realizar convenientemente en presencia de una base. Si se desea, puede utilizarse en las reacciones un catalizador de transferencia de fase tal como hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (Bu NH- S04). Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) en la cual R es alquilo, alquilo substituido o análogos se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (I) en la cual R es hidrógeno con un nucleófilo adecuado. Grupos lábiles adecuados en los nucleófilos incluyen sulfonato tal como mesilato y tosilato, y halo. Bases adecuadas utilizadas en las reacciones incluyen hidruro de sodio (NaH), hidróxido de sodio y análogos. Las reacciones se pueden llevar a cabo en un disolvente inerte en la reacción tal como DMF y THF a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0o y 100°C durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 0.5 y 24 horas. En las reacciones anteriores, los grupos amino o hidroxi pueden protegerse, y posteriormente los grupos protectores pueden eliminarse después de las reacciones de acuerdo con procedimiento conocidos por los expertos en la técnica. La eliminación del grupo protector de amino puede llevarse a cabo convenientemente por tratamiento del compuesto resultante protegido en amino con un ácido tal como hidrocloruro. La eliminación del grupo protector de hidroxi se puede llevar a cabo convenientemente por tratamiento del compuesto resultante protegido en hidroxi con un agente reductor tal como L¡AIH .

Los compuestos de fórmula (I) así obtenidos en los cuales R es hidroxi-alquilo se pueden modificar por inversión del grupo hidroxi para dar otro substituyente. Esta modificación puede llevarse a cabo en reacciones que comprenden introducción de un grupo funcional y reacción de substitución nucleófila subsiguiente. Grupos funcionales adecuados incluyen sulfonato tal como tosilato y mesilato, y halo. La introducción del grupo funcional se puede llevar a cabo en ausencia o presencia de una base tal como trietilemina en un disolvente inerte en la reacción tal como etanol, DMSO, ciciohexano, diclorometano o análogos. La reacción de substitución nucleófila se puede llevar a cabo típicamente utilizando un compuesto amínico como nucleófilo. Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base tal como carbonato de potasio o análogos, en un disolvente inerte en la reacción tal como DMF o análogo, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0o y 100°C, y durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 0.5 y 24 horas. Los compuestos intermedios (V) se pueden preparar por los métodos ilustrados en el esquema 3.

ESQUEMA 3 Ruta 1 : Ruta 3: (XIII) (v) La ruta 1 ilustra una preparación del compuesto (V) a partir del 4- piperidinol (VIII) conocido de acuerdo con los procedimientos publicados por A. Kalir y otros., J. Med. Chem., 1969, 12, 473. En primer lugar, el compuesto (VIII) puede condensarse con el compuesto (lll) y someterse a reacción con cianuro para dar el compuesto (IX). En segundo lugar, el compuesto (IX) obtenido se puede someter a la reacción de Grignard con AMgX' en cuya fórmula X' es halo, para dar el compuesto (X). Posteriormente, el compuesto (X) puede oxidarse para dar el compuesto (V). La ruta 2 ilustra una preparación del compuesto (V) a partir de una amina (XI) inicial que comprende la condensación de (XI) con dimetanosulfonato de 3,3-etilenodioxipentano-1 ,5-diol (XII) seguida por desprotección. Esta reacción se puede llevar a cabo en condiciones conocidas (v.gr., B. De Costa, y otros., J. Chem. Soc, Perkin Trans., I, 1992, 1671 ). La ruta 3 ilustra una preparación del compuesto (V) a partir de un 4-piperidona-etileno-cetal (XIV) conocido. Esta preparación comprende (a) condensación de (XIV) con (lll), (b) reacción de cianuro, (c) la reacción de Grignard y (d) desprotección. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en las mismas condiciones descritas en el esquema 1. Como se muestra en la ruta 4, el compuesto (V) se puede preparar directamente a partir de una amina (XI) inicial utilizando yoduro de N- etil-N-metil-4-oxopiperidinio de acuerdo con el procedimiento de D.M. Tschaen y otros (J. Org. Chem. 1995, 60, 4324). Las aminas de partida (XI) se pueden preparar fácilmente por métodos conocidos para los expertos en la técnica (v.g., J. Weinstock, y otros, OS IV 910, e.j. Cone, y otros, J. Med. Chem., 1981 , 24, 1429, y la reacción de Ritter descrita en Org. React, 1969, 17, 313). A no ser que se indique otra cosa, la presión real a la que se realizan las reacciones anteriores no es crítica. Generalmente, las reacciones se conducirán a una presión de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a la presión ambiente (aproximadamente una atmósfera). Los compuestos de fórmula (I) de esta invención son básicos, por lo cual formarán sales de adición de ácido. La totalidad de dicha sales están comprendidas dentro del alcance de esta invención. Sin embargo, es necesario utilizar una sal de adición de ácido que sea farmacéuticamente aceptable para administración a un mamífero. Las sales de adición de ácido se pueden preparar por métodos estándar. Por ejemplo, las sales pueden prepararse poniendo en contacto los compuestos básicos con un ácido en proporciones substancialmente equivalentes en agua o en un disolvente orgánico tal como metanol o etanol, o una de sus mezclas. Las sales pueden aislarse por cristalización o evaporización del disolvente. Sales típicas que pueden formarse son el hidrocloruro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, lactato, citrato, tartrato, succiinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, oxalato y pamoato (1 ,1'- metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato). Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula (I) poseen afinidad selectiva para los receptores ORL1 y actividad agonista de los receptores ORL-1. Así, estos compuestos son útiles como agente analgésico, anti-inflamatorio, diurético, anestésico, neuroprotector, anti-hipertensivo o antiansiedad, o como agente para control del apetito o regulación del oído, en individuos mamíferos, especialmente humanos, que se hallan en necesidad de dichos agentes. Estos compuestos son útiles también como agentes para el tratamiento de otros trastornos psiquiátricos, neurológicos y fisiológicos tales como depresión, traumatismo, pérdida de memoria debida a la enfermedad de Alzheimer y otras demencias, epilepsia, y convulsiones, síntomas de retirada de las drogas de adicción, control de equilibrio de agua, excreción de sodio, y trastornos de la presión sanguínea arterial. Estos compuestos son particularmente útiles como analgésicos, anti-inflamatorios, diuréticos o anestésicos. La presente invención incluye también compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los indicados en la fórmula (I), excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención ¡ncluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 8F, y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos, están comprendidos dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos de la presente invención marcados con isótopos, por ejemplo aquéllos en los cuales están incorporados isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en el ensayo de distribución de fármacos y/o substratos en los tejidos. Se prefieren particularmente isótopos de tritio, es decir, 3H, y de carbono 14, es decir 14C, por su facilidad de presentación y susceptibilidad de detección. Adicionalmente, la substitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir H puede proporcionar ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo semi-vida incrementada in vivo o requerimiento de dosificación reducido, y, por consiguiente, pueden preferirse en ciertas circunstancias. Los compuestos de fórmula (I) marcados con isótopos de esta invención y sus profármacos se pueden preparar generalmente realizando el procedimiento descrito en los esquemas expuestos anteriormente y/o los ejemplos y preparaciones que siguen, empleando un reactivo fácilmente disponible marcado isotópicamente en lugar de un reactivo no marcado con isótopos. La afinidad, las actividades agonistas y la actividad analgésica pueden demostrarse por los ensayos siguientes, respectivamente.

Afinidad selectiva para los receptores ORL1 : Afinidad para el receptor QRL1 : La afinidad de fijación al receptor ORL1 de los compuestos de esta invención se determina por los procedimientos siguientes. Membranas de células HEK-293 transfectadas con el receptor ORL1 humano y perlas SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo se combinan con [3H]nociceptina 0.4 nM y los compuestos de ensayo sin marcar en 200 µl de tampón Hepes 50 mM de pH 7.4 que contiene MgCI2 10 mM y EDTA 1 mM.

Esta mezcla se incuba a la temperatura ambiente (abreviada como ta) durante min a 60 min. La fijación inespecífica se determina por la adición de nociceptina 1 µM. La reactividad se cuenta en un equipo Wallac 1450 MicroBeta.

Afinidad para el receptor µ: La afinidad de fijación al receptor de opioides mu (µ) de los compuestos de esta invención se determina por los procedimientos siguientes. Membranas de células CHO-K1 transfectadas con el receptor de opioides mu humano y perlas SPA recubiertas con aglutanina de germen de trigo se combinan con [3H] DAMGO 1.0 nM y los compuestos de ensayo sin marcar en 200 µl de tampón Hepes 50 mM de pH 7.4 que contiene MgCI2 10 mM y EDTA 1 mM. Esta mezcla se incuba a ta durante 30 min a 60 min. Se determina la fijación inespecífica por la adición de DAMGO 1 µM. La reactividad se cuenta con un equipo Wallac 1450 MicroBeta.

Afinidad para el receptor K: La afinidad de fijación al receptor de opioides kappa (K) de los compuestos de esta invención se determina por los procedimientos siguientes. Membranas de células CHO-K1 transfectadas con el receptor de opioides kappa humano y perlas SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo se combinan con [3H]CI-977 0.5 nM y los compuestos de ensayo sin marcar en 200 µl de tampón Hepes 50 mM de pH 7.4 que contiene MgCI2 10 mM y EDTA 1 mM. Esta mezcla se incuba a ta durante 30 min a 60 min. La fijación inespecífica se determina por la adición de CI-977 1 µM. La radiactividad se cuenta en el equipo Wallac 14501 MicroBeta.

Afinidad para el receptor d La afinidad de fijación al receptor de opioides delta (d) de los compuestos de esta invención se determina por los procedimientos siguientes. Membranas de células CHO-K1 transfectadas con el receptor de opioides delta humano y perlas SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo se combinan con [3H] DPDPE 2.0 nM y los compuestos de ensayo sin marcar en 200 µl de tampón Hepes 50 mM de pH 7.4 que contiene MgCI2 10 mM y EDTA 1 mM. La mezcla de ensayo se incuba a la temperatura ambiente durante 30 min a 60 min. Se determina la fijación ¡nespecífica por la adición de concentraciones 1 µM de cada uno de los ligandos sin marcar. La radiactividad se cuenta con el equipo Wallac 1450 MicroBeta. Cada uno de los porcentajes de fijación inespecífica así obtenidos se representa gráficamente en función de la concentración del compuesto. Se utiliza una curva sigmoidal para determinar los valores CI50. Todos los compuestos de los ejemplos 1 a 8 se ensayaron por los procedimientos anteriores y demostraron afinidad satisfactoria para los receptores ORL1. En este ensayo, los compuestos particularmente preferidos mencionados anteriormente demostraron mayor afinidad para los receptores ORL1 que para los receptores mu (es decir, las relaciones CI50 para los receptores ORL1/CI50 para los receptores mu eran menores que 1.0).

Ensayo funcional: La actividad funcional de los compuestos de esta invención en cada receptor de opioides puede determinarse en el sistema de fijación 35S-GTP?S de acuerdo con los procedimientos publicados por L.J. Sim, R. Xiao y S. Childers, Neuroreort Vol. 7, pp. 729-733, 1996. Se utilizan membranas de células CHO-K1 o HEK transfectadas cada uno de ellas con Jos receptores humanos ORL1 , mu, kappa, y delta. Las membranas se suspenden en tampón HEPES 20 mM enfriado con hielo, de pH 7.4 que contiene NaCI 100 mM, MgCI2 10 mM y EDTA 1 mM. Se añaden a este tampón antes de su empleo 0.17 mg/ml de ditiotreitol (DTT). Las membranas se incuban a 25°C durante 30 minutos con la concentración apropiada de los compuestos de ensayo en presencia de GDP 5 µM, concentración 0.4 nM de 35S-GTP?S y perlas SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo (WGA) (1.5 mg) en un volumen total de 0.2 ml. Se evalúa la fijación basal en ausencia de agonista, y se determina la fijación ¡nespecífica con GTP?S 10 µM. La radiactividad se cuenta con el equipo Wallac 1450 MicroBeta.

Ensayos analgésicos: Ensayo de sacudidas de la cola: Se utilizan ratones macho ICR, de 4 semanas de edad y con un peso de 19-25 g. Las sesiones de entrenamiento se realizan hasta que los ratones pueden sacudir sus colas dentro 4.0 s utilizando el medidor de analgesia MK-330A (Muromachi Kikai, Japón). Se utilizan en este experimento ratones seleccionados. Se registra dos veces el tiempo de latencia al cabo de 0.5, 1.0 y 2.0 h después de la administración del compuesto. La intensidad del haz se ajusta a 80. El tiempo de corte se ajusta a 8.0 s. Se administra subcutáneamente un compuesto de esta invención 30 min antes del ensayo. Se observa en el grupo de control el valor DE5o, definido como la dosis de los compuestos ensayados que reduce a la mitad las sacudidas de la cola.

Ensayo de contorsiones por ácido acético: Se utilizan ratones machos ICR, de 4 semanas de edad y con un peso de 21-26 g. Los mismos se dejan en ayunas el día antes de su utilización. Se diluye ácido acético con solución salina la concentración de 0.7% (volumen/volumen) y se inyecta por vía intraperitoneal (0.2 ml/10 g de peso corporal) a los ratones con una aguja de calibre 26. Se disuelve un compuesto de esta invención en metilcelulosa (MC) al 0.1% solución salina y se administra subcutáneamente a los ratones 0.5 h antes de la inyección de ácido acético. Después de la inyección de ácido acético, se coloca cada animal en un vaso de filtración en caliente de 1 I y se graba con una grabadora de cinta de video. Se cuenta el número de contorsiones desde 5 a min después de la inyección de ácido acético. Se observa en el grupo de control el valor DE50, definido como la dosis de los compuestos ensayados que reduce a la mitad las contorsiones. Algunos compuestos de esta invención demostraron una actividad analgésica satisfactoria en este ensayo (es decir, valor DE50 de 0.02 mg/kg a 1 mg/kg).

Ensayo de lameduras por formalina: Se inyectan subcutáneamente ratas SD macho (80-100 g) con un compuesto de ensayo disuelto en metilcelulosa (MC) al 0.1 %-solución salina o vehículo. Al cabo de 30 min, se inyectan en una pata posterior 50 µl de formalina al 2%. Se cuenta el número de lameduras de la pata inyectada por cada periodo de observación de 15 a 30 min después de la inyección de formalina y se expresa como % de inhibición comparado con el grupo de vehículo respectivo. Este método de ensayo se describe, por ejemplo, en (1 ) R.L. Follenfant, y otros, Br. J. Pharmacol. 93, 85-92 (1988); (2) H. Rogers, y otros, Br. J. Pharmacol. 106, 783-789 (1992); y (3) H. Wheeler-Aceto, y otros., Psychopharmacology, 104, 35-44 (1991 ). Los compuestos de la fórmula (I) de esta invención se pueden administrar por la técnica farmacéutica convencional por vías oral, parental o tópica a los mamíferos, para el tratamiento de las enfermedades indicadas. Para administración a un paciente humano por cualquier vía, la dosis está comprendida en el intervalo de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 3000 mg/kg de peso corporal del paciente por día, de modo preferible aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal por día, y de modo más preferible aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día administrado de una sola vez o en forma de dosis divididas. Sin embargo, se producirán necesariamente variaciones dependiendo del peso y las condiciones del individuo sometido al tratamiento, el compuesto empleado, el estado de enfermedad de que se trate y la vía particular de administración seleccionada. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías anteriores indicadas previamente, y dicha administración se puede llevar a cabo en dosis simples o múltiples. Generalmente, los compuestos pueden combinarse con diversos vehículos farmacéuticamente aceptables en formas de tabletas, polvos, cápsulas, rótulas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, pomadas, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones, soluciones, elíxires, jarabes o análogos. Dichos vehículos farmacéuticos incluyen disolventes, excipientes, agentes de recubrimiento, bases, ligantes, lubricantes, desintegradores, agentes de solubilización, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, estabilizadores, agentes tampón, agentes de tonicidad, conservantes, agentes saborizantes, compuestos aromáticos, agentes colorantes y análogos.

Por ejemplo, las tabletas pueden contener diversos excipientes tales como almidón, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, sulfato de calcio, carbonato de calcio, talco, óxido de titanio y análogos, agentes de recubrimiento tales como gelatina, hidroxipropilcelulosa y análogos, agentes ligantes tales como gelatina, goma arábiga, metilcelulosa y análogos, y agentes desintegradores tales como almidón, agar, gelatina, hidrogenocarbonato de sodio y análogos. Adicionalmente, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio y talco son a menudo muy útiles para propósitos de fabricación de tabletas. También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina; materiales preferidos en este contexto incluyen también lactosa así como polietilenglicoles de peso molecular alto. Cuando se desean suspensiones y/o elíxires acuosos para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o saborizantes, materias colorantes o tintes, y, en caso deseado, asimismo agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones análogas de los mismos. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en dichas formas de dosificación oral a niveles de concentración comprendidos entre 5% y 70% en peso, preferiblemente 10% a 50% en peso. Los compuestos de la presente invención en forma de solución pueden inyectarse por vía parenteral tal como por vía intradérmica, subcutánea, intravenosa o intramuscular. Por ejemplo, las soluciones son soluciones acuosas, suspensiones acuosas y soluciones en aceites comestibles, todas ellas estériles. Las soluciones acuosas pueden estar convenientemente tamponadas (preferiblemente pH > 8), y pueden contener cantidades suficientes de sales o glucosa para hacer la solución isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las suspensiones acuosas pueden contener un agente dispersante o de suspensión adecuado tal como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina. Las suspensiones acuosas pueden utilizarse para inyecciones subcutáneas o intramusculares. El aceite comestible, tal como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete puede emplearse para las soluciones en aceite comestible. Las soluciones aceitosas son adecuadas para inyección intra-articular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas éstas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente por métodos farmacéuticos estándar bien conocidos por los expertos en la técnica. Es también posible administrar los compuestos de la presente invención tópicamente cuando se tratan condiciones inflamatorias de la piel, y esto puede hacerse preferiblemente por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, ungüentos y análogos, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.

EJEMPLOS Y PREPARACIÓN La presente invención se ¡lustra por los ejemplos y preparaciones siguientes. Sin embargo, debe entenderse que la invención no se limita a los detalles específicos de estos ejemplos y preparaciones. Los puntos de fusión se determinaron con un aparato de punto de fusión Buchi en escala micro, y no están corregidos. Los espectros de absorción de rayos infrarrojos (IR) se midieron con un espectrómetro infrarrojo Shimadzu (IR-470). Los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) 1H y 13C se midieron en CDCI3 con un espectrómetro JEOL NMR (JNM-GX270, 270 MHz) a no ser que indique otra cosa, y las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) en campo descendente, referidas a tetrametilsilano. Las formas de los picos se designan como sigue: s, singulete, d, doblete; t, triplete, m, multiplete, br, ancho.

PREPARACIÓN 1 1 -(4-Oxo-l -fenil-1 ,3,8-triazaespiror4.51dec-8-il)cicloheptano-carbonitrilo A una mezcla agitada de hidrocloruro de 1-(4-oxo-1-fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano (578.8 mg, 2.16 milimoles) y cicioheptanona (304 µl, 2.59 milimoles) se añadió una solución de KCN (169 mg, 2.59 milimoles) en agua (1 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó enérgicamente a la temperatura ambiente durante 20 h. El sólido blanco precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y hexano, y se secó a vacío a 50°C durante 1 h para proporcionar 323 mg (42.4%) de polvo blanco. 1H NMR (270 MHz, CDCI3) d 7.58 (1 H, br.s), 7.32-7.26 (2H, m), 6.93-6.84 (3H, m), 4.76 (2H, s), 3.00-2.96 (4H, m), 2.72-2.61 (2H, m), 2.20-2.15 (2H, m), 2.01-1.67 (12H, m).

EJEMPLO 1 1 -Fenil-8-(1 -fenilcicloheptiD-1 ,3,8-triazaespirof4.51decan-4-ona A una solución agitada de 1-(4-oxo-1-fenil-1 ,3,8-triazaspiro[4.5]dec-8-il)cicloheptano-carbonitrilo (323 mg, 0.916 milimoles) en THF (6 ml) se añadió bromuro de fenilmagnesio (solución 3 M en éter dietílico, 3.05 ml, 9.16 milimoles) a la temperatura ambiente. Se agitó luego la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, y se extrajo luego con CH2CI2. Los extractos reunidos se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en capa fina (TLC, del inglés Thin Layer Chromatography) preparativa (CH2CI2/MeOH:10/1 ) para dar 70.5 mg (19.1 %) del compuesto del título. MS (espectroscopia de masas, del inglés Mass Spectroscopy) m/z [El (impacto de electrones, del inglés Electron Impact) directo]: 403 (M+), 375, 347, 325, 228, 172, 127. 1H NMR (270 MHz, CDCI3) d 7.70-7.50 (2H, m), 7.40-7.15 (5H, m), 7.05-6.80 (4H, m), 4.70 (2H, s), 2.95-2.70 (4H, m), 2.65-2.47 (2H, m), 2.20-200 (4H, m), 1.90-1.40 (10H, m). Esta amina libre se convirtió en sal de adición de HCl por tratamiento con solución de HCl en metanol. Después de la evaporación del disolvente, el sólido amorfo blanco resultante se recogió por filtración para proporcionar un sólido amorfo. IR (KBr): 3400, 1709 cm 1 Análisis, calculado para C26H33N3O HCM H20: C, 68.18; H, 7.92; n, 9.17. Encontrado: C, 68.29; H, 7.76; N, 9.23.

EJEMPLO 2 3-(3-Aminopropil)-1 -fenil-8-(1 -fenilcicloheptil)-1 ,3,8- triazaespirof4.51decan-4-ona Se preparó este compuesto de acuerdo con el procedimiento de A. Petric y otros (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1455). A una solución agitada de 1-fenil-8-(1-fenilcicloheptil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (54.3 mg, 0.135 milimoles en tolueno (0.3 ml) se añadió una solución de NaOH (23.8 mg, 0.595 milimoles) en agua (0.5 ml), n-Bu4NHSO4 (70.8 mg, 0.209 milimoles), y una solución de N-(t-butoxicarbonil)-3-bromo-propilamina (65.3 mg, 0.274 milimoles, procedimiento que fue publicado por B.H. Lee y otros J. Org. Chem. 1983, 48, 24) en tolueno (0.7 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h, y luego a 90°C durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con CH2CI2. Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa (placa de 1 mm x 2, CH2CI2/-MeOH: 95/5, revelada dos veces) para proporcionar 54.2 mg (71.8%) de un sólido incoloro. 1H NMR (270 MHz, CDCI3) d 7.55-7.52 (2H, m), 7.33-7.15 (5H, m), 6.94-6.82 (3H, m), 5.22 (1 H, br.s), 4.64 (2H, s), 3.49-3.43 (2H, m), 3.17- 3.08 (2H, m), 2.93-2.84 (2H, m), 2.76-2.49 (2H, m), 2.18-2.01 (4H, m), 1.78-1.51 (14H, m), 1.43 (9H, s). Una solución de este derivado de Boc (54.2 mg) en solución de HCl en MeOH (2 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 15 h. La evaporación del disolvente dio un sólido que se secó a vacío a 45°C para dar mg de sólido, p.f. 150-154°C como sal de adición de HCl. 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) d 10.45-10.30 (1 H, m), 7.90 (3H, br.s), 7.72-7.69 (2H, m), 7.45-7.30 (14H, m), 7.20-7.05 (4H, m), 6.75-6.63 (1 H, m), 4.57 (2H, s), 3.55-3.13 (8H, m), 3.05-2.85 (2H, m), 2.80-2.55 (4H, m), 2.45-2.30 (1 H, m), 1.85-1.00 (10H, m). IR (KBr): 3400, 1686 cm"1 MS (ESI positivo) m/z: 461 (M+H)+. Análisis, calculado para C29H40N4O-2HCI-2.5H2O:C, 60.20; H, 8.19; N, 9.68. Encontrado: C, 60.45; H, 8.22; N, 9.47.

EJEMPLO 3 1 -Fenil-8-(1 -fenilcicloheptil)-3-r2-(1 -piperidininetill-1 ,3.8- triazaespirof4.51decan-4-ona Se preparó este compuesto de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, utilizando hidrocloruro de 1-(2-cloroetil)piperidina en lugar de N-(í-butoxicarbonil)-3-bromopropilamina y 90°C durante 23 h en lugar de la temperatura ambiente durante 18 h, y luego a 90°C durante 2 h para dar la sal de adición de HCl, p.f. 174-178°C. El rendimiento fue 31%. IR (KBR): 3400, 1693 crn"1 • MS m/z (El directo): 514 (M+), 457, 341 , 325, 286, 237, 172, 98. Análisis calculado para C33H46N4O-2HCI-3H2O: C, 61.77; H, 8.48; N, 8.73. Encontrado: C, 61.74; H, 8.72; N, 8.49. Una parte de esta sal hidrocloruro de convirtió en amina libre. 1H NMR (270 MHz, CDCI3) d 7.60-7.48 (2H, m), 7.40-7.15 (5H, m), 7.00-6.80 (3H, m), 4.70 (2H, s), 3.51 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.00-2.30 (12H, m), 2.20-1.95 (4H, m), 1.90-1.35 (16H, m).

EJEMPLO 4 8-(1 -Metilcicloheptil)-1 -fenil-1 ,3,8-triazaespiror4.51decan-4-ona Se preparó este compuesto de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , utilizando bromuro de metilmagnesio en lugar de bromuro de fenilmagnesio. El rendimiento fue 30%. 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) d 10.11-9.96 (1 H, m), 9.02 (1 H, s), 7.26-7.11 (5H, m), 6.83-6.76 (1H, m), 4.62 (2H, s), 3.86-3.66 (2H, m), 3.11-2.92 (2H, m), 2.16-2.06 (2H, m), 1.91-1.46 (14H, m), 1.45 (3H, s). IR (KBr): 1711 cm'1 MS (ESI positivo) m/z: 342 (M+H)+. Análisis, calculado para C21H3?N3O-2HCI 0.3H2O:C, 60.08; H, 8.07; N, 10.01. Encontrado: C, 60.26; H, 8.26; N, 10.00.

EJEMPLO 5 8-(1 -MetilcicloheptiD-1 -fenil-3-r2-( 1 -piperidiniDetilM ,3,8- triazaespiror4.51decan-4-ona Se preparó este compuesto de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 utilizando 8-(1-metilcicloheptil)-1-fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona en lugar de 1-fenil-8-(1-fenilcicloheptil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona para dar la sal de adición de HCl, p.f. 50-53°C. El rendimiento fue 39%.

MS m/z (El directo): 452 (M+), 437, 395, 341 , 285, 236, 98. Análisis, calculado para C28H44N40-2HCI-3.5H20: C, 57.13; H, 9.07; N, 9.52 Encontrado: C, 57.46; H, 9.19; N, 9.10. Una parte de esta sal hidrocloruro se convirtió en amina libre. 1H NMR (270 MHz, CDCI3) d 7.35-7.23 (2H, m), 7.05-6.80 (3H, m), 4.75 (2H, s), 3.53 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.00-2.60 (4H, m), 2.54 (2H, t, J=6.5 Hz), 2.50-2.38 (4H, m), 2.00-1.22 (22H, m), 0.95 (3H, s).

PREPARACIÓN 2 1 -(4-Oxo-l -fenil-1 ,3,8-triazaespirof4.51dec-8-il)-4-ciclohepteno-1 - carbonitrilo Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la preparación 1 utilizando 4-cicloheptenona (J.A. Marshall y otros J. Org. Chem. 1982, 47, 693) en lugar de cicioheptanona. El rendimiento fue 65%. 1H NMR (270 MHz, CDCI3) d 7.40 (1 H, br.s), 7.35-7.23 (2H, m), 7.00-6.83 (3H, m), 5.85-5.70 (2H, m), 4.76 (2H, s), 3.10-2.95 (4H, m), 2.70-2.30 (4H, m), 2.25-2.00 (4H, m), 1.95-1.70 (4H, m).

EJEMPLO 6 8-(1 -Metil-4-ciclohepten-1 -H)-1 -fenil-1 ,3,8-triazaespiror4.51decan-ona Se preparó este compuesto de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4 utilizando 1-(4-oxo-1-fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)-4-ciclohepteno-1-carbonitrilo en lugar de 1-(4-oxo-1-fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)cicloheptanocarbonitrilo. El rendimiento fue 16%. 1H NMR (270 MHz, CDCI3) d 7.36-7.23 (3H, m), 6.98-6.78 (3H, m), 5.83-5.70 (2H, m), 4.75 (2H, s), 3.02-2.60 (6H, m), 2.50-2.35 (2H, m), 2.05-1.65 (6H, m), 1.50-1.35 (2H, m), 0.95 (3H, s). Esta amina libre se convirtió en la sal hidrocloruro, p.f. 251-254°C. IR (KBr): 3400, 1713 cm-1 MS (ESI positivo) m/z: 340 (M+H)+ Análisis, calculado para C2?H29N3O-2HCI 0.5H2O: C, 59.85; H, 7.65; N, 9.97. Encontrado: C, 59.91 ; H, 7.99; N, 9.63.

PREPARACIÓN 3 1 -(4-Oxo-l -fenil-1 ,3,8-triazaespiror4.51dec-8-il)ciclohexano-carbonitrílo Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la preparación 1 utilizando 4-ciclohexanona en lugar de cicioheptanona. El rendimiento fue 81%. 1H NMR (270 MHz, CDCI3) d 7.40 (1 H, br.s), 7.34-7.25 (2H, m), .02-6.86 (4H, m), 4.75 (2H, s), 3.06-2.98 (4H, m), 2.64-2.50 (2H, m), 2.22- .06 (2H, m), 1.90-1.50 (10H, m).

EJEMPLO 7 8-(1 -BencilcicloheptiP-1 -fenil-1 ,3,8-triazaespirof4.51decan-4-ona Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 utilizando 1-(4-oxo-1-fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)ciclohexanocarbonitrilo en lugar de 1-(4-oxo-1 -fenil- 1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il)cicloheptanocarbonitrilo y bromuro de bencilmagnesio en lugar de bromuro de fenilmagnesio. El rendimiento fue 54%. 1H NMR (270 MHz, CDCI3) d 7.39-7.10 (7H, m), 7.00-6.94 (2H, m), 6.87-6.79 (1 H, m), 6.42 (1 H, br.s), 4.76 (2H, s), 3.10-2.90 (4H, m), 2.80-2.69 (2H, m), 2.68 (2H, s), 1.92-1.00 (12H, m). Esta amina libre se convirtió en la sal hidrocloruro, p.f. 237-241 °C. IR (KBr): 1709 cm"1 Análisis, calculado para C26H33N3O HCI-H2O: C, 68.18; H, 7.92; N, 9.17. Encontrado: C, 68.06; H, 7.60; N, 8.87.

EJEMPLO 8 3-(3-Aminopropil)-8-(1 -metilcicloheptil)-1 -fenil-1 ,3,8- triazaespirof4.51decan-4-ona Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 utilizando 8-(1 -metilcicloheptil)-1 -fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona en lugar de 1-fenil-8-(1-fenilcicloheptil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona. El rendimiento fue 57%. Se eliminó luego el grupo Boc por tratamiento con solución de HCl en metanol para dar el compuesto del título como sal de adición de HCl, p.f. 216-220°C. 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) d 10.35-10.20 (1 H, m), 7.93 (3H, br.s), 7.20-7.05 (4H, m), 6.75-6.65 (1 H, m), 4.63 (2H, s), 3.70-3.50 (4H, m), 3.10-2.90 (4H, m), 2.75-2.60 (4H, m), 2.10-1.40 (14H, m), 1.35 (3H, s). IR (KBr): 3400, 1695 crn"1 MS (ESI positivo) m/z: 399 (M+H)+. Análisis, calculado para C24H38N4O-2HCI 0.5CH2CI2: C, 57.25; H, 8.04; N, 10.90. Encontrado: C, 57.39; H, 7.89; N, 11.01.

EJEMPLO 9 3-(6-Aminohexil)-8-(1 -fenilcicloheptiP-1 -fenil-1 ,3,8-triazaespirof4.51decan- 4-ona Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, utilizando 8-(1-fenilcicloheptil)-1-fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona y mesilato de 6-t-butoxicarbonilaminohexilo en lugar de bromuro de 3-butoxicarbonilaminopropiIo. El rendimiento fue 73%. A continuación se eliminó el grupo Boc por tratamiento con solución de HCl en metanol para dar el compuesto del título como sal de adición de.HCI. • 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) d 10.45 (1 H, br.s), 7.94 (3H, br.s), 7.86-7.78 (2H, m), 7.53-7.43 (3H, m), 7.22-7.17 (4H, m), 6.81-6.73 (1 H, m), 4.64 (2H, s), 3.70-3.50 (2H, m), 3.45-3.20 (2H, m), 3.20-3.00 (2H, m), 2.90- 2.65 (4H, m), 2.50-2.45 (2H, m), 1.80-1.05 (20H, m). IR (KBr): 3422, 1688 cm"1 Análisis, calculado para C32H46N4O-2HCI 0.5H2O: C, 65.74; H, 8.45; N, 9.58. Encontrado: C, 65.34; H, 8.15; N, 9.44.

EJEMPLO 10 3-(6-Aminohexil-8-(1 -metilcicloheptil)-1 -fenil-1 ,3,8-triazaspiror4.51decan- 4-ona Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, utilizando 8-(1 -metilcicloheptil)-1 -fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona en lugar de 1-fenil-8-(1-fenilcicloheptil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona y mesilato de 6-í-butoxicarbonilaminohexilo en lugar de bromuro de 3-f-butoxicarbonilaminopropilo. El rendimiento fue 35%. Se eliminó luego el grupo Boc por tratamiento con solución de HCl en metanol para el compuesto del título como sal de adición de HCl. 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) d 10.50 (1 H, br.s), 7.97 (3H, br.s), 7.23-7.13 (4H, m), 6.82-6.74 (1 H, m), 4.70 (2H, s), 3.78-3.60 (2H, m), 3.55-3.44 (2H, m), 3.20-3.04 (2H, m), 2.78-2.68 (2H, m), 2.20-2.05 (2H, m), 1.90-1.25 (25H, m). IR (KBr): 3398, 1686 cm"1 Análisis, calculado para C27H44N40-2HC .5H20: C, 59.99; H, 9.14; N, 10.36. Encontrado: C, 59.78; H, 9.33; N, 10.22.

PREPARACIÓN 4 3-f-Butoxicarbonilmetil-1 -fenil-8-(1 -fenilcicloheptil)-1 ,3,8- triazaespiroí4.51decan-4-ona Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, utilizando 8-(1-fenilcicloheptil)-1-fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona y 2-bromoacetato de í-butilo en lugar de bromuro de 3-butoxicarbonilaminopropilo. El rendimiento fue 100%. 1H NMR (270 MHz, CDCI3) d 7.60-7.50 (2H, m), 7.35-7.10 (5H, m), 7.00-6.80 (3H, m), 4.71 (2H, s), 4.01 (2H, s), 3.00-2.45 (6H, m), 2.20-2.00 (4H, m), 1.85-1.40 (10H, m), 1.46 (9H, s). MS (El) m/z: 517 (M+), 489, 460, 404, 344, 289, 263, 91.

EJEMPLO 11 3-r2-(4-Aminopiperidin-1 -il)etiM-8-(1 -fen¡lcicloheptil)-1 -fenil-1.3,8- triazaespiro[4.51decan-4-ona A una suspensión agitada de LiAIH4 (191 mg, 5.03 milimoles) en THF (2 ml) se añadió una solución de 3-í-butoxicarbonilmetil-1-fenil-8-(1-fenilcicloheptil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (preparada en la preparación 4, 650 mg, 1.26 milimoles) en THF (4 ml) a 0°C. Después de 1 h de agitación a la temperatura ambiente, se extinguió el exceso de LiAIH4 con Na2SO4-10H20 (1.61 g) y KF (291 mg). Después de 1 h de agitación a la temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con CH2CI2 y se separó el sólido por filtración con Celite. Se concentró el precipitado y se purificó por TLC preparativa (placa de 1 mm x 4, n-hexano/acetona: 3/1 ) para dar 177 mg (31%) del derivado alcohol como sólido amorfo blanco. A una solución de este derivado alcohol (177 mg, 0.396 milimoles) y NEt3 (82.8 µl, 0.594 milimoles) en CH2CI2 (2 ml) se añadió cloruro de mesilo (46 µl, 0.594 milimoles) a 0°C. Después de 1 h de agitación a la temperatura ambiente, se añadió solución de NaHC03 a la mezcla de reacción y se extrajo con CH2-CI2. Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO ), se filtraron, y se concentraron para dar 226 mg de sólido amorfo amarillo pálido. Una mezcla de este derivado mesilato (226 mg, 0.396 milimoles), A-t-butoxicarbonilaminopiperidina (166 mg, 0.99 milimoles), K2C03 (137 mg, 0.99 milimoles), y DMF (5 ml) se agitó a 60°C durante 15 h y a 80°C durante 4 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con un disolvente mixto (acetato de etilo/tolueno). Los extractos reunidos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S0 ), se filtraron, y se concentraron para dar un aceite de color pardo claro, que se purificó por TLC preparativa (placa de 1 mm x 3, CH2CI2/MeOH: 15/1 ) para dar 131 mg (53%) de derivado protegido con Boc como sólido amorfo blanco. Una solución de este derivado protegido con Boc (131 mg, 0.208 milimoles) en solución de HCl en metanol (10 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 20 h. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se diluyó con NH4OH al 25% y CH2CI2. Se separó la capa orgánica y se lavó con salmuera, se secó (Na2-S0 ), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa (placa de 0.5 mm x 3, CH2CI2/MeOH: 10/1 ) para dar 81.5 mg (74%) de aceite incoloro como compuesto del título. 1H NMR (270 MHz, CDCI3) d 7.60-7.50 (2H, m), 7.35-7.15 (5H, m), 6.96-6.80 (3H, m), 4.69 (2H, s), 3.50 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.00-2.45 (11 H, m), 2.20-2.00 (6H, m), 1.85-1.20 (16H, m). MS (El) m/z: 529 (M+), 356, 301 , 251 , 127, 91. Este compuesto se convirtió en sal de ácido fumárico para dar 78 mg de un sólido amorfo amarillo pálido. IR (KBr): 3400, 1693 crt?1 Análisis, calculado para C33H47N50-1.5C H404-1.5H20: C, 64.09; H, 7.72; N, 9.58. Encontrado: C, 64.34; H, 7.92; N, 9.29.

EJEMPLO 12 3-Metoxicarbonilmetil-1 -fenil-8-(1 -fenilcicIoheptilH ,3,8- triazaespiro[4.51decan-4-ona Una mezcla de 3-f-butoxicarbonilmetil-1-fenil-8-(1-fenil-cicloheptil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (preparada en la preparación 4, 100 mg, 0.193 milimoles) y solución de HCl en metanol (10 ml) se agitó a 60°C durante 16 h. Después de evaporación del disolvente, el residuo se alcalinizó con NH4OH al 25% y se extrajo con CH2CI2. Los extractos reunidos se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa (placa de 1 mm x 2, hexano/acetona: 5/2) para dar 68.8 mg (75.1 %) del compuesto del título como sólido blanco amorfo. 1H NMR (270 MHz, CDCI3) d 7.56-7.50 (2H, m), 7.34-7.14 (5H, m), 6.98-6.83 (3H, m), 4.72 (2H, s), 4.16 (2H, s), 3.75 (3H, s), 2.95-2.72 (4H, m), 2.58-2.42 (2H, m), 2.20-1.99 (4H, m), 1.85-1.40 (1 OH, m). Este compuesto se convirtió en sal de adición de HCl por tratamiento con solución de HCl en metanol. IR (KBr): 3391 , 1747, 1699 crn"1 Análisis, calculado para C29H37N303 HCl: C, 68.02; H, 7.48; N, 8.21. Encontrado: C, 67.69; H, 7.51 ; N, 8.17. Las estructuras químicas de los compuestos de fórmula (I) preparados en los ejemplos 1 a 12 se resumen en el cuadro siguiente.

CUADRO Ejemplo R1 No. R¿ R X 1 cicioheptilo hidrógeno fenilo fenilo 2 cicioheptilo aminopropilo fenilo fenilo 3 cicioheptilo piperidiniletilo fenilo fenilo 4 cicioheptilo hidrógeno metilo fenilo cicioheptilo piperidiniletilo metilo fenilo 6 cicloheptenilo hidrógeno metilo fenilo 7 ciciohexilo hidrógeno bencilo fenilo 8 cicioheptilo aminopropilo metilo fenilo 9 cicioheptilo aminohex-6-ilo fenilo fenilo cicioheptilo aminohex-6-ilo metilo fenilo 11 cicioheptilo 2-(4-amino-piperidinil-1 • -il)etilo fenilo fenilo 12 cicioheptilo metoxicarbonil-metilo fenilo fenilo

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula siguiente: o su sal farmacéuticamente aceptable, en la cual R1 y R2 son independientemente alquilo C?-C4; o R1 y R2, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo mono-, bi-, tri- o espiro-cíclico que tiene 3 a 13 átomos de carbono, en los cuales el grupo cíclico está substituido opcionalmente con uno a cinco substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C C4, alquenilo C2-C , alcoxi C C4, hidroxi, oxo, =CH2 y =CH-alquilo CrC4, con la condición de que el grupo bi- o tri-cíclico no es un anillo benzocondensado; A es alquilo C C7, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-Cs, fenilalquilo C1-C5, fenilo o heteroarilo seleccionado de furilo, tienilo, pirrolilo y piridilo, en los cuales el fenilo y el heteroarilo están substituidos opcionalmente con uno a tres substituyentes seleccionados de halo, alquilo C Cs y alcoxi C1-C3; R es hidrógeno, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcanoílo CrC6, (alquil C C4)-Z-alquilo CrC6, (cicloalquil C3-C )-Z-alquilo CrC6, heterocicloalquilo CrC6, fenil-alquilo

CrC6, heterociclo-(alquil CrC6)-Z-alquilo CrCß, fenil-(alquil CrC6)-Z-alquilo

CI-CT, heterociclo-Z-alquilo CrC6, (cicloalquil C3-C7)-heterociclo-alquiio CrC6> heterociclo-heterociclo-Z-alquilo C Cd, en los cuales los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterocíclico están substituidos opcionalmente con uno a tres substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, guanizino, carboxi, amidino, ureído, alquilo CrC3, alcoxi C1-C3, y mono- o di-alquilamino CrC4, y en los cuales Z es O, S, SO, SO2, CO,

C(=0)0, OC(=0), N(R), C(=0)N(R) o N(R)CO; y X es fenilo, heterociclo, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alquinilo C2-C7, en los cuales los grupos fenilo, heterocíclico, alquilo, alquenilo, cicloalquilo y alquinilo están substituidos opcionalmente con uno a tres substituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3. 2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual R1 y R2 son independientemente alquilo CrC4; o R1 y R2, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo monocíclico seleccionado de cicloalquilo C3-C13 y cicloalquenilo C3-C13, en los cuales el grupo monocíclico está substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente de halo y alquilo CrC4; A es fenil-alquilo C1-C5 o fenilo substituido opcionalmente con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3; R es hidrógeno, alquilo CrCß, alquenilo C2-C6, heterociclo-alquilo d-Cß o (alquil C C4)-Z-alquilo CrCß, en los cuales los grupos alquilo, alquenilo y heterocíclico están substituidos opcionalmente con uno a tres substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, guanizino, carboxi, amidino, ureído, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, mono- y di-alquilamino CrC4; y X es fenilo, heterociclo, alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6, en los cuales los grupos fenilo, heterociclo, alquilo y alquenilo están substituidos opcionalmente con uno a tres substituyentes seleccionados de halo, alquilo C C3 y alcoxi C1-C3. 3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual

R1 y R2, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo monocíclico seleccionado de cicloalquilo C5-C10 y cicloalquenilo C5-C-10, en los cuales el grupo monocíclico está substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C3; A es fenilo o bencilo; R es hidrógeno, alquilo C1-C3, amino-alquilo CrCß, heterociclo-alquilo C1-C3 en el cual el grupo heterocíclico está substituido opcionalmente con amino o (alquil CrC4)-Z-alquilo C Cß en el cual Z es OC(=0); y X es alquilo C1-C3 o fenilo. 4.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el cual R1 y R2, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman ciciohexilo, cicioheptilo o cicloheptenilo; A es fenilo o bencilo; R es hidrógeno, aminopropilo, aminohexilo, piperidiniletilo, 4-aminopiperidiniletilo o metoxi- carbonilmetilo; y X es fenilo. 5.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado de 3-(3-aminopropil)-1-fenil-8-(1-fenilcicloheptil)-1 ,3,8- triazaespiro[4.5]decan-4-ona; 8-(1 -metilcicloheptil)-1 -fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

6.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o condición mediado (a) por el receptor ORL1 y sus ligandos endógenos en un mamífero con inclusión de un ser humano, o para anestesiar un mamífero con inclusión de un ser humano, que comprende una cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o condición seleccionado (a) del grupo constituido por enfermedades inflamatorias, hiperalgesia relacionada con inflamación, trastornos de la ingestión de alimentos, trastornos de la presión sanguínea arterial, tolerancia a los analgésicos narcóticos, dependencia de los analgésicos narcóticos, ansiedad, trastornos de estrés, traumatismo psíquico, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, corea, depresión, enfermedad de Alzheimer, demencias, epilepsia y convulsiones, útil como analgésico, anestésico, agente neuroprotector o intensificador de los analgésicos, o útil para controlar el equilibrio del agua, regular el oído, controlar la excreción de ion sodio o mejorar la función cerebral, que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que es eficaz para tratar dicho trastorno o condición en un mamífero con inclusión de un ser humano, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o condición, o anestesiar un mamífero con inclusión de un ser humano, cuyo tratamiento y anestesia pueden efectuarse o facilitarse por activación del receptor ORL1.

9.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o condición que se selecciona del grupo constituido por enfermedades inflamatorias, hiperalgesia relacionada con inflamación, trastornos de la ingestión de alimentos, trastornos de la presión sanguínea arterial, tolerancia a los analgésicos narcóticos, dependencia de los analgésicos narcóticos, ansiedad, trastornos de estrés, traumatismo psíquico, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, corea, depresión, enfermedad de Alzheimer, demencias, epilepsia y convulsiones, o para anestesiar un mamífero con inclusión de un ser humano, o para aliviar el dolor, producir un efecto neuroprotector, intensificar los analgésicos, controlar el equilibrio de agua, regular el oído, controlar la excreción de ion sodio o mejorar la función cerebral en un mamífero con inclusión de un ser humano.