MXPA99009690A - Derivados benzopirano sustituidos para el tratamiento de inflamaciones - Google Patents

Abstract

Se describe una clase de derivados benzopirano para uso en el tratamiento de los desórdenes mediada por la ciclooxigenasa-2. Los compuestos de particular interés se definen por la Fórmula (I'), en donde X, Al, A2, A3, A4, R, R", R1 y R2 son como se describieron en la especificación. (Ver Fórmula)

Description

_-l DERIVADOS BENZOPIRANO SUSTITUIDOS PARA EL TRATAMIENTO DE INFLAMACIONES CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención pertenece al campo de los agentes farmacéuticos antiinflamatorios y se relaciona específicamente con compuestos, composiciones y métodos para tratar los trastornos mediados por la cicloxigenasa-2 , tales como los trastornos inflamatorios y los trastornos relacionados con las inflamaciones .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las prostaglandinas cumplen una función importante en el proceso de la inflamación y la inhibición de la producción de prostaglandinas, en especial la producción de PGG2, PGH2 y PGE2 ha constituido el blanco común del descubrimiento de las drogas antiinflamatorias. Sin embargo, las drogas antiinflamatorias no esteroideas comunes (NSAID) , que participan activamente en la reducción del dolor e hinchamiento inducidos por las pros taglandinas asociadas con el proceso de inflamación, también son REF.: 31700 activas en otros procesos regulados por prostaglandinas que no están asociadas con el proceso inflamatorio. Así, el uso de altas dosis de los NSAID más comunes puede producir efectos secundarios severos, inclusive úlceras que ponen en peligro la vida, que limitan su potencial terapéutico. Una alternativa de los NSAID es el uso de corticosteroides, que presentan efectos secundarios aún más drásticos, en especial cuando se considera una terapia a largo plazo. Se ha encontrado que los NSAID previos previenen la producción de prostaglandinas inhibiendo enzimas de la vía del ácido araquidónico/pros taglandina humana, inclusive la enzima cicloxigenasa (COX) . El descubrimiento reciente de una enzima inducible asociada con la inflamación (denominada "cicloxigenasa-2 (COX-2)" o "prostaglandina G/H sintetasa II") provee un blanco de inhibición viable que reduce la inflamación con mayor eficacia y produce menos efectos secundarios, que además son menos drásticos. Las referencias que se describen más adelante sobre la actividad antiinflamatoria, muestran los continuos esfuerzos por hallar un agente anti inflamatorio seguro y efectivo.

Los nuevos derivados benzopirano, dihidroquinolina, benzotiopirano y dihidronaftaleno descritos en la presente documentación constituyen agentes antiinflamatorios seguros y también efectivos, respondiendo así a dichos esfuerzos. Los derivados benzopirano, dihidroquinolina, benzotiopirano y dihidronaftaleno sustituidos descritos en la presente documentación inhiben, preferentemente de forma selectiva, la cicloxigenasa-2 antes que la cicloxigenasa-1. En la Patente de los EE.UU. No. 5,618,843, depositada por Fisher et al., se describen genéricamente grupos bicíclicos sustituidos como los antagonistas Ilb/IIIA. En WO 94/13659, publicada el 23 de junio, 1994, se describen compuestos benzo fusionados para el tratamiento de trastornos del SNC.

Manrao et al. (J. Indian. Counc. Chem., 12: 38-41 (1996) ) describen derivados carboxi coumarinimida y su actividad antifúngica. En la Patente de los EE.UU. No. 5,348,976, depositada por Shibata et al., se describen benzopiranamidas sustituidas como agentes antifúngicos. En WO 96/40110, publicada el 19 de diciembre, 1996, se describen derivados benzopirano como moduladores de la tirosina quinasa. Loiodice et al. (Tetrahedron, 6: 1001-11 (1995)) describen la preparación de ácidos 6-cloro-2 , 3-dihidro-4H-l-benzopirancarboxílico. Clemence et al. (J. Med. Chem., 31: 1453-62, (1988)) describen ácidos 4-hidroxi-3-quinolin-carboxílicos como material inicial en la preparación de antiinflamatorios. Lazer, et al. (J. Med. Chem., 40: 980-89 (1997)) describen carboxilatos de benzotiopirano como material inicial en la preparación de antiinflamatorios. Los ácidos benzopiran-3-carboxí1 icos están descritos. Gupta et al. (Indian J. Chem., 21B, 344-347 (1982)) describen el ácido cromen-3-carboxí lico como un intermediario en la preparación de relajantes musculares de acción central. Rene y Royer (Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther., 10, 72-78 (1975)) describen la preparación del ácido cromen-3-carboxí lico . En la Patente de los EE.UU. No. 4,665,202, depositada por Rimbault et al., se describen flavenos y tioflavenos 2-fenil sustituidos como inhibidores de la 5-lipoxigenasa . En la Patente de los EE.UU. No. 5,250,547, depositada por Lochead et al., se describen derivados benzopirano como inhibidores de la 5-lipoxigenasa . Satoh et al. [J. Med. Chem., 36, 3580-94 (1993)] describen crómenos sustituidos como inhibidores de la 5-lipoxigenasa . En la Patente de los EE.UU. No. 5.155.130, depositada por Stanton et al., se describen crómenos sustituidos como inhibidores de la 5-lipoxigenasa y, específicamente, al ácido 6-benciloxi-2H-benzopiran-3-carboxí lico como intermediario . Sin embargo, los compuestos de la presente invención no han sido descritos como inhibidores de la cicloxigenasa .

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Una clase de compuestos que son de utilidad en el tratamiento de los trastornos mediados por cicloxigenasa-2 se define con la Fórmula I' : donde X se selecciona entre O, S, CRCR y NRa; donde Ra se selecciona entre hidruro, alquilo-Ca-C3/ (fenilo sustituido optativamente)- _-€ alquilo-C?-C3, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, bencilsul fonilo, acílo y carboxi-alquilo-Ci-Ce; donde cada uno de los radicales Rb y Rc se selecciona independientemente de hidruro, alquilo-C?-C3/ fenil-alquilo-C?-C3, perfluoroalquilo-C^-C3, cloro-alquiltio-Ci-Cß, alcoxi-Ci-Cg, nitro, ciano y ciano-alquilo-C?-C3; o donde CRcRb forman un anillo ciclopropilo; donde R se selecciona entre carboxilo, amincarbonilo, C?-C6-alquilsul fonilamincarbonilo y alcoxi-C?-C6-carbonilo; donde R" se selecciona entre hidruro, fenilo, tienilo, alquinilo-Ca-Ce y alquenilo-C2-C6; donde R1 se selecciona entre perfluoroalquilo-C?-C3, cloro, alquil tio-C?-C6, alcoxi-C?-C6, nitro, ciano y cianoalquilo-C!-C3 ; donde R2 es uno o más radicales seleccionados independientemente entre hidruro, halo, alquilo-C?-C6, alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-C6, halo-alquinilo-C2-C6, arilalquilo-C?-C3, arilalquinilo-C2-C6, arilalquenilo-C2-C6 alcoxi-C?-C6, metilendioxi, alquil-C?-Ce-tio, alquil-Ci-C6-sulfinilo, -0(CF2)20-, ariloxi, ariltio, arilsulfinilo, heteroariloxi , alcoxi-C?-C6-alquilo-C?-C6, aril-alquil-C;-Cf-oxi, heteroarilalquil-C?-C6-oxi, arilalcoxi-C?-C6-alquilo-C?-C6, haloalquilo-C?-C6, haloalcoxi-Cx-Cß/ haloalquiltio-Ci-Cß, C?~C¿-haloalquilsulf inilo, C?-C6-haloalquilsul fonilo , C1-C3- (haloalquil-C?-C3-hidroxialquilo, Ci-Cg-hidroxialquilo , hidroxiiminoalquilo-C?-C6, alquilo-C?-C6-amina, arilamina, arilalquil-Ci-Có-amina, heteroarilamina, heteroarilalquil-C?-C3-amina, nitro, ciano, amina, aminsulf onilo, alquil-Ci-Ce-aminsulfonilo, arilaminsul fonilo, heteroarilaminsul fonilo, arilalquil-C?-C6-aminsulf onilo, heteroarilalquil-Ci-C6-aminsul fonilo, heterociclil-sulfonilo, C?-C6-alquilsulf onilo , aril-C?-C6-alquilsul fonilo, arilo sustituido optativamente, heteroarilo sustituido optativamente, aril-C?-C6-alquílcarbonilo, heteroaril-alquil-C?-C6-carb onilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, amincarbonilo, C?-C6-alcoxicarbonilo, formilo, C?-Ce-haloalquil-carbonilo y C?-C6-alqui lcarbonilo ; y donde los átomos del anillo A, A1, A2, A3 y A4, se seleccionan independientemente entre carbono y nitrógeno con la condición de que por lo menos dos de los átomos A1, A2, A3 y A4 sean carbono; o donde R2 junto con el anillo A forma un radical seleccionado entre naftilo, quinolilo, isoquinolilo, quinolizinilo, quinoxalinilo y dibenzof ur i lo ; _-ß o un isómero o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos. Una clase de compuestos que son de utilidad en el tratamiento de trastornos mediados por cicAoxigenasa-2 está definida por la Fórmula I donde X se selecciona entre 0 o S o NRS; donde Ra es alquilo; donde R se selecciona entre carboxilo, amincarbonilo, alquilsul fonilamincarbonilo y aleoxicarbonilo; donde R1 se selecciona entre haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo sustituidos optativamente con uno o más radicales seleccionados entre alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; y donde R2 es uno o más radicales seleccionados entre^ hidruro, halo, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, he t eroaralquiloxi , haloalquilo, haloalcoxi, alquilamina, arilamina, aralquilamina, heteroarilamina, heteroarilalquilamina, nitro, amina, aminsul fonilo, alquilaminsulfonilo , arilaminsulfonilo, heteroarilaminsul fonilo, aralquil-aminsul fonilo , heteroaralquilaminsulfonilo , hetero-ciclosulfonilo, alquilsulfonilo, arilo sustituido optativamente, heteroarilo sustituido optativamente, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, amincarbonilo y alquilcarbonilo; o donde R2, junto con el anillo A, forma un radical naftilo; o un isómero o sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos. Los compuestos de la presente invención serán de utilidad para, sin limitaciones, el tratamiento de una inflamación en un sujeto y para el tratamiento de otros trastornos mediados .por la c?cloxigenasa-2 , como un analgésico en el tratamiento de dolor y cefaleas o como un antipirético para el tratamiento de la fiebre. Por ejemplo, los compuestos de la invención serán de utilidad para tratar la artritis, incluyendo, sin limitaciones, la artritis reumatoidea, espondiloartropatí as , artritis por gota, osteoartritis, lupus eritematosa sistémica y artritis juvenil. Dichos compuestos de la invención serán de utilidad en el tratamiento de asma, bronquitis, calambres menstruales, labor de parto, tendinitis, bursitis, enfermedades hepáticas incluyendo hepatitis, afecciones relacionadas con la piel tales como psoriasis, eccema, quemaduras y dermatitis y de inflamaciones pos tquirúrgicas , incluyendo la cirugía oftálmica, como la cirugía de cataratas y la cirugía refractaria. Los compuestos de la invención también serán de utilidad para tratar afecciones gastrointestinales, tales como enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de intestino irritable y colitis ulcerosa. Los compuestos de la invención serán de utilidad en el tratamiento de inflamaciones en enfermedades tales como cefaleas tipo migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes de tipo I, enfermedades de la unión neuromuscular incluyendo miastenia gravis, enfermedades de la sustancia blanca incluyendo esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiosi t is , gingivitis, nefritis, hipersensibilidad, hinchamiento después de lesiones, incluyendo edema cerebral, isquemia miocárdico y análogos. Los compuestos también serán de utilidad en el tratamiento de enfermedades oftálmicas, tales como retinitis, conjuntivitis, re t inopat í as , uveítis, fotofobia ocular y de las lesiones agudas en el tejido ocular.

Los compuestos también serán de utilidad en el tratamiento de inflamaciones pulmonares, tales como las asociadas con infecciones virales y fibrosis quística. Los compuestos también serán de utilidad para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central, tales como demencias corticales, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, y lesiones en el sistema nervioso central resultantes de apoplejía, isquemia y trauma. Los compuestos de la invención son de utilidad como agentes antiinflamatorios, como en el tratamiento de artritis, con la ventaja adicional de presentar efectos secundarios significativamente menos nocivos. Estos compuestos también serán de utilidad en el tratamiento de rinitis alérgica, síndrome de angustia respiratoria, síndrome de shock por endotoxinas y enfermedades hepáticas. Los compuestos también serán de utilidad en el tratamiento del dolor, sin limitaciones a los dolores postcferatorios, dolores de muela, dolores musculares y dolores debidos al cáncer. Los compuestos serán de utilidad para el tratamiento de las demencias. El término "tratamiento" incluye la inhibición parcial o total de la demencia, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia por multi-infartos, demencia presenil, demencia alcohólica y demencia senil. El método anterior será de utilidad, pero sin limitaciones, para el tratamiento y la prevención de trastornos cardiovasculares relacionados con una inflamación en un sujeto. El método será de utilidad para el tratamiento y la prevención de enfermedades vasculares, enfermedades arteriocoronarias , aneurismas, arteriosclerosis, aterosclerosis incluyendo aterosclerosis por trasplante cardíaco, infarto de miocardio, embolias, apoplejía, trombosis, incluyendo trombosis venosa, angina incluyendo angina inestable, inflamación por placas coronarias, inflamación inducida por bacterias incluyendo inflamación inducida por Chl amydi a , inflamación inducida por virus e inflamaciones asociadas con prácticas quirúrgicas tales como injertos vasculares incluyendo cirugía de bypass de arterias coronarias, prácticas de revascularización incluyendo la angioplastía, colocación de dilatadores [stent], endarterectomía y otras prácticas invasivas que involucren arterias, venas y capilares. Los compuestos serán de utilidad para, sin limitaciones, el tratamiento de trastornos relacionados con la angiogénesis en un sujeto. De i3 acuerdo con la presente invención, los compuestos son administrados a un sujeto que necesita inhibición de la angiogénesis. El método será de utilidad para el tratamiento de la neoplasia, incluyendo metástasis; afecciones oftalmológicas tales como rechazo de trasplante de córnea, neovascularización ocular, neovascularización retinal incluyendo la neovascularización después de lesión o infección, retinopatía diabética, degeneración macular, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; enfermedades ulcerosas tales como úlcera gástrica; afecciones patológicas, pero no malignas, tales como hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma nasofaríngeo y necrosis ósea vascular; y trastornos del sistema reproductor femenino como la endometriosis . Los compuestos de la invención serán de utilidad para la prevención o el • tratamiento de neoplasias incluyendo cáncer, tales como cáncer colorectal, cácer de cerebro, cáncer de huesos, neoplasias derivadas de células epiteliales (carcinoma epitelial) tales como carcinoma de células básales, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal como cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado y cáncer de estómago, .4 cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer cervical, cácer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel, como los cánceres de células básales y células escamosas, cáncer de próstata, carcinoma de células renales y otros cánceres conocidos que afectan las células epiteliales de todo el cuerpo. La neoplasia se selecciona, con preferencia, entre cáncer gastrointestinal, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel, como los cánceres de células básales y células escamosas. Los compuestos también se pueden utilizar para tratar la fibrosis que aparece con las terapias de radiación. El método se puede emplear para tratar sujetos que padecen de pólipos adenomatosos , incluyendo aquellos con poliposis adenomatosa familiar ( FAP ) . Además, el método se puede emplear para prevenir la formación de pólipos en pacientes con riesgo de FAP. La administración de los compuestos de la presente invención puede emplearse sola o junto con otras terapias conocidas por los expertos en el arte para la prevención o el tratamiento de neoplasias. Como alternativa, los compuestos descritos en la presente documentación se pueden emplear en terapias conjuntas. A modo de ejemplo, los compuestos se pueden administrar solos o junto con otros agentes antineoplásicos u otros agentes inhibidores del crecimiento u otras drogas o nutrientes. Existe una gran cantidad de agentes antineoplásicos disponibles comercialmente, en el desarrollo de evaluaciones clínicas y preclínicas, que se podrían seleccionar para el tratamiento de neoplasias por quimioterapia combinada de drogas. Dichos agentes antineoplásicos pueden agruparse en varias categorías grandes, a saber, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabólicos , agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y una categoría de agentes diversos. Como alternativa, se pueden emplear otros agentes antineoplásicos, tales como proteasas de matriz metálica (MMP), miméticos de SOD o inhibidores avß3. Una primera familia de agentes antineoplásicos que se puede emplear en combinación con los compuestos de la presente invención está formada por agentes antineoplásicos de tipo ant imetaból ico . Los agentes antineoplásicos antimetabólicos adecuados se pueden seleccionar del grupo formado por 5-FU-fibrinógeno, ácido acanti fólico, amint iadiazol , brequinar sódica, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, ciclopentilci tosina, estearato de citarabina fosfato, conjugados de citarabina, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanina, dideoxicit idina, dideoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC, doxi fluridina, Wellcome EHNA, Merck & Co . EX-015, fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, N- ( 2 ' - furanidil ) -5-fluorouracilo, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropilpirrolizina, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotrexato, Wellcome MZPES, norespermidina, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentos tat ina, piritrexim, plicamicina, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanina, tiazofurina, Erbamont TIF, trimetrexato, inhibidores de la tirosina quinasa, inhibidores de la tirosina proteína, Taiho UFT y uricitina. Una segunda familia de agentes antineoplásicos que se puede emplear en combinación con los compuestos de la presente invención está formada por los agentes antineoplásicos de tipo alquilante. Los agentes antineoplásicos de tipo alquilante adecuados se pueden seleccionar del grupo formado por Shionogi 254-S, análogos de la aldo-fosfamida, altretamina, anaxirona, Boeringher Mannheim BBR-2207, bestrabucil, budotitano, Wakunaga CA-102, carboplatin, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucil, cisplatin, ciclofosfamida, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, cisplatato, • Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenilespiromustina, diplatino citostático, derivados de distamicina Erba, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont FCE-24517, fosfato sódico de estramustina, fotemustina, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamida, iproplatin, lomustina, mafosfamida, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC- 342215, oxalplatin, Upjohn PCNU, prednimus tina, Proter PTT-119, ranimustina, semustina, SmithKIine SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, espiromus tina, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatino y trimelamol. Una tercera familia de agentes antineoplásicos que se puede utilizar en combinación con los compuestos de la presente invención está formada por agentes antineoplásicos de tipo antibiótico. Los agentes antineoplásicos de tipo antibiótico se pueden seleccionar del grupo formado por Taiho 4181-A, aclarubicina, actinomicina D, act inoplanona, Erbamont ADR-456, derivado de aeroplisinina, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, anisomicinas Nippon Soda, antraciclina, azinomicina-A, bisucaberina, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, sulfato de bleomicina, brios tatina-1, Taiho C-1027, calichemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorubicina, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-AA Kyowa Hakko DC92-B, di trisarubicina B, Shionogi DOB-41, doxorubicina, doxorubicina-fibrinógeno, elsamicina-A, epirubicina, erbstatina, esorubicina, esperamicina-Al , esperamicina-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecina, Fujisawa FR-900482, gl idobact ina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina, idarubicina, illudina, kazusamicina, kesarirhodina, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KAN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomicina, mi toxantrona, SmithKIine M-TAG, neoenactina, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRl International NSC-357704, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarubicina, porotramicina, pirindamicina A, Tobishi RA-I, rapamicina, rhizoxina, rodorubicina, sibanomicina, siwenmicina, Sumitomo SM- 5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicina-A, sparsomicina, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-73138, SS Pharmaceutical SS-98168, steffim cina B, Taiho 4181-2, talisomicina, Takeda TAN-868A, terpentecina, trazina, tricrozarina A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 y zorubicina . Una cuarta familia de agentes antineoplásicos que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la presente invención está formada por una familia miscelánea de agentes antineoplásicos seleccionado del grupo formado por alfa-caroteno, alfa-difluorometil-arginina, acitretina, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonina, amonafida, amfetinilo, amsacrina, Angiostat, anquinomicina, ant ineoplas ton A10, ant ineoplas ton A2 , ant ineoplas ton A3 , antineoplastón A5, ant ineoplastón AS2-1, Henkel APD, afidicolin glicinato, asparaginasa, Avarol, baccharina, batraciloina, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantreno, Bristo-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, bromofosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemida, clorhidrato de carmetizol, Ajinomoto CDAF, clorsulfaquinoxalona, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert Cl- 921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenona, ICN compuesto 1259, ICN compuesto 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, ci tochalasina B, citarabina, citocitina, Merz D-609, maleato DABIS, dacarbazina, dateliptinium, didemnin-B, dihaematoporfirin éter, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, eliprabina, acetato de elliptinio, Tsumura EPMTC, ergotamina, etoposida, etretinato, fenretinida, Fujisawa FR-57704, nitrato de galio, genkwadafnina, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5Ñ, hexadecilfosfocolina, Green Cross HO-221, homoharanillotonina, hidroxiurea; BTG ICRF-187, ilmofosina, isoglutamina, isotret inoína, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuka K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leucoregulina, lonidamina, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, maricina, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbarona, derivados merocianína, metilanilinacridina, Molecular Genetics MGI-136, minactivina, mitonafida, mitoquidona, mopidamol, motretinida, Zenyaku Kogyo MST-16, N- ( retinoíl ) aminoácidos , Nisshin Flour Milling N-021, dehidroalaninas N-acilados, nafazatrom, Taisho NCU- 190, derivado nocodazol, NormoSang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, octreotida, Ono ONO-112, oquizanocina, Akzo Org-10172, pancratistatina, pazelliptina, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, péptido D ICRT, piroxantrona, polhaematoporfirina, ácido polipreico, porfirina Efamol, probimano, procarbazina, proglumida, proteasa nexina I Invitron, Tobishi RA-700, razoxano, Sapporo Breweries RBS, res trictina-P, retellipt ina, ácido retinoico, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKIine SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol, derivados espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, estripoldinona, Stypoldione, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, dismutasa superóxido, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, teñipósido, taliblastina, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukraina, Eastman Kodak USB-006, sulfato de vinblastina, vincris tina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, witanólidos y Yamanouchi YM-534.

Los ejemplos de agentes radioprotectores que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la presente invención son AD-5, adchnon, análogos de amifostina, detox, dimesna, 1-102, MM-159, dehidroalaninas N-aciladas, TGF-Genentech, tiprotimod, amifostina, WR-151327, FUT-187, ketoprofeno transdermal, nabumetona, dismutasa superóxido (Chiron) y dismutasa superóxido Enzon. Además de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, estos compuestos también son de utilidad para el tratamiento veterinario de animales domésticos, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos roedores y análogos. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros y gatos. Los presentes compuestos también se pueden emplear en coterapias, parcial o completamente, en lugar de otros antiinflamatorios convencionales, como por ejemplo junto con esteroides, NSAID, inhibidores iNOS, inhibidores de la 5-lipoxigenasa, antagonistas de receptores LTB4 e inhibidores de la hidrolasa LTA4. Los inhibidores adecuados de la hidrolasa LTA4 incluyen los siguientes: RP-64966, benciléster del ácido ( S, S ) -3-amin-4- ( -benciloxifenil ) -2-hidroxibut írico (Scripps Res Inst.), N-(2(R)- (ciclohexilmetil) -3- (hidroxicarbamoil) propionil) -L-alanina (Searle), ácido 7- (4- (4-ureidobencil ) fenil ) heptanoico (Rhone-Poulenc Rorer) y sal de litio del ácido 3- (3- ( 1E, 3E-tetradecadienil) -2-oxiranil ) benzoico (Searle) . Los antagonistas adecuados del receptor LTB4 incluyen, entre otros, ebselen, linazolast, ontazolast, Bayer Bay-x-1005, compuesto CGS-25019C Ciba Geigy, compuesto ETH-615 Leo Denmark, compuesto MAFP Merck, compuesto TMK-688 Terumo, compuesto T-0757 Tanabe, compuestos LY-213024, LY-210073, LY223982, LY233469 y LY255283, LY-293111, 264086 y 292728 Lilly, compuestos ONO-LB457, ONO-4057 y ONO-LB-448 ONO, compuesto S-2474 Shionogi, calcitrol, compuestos Lilly compuestos SC-53228, SC-41930, SC-50605 y SC-51146 Searle, compuesto BAC 15 Warner Lambert, compuesto SB-209247 SmithKIine Beecham y compuesto SKF-104493 SK&F. Los antagonistas del receptor LTB4 se seleccionan, preferentemente, entre calcitrol, ebselen, Bayer Bay-x-1005, compuestos CGS-25019C Ciba Geigy, compuesto ETH-615 Leo Denmark, compuesto LY-293111 Lilly, compuesto ONO-4057 Ono y compuesto TMK-688 Terumo. Los inhibidores 5-LO adecuados incluyen, entre otros, los compuestos A-76745, 78773 y ABT761 Abbott, Bay-X-1005 Bayer, CMI-392 Cytomed, E-3040 Eisai, EF-40 Scotia Pharmaceutical, F-1322 Fujirebio, ML-3000 Merckle, PF-5901 Purdue Frederick, R-8403M Pharmaceuticals, rilopirox, flobufen, linasolast, lonapoleno, masoprocol, ontasolast, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalina, rilopirox, clorhidrato de flezelas tina, fosfato de enazadrem y bunaprolast. Los presentes compuestos también se pueden utilizar en terapias combinadas con opioides y otros analgésicos, incluyendo analgésicos narcóticos, antagonistas del receptor Mu, antagonistas del receptor Kappa, analgésicos no narcóticos (es decir, no adictivos), inhibidores de la captación de monoamina, agentes reguladores de adenosina, derivados de cannabinoides , antagonistas de la Sustancia P, antagonistas del receptor neuroquinina-1 y bloqueantes de los canales de sodio, entre otros. Más preferidas son las combinaciones con los compuestos seleccionados entre morfina, meperidina, codeína, pentazocina, buprenorfina, butorfanol, dezocina, meptazinol, hidrocodona, oxicodona, metadona, Tramadol [(+) enant iómero ] , DUP 747, Dynorphine A, Enadoline, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetominofen (paracetamol), propoxifen, nalbufina, E-4018, filenadol, mirfentanil, amitriptilina, DuP631, Tramadol [(-) enantiómero ] , GP-531, acadesina, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, racemato de tramadol, Dynorphine A, E-2078, AxC3742, SNX-III, ADL2-1294, ICI-204448, CT-3, CP-99, 994 y CP-99, 994. Los compuestos se pueden utilizar en combinación con uno o más agentes antihistamínicos, descongestivos, diuréticos, antifusivos o con otros agentes conocidos con anterioridad por ser efectivos en combinación con agentes antiinflamatorios. El término "prevención" comprende ya sea la prevención del inicio de trastornos cardiovasculares clínicamente evidentes en su conjunto o la prevención del inicio de una etapa preclínica evidente del trastorno cardiovascular en los individuos. Esto incluye el tratamiento profiláctico de aquellos con riesgo de desarrollar un trastorno cardiovascular. La frase "efectivo para uso terapéutico" pretende calificar la cantidad de cada agente capaz de lograr una mejora en la severidad del trastorno y la frecuencia de incidencia con el tratamiento con cada agente por sí mismo, al tiempo que evita los efectos secundarios adversos asociados típicamente con las terapias alternativas.

La presente invención incluye con preferencia compuestos que inhiben selectivamente la cicloxigenasa-2 antes que la cicloxigenasa-1. Los compuestos poseen, con preferencia, una IC50 de la cicloxigenasa-2 menor que 0.5 µM aproximadamente y también presentan una relación de selectividad de inhibición de la cicloxigenasa-2 con respecto a inhibición de la cicloxigenasa-1 de por lo menos 50 y con mayor preferencia de por lo menos 100. Se prefiere aún más que los compuestos posean una IC=o de la cicloxigenasa-1 mayor que 5 µM aproximadamente. Dicha selectividad preferida puede indicar una capacidad para reducir la incidencia de los efectos secundarios comunes inducidos por NSAID. Una clase preferida de compuestos está formada por aquellos compuestos de Fórmula I donde X es oxígeno o azufre; donde R se selecciona entre carboxilo, alquilo inferior, aralquilo inferior y alcoxicarbonilo inferior; donde R1 se selecciona entre haloalquilo inferior, cicloalquilo y fenilo inferiores; y donde R2 es uno o más radicales seleccionados entre hidruro, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alquilamina inferior, nitro, amina, aminsulfonilo, alquila insul fonilo inferior, heteroarilalquilaminsulfonilo de 5 ó 6 miembros, aralquilaminsulfonilo inferior, heterociclosul fonilo que contiene nitrógeno de 5 ó 6 miembros, alquilsulfonilo inferior, fenilo sustituido optativamente, aralquilocarbonilo inferior y alquilcarbonilo inferior; o donde R2, junto con el anillo A, forma un radical naftilo; o un isómero o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos . Una clase más preferida de compuestos consta de aquellos compuestos de Fórmula I donde X es oxígeno o azufre; donde R se selecciona entre carboxilo; donde R1 se selecciona entre haloalquilo inferior; y donde R2 es uno o más radicales seleccionados entre hidruro, halo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alquilamina inferior, amina, aminsulfonilo, alquilaminsul fonilo inferior, heteroarilalquilaminsul fonilo de 5 ó 6 miembros, aralquilaminsulfonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, heterociclosul fonilo que contiene nitrógeno de 6 miembros, fenilo sustituido optativamente, aralqui lcarbonilo inferior y alquilcarbonilo inferior; o donde R2, junto con el anillo A, forma un radical naftilo; o un isómero o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

Una clase aún más preferida de compuestos consta de aquellos compuestos de Fórmula I donde R es carboxilo; donde R1 se selecciona entre fluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, penta- fluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo, difluorometilo y trifluorometilo; y donde R2 es uno o más radicales seleccionados entre hidruro, cloro, flúor, bromo, yodo, metilo, etilo, isopropilo, ter¬ butilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, metoxi, • etoxi, i'sopropiloxi, ter-butiloxi, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, amina, N,N-dimetilamina, N, N-dietilamina, N-fenilmetilaminsulfonilo, N- feniletila insul fonilo, N- (2-furilmetil) aminsulfonilo, nitro, N, N-dimetilaminsul fonilo, aminsulfonilo, N- metilaminsulfonilo, N-et ilsulfonilo, 2,2-dimetil- etilaminsulfonilo, N, N-dimetilaminsulfonilo, N-(2- metilpropil) aminsulfonilo, N-morfolinsulfonilo , • metilsulfonilo, bencilcarbonilo, 2 , 2-dimetilpropil- 20 carbonilo, fenilacetilo y fenilo; o donde R2, junto con el anillo A, forma un radical naftilo; o un isómero o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos . Una clase aún más preferida de compuestos consta de aquellos compuestos de Fórmula I donde R es carboxilo; donde R1 es trifluorometilo o pentafluoroetilo; y donde R2 se selecciona entre uno o más radicales hidruro, cloro, flúor, bromo, yodo, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, N-fenilmetil-aminsulfonilo, N-feniletilaminsulfonilo, N-(2-furil etil) aminsulfonilo, N, N-dimetilaminsulfonilo, N-metilaminsulfonilo, N- (2, 2-dimetiletil) aminsulfonilo, dimet ilaminsulfonilo, 2-metilpropilaminsulfonilo, N-morfilinsulfonilo, metilsulfonilo, bencilcarbonilo y fenilo; o donde R2, junto con el anillo A, forma un radical naftilo; o un isómero o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos . Una clase preferida de compuestos consta de aquellos compuestos de Fórmula I' donde X se selecciona entre 0, S, CRcRb y NRa; donde Ra se selecciona entre hidruro, alquilo-C?-C3, (fenilo sustituido optativamente) -alquilo-Cj-Cs, acilo y carboxi-alquilo-C?-C6; donde cada uno de los radicales Rb y Rc se selecciona independientemente de hidruro, alquilo-C?~C , fenilalquilo-Ci-Cj, perfluoroalquilo-C?-C3, cloro, alquiltio-C?-C6 alcoxi-C?-C6, nitro, ciano y cianoalquilo-C?-C3; donde R se selecciona entre carboxilo, amincarboni lo , C?-C6-alquilsul fonilamin-carbonilo y alcoxi-C?-C&-carbonilo ; donde R' se selecciona entre hidruro, fenilo, tienilo y alquenilo-C2-C6; donde R1 se selecciona entre perfluoroalquilo-C?-C3, cloro, alquil tio-C?-C6, alcoxi-Cx-Ce/ nitro, ciano y cianoalquilo-C?-C3; donde R2 es uno o más radicales seleccionados independientemente entre hidruro, halo, alquilo-C?-Cb, alquenilo-C2-C6, alquinilo-C2-Cb/ haloalquinilo-C2-Cb, arilalquilo-Ci-Cj, arilalquinilo-C2-Cb, arilalquenilo-C2-C6, alcoxi-C?-C6, metilendioxi, alquil tio-C?-C3, alquil-Ci-Cb-sulfinilo, ariloxi, ariltio, arilsul finilo, heteroariloxi , alcoxi-Ci-Cb-alquilo-C?-C6, arilalquiloxi-c±-. heteroarilalquiloxi-Ci-Cb, arilalcoxi-Ci-Ce-alquilo-Ci-Cc, haloalquilo-C?-Cc, haloalcoxi-C?-Cc, haloal qui ltio-Cx-Cb, haloalquilsulf ini lo-d-Cb, haloalquilsulf onilo-Ci-Ce, C?-C3- (haloalquil-Ci-Cj-hidroxialquilo, hidroxialquilo-C?-Cb, hidroxiiminoalqui lo-Ci-Cß alquilo-Ci-Cc-amina, arilamina, arilalquil-C?-C3-amina, heteroari lamina, heteroarilalquil-Ci-Ce-amina, nitro, ciano, amina, aminsulf onilo, alquil-C?-C6-aminsulf onilo, ari laminsulf onilo, heteroarilamin-sulfonilo, arilalquil-C?-Cc~aminsul fonilo, hetero-arilalquil-C?-Cb-aminsul fonilo, heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilo-Ci-Cb, arilalquil-C?-C6-sulfonilo, arilo sustituido optativamente, heteroarilo sustituido optativamente, arilalquil-C?-Cc_carbonilo, heteroarilalquil-C?-Cb-carbohi lo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, amincarbonilo, alcoxi-C?-Cb-carbonilo, formilo, ' C?-C6-haloalquilcarbonilo y alquilcarbonilo-C?-C6; y donde los átomos del anillo A, A1, A2, A3 y A4, se seleccionan independientemente entre carbono y nitrógeno con la condición de que por lo menos tres de A1, A2, A3 y A4 sean carbono; o donde R2, junto con el anillo A, forma un radical naftilo o quinolilo; o un isómero o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos. Una clase más preferida de compuestos consta de aquellos compuestos de Fórmula I' donde X se selecciona entre 0, S y NRa; donde Ra se selecciona entre hidruro, alquilo-C?-C3 y (fenilo sustituido optativamente) metilo; donde R' se selecciona entre hidruro y alquenilo-C¿-Cb ; donde R es carboxilo; donde R1 se selecciona entre perfluoroalquilo-C?-C3; donde R2 es uno o más radicales seleccionados independientemente entre hidruro, halo, alquilo-C;-C6, alquenilo-C -Cb, alquinilo-C2-Cb, haloalquinilo-C2-Cb, feni lalquilo-Cj.-Cb, fenilalquinilo-C2-C¿, fenilalqueni lo-C2-Cb, alcoxi-Ci-Cj, metilendioxi, C?-C -alcoxialquilo-C?-C3, alquiltio-C?-C3, alquilo-C?-C3-sulfinilo, feniloxi, feniltio, fenilsulfinilo, haloalquil-C?-C3-hidroxialquil-C?-C¿, fenil-alquiloxi-CrCj-alquilc-Ci-Cj, haloalquilo-Cn-Co, haloalcoxi-C?-C3, haloalquil tio-C?-C , hidroxi alqui lo-d-Cj, alcoxi-Cj.-C3-alquilo-Cj.-C3, hidroxiiminoalquilo-Ci-Cs, alquil-C?-Cb-amina, nitro, ciano, amina, aminsulfonilo, N-alquilaminsulfonilo, N-arilaminsulfonilo, N-heteroarilaminsulfonilo, N-( fenilalquil-C?-Cb) aminsul fonilo, N- (heteroaril-alqui1-Ci-Ce) aminsulfonilo, fenilalquil-C±-C3-sul fonilo, heterociclilsulfonilo de 5 a 8 miembros, alquilsul fonilo-C?-C6y fenilo sustituido optativamente, heteroarilo de 5 a 9 miembros sustituido optativamente, fenilalquil-C?-Cb-carbonilo, fenilcarbonilo, 4-clorofenilcarbonilo, 4-hidroxifenilcarbonilo, 4-trifluorometilfenilcarbonilo, 4 -metoxi fenilcarbonilo, amincarbonilo, formilo y alquilcarbonilo-C?-C¿; donde los átomos del anillo A, A , A~ , A y A se seleccionan independientemente entre carbono y nitrógeno, con la condición de que por lo menos tres átomos A1, A2, A3 y A4 sean carbono; o donde R2, junto con el anillo A, forma un radical naftilo, benzofurilfenilo o quinolilo; o un isómero o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos. Una clase aún más preferida de compuestos consta de aquellos compuestos de Fórmula I' donde X se selecciona entre 0, S y NRa; donde PJ se selecciona entre hidruro, metilo, etilo, (4-trifluorometil ) bencilo, ( -clorometil ) bencilo, (4-metoxi) bencilo y ( 4-ciano ) bencilo, (4-nitro ) bencilo ; donde R es carboxilo; donde R' se selecciona entre hidruro y etenilo; donde R1 se selecciona entre trifluorometilo y pentafluoroetilo; donde R2 es uno o más radicales seleccionados independientemente entre hidruro, cloro, bromo, flúor, yodo, metilo, terbutilo, etenilo, etinilo, 5-cloro-l-pentinilo, 1-pentinilo, 3, 3-dimetil-l-butinilo, bencilo, feniletilo, fenil-etinilo , 4-clorofeniletinilo, 4-metoxi fenil-etinilo, feniletenilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo , feniloxi, feniltio, fenilsulfinilo, metilendioxi, benciloximetilo, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometoxi, tri fluorometiltio, hidroximetilo, hidroxi tri fluoroetilo , metoximeti lo , hidroxiiminmetilo, N-met ilamina, nitro, ciano, amina, aminsulfonilo, N-metilaminsul fonilo, N-fenilaminsul fonilo , N- furila insulfonilo , N- (bencil) aminsul fonilo , N- (furilmetil) aminsulfonilo , bencilsulfonilo, feniletilaminsulfonilo , furilsulfonilo, metilsul fonilo, fenilo, fenilo sustituido con uno o más radicales seleccionados entre cloro, flúor, bromo, metoxi, metiltio y metilsulfonilo, benzimidazolilo, tienilo, tienilo sustituido con cloro, furilo, furilo sustituido con cloro, bencilcarbonilo, fenilcarbonilo sustituido optativamente, amincarbonilo, formilo y metilcarbonilo; donde los átomos del anillo A, A1, A2, A3 y A4, se seleccionan independientemente entre carbono y nitrógeno con la condición de que por lo menos tres de los átomos A1, A2, A3 y A4 sean carbono; o donde R2, junto con el anillo A, forma un radical naftilo o quinolilo; o un isómero o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos. Existe una subclase de compuestos cromeno dentro de la Fórmula I' donde X es O; donde R es carboxilo; donde R" se selecciona entre hidruro y alquenilo-C2-C6; donde R1 se selecciona entre perfluoroalquilo-C?-C3; donde R2 es uno o más radicales seleccionados independientemente entre hidruro, halo, alquilo-Ci-C6, fenilalquilo-C?-Cb, fenilalquinilo-C2-Cb, fenilalquenilo-C2-Cß, alcoxi-C?-Cb, feniloxi, heteroariloxi de 5 ó 6 miembros, fenilalquiloxi-C?-Cb, heteroarilalquiloxi-C?-C6 de 5 ó 6 miembros, haloalquilo-C?-Cb, haloalcoxi-C?-Cb, N-(alquil-C?-Cb) amina, N, N-di- ( alquil-C?-C6) amina, N-fenilamina, N- ( fenilalquil-C?-C6 ) amina, N-hetero-arilamina, N- (heteroarilalquilo-C?-C6) amina, nitro, amina, aminsulfonilo, N- ( alquilo-C?-C6 ) aminsulfonilo, N, N-di- (alquil-C?-C6) minsulfonilo, N-arilamin- sulfonilo, N-heteroarilaminsulfonilo, N-(fenil- alquil-Ci-Ce) aminsulfonilo , N- (heteroarilalquil-Ci- Ce) amlnsulfonilo , heterociclilsulfonilo de 5 a 8 miembros, alquilsulfonilo-C?-C6, fenilo sustituido 5 optativamente, heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituidos optativamente, fenil-alquil-C?-C6- carbonilo, heteroarilcarbonilo, fenilcarbonilo, amincarbonilo y alquil-C?-C6-carbonilo ; donde los átomos del anillo A, A1, A2, A3 y A4, se seleccionan independientemente entre carbono y nitrógeno, con la • condición de que por lo menos tres de los átomos A1, A2, A3 y A4 sean carbono; o un isómero o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos. Una clase aún más preferida de compuestos consta de aquellos compuestos de Fórmula I ' donde X es O; donde R es carboxilo; donde R" se selecciona entre hidruro y etenilo; donde R1 se selecciona entre trifluorometilo y pentafluoroetilo ; donde R2 es uno o • más radicales seleccionados independientemente entre hidruro, cloro, bromo, flúor, yodo, metilo, terbutilo, etenilo, etinilo, 5-cloro-l-pentinilo, 1- pentinilo, 3, 3-dimetil-l-butinilo, bencilo, feniletilo, feniletinilo, 4-clorofeniletinilo, 4 -metoxifenil- etinilo, feniletenilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, feniloxi, feniltio, fenilsulfinilo, piridiloxi, tieniloxi, furiloxi, fenilmetoxi, metilendioxi, benciloximetilo, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometoxi, trifluorometil tio, hidroximetilo, hidroxi trifluoroetilo , metoxime tilo , hidroxiiminmetilo, N-metilamina, N-fenilamina, N- (bencil ) amina, nitro, ciano, amina, aminsulfonilo , N-metilaminsulfonilo, N-fenilaminsulfonilo, N-furilaminsulfonilo , N- (bencil ) aminsulfonilo , N- ( furilmetil ) aminsulfonilo, bencilsulfonilo, feniletil-aminsulfonilo, furilsulfonilo, metilsulfonilo , fenilo, f eniJL o sustituido con uno o más radicales seleccionados entre cloro, flúor, bromo, metoxi, metiltio y metilsul fonilo , benzimidazolilo, tienilo, tieneLlo sustituido con cloro, furilo, furilo sustituido con cloro, bencilcarbonilo, furilcarbonilo, fenilcarbonilo, amincarbonilo , formilo y metilcarbonilo; y donde uno de los átomos del anillo A, A1, A2, A3 y A4 es nitrógeno y los otros tres son carbono; o un isómero o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos. Otra clase aún más preferida de compuesto consta de aquellos compuestos de Fórmula I' donde X es O; donde R es carboxilo; donde R" se selecciona entre hidruro y etenilo; donde R1 se selecciona entre trifluorometilo y pentafluoroetilo ; donde R2 es uno o más radicales seleccionados independientemente entre hidruro, cloro, bromo, flúor, yodo, metilo, terbutilo, etenilo, etinilo, 5-cloro-l-pentinilo , 1-pentinilo, 3, 3-dimetil-l-butinilo, bencilo, feniletilo, feniletinilo, 4-clorofeniletinilo, 4-metoxi fenil-etinilo, feniletenilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo , feniloxi, feniltio, fenilsulfinilo, piridiloxi, tieniloxi, furiloxi, fenilmetoxi, metilendioxi, benciloximetilo, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometoxi, tri fluorometil tio, hidroximetilo, hidroxi trifluoroetilo, metoximetilo , hidroxiiminmetilo , N-metilamina, N-fenilamina, N- (bencil ) amina, nitro, ciano, amina, aminsulfonilo , N-metilaminsul fonilo , N-fenilaminsulfonilo , N-furilaminsulfonilo , N- (bencil ) aminsulfonilo , N- ( furilmetil ) aminsulfonilo, bencilsulfonilo, feniletil-aminsulfonilo, furilsulfonilo, met ilsulfonilo , fenilo, fenilo sustituido con uno o más radicales seleccionados entre cloro, flúor, bromo, metoxi, metiltio y metilsulfonilo, benzimidazolilo, tienilo, tienilo sustituido con cloro, furilo, furilo sustituido con cloro, bencilcarbonilo, furilcarbonilo, fenilcarbonilo, amincarbonilo , formilo y metilcarbonilo; donde los átomos del anillo A, A1, A2, A3 y A4, son carbono; o un isómero o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos. Existe otra subclase dé compuesto benzotiopirano dentro de la Fórmula I' donde X es S; donde R es carboxilo; donde R1 se selecciona entre perfluoroalquilo-C?-C3; donde R2 es uno o más radicales seleccionados independientemente entre hidruro, halo, alquilo-C?-C6, fenilalquilo-C?-Cb, fenilalquinilo-C2-C6, fenilalquenilo-C2-Cb, alcoxi-C?-C6, feniloxi, heteroariloxi de 5 ó 6 miembros, fenilalquiloxi-Ci-Ce, heteroarilalquiloxi-C?-C6 de 5 ó 6 miembros, haloalquilo-Ci-Cß, haloalcoxi-C?-C6, alquil-Ci-Ce-amina, N- fenilamina, N- ( fenilalquilo-Ci-C6) amina, N-heteroarilamina, N- (heteroarilalquil-Ci-C6) amina, nitro, amina, aminsul fonilo , N-alquil-aminsulfonilo, N-arilaminsulfonilo , N-hetero-arilaminsulfonilo, N- ( fenilalquilo-C?-C6) amin-sulfonilo, N- (heteroarilalquil-C?-C6) aminsulfonilo , heterociclilsulfonilo de 5 a 8 miembros, alquílsulfonilo-C?-Cb, fenilo sustituido optativamente, heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido optativamente, fenilalquilo-C?-Cb-carbonilo , heteroarilcarbonilo, fenilcarbonilo, amincarbonilo y alquilo-C?-Cb-carbonilo; donde los átomos del anillo A, A A2, A3 y A4, se seleccionan independientemente entre carbono y nitrógeno, con la condición de que por lo menos tres átomos A1, A2, A3 y A4 sean carbono; o un isómero o una sal aceptable para uso • farmacéutico de los mismos. 5 Una clase aún más preferida de compuesto consta de aquellos compuestos de Fórmula I' donde X es S; donde R es carboxilo; donde R" se selecciona entre hidruro y etenilo; donde R1 se selecciona entre trifluorometilo y pentafluoroetilo ; donde R2 es uno o más radicales seleccionados independientemente entre hidruro, cloro, bromo, flúor, yodo, metilo, terbutilo, etenilo, etinilo, 5-cloro-l-pentinilo , 1- pentinilo, 3, 3-dimetil-l-butinilo, bencilo, feniletilo, feniletinilo , 4-clorofeniletinilo, 4-metoxifenil- 15 etinilo, feniletenilo, metoxi, metiltio, met ilsul finilo, feniloxi, feniltio, fenilsulfinilo, piridiloxi, tieniloxi, furiloxi, fenilmetoxi, metilendioxi, benciloximetilo, trifluorometilo, difluorometilo, • pentafluoroetilo, trifluorometoxi, tri fluorometiltio, hidroximetilo, hidroxi trifluoroetilo, metoximetilo, hidro-xiiminmet ilo, N-met ilamina, N-fenilamina, N- (bencil ) amina, nitro, ciano, amina, aminsulfonilo , N- metilaminsul fonilo, N-fenilaminsulfonilo, N- furilaminsul fonilo, N- (bencil ) aminsul fonilo, N- 25 ( furilmetil ) aminsul fonilo , bencilsulfonilo, feniletil-aminsulfonilo, furilsulfonilo, metilsulfonilo, fenilo, fenilo sustituido con uno o más radicales seleccionados entre cloro, flúor, bromo, metoxi, metiltio y metilsulfonilo, benzimidazolilo, tienilo, tieailo sustituido con cloro, furilo, furilo sustituido con cloro, bencilcarbonilo, furilcarbonilo, fenilcarbonilo, amincarbonilo, formilo y metilcarbonilo; donde los átomos del anillo A, A1, A2, A3 y A4 son carbono; o un isómero o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos. Existe una tercera subclase de compuestos dihidroquinolina de Fórmula I' donde X es NRa; donde Ra se selecciona entre hidruro, alquilo-C?-C3, fenilalquilo-C?-C3, acilo y carboxialquilo-C?-C3; donde R es carboxilo; donde R1 se selecciona entre perfluoroalquilo-C?-C3; donde R2 es uno o más radicales seleccionados independientemente entre hidruro, halo, alquilo-Ci-Cb, fenilalquilo-C?-Cb, fenilalquinilo-C2-C6, fenilalquenilo-C2-Cb, alcoxi-Ci-Cß, f enlJLoxi , heteroariloxi de 5 ó 6 miembros, fenilalquiloxi-C?-C6, heteroarilalquiloxi-Ci-Cß de 5 ó 6 miembros, haloalqui lo-C?-Cb, haloalcoxi-C?-Cb, alquilo-C?-Cb-amina, N-fenilamina, N- ( fenilalquil-Ci-Ce) amina, N-heteroarilamina, N- (heteroarilalquilo-Ci-C6) amina, nitro, amina, aminsulfonilo, N- A l alquiloaminsulfonilo , N-arilaminsulfonilo, N-heteroarilamínsulfonilo, N- ( fenilalquilo-C?-C6) amin-sulfonilo, N- (heteroarilalquilo-C?-C6) aminsulfonilo, heterociclilsulfonilo de 5 a 8 miembros, alquilsulfonilo-C?-C6, fenilo sustituido optativamente, heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido optativamente, fenilal qui 1-C?-C6-carboni lo, heteroarilcarbonilo, fenilcarbonilo, amincarbonilo y alquilo-C?-Cb-carbonilo; donde los átomos del anillo A, A1, A2, A3 y A4, se seleccionan independientemente entre carbono y nitrógeno, con la condición de que por lo menos tres átomos A1, A2, A3 y A4 sean carbono; o un isómero o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos. Una clase aún más preferida de compuestos consta de aquellos compuestos de Fórmula I' donde X es NRa; donde Ra se selecciona entre hidruro, metilo, etilo, (4-trifluorometil) bencilo, ( 4-clorometil ) bencilo, ( 4-metoxi ) bencilo, (4-ciano) bencilo y (4-nitro) bencilo; donde R es carboxilo; donde R" se selecciona entre hidruro y etenilo; donde R1 se selecciona entre trifluorometilo y pentafluoroetilo ; donde R2 es uno o más radicales seleccionados independientemente entre hidruro, cloro, bromo, flúor, yodo, metilo, terbutilo, etenilo, etinilo, 5-cloro-l-pentinilo , 1-pentinilo, 3, 3-dimetil-l-butinilo, bencilo, feniletilo, ? 2 feniletinilo , 4-clorofeniletinilo, 4-metoxi feniletinilo, feniletenilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, feniloxi, feniltio, fenilsulfinilo, piridiloxi, tieniloxi, furiloxi, fenilmetoxi, metilendioxi, benciloximetilo, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometoxi, trifluorometil tio , hidroximetilo, hidroxi trifluoroetílo, metoximetilo , hidroxiiminmetilo, N-metilamina, N-fenilamina, N- (bencil ) amina, nitro, ciano, amina, aminsulfonilo, N-metilaminsul fonilo , N-fenilaminsulfonilo, N-furilaminsul fonilo, N- (bencil ) aminsulfonilo , N- ( furilmetil ) aminsulfonilo, bencilsulfonilo, feniletil-aminsulfonilo, furilsulfonilo, metilsulfonilo, fenilo, fenilo sustituido con uno o más radicales seleccionados entre cloro, flúor, bromo, metoxi, metiltio y met ilsulfonilo , benzimidazolilo, tienilo, tienilo sustituido con cloro, furilo, furilo sustituido con cloro, bencilcarbonilo, furilcarbonilo, fenilcarbonilo, amincarbonilo, formilo y metilcarbonilo; donde los átomos del anillo A, J, A2, A3 y A4, son carbono; o un isómero o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos. Existe una cuarta subclase de compuestos dentro de la Fórmula I', donde X se selecciona entre 0, S y NRa; donde Ra se selecciona entre hidruro, alquilo-C?-C3, fenilalquilo-Ci-Cs, acilo y carboxialquilo de C1-C3; en donde R se selecciona de carboxilo; en donde R1 se selecciona de perfluoroalquilo de C?-C3; en donde los átomos en el anillo A, A1, A2, A3 y. A4 se seleccionan independientemente de carbono y nitrógeno, con la condición de que al menos tres de A1, A2, A3 y A4 son carbono; y en donde R2 junto con el anillo A forma un radical naftilo o quinolilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Una clase aún más preferida de compuestos consiste de aquellos compuestos de la Fórmula I', en donde X se selecciona de O, S y NRa; en donde Ra se selecciona de hidruro, metilo, etilo, (4-trifluorometil ) bencilo, ( -clorometil ) bencilo, (4-metoxi ) bencilo, y ( 4-ciano) bencilo, ( 4-ni tro ) bencilo ; en donde R es carboxilo; en donde R' se selecciona de hidruro y etenilo; en donde R1 se selecciona de trifluorometilo y pentafluoroetilo; en donde los átonrcps en el anillo A, A1, A2, A3 y A4 se seleccionan independientemente de carbono y nitrógeno, con la condición de que al menos tres de A1, A2, A3 y A4 son carbono; o en donde R2 junto con el anillo A forma un radical naftilo o quinolilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

? A Dentro de la Fórmula I existe una subclase de compuestos de alto interés representada por la Fórmula II : en donde X se selecciona de 0, NRa y S; en donde Ra es haloalquilo inferior; en donde R3 se selecciona de hidruro, -y halo; donde R4 se selecciona entre hidruro, halo, alquilo inferior, haloalcoxi inferior, alcoxi inferior, aralquilocarbonilo inferior, dialquilamin-sulfonilo inferior, alqui laminsul fonilo inferior, aralquilaminsulfonilo inferior, heteroaralquilamin-sulfonilo inferior y heterociclosulfonilo que contiene nitrógeno de 5 ó 6 miembros; donde R5 se selecciona entre hidruro, alquilo inferior, halo, alcoxi y arilo inferior; y donde R6 se selecciona entre hidruro, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior y arilo; o un isómero o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos.

Una clase de compuestos de particular interés consta de aquellos compuestos de Fórmula II donde R2 es trifluorometilo o pentafluoroetilo ; donde R3 se selecciona entre hidruro, cloro y flúor; donde R4 se selecciona entre hidruro, cloro, bromo, flúor, yodo, metilo, ter-butilo, trifluorometoxi, metoxi, bencilcarbonilo, dimetilaminsul fonilo, isopropilamin-sulfonilo, metilaminsulfonilo, bencilaminsulfonilo , fenileti1aminsul fonilo, metilpropi 1 aminsul fonilo, metilsulfonilo y morfolinsulfonilo ; donde R5 se selecciona entre hidruro, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, cloro, metoxi, dietilamina y fenilo; y donde R6 se selecciona entre hidruro, cloro, bromo, flúor, metilo, etilo, ter-butilo, metoxi, y fenilo; o un isómero o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos . Existe una subclase de compuestos de Fórmula I de gran interés, representada por la Fórmula lia: l a 6 en donde R se selecciona de hidruro, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior y halo; en donde R4 se selecciona de hidruro, halo, alquilo inferior, alquiltio inferior, haloalquilo inferior, amino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfinilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, formilo, ciano, haloalquiltio inferior, fenilcarbonilo sustituido o sin sustituir, haloalcoxi inferior, alcoxi inferior, aralquilcarbonilo inferior, dialquilaminosul fonilo inferior, alquilaminosul fonilo inferior, aralquil-aminosulfonilo inferior, heteroaralquilaminosul fonilo inferior, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, hidroxialquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido y het erociclosul fonilo que contiene nitrógeno de 5 ó 6 miembros; en donde R5 se selecciona de hidruro, alquilo inferior, halo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, y fenilo; y en donde R* se selecciona de hidruro, halo, ciano, hidroxiiminometilo, hidroxialquilo inferior, alquinilo inferior, fenilalquinilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, formilo y fenilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Una clase de compuestos de interés particular consiste de aquellos compuestos de la Fórmula lia, en donde R3 se selecciona de hidruro, y cloro; en donde R4 se selecciona de cloro, metilo, ter-butilo, metiltio, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluorometilo, trifluorometilsufuro, trifluorometoxi, ciano, fenilcarbonilo sustituido o sin sustituir, y fenilo sustituido o sin sustituir; en donde R5 se selecciona de hidruro, metilo, ter-butilo, cloro; y en donde R6 se selecciona de hidruro, cloro, tienilo, hidroxiiminometilo , feniletinilo sustituido o sin sustituir, y fenilo sustituido o sin sustituir; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Dentro de la Fórmula I existe una subclase de compuestos de alto interés representada por la Fórmula I Ib: IIb en donde R3 se selecciona de hidruro, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior y halo; en donde R4 se selecciona de hidruro, halo, alquilo inferior, alquiltio inferior, haloalquilo inferior, amino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfinilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilcarboní lo inferior, formilo, ciano, haloalquil tio inferior, fenilcarbonilo sustituido o sin sustituir, haloalcoxi inferior, alcoxi inferior, aralquilcarbonilo inferior, dialquilaminosul fonilo inferior, alquilaminosulfonilo inferior, aralquil-aminosulfonilo inferior, heteroaralquilaminosulfonilo inferior, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, hidroxialquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido y heterociclosul fonilo que contiene nitrógeno de 5 ó 6 miembros; en donde R5 se selecciona de hidruro, alquilo inferior, halo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, y fenilo; y en donde R6 se selecciona de hidruro, halo, ciano, hidroxiiminometilo, hidroxialquilo inferior, alquinilo inferior, fenilalquinilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, formilo y fenilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Una clase de compuestos de interés particular consiste de aquellos compuestos de la Fórmula Ilb, en donde R3 se selecciona de hidruro, y cloro; en donde R4 se selecciona de cloro, metilo, ter-butilo, metiltio, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluorometilo, trifluorometilsulfuro, trifluorometoxi, ciano, fenilcarbonilo sustituido o sin sustituir, y fenilo sustituido o sin sustituir; en donde R5 se selecciona de hidruro, metilo, ter-butilo, cloro; y en donde R° se selecciona de hidruro, cloro, tienilo, hidroxiiminometilo, feniletinilo sustituido o sin sustituir, y fenilo sustituido o sin sustituir; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Dentro de la Fórmula I existe una subclase de compuestos de alto interés representada por la Fórmula lie: íe 30 en donde Ra se selecciona de hidruro y aralquilo inferior; en donde R3 se selecciona de hidruro, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior y halo; en donde R4 se selecciona de hidruro, halo, alquilo inferior, alquiltio inferior, haloalquilo inferior, amino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfinilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, formilo, ciano, haloalquiltio inferior, fenilcarbonilo sustituido o sin sustituir, haloalcoxi inferior, alcoxi inferior, aralquilcarbonilo inferior, dialquilaminosulfonilo inferior, alquilaminosulfonilo inferior, aralquil-aminosülfonilo inferior, heteroaralquilaminosulfonilo inferior, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, hidroxialquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido y heterociclosul fonilo que contiene nitrógeno de 5 ó 6 miembros; en donde R5 se selecciona de hidruro, alquilo inferior, halo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, y fenilo; y en donde R6 se selecciona de hidruro, halo, ciano, hidroxiiminometilo, hidroxialquilo inferior, alquinilo inferior, fenilalquinilo , alquilo inferior, alcoxi inferior, formilo y fenilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Una clase de compuestos de interés particular consiste de aquellos compuestos de la Fórmula lie, en donde R3 se selecciona de hidruro, y cloro; en donde R4 se selecciona de cloro, metilo, ter-butilo, metiltio, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluorometilo, trifluorometilsulfuro, trifluorometoxi, ciano, fenilcarbonilo sustituido o sin sustituir, y fenilo sustituido o sin sustituir; en donde R: se selecciona de hidruro, metilo, ter-butilo, cloro; y en donde R° se selecciona de hidruro, cloro, tienilo, hidroxiiminometilo, feniletinilo sustituido o sin sustituir, y fenilo sustituido o sin sustituir; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Una familia de compuestos específicos de interés particular dentro de la Fórmula I consiste de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como sigue: ácido 6-cloro-2-tri fluoromet Í1-2H-1-benzopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido 7 -etil-2 -tri fluorometil-2H-l -benzopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido 7 -metil-2 -tri fluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxí 1 ico ; ácido 2 , 7 -bis ( trifluorometil) -2H-1- benzopi ran-3 -carboxílico ; ácido 7-bromo-2-trifluorometil-2H-l- • benzopiran-3-carboxílico; 5 ácido 6-cloro-7-metil-2-trifluorometil-2H-l- benzopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido 8- ( 1-metiletil ) -2-tri fluorometil-2H-l- benzopi ran- 3-carboxí lico; ácido 6-cloro-7- (1, 1-dimetiletil) -2- 10 trifluorometil-2H-l-benzopiran-3 -carboxí lico; ácido 6-cloro-8- ( 1-metiletil ) -2- trifluorometil-2H-1 -benzopi ran- 3-carboxílico ; ácido 2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3- carboxílico ; 15 ácido 8-etoxi-2- tri fluorometil-2H-l- benzopi ran- 3- carboxí lico ; ácido 7- ( 1 , 1-dimetiletil) -2-tri fluorometil - 2H- 1 -benzopiran- 3 - carboxi 1 i co ; • ácido 6-bromo-2- trifluorometil-2H-l- 20 benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 8-cloro-2-trifluorometil-2H-l- benzopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido 8-bromo- 6-cloro-2-tri fluorometÍ1-2H-1 - benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-trifluorometoxi -2 -trifluoromet i 1-2H-1 -benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido 8-fluoro-2- trifluorometil-2H-1-benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido 5, 7-dicloro-2-trifluorometil-2H-l-benzopi ran-3 -carboxí lico ; ácido 7, 8-dicloro-2- trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 7 -isopropi loxi -2-trifluoromet Ü-2H-1-benzopiran-3-carboxílico ; ácido 8-fenil-2- trifluorometil-2H-l -benzopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido 7 , 8-dimetil-2- trifluorometÍ1-2H-1-benzopi ran-3 -carboxí lico ; ácido 6, 8-bi (1, 1-dimetiletil) -2-trifluorometil-2H-l -benzopi ran-3-carboxílico ; ácido 7-cloro-2- trifluorometil-2H-l -benzopiran-3-carboxílico; ácido 7- ( 1-metiletil ) -2-tri fluorometÜ-2H-1-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 7-fenil-2-tri fluoromet i 1-2H-1 -benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido 6-cloro-7 -eti1-2-trifluorometi1-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 8-etil-2- trifluorometil-2JH-l- - benzopiran-3-carboxílico ; ácido 6-cloro-8-etil-2-trifluorometil-2H-l- • benzopi ran-3 -carboxí lico ; 5 ácido 6-cloro-7-fenil-2-trifluorometil-2H-l benzopi ran-3 -carboxí lico ; ácido 6,7-dicloro-2-tri fluorometil-2H-l- benzopi ran-3 -carboxílico ; ácido 6, 8-dicloro-2-trifluorometil-2H- 1 - 10 benzopiran-3-carboxí lico ; • ácido 6, 8-dibromo-2- trifluorometil-2H- 1- benzopiran- 3-carboxílico ; ácido 6, 8-dimetoxi-2-trifluorometil-2H-l - benzopiran-3-carboxílico; 15 ácido 6-nitro-2-trifluorometil-2H-l- benzopirán- 3 -carboxí lico ; ácido 6-amin-2- trifluorometil-2H-l- benzopi ran-3 -carboxí lico ; • 6-amin-2-tri fluorometil-2H- 1 -benzopiran-3- 20 carboxilato de etilo; ácido 6-cloro- 8-meti 1-2 -trifluorometil-2H-l - benzopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido 8-cloro- 6-metil-2- trifluorometil-2H-l - benzopiran-3-carboxílico; 25 ácido 8-cloro- 6-metoxí-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3 -carboxí lico ; ácido 6, 8-difluoro-2- tri fluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-bromo-8-cloro-2-trifluoromet Í1-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 8-bromo- d-fluoro-2-tri fluorometil -2H-1-benzopiran-3-carboxílico ; ácido 8 -bromo- 6-metil-2-trifInorómetil -2H-1-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 8 -bromo- 5-fluoro-2-trifluorometÍ1-2H-1 -benzopi ran-3 -carboxí lico ; ácido 6-cloro-8-fluoro-2-trifluorometÍ1-2H-1 -benzopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido 6-bromo-8-metoxi-2-trifluorometil-2H- 1 -benzopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido 7- (N, N-dietilamina ) -2- trifluorometi 1-2H-l -benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido 6- [ [ ( fenilmetil ) amina] sulfonil ] -2-trifluorometil-2H-l -benzopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido 6- [ (dimetilamin) sulfonil] -2-trifluorometÍ1-2H-1 -benzopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido 6-aminsulfoni1-2- trifluorometil-2H- 1 -benzopi ran-3 -carboxí lico ; ácido 6- (metilamin) sulfonil-2- trifluorometil-2H-l -benzopiran-3-carboxílico; ácido 6- [ (4 -morfolin) sulfonil] -2- ^ trifluorometil-2H-l -benzopiran-3-carboxí lico; 5 ácido 6- [( 1 , 1-dimetiletil ) aminsulfonil ] -2- trifluorometi 1-2H-1 -benzopi ran- 3 -carboxí lico; ácido 6-[ (2-metilpropil) aminsulfonil ] -2- trifluorometil -2H-1 -benzopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido 6-metilsulfonil-2- trifluorometil-2H-l- 10 benzopiran-3-carboxílico ; ácido 6-clo o-6- [ [ fenilmetil ) amina] sulfonil] • 2-tri fluorometi1-2H-1-benzopiran- 3-carboxílico ; ácido 6-N, N-dietilaminsulfonil-2- tri fluorometi 1-2H-l - enzopi ran- 3 -carboxí lico ; 15 ácido 6-fenilacet il-2-trifluorometil-2H-l- benzopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido 6- (2, 2 -dimeti lpropilcarbonil ) -2- tri fluorometi 1-2H-1 -benzopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido 6, 8-dicloro-7-metoxi-2-trifluorometil- 20 2H-l -benzopi ran-3 -carboxí lico ; ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-l- benzopiran- 3-carboxí lico ; ácido 6- [ [ ( 2-furanilmetil ) amin] sulfonil] -2- ( trifluorometil ) -2H-l -benzopiran- 3 -carboxí lico ; 25 51 ácido 6- [ ( fenilmetil ) sulfonil] -2- ( trifluorometil ) -2H- 1 -benzopi ran-3 -carboxí lico ; ácido 6-[ [(feniletil) a in] sulfonil] -2- ( trifluorometil ) -2H-l -benzopirán-3 -carboxí lico ; ácido 6-yodo-2-trifluorometil-2H-l -benz opiran-3 -carboxí lico ; ácido 6-cloro-8-yodo-2- (trifluorometil) -2H-1 -benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido 8 -bromo- ß-cloro-2-tri fluorometÍ1-2H-1-benzopi ran-3-carboxí 1 i co ; ácido 6-formilo-2- (trifluorometil) -2H-1-ben opiran- 3 -carboxí lico ; ácido 6-cloro-8-formil-2- (trifluorometil) -2H- 1 -benzopi ran-3 -carboxí lico ; ácido 6-bromo-7- ( 1 , 1-dimetiletil ) -2- ( trifluorometil ) -2H-1 -benzopiran- 3 -carboxílico ; ácido 5, 6-dicloro-2- (trifluorometil) -2H-1-benz opiran- 3 -carboxí lico ; ácido 6-ciano-2- (trifluorometil) -2H-1-benzopiran-3-carboxílico ; ácido 6-hidroximetil-2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6- ( di fluorometil ) -2- (trifluorometil) 2H-l -benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido 2, 6-bi (trifluorometil) -2H-1-benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido 5, 6, 7-tricloro-2- (tri fluorometil ) -2H-1 -benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido 6, 7 , 8-tricloro-2- ( trifluorometil ) -2H- 1-ben opiran-3-c rboxílico; ácido 6- (metiltio) -2- (trifluorometil) -2H-1 -benzopiran-3-carboxílico ; ácido 6- (metilsulfinilo) -2- (trifluorometil) -2H-l -benzopiran-3 -carboxílico ; ácido 5, 8-dicloro-2- (trifluorometil) -2H-l-benzopir n-3-carboxílico; ácido 6- (pentafluoroetil ) -2- ( trifluorometil )-2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6- ( 1 , 1-dimetiletil ) -2- ( tri fluoromet il ) -2H-l -benzopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido 2- ( trifluorometil- 6-[ ( (trifluorometil) tio] -2H- 1 -benzopiran-3-carboxí 1 ico ; ácido 6 , 8 -di cloro- 7 -met il-2 - (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico; ácido, 6-cloro-2, 7-bi ( trifluorometil ) -2H- 1 -benzopi ran-3 -carboxí lico ; ácido 5-metoxi-2- (trifluorometil) -2H-1-benzopiran-3 -carboxílico; ácido 6-benzoil-2- (trifluorometil) -2H-1- benzcpi ran-3 -carboxílico ; ácido 6- ( 4-clorobenzoil ) -2- (trifluorometil) 2H-l-benzopiran-3-carboxílico ; 5 ácido 6- ( 4-hidroxibenzoil ) -2- ( trifluorometil )-2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-fenoxi-2- ( trifluorometil ) -2H-1- benzopiran-3 -carboxí lico ; ácido 8-cloro-6- ( 4-clorofenoxi ) -2- 10 trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; • ácido 2- (trifluorometil ) -6- [4- (trifluorometil ) • fenoxi ) -2H-l -benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido 6- ( 4-metoxifenoxi ) -2- (trifluorometil) 2H-l,-benz opiran-3 -carboxí lico ; 15 ácido 6- ( 3-cloro-4-metoxifenoxi ) -2- ( tri fluorometil ) -2H-1-benzopirán- 3 -carboxí lico ; ácido 6- (4-clorofenoxi) -2- (trifluorometil) - 2H-l-benzopiran-3-carboxílico; • ácido 8-cloro-2- (trifluorometil) -6- [4- 20 ( trifluorometil ) fenoxi ] -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6-cloro-8-ciano-2- (trifluorometil) -2H- l-benzopiran-3-carboxílico ; ácido 6-cloro-8-[ (hidroxiimin) metil ] -2- ( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxílico ; JSO ácido 6-cloro-8- (hidroximetil) -2-( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 8- ( lH-benzimidazol-2-il ) -6-cloro-2-( tri fluoromet i 1 ) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 7- (1, 1-dimetiletil) -2- (pentafluoroetil H-l-benzopiran-3-ca boxí lico ; * ácido 6-cloro-8- (metoximetil ) -2-( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6-cloro-8- (benciloximetil ) -2-(trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6-cloro-8-etenilo-2- (trifluorometil) - H-l-benzopiran-3-carboxílico ; ácido 6-cloro- 8-etinilo-2- (trifluorometil) - H-l-benzopiran-3-car oxí lico ; ácido 6-cloro-8- (2-tienil ) -2- ( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6-cloro-8- (2-furanil ) -2-( trifluorometil ) -2H-1-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido d-cloro-8- ( 5-cloro-l-pentinil ) -2-(trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxílico ; ácido d-cloro-8.- ( 1-pentinil ) -2-( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6-cloro-8- ( feniletinil ) -2-( tri fluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido d-cloro-8- (3, 3-dimetil-l-butinil) -2- ( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico; ácido 6-cloro-8- [ ( 4-clor ofenil ) etinil] -2- ( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6-cloro-8- [( 4 -metoxifenil ) etinil ] -2- ( tri fluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6- ( feniletinil ) -2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxílico ; ácido 6-cloro- 8- ( 4-clorof eniJL ) -2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxílico ; ácido 6-cloro-8- ( 3-metoxifenil ) -2- ( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido d-cloro-8- [ (4-metiltio) fenil] -2- ( trifluorometi i ) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6-cloro-d- [ ( -metilsulfonil ) fenil ] -2- ( tri fluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6-cloro- 8-fenil-2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6-bromo-8-fluoro-2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxí 1 i co ; ácido 6- ( 4-fluorofenil ) -2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6-fenil-2- (trifluorometil) -2H-1-benzopiran-3-carboxí lico ; £2 ácido 8-cloro- 6-fluoro-2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6, 8-diyodo-2- (trifluorometil) -2H-1-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6- ( 5-cloro-2-tienil ) -2- ( trí fluorometil ) -2H-1-benzopiran-3-carboxílico ; ácido 6- (2-tienil) -2- (trifluorometil) -2H-1-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6- (4-clorofenil ) -2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carbo í lico; ácido 6- ( 4-bromofenil ) -2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6- (etinil) -2- (trifluorometil) -2H-1-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6-met il-2- ( tri fluorometil ) -2H-1-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6-cloro-8- ( 4-metoxi fenil ) -2-tri fluorometi 1-2H-1-benzopiran-3-carboxílico ; ácido 6-cloro-2- (trifluorometil) -4-etenil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico ; ácido 6-cloro-2- (trifluorometil) -4-fenil-2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6-cloro-4- (2-tienil) -2- (trifluorometil) • 2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6- (2, 2, 2-trif luor o- 1- hidr oxietil ) -2- ( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6-metil-2- (trifluorometil) -2H-1-benzot iopiran- 3-c arb oxí lico ; ácido 6, 8-dimetil-2- ( trif luorometil ) -2H-1-benzotiopiran-3-carboxí lico ; ácido 6- (1, 1-dimetiletil) -2-(trifluorometil) -2H-l-benzotiopiran-3-carboxí lico ; ácido 7-metil-2- (trifluorometil) -2H-1-benzotiopiran-3-carboxí li co ; ácido 6, 7-dimetil-2- (trifluorometil) -2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico ; ácido 8-metil-2- (trifluorometil) -2H-1-benzotiopiran-3-carboxí lico ; ácido 2- ( trif luorometil ) -2H-l-benzotiopiran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-7-metil-2- (trifluorometil) -2H-l-benzotiopiran-3-carboxí lico ; ácido 7-cloro-2- (trifluorometil) -2H-1-benzotiopiran-3-carboxí lico ; ácido 6,7-dicloro-2- ( trifluorometil ) -2H-1-benzotiopiran-3-carboxí lico; ácido 2- (trifluorometil) -6- [ (trifluorometil) tio] -2H- 1 -benzo tiopiran-3-carb oxí lico ; J4 ácido 6, 8-dicloro-2-trif luorometil-2H-l- benzotiopiran-3-carboxí lico ; ácido 6-cloro-l, 2-dihidro-2- (trifluorometil) -3- • quinolincarboxílico; ácido 6, 8-dicloro-l, 2-dihidro-2- (trifluorometil) - 3 -quino lincarboxí lico ; ácido 6, 7-dicloro-l, 2-dihidro-2- (trifluorometil) - 3 -quino lincarboxí lico ; ácido 6-yodo-l, 2-dihidro-2- (trifluorometil) -3- quino lincarboxí lico ; ácido 6-bromo-l, 2-dihidro-2- (trifluorometil) -3- quino lincarboxí lico ; ácido 1, 2-dihidro-6- (tri f luorometil ) -2- ( trifluorometil ) -3 -quinol in carbo í lico ; 15 ácido 6- ( trifluorometil ) -l,2-dihidro-2- ( trifluorometil ) - 3 -quinol inc arboxí lico ; ácido 6-ciano-l, 2-dihidro-2- ( trifluorometil ) -3- quinolincarboxílico; • ácido 6-cloro-l, 2-dihidro-l -me t il-2 - 20 (tri f luorometil ) -3- quino lincarboxí lico ; ácido 6-cloro-l, 2-dihidro-2- (trifluorometil) -1- [ [4- (trifluorometil) fenil]metil] -3-quinolincarboxílico; ácido 6-cloro-l- [ (4-clorof enil) etil] -1, 2-dihidro- 2- (trifluorometil) -3-quinolincarboxílico; £5 ácido 6-cloro-l, 2-dihidro-2- (trifluorometil) -1-[ [4- (metoxi) fenil] metil] -3-quinolincarboxílico; ácido 6-cloro-l- [ (4-cianof enil) metil] -1, 2-dihidro-2- (trifluorometil) -3-quinolincarboxílico; ácido 6-cloro-l, 2-dihidro-l- [ (4-nitrof enil) metil] - 2- (trifluorometil) -3-quinolincarboxílico; ácido 6-cloro-l, 2-dihidro-l-etil-2-( trifluorometil ) -3-quinolincarboxílico; ácido 6-cloro-2- (tri f luorometil ) -1 , 2-dihidro [1, 8] naftiridin-3-carboxílico; ácido 2-trif luorometil-2H-naf to [ 1 , 2-b]piran-3 - c a r oxílico; ácido 2-tri f luoromet il-3H-naf to [2, l-b]piran-3 -carboxí lico ; ácido 2-trifluorometil-2H-nafto [2, 3-b]piran- 3-carboxílico; ácido 5- (hidroximetil) -8-metil-2- (trif luorometil) -2H-piran[2, 3-c ] pi r idin- 3 -carboxí 1 ico ; ácido 6- ( trifluorometil ) -6h-l, 3-dioxolo [4, 5-g] [ 1 ] benzopiran-7-carboxí lico ; y ácido 3- ( trifluorometil ) -3H-benzofuro [3, 2-f] [ 1 ] benzopiran-2-carboxí lico . Una familia preferida de compuestos específicos que son de particular interés dentro de las Fórmulas 1 y 1' está formada por los siguientes compuestos: ácido (S) -6-cloro-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran- 3-carboxílico ; ácido (S) -7-etil-2-trifluorometi 1-2H- 1 -benzopi ran-3-carboxílico ; ácido ( S ) -7-metil-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido (S) -2, 7-bi (trifluorometil) -2H-1-benzopiran- 3- carboxí 1 ico; ácido (S) -7-bromo-2-tri fluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido (S) - 6-cloro-7-metil-2- trifluorometil-2H- 1 -benzo iran- 3-carboxí lico ; ácido ( S ) - 8- ( 1-metiletil ) -2- trifluorometi 1-2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido (S) -6-cloro-7- (1, 1-dimetiletil) -2-trifluorometi 1-2H-1 -benzopiran- 3 -carboxí lico; ácido (S)-6-cloro-8-( 1-metiletil ) -2-t rifluorometil-2H- 1 -benzopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido (S) -2- trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; 4 ácido (S) -8-etoxi-2-trifluorometil-2H.-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido (S) -7- (1, 1-dimetiletil) -2-trifluorometil-2H-l -benzopiran- 3-carboxí lico ; ácido (S) - 6-bromo-2-tri fluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido (S) -8-cloro-2-trifluorometil-2H-l -benzopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido ( S ) -8-bromo-6-cloro-2-trifluorometil- 2H-l-benzopiran- 3-carboxí lico ; ácido (S) -6-tri fluorometoxi-2- trifluorometil-2H-A-benzopiran-3-carboxílico; ácido (S) -8-fluoro-2-trifluorometÍ1-2H-1-benzopiran-3-carboxílico ; ácido ( S) -5, 7-dicloro-2-trifluorometil-2H- 1-benzopi an- 3 -carboxilico ; ácido (S) -7, 8-dicloro-2-trifluorometil-2H-l- enzopiran- 3-carboxílico ; ácido ( S ) -7-isopropiloxi-2- trifluorometil- 2H- 1 -benzopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido (S) -8-fenil-2-trifluorometil-2H-l-benzopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido (S) -7, 8-dimetil-2-trifluorometÍ1-2H-1-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido (S)-6,8-bi(l, 1-dimetiletil) -2-trifluorometil-2H-l -benzopiran- 3-carboxí lico ; ácido (S) -7-cloro-2-trifluorometil-2H- 1 -benzopiran- 3-carboxí lico ; ácido ( S) -7- ( 1-metiletil ) -2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico ; ácido (S) -7-fenil-2-tri fluorometi1-2H-1-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido ( S ) - 6-cloro-7-e til-2-trifluorometil- 2H-l -benzopiran- 3- carboxí lico ; ácido (S) - 8-etil-2 -trifluorometil-2H-l-benzopiran- 3-carboxílico ; ácido ( S) - 6-cloro- 8 -etil-2 -trifluorometil2H-l-benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido (S) - 6-cloro-7-fenil-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido ( S ) - 6, 7-dicloro-2-trifluorometil-2H- 1 -benzopiran-3 -carboxí lico; - ácido ( S) -6, 8-dicloro-2-trifluorometil-2H-l -benzopi ran- 3 -carboxílico ; ácido (S) -6, 8-dibromo-2-trifluorometil-2H- 1 -benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido (S) -6, 8-dimetoxi-2-trifluorometil-2H-l-benzopi an-3-carboxílico; ácido (S) - 6-ni tro-2- tri fluorometil-2H-l-benzopiran- 3-carboxí lico ; ácido (S) - 6-amin-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran- 3-carboxílico ; £ 9 6-amin-2 - tri fluororneti 1-2H-1 -benzopi ran- 3-carboxilato de (S) -etilo; ácido ( S ) - 6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido ( S ) -8-cloro- 6-metil-2-trifluoro etil- 2H- 1 -benzopiran- 3-carboxí lico ; ácido (S) -8-cloro- 6-metoxi-2-trifluorometil-2H-l -benzopiran- 3- carboxí lico ; ácido (S) -6, 8-di fluoro-2-trifluorometil-2H-l -benzopi ran- 3- carboxí lico ; ácido (S) - 6-bromo-8-cloro-2-trifluorometil-2H-l -benzopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido (S) -8-bromo- 6-fluoro-2-trifluorometil-2H-l-benzopi ran- 3 -carboxílico ; ácido ( S )- 8-bromo- 6-metil-2-trifluorometil- 2H-l -benzopiran- 3 -carboxi lico ; ácido (S) - 8-bromo-5-fluoro-2-trifluoromet il-2H-l-benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido (S) -6-cloro-8-fluoro-2-trifluorometil-2H-l -benzopiran- 3 -carboxí lico; ácido (S) -6-bromo-8-metoxi-2-trifluorometil-2H-l - enzopiran- 3-carbo ílico ; ácido (S) - (N,N-dietilamina) -2- trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido (S) -6- [ [ (fenilmetil) amin] sulfonil] -2- trifluorometi 1-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico ; ácido (S)-6-[ (dimeti lamín) sulfonil] -2- • trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico ; - ácido (S) -6-aminsulfonil-2-trifluorometil- 2H-l-benzopiran- 3-carbo ílico ; ácido (S) -6- (metilamin) sulfonil-2- trifluorometi 1-2H- l-benzopiran-3-carboxílico; ácido ( S) -6- [ ( 4 -morfolin) sulfonil] -2- * 10 trifluorometil-2H- 1 -benzopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido (S) -6- [ (1, 1-dimetiletil) aminsulfonil ] - 2- trifluorometil-2H- 1 -benzopiran- 3 -carboxílico ; ácido (S) -6- [ ( 2-met ilpropil ) aminosulfonil ] 2-trífluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico; 15 ácido (S) - 6-metilsulfonil-2- trifluorometil- 2H-l-h>enz opiran- 3 -carboxí lico ; ácido (S) -8-cloro-6- [ [ (fenilmetil) amin] sulfonil] 2- trifluoromet il-2H- 1 -benzopiran- 3- carboxí 1 ico ; ácido (S) - 6-N, N-diet ilaminsul fonil-2- 20 trifluorometÍ1-2H- 1 -benzopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido (S) - 6- fenilacetil-2-trifluorometil- 2H-l -benzopiran-3-carboxí lico ; ácido (S)-6-(2, 2 -dimetilpropi learbonil ) -2- trifluorometil-2H-l -benzopiran- 3-carboxílico ; ácido (S) -6, 8-dicloro-7-metoxi-2-trifluorometi 1-2H-1 -benzopirán- 3- carboxílico; ácido (S) -6-cloro-2-trifluorometil-2H-l-benzotiopiran- 3 -carboxí lico ; ácido (S) -6- [[ (2-furanilmetil ) amin] sulfonil] 2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido ( S ) - 6- [ ( fenilmetil ) sulfonil] -2- ( trifluorometil )-2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido ( S ) - 6- [ [ (feniletil) amin] sulfonil] -2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido (S) - 6-yodo-2-trifluorometil-2H-l-benzopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido (S) - 6-cloro-8-yodo-2- (trifluorometil) -2H-l -benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido ( S ) -8-bromo- 6-cloro-2 - rifluorometil- 2H- 1 -benzopi ran- 3-carboxi lico ; ácido (S) -6-formil-2- (trifluorometil) -2H-1-benzopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido (S) -6-cloro-8-formil-2- (trifluorometil) 2H- 1 -benzopi ran- 3-carboxí lico ; ácido ( S ) - 6-bromo-7- (1, 1-dimetiletil) -2-( trifluorometil ) -2H- 1 -benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido (S)-5, 6-dicloro-2- ( trifluorometil ) -2H- 1 -benzopiran- 3-carboxí lico ; ácido (S)-6-ciano-2-( trifluorometil ) -2H-1-benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido (S) - 6-hidroximetil-2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido (S) -6- (difluorometil) -2- ( tri fluorometil ) - 2H-l -benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido (S) -2, 6-bi ( trifluorometil ) -2H-1-benzopiran- 3-carboxílico ; ácido (S) -5, 6, 7-tricloro-2- (trifluorometil) -2H-l -benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido (S)-6,7,8-tricloro-2- (trifluorometil) -2H-l -be zopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido ( S ) - 6- (metiltio) -2- ( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran- 3-carboxí lico ; ácido (S) -6- (metilsulfinilo) -2- (trifluorometil) - 2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido (S) -5, 8-dicloro-2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran- 3 -carboxí lico; ácido (S) -6- (pentafluoroetil) -2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido (S) -6- (1, 1-dimetiletil) -2- (trifluorometil) -2H-l -benzopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido (S) -2- (trifluorometil) -6- [ (trifluorometil) -tio] -2H-1 -benzotiopiran-3-carboxílico ; ácido (S) -6, 8-dicloro-7-metil-2- (trifluorometil) -2H-l -benzopiran- 3-carboxílico ; ácido (S) -6-cloro-2, 7-bi ( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido ( S) -5-metoxi-2- ( trifluorometil ) - 2H-l -benzopiran- 3-carboxílico ; ácido (S) -6-benzoil-2- (trifluorometil) -2H-l -benzopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido (S) -6- (4-clorobenzoil) -2- (trifluorometil) -2H-l -benz opiran- 3 -carboxí lico ; ácido (S) -6- (4-hidroxibenzoil) -2- (trifluorometil) -2H-l -benzopiran- 3-carboxí lico ; ácido (S) -6-fenoxi-2- (trifluorometil) -2H-l -benzopirán- 3- carboxí lico ; ácido ( S) -8-cloro- 6- ( 4-clorofenoxi ) -2- ( trifluorometil )-2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido ( S ) -2- ( trifluorometil ) - 6- [ 4-trifluorometil ) fenoxi) -2H- l-benzopiran-3-carboxí 1 ico ; ácido ( S ) - 6- ( 4-metoxifenoxi ) -2-(trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido (S) -6- ( 3-cloro-4-metoxifenoxi ) -2-( t ifluorometil ) -2H- 1 -benzopi ran- 3-carboxí lico ; ácido ( S ) - 6- ( 4-clorofenoxi ) -2-( trifluorometil )-2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido (S)-8-cloro-2- (trifluorometil ) - 6- [ 4-( trifluorometil ) fenoxi) -2H-l-benzopiran-3 -carboxílico ; ácido (S) -6-cloro-8-ciano-2- (trifluorometil) -2H-l -benzo iran- 3 -carboxí lico ; ácido ( S ) - 6-cloro-8- [ (hidroxiimino ) metil ] -2- ( trifluorometil ) -2H-1 -benzopiran- 3 -carboxílico ; ácido (S) -6-cloro-8- (hidroximetil) -2-( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran- 3-carboxílico ; ácido (S) -8- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-2- (trifluorometil) -2H- l-benzopiran-3-carboxílico ; ácido (S) -7- (1, 1-dimetiletil) -2-(pentafluoroetil) -2H-benzopiran- 3-carboxílico ; ácido (S) -6-cloro-8- (metoximetil) -2-( trifluorometil ) -2H-1 -benzopiran- 3-carboxi lico ; ácido ( S ) -6-cloro-8- (benci loximetil ) -2- ( trifluorometil ) -2H-1 -benzopiran-3 -carboxílico ; ácido ( S ) -6-cloro-8-etenil-2-( trifluorometil ) -2H-1 -benzopiran- 3 -carboxílico ; ácido ( S ) -6-cloro-8-etinil-2- -(trifluorometil) -2H- l-benzopiran-3-carboxílico ; ácido (S)-6-cloro-8-(2-tienil)-2-( trifluorometil ) -2H-1 -benzopiran- 3 -carboxílico ; ácido (S)-6-cloro-8- (2- furanil) -2-( trifluorometil )-2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido (S) -6-cloro-8- (5-cloro-l-pentinil] -2-( trifluorometil ) -2H-1-benzopiran-3-carboxílico ; ácido (S) -6-cloro-8- (1-pentinil) -2-( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran- 3-carboxílico ; ácido ( S ) - 6-cloro-8- ( feniletinil ) -2- ( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido (S) -6-cloro-8- (3, 3-dimetil-l-butinil) 2- (trifluorometil) -2H- l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido (S) -6-cloro-8- [ (4-clorofenil) etinil] 2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido (S) -6-cloro-8-[ ( -metoxifenil ) etinil] 2- (trifluorometil) -2H- l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido (S)-6- (feniletinil) -2- (tri fluorometil ) -2H-l -benzopiran-3-carboxí lico ; - ácido (S) - 6-cloro-8- ( 4-clorofenil ) -2-( trifluorometil ) -2H-1 -benzopiran- 3- carboxí lico ; ácido (S) -d-cloro-8- ( 3-metoxifenil ) -2-(trifluorometil) -2H-1 -benzopiran- 3-carboxílico ; ácido (S)-6-cloro-8-[ ( -metiltio) fenil] -2-(trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido (S) -6-cloro-8- [ (4-metilsulfonilo) fenil] -2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido (S) -6-cloro-8-fenil-2- ( trifluorometil ) -2H- 1 -benzo i ran- 3-carboxí lico ; 1 6 ácido (S) -6-bromo-8-fluoro-2- ( trifluorometil ) -2H-l -benzopi ran- 3-carboxí lico ; ácido (S) -6- (4-fluorofenil) -2- (trifluorometil ) 2H-l--benzopiran-3 -carboxílico ; ácido (S) -6-fenil-2- (trifluorometil) -2H-1-benzopiran- 3-carboxílico ; ácido (S) -8-cloro-6-fluoro-2- (trifluorometil) -2H-l -benzopiran- 3-carboxí lico ; ácido (S)-6,8-diyodo-2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido (S) -6- (5-cloro-2-tienil) -2- (trifluorometil) -2H-l -benzopiran- 3-carboxí lico ; ácido (S)-6-(2-tienil)-2-( trifluorometil ) -2H-l -benzopiran- 3 -carboxílico ; ácido (S) -6- (4-clorofenil) -2- ( trifluorometil ) - 2H-l -benzopiran-3-carboxílico ; ácido (S) -6- (4-bromofenil) -2- (trifluorometil) -2H-1 -benzopiran- 3 -carbo í lico ; ácido (S) -6- (etinil) -2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxílico ; ácido (S) -6-metil-2- (trifluorometil) -2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido (S) -6-cloro-8- (4-metoxifenil) -2-trifluorometil-2H-l -benzopiran- 3 -carboxílico ; ácido (S)-6-cloro-2-( trifluorometil )-4- etenil-2H-l-benzopiran-3 -carboxílico ; ácido (S) -6-cloro-2- (trifluorometil) -4- • fenil-2H-l -benzopi ran-3-carboxí 1 ico; 5 ácido (S) -6-cloro-4- (2-tienil) -2- ( trifluorometil ) -2H-l -benzopiran- 3 -carboxí lico; ácido (S) -6- (2, 2, 2-trifluoro-l-hidroxietil) - 2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxí 1 ico ; ácido (S) -6-metil-2- (trifluorometil) -2H-1- 10 benzot iopiran-3-carboxí lico ; • ácido (S) -6, 8-dimetil-2- (trifluorometil) -2H- 1-benzotiopiran- 3-carboxí lico ; ácido (S) -6- (1, 1-dimetiletil) -2- (trifluorometil) - 2H-l -benzotiopiran- 3 -carboxí lico ; 15 ácido (S) -7-metil-2- (trifluorometil) -2H-1- benzotiopiran-3-carboxílico; ácido (S) -6, 7-dimetil-2- (tri fluorometil ) -2H- 1 -benzotiopi ran- 3 -carboxí lico ; • ácido (S) -8-metil-2- (trifluorometil) -2H-1- 20 benzotiopiran-3-carboxílico ; ácido (S) -2- (trifluorometil) -2H-1- benzotiopiran-3-carboxílico; ácido (S) -6-cloro-7 -metil-2- ( trifluorometil ) - 2H-l -benzotiopiran- 3 -carboxí lico ; ácido (S)-7-cloro-2-( trifluorometil ) -2H-1-benzotiopiran- 3 -carboxí lico ; ácido (S) -6, 7-dicloro-2- ( trifluorometil ) -2H-1 -benzotiopi ran-3 -carboxí lico; ácido (S) -2- (trifluorometil) -6- [ (trifluorometil) -tio ] -2H-1 -benzopi ran-3 -carboxílico ; ácido (S) -6, 8-dicloro-2-trifluorometil-2H-l-benzotiopi ran- 3 -carboxílico ; ácido (S) -6-cloro-l, 2-dihidro-2- ( trifluorometil) -3-quinolincarboxílico ; ácido (S) -6, 8-dicloro-l, 2-dihi ro-2-( trifluorometil ) -3-quinolincarboxílico ; ácido (S) -6, 7-difluoro-l, 2-dihidro-2-( tri fluorometil ) -3-quinolincarboxí lico ; ácido (S) -6-yodo-l , 2-dihidro-2- (trifluorometil) • 3-quinolincarboxílico ; ácido (S) -6-bromo-l, 2-dihidro-2- ( trifluorometil) -3-quinolincarboxi lico; ácido (S) -1, 2-dihidro-6- ( trifluorometoxi ) -2-(trifluorometil) -3-quinolincarboxílico ; ácido (S)-6- (trifluorometil ) -1, 2-dihidro-2-( trifluorometil ) -3-quinolincarboxi lico ; ácido (S) -6-cíano-l, 2-dihidro-2- (trifluorometil) -3-quinolincarbo í lico ; ácido (S) -6-cloro-l,2-dihidro-l-metil-2- ( trifluorometil ) -3-quinolincarboxílico ; ácido (S) -6-cloro-l, 2-dihidro-2- (trifluorometil) - • 1- [ [ 4- ( trifluorometil ) fenil ]metil] -3- 5 quinolincarboxí lico; ácido (S) -6-cloro-l- [ (4-clorofenil)metil] - 1, 2-dihidro-2- ( trifluorometil ) -3-quinolincarbo í lico ; ácido (S) -6-cloro-l, 2-dihidro-2- (trifluorometil) - 1- [ [4- (metoxi) fenil]metil] -3-quinolincarboxí lico ; 10 ácido ( S )- 6-cloro-l- [( 4-cianofenil ) metil ] - • l,2-dihidro-2- ( trifluorometil ) -3-quinolincarboxílico; ácido (S) -6-cloro-l, 2-dihidro-l- [ ( -nitrofenil) - metil] -2- ( trifluorometil ) -3- quinolincarboxílico ; ácido (S) -6-cloro-l,2-dihidro-l-etil-2- 15 trifluorometil) -3-quinolincarboxí lico ; ácido (S)-6-cloro-2-( trifluorometil ) -1 , 2- dihid o [1,8] naftiridin- 3 -carboxí 1 i co ; ácido (S) -2-trifluorometil-2H-nafto [1,2- b ] piran- 3-carboxílico ; 20 ácido (S) -2-trifluorometil-3H-nafto [2, 1- b ] piran-3 -carboxílico ; ácido (S) -2-trifluorometi l-2H-nafto [2,3- b] piran-3-carboxí lico ; y ácido (S) -5- (hidroximetil) -8-metil-2- 25 (trifluorometil) -2H-piran[2, 3-c]piridin-3-carboxílico.

El término "hidruro" denota un solo átomo de hidrógeno (H) . Este radical hidruro se puede adherir, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo o se pueden adherir dos radicales hidruro a un átomo de carbono para formar un radical metileno (-CH2-) . Donde se usa el término "alquilo", ya sea solo o junto con otros términos tales como "haloalquilo" y "alquilsulfonilo", abarca radicales lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o preferentemente entre uno y aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquilo más preferidos son radicales "alquilo menores" que tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Entre los ejemplos de estos radicales se incluyen el metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo y similares. Los más preferidos son los radicales alquilo menores que tienen de uno a tres átomos de carbono. El término "alquenilo" abarca radicales lineales o ramificados que tienen por lo menos una doble ligadura carbono-carbono de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono, o preferentemente de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Más preferentemente los radicales 31 alquenilo son radicales "alquenilo menores" que tienen entre dos y aproximadamente seis átomos de carbono. Entre los ejemplos de radicales alquenilo se incluyen el etileno, propenilo, alilo, propenilo, 5 butenilo y 4-metilbutenilo . El término "alquinilo" denota radicales lineales o ramificados que tienen entre dos y aproximadamente veinte átomos de carbono, o preferentemente, entre dos y doce átomos de carbono. Más preferentemente los radicales alquinilo F 10 son "alquinilo menores" que tienen de dos a aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales alquinilo menores más preferidos son los que tienen dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales incluyen propargilo, butinilo y similares. Los términos "alquenilo" y "alquenilos menores" abarcar los radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o alternativamente orientaciones "E" y "Z". El término "halo" significa F halógenos como por ejemplo, átomos de flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo" abarca radicales donde uno o más átomos de alquilo carbonos están reemplazados con halo, como se lo definió anteriormente. Están específicamente comprendidos los radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo puede contener, por ejemplo, ya sea un átomo de yodo, bromo, cloro, o flúor dentro del radical. Los radicales dihalo y polialquilo pueden tener dos o más F de los mismos átomos halo, o una combinación de 5 diferentes radicales halo. Los "haloalquilo menores" comprenden radicales que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos de radicales haloalquilo se incluyen el fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, F 10 triclorometílo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, dihlorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. "Perfluoroalquilo" significa radicales alquilo que tienen todos sus átomos de hidrógeno reemplazados con átomos de flúor. Entre los ejemplos se incluyen el trifluorometilo y el pentafluoroetilo . El término "hidrosialquilo" comprende radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente F diez átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede estar reemplazado con uno o más radicales hidroxilo. Más preferentemente, los radicales hidroxialquilo son "hidroxialquilo menores" que tiene de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Entre los ejemplos de estos radicales se incluyen el hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo . El término "cianoalquilo" abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a F aproximadamente diez átomos de carbono cualquiera de 5 los cuales puede ser reemplazado con un radical ciano. Más preferiblemente los radicales cianoalquilo radicales son "radicales cianoalquilo menores" que tienen de uno a seis átomos de carbono y un radical ciano. Entre los ejemplos de estos radicales se incluye el cianometilo. El término "alcoxi" abarca radicales oxi lineales o ramificados cada uno de los cuales contiene porciones alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Más preferentemente los radicales alcoxi radicales are son radicales "alcoxi menores" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Entre los ejemplos de estos radicales se incluyen el metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y ter-butoxi. Los radicales "alcoxi" pueden F reemplazarse además con uno o más átomos halo como flúor, cloro, o bromo para obtener radicales "haloalcoxi". Como ejemplos de estos radicales están el fluorometoxi , clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi , fluoroetoxi y fluoropropoxi . El término "arilo", solo o combinado, significa un sistema carbocíclico aromático que contiene uno o dos BA anillos que pueden estar unidos entre sí en forma descendente o pueden estar fusionados. El término "arilo" abarca radicales aromáticos como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y difenilo. El mencionado grupo "arilo" puede tener de uno a tres sustituyentes como, por ejemplo, alquilo menores, hidroxi, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquiloaminos menores. El término "heterocíclico" comprende heteroátomos saturados, parcialmente saturados e insaturados que contienen radicales en forma de anillo, donde los heteroátomos pueden ser elegidos entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Entre los ejemplos de los radicales heterocíclicos saturados se incluyen el grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro átomos de nitrógeno [por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolínidilo, piperidino, piperazinilo]; el grupo hetromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene entre 1 y 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, morfolinilo]; el grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene entre 1 y 2 átomos de azufre y 1 y 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo] . Entre los ejemplos de radicales heterocíclicos parcialmente saturados se incluyen el dihidrotiofeno, 8b dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol . Entre los ejemplos de radicales heterocíclicos insaturados, también llamados radicales "heteroarilos" , se F incluyen el grupo heteromonocíclico saturado de 5 a 6 5 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1, 2, 4-triazolilo, 1H-1, 2, 3- 10 triazolilo, 2H-1, 2, 3-triazolilo]; el grupo de heterocíclicos condensados no saturados que contienen de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, el indolilo, isoindolilo, indol i zini lo , bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazol [1, 5- b]piridiazinilo]; el grupo heteromonocíclico no saturado 3 a 6 miembros que contiene un átomos de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, F etc. A el grupo heteromonocíclico no saturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; el grupo heteromonocíclico no saturado de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1,2, 4-oxadiazolilo, 1, 3, 36 4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo] : el grupo hetrocíclico condensado no saturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolilo]; el 5 grupo heteromonocíclico no saturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 3, 4- tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo] ; el grupo heterocíclico condensado no saturado que tiene de 1 a • 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo] y similares . El término también abarca radicales donde los radicales heterocíclicos están fusionados con radicales arilo. Ejemplos de estos radicales bicíclicos fusionados incluyen benzofurano, benzotiofeno y similares. El mencionado grupo • "heterocíclico" puede tener de 1 a 3 sustituyentes como por ejemplo, ser alquilo menores, hidroxi, oxo, amino y alquilamino menores. Los radicales hetrocí clicos preferidos incluyen radicales de cinco a diez miembros, fusionados o no. Entre los ejemplos más preferidos de radicales heteroarilo se incluyen el benzofurilo, 2 , 3-dihidrobenzofurilo, benzotienilo, indolilo, dihidroindolilo, cromanilo, benzopirano, tiocxomanilo, benzotiopirano, benzodioxolilo, benzodioxanilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo y pirazinilo. El término "sulfonilo" ya sea que se use solo o asociado a otros términos como ser alquilsulfonilo, denota respectivamente radicales bivalentes -S02-. "Alquilsulfonilo" abarca radicales alquilo adheridos a un radical sulfonilo, donde el alquilo es como se lo definió anteriormente. Más preferentemente los radicales alquilsulfonilo son radicales "alquilsulfonilo menores" que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos de estos radicales alquilsulfonilo se incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsul fonilo . "Haloalquilsul fonilo" comprende radicales haloalquilo adheridos a un radical sulfonilo donde el haloalquilo es como se lo definió anteriormente. Más preferentemente los radicales haloalquilsul fonilo son radicales "haloalquilsul fonilo menores" que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos de estos radicales haloalquilsul fonilo menores se incluye el trifluorometilsulfonilo. El término "arilalquilsulfonilo" comprende radicales arilo, de acuerdo con la definición anterior, adheridos a un radical alquilsulfinilo . Entre los ejemplos de estos J38 radicales se incluyen el bencilsulfonilo y feniletilsulfonilo . Los términos "sulfamilo", "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo" , ya sea que se usen solos o con términos como "N-alquilaminosulfonilo", "N-arilaminosulfonilo", "N,N-dialquilaminosulfonilo" y "N-alquil- N-aril-aminosul fonilo" , denota un radical sulfonilo reemplazado con un radical amino, para formar una sulfonamida (-S02NH2) . El término "alquilaminosulfonilo" incluye "N-alquilaminosul fonilo" y -- "N, N-dialquilaminosulfonilo" donde los radicales sulfamilo se reemplazan respectivamente con un radical alquilo, o dos radicales alquilo. Más preferentemente los radicales alquilaminosulfonilo son radicales "alquilaminosulfonilo menores" que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos de estos radicales alquilaminosulfoni menores se incluyen el N-metilaminosul fonilo , N-eti laminosul fonilo y N-metil-N-etilaminosulfonilo . Los términos "N-arilaminosulfonilo" y "N-alquil-N-arilaminosulfonilo" denotan radicales sulfamilo sustituidos respectivamente con un radical arilo o con un radical alquilo y un radical arilo. Más preferentemente los radicales N-alquil-N-arilaminosulfonilo son radicales "N-alquil-N-arilsulfonilo" que tienen radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos de estos radicales N-alquil-N-arilaminosulfonilo menores se incluyen el N-metil-N- F fenilaminosulfonilo y N-etil-N-fenilaminosulfonilo . 5 Entre los ejemplos de estos radicales N-aril- aminosulfonilo se incluyen N-fenilaminosulfonilo . El término "arilalquilaminosul fonilo" comprende radicales arilalquilo, como se los describe anteriormente, adheridos a un radical aminosulfonilo.

El término "heterociclilaminosulfonilo" comprende radicales heterocíclicos descritos anteriormente adheridos a un radical aminosulfonilo. Los términos "carboxi" o "carboxilo" ya sea que se usen solos o junto con otros términos como "carboxialquilo", denota -C02H. El término "carboxialquilo" comprende radicales que tienen un radical carboxi, coo se lo define anteriormente, adherido a un radical alquilo. El término "carbonilo" usado solo o con otros F términos como "alquílcarbonilo" , denota -(C=0)-. El término "acilo" denota un radical que queda luego de haber quitado un hidroxilo a un ácido orgánico. Entre los ejemplos de estos radicales alcanoilo menores se incluyen el formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, trifluoroacetilo. El término "aroilo" comprende radicales aroilo comprende radicales arilo con radicales carbonilo, como se los define anteriormente. Ejemplos de aroilo incluyen benzoilo, naftoilo y similares, y el arilo en ese radical aroilo puede estar sustituido adicionalmente. El término "alquilcarbonilo" comprende radicales que tienen un radical carbonilo sustituido con un radical alquilo. Más preferentemente los radicales alquilcarbonilo son radicales "alquilcarbonilo menores" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales incluyen metilcarbonilo y etilcarbonilo . El término "haloalquilcarbonilo" comprende radicales que tienen un radical carbonilo sustituido con un radical haloalquilo. Más preferentemente los radicales haloalquilcarbonilo son "radicales haloalquilcarbonilo menores" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales incluyen trifluorometilcarbonilo . El término "arilcarbonilo" comprendé radicales que tienen un radical carbonilo sustituido con un radical arilo. Más preferentemente los radicales arilcarbonilo incluyen fenilcarbonilo. El término "hetoarilcarbonilo" comprende radicales que tienen un radical carbonilo sustituido con un radical heteroarilo. El término "arialalquilcarbonilo" comprende radicales que tienen un radical carbonilo sustituido con un radical arilalquilo. Más preferentemente los radicales arilcarbonilo incluyen bencilcarbonilo. El término "heteroalquilcarbonilo" comprende radicales que tienen un radical carbonilo sustituido con un radical heteroarilalquilo. El término "alcoxicarbonilo" significa un radical que contiene un radical alcoxi, como se lo definió anteriormente, adherido mediante un átomo de oxígeno a un radical carbonilo. Preferentemente, los "alcoxicarbonílo menores" comprenden radicales alcoxi que tienen de uno a seis átomos de carbono. Entre los ejemplos de estos radicales éster de "alcoxicarbonilo menores" se incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo , butoxicarbonilo y hexiloxicarbonilo sustituidos o no sustituidos. El término "aminocarbonilo", usado solo o con otros términos como "aminocarbonilalquilo", "N-alquilaminocarbonilo", "N-arilaminocarbonilo", "N, N-dialquilaminocarbonilo", "N-alquil-N-arilaminocarbonilo", "N-alquil-N-hidroxi-aminocarbonilo" , y "N-alquil-N-hidroxiaminocarbonil-alquilo", denota un grupo amido de fórmula -C(0)NH2. Los términos "N-alquilaminocarbonilo y "N,N-dialquilaminocarbonilo" denotan radicales aminocarbonilo, sustituidos con un radical alquilo y 32 con dos radicales alquilo respectivamente. Más preferentemente son "alquilaminocarbonilo menores" que tienen radicales alquilo menores, como se los F describe anteriormente, adheridos a un radical 5 amipocarbonilo . Los términos "N-arilaminocarbonilo" y "N-alquil-N-arilaminocarbonilo" denotan radicales aminocarbonilo sustituidos, respectivamente, con un radical arilo, o con un radical alquilo y un radical arilo. El término "N-cicloalquilaminocarbonilo" F 10 denota radicales ammocarboni lo sustituidos con al menos un radical cicloalquilo. Más preferentemente son "cicloalquilaminocarbonilo menores" que tienen radicales cicloalquilo menores de tres a siete átomos de carbono, adheridos a un radical aminocarbonilo. 1 término "aminoalquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con radicales amino. El término "alquilaminoalquilo" comprende radicales aminoalquilo que tienen el átomo de nitrógeno sustituido con un F radical alquilo. El término "heterociclílalquilo" comprende radicales alquilo sustituidos con radicales heterocíclicos. Más preferentemente los radicales heterocicloalquilo son radicales heteroarilalquilo de 5 6 6 miembros que tienen porciones alquilo de uno a seis átomos de carbono y un radical heteroarilo de 5 o 6 miembros. Entre los ejemplos se incluyen radicales como el piridilmetilo y tienilmetilo. El término "aralquilo" comprende radicales alquilo aril sustituidos. Preferiblemente los 5 radicales aralquilo son radicales "aralquilo menores" que tienen radicales arilo adheridos a radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales incluyen bencilo, difenilmetilo y feniletilo. El arilo en el mencionado aralquilo puede estar sustituido adicionalmente con • halo, alquilo, alcoxi, halcoalquilo y haloalcoxi. El término " arilalquenilo" comprende radicales alquenilo aril sustituidos. Preferiblemente los radicales arilalquenilo son radicales "arilalquenilo menores" que tienen radicales arilo adheridos a radicales alquenilo que tienen de dos a seis átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales incluyen feniletenilo . El arilo en dicho arilquenilo puede estar sustituido • adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, halcoalcoxi y haloalcoxi. El término "arilalquinilo" comprende radicales alquinilo aril sustituidos. Preferiblemente los radicales arilalquinilo son radicales "arilalquinilo menores" con radicales arilo adheridos a los radicales alquinilo que tienen de dos a seis átomos de carbono. 9 A Ejemplos de estos radicales incluyen feniletinilo . El arilo en dicho aralquilo además se puede sustituir con halo, alquilo, alcoxi, halcoalquilo y haloalcoxi. Los términos bencilo y fenilmetilo son intercambiables. El término "alquiltio" comprende radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado de uno a diez átomos de carbono, adherido a un átomo de azufre bivalente. Un ejemplo de "alquiltio" es metiltio, (CH3-S-) . El término "haloalquil tio" comprende radicales que tienen un radical haloalquilo de uno a diez átomos de carbono adherido a un átomo de azufre bivalente. Un ejemplo de "haloalquil tio" es trifluoromet il tio . El término "alquilsul finilo" comprende radicales que tienen un radical alquilo lineal o ramificado de uno a diez átomos de carbono, adherido a un átomo bivalente -S(=0)-. El término "arilsul fonilo" comprende radicales que tienen un radical arilo adherido a un átomo bivalente -S(=0)-. El término "haloalquilsul finilo" comprende radicales que tienen un radical haloalquilo de uno a diez áto ss de carbono, adherido a un átomo bivalente S(=0)-. Los términos "N-alquilamino" y "N, N-dialquilamino" denotan grupos amino sustituidos con un radical alquilo y con dos radicales alquilo 35 respectivamente. Más preferentemente los radicales alquiloamino son radicales "alquiloamino menores" que tienen uno a dos radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono, adheridos a un átomo de nitrógeno. Los "alquilamino" adecuados pueden ser mono o dialquilamino, como N-metilamino, N-etilamino, N, N-dimetilamino, N, N-dietilamino o similares. El término "arilamino" denota grupos amino sustituidos con uno o dos radicales arilo, tales como el N-fenilamino . Los radicales "arilamino" puede sustituir además en la parte arilo del anillo del radical. El término "heteroarilamino" denota grupos amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales heteroarilo, como el N- tienilamino . Los radicales "heteroarilamino" además se pueden sustituir en la parte heteroarilo del anillo del radical. El término "aralquilamino" denota grupos amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales aralquilo, como, por ejemplo, N-bencilamino. Los radicales "aralquilamino" además se pueden sustituir en la parte arilo del anillo del radical. Los términos "N-alquilo-N-arilamino" y "N-aralquil-N-alquilamino" denotan grupos amino que han sido sustituidos con un radical aralquilo y un radical alquilo, o un radical arilo -y- un radical alquilo, respectivamente, a un grupo amino. El término "ariltio" abarca los radicales arilo de seis a diez átomos de carbono, adherido a un átomo de azufre bivalente. Un ejemplo de "ariltio" es el feniltio. El término "aralquiltio" abarca los radicales aralquilo descritos precedentemente, adheridos a un átomo de azufre bivalente. Un ejemplo de "aralquiltio" es el benciltio. El término "aralquilsul fonilo" abarca los radicales aralquilo - descritos precedentemente, adheridos a un radical sulfonilo bivalente. El término "heterociclilsul fonilo" abarca los radicales heterocíclicos descritos precedentemente, adheridos a un radical sulfonilo bivalente. El término "ariloxi" abarca los radicales arilo definidos precedentemente, adheridos a un átomo de oxígeno. Entre los ejemplos de esos radicales se incluyen el fenoxi. El término "aralcoxi" abarca los radicales aralquilo que contienen oxi- adheridos a otros radicales mediante un átomo de oxígeno. Los radicales alalcoxi más preferidos son los radicales "aralcoxi menores" que tienen radicales fenilo adheridos a un radical alcoxi menor tal como se describiera anteriormente. La present-e invención comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula 91 I asociado con por lo menos un vehículo, adyuvante o diluyente aceptable farmacéuticamente. La presente invención también comprende un método para tratar los desórdenes causados por la ciclooxigenasa-2 , como por ejemplo, la inflamación, en un sujeto, comprendiendo dicho método el tratamiento del sujeto que tiene o es susceptible a ese desorden con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I. En la familia de compuestos de la Fórmula I también están incluidos sus estereoisómeros. Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y de este modo son capaces de existir en forma de isómeros ópticos así coo en forma de mezclas racémicas y no racémicas de los mismos. En consecuencia, algunos de los compuestos de esta invención pueden estar presentes en mezclas racémicas que también están incluidas en esta" invención. Los isómeros ópticos se pueden obtener por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procesos convencionales, por ejemplo, por formaeción de sales dias tereoisoméricas mediante tratamiento con una base ópticamente activa y luego por separación de la mezcla de diastereoisómeros por cristalización, seguida por la liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Entre los ejemplos de bases apropiadas se encuentran la brucina, la estricnina, la dehidroabietilamina, la quinina, la cinconidina, la efedrina, la a-metilbencilamina, la anfetamina, la deoxifedrina, los intexmediarios del cloranfenil, la 2-amino-l-butanol y 1- ( 1-naftil ) etilamina . Otro proceso diferente para la separación de isómeros ópticos involucra el uso de una columna de cromatografía quiral elegida óptimamente para maximizar la separación de enantiómeros. Otro método también disponible involucra la síntesis de moléculas diasterereoisoméricas covalentes . Los diastereoisómeros sintetizados pueden ser separados por medios convencionales tales como la cromatografía, destilación, la cristalización o la sublimación, hidrolizándolos luego para obtener el compuesto enantioméricamente puro. Los compuetos ópticamente activos de la Fórmula I asimismo se pueden obtener utilizando materia prima ópticamente activa. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal. Se pueden emplear otros métodos para resolver los isómeros ópticos, conocidos para los expertos en la técnica, por ejemplo, los comentados por J. Jaques y colaboradores en 'Enantiomers , Racemates and Resolutions" (Enantiómeros, Racematos y Resoluciones), (John Wiley and Sons, Nueva York (1981) . En la familia de los compuestos de la Fórmula I y I' también están incluidos sus ácidos protegidos por amidas. De este modo, se puede hacer reaccionar las aminas primarias y secundarias con los ácidos cromeno-3-carboxí lieos de la Fórmula I y I' para formar amidas que pueden ser útiles como prodrogas. Las aminas son aminas heterocí cucas preferidas, incluidos los a inot iazoles sustituidos opcionalmente, y las amino-isoxazoles sustituidos opcionalmente, y aminopiridinas sustituidas opcionalmente; los derivados de anilinas; las sulfonamidas; los ácidos aminocarboxí lieos ; y similares. Además, las 1-acildihidroquinolinas se pueden comportar como pro-drogas para las 1H-dihidroquinolinas . En la familia de los compuestos de la Fórmula I y I' también se incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término sales farmacéuticamente aceptables abarca a las sales utilizadas comúnmente para formar sales metálicas alcalinas y para formar sales de ácidos 1.-00 libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Se pueden preparar sales acidas de adición farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la 5 Fórmula I a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Entre los ejemplos de estos tácidos inorgánicos se encuentran el ácido clorhídrico, bromhídrico, iodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Se pueden seleccionar ácidos orgánicos apropiados entre las clases de ácidos • orgánicos alifático, cicloalifático, cicloalifático, aromático, aralifático, heterocíclico, carboxílico y sulfónico de las cuales son ejemplo el ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, salicílico, -hidroxibenzoico , fenilacét ico, mandélico, embónico • (pamoico), metanosulfónico, etanosul fónico, benceno- 20 sulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, tolunenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algénico, ß-hidroxibutírico , salicílico, galactárico y galacturónico. Las sales de base de adición farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la Fórmula I o I' incluyen las sales metálicas, tales como sales hechas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales hechas a partir de bases orgánicas incluyendo las aminas primarias, secundarias y terciarias, las aminas sustituidas incluyendo las aminas cíclicas, tales como la cafeína, la arginina, la dietilamina, la N-etil piperidina, la histidina, la glucamina, la isopropilamina, la lisina, la morfolina, la N- etilmorfolina, la piperazina, la piperidina, la trietilamina, la trimetilamina. Todas estas sales se • pueden preparar por medios convencionales a partir del correspondiente compuesto de la invención haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiado con el compuesto de la Fórmula I o I' . 15 PROCEDIMIENTOS GENERALES DE SÍNTESIS Los compuestos de la invención se pueden • sintetizar de acuerdo con los procedimientos de los siguientes Esquemas 1-16, donde los sustituyentes Rl- R6 son como se definieron para las Fórmulas I-II anteriormente, excepto donde se exprese lo contrario.

ESQUEMA 1 OH" El Esquema de síntesis 1 ilustra el método general para la preparación de una amplia variedad de derivados 3 y 4 2H-l-benzopirano sustituidos. En el paso 1, se condensa un derivado orto-hidroxibenzaldehído ( salicialdehido ) 1 representativo con un derivado acrilato 2 en presencia de una base, como un carbonato de potasio en un solvente, como la dimetilformamida, a fin de obtener el éster 2H-1-benzopirano 3 deseado. Una combinación base-solvente alternativa para esta condensación incluye una base orgánica, como la trietilamina y un solvente, como el dimetilsulfóxido . En el paso 2, el éster es hidrolizado en el ácido correspondiente, como por tratamiento con una base acuosa (hidróxido de sodio) en un solvente adecuado, como etanol, a fin de obtener, después de una acidificación, el ácido 2H-1- benzopiran-3-carboxí lico sustituido 4.

E SQUEMA 2 E, E' = halógeno, acilo, sulfonilo • El Esquema de síntesis 2 muestra un método general para funcionalizar 2H- 1-benzopiranos seleccionados. El tratamiento del ácido 2H-1- 10 benzopirano carboxílico 4 o el éster 3 con un agente electrofílico da como resultado 2H-l-benzopirano 6- sustituido 5. Una amplia variedad de agentes electrofílicos reaccionan selectivamente con los 2H- 1-benzopiranos 4 en la posición 6 dando análogos nuevos con un gran rendimiento. Los reactivos • electrofílicos , tal como un halógeno (cloro o bromo) permiten obtener los derivados 6-halo. El ácido clorosulfónico reacciona dando el cloruro de sulfonilo en la posición 6 que luego se puede convertir en una sulfonamida o una sulfona. La acilación de Friedel-Crafts del compuesto 4 da 2H-1- benzopiranos 6-acilados con un rendimiento bueno a excelente. Se puede emplear una cantidad de otros electrófilos para que reaccionen selectivamente con estos 2H-l-benzopiranos de una manera similar. El 2H-1-benzopirano sustituido en la posición 6 puede reaccionar con un reactivo electrofílico en la posición 8 utilizando una química similar a la descrita para la sustitución electrofílica de la posición 6. Esto permite obtener un 2H- 1 -benzopirano que está sustituido en las posiciones 6 y 8.

ESQUEMA 3 El esquema de síntesis 3 ilustra una segunda síntesis general de ácidos 2H-l-benzopiran-3-carboxílico sustituidos que permiten una sustitución en la posición 4 del 2H-l-benzopirano . En este caso se trata la orto-hidroxi acetofenona 6 sustituido disponible comercial o sintéticamente con dos o más equivalentes de una base fuerte, tal como la bi ( trimetilsilil ) amida de litio, en un solvente como el tetrahidrofurano (THF), seguido de reacción con dietil carbonato para dar el betaceto éster 7. El éster 7 se condensa con un cloruro o anhídrido ácido en presencia de una base, como el carbonato de potasio, en un solvente, tal como tolueno, con calor para dar el -oxo-4H-l-benzopirano 8. La reducción de la olefina se puede llevar a cabo mediante una variedad de agentes, incluyendo borohidruro de sodio (NaBH4), en mezclas de solvente, tales como etanol y tetrahidrofurano (THF), o mediante el uso de trietilsilano en un solvente como el ácido trifluoroacético, o por reducción catalítica utilizando paladio sobre carbón e hidrógeno gaseoso en un solvente, como etanol, para dar el nuevo betaceto éster 9 (se muestran dos estructuras tautoméricas ) . La acilación del oxígeno de cetsna enolato en presencia de una base, como la 2,6-di-tr-butil-4-metilpiridina, un agente acilante, como el anhídrido trifluorometansul fónico , y utilizando un solvente como el cloruro de metileno permite obtener el enol-triflato 10. El triflato 10 puede ser reducido con reactivos tales como hidruro de tri-n-butilestaño, cloruro de litio y un catalizador de paladio (0), como el tetrakis ( trifenüfosfin) paladio (0), en un solvente, como el tetrahidrofurano, para dar el éster 2H-l-benzopirano 11 donde R" es hidrógeno. El éster 11 puede ser saponificado con una base, como hidróxido de sodio 2,5 N, en un solvente mixto, como la mezcla tetrahidrofurano-etanol-agua (7:2:1) para dar el ácido 2H-l-benzopiran-3-carboxílico sustituido deseado. A fin de incorporar un fragmento de carbono R3, se puede tratar al triflato 10 con reactivos conocidos por experimentar químicas de "acoplamiento cruzado", tales como tribut iletieniles taño , cloruro de litio y un catalizador de paladio (0), como el tetrakis ( trifenilfosfin) paladio (0), en un solvente, como el tetrahidrofurano, para dar el éster 2H-1-benzopirano 11, donde R3 es un grupo vinilo. El éster 6 puede ser saponificado con una base, como hidróxido de sodio, 2.5 N, en un solvente mixto, como la mezcla tetrahidrofurano-etanol-agua (7:2:1), para dar el ácido 4-vinil-2H-l-benzopiran-3-carboxí lico deseado (12, R" = CH2CH-). De manera similar, el triflato 10 se puede convertir bajo condiciones similares utilizando tri-n-but ilfeniles taño en el 2H-1-benzopirano, donde R3 = fenilo y por hidrólisis del éster se puede convertir en el ácido carboxílico 12, donde R3 = fenilo. Utilizando una estrategia similar, los sustituyentes que se incorporan como sustituyente R3 pueden ser olefinas sustituidas, aromáticos sustituidos, heteroarilo sustituido, acetilenos y acetilenos sustituidos.

E JEMPLO 4 El Esquema de síntesis 4 muestra un procedimiento general alternativo para la preparación de 4-oxo-4H-l-benzopirano 8. El tratamiento del cloruro de orto-fluorobenzoilo con el beta-ceto éster 14 apropiadamente sustituido con una base, tal como carbonato de potasio, en un solvente, tal como tolueno, provee el 4-oxo-4H-l-benzopirano 8. El 4-oxo-4H-l-benzopirano 8 se puede convertir en el 2H-1-benzopirano 12 como se describe en el Esquema 3.

ESQUEMA 5 El Esquema de síntesis 5 muestra un método general para la sustitución del anillo aromático del 2H-l-benzopirano . Esto se puede llevare a cabo por medio de químicas de "acoplamiento cruzado" mediadas por orgánicos-paladio , utilizando un catalizador de paladio (0) para acoplar el benzopirano 15 en la posición Y, donde Y es yoduro, bromuro o triflato, con un agente de acoplamiento de acetileno, olefina, nitrilo o arilo. Los acetilenos sustituidos como agente acoplante proveerán el correspondiente acetileno sustituido. Los grupos arilo sustituidos se pueden incorporar utilizando ácidos o esteres arilborónicos ; los nitrilos se pueden incorporar utilizando cianuro de zinc (II) . El éster resultante 16 se puede convertir en el ácido carboxílico 17 como se describe en el Esquema 1.

Otro enfoque para la sustitución del grupo arílo del benzopirano 15 es la conversión de Y, donde Y es yoduro o bromuro, en un grupo perfluoroalquilo. Los ejemplos de esta transformación es la conversión de 15 (Y = yoduro) en 16 (R2 = pentafluoroetilo ) utilizando pentafluoropropionato de potasio y yoduro de cobre (I) en hexametilfosforamida (HMPA) . El éster 16 resultante se puede convertir en el ácido carboxílico 15 como se describe en el Esquema 1. Un método similar añade la sustitución del anillo aromático en dihidroquinolina-3-carboxilatos . Esto se puede llevar a cabo a través de acoplamientos con organopaladio, con yoduros, bromuros o triflatos de arilo y varios agentes acoplantes (R.F. Heck, Pall dium Reagents in Organic Synthesis. Academic Press 1985) . Cuando se utiliza un catalizador de paladio adecuado, tal como tetrakis ( trifenil fosfin) -paladio (0), en esta reacción, los agentes acoplantes, tales como alquinos proveen alquinos disustituidos, los ácidos fenilborónicos dan compuestos bifenilo y los cianuros producen compuestos arilciano. Se pueden emplear otros catalizadores de paladio y reactivos de acoplamiento para que reaccionen selectivamente con dihidroquinol ina-3-carboxilatos apropiadamente sustituidos de una manera similar.

E SQUEMA 6 El Esquema de síntesis 6 muestra una ruta de síntesis general para la conversión de un fenol sustituido disponible comercial o sintéticamente en un salilaldehído sustituido. A continuación se describen detalladamente varios métodos diferentes que utilizan formaldehído o un reactivo químicamente equivalente. La reacción de un fenol 18 apropiadamente sustituido en un medio básico con formaldehído (o un equivalente químico) dará como resultado el correspondiente salicialdehído 1. El intermediario, orto-hidroximetil fenol 19, se oxidará bajo las condiciones de reacción apropiadas en el salicialdehído 1 in si t u . La reacción emplea comúnmente bromuro de etilmagnesio o metóxido de magnesio (un equivalente) como base, tolueno como solvente, paraformaldehído (dos o más equivalentes) como fuente de formaldehído y utiliza hexametil-formamida (HMPA) o N, N, N', N' - t etrametiletilendiamina (TMEDA) . (Véase: Casiraghi, G. et al., J.C.S. Perkins, 1978, 318-321) . Como alternativa, se puede hacer reaccionar un fenol 18 apropiadamente • sustituido con formaldehído bajo condiciones básicas 5 acuosas para formar el alcohol orto-hidroxibencí lico sustituido 19 (Véase: a) J. Leroy y C. Wakselman, J. Fluorine Chem., 40, 23-32 (1988) . b) A. A. Moshfegh, et al., Helv. Chim. Acta., 65, 1229-1232 (1982)) . Las bases utilizadas comúnmente comprenden hidróxido de f 10 potasio o hidróxido de sodio acuoso. La formalina (formaldehído 38% en agua) se emplea comúnmente como fuente de formaldehído. El alcohol orto- hidroxibencí lico resultante 19 se puede convertir en el salicialdehído 1 por medio de un agente oxidante, como dióxido de manganeso (IV) en un solvente, como el cloruro de metileno o cloroformo (Véase: R-G Xie, et al., Synthetic Commun. 24, 53-58 (1994)) . El fenol 18 apropiadamente sustituido se f puede tratar bajo condiciones acídicas con hexametilentetramina (HMTA) para preparar el salicilaldehído 1 (Reacción de Duff; Véase: Y. Suzuki, y H. Takahashi, Chem. Pharm. Bull., 31,1751- 1753 (1983) ) . Esta reacción emplea comúnmente ácidos tales como ácido acético, ácido bórico, ácido metansulfónico o ácido trifluorometansulfónico . La fuente de formaldehído utilizada comúnmente es hexametilentetramina .

• ESQUEMA 7 • El Esquema de síntesis 7 muestra la reacción de Reimer-Tiemann en la cual un fenol 18 apropiadamente sustituido disponible comercial o 10 sintéticamente reaccionará, bajo condiciones alcalina, con cloroformo para dar el salicialdehído 1 sustituido (Véase: Cragoe, E.J.; S chul t zJ E.M.; Patente de los Estados Unidos No. 3,794,734, 1974) .

E SQUEMA 8 21 19 El Esquema de Síntesis 8 muestra la conversión del ácido salicílico 21 apropiadamente 1Ü.3 sustituido disponible comercial o sintéticamente en su respectivo salicialdehído 1, por medio del intermediario alcohol 2-hidroxibencilo 19. La reducción del ácido salicílico 21 se puede llevar a cabo con un agente reductor hidruro, como el borano, en un solvente como el tetrahidrofurano. El tratamiento del intermediario alcohol 2-hidroxibencí lico 19 con un agente oxidante, tal como óxido de manganeso (IV) en un solvente como cloruro de metileno o cloroformo, permite obtener el salicilaldehído 1.

ESQUEMA 9 El Esquema de síntesis 9 ilustra un método de síntesis general para la preparación de una amplia variedad de ácidos de ácidos 2- ( tri fluorometil ) -2H-1-benzotiopiran-3-carboxí lieos sustituidos (25) . En el paso 1, se orto-metala el tiofenol 22 apropiadamente sustituido disponible comercial o sintéticamente con una base, como el n-butil-litio, empleando TMEDA (N, N, N ' , N' -tetrametiletilendiamina) seguido de tratamiento con dimetilformamida para dar el 2-mercaptobenzaldehído 23. La condensación del 2-mercaptobenzaldehído 23 con el acrilato 2 en presencia de una base, permite obtener el éster 24 que puede ser saponificado en presencia de una base acuosa para dar los ácidos 2H-l-benzotiopiran-3-carboxílico sustituidos 25.

ESQUEMA 10 26 El Esquema de síntesis 10 muestra un método para la preparación de un 2-mercaptobenzaldehído sustituido a partir de un salicilaldehído apropiadamente disponible sustituido comercial o sintéticamente disponible. En el paso 1, el hidroxilo de salicialdehído fenólico 1 es convertido en el 0-aril tiocarbamato 26 correspondiente por acilación con un cloruro de tiocarbamoilo apropiadamente sustituido, como el cloruro de N,N-dimet il tiocarbamoilo , en un solvente como la dimetilformamida utilizando una base como la trietilamina. En el paso 2, el O-ariltiocarbamato 26 se reordena en el S-aril tiocarbamato 27 cuando es sometido a suficiente calor, a 200°C, ya sea sin solvente o con un solvente como la N, N-dimet ilanilina (Véase: A. Levai, y P. Sebok, Synth. Commun., 221735- 1750 (1992)) . La hidrólisis del S-aril tiocarbamato 27 con una base, como hidróxido de sodio 2.5 N, en una mezcla de solventes, como una mezcla de tetrahidrofurano y etanol permite obtener el 2-mercaptobenzaldehído 23 sustituidos que se puede convertir en los ácidos 2H-l-benzopiran-3-carboxí lico sustituidos 25 como se describió en el Esquema 9.

E SQUEMA 11 El Esquema de síntesis 11 ilustra un método genexal para la preparación de una amplia variedad de derivados del ácidos dihidroquinolin-3-carboxí lico 30. R2 representa la sustitución aromática de los 2-aminbenzaldehídos 28disponibles comercial y sintéticamente. El derivado 2-amino-benzaldehído 28, donde R2 representa varias sustituciones, se condensa con un derivado acrilato 2 en presencia de una base, como un carbonato de potasio, trietilamina o diazabíciclo [ 2.2.2]undec-7-eno en un solvente, tal como la dimetilformamida, para dar los esteres de dihidroquinolin-3-carboxilato 29. El és t er 29 puede ser saponificado en el ácido correspondiente, como por ejemplo por tratamiento con una base inorgánica acuosa, tal como hidróxido de sodio 2.5 N, en un solvente adecuado, como el etanol para dar, después de acidificación, el ácido dihidroquinolin-3-carboxílico deseado 30.

ESQUEMA 12 El Esquema de síntesis 12 ilustra la preparación de ácido dihidroquinolin-3-carboxí lico 30 a partir de los ácidos 2-aminabenzoicos 31. R2 representa la sustitución aromática de los ácidos 2-aminobenzoicos 31 comercial y sintéticamente disponibles. La reducción de un ácido 2-aminobenzoico 31 representativo en el alcohol 2-aminabencílico 32 deseado se llevó a cabo con un agente reductor hidruro, tal como borano, en un solvente como el tetrahidrofurano. El tratamiento del alcohol 2-aminobencí lico 32 deseado con un agente oxidante, tal como óxido de manganeso (IV) en un solvente, como cloruro de metileno, permite obtener los 2-aminobenzaldehídos 28 representativos. (C.T. Alabaster, et al. J. Med. Chem. 31, 2048-2056 (1988)) . Los 2-aminobenzaldehídos se convirtieron en el ácido dihidroquinolina-3-carboxí lico 30 deseado como se describe en el Esquema 11.

ESQUEMA 13 33 31 30 El Esquema de síntesis 13 ilustra un método general para la preparación de una amplia variedad de derivados del ácido dihidroquinolin-3-carboxí lico 30 a partir de las isatinas 33. R2 representa la sustitución aromática de las isatinas 33 comercial y sintéticamente disponibles. Una isatina 33 representativa se trató con peróxido alcalino generado a partir de peróxido de hidrógeno y una base, tal como hidróxido de sodio, para dar los ácidos 2-aminobenzoicos 31 representativos deseados. (M. S. Newman y M. W. Lougue, J. Org. Chem., 36, 1398-1401 (1971)) . Los ácidos 2-aminobenzoicos 31 se convierten subsiguientemente en los derivados del ácido dihidroquinolin-3-carboxílico 30 deseado como se describió en el esquema de síntesis 12.

E SQUEMA 14 El Esquema de síntesis 14 es otro método para la preparación de derivados del ácido dihidroquinolin-3-carboxí lico 30. En el paso 1, se puede tratar una anilina 34 apropiada sustituido disponible comercial o sintéticamente con un reactivo acilante, tal como el cloruro de pivoloilo, dando como resultado la amida 35. El orto-dianión de amida 35 se prepara tratando la amida 35 con bases de órgano-litio, tales como n-butil-litio o ter-butil- litio en tetrahidrofurano a baja temperatura. La • reacción con el dianión se detiene con dimetilformamida para dar los 2-amin-benzaldehídos acilados 36 (J. Turner, J. Org. Chem., 48, 3401-3408 (1983) ) . La reacción de estos aldehidos en presencia de bases, como el hidruro de litio, con un acrilato seguido de reacción con bases inorgánicas acuosas e hidrólisis, como por tratamiento con una base acuosa • (hidróxido de sodio) en un solvente adecuado, como el etanol, permite obtener, después de acidificación, el ácido dihidroquinolin-3-carboxí lico 30.

ESQUEMA 15 38 El Esquema de síntesis 15 muestra un método genexal para la alquilación de nitrógeno de los derivados del éster del dihidroquinolin-3-carboxilato 29. El paso comprende el tratamiento derivados del éster del dihidroquinolin-3-carboxilato 29 con haluros de alquilo, tal como yodoetano, en presencia de catalizadores de transferencia de fases, como el yoduro de tetrabutilamonio, y una base como la soda cáustica (hidróxido- de sodio 50% acuoso) en un solvente como el diclorometano. Estas condiciones permiten obtener los esteres del dihidroquinolin-3-carboxilato N-alquilados 37. La saponificación del compuesto 37 con una base acuosa provee los derivados del -ácido dihidroquinolin-3-carboxílico N-alquilado 38. Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los métodos de preparación de los compuestos de Fórmula I-II. Estas descripciones detalladas se encuentran dentro del alcance, y sirven de ejemplo, de los Procedimeintos de síntesis generales descritos anteriormente que constituyen una parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan solamente con fines ilustrativos y no pretenden restringir el alcance de la invención. Todas las partes son en peso y las temperaturas son grados centígrados a menos que se indique lo contrario. Todos los compuestos mostraron espectros de NMR coherentes con las estructuras asignadas a los mismos. Se emplean las siguientes abreviaturas: HCl - ácido clorhídrico MgS04 - sulfato de magnesio Na2S04 - sulfato de sodio DMF - dimetilformamida THF - tetrahidrofurano NaOH - hidróxido de sodio EtOH - etansl K2C03 - carbonato de potasio CDC13 - cloroformo deuterado CD3OD - metanol deuterado Et20 - dietiléter EtOAC - acetato de etilo NaHC03 - bicarbonato de sodio KHSO4 - sulfato de potasio NaBH4 - borohidruro de sodio TMEDA - tetrametilet ilendiamina HMTA - hexametilentetraina DMSO - dimet ilsul fóxido HMPA - triamida hexametil fos fórico EJEMPLO 1 Acido 6-cloro-2 -trifluorometil-2H-l-benzopiran-3- carboxílico Paso 1. Preparación de 6-cloro-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo. Se disolvió una mezcla de 5-clorosalicilaldehído (20.02 g, 0.128 mol) y 4,4,4-trifluorocrotonato de etilo (23.68 g, 0.14 mol) en DMF anhidro, se calentó a 60°C y se trató con K2C03 anhidro (17.75 g, 0.128 mol) . La solución se mantuvo a 60°C durante 20 horas, se enfrío a temperatura ambiente y se diluyo con agua. La solución se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con solución salina, se secaron con MgS04 anhidro, se filtraron y se concentraron in va c uo hasta obtener los 54.32 g de un aceite. El aceite se disolvió en 250 ml de metanol y 100 ml de agua, con lo cual se formó un sólido blanco que se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó in va c uo, para obtener el éster en forma de un sólido amarillo (24.31 g, 62%) : punto de fusión 62-64°C. 1H NMR (CDC13/90 MHz) 7.64 (s ÍH), 7.30-7.21 (m, 2H) , 6.96 (d, 1H, J= Hz), 5.70 (q, 1H, J= Hz), 4.30 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 1.35 (t, 3H, J= 7,2 Hz) .

Paso_ 2. Preparación de ácido 6-cloro-2- -trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxí lico . Se disolvió una solución del éster del Paso 1 (13.02 g, 42 mmol) en 200 ml de metanol y 20 ml de agua, se la trató con hidróxido de litio (5.36 g, 0.128 mol) y se la agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se acidificó con 1.2 N HCl, con lo cual se formó un sólido que se aisló mediante filtración. El sólido se lavó con 200 ml de agua y 200 ml de hexanos y se secó in va cuo para lograr el compuesto del título en forma de sólido amarillo (10.00 g, 85%) : punto de fusión 181-184°C: EJEMPLO 2 Acido 6- (metiltio) -2- ( tru luorometil) -2H-1 benzopiran-3-carboxílico Paso 1. Preparación de 5- (metiltio) salicilaldehído . Se enfrío bromuro de etil magnesio (38 ml de una solución de 3.0 M en dietiléter, 113.8 mmol) con un baño de agua congelada. A la solución fría se le 5 agregó una solución de 4- (metiltio ) fenol (15.95 g, 113.8 mmol) en dietiléter (30 ml ) durante 0.15 horas, tiempo durante el cual se emitió gas. La reacción se mantuvo a 0°C durante 0.5 horas, a temperatura ambiente durante 0.5 horas y se reemplazó el embudo de agregado con un cabezal de destilación. El tolueno • (250 ml ) y el dietiléter se destilaron fuera del reactor. La reacción se enfrío, se agregaron tolueno (250 ml) y hexametilfosforamida (HMPA) (19.8 ml , .4 g, 113.8 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 0.25 horas. El cabezal de destilación se reemplazó con un condensador y se agregó paraformaldehído (8.5 g, 284.4 mmol. La reacción se calentó a 90°C durante 3 horas. La mezcla de reacción • se enfrío a temperatura ambiente, se acidificó con ÍN HCl y se separaron las capas. La fase orgánica se lavó con agua y con solución salina, se secó con MgSO, se filtró y se concentró in va cuo para producir un sólido. Este sólido se purificó mediante cromatografía de sílice (hexanos-etil acetato, 5:1) produciendo el salicilaldehído como un sólido cristalino amarillo (6.01 g) de una pureza adecuada como para ser utilizado en la próxima reacción sin más purificación.

Paso 2. Preparación de 6- (metiltio) -2- ( trifluoromet il) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo. Se agregó 5-metiltiosalicialdehído (Paso 1) (2,516 g, 14.96 mmol) a dimetilformamida (3.5 ml ) , carbonato de potasio (2.27 g, 16.45 mmol) y 4,4,4-trifluorocrotonato de etilo (3.3 ml, 3.8 g, 22.4 mmol) . La mezcla se calentó a 65°C durante 3 horas. La reacción se enfrío a temperatura ambiente, se volcó en H20 (50 ml ) , y se extrajo con dietiléter (2 X 75 ml) . Las fases etéreas combinadas se lavaron con solución acuosa de NaHC03 (3 X 50 ml ) , con solución acuosa de 2 N HCl (3 X 50 ml ) , y con solución salina (3 X 50 ml ) , se secaron MgS04, se filtraron, se diluyeron con isooctano y se concentraron parcialmente in va cuo provocando la precipitación del etiléster (2,863 g, 60 % ) en forma de polvo amarillo: punto de fusión 87.8-89.6°C. Este éster era de una pureza adecuada como para utilizarlo sin más purificación.

Paso Preparación de ácido 6- (metil tio ) -2- ( trifluorometi1-2H-1 -benzopiran- 3-carboxílico . El éster (Paso 2) se hidrolizó para formar el ácido carboxílico a través de un método similar al descrito en el Ejemplo 1, Paso 2: punto de fusión 166.3-167.9°C. XE NMR (acetona-dd/300 MHz) 7.87 (s, ÍH, 7.43 (d, ÍH, J=2,2 Hz), 7.33 (dd, ÍH, J= 8.5, 2.4 Hz), 6.98 (d, ÍH, J= 8.5 Hz), 5.79 (q, ÍH, J=7.0 Hz), 2.48 (s, 3H) . FABLRMS m/z 291 (M+H) . ESHRMS m/z 289.0152 (M-H, Calculado 289.0146) . Anal. Calculado para C?2H9F3?3S? : C, 49,66, H, 3,13; S, 11,05. Encontrado: C, 49.57; H, 3.02; S, 11,37.

EJEMPLO 3 Acido 7 -meti1-2-tri luorometil -2H-1 -benzopiran-3- carboxílico Se convirtió 3-metilfenol en el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2: punto de fusión 202.1- 203.1°C. !H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.84 (s, ÍH) , 7.12 Id, IH, J= 8.3 Hz), 6.82 (m, 2H), 5.65 (q, ÍH, J= 6.8 Hz) , 2.35 (s, 3H) , FABLRMS m/z 259 (M+H) . FABHRMS m/z 259.0576 (M+H) , Calculado 259.0582) . Anal. Calculado para C?2H9F303: C, 55.82; H, 3.51 Encontrado: C, 55.93; H, 3.59.

EJEMPLO 4 Acido 2 , 7-bis (tri uorometil ) -2H-l -benzopiran-3- carboxílico Se convirtió el 3- ( trifluorometil ) fenol en el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2: punto de fusión: 190.3-193.5°C. 2H NMR ( acetona~d6/ 300 MHz), 7.91 s, ÍH) , 7.73 (d, ÍH, J= 7.9 Hz), 7.46 (d, ÍH; J= 7.9 Hz); 7.36 (s, 2H) , 5.93 (q, 1H, J= 7,1 Hz) . FABLRMS m/z 313 (M+H) . FABHRMS m/z 313.0267 (M+H, Calculado 313.0299) . Anal. Calculado para C12H6Fb03: C, 46.17; H, 1.94. Encontrado: C, 46.25; H, 2.00.

EJEMPLO 5 Acido 7 -b omo-2 -tri luorometil -2H-1 -benzopi ran-3- carboxílico Se convirtió 3-bromofenol en el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2: punto de fusión: 198.4-199.5°C. XH NMR ( acetona-d6/ 300 MHz), 7.89 (s, ÍH) , 7.43 (d, ÍH, J=8.1 Hz), 7.31 (s, 1H), 7.30 (d, ÍH, J= 8.1 Hz); 5.84 (q, ÍH; J= 7.1 Hz) . FABLRM? m/z 323 (M+H) . Anal. Calculado para CpHtlBrF;)0J: C, 40.90; H, 1.87. Encontrado: C, 41.00; H, 1.85.

E JEMPLO 6 Acido 6-cloro-7-metil-2-trifluorometil-2H-l- benzopiran-3-carboxilico Se convirtió 4-cloro-3-metilfenol en el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2: punto de fusión: 207-5-209.3°C. aH NMR (CDCl3/300 MHz) 7.77 (s, ÍH) , 7.23 (s, 1H) , 6.90 (s, 1H), 5.65 (q, ÍH; J= 6.8 Hz), 2.37 (s, 3h) FABLRMS m/z 292 (M+H) . FABHRMS m/z 299.0287 (M+Li, Calculado 299.0274) . Anal. Calculado para C?2H8CIF303: C, 49.25; H, 2.76; Cl, 12.11 Encontrado: C, 49.37; H, 2.82; Cl, 12.17. EJEMPLO 7 Acido 6- ( -metoxi enoxi ) -2- (tri luorometil) -2H-1- benzopi -ran-3 -carboxílico Se convirtió 4- ( 4-metoxifenil ) fenol en el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2: punto de fusión: 181=7-182.9°C. 1K NMR (acetona-d6/300 MHz), 7.87 (s, ÍH) , 7.11 (m, ÍH) , 7.02 (m, 2H) , 6.98 (m, 4H) , 5.81 (q, ÍH, J = 7.0 Hz), 3.80 (s, 3H) . FABLRMS m/z 365 (M-H) . FABHRMS m/z 367.0809 (M+H, Calculado 367.0793) . Anal. Calculado para ClbH?3F305: C, 59.02; H, 3.58. Encontrado: C, 69.10; H, 3.61.

EJEMPLO 8 Acido 6-cloro-7 (1 , 1-dimetiletil) -2-trifluorometil-2H- 1 -benzopiran-3-carboxílico Paso 1. Preparación de 4-ter-butilsalicilaldehído . Se equipó un frasco de cinco litros de fondo redondo y de tres bocas, con un agitador y condensador mecánico y se lo cargó con ácido trifluoroacético (2.4 1) . Se agregó una mezcla de 3-ter-butilfenol (412 g, 2.8 mol) y se agregó HMTA (424 g, 3.0 mol) en porciones produciendo una exotermia. Mediante refrigeración, la temperatura se mantuvo por debajo de los 80°C. La reacción se calentó a 80°C durante una hora, luego se enfrío y se agregó agua (2 1) . Luego de 0.5 horas, se agrego agua adicional (4 1) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (6 1) . El extracto orgánico se lavó con agua y solución salina. La fase orgánica se dividió en 2 volúmenes de 2 1 y cada uno de ellos se diluyó con agua (1 1) , y se agregó NaHC0o sólido hasta que la mezcla se neutralizó. Las fases orgánicas se aislaron y se combinaron, se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron í n va c uo produciendo un aceite. Este aceite se destiló a 95°C (0.8 mm) produciendo el salicilaldehído deseado en forma de aceite (272.9 g, 56%) que era de una pureza suficiente como par ser utilizado sin más purificación.

Paso Preparación de 7- ( 1 , 1-dimetiletil ) - 2 - (trifluorometil ) -2H-l-benzopiran- 3-carboxilato de etilo . F Se cargó un frasco de un litro de tres bocas 5 con 4-ter-butilsalicialdehído (Paso 1) (100.0 g, 0.56 mol) dimetilaformamida (110 ml ) y carbonato de potasio (79.9 g, 0.58 mol) haciendo elevar la temperatura de la mezcla hasta los 40°C. Se agregó 4 , 4 , 4- trifluorocrotonato de etilo (118.0 g, 0.70 mol) en dimetilformamida (110 ml ) y la mezcla se calentó a 60°C, tiempo durante el cual la temperatura de reacción se elevó a 70°C. La reacción se enfrío a 60°C, se mantuvo en 60°C (con calor agregado) durante 8.5 horas y se enfrío a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo (600 ml ) y HCl 3 N (600 ml ) , se mezcló, y se separó las capas. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y se combinaron las fases orgánicas. Las fases orgánicas combinadas se F lavaron con solución salina-agua (1:1), con solución salina, se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron in va c uo , produciendo un semi-sólido. Se agregó hexano (600 ml ) mediante mezcla y la mezcla se filtró. El filtrado se lavó con solución salina, se secó con MgS04, se filtró y se concentró in va cuo produciendo un sólido. Este sólido se disolvió en 1-3: etanol caliente (600 ml) . Se agregó agua (190 ml ) con cristalización inducida. La filtración de la mezcla y el secado del producto proporcionaron el éster deseado en forma de sólido cristalino (131.3 g, 71%) : punto de fusión: 91.0-94.9°C. Este material fue de una pureza adecuada para ser utilizado en pasos subsiguientes sin mayor purificación.

Paso 3. Preparación de 6-cloro-7- ( 1 , 1 , -dimetiletil ) - • 2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo . Un frasco de un litro de tres bocas equipado con un agitador mecánico y con un tubo de entrada de gas, se cargó con el éster (Paso 2) (100 g, 0.3 mol) y con ácido acético (300 ml) . Mientras se enfriaba (bañó de agua) la mezcla de reacción se agregó gas de cloro, (37.6 g, 0.53 mol) lo cual provocó una • elevación de la temperatura hasta los 48°C. Luego de agitar durante dos horas, la reacción se enfrío en un baño de hielo hasta los 15°C. Se agregó polvo de zinc (19.5 g, 0.3 mol) en una porción que provocó un aumento de la temperatura hasta los 72°C. Luego de enfriarla a temperatura ambiente, se agregó más polvo de zinc (5.0 g, 0.08 mol) y la mezcla se agitó durante 0.5 horas más. La mezcla cruda se filtró con tierra diatomácea y se concentró in va cuo produciendo un aceite. El aceite se disolvió en acetato de etilo • (700 ml), se lavó con solución salina-agua (1:1, 1 1) y con solución salina (0.5 1) . La fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (700 ml ) . Esta fase de acetato de etilo se lavó con solución salina-agua (1:1, 1 1) y con solución salina (0.5 1) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron in va cuo produciendo • el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (116 g, 106%) . Este material, que contenía algo de acetato de etilo retenido era de una pureza suficientemente adecuada como para ser usado en subsiguientes pasos sin mayor purificación.

Paso_ 4. Preparación de ácido 6-cloro-7- (1, 1- dimetiletil) -2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3- carboxí lico . 20 A una solución del éster (Paso 3) (116 g, 0.3 mol) en metanol (500 ml ) y tetrahidrofuran (500 ml) en un frasco de un litro se le agregó hidróxido de sodio acuoso (2.5 N, 240 ml, 0.6 mol) . Luego de agitar durante toda la noche, el pH de la solución se ajustó en 1, con ácido clorhídrico concentrado y la solución se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se secó con MgS04, se filtró y se concentró in vacuo produciendo un sólido. Este sólido se disolvió en etanol caliente (500 ml ) . Se agregó agua (500 ml ) y al enfriar a temperatura ambiente se formaron cristales, los que fueron recogidos mediante la filtración al vacío. Los cristales se lavaron con etanol-agua (3:7, 3 X 200 ml ) y se secaron proporcionando el ácido del título en forma de un sólido cristalino (91.6 g, 91%): punto de fusión: 194.9-196.5 ° C . lE NMR (acetona-d6/300 MHz) 7.86 (s, ÍH) , 7.52 (s, ÍH) , 7.12 (s, ÍH) , 5.83 (q, ÍH; J = 7.1 Hz), 1.48 (s, 9H). Anal. Calculado para Cl bE1 4 Cl F 0j : C, 53.83; H, 4.22; Cl, 10.59. Encontrado: C, 53.92; H, 4.24; Cl, 10.50.

EJEMPLO 9 Acido 6- (3-cloro-4-metoxi enoxi) -2- (tri luorometil) 2H-1 -benzopi an-3 -carboxílico .

A una solución agitada de cloro en ácido acético (3.5 ml, de 0.24 M solución, 0.84 mmol) se le agregó ácido 6- ( 4-metoxifenoxi ) -2- ( tri fluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxílico (0.31 g, 0.85 mmol) . (Ejemplo 7) . Luego de 1 hora se agregó más cloro en ácido acético (1.5 ml de solución 0.24 M, 0.36 mmol) . Luego de otras tres horas, se agregó cloro en ácido acético (0.25 ml de 0.25 M solución, 0.06 mmol) . Al cabo de 2.5 horas, la reacción se templó con solución de bisulfito de sodio acuosa al 10% y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, con solución salina, se secó con MgS04, se filtró y se concentró i n va cuo dando como resultado un aceite marrón,. El aceite se disolvió en un mínimo de hexanos que indujeron la cristalización. La filtración en vacío de la mezcla proporcionó el compuesto del título en forma de cristales amarillos (0.18 g, 53%) : punto de fusión: 205-207°C. 1E NMR ( acetona-d6/ 300 MHz) 7.89 (s, ÍH), 6.97-7.18 ( , 6H) , 5.83 (q, ÍH, J= 7.0 Hz), 3.90 (s, 3H) . FABLRMS m/z 400 (M+) . FABHRMS m/z 399.02349 (M-H, Calculado 399.0247) . Anal. Calculado para Ci6H?2CIF30r,: C, 53.95; H, 3.02; Cl, 8.85. Encontrado: C, 53.78; H, 3.08; Cl, 8.98.

EJEMPLO 10 Acido 2-tri luorometil -2H-1 -benzopiran-3-carboxilico Paso_ 1. Preparación de 2- ( trifluorometil) -2H-1-benzopiran-3-carboxilato de etilo. El éster se preparó a partir de salicilaldehído mediante un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 1, Paso 1: punto de ebullición 107°C 2 mm. aHNMR ( acetona-db/ 300 MHz) 7.89 (s, 1H) , 7.52-7.38 (m, 2H), 7.09 (dt, 1J=1.0, 7.7 Hz), 7.03 (d, ÍH; J= 8.3 Hz); 5.84 (q, 1H, J= 7.3 Hz), 4.39-4.23 (m, 2H), 1.33 (t, 3H; J=7.0 Hz) . FABLRMS m/z 273 (M+H) . ESHRMS (m/z 273.0720 (M+H Calculado 273.0739) Paso 2. Preparación de ácido 2- (trifluorometil) -2H-1-benzopiran-3-carboxí lico . ,.- _- . El ácido se preparó a partir de etiléster (Paso 1) mediante un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 1, Paso 2: punto de fusión: 152.2-153.3°C. SH NMR (acetona-de/300 MHz) 7.89 (s, ÍH) , 7.39-7.49 (m, 2H) , 7.11-7.01 (m, 2H) , 5.81 (q H-F, ÍH, J = 7.2 Hz) . FABHRMS m/z 245.0422 (M+H, Calculado 245.0426) . Anal. Calculado para C?H FJOJ: C, 54.11; Hy 2.89. Encontrado: C, 54.22; H, 2.97.

EJEMPLO 11 Acido 6 , 8-dialoro-7-metil-2- (tri luorometil) -2H-1- 10 benzopiran-3-carboxílico Paso 1. Preparación de 3 , 5-dicloro-4- metil salicialdehído . Se agregó 2 , -dicloro-3-metilfenol (25.0 g, 141.2 mmol) a ácido metanosulfónico (100 ml ) . Con la • 15 agitación, se agregó hexamet ilenotetramina (HMTA) (39.8 g, 282.4 mmol) y se agregó ácido metanosulfónico adicional (100 ml) en porciones, y durante ese tiempo la reacción comenzó a hacer espuma y exotermia. La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 3 horas. La suspensión color ocre crudo se enfrio a 50°C y se volcó sobre una mezcla de agua helada (2 1) agitada en forma mecánica. Se formó un precipitado amarillo que se recolectó mediante filtración en vacío. Este sólido se purificó por cromatografía instantánea (sílice, hexanos-cloruro de metileno, 9:10) produciendo el salicialdehído en forma de un polvo amarillo pálido (6.17 g, 21%; punto de fusión: 94.0-95.1°C) de una pureza adecuada como para utilizarlo sin más purificación.

Paso 2. Preparación de 6, 8-dí cloro-7-me til-2- ( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo . Se trató una mezcla de 3 , 5-dicloro-4-metilsalicialdehído (Paso 1) (5.94 g, 29.0 mmol) y 4 , 4 , 4-trifluorocrotonato de etilo (7.67 g, 45.6 mmol) disuelto en DMSO anhidro (10 ml ) con trietilamina (5.88 g, 58.1 mmol) . La reacción se agitó a 85°C durante 49 horas luego se enfrío en hielo y se filtró para dar un sólido naranja. El sólido se disolvió en acetato de etilo (100 ml), se lavó con HCl 3 N (2 x 50 ml ) , con NaHC03 saturado, se lavó con solución salina, se secó con MgS04, y se concentró in va cuo para dar un sólido amarillo (8.63 g, 84%) : punto de fusión: 117.1-119.5°C. JU NMR (CDCl3/300 MHz), 7.63 (s, ÍH) , 7.17 (s, ÍH) , 5.80 (q, 1H; J= 6.6 Hz), 4.33 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 1.35 (t, 3H, J = 7.1 Hz) .

Paso 3. Preparación de ácido 6, 8-dicloro-7-metil-2- ( trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxílico. El éster del Paso 2 (8.39 g, 23.6 mmol) se disolvió en THF (30 ml ) y etanol (20 ml ) , se trató con 2.5 N hidróxido de sodio (20 ml, 50 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se concentró in va cuo, se acidificó con HCl 3 N, se filtró y se recristalizó a partir de etanol/agua para producir un sólido amarillo (6.0 g, 78%) : punto de fusión: 229.9-230.9°C. ?E NMR ( acetona-d6/ 300 MHz), 7.90 (s, ÍH) , ?58 (s, 2H) , 6.00 (q, 1H, J= 6.8 Hz), 2.50 (s, 3H) . FABLRMS m/z 325 (M-H) . FABHRMS m/z 324.9636 (M-H, Calculado: 324.9646) . Anal. Calculado para C?2H7Cl2F303: C, 44.07; H, 2.16; Cl, 21.68. Encontrado: C, 44.06; H, 2.21; Cl, 21.74.

EJEMPLO 12 Acidq_ 1 - ( 1 , 1-dimetiletil ) -2-trifluoromet_il-2H-J.' benzo iran- 3 -carboxílico .

Se hidrolizó 7- ( 1 , 1-dimetiletil ) -2- ( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 8, Paso 2) con el ácido carboxílico • mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, Paso 2: punto de fusión: 165.6-166.8 ° C . 1H NMR (acetona-d5/300 MHz) 7.86 (s, ÍH) , 7.38 (d, ÍH, J= 8.1 Hz), 7.15 (dd", ÍH, J=l .8 Hz, y J= 7.8 Hz), 7.05 (bs, ÍH) , 5.79 (q H-F, ÍH, J = 7.2 Hz); 1.32 (s, 9H) . FABHRMS m/z 301.1033 (M+H, Calculado 301.1051) .

Anal. Calculado para Ci5H15F3?3: C, 60.00; H, 5.04.

• Encontrado: C, 59.80; H, 5.10.

E JEMPLO 13 Acido 6-bromo-2-tri luorometil-2H-l-benzopiran-3- carboxíliso Se convirtió 5-bromosalicialdenído en el título del compuesto mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1: punto de fusión: 20 189.6-190.9°C. 2H NMR (acetona-dß/300 MHz) 7.89 (s, ÍH) , 7.70 (d, ÍH, J = 2.1 Hz) 7.55 (dd, ÍH, J = 2.4 Hz, y J = 8.7), 7.02 (d, ÍH; J - 8.7 Hz), 5.86 (q H-F, ÍH, J = 7.2 Hz) . FABHRMS m/z 322.9519 (M+H, Calculado 322.9531) . Anal. Calculado para CnHbBrFJ0,: C, 40.90; H, 1.87; Br, 24.73. Encontrado: C, 40.87; H, 1.92; Br, 24.80.

EJEMPLO 14 • Acido 8 -cloro-2 -tri luorom til -2H-1 -benzopiran-3- carboxílico Se convirtió 2-clorofenol en el compuesto 10 del_ título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2: punto de fusión: 224.5- 225.6°C. lE NMR ( acetona-dc/ 300 MHz) 7.91 (s, ÍH), 7.49 (m, 2H) , 7.11 (t, ÍH, J = 7.8 Hz), 5.96 (q, H-F, 1H, J = 7.2 Hz) . FABHRMS m/z 279.0027 (M+H, Calculado 15 279.0036) . Anal. Calculado para CnHeClF30J : C, 47.42; • H, 2.17. Encontrado: C, 47.33; H, 2.17.

Acido 8-bromo-6-cloro-2 -tri luorometil -2H-1 - benzopiran-3-carboxílico Se convirtió 2-bromo-4-clorosalicialdehído en el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1: punto de fusión: 227 , 8-228.9°C. 2H NMR ( acetona-d6/ 300 MHz) 7.90 (s, ÍH) , 7.65 (dd, 2H, J = 2.4 y J = 28.8 Hz), 6.00 (q H- F, ÍH, J = 7.2 Hz) . FABHRMS m/z 356.9134 (M+H, Calculado 356.9141). Anal. Calculado para C1?Hi)BrClF300: C, 36.96; H, 1.41. Encontrado: C, 37.05; H, 1.33 • EJEMPLO 16 Acido 6-trifluorometoxi -2 -trifluorometil -2H-1- 15 benzopiran-3-carboxílico Se convirtió 5- ( tri fluorometoxi ) salicilaldehído en el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1: punto de fusión: 118.4-119.5°C. aH NMR ( acetona-db/ 300 MHz), 7.95 (s, 20 ÍH) , 7.54 (d, ÍH; J = 2.1 Hz), 7.39 (dd, ÍH, J = 2.4 Hz y J = 9.0 Hz), 7.02 (d, ÍH; J = 9.0 Hz), 5.88 (q h-F, ÍH, J = 7.2 Hz) . FABHRMS m/z 329.0228 (M+H, Calculado 329.0249) . Anal. Calculado para C? HbFß04 C, 43.92; H, 1.84. Encontrado: C, 43.84; H, 1.87.

EJEMPLO 17 Acido 8- luoro-2-tri luorometil -2H-1 -benzopiran-3- carboxílico Se convirtió 3-fluorosalicialdehído en el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1: punto de fusión: 197.7-210. c. H NMR ( acetona-d6/ 300 MHz), 7.94 (s, ÍH) , 7.30 (m, 2H) , 7.11 (m, ÍH), 5.93 (q H-F ÍH, J= 7.2 Hz) . FBHRMS m/z 263.0341 (M+H, CnH6F403 Calculado 263.0331) . Anal. Calculado para CiiH6F403: C, 50.40; H, 2.31. Encontrado: C, 50.48; H, 2.25.

EJEMPLO 18 Acido 5 , 7-dicloro-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3- carboxílico 14.

Se convirtió 4 , 6-diclorosalicialdehído en el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1: punto de fusión: • 190.1-191.2°C. -1H NMR (acetona-d6/300 MHz) 8.01 (s, ÍH) , 7.3 (bs, 1H) , 7.16 (bs, ÍH), 5.94 (q H_F 1H, J= 78.2 Hz) . FABHRMS m/z 312.9636 (M+H, Calculado 312.9646) . Anal. Calculado para CnH5Cl2F303 : C, 42.20; H, 1.61. Encontrado: C, 42.27; H, 1.56.

EJEMPLO 19 • Acido 7 , 8-dicloro-2- trifluorometil -2H-1 -benzopiran-3- carboxílico Se convirtió 3 , 4-diclorofenol en el compuesto del título mediante un procedimiento • similar al descrito en el Ejemplo 2: punto de fusión: 219.5-220.9°C. :H NMR ( acetona-db/ 300 MHz), 7.94 (s, 1H) , 7.51 Id, ÍH, J=8.4 Hz) 7.34 (d, 1H; J= 8.4 Hz), 6.02 (qM-F ÍH; J = 7.2 Hz) . FABHRMS m/z 318.9709 (M+Li, CÜH5C12F303 Calculado 318.9728) . Anal. Calculado para CnH5C12F303 : C, 42.20; H, 1.61. Encontrado: C, 42.15; H, 1.68.

EJEMPLO 20 Acido 7 -isopropiloxi -2 -trifluorometil -2H-1 - benzopiran-3-carboxilico Se sometió a alquilación 2,4-dihidroxibenzaldehído para preparar 4-(l-metiletiloxi ) salicilaldehído. Este salicilaldehído se convirtió en el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1: punto de fusión: 161-163°C. aH NMR (CD3OD/300 MHz) -7.73 (s, ÍH) , 7.21 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 6.57 (dd, ÍH, J = 8.5, 2.2 Hz) . FABHRMS m/z 301.0688 (M-H+, C??Hi2F30 necesita 301.0687) . Anal. Calculado para CnH13F304: C, 55.63; H, 4.34. Encontrado: C, 55.72; H, 434.

EJEMPLO 21 Acido 8- enil -2 -trifluorometil -2H-l -benzopiran-3- carboxílico Se convirtió 2-fenilfenol en el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2: punto de fusión: 171.6- • 175-.0°C. 1E NMR íacetona-dd/300 MHz) 7.95 (s, ÍH) , 7.46 (m, 7H) , 7.18 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 5.81 (q H-F ÍH, J = 7.2 Hz) . FABHRMS m/z 327.0816 (M+Li, Calculado 327.0820) . Anal. Calculado para C?,HnFjOj: C, 63.76; H, 3.46. Encontrado: C, 63.52; H, 3.55.

EJEMPLO 22 Acido 7 , 8 -dimetil -2 -trifluorometil -2H-1 -benzopiran-3 - carboxilico Se convirtió 2 , 3-dimetilfenol en el • 15 compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2: punto de fusión: 245.2-247.3°C. lE NMR ( acetona-d6/300 MSz ) , 7.83 (s, ÍH) , 7.17 (d, ÍH; J= 7.8 Hz), 6.89 (d, ÍH, J = 7.8 Hz), 5.82 (q H-F ÍH, J = 7.2 Hz), 2.30 (s, 3H) , 2.17 20 (s, 3H) . Anal. Calculado para C?3HnF303 + 1.56% H20: C, 56.46; H, 4.18. Encontrado: C, 56.46; H, 4.15.

Acido 6 , 8 -bis (1 , 1-dimetil) -2-trifluorometil -2H-1 - benzopi an-3-carboxílico Se convirtió 3 , 5-di- ter-butilsalicilaldehído en el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1: punto de fusión: 171.6-175.0°C. XH NMR (acetona-dd/300 MHz) 7.65 (s, 1H) , 7.34 (d, ÍH; J= 2.4 Hz), 7.15 (d, ÍH; J = 2.4 Hz), 6.02 (q H-F ÍH; J = 7.2 Hz) . FABHRMS m/z 363.1743 (M+Li, Calculado 363.1759). Anal. Calculado para C?tíH2jBrF303 : C, 64.03; H, 6.50. Encontrado: C, 64.13; H, 6.39.

EJEMPLO 24 Acido 36-yodo-2 -trifluorometil -2H-1 -benzopiran-3• carboxílico Paso 1: Preparación de alcohol 2 -hidroxir 5.- ^_ yodobencilo Se enfrió hasta los 0°C una solución de 5-yodosalicí lico (25.0 g, 94.6 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml) . Se le agregó en gotas y mediante una mezcla enérgica, complejo de sulfuro borano-metilo (15.1 ml de solución 10 M, 151.0 mmol) durante 0.25 horas. La solución se calentó a temperatura ambiente y luego se calentó a reflujo durante 4 horas. Durante el reflujo se formó un precipitado blanco. La solución se enfrío a temperatura ambiente y se agregó ácido clorhídrico acuoso al 10% (100 ml) durante 15 minutos y se la agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado se disolvió y el solvente se concentró i n va cuo a un volumen de aproximadamente 200 ml . La solución se volcó en acetato de etilo (300 ml) y se lavó con agua (2 x 200 ml), con bicarbonato de sodio saturado (2 x 200 ml ) , y con cloruro de amonio saturado (2 x 200 ml ) . La capa orgánica se secó en sulfato de sodio y se concentró in va cu o . El alcohol 2-hidroxi-5-yodobencilo se aisló en forma de un sólido blanco (21.3 g, 85.2 mmol) a partir de hexanos (rendimiento 90%) : punto de fusión: 105-110°C. 1E NMR (CDCl3/300 MHz) 8.21 (s, ÍH) , 7.30-7.33 (M, 2H), 6.57 (d, ÍH, J=8.3 Hz), 4.97 (bs, 1H), 4.62 (s, 2H), EIHRMS m/z = 249.9492 (M+ , Calculado 249.9491) .

Paso 2: Preparación de 2-hidroxi-5-yodobenzaldehído A una solución agitada de alcohol 2-hidroxi- 5-yodobencilo (43.5 g, 174.0 mmol) en acetona (700 ml ) se le agregó 85% óxido de manganeso activado (IV) (5 micrones, 50 g, 494.0 mmol) y se la agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El óxido de manganeso se eliminó por filtración con tierra diatomácea y el filtrado se concentró in va cuo . El producto se purificó por cromatografía instantánea de sílice (0-20% de acetato de etilo en hexanos) . El 2- hidroxi-5-yodobenzaldehído se obtuvo en forma de un sólido verdoso-amarillento 124.3 g, 58%) . Una pequeña cantidad de 2-hídroxi-5-yodobenzaldehído se recristalizó a partir de metanol/agua para obtener una muestra analítica y el resto del compuesto se utilizó sin más purificación: punto de fusión: 99- ' 101°C. 1HNMR (CDCl3/300 MHz), 9.83 (s, ÍH) , 7.79 (d, ÍH, J= 2.2 Hz), 7.77 (dd, ÍH, J = 8.7 Hz, J = 2.2 Hz) , 6.81 (Id, 1H, J = 8.7 Hz) . ESHRMS 236.9229 (M-H Calculado 246.9256).

Paso 3: Preparación de d-yodo-2-trifluorometil-2H-l- benzopiran-3-carboxilato de etilo. Se combinaron en una mezcla de 5- yodosalicilaldehído (16.2 g, 65.3 mmol), 4,4,4- trifluorocrotonato de etilo (22.4 g, 133 mmol) y trietilamina (50 ml , 395 mmol) se agitaron a 70°C durante 8 horas y luego se calentaron a reflujo durante 48 horas. La solución se volcó en acetato de etilo (300 ml ) y se lavó con ácido aloxhídrico ÍN (3 x 200 ml) . Las capas acuosas se combinaron y se extrajeron con acetato de etilo (1 x 100 ml) . Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con cloruro de amonio saturado (2 x 200 ml ) , se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron in va c uo produciendo un aceite rojo oscuro. Este aceite se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo-hexanos (3:7) produciendo un aceite rojo. La cristalización de este aceite a partir de hexanos produjo el compuesto del título en forma de cristales rojos claros (8.3 g, 31%) : punto de fusión: 105-106°C. _1H NMR (CDC13/30Q MHz) 7.63 (s, ÍH) , 7.58 (dd, 2H, J = 8.6, J = 2.1 Hz, 7.54 (d, 1H; J = 2.1 Hz), 6.77 (d, ÍH, J = 8.6 Hz), 5.70 (q, ÍH, J = 6.7 Hz), 4.20-4.38 (m, 2H), 1.35 (t, 3H; J = 7.2 Hz) . ESHRMS 415.9926 (M+NH4" Calculado 396-9746) .

Paso 4: Preparación de ácido 6-yodo-2- ___ (tri fluorome til ) -2H- 1 -benzopiran- 3 -carboxí lico . La hidrólisis del éster (Paso 3), utilizando un procedimiento similar al Ejemplo 1, Paso 2, produjo el ácido carboxílico: punto de fusión: 168-170°C. 1E NMR (CD3OD/300 MHz) 7.57 (s, ÍH), 7.70 (d, 1H, J=2.2 Hz) 7.64 (dd, ÍH, J= 8.5, 2.2 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.78 (q, 1H, J = 7.0 Hz) . ESHRMS m/z 368.9222 (Calculado para M-H 368.9235). Anal. Calculado para CpH J O, : C, 35.70; H, 1.63. Encontrado C, 35.67; H, 1.63.

EJEMPLO 25 Acido 7- (1-metiletil) -2-trifluorometil-2H-l - benzopiran-3 -carboxílico Se convirtió 3- ( 1-metiletil ) fenol en el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2: punto de fusión: 158 J3 - 159 . 7 ° C . aH NMR (acetona-d6/300 MHz) 7.86 (s, ÍH) , 7.37 (d, ÍH; J = 7.8 Hz), 7.00 J d, ÍH, J= 7.8 Hz), 6.91 (s, ÍH) , 5.78 (q, ÍH, j= 6.9 Hz ) , 2.93 (m, ÍH) , 1.24 (d, 6H; j = 6.9 Hz) . FABLRMS m/z 287 (M+H) . Anal. Calculado para C?4H13F303: C, 58.74; H, 4.58. Encontrado: C, 57.37; H, 4.49.

EJEMPLO 26 Acido 7-feni1-2 -tri luorometil -2H-l -benzopiran-3- carboxílico Se convirtió 3-fenilfenol en el compuesto • del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2: punto de fusión: 209.4- 211.7°C. 1E NMR ( acetona-db/ 300 MHz) 7.94 (s, ÍH), 7.74 (m, 2H) , 7.47 ( , 5H) , 7.33 (s, ÍH) , 5.86 (q, ÍH; J=7.2 Hz) . FABLRMS m/z 321 (M+H). Anal. Calculado para HUFJOJ. C, 63.76; H, 3.46. Encontrado: C, 64.17; H, 3.61.

EJEMPLO 27 • 15 Acido 6-cloro-7 -etil -2 -trifluorometil -2H-1 • benzopi ran-3 -carboxílico Se convirtió 4-cloro-3-etilfenol en el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2: punto de fusión: • 170.7-172.1°C. ?E NMR (CDCl3/300 MHz), 7.78 (s, ÍH), 7.26 (s, ÍH) , 6.90 (s, ÍH), 5.67 (q, ÍH; J=6.9 Hz), 2.73 (q, 2H, J = 7.8 Hz), 1.24 (t, 3H, J = 7.8 Hz) . FABLRMS m/z 307 (M+H) . Anal. Calculado para C, 50.92; H, 3.29. Encontrado: C, 51.00; H, 3.33.

EJEMPLO 28 • Acido 8 -eti1-2 -trifl orometil -2H-1 -benzopiran-3- carboxílico 15 Se convirtió 2-etilfenol en el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2: punto de fusión: 185.4- 186.8 ° C . XH NMR (acetona-d6/300 MHz) 7.85 (s, ÍH), 7.28 (d, 2H; J = 7.5 Hz), 7.00 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 5.84 (q, 1H, J= 7.2 JHz ) , 2.65 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, j= 7.5 Hz) . FABLRMS m/z 273 (M+H) Anal. Calculado para C, 57.36; H, 4.07. Encontrado: C, 57.15; H, 4.11.

EJEMPLO 29 Acido 6-cloro-8 -eti1-2 -tri luorometil -2H-1 - benzopiran-3-carboxílico 5 Se disolvió ácido 8-etil-2- (trifluorometil) 2H-1- benzopiran-3-carboxí lico (Ejemplo 28) (0.68 g, 2.5 • mmol) en trimet ilfosfato (5 ml ) y se lo trató con cloruro de sulfurilo (0.35 g, 2.62 mmol) a 0°C. Luego de agitar a 0°C durante 45 minutos y 1 hora a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con agua fría (15 ml ) . La mezcla oleosa resultante se extrajo con hexanos-acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución salina, se secó y se concentró in vacuo produciendo el compuesto del título en forma de un sólido (0.9 g, 117%) : punto de fusión: 197.2- 199.1°C. :H NMR ( ace tona -dJ 300 MHz) 7.86 (s, 1H) , 7.38 (d, 1H; J= 2.7 Hz), 7.30 (d, ÍH, J= 2.4 Hz), 5.88 (q, ÍH, J= 7.2 Hz), 2.65 (m, 2H) , 1.19 (t, 3H, J = 7.5 Hz) . FABLRMS m/z 307 (M+H) . Anal. Calculado para Ci3HiüCIF303 : C, 50.92; H, 3.29. Encontrado: C, 51.00; H, 3.23.

EJEMPLO 30 Acido 6-cloro-7-feni1-2 -trifluorometil -2H-1 - benzopiran-3-carboxílico El ácido 7-fenil-2- (trifluorometil) -2H-1-benzopiran-3-carboxílico (Ejemplo 26) se convirtió en el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 29: punto de fusión: 185.3-187.8°C. 1E NMR (acetona-dd/300 MHz) 7.94 (s, ÍH) , 7.68 (s, ÍH), 7.47 (m, 5H), 7.06 (s, ÍH) , 5.87 (q, 1H, J= 6.9 Hz) . FABLRMS m/z 355 (M+H) . Anal. Calculado para Ci ,H??CIFj03 : C, 57.56; H, 2.84. Encontrado: C, 58.27; H, 3.11.

EJEMPLO 31 Acido 6 , 7-Disloro-2-trifluorometil -2H-1 -benzopiran-3- carboxílico Se convirtió 3 , 4-diclorofenol en el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2: punto de fusión: 196.1-198.3°C. 1K NMR ( acetona-d6/300 MHz) 7.90 (s, ÍH) , 7.74 (s, ÍH) , 7.30 (s, ÍH), 5.88 (q, 1H, J = 6.9 Hz). FABLRMS m/z 314 (M H) . Anal. Calculado para CUHÓCI^OS* C, 42.20; H; 1.61. Encontrado: C, 42.31; H, 1.65.

EJEMPLO 32 Acido 6 , 8-dicloro-2 -tri luorometil -2H-l -benzopiran-3- carboxílico Se convirtió 3 , 5-diclorosalicilaldehído en el compuesto del título mediante u " procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, Pasos 2 y 3: punto de fusión: 212.8-216.8 ° C . XH NMR (CDC13/300 MHz) 7.77 (s, ÍH) , 7.41 Id, ÍH, J=2.4 Hz), 7.18 Id, ÍH, J=2.2 Hz), 5.82 (q, ÍH, J = 6.7 Hz). FABLRMS m/z 311 (M-H) . FABHRMS m/z 312.9644 (M+H, Calculado 31279646). Anal. Calculado para CnHbF3CA03 : C, 42.50; H; 1.71. Encontrado: C, 42.50; H, 1.71.

EJEMPLO 33 Acido 6 , 8 -dibromo-2-trifluorometil -2H-1 -benzopiran-3- carboxíliso Se convirtió 3 , 5-dibromosalicialdehído en el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1: punto de fusión: 225-226°C. H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.76 (s, 1H), 7.74 (d, ÍH, J = 2.2 Hz) , 7.55 (d, ÍH, J = 2.2 Hz), 5.91 (qH-F, 1H, J = 7.2 Hz) . FABHRMS m/z 400,8648 (M+H+, Calculado 400,8636) Anal. Calculado para CnH5br2F303 : C, 32.87; H, 1.25. Encontrado: C, 33.47 H, 1.38.

EJEMPLO 34 • Acido 6 , 8 -Dime oxi -2 -trifluorometil -2H-1 -benzopi an- 3-carboxíliso Se convirtió 4 , 6-dimetoxisalicilaldehído en el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1: punto de fusión: 215-217°C. 1E NMR (CD3OD/300 MHz) 7.95 (s, ÍH), 6.18-6.20 (m, 2H) , 5.65 (qH-F, ÍH, J= 7.2 Hz), 3.87 (s, ÍH) , 3.81 (s, ÍH) . FABHRMS m/z 303,0497 (M-H+, Calculaod 303,0380) . Anal. Calculado para C?3HnF30 : 51.33; H, 3.64. Encontrado: C, 51.19; H, 3.71.

EJEMPLO 35 6-Amino-2 -tri l orometi1-2H-l -benzopiran-3- carboxilato de etilo Paso 1: Preparación de 6-nitro-2- ( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo. Se calentó una mezcla de ni trosalicialdehído (4.80 7 mmol . 4 , 4 , 4. tri fluorocrotonato de etilo (6.6 g, 39.4 mol) en DMF anhidro a una temperatura de 60°C y se la trattAcon anhidro K2C03 (3.90 g, 38.9 mol) .

La solución se mantuvo a una temperatura de 60°C durante 20 horas, se la enfrío a temperatura ambiente, se la diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con solución salina, se secaron con MgS04 anhidro, se filtraron y se concentraron in va c u o para obtener aceite. El aceite se disolvió en dietiléter (5 ml ) . Se agregaron hexanos hasta que la solución se tornó turbia. Luego de permanecer a una temperatura ambiente, el éster se obtuvo en forma de cristales amarillos (0.856 g, 7% rendimiento) . Este material fue de una pureza suficiente como par ser utilizado en pasos siguientes sin más purificación. 1H NMR (CDCl3/300 MHZ) 8.15-8.19 (m, 2H), 7.74 (s, ÍH), 7.09 (d, ÍH; J = 8.9 Hz), 5.81 (q, ÍH, J = 5.8 Hz), 4.29-4.39 (m, 2H) , 1.35 (t, 3H, J = 6.0 Hz) .

Paso 2: Preparación de 6-amino-2- ( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de metilo. _ _- _ _ El éster (Paso 1) (0.345 g, 1.08 mmol) se agitó en etanol (10.0 ml ) con paladio en carbón al 10% (15 mg) con hidrógeno a 1 atmósfera durante 1 hora. El catalizador se eliminó mediante filtración y el solvente se eliminó in va c uo para obtener el compuesto del título en forma de un sólido anaranjado-amarillo (0.298 g, 95%) : punto de fusión: 111-115°C. (CD3OD/300 MHz) 7.69 (s, ÍH), 6.69-6.74 (m, 3H) , 5.65 (qH-F, ÍH, J= 7.2 Hz), 4.26-4.37 (m, 2H) , 1.34 (t, 3H, J = 1 Hz) . FABHRMS m/z 288,0860 (M+H+, C1 H13F3N03 requiere 288,0847) . Anal. Calculado para C?3H F3N0j; C, 54.36; H, 4.21 N, 4.88. Encontrado: C, 54.46; H, 4.27; N, 4.83.

EJEMPLO 36 10 • Acido 6-amino-2 -tri luorom til -2H-1 -benzopiran-3- carboxílico Se hidrolizó 6-amino-2- ( trifluorometil ) -2H- 15 l-benzopiran-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 35, Paso • 2) con el ácido carboxílico (compuesto del título) mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, Paso 2: punto de fusión: 126-133°C. 1E NMR (CDjOD/300 MHz) 6.81-6.90 (m, 3H), 5.66 (qH-F, ÍH, J = 7.2 Hz) . FABHRMS m/z 260,0535 (M+H+, CnH9F3N04 requiere 260, 0534) .

EJEMPLO 37 Acido 6-ni tro-2 -trifluorometil -2H-1 -benzopiran-3- carboxíliso Se hidrolizó 6-nitro-2- (trifluorometil) -2H- • l-benzopiran-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 35, Paso 1) al ácido carboxílico (compuesto del título) mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, Paso 2: punto de fusión: 187-189°C. 1E NMR (CD3OD/300 MHz) 8.34 (d, ÍH; J = 2.6 Hz), 8.27 (dd, 1H, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.90 (s, 1H), 7.09 (s, ÍH, J = 8.7 Hz), 5.81 (qH-F, ÍH, J = 7.2 Hz) . EIHRMS m/z 289,0177 (Calculado 289,0198) . Anal. Calculado para • CnHßFaNOs: C, 45.69; H, 2.09; N 4.84 Encontrado: C, 45.71; H, 2.08; N, 4.75.

EJEMPLO 38 Acido 6-cloro-8-metil -2 -trifluoro-2H-l -benzopiran-3- carboxílico Se convirtió 4-cloro-2-metilfenol en el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2: punto de fusión: 231-9-233.2°C. XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7.76 (s, 1H), 7.19 (d, ÍH, J = 1.8 Hz), 7.09 (d, ÍH, J = 2.4 Hz), 5.72 (q, ÍH, J = 6.9 Hz), 2.23 (s, 3H) , 19F NMR (CDCl3/282 MHz) -79.2 (d, J = 6.5 Hz) . FABLRMS m/z 299 (M+Li) . FABHRMS m/z 293,0196 (M+H. Calculado 293,0192) . Anal. Calculado para C12HBCIF303: C, 49.25; H, 2.76. Encontrado: C, 49.37; H, 2.86.

EJEMPLO 39 Acido 8 -cloro- 6 -m ti 1-2 -tri luorometil -2H-l - benzopi ran-3 -carboxílico Se convirtió 2-cloro-4-metilfenol en el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2: punto de fusión: 226.4-227.4°C. H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.79 (s, ÍH), ÚJ64 7.2: ;d, ÍH, J=1.4 Hz), 6.97 (d, ÍH; J=1.4 Hz), 5.77 (q, ÍH, J= 6.8 Hz), 2.29 (s, 3H) 19F NMR (CDCl3/282 (MHz) - 79.1 (d, J = 7.3 Hz) . FABLRMS m/z 291 (M-H).

EIHRMS m/z 292,0118 (M+, C?2H8ClF303 Calculado 292, 0114) .

EJEMPLO 40 Acido 8-cloro-6- etoxi-2-trifluorometil-2H-l- benzopiran-3-carboxilico Se convirtió 2-Cloro-4-metoxifenol en el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2: punto de fusión: 204.5-206.9°C. XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7.78 (s, 1H) , 6.98 (d, ÍH, J = 2.8 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 5.74 (q, 1H; JJ = 6.9 Hz), 3.79 (s, 3H) . FABLRMS m/z 326 (M+NH4) : EIHRMS m/z 308,0053 (M+ Calculado 308,0063) . Anal. Calculado para C?2H8CIF304; C, 46.70; H, 2.61. Encontrado: c, 46.60; H, 2.68.

EJEMPLO 41 Acido 6 , 8-di luoro-2-tri luorometil -2H-1 -benzopiran- 3-carboxílico Se convirtió 2 , 4-difluorofenol en el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2: punto de fusión: 207-211°C. XH NMR (CDC13) 7.63 (s, 1H), 6.89-6.72 (m, 2H) , 5.69 (q, 1H, J = 6.7 Hz) . Anal. Calculado para CnH¿03F5; C, 47.16; H, 1.80. Encontrado: C, 47.28; H, 1.87.

EJEMPLO 42 15 Acido 6-bromo-8-cloro-2-tri luorometil -2H-1- benzopiran-3-carboxílico Se convirtió 4-bromo-2-clorofenol en el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2: punto de fusión: 220.7-221.7°C. tE NMR (CDC13) 7.58 (s, 1H) , 7.44 (d, ÍH, J = 2.2 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 2.2 Hz) 5.74 (q, 1H, <J = 6.8 Hz) . Anal. Calculado para CnHsOjFjBrCl : C, 36.96; H, 1.41. Encontrado: C, 37.03; H, 1.44.

EJEMPLO 43 Acido 8 -bromo- 6-fluoro-2-trifluorometil -2H-1- benzopiran-3-carboxílico Se convirtió 2-bromo-4-fluorofenol en el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2: punto de fusión: >300°C. X NMR (CDC13) 7.58 (s, ÍH), 7.22 (dd, ÍH, J= 6.3, 3 Hz), 6.88 (dd, 1H, J= 6.1 , 3.1 Hz), 5.72 (q, ÍH, Ji5=6.7 Hz) . Anal. Calculado para CnH5?3F Br: C, 38.74; H, 1.48. Encontrado: C, 38.82; H, 1.56.

EJEMPLO 44 Acido 8-bromo-6-meti1-2 -trifluorometil -2H-1 - benzopiran-3-carboxílico Se convirtió 2-bromo-4-metilfenol en el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2: punto de fusión: 237-238°C. 2H NMR (CDC13) 7.59 (s, 1H) , 7.27 (m, 1H) , 6.91 (d, ÍH, J=1 . A Hz), 5.69 (q, ÍH, J= 6 . 9 Hz), 2.20 (s, 3H) . Anal. Calculado para C?2H803F3Br: C, 42.76; H, 2.39. Encontrado: C, 43.34; H, 2.56.

EJEMPLO 45 Acido 8-bromo-5- luoro-2-tri luorometil -2H-1- benzop?ran-3-carboxilico Se convirtió 2-bromo-5-fluorofenol en el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2: punto de fusión: 221.7-223.3°C. 1E NMR (CDC13) 7.81 (s, ÍH) , 7.38 (dd, 1H, J= 7.3, 5.8 Hz), 6.58 (t, ÍH, J = 8.9 Hz), 5.71 (q, 1H, J = 6.7 Hz) . Anal. Calculado para C?:LHb03FBr : C, 38.74; H, 1.48. Encontrado: C, 38.70; H, 1.54.

EJEMPLO 46 Acido 6-cloro-8-fluo o-2- tri luorom til -2H-1 - benzopiran-3-carboxílico Se convirtió 4-cloro-2-fluorofenol en el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2: punto de fusión: 190.8-193.0°C. aH NMR (CDCl3/300 MHz), 7.77 (s, ÍH), 7.19 (d de d, ÍH, J= 2.2 y 9.7 Hz), 7.07 (t, ÍH, J= 1.8 Hz), 5.76 (q, 1H, J= 6.7 Hz). FABLRMS m/z 295 (M-H) . EIHRMS m/z 295,9876 (M+ Calculaod 295,9863) . Anal. Calculado para C11H5CIF4O3: C, 44.54; H, 1.70. Encontrado: C, 44.36; H, 1.85.

EJEMPLO 47 Acido 6-bromo-8 -m toxi -2 -tri luorometil -2H-1 benzopiran-3-carboxíliso Se convirtió 4-bromo-2-metoxisalicilaldehído en el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1: punto de fusión: dec. a una temperatura de 244°C. ?E NMR (CD3OD/300 MHz) 7.71 (s, 1H) , 7.18 (d, ÍH, J = 2.2 Hz) 7.11 (d, ÍH, J = 2.2 Hz), 5.77 (qH_F 1H, J = 7.2 Hz), 3.84 (s, 3H) . FABLRMS m/z 351 (M-H) . anal. Calculado para C?2H8BrF305: C, 40.82; H, 2.28. Encontrado: C, 40.83; H, 2.30.

EJEMPLO 48 Acido 7- (N,N-dietilamino) -2-trifluorometil-2H-l- benzopiran-3-carboxíliso Se convirtió 4- (N,N-dietilamino) salicilaldehído en el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1: punto de fusión: 214.4-215.4°C. 2E NMR (CD3OD/300 MHz) 7.67 (s, ÍH), 7.06 (d, ÍH, J= 8.6 Hz), 6.34 (dd, ÍH; J = 8.6, 2.3 Hz), 3.60 (qH-F 1H, J = 7.2 Hz), 3.38 (q, 4H, J= 7.1 Hz), 1.16 (t, 6H, J = 7.1 Hz) . ESLRMS m/z 316 (M+H) . FABHRMS m/z 316,1145 (M + H+, Calculado 316,1161) . Anal. Calculado para C?bH16FjN03: C, 57.14; H, 5.11; N, • 4.44. Encontrado: C, 57.14; H, 5.08; N, 4.44.

EJEMPLO 49 Acido 6- [ [ (fenilmetil) amino]sulfonil]-2- trifluorometil -2H-1 -benzopiran-3-sarboxíliso 10 Paso 1__ Preparación de 6-clorosulfonil-2- trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo Se enfrío ácido clorosulfónico (50.0 ml) a una temperatura de 15°C y se agrego 2-trifluorometil- 2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 10, F 15 Paso 2) (6.21 g, 22.83 mmol) . Luego de agitar a una temperatura de -15°C durante 1 hora, la solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se agregó la solución en forma de gotas en hielo (500 ml ) agitando enérgicamente y se extrajo con dietiléter (2 x 250 ml) . Se combinaron las capas de éter, se lavaron con agua (2 x 250 ml ) , bicarbonato de sodio saturado (2 x 250 ml ) , y solución salina (2 x 250 ml ) . Se agregaron hexanos (50 ml) y se secó la solución en sulfato de sodio. El solvente se eliminó in vacuo para obtener el éster en forma de un sólido amarillo (7.41 g, 87%) : punto de fusión: 97.2-98.4°C. 1H NMR (CDC13, 300 MHz), 7.97 (dd, ÍH, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.92 (d, ÍH, J= 2.2 Hz), 7.73 (s, ÍH) , 7.17 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.82 (qH_F ÍH, J = 7.2 Hz), 4.28-4.39 (m, 2H) , 1.35 (t, 3H, J = 7.0 Hz) . FABLRMS m/z 376 (M+LÍ+) .

Paso 2. Preparación de 6- [[ (fenilmetil) aminojsulfonil]-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo. Se mezclaron el cloruro de sodio del Paso 1 (451.0 mg, 1.22 mmol) y bencilamina (600 mg, 5.62 mmol) en dietiléter (25 ml ) durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se lavó con HCl ÍN (2 x 25 ml ) , bicarbonato de sodio saturado (2 x 25 ml ) , y solución salina (2 x 25 ml ) . La solución se secó en sulfato de sodio y se secó in vacuo . Se obtuvo el aminosulfonilo mediante cristalización a partir de los hexanos (431 mg, 84%) : punto de fusión: 128.2-131.9°C. X NMR (CDC13, 300 MHz) 7.76 (dd, ÍH, J= S . A , 2.2 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.67 (s, ÍH, ) , 7.12-7.30 (m, 5H), 7.05 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 5.78 (qH-F ÍH, J = 7.2 Hz) , 4.68 (m, 2H) , 4.19-4.32 (m, 2H) , 1.37 (t, 3H, J = 7. O Hz) . FABLRMS m/z 442 (M + H+) . FABHRMS m/z 442,0936 (M + H+ , C20H19F3NO5S • Calculado 442, 0916) .

Paso 3. Preparación de ácido 6- [[.( fenilmetil ) - amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3- carboxílico . El ácido se convirtió a partir del éster (Paso 2) mediante el método similar al descrito en el Ejemplo 1, Paso 2: punto de fusión: 223.3-224.4 ° C . X NMR (CD3OD/300 MHz) 7.31-7.80 (m, 3H), 7.15-7.25 (m, 5H) , 7.06 (d, 1H, J = 8.3, Hz), 5.87 (qH-F ÍH, J= 7.2 Hz), 4.11 (s, 2H) . FABLRMS m/z 420 (M + Li+) . FABHRMS m/z 414,0589 (M + H+Calculado 414,0623) . Anal. Calculado para C1BH?4F3NOsS : C, 52.30; H, 3.41; N, 3.39. Encontrado: C, 5.16; H, 3.44; N, 3.32.

• EJEMPLO 50 Acido 6- [ (dimetilamino) sul onil]-2-tri luorometil-2H- 1 -benzopiran-3-carboxílico Se preparó el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 49: punto de fusión: 201.2-202.5o C . 1R NMR (CD3OD/300 • MHz) 7.90 (s, 1H) , 7.82 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.76 (dd, ÍH, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.19 (d, ÍH; J = 8.6 Hz), 5.91 (qH-F ÍH, J = 7.2 Hz), 2.70 (s, 6H) . FABLRMS m/z 352 (M + H+) . FABHRMS m/z 352.0466 (M + H+ calculado 352.0467) . Anal. Calculado para Ci3H?2F3N05S : C, 44.45; H, 3.44 N, 3.99. Encontrado: C, 4.42; H, 3.45; N, 3.96. 10 • EJEMPLO 51 Acido 6-ami osulfoni1-2 -trifluorometil -2H-1 - benzopiran-3-carboxílico 15 El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 39: punto de fusión: 187.9-189.9 °C . XH NMR (CD3OD/300 MHz) 7.58-7.88 (m, 3H) , 7.12 (d, J= 8.3 Hz), 5.87 (qH-F ÍH, J = 7.2 Hz) . FABLRMS m/z 324 (M + H+) .

FABHRMS m/z 324, 0156 (M + H+ calculado 324,0154) . Anal. Calculado para CpH8F3N05S * 0.74, H20: C, 39.26; H, 2.84; N, 4.16. Encontrado: C, 39.33; H, 2.82; N, 4.11.

EJEMPLO 52 Acido 6- (metilamino) sulfonil-2-trifluorometil-2H-l- benzopiran-3-sarboxíliso El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 49: punto de fusión: 207.6-208.6°C . H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.83-7.97 (m, 3H) , 7.19 (d, ÍH; J= 8.5 Hz), 5.91 (q h_F ÍH, J = 7.2 Hz), 3.11 (s, 3H) . FABLRMS m/z 338 (M + H+) . FABHRMS m/z 338,0331 (M + H+ calculado 338,0310) . Anal. Calculado para C?2HnF3N05S : C, 42.73; H, 2.99; N, 4.15. Encontrado: C, 42.91; H, 3.06; N, 4.04.

E JEMPLO 53 Acido 6- [ (4 -mor olino) sulfonil]-2 -tri luorometil -2H- 1 -benzopiran-3-sarboxílico .

El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 49:-punto de fusión: 215.2-219.3 °C . ?E NMR (~CD3OD/300 MHz) 7.88 (s, ÍH) , 7.81 (d, ÍH, J= 2.2 Hz), 7.74 118 (dd, ÍH; J= 8.6, 2.2 Hz), 5.90 (qH-F, ÍH, J =7.2 Hz), 3.54-3.70 (m, 4H) , 2.94-2.97 (m, 4H) . FABLRMS m/z 394 (M + H+) . FABHRMS 394,0567 (M + H+ , C?5H?5F3N06S Calculado 394,0572) .

EJEMPLO 54 Acido 6- [ (1 , 1-dimetiletil) aminosulfonil]-2- trifluorometil -2H-1-benzopi an-3-sarboxilico El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 49: punto de fusión: 229.3-233.5°C . 2H NMR (CD3OD/300 MHz), 7.82-7.87 (m, 3H) , 7.12 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 5 5.87 (q H-F, 1H, J = 7.2 Hz), 1.18 (s, 9H) , FABLRMS m/z 380 (M + HA - Anal. Calculado para Ci5HibFN05S : C, 47.49; H, 4.25; N, 3.69. Encontrado. C, 47.95; H, 4.48; N, 3.55.

EJEMPLO 55 Asido 6- [ (2-metilpropil) minosul onil]-2- trifluorometil -2H-1 -benzopi an-3-carboxíliso El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo • 49: punto de fusión: 190.6- 192.4 °C . 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.77-7.84 ( , 3H), 7.13 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 5.86 (qH-F ÍH, J = 7.2 Hz), 2.64 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 1.66 (sept. ÍH, J = 6.6 Hz), 0.84 (d, 6H, J = 6.6 Hz) . FABLRMS m/z 380 (M + H+ ) . Anal. Calculado para C?5H16F3N05S: C, 47.49; H, 4.25; N, 3.69. Encontrado: C, 47.61; H, 3.34; N, 3.55. 15 • EJEMPLO 56 Acido 6 -me til sul oni 1 -2 -tri flúor ome ti 1 -2 H- l - benzopi ran -3 -carboxí l i co Paso 1. Preparación de ácido 6-clorosulfonil-2-( trifluorometil ) -2H-l -benzopiran-3 -carboxi lico Al ácido clorosulfónico (50.0 ml ) enfriado a una temperatura de -15°C se le agregó ácido 2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico (Ejemplo 10) (4.0 g, 16.7 mmol) . Luego de agitar a una temperatura de -15°C durante 1 hora, la solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La solución resultante se agregó en gotas sobre hielo (100 ml ) con dos extracciones de dietiléter (2 x 75 ml ) . Se combinaron las capas de dietiléter, se lavaron con agua (2 x 75 ml), y con solución salina (2 x 75 ml ) , se secaron en sulfato de sodio y se concentraron in vacuo . Los sólidos resultantes se trituraron con acetato de hexano-etilo (9:1, 100 ml) . El ácido 6-clorosulfonil-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxí lico se aisló como un sólido blanco: punto de fusión: 169-174. 1H NMR (CD3OD/300 MHz) 8.18 (d, ÍH, J = 2.7 Hz), 8.06 (dd, ÍH; J = 8.7, 2.7 Hz), 7.93 (s, ÍH), 7.28 (d, ÍH, J = 8.7 Hz), 6.00 (q, ÍH, J = 6.6 Hz) . EIHRMS m/z 324,9977 (M+, Calculado 324,9994) .

Paso Preparación de ácido 6-metilsulfonil-2- ( trifluorometil ) -2H- 1 -benzopiran- 3- carboxí 1 ico Una lechada de clorosulfonilo intermediario (Ejemplo 49, Paso 1) (493 mg, 1.44 mmol), carbonato de sodio (362 mg, 4.32 mmol), y bisulfito de sodio (181 mg, 1.44 mmol) en agua (1.5 ml ) se calentó a una temperatura de 60°C durante 1.5 h, seguido por el agregado de ácido bromoacético (212 mg, 1.55 mmol) . La suspensión resultante se calentó a reflujo, luego se le agregó solución de hidróxido de sodio (50% NaOH soln., 0.10 ml) y agua (3.0 ml ) . La solución se sometió a reflujo durante 8 horas, se enfrío a temperatura ambiente, y se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico acuoso ÍN. La solución se" extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml) . Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con ácido clorhídrico acuoso ÍN (2 x 25 ml ) , agua (2 x 25 ml ) , y solución salina (2 x 25 ml), se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo dando como producto el compuesto del título en forma de sólido blancuzco. (231 mg, producto 50%) : p>unto de fusión: 208.3-212.4 ° C . 1H NMR (CD30D, 300 MHZ) 7.97 (d, ÍH; 2.2 Hz), 7.91 (ÍH, dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 7.19 (d, ÍH, J = 8.7 Hz), 5.91 (qH-F, ÍH, J = 7.2 Hz), 3.11 (s, ÍH) . HRLRMS m/z 321 (M - H) . FABLRMS m/z 321 (M - H) . Anal. Calculado para C12H9F305S* 0.61 H20: C, 43.26; H, 3.09. Encontrado: C, 43.24; H, 3.09.

EJEMPLO 57 Acido 8-cloro-6- [ [ (fenilmetil) aminojsulfonil]-2- trifluorometil -2H-1 -benzopiran-3-aarboxíliso El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 49: punto de fusión: 167.0-173.8 °C . 2H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.78 (s, ÍH) , 7.72 (d, 1H J = 2.0 Hz), 7.64 (d, ÍH; J = 2.0 Hz), 7.44 (s, ÍH) , 7.15-7.23 (m, 5H) , 6.01 (qH-F ÍH; J = 1 . 2 Hz), 4.08-4.15 (m 2H) . FABLRMS m/z 454 (M + Li+) . Anal. Calculado para C?6H?3CIF3N05S : C, 48.28; H, 2.93; N, 3.13. Encontrado: C, xx; H, xx; N, xx .

EJEMPLO 58 UBO Acido 6-N,N-dietilaminosulfoni1-2-tri lúorometil -2H- 1 -benzopiran-3-carboxílico -. El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 49: punto de fusión: 238-240°C. XH NMR (CD3OD/300 MHz) 7.88 (s, ÍH) , 7.85 (d, ÍH, J = 2.2 Hz), 7.79 (dd, ÍH, J = 8.5, 2.2 Hz) , 7.14 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 5.88 (qH-F, 1H, J = 7.2 Hz) , 3.24 (q, 2H, J= 7.3 Hz) , 1.1 (t, 3H, J = 7.3 Hz) . FABHRMS m/z 380,0763 (M+H+, Calculado 380,0780) . Anal. Calculado para Cii,H16F3N04S : • C, 47.49; H, 4.25; H, 3.69. Encontrado: C, 47.62; H, 4.30; N, 3 72.

EJEMPLO 59 15 Acido 6-fenilacetil -2 -trifluorome il -2H-1 -benzopiran- 3-carboxíliso Paso 1. Preparación de 6-fenilacetil-2- 20 trif_luorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo Se enfrío ácido 2-trifluorometil-2H-l- benzopiran-3-carboxí lico (Ejemplo 10) (1.32 g, 4.85 mmol) a una temperatura de 0°C en diclorometano (50 ml) . Se agregó cloruro de aluminio (2.58 g, 19.5 mmol) y dio como resultado una solución rojo oscuro.

Se agregó en gotas una solución de cloruro de fenilacetilo (1.8 g, 12.1 mmol) en diclorometano (10.0 ml) durante 40 minutos. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas.

Se vertió la solución en hielo (200 ml ) y se extrajo con dietiléter (2 x 100 ml ) . Se combinaron las capas de dietiléter, se extrajeron con agua (1 x 100 ml ) , 1 N HCl (2 x 100 ml ) , y se saturaron con bicarbonato de sodio (3 x 100 ml ) . Se agregaron hexanos (20 ml ) y se extrajo la solución con solución salina (1 x 100 ml ) . La solución se secó en sulfato de sodio y se extrajo el solvente al vacío. El éster crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (con acetato de etilo como diluyente) para obtener el éster que fue cristalizado a partir del dietiléter/hexanos (830 mg, 44%) : punto de fusión: 136.2-138.0°C. XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7.98 (dd, 2H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.90 (d, ÍH, J = 2.0 Hz), 7.29 (s, ÍH) , 7.22-7.38 (m, 5H) , 7.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), .75 (qH-F ÍH, J = 7.2 Hz), 4.25-4.40 ( , 2H), 4.21 (s, 2H) , 1.34 (t, 3H, J = 7.0 Hz) . FABLRMS m/z 391 (M+HA .

Paso 2. Preparación de ácido 6-fenilacetil-2-txifluorometi l-2H-l-benzopiran- 3- carboxílico El ácido se convirtió a partir del éster (Paso 1) a través de un método similar al descrito en el Ejemplo 1, Paso 2: punto de fusión: 159.0-164.0 °C . XH NMR (CD3OD/300 MHz) 8.04-8.16 (m, 3H), 7.87 (s, 1H) , 7.05-7.30 (m, 5H) , 5.86 (qH-F ÍH, J = 7.2 Hz), 1 4.31 (s, 2H) , FABLRMS m/z 363 (M + HA - Anal. Calculado para C?9H?3F3o4*0.29 H20: C, 62.08; H, 3.73. Encontrado: C, 62.04; H, 4.03.

EJEMPLO 60 Acido 6- (2 , 2 -dimetilpropi1carbonil) -2 -trifluorometil - 2H-l-benzopiran-3-carboxíliao El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 59: punto de fusión: 198-200°C. XH NMR (CD3OD/300 MHz), 7.98-8.06 (m, 2H) , 7.88 (s, ÍH), 7.07 (d, 1H, J = 8.9 Hz) , 5.86 (qp-F, ÍH, J = 7.2 Hz), 2.88 (s, 2H), 1.05 (s, 9H) . FABHRMS m/z 343,175 (M+HA C?7H18F304 requiere 343,1157) . Anal. Calculado para C? H?7F3?4 : C, 59.65; H, 5.01. Encontrado: C, 59.70; H, 4.97.

EJEMPLO 61 Acido 6 , 8-dicloro-7 -metoxi -2 -tri luorometil -2H-1 - benzopira -3-sarboxíliso Paso 1: Preparación de 7-metoxi-2-trifluorometil-benzopiran-2H-3-carboxilato de etilo. Se disolvieron 4-metoxisalicilaldehído (2.38 g, 15.64 mmol), K2C03 (2.16 g, 15.64 mmol) y 4 , 4 , 4-trifluorocrotonato de etilo (2.8 ml , 3.16 g, 18.77 mmol) en DMF (10 ml) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se diluyó con agua y se extrajo con Et20. Las fases combinadas Et20 se lavaron con agua, se secaron en MgS04, se filtraron y se concentraron in va cuo dando como resultado un aceite. La trituración con hexano indujo la cristalización. La recolección del sólido mediante filtración por vacío dio como resultado el éster en forma de un sólido cristalino marrón claro (1.80 g, 134 38%) : punto de fusión: 78-80°C. XH NMR (CDCl3/300 MHz) d 7.69 (s, 1H) , 7.14 (d, 1H, J = 8.1 Hz); 6.59- 6.50 (m, 2H) , 5.68 (q, ÍH, J = 7.1 Hz), 4.39-4.24 (m, ^?*w 2H) , 3.82 (s, 3H) , 1.34 (t, 3H, J = 7.3 Hz) . FABLRMS m/z 303 (M+H) FABHRMS m/z 303,0849 '(M+H Calculado 303,0844) . Anal. Calculado para C?4H?3F3.04 : C, 55.63; H, 4.34. Encontrado: C, 55.47; H, 4.31.

Paso 2. Preparación de 6, 8-dicloro-7-metoxi-2- 10 trifluorometil-benzopiran-2H-3-carboxilato de etilo. Se agregó gas de cloro (exceso) a una solución agitada del éster (Paso 1) (1.35 g, 4.47 mmol) en HOAc (30 ml ) hasta que persistió el color amarillo. Luego de 20 minutos, la reacción se rocío con - nitrógeno provocando que la reacción tome un color pajizo. Se agregó zinc (0.86 g, 13.40 mmol) a esta solución mediante agitación enérgica. Luego de 45 minutos, se agregó zinc adicional (0.86 g, 13.40 • mmol) y se agitó la reacción durante toda la noche.

Se diluyó la mezcla cruda con EtOH y se filtró a través de tierra diatomácea. Se concentró el filtrado in va c uo dando como resultado una masa cristalina. Este sólido se disolvió en EtOAC, se lavo con 2NHC1, con solución salina, se secó con MgS04, se filtró y se concentró in va c uo dando como resultado un aceite.

El aceite se disolvió en un mínimo de isooctano, induciendo la cristalización. La filtración al vacío dio como resultado agujas de color caramelo (1,078 g) que fueron recris talizadas a partir de isooctano dando como resultado el éster de dicloro en forma de cristales color canela (0.71 g, 43%) de una pureza adecuada como para utilizarlo en el próximo paso: punto de fusión: 113.3-115.1 °C . 1H NMR (acetona-d6/300 MHz) 7.88 (s, ÍH), 7.63 (s, ÍH), 6.02 (q, ÍH, J = 6.8 Hz), 4.38-4.22 ( , 2H) , 3.93 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J ) 7.1 Hz), 19F NMR ( acetona-d6/282 MHz) -80.00 (d, J" = 7.2 Hz) .

Paso 3: Preparación de ácido 6, 8-dicloro-7-metoxi-2-tri fluorometi lbenzopiran-2H- 3 -carboxí lico A una solución agitada de éster de dicloro del Paso 2 (0.686 g, 1.848 mmol) en THF (10 ml ) y EtOH (3 ml) se agregó NaOH (0.81 ml de 2.5 M solución acuosa, 2.03 mmol) en una porción. Luego de agitar durante la noche, la reacción se concentró parcialmente, se diluyó con H20 y se la lavó con dietiléter. La fase acuosa resultante se rocío con nitrógeno y se acidificó con una solución de HCl 2N provocando la turbidez de la solución. La filtración de esta suspensión dio como resultado el compuesto 136 del título en forma de un polvo blanco (0.559 g, 88%) : punto de fusión: 195.6-199.1 ° C . XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7.90 (s, ÍH), 7.64 (s, ÍH), 6.01 (q, • H, J = 6.8 Hz) , 3.94 (s, 3H) . 19F NMR (CDCl3/282 MHz) -79.63 (d, J = 7.1 Hz) . FABLRMS m/z 349 (M+Li) . EIHRMS m/z 341,9681 (M+, Calculado 341,9673). Anal. Calculado para C?2H7Cl2F304 : C, 42.01; H, 2.06. Encontrado: C, 41.76; H, 2.14.

EJEMPLO 62 Acido 2-trifluorometil -2H-nafta [ 1 , 2-b]pi an-3- carboxíliao 15 Paso 1_. Preparación de 2-trifluorometi 1-3H- • naftopiran-carboxilato de etilo. _ Se disolvió una mezcla de 2-hidroxi-l- naftaldehído (8.6 g, 0.050 mol) y 4,4,4- trifluorocrotonato de etilo (9.2 g, 0.055 mol) en dimetilformamida anhidra (DMF) y se la trató con K2C03 anhidro (13.8 g, 0.100 mol) . La solución se mantuvo a temperatura ambiente durante 50 horas y se la diluyó con agua. La solución se extrajo con acetato de etilo y se lavaron los extractos combinados con solución salina, se secaron con MgS04 • anhidro, se filtraron y se concentraron in va cuo para obtener 4.8 g de un aceite. El aceite se purificó mediante HPLC, disolvente con hexanos acetato de etilo (30:1) . Las fracciones apropiadas se concentraron hasta obtener 1.6 g (10%) del éster naftopiran como un sólido amarillo. 10 Paso 2. Preparación de ácido 2-trifluorometil-3H- naftopi ran-carboxí lico . Se disolvió una solución del éster del Paso 1 (0.8 g, 2.5 mmol) en 40 ml de etanol y 10 ml de tetrahidrofuran, tratado con hidróxido de sodio (2.5 N, 10 ml, 25 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se acidificó con 1.0 N HCl, después de lo cual se formó un sólido • que se aisló mediante filtración. El sólido se lavó con 20 ml de agua para obtener 0.7 g (95%) del compuesto del título como un sólido amarillo: punto de fusión: 245.9-248.6 ° C . 1E NMR ( acetona-d6/300 MHz) 8.57 (s, ÍH) , 8.28 (d, ÍH; J = 8.7 Hz), 8.03 (d, ÍH, J = 9.0 Hz), 7.93 (d, ÍH, J = 8.7), 7167 ( , ÍH) , 7.50 (m, 1H) , 7.28 (d, ÍH, J= 9.0), 5.96 (q H-F, ÍH, J = 7.2 Hz) . FABHRMS m/z 295,0561 (M+H, Calculado 295,0582) . Anal. Calculado para ClbH903F3 + 3.31% H¿0: C, 59.21; H, 3.35. Encontrado: C, 59.17; H, 3.07.

EJEMPLO 63 Acido 2-trifluorometil -3H-nafta [2 , l-b]piran-3- sarboxíliso Se convirtió 2 -hidoxi-nafta- 1-aldehído en el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1: punto de fusión: 244.7-249.8°C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8.61 (s, ÍH), 8.09 (d, ÍH J = 8.3 Hz), 7.90 (d ÍH, J = 8.9 Hz), 7.82 (d, ÍH, J = 8.3 Hz), 7.63 (t, ÍH, J = 8.1 Hz), 4.74 (t, ÍH, J = 8.1 Hz), 7.23 (d, ÍH; J = 9.1 Hz), 5.84 (q, 1H, J = 6.8 Hz) . 19F NMR (CDCl3/282 MHz) -79.56 (d, J = 7.3 Hz) . FABLRMS m/z 295 (M+H) . FABHRMS m/z 295,0560 (M+H, Calculado 295,0582). Anal. Calculado para C? F9F303: C, 61.23; H, 3.08. Encontrado: C, 60.85; H, 3.12.

EJEMPLO 64 Acido 2-trifluorometil-2H-nafta [2 , 3-b]piran-3- • sarboxíliso Se convirtió ácido 3-hidroxinaftaleno-2- carboxílico en 3-hidroxinaftaleno-2-carboxaldehído mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 24, Pasos 1 y 2. El 3-hidroxinaftaleno-2- carboxaldehído se convirtió en el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1: punto de fusión: descomponer >300°C. XH NMR (CD3OD/300 MHz) 7.99 (s, ÍH), 7.99 (s, ÍH), 7.90 (s, ÍH) , 7.84 (d, ÍH, J = 8.2 Hz), 7.74 (d, ÍH, J = 8.2 Hz), 78.50 (t, ÍH, J = 8.2 Hz), 7.39 (t, 1H, J - 8.2 Hz), 7.34 (s, 1H), 5.77 (q, ÍH, J = 6.6 Hz) . EIHRMS m/z 294,0474 (M+, Calculado 294,0504) .

EJEMPLO 65 Acido 6-sloro-2 -tri luorometil -2H-1 -benzotiopiran-3- carboxílico • 5 Paso 1: Síntesis de 5-cloro-tiosalicilaldehído . Se agregó tetrametiletilenodiamina (TMEDA) (10.44 ml, 8,035 g, 69.15 mmol) medante jeringa a n- BuLi (43.22 ml de 1.6 M en hexanos, 69.15 mmol) y la solución s enfrío a 0°C. Se agregó una solución de 4- 10 clorotiofenol (5.00 g, 34.57 mmol) en ciciohexano (25 ml ) agitando durante 1 hora. La lechada color caramelo resultante se agitó durante la noche a • temperatura ambiente, se enfrío a 0°C, y se agregó DMF (2.94 ml, 2.78 g, 38.03 mmol) a través de una jeringa durante 2 minutos. La lechada gomosa resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas y se convirtió en una suspensión en polvo. Se agregó una mezcla de HCl 2 N y hielo se agregó a la mezcla de reacción hasta que el pH se volvió ácido (pH = 1) . Durante este agregado, la mezcla se calentó y primero tomó color rojo y luego amarillo claro. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina en MgS04, se filtraron y se concentraron in va cuo dando como resultado un aceite cloro rojo-marrón. I Este aceite se trituró con hexanos dando como resultado un semisólido rojo-marrón. Este semisólido se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, diluyendo con 1:1, hexanos : diclorometano para obtener 5-cloro-tiosalicialdehído (0.858 g, 14%) comer un sólido intensamente amarillo adecuado para ser utilizado sin más purificación.

Paso 2: Preparación de 6-cloro-2-trifluorometil-benzo-l-tiopiran-2-H-3-carboxilato de etilo Se agregó 5-cloro-tiosalicilaldehído (Paso 1) (0.84 g, 4.86 mmol) a DMF (3 ml) y 4,4,4-trifluorocrotonato de etilo (1.10 ml, 1.22 g) . Se agregó mediante agitación K C03 (0.67 g, 4.86 mmol) haciendo que la reacción se torne color rojo oscuro. Luego de agitar durante toda la noche a temperatura ambiente, se diluyó la reacción con dietiléter y se lavó con agua, con solución NaHC03 saturada, con solución KHS04 acuosa (0.25 M) y con solución salina, se secó con MgS04, se filtró y se concentró al vacío 152 dando como resultado un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía instantánea (5:1; hexanos: acetato de etilo) produciendo con concentración 6-cloro-2-trifluorometil-benzo-l-tiopiran-2H-3-carboxilato de etilo en forma de un sólido anaranjado brillante (0.492 g, 31 punto de fusión: 94.6-97.4°C ? NMR (acetona d6/300 MHz) d 8.01 (s, ÍH) , 7.71 (d, ÍH, J= 2.2 Hz), 7.50 (d, ÍH, J= 8.5 Hz), 7.44 (d de d, ÍH, J= 2.3 8.3 Hz), 5.07 (q, ÍH J=8.5 Hz), 4.42-4.23 ( , 2H) , 1.35 (t, 3H, J = 7.1 Hz) . FABLRMS m/z 329 (M+Li) .

Paso Preparación de ácido 6-cloro-2-txifluorometi l-benzo-l-tiopiran-2-H-3-carboxílico . A una solución agitada del éster del Paso 2 (0.413 g, 1,280 mmol) en THF: EtOH: H20 (7 : 2 : 1, ml ) se agregó mediante agitación una solución de NaOH (0.56 ml de 2.5 N solución, 1,408 mmol) . Luego de agitar durante la noche, la reacción se concentró parcialmente in va cuo para eliminar los solventes orgánicos, se diluyó con H20 y se lavó con varias porciones de dietiléter. La acidificación de la fase acuosa agitada con HCl concentrado provocó la precipitación de un precipitado amarillo floculento. La filtración al vacío de la suspensión dio ácido 6- cloro-2-trif luorome til-benzo-l-tiopiran-2H-3-carboxí lico en forma de un polvo amarillo (0.25 g, 66%) : punto de fusión: 188.8-198-7°C. XH NMR ( acetona-d6/300 MHz) d • 8.02 (s, 1H) , 7.71 (d, 1H, J= 2.22 Hz) , 7.50 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 7.44 (d de d, 1H, J = 2.2 8.5 Hz) , 5.05 (q, ÍH, J= 8.6 Hz) . 19F NMR (Acetona d6/282 MHz) d- 75.22, (d, J= 8.7 Hz) . FABLRMS m/z 301 (M+Li) ; ESLRMS (ion neg.) m/z 293 (M-H) .

EJEMPLO 66 • Acido (S) -6-Cloro-2-tri luorometil-2H-l-benzopiran-3- carboxílico 15 A una solución de ácido . 6-cloro-2- tri luorometi 1-2H-1 -benzopiran- 3-carboxílico (Ej emplo 1, Paso 2) (12.00 g, 43.07 mmol) y (S) (-)-a- metilbencilamina (2.61 g, 21.54 mmol) en metil-ter- butiléter (30 ml) se le agregó lentamente n-heptano (200 ml ) hasta que la mezcla se tornó turbia. La mezcla se calentó (baño de vapor) hasta el hervor y se separó durante 24 horas, durante ese lapso se formaron cristales. La filtración de la suspensión dio un producto cristalino (5.5 g) que se recxistalizó a partir de metil-ter-butiléter (30 ml) y n-heptano (200 ml ) dando mediante filtración un sólido blanco (3.1 g) . Este sólido se disolvió con EtOAC (100 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 1 N (50 ml ) y solución salina (2 x 50 ml ) , se secó con MgS04 y se concentró al vacío dando un sólido blanco. Lá xecristalización de este sólido a partir de metil-t-butil éter/n-heptano dio el compuesto del título en la forma del isómero altamente enriquecido, un sólido blanco (2.7 g, 45%) : punto de fusión: 126.7-128.9 °C . XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7.78 (s, ÍH) , 7.3-7.1 (m, 3H) , 6.94 (d, 1H, J= 8.7 Hz); 5.66 (q, ÍH, J) 6.9 Hz), 7.78 (s, ÍH) , 7.3-7.1 ( , 3H), 6.94 (d, ÍH, J= 8.7 Hz), 5.66 (q, ÍH, J= 6.9 Hz) . Anal. Calculado para CnHg03F3Cl: C, 47.42; H, 21.7; N, 0.0. Encontrado: C, 47.53; H, 2.14; N, 0.0. Se determinó que este compuesto tenía pureza óptica superior al 90% ee.

Procedimiento para determinar la pureza óptica A una solución de ácido libre (compuesto del líquido) (0.005 g, 0.017 mmol) en acetato de etilo (1.5 ml ) en un tubo de prueba se le agregó (trimetilsilil) diazometano (30 ml de 2.0 N solución en hexanos, 60 mmol) . La solución amarilla resultante 155 se calentó hasta que la solución comenzó a hervir lentamente y luego se la dejó enfriar a temperatura ambiente y reposar durante 0.08 horas. Mezclando en • forma enérgica, la solución se remojó con HCl 1 N (1.5 ml ) acuoso. Las capas se separaron y una muestra de la fracción de acetato de etilo (0.3 ml) se transfirió a un frasco, se concentró bajo una corriente de nitrógeno, se diluyó con hexano (total de 1 ml ) y se analizó una muestra de (10 ml ) mediante cromatografía quiral. La HPLC utilizó una columna Daicel Chiral Pak AD diluida con 10% de isopropanol- hexano a 0.5 ml/min utilizando un equipo detector de UV a 254 nm.

EJEMPLO 67 Acido (S) -6-tri luorometoxi-2-trifluorometil-2H-l- benzopiran-3-carboxíliso 20 A una solución de ácido 6- trifluorome toxi-2- ( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxílico (Ejemplo 16) (17.72 g, 54.00 mmol) y ( - ) -cinchonidina (7.95 g, 27.04 mmol) en met il-ter-butiléter (100 ml ) 156 calentada en un baño de vapor, se le agregó n-heptano (200 ml ) . La mezcla se calentó en un baño de vapor hasta el hervor y se la dejó enfriar durante 4 horas, durante dicho tiempo se formaron cristales. La filtración de la suspensión dio un sólido cristalino (18.7 g) . Este sólido se disolvió en 2-butanona (30 ml) seguido por el agregado de n-heptano (500 ml) . Luego de reposar durante 16 horas, la suspensión resultante dio un sólido blanco (10.3 g) . Este sólido se disolvió en acetato de etilo (150 ml), se lavó con ácido clorhídrico 1 N (100 ml ) y solución salina (2 x 50 ml ) , se secó con MgS04, se filtró, y se concentró in va c uo dando un aceite viscoso amarillo (52 g, 59%) : 1B. NMR ( acetona-d6/ 300 MHz) 7.16 (s, ÍH) , 6.77 (d, ÍH, J = 2.7 Hz), 6.94 (d, 1H, «7= 8.7 Hz), 6.64 (m, ÍH) , 6.39 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.13 (q, ÍH, J = 7.2 Hz) . Anal. Calculado para C12Hs04F6: C, 43.92; H, 1.84; N, 0.0. Encontrado: C, 43.79; H, 1.83; N, 0.0. Se determinó que este compuesto tenía pureza óptica superior a 90% ee. Se determino la pureza quiral como se describió en el Ejemplo 66. 157 EJEMPLO 68 Acido (S) -6-cloro-7- (1, 1-dimetiletil) -2- 5 {trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxílico A una solución de ácido 6-cloro-7- ( 1 , 1- • dimeti letil ) -2-trifluorometil-2H-l -benzopiran- 3- carboxílico (Ejemplo 8) (11.4 g, 34.1 mmol) y (S)-(- ) -2-amino-3-fenil-1-propanol (2.57 g, 17.00 mmol) se agregó n-heptano (200 ml) y la mezcla se dejó aparte durante 16 horas. La suspensión resultante se filtró dando un sólido (3.8 g) . Este sólido se recristalizó a partir de 2-butanona (20 ml ) y n-heptano (200 ml ) dando con la filtración un sólido blanco (3.0 g) .

Este sólido se disolvió en acetato de etilo (100 ml ) • y se lavó con ácido clorhídrico 1 N (50 ml ) y solución salina (2 x 50 ml ) , se secó con MgS0 y se concentró al vacío dando un sólido blanco. Este sólido se recristalizó a partir de n-heptano dando el compuesto del título de alta pureza óptica en forma de un sólido cristalino (1.7 g, 30%) : punto de fusión: 175.4-176.9°C. 1U NMR ( acetona-d6/300 MHz), 158 7.86 (s, ÍH) , 7.52 (s, 1H) , 7.12 (s, ÍH), 5.83 (q, ÍH, J= 7.1 Hz) , 1.48 (s, 9H) . Anal. Calculado para C15H14O3F3CI: C, 53.83; H, 4.22; N, 0.0; Cl, 10.59. Encontrado: C, 53.78; H, 4.20; N, 0.0; Cl, 10.65. Se determinó que este compuesto tenía una pureza óptica superior a 90% ee. Se determinó la pureza quiral como se describe en el Ejemplo 66.

EJEMPLO 69 Acido 6- [ [ (2-furanilmetil ) amino] sulfonil]-2- {tri luorometil) -2H-1-benzopiran-3-carboxíliso Se preparó el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 49: punto de fusión: 170-173°C. 1E NMR (CD3OD/300 MHz) 7.78 (s, ÍH) , 7.66-7.76 (m 2H), 7.18-7.22 (m, ÍH) , 7.00-7.08 (m, ÍH), 6.12-6.18 (m, ÍH) , 6.02-6.06 (m, ÍH) , 5.85 (q, ÍH, J = 7.0 Hz), 4.13 (s, 2H) . EIHRMS m/z 403,0332 (M+, Calculado 403,0337) . 159 EJEMPLO 70 Acido 6- [ (Fenilmetil) sulfonil]-2- (tri luorometil) -2H- l-benzopiran-3-carboxílico Se preparó ácido 2H- l-benzopiran-3-carboxílico en forma análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 56: pf 172-176°C. H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.73 (s, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.21-7.33 (m, 3H) , 7.20-7.21 ( , 3H) , 5.88 (q, ÍH, J= 7.0 Hz), 4.83 (s, 2H) , EIHRMS m/z 398.0399 (M+, calculado 398.0436).

EJEMPLO 71 Acido 6- [ [ (Feniletil) aminojsulfonil]-2- { trifluorometil) -2H-1 -benzopiran-3-carboxílico Se preparó ácido 2H-l-benzopiran-3-carboxílico en forma similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 49: pf 187-190°C LH RMN (CD3OD/300 MHz) 7.82 (s, ÍH) , 7.74-7.90 (m, 2H) , 7.08-7.29 (m, 6H) , 5.89 (q, ÍH, J= 6.8) , 3.12 (t, 2H, J = 7.3 Hz) , 2.72 (t, J = 7.3 Hz) . EIHRMS m/z 427-0675 (M+, calculado 427.0701) .

EJEMPLO 72 Asido 7 -Cloro-2 -tri luorometil -2H-1 -benzopiran-3- carboxílico. Se convirtió ácido 4-Clorosalicí lico en 3-clorosalicilaldehído por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 24, Pasos 1 y 2. Se convirtió 3-clorosalicilaldehído en el compuesto del título por un procedimiento similar al Ejemplo 1: pf 175.2-177.6°C. tE RMN ( acetona-db/300 MHz) 7.90 (s, ÍH) , 7.51 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.12 (m, 2H) , 5.86 (q „_F/ ÍH, J = 7.2 Hz) . FABHRMS m/z 285.0114 (M+Li, 2JD1 calculado 285.0118) . Anal. Calculado CnH6ClF303: C. 47.42; H, 2.17; Cl, 12.72. Verificado: C, 47.54; H, 2.37; Cl, 12.85.

EJEMPLO 73 Acido 6-Cloro-8-yodo-2- (trifluorometil) -2H-1- benzopiran-3-sarboxíliso . Paso 1. Preparación de 3-yodo-5-clorosalicilaldehído Se agregó N-yodosuccinimida (144.0 g, 0.641 mol) a una solución de 5-clorosalicialdehído (100 g, 0.638 mol) en dimetilformamida (400 ml ) . Se agitó la mezcla de la reacción durante dos días a temperatura ambiente. Se agregó N-yodosuccinimida (20 g, 0.089 mol) adicional y se continuó agitando durante otros dos días. La mezcla de la reacción fue diluida con acetato de etilo (1 litro), lavada con ácido clorhídrico (300 ml , 0.1 N) , agua (300 ml ) , tiosulfato de sodio (300 ml , 5%) y salmuera (300 ml ) . Luego se secó en MgS04, y concentró hasta secarse, para dar el aldehido deseado como un sólido amarillo pálido (162 g, 90%) : pf 84.8-86.7°C. 1E RMN 2.02 (CDCl3/300 MHz) 11.67 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.92 (d, ÍH, J= 2.5 Hz), 7.54 (d, ÍH, J= 2.6 Hz) . FABLRMS m/z 281.0 (M-H) . ESHRMS m/z 280.8851 (M-H, calculado • 280.88630) .

Paso 2. Preparación de 6-cloro-8-yodo-2- ( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo. Se disolvió con 5-Cloro-3-yodosalicilaldehído (20 g, 70.8 mmol), 4, 4, 4-trifluorocrotonato de etilo (17.85 g, 106 mmol), y trietilamina (14.33 g, 142 • mmol) en DMSO (200 ml ) . Se agitó la mezcla de la reacción a 90°C durante tres días. Se vertió la mezcla de la reacción en acetato de etilo (800 ml) . Luego, se extrajo con 10% HCl (2 x 200 ml ) , NaHC03 acuoso saturado (2 x 200 ml ) , y agua (2 x 200 ml) . La fase de acetato de etilo fue secada en MgS0 , filtrada y evaporada para dar un sólido color marrón. Luego, se la pasó a través de un tapón de sílice con acetato de etilo - hexano (1:20) . Se evaporó el solvente para dar un sólido amarillo que fue recristalizado en hexano para dar el éster como un sólido blanco (19.61 g, 64%) : pf 92.1-93.9°C. XH RMN (CDCl3/300 MHz) 7.71 (d, ÍH, J= 2.2 Hz), 7.56 (s, ÍH) , 7.20 (d, ÍH, J= 2.2 Hz), 5.81 ~(q, ÍH, J= 6.7 Hz), 4.37-4.29 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J= 7.2 Hz) .

FABLRMS m/z 431.9 (M-H) . EIHRMS m/z 431-9269 (M-H, calculado 431-9237) .

• Paso 3. Preparación de ácido 6-cloro-8-yodo-2- ( trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxílico. Se convirtió el éster (Paso 2) en el ácido por un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 1, Paso 2: pf 220-223°C. XH RMN (CD3OD/300 MHz) 7.77 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.71 (s, ÍH), 7.41(d, ÍH, J= 2.2 Hz), 5.87 (q, ÍH, J = 7.0 Hz) . EIHRMS m/z • 403.8893 (M-H, calculado 403.8924) . Anal. Calculado CnH5CIF3103: C, 32.66; H, 1.25. Verificado: C, 33.13; H, 1.29.

EJEMPLO 74 Acido 8 -Bromo- 6-cloro-2-tri luorometil -2H-1- benzopiran-3-sarboxíliso 20 Paso 1. Preparación de 8-bromo- 6-cloro-2- tri f luorometil-2H- l -benzopiran-3-carboxilato de etilo . 2.04 Se agitó una mezcla de 3-bromo-5-clorosalicilaldehído (1.9 g, 4.2 mmol), carbonato de potasio (0.58 g, 4.2 mmol), y 4,4,4-trifluorocrotonato de etilo (0.79 g, 4.7 mmol) en N, N-dimet ilformamida (5 ml ) a 95°C durante 18 horas. Se agregó agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con éter (3 x 50 ml ) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con hidróxido de sodio (10 ml ) y agua (2 x 50 ml) . Luego de haber sido secada en MgS04 y concentrada, se filtró la mezcla de la reacción a través de una almohadilla de sílice y eluyó con acetato de etilo-hexano (1:4) . Se concentró el eluyente, y se cristalizó un sólido amarillo claro a partir de hexano frío (0.43 g, 26%) : pf 101.0-102.2 °C XH RMN (acetona-dß/300 MHz) 7.90 (s, ÍH) , 7.65 (d, H, J = 2.4 Hz), 7.61 (d, H J = 2.4 Hz), 6.03 (q, H-F, ÍH, J = 6.9 Hz), 4.34 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, J = 7.5 Hz) . ESHRMS m/z 3 84.9435 (M-H, Calculado 384-9454) . Anal. Calculado C?3H9BrCIF303 : C, 40.50; H, 2.35. Verificado: C, 40.61; H, 2.40.

Paso Preparación de ácido -bromo-6- cloro-2-trifluoromet il-2H-l-benzopiran-3-carboxil ico 2.05 Se agitó 8-bromo- 6-cloro-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo (0.3 g) , etanol (15 ml), tetrahidrofurano (10 ml ) , y una solución de hidróxido de sodio (10 ml , 2.5 N) a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó ácido clorhídrico (ÍN) hasta que la mezcla resultó acídica en papel pH . La adición de agua (50 ml ) provocó la formación de un precipitado que se recolectó por filtración y dio el compuesto del título como un sólido blanco (0.2 g, 72%) : pf 227.8-228.9°C. XH RMN (acetona-d6/300 MHz) 7.90 (s, ÍH) , 7.65 (dd, 2H, J=2.4 y J=28.8 Hz), 6.00 (q H-F, IH, J = 7.2 Hz) . FABHRMS m/z 356.9134 (M+H, Calculado 356.9141) . Anal. Calculado C??H5BrCIF303 : C, 6.96; H, 1.41. Verificado: C, 37.05; H, 1.33.

EJEMPLO 75 Acido 6-Formil-2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3- sarboxíliso Paso 1. Preparación de 6-formil-2- (trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo Se llenó un frasco de fondo redondo de 50 ml con 5-formilsalicilaldehído (3.21 g, 21.39 mmol), 4 , 4 , 4-trifluorocrotonato de etilo (3.50 ml, 3.96 g, 23.53 mmol), dimetilformamida (15 ml ) y carbonato de potasio (2.95 g, 21.39 mmol), y se calentó a 60°C durante 12 horas. Se agregó 4 , , 4-trifluorocrotonato de etilo (3.50 ml, 3.96 g, 23.53 mmol) adicional y se recalento la reacción durante 16 horas a 75°C. Luego de ser refrigerada a temperatura ambiente, se dividió la reacción entre H20 y dietiléter. La fase orgánica fue lavada con una solución de NaHC03 saturado, una solución de KHSO4(0.25 M) , y salmuera, y tratada con carbono decolorante (y calentada suavemente) . Se secó la suspensión de color negro resultante en MgS0 . Se filtró al vacío con tierra diatomácea, y se concentró al vacío, para dar una masa cristalina naranja. Este material fue recristalizado a partir de hexanos calientes para dar el éster (1.51 g, 24%) en forma de cristales anaranjados: pf 84.3-86.2°C. XHRMN (acetona-d6/300 MHz) 9.96 (s, ÍH) , 8.06 (d, ÍH; J= 2Hz), 8.02 (s, ÍH) , 7.99 (dd, ÍH, J=8.5 2.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J=8.5 Hz), 5.99 (q, 1H, J= 7.1 Hz), 4.43-4.25 (m, 2H) , 1.34 (t, 3H, J= 7.3 Hz) . FABLRMS m/z 301 Z-07 (M+H) . EIHRMS m/z 300.0605 (M+ , Calculado 300.0609) Anal. calculado C?4HnF304: C, 56.01; H; 3.69 Verificado: C, 56.11; H, 3.73.

Paso Preparación de Acido 6-formil-2- ( trifluorometil ) -2H-1 -benzopiran-3-carboxílico Se convirtió el éster (Paso 1) en el ácido pro un método similar al descrito en el Ejemplo 1, Paso 2: pf 211.3-215.7 ° C . 1HRMN ( acetona-d6/ 300 MHz) 9.97 (s, 1H) , 8.07 (d, ÍH, J= 2.0 Hz), 8.03 (s, 1H) , 8.00 (dd, ÍH, J=8.3, 2.0 Hz), 7.25 (d, ÍH, J=8.3 Hz), .98 (q, ÍH, J= 6.9 Hz) . FABLRMS m/z 273 (M+H) .

EIHRMS m/z 272.0266 (M+, Calculado 272.0296) . Anal. calculado C?2H7F304 : C, 52.95; H, 2.59. Verificado: C, 52.62; H, 2.58.

EJEMPLO 76 Acido 6-Cloro-8-Formil-2- (trifluorometil) -2H-1- benzopiran-3-carboxílico 2.08 Paso 1. Preparación de 4-cloro-2,6- bis (hidroximetil) fenol. Se disolvió hidróxido de potasio (84.82 g, • 1.30 mol) en H20 (200 ml) en un frasco de dos litros 5 de fondo redondo de 3 bocas provisto de una termocupla, un batidor mecánico, y un tapón. Mientras se mezclaba, se agregó 4-clorofenol (128.56 g, 1.0 mol) con una refrigeración (baño de hielo), la temperatura ascendió a 26°C. Se agregó formalina (230 ml de 37% de solución acuosa, 2.83 mol) por • porciones para mantener la temperatura por debajo de °C. Se calentó la reacción a 35°C durante 48 horas. A esta solución se agregó ácido acético acuoso (80.0 ml, 84.1 g, 1.40 mol en 800 ml H20) y en consecuencia la solución se volvió turbia. La filtración al vacío de la suspensión dio un sólido color habano. Se agitó el sólido en acetona (100 ml) y se recolectó el producto insoluble al vacío • mediante filtración al vacío. La solución fue diluida con hexano para dar varios grupos del diol tan finos como agujas (35.0 g, 19%) pf 160.6-163.3 ° C . XH RMN (acetona-de NaOD, D2O/300 MHz) 6.69 (s, 2H) , 4.48 (s, 4H) , 7.88 (d, 1H, J= 2.6 Hz), 7.75 (d, ÍH, J= 2.6 Hz), 6.08 (q, ÍH, J = 6.9 Hz) . ESLRMS m/z 206 (M+NHA) • ESHRMS m/z 187.0131 (M-H, Calculado 187.0162) .

Paso 2. Preparación de 5-cloro-3-formil-salicilaldehído. A una solución agitada de diol (Paso 1) (33.0 g, 0.18 mol) en cloroformo (1.5 1) en un frasco de fondo redondo de 2 1 se agregó dióxido de manganeso (139 g, 1.60 mol), y se calentó la suspensión resultante a reflujo suavemente durante 10 horas. Se dejó enfriar la reacción a temperatura ambiente, se filtró con tierra diatomácea, se concentró al vacío, se preabsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía flash (hexano/acetato de etilo) para dar el dialdehído en forma de un polvo color mostaza (22.42 g, 67%) : pf 120.7-122.8 ° C . Este sólido tenía una pureza apropiada para ser usado en el próximo paso sin purificación adicional.

Paso Preparación de 6-cloro- 8-formil-2- ( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo. Se calentó una solución agitada de dialdehído (Paso 2) (1.13 g, 6.14 mmol) dimetil sulfóxido (6 ml ) , etil 4 , 4 , 4=- tri fluorocrotonato (1.37 ml, 1.55 g, 9.21 mmol) y trietilamina (1.17 ml, 1.24 g, 12.28 mmol) en un frasco de fondo redondo provisto de un condensador a 80°C durante 8 h. Al refxigerar a temperatura ambiente, se diluyó la • reacción con dietil éter (100 ml ) y la mezcla resultante se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso (3 x 75 ml ) , una solución de 1 N HCl (3 x 70 ml), y salmuera (1 x 75 ml) ; luego se secó en MgS0 , filtró y concentró al vacío para dar un polvo de color habano. Se agregó este polvo a hexano- 10 acetato de etilo caliente, y se filtró para remover el material insoluble. Luego de refrigerar el filtrado, la cristalización seguida de una filtración al vacío dio el éster esperado en forma de cristales de color habano (0.726 g, 35%) : pf 118-1-119.7 ° C .

Este material tenía una pureza apropiada para ser utilizado sin purificación adicional.

Paso 4. Preparación de ácido 6-cloro-8-formil-2- • ( trifluorometil ) -2H-1 -benzopi ran-3 -carboxílico 20 A una solución agitada del éster (Paso 3) (0.284 g, 0.849 mmol) en THF : EtOH :. H20 (7:2:1, 5 ml ) se agregó una solución de NaOH acuoso (0.41 ml de 2.5 M, 1.02 mmol) . Luego de ser agitada durante 40 horas, la reacción se concentró parcialmente al vacío para eliminar los solventes orgánicos, luego se 2.11 diluyó con H20, se lavó con dietil éter, se rocío con nitrógeno para eliminar rastros de dietil éter, y acidificó con HCl concentrado, para dar una suspensión. La filtración al vacío de la suspensión dio el compuesto del título en forma de un polvo amarillo claro (0.160 g, 23%). pf 243.3-252.4 °C . aH RMN (acetona-de/300 MHz) 10.39 (s, 1H) , 7.98 (s, ÍH), 7.88 (d, 1H, J= 2.6 Hz), 7.75 (d, ÍH, J= 2.6 Hz), 6.08 (q, ÍH, J= 6.9 Hz) . FABLRMS m/z 307 (M+H). ESHRMS m/z 304.9839 (M-H, Calculado 304.9828) . Anal, calculado para C?2H6CI?F304 : C, 47.01; H, 1.97. Verificado: C, 46.64; H, 1.86.

EJEMPLO 77 Acido 6-Bromo-7- (1 , 1-dimetiletil ) -2- (trifluorometil ) - 2H-1 -benzopiran-3-carboxíliso Se agitó ácido 7- ( 1 , 1-Dimetiletil-2-( trifluorometil ) -2H- 1 -benzopi ran- 3-carboxí lico (Ejemplo 12) (0.6 g, 2 mmol), cloroformo (50 ml ) , limaduras de hierro (0.01 g, 0.2 mmol) y bromuro (0.48 g, 3.00 mmol) a reflujo durante 16 h. Se dejó 2J.2 enfriar la mezcla y lavó con salmuera (2 x 50 ml ) . Después de ser secada en MgS0 , se filtró y concentró la mezcla al vacío, y se cristalizó el residuo a partir de éter-hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.5 g, 66%) : pf 198.6-199.9°C. 1H RMN ( acetona-d6/ 300 MHz), 7.85 (s, 1H) , 7.72 (s, ÍH) , 7.13 (s, 1H), 5.83 (q, ÍH, J= 7.2 Hz), 1.5 (s, 9H) . Anal. calculado d5H?403F3Br : C, 47.52; H, 3.72; N, 21.07. Verificado: C, 47.42; H, 3.68; N, 21.15.

EJEMPLO 78 Acido 5 , 6-Dicloro-2- (trifluorometil ) -2H-l-benzopiran- 3-sarboxíliao . Se preparó 5, 6-Diclorosalicilaldehído según el procedimiento descrito en Cragoe, E.J.; Schultz, E.M., Patente US 3 794 734, 1974. Se convirtió este salicilaldehído al compuesto del título por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1: pf 211 -5-213.5°C. E N3IR ( acetona-d6/ 300 MHz) 8.09 (s, 1H) , 7.63 (d, ÍH, J= 8.9 Hz), 7.12 (d, ÍH, J= 8.9 Hz), 5.94 (q, ÍH, J = 7.0 Hz). ESLRMS m/z 311 (M-H) EIHRMS m/z 311.9583 (M+, Calculado para 311.9568) Anal, calculado para C??H5Cl2F3?3 : C, 42.20; H, 1.61 Verificado: C, 42.33; H, 1.67.

EJEMPLO 79 Acido 6-ciano-2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3- sarboxíliso Paso 1. Preparación de 6- [ (hidroximino) metil]-2- ( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo. Se llenó un frasco de 50 ml de fondo redondo con hidroxilamina HCl (0.255 g, 3.67 mmol), etil 6-formil-2- (trifluorometil) -2H- l-benzopiran-3-carboxilato (Ejemplo 75, Paso 1) (1.00 g, 3.34 mmol), acetato de sodio (0.301 g, 3.67 mmol), etanol (10 ml ) , y H20 (2 ml ) . Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas, y luego se diluyó con H20 y dietiléter. Se separaron las capas y se lavó la fase orgánica con H20 y salmuera, se secó en MgS04, filtró y concentró al vacío para dar una masa semicristalina naranja. La recristalización de este sólido a partir de acetato de etilo caliente e isooctano dio la oxima (0.578 g, 55%) : pf 113.0-116.2 °C . E RMN (acetona- de/300 MHz) 10.46 (s, ca.I exch.) 8.11 (s, 2H) , 7.92 (s, ÍH) , 7.72 (d, ÍH, J = 2Hz) ) , 7.68 (dd, ÍH, J= 8.5, 2.0 Hz) , 7.07 (d, 1H, J= 8.5 Hz) , 5.89 (q, ÍH, J= 7.1 Hz) , 4.43-422 (m, 2H) , 1.34 9t, 3H, J = 7.3 Hz) . FABLRMS m/z 316 (M+H) . EIHRMS m/z 315.0719 (M+, Calculado 315.0733) . Anal, calculado C? H?2F3N?04 : C, 53.34; H, 3.84; N, 4.44. Verificado: C, 53.85; H, 3.90; N, 4.19. • Paso 2. Preparación de 6-ciano-2- ( trifluorometil ) -2H- l-benzopiran-3-carboxilato de etilo. A una solución agitada de oxima (Paso 1) (0.264 g, 0.840 mmol) en dioxano (4.5 ml ) en un frasco de 25 ml en forma de pra se agregaron anhídrido trifluoroacético (0.130 ml, 0.194 g 0.924 mmol) y trietilamina (0.140 ml, 0.102 g, 1.008 mmol) .

• La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 12 horas y luego calentada a 85°C durante 4 horas. Después de ser enfriada a temperatura ambiente, se agregó HCl acuoso (50 ml, 1NHC1), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase de acetato de etilo con HCl acuoso enfriado (1 N), y salmuera, y secó en Na2S04, filtró y concentró al vacío para dar un aceite amarillo pálido. Se sometió este aceite nuevamente a condiciones de reacción similares. Luego de disolver • el aceite amarillo en dioxano (4.5 ml), se agregaron 5 luego anhídrido trifluoroacético (0.130 ml, 0.194 g, 0.924 mmol) y trietilamina (0.140 ml , 0.102 g, 1.008 mmol) . Luego de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, se agregó más trietilamina (0.50 ml, 0.36 g, 3.6 mmol) y se calentó a 85°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se • agregó HCl (50 ml, 1 N HCl) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo fue lavada con HCl acuoso enfriado (1 N) , y salmuera, y secada en Na2S0 , filtrada y concentrada al vacío para dar un aceite amarillo pálido. La adición de hexanos indujo una cristalización, seguida de una filtración al vacío, dio el compuesto del título (0.101 g, 40%) en forma de un polvo amarillo: • pf 101.6-106.1°C. aH RMN ( acetona-d6/ 300 MHz) 7.97 (d, ÍH, J = 2.2 Hz) , 7.95 (s, ÍH), 7.82 (dd, 1H, J = 8.5 2.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.01 (q, ÍH, J = 7.1 Hz), 4.38-4.24 (m, 2H) , 1.34 (t, 3H, J = 7.3 Hz) . FABLRMS m/z 298 (M+H) . EIHRMS m/z 297.0575 (M+, Calculado 297.0613) . 25 Paso Preparación de ácido 6-ciano-2- ( trifluorometil ) -2H-1 -benzopi an- 3-carboxí lico . A una solución agitada del éster (Paso 2) (0.077 g, 0.259 mmol) en THF-EtOH-H20 (7:2:1, 2 ml ) en un frasco de 5 ml en forma de pera, se agregó NaOH acuoso (solución 0.13 ml, 2.5 N) en una porción. Luego de agitar durante 6 horas a temperatura ambiente, se concentró parcialmente la solución al vacío para remover la mayoría de THF y EtOH. Se diluyó la solución resultante con H20 y lavó con dietil éter. Se rocío la fase acuosa resultante con nitrógeno para remover rastros de dietil éter y se acidificó con HCl concentrado, para dar una suspensión pegajosa. Se extrajo la suspensión con dietil éter y se secó el éter en MgS04, filtró y concentró al vacío, y dio un aceite amarillo pálido.

Este aceite fue cristalizo a partir de cloruro de metileno - hexanos para dar el compuesto del título (0.041 g, 59%) en forma de un polvo de color habano: pf 185.1-186.1°C. H RMN ( acetona-d6/ 300 MHz) 7.99-7.94 (m, 2H) , 7.83 (dd, ÍH; J= 8.5, 2.0 Hz), 7.25 (d, ÍH, J= 8.5 Hz) 5.99 (q, ÍH, J= 7.0 Hz). FABLRMS m/z 270 (M+H) . EIHRMS m/z 269.0316. (M+, Calculado 269. JX3 0 0 ) .

EJEMPLO 80 Acido 6-hidroximetil-2- (tri luorometil) -2H-1- benzopiran-3-sarboxíliso A una solución enfriada (baño de hielo), y agitada, de ácido 6-formil-2- ( trifluorometil ) -2H- 1-benzopiran-3-carboxí lico (Ejemplo 75, Paso 2) (0.133 g, 0.489 mmol) en THF (1 ml ) y etanol (1 ml ) en un frasco de 10 ml de fondo redondo se agregó NaBH4 (0.020 g, 0.528 mmol) en dos porciones. Se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y se agregó más NaBH4 (0.050 g, 1.322 mmol) . El tiempo de reacción total fue 3 horas. Se trató la reacción con HCl acuoso (solución 1 N) y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica fue secada en MgS04, filtrada y concentrada al vacío para dar una espuma. Se purificó este producto crudo por cromatografía flash (gel de sílice 60, eluyente 1:1, hexano-acetato de etilo con 2% ácido acético) . Se recristalizó el producto recolectado de la cromatografía a partir de hexanos y acetato de etilo, y se recolectó por filtración al vacío para dar el compuesto del título 2rl8 (0.042 g, 31%) en forma de un polvo amarillo muy pálido: pf 177.5-180.8 °C . XH RMN ( acetona-d6/ 300 MHz) 7.89 (s, ÍH) , 7.44 (s, ÍH), 7.41 (d, ÍH, J=8.3 Hz), • 6.99 (d, ÍH, J " 8.3 Hz), 5.80 (q, 1H, J= 7.3 Hz), 4.59 (s, 2H) . FABLRMS m/z 275 (M+H) . EIHRMS m/z 274.0417 (M+, calculado 274.0453) . Anal. calculado para C?2H9F304 : C, 52.57; H, 3.31. Verificado: C, 52.43; H, 3.34.

EJEMPLO 81 • Acido 6- (difluorometil ) -2- (trifluorometil) -2H-1- benzopiran-3-carboxíliso 15 Paso A. Preparación de 6- (difluorometil ) -2- ( tri fluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo. Se agregó 6-formil-2-trifluorometil-2H-l- benzopiran-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 75, Paso 1) (1.672 g, 5.569 mmol) en cloruro de metileno (1.5 ml) a cloruro de metileno (1.5 ml ) y trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) (0.74 ml, 0.898 g, 5.569 mmol) durante 0.07 horas con una jeringa. Luego de agitar durante 20 horas, se vertió la reacción en HCl 2?. 9 acuoso (2.0 N) y se extrajo la mezcla con dietil éter. Se lavó la fase etérea con HCl acuoso diluido (2.0 N) , una solución de NaHC03 saturado, y salmuera, y se secó en MgS04, filtró y concentró al vacío para dar un aceite incoloro claro. Se purificó este aceite por cromatografía flash (gel de sílice 60, eluyendo (5:1; Hexanos: Acetato de etilo) para dar etil 6-difluorometil-2-trifluorometÍ1-2H-1 -benzopi an- 3-carboxialto (0.96 g, 54%) como un aceite que se solidificó al dejarse reposar. El producto tenía una pureza suficiente para ser utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional: XHRMN (acetona-dß/300 MHz) 7.97 (s, 1H), 7.74 (s, ÍH)*, 7.65 (d, ÍH, J= 8.5 Hz), 7.18 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 6.90 (t, ÍH, J= 56.0Hz), 5.94 (q, ÍH, J= 7.0 Hz), 4.40-4.25 (m, 2H) , 1.34 (t, 3H, J= 7.0 Hz) .

Paso 2: Preparación_ de ácido 6- (difluorometil ) -2-( trifluorometil ) -2H-1 -benzopiran-3 -carboxílico . Se agregó NaOH acuoso (solución 1.31 ml , 3.277 mmol, 2.5 M) en una porción al éster (Paso 1) (0.880 g, 2.731'mmol) en THF:EtOH:H20 (7:2:1, 10 ml) . Se agitó la solución resultante durante 60 horas. Se concentró parcialmente la mezcla de la reacción al vacío para remover los solventes orgánicos y se diluyó con H20. La solución acuosa resultante fue lavada con dietil éter, rociada con nitrógeno para remover restos del, y acidificada con HCl concentrado. Se extrajo la suspensión oleosa resultante con dietil éter. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas en MgS04, filtradas y concentradas al vacío para dar el compuesto del título (=.483 g, 60 % ) como aceite que se solidificó como una masa cristalina blanca: pf 134.7-136.2 ° C . E RMN (acetona-dß/300 MHz) 7.97 (s, 1H), 7.73 (s, ÍH), 7.67 (dd, ÍH, J= 8.5, 1.0 Hz), 7.17 (d, ÍH, J= 8.5 Hz), 6.89 (t, ÍH, J= 56.2 Hz), 5.90 (q, ÍH, J= 7.1 Hz) . FAB-ESLRMS m/z 293 (M-H) . EIHRMS m/z 293.0235 (M-H, Calculado 293.0237) . Anal. calculado para C?2H7F503: C, 49.00; H, 2.40. Verificado: C, 48.78; H, 2.21.

EJEMPLO 82 Acido 2 , 6-bis (tri luorometil) -2H-l-benzopiran-3- sarboxíliao Paso 1: Preparación de 2 , -bis ( trifluoromet il ) -4-oxo- 4H-l-benzopiran-3-carboxilato de Etilo. A una solución agitada de 4,4,4- • trifluoroacetoacetato de etilo (3.22 ml , 4.06 g, 22.07 mmol) en tolueno (100 ml ) se agregó por porciones hidruro de sodio (0.971 g, de 60% de un reactivo de dispersión de aceite, 22.07 mmol), lo que causó la evolución del gas. Después de haber terminado la evolución del gas, se agregó cloruro de 2-fluoro-5- ( trifluorometil ) benzoilo (5.00 g, 22.07 • mmol) . Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 24 horas, luego se calentó a 105°C durante 24 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción fue diluida con dietil éter, y la solución resultante fue lavada con H20 y salmuera, secada en MgS04, filtrada y concentrada al vacío para dar un sólido blanco ligeramente pegajoso. Se trituró este sólido con hexanos y dio el éster esperado (3.05 g, 39%) como un polvo blanco: pf 116-120°C LH RMN (CDCl3/300 MHz) 8.52 (d, 2H, J=1.6 Hz) , 8.03 (dd, ÍH, J= 8.9, 2.2 Hz) , 7.71 (d, ÍH, J= 8.9 Hz) , 4.48 (q, 2H, J= 7.3 Hz) , 1.39 (t, 3H, J= 7.3 Hz) . FABLRMS m/z 355 (M+H) . Anal. calculado para C?4H8F604 : C, 47.45; H, 2.28. 25 Verificado: C, 47.59; H, 2.43.

Paso 2: Preparación de 2 , 6-bis ( trifluorometil ) -4-oxo- dihidrobenzopiran-3-carboxilato de etilo Se llenó un frasco de 250 ml de fondo F redondo de 2 , 6-bis ( trifluorometil ) -benzopiran-4-on-3- 5 carboxilato de etilo (Paso 1) (2.307 g, 6.513 mmol) y THF (20 ml), para dar una solución amarilla clara. Se agregó etanol (20 ml ) , y la reacción se enfrío en un baño de sal y hielo. Mientras se mantenía la temperatura de la reacción por debajo de 9°C, se F 10 agregó NaBH (0.246 g, 6.513 mmol) en dos porciones y la mezcla fue agitada durante 1 h. Se vertió la mezcla de la reacción cruda en una mezcla enérgicamente agitada de hielo (200 . ml ) y HCl concentrado (12 N, 5 ml ) para dar un precipitado. El filtrado al vacío de la suspensión resultante dio el cetoéster esperado (2.204 g, 87%) como un polvo color rosa pálido de pureza suficiente para ser utilizado en el próximo paso sin purificación adicional: pf 71.8-76.9°C. aH RMN ( acetona-d6/ 300 MHz) 12.71 (br s, ÍH exch) , 8.01 (d, 1H, J=2.0 Hz) 8.01 (d, ÍH, J= 2.0 Hz), 7.88 (dd, ÍH, J= 8.7, 1.8 Hz), 7.31 (d, ÍH, J= 8.7 Hz), 5.98 (q, ÍH, J= 6.6 Hz), 4.51-4.28 (m, 2H) , 1.35 (t, 3H, J= 7.0 Hz) . FABLRMS m/z 355 (M-H) . ESHRMS m/z 355.0394 (M-H, Calculado 355.0405) . Anal. calculado para : C, 47.21; H, 2.83 Verificado: C, 47.31; H, 2.97.

Paso 3: Preparación de 2, 6-bis ( trifluorometil ) -4-trifluorometansul fonato-2H-l -benzopirán- 3 -carboxi lato de etilo Se llenó un frasco Morton de 50 ml de tres bocas provisto de un embudo y 2 tapones adicionales con 2.6-di-ter-butilpiridina (1.576 g, 1.50 mmol), cloruro de metileno (12 ml ) , luego, con una jeringa, se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (1.08 ml , 1.80 g, 1.25 mmol) . A esta solución se agregó gota a gotae una solución del cetoéster (Paso 2) (1.822 g, 5.115 mmol) en cloruro de metileno (10 ml ) durante 0.33 h, y se agitó la reacción durante 48 h. Se transfirió la suspensión color hueso resultante a un frasco de 100 ml de fondo redondo y concentrada al vacío. Se suspendió el residuo en dietil éter (50 ml ) y se filtró al vacío para remover las sales. Se diluyó el filtrado con dietil éter (50 ml ) y lavó con una solución de HCl enfriada con hielo (2 N) , salmuera, y secó en Na2C03, filtró y concentró al vacío, para dar el triflato esperado (1.64 g, 66%) en forma de un polvo aglutinado de color habano de 2:24 pureza suficiente para ser utilizado en el próximo paso sin purificación adicional.

Paso 4. Preparación de 2, 6-bis (trifluorometil) -2H-1-benzopiran-3-carboxilato de etilo Se llenó un frasco de 25 ml en forma de pera con LiCl (0.136 g, 3.219 mmol) se lo fijó a una tubería de vacío y calentó con un eyector de calor que eliminó el agua superficial. Se dejó enfriar el frasco a temperatura ambiente, y se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.124 g, 0.107 mmol) y THF (2 ml) . Se adosó un condensador de reflujo al frasco y se purgó el aparato con nitrógeno. Se agregó una solución del triflato (Paso 3) (0.524 g, 1.073 mmol) en THF (2 ml) y tri-n-butil tin hidruro (0.32 ml, 0.34 g, 1.18 mmol) en forma secuencial con una jeringa. La solución color naranja claro fue calentada a 50°C, y agitada durante 1 h, a 60°C durante una hora, y a 65°C durante una hora. Se dejó enfriar la reacción a temperatura ambiente y vertió en 2 N HCl, se agitó, y extrajo con hexanos. La fase de hexano fue secada en MgS04, filtrada y concentrada, para dar un aceite color marrón claro. Se disolvió el aceite en hexano y lav con una solución acuosa de fluoruro de amonio. La fase de hexano resultante fue secada en MgS04, filtrada y concentrada al vacío para dar un sólido oleoso amarillo pálido que se solidificó como un polvo en • escamas (0.443 g) . Se purificó este sólido por cromatografí de sílice flash (eluyente: hexanos- cloruro de metileno, 14:1), para dar etil 2,6-di- trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxilato (0.069 g, 19%) como un sólido cristalino blanco de pureza suficiente para proceder con el siguiente paso. 10 • Paso 5: Preparación de ácido 2, 6-bis (trifluorometil) - 2H-l-ben opiran-3-carboxílico. A una solución agitada del éster (Paso 4) (0.065 g, 0.191 mmol) en THF-EtOH-H20 (7:2:1, 1 ml ) se agregó una solución de NaOH (0.084 ml, 0.210 mmol) en una porción a temperatura ambiente y se dejó agitar toda la noche. Se concentró la reacción parcialmente al vacío y dio un jarabe claro color • amarillo pálido. El jarabe fue diluido con agua (5 ml) y salmuera (1 ml ) y lavado con dietil éter (3 x 5 ml ) . Se rocío la fase acuosa resultante con nitrógeno para remover restos del éter. Mientras se mezclaba, se agregó HCl concentrado a la fase acuosa, lo que provocó la formación de un precipitado blanco muy fino. Esta suspensión fue extraída con dietil 22. 6 éter y secada en Na S0 , filtrada y concentrada por evaporación lenta a presión atmosférica. Se recristalizó el producto resultante a partir de hexanos y acetato de etilo, para dar el compuesto del título (0.038 g, 64%) como un polvo fino color habano: pf 143.5-145.2 °C . XH RMN (acetona-d6/300 MHz) 11.97-11.67 (br s, ÍH) , 8.03 (s, ÍH) , 7.92 (s, ÍH) , 7.77 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 7.26 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 5.96 (q, 1H, J= 7.0 Hz) . FABLRMS m/z 311 (M-H) . ESHRMS m/z 311.0107 (M-H, Calculado 311.0143) .

EJEMPLO 83 Acido 5 , 6 , 7-tricloro-2- (trifluorometil) -2H-1- benzopi an-3-carboxíliso . Se convirtió 3 , 4 , 5-Triclorofenol en 3-etoxisalicilaldehído por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, Paso 1. Se convirtió 4 , 5, d^triclorosalicilaldehído en el compuesto del título por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1: pf 236.2-239.3 ° C . 2HRMN ( acetona-d6/300 MHz) 8.05 (s, ÍH) , 7.40 (s, 1H) , 5.99 (q, ÍH, J=7.0 Hz) . ESLRMS m/z 345 (M- H) . ESHRMS m/z 344.9113 (M-H, Calculado 344.9100) . Anal, calculado para CnH4Cl3F30 • + 0.89 peso % H20: C, 37.68; H, 1.25; Cl, 30.33. Verificado: C, 37.48; H, 1.25; Cl, 30.33.

EJEMPLO 84 Acido 6, 7 , 8-Tricloro-2- (trifluorometil) -2H-1- benzopiran-3-carboxílico . Se convirtió 2 , 3 , 4-Triclorofenol en 3- etoxisalicilaldehído por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, Paso 1. Se convirtió 3, 4 , 5-triclorosalicilaldehído en el compuesto del ^^P" título por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1: pf 222.0-225.3 ° C . aH RMN ( acetona-d6/300 MHz) 7.94 (s, ÍH) , 7.78 (s, ÍH), 6.07 (q, ÍH, J= 7.0 Hz) . ESLRMS m/z 345 (M- H) . EIHRMS m/z 344.9117 (M-H, Calculado 344.9100) . Anal, calculado para C??H4C?3F3?3 + 1.56 peso % H20: C, 37.43; H, 1.32; Cl, 30.13. Verificado: C, 37.79; H, 0.93; Cl, 29.55. 2:28 EJEMPLO 85 Acido 7-eti1-2-trifluorometil-2H-1-benzopi an-3- carboxílico Se convirtió 3-Etilfenol en el compuesto del título por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2: pf 167.0-168.6°C . 2H RMN (CDCl3/300 MHz) 7.84 (s, ÍH) , 7.15 (d, ÍH, J= 7.5 Hz) , 6.84 (m, 2H) , 5.66 (q, ÍH, J= 6.8 Hz) , 2.63 (q, 2H, J= 7.7 Hz, J= 7.7 Hz), 1.24 (t, 3H, J= 7.7 Hz) . Anal. Calculado para C13H11F3O3: C, 57.36; H, 4.07. Verificado: c, 57.25; H, 4.10J EJEMPLO 86 Acido 6- (metilsulf inil) -2- (tri luorometil) -2H-1- benzopiran-3-sarboxí liso Paso 1__ Preparación de 6- (metilsul fonil ) -2- ( trif luorometil ) -2H-l-benzopiral-3-carboxilato de etilo Se enfrío 6- (metil tio ) -2- ( trif luorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 2, Paso 2) (1.014 g, 3.18 mmol) en cloruro de metileno a 2=29 50°C (acetona en hielo seco) . Mientras se agitaba, se agregó ácido meta-cloroperbenzoico (0.91 g, de 60% reactivo, 3.18 mmol), y la reacción tuvo lugar durante 3 horas. Se vertió una solución de NaHS03 acuosa (40 ml 0.25 M) dentro de la reacción. Se agregó más cloruro de metileno y se mezclaron las capas y luego se separaron. La fase orgánica fue lavada con una solución de NaHS03 acuosa, una solución de NaHC03 saturada, y salmuera, y fue secada en MgS04, filtrada y concentrada, para dar un aceite. Se diluyó el aceite con isooctano (2 ml ) y se concentró, y dio un aceite que se cristalizó al dejarse reposar. Se agregaron hexanos, se calentó la solución, y se agregó cloruro de metileno hasta que tuvo lugar una disolución parcial. Después de enfriarse y reposar toda la noche, se filtró la suspensión al vacío para dar el etil éster sustituido por un sulfóxido (0.753 g, 71%) en forma de agujas blancas: pf 92.2-98.4°C. Este éster tenía una pureza suficiente para ser utilizado sin purificación adicional .

Paso 2. Preparación de ácido 6- (metilsulfinil ) -2- ( trifluorometil ) -2H-1 -benzopiran-3-carboxílico 2:30 A una solución agitada del éster (Paso 1) (0.683 g, 2.043 mmol) en THF:EtOH:H20 (7:2:1, 4 ml ) se agregó una solución de NaOH acuosa (0.98 ml de 2.5 M; 2.45 mmol) . Después de agitar durante 12 horas, se concentró parcialmente la reacción al vacío para remover los solventes orgánicos. Se diluyó el residuo con H20, se lavó con dietil éter, se rocío con nitrógeno para remover los restos del dietil éter, y se acidificó con HCl concentrado, para dar una suspensión oleosa. Se extrajo la suspensión con dietil éter, y la fase orgánica resultante fue secada en MgS04, filtrada, y diluida con hexanos. Al ser concentrado al vacío, se obtuvo el ácido del título en forma de un polvo blanco pegajoso (0.425 g, 68%) : pf 148.3-151.0°C. 2E RMN ( acetona-d6/ 300 MHz), 7.99 (s, ÍH) , 7.82 (s, 1H) , 7.78-7.68 (m, 1H) , 7.24 (d, ÍH, J= 8.3 Hz), 5.92 (q, ÍH, J= 7.1 Hz) , 2.73 (s, 3H) . FABLRMS m/z 307 (M+H) . ESHRMS m/z 305. 0098 (M-H, Calculado 305. 0095) .

Anal . Calculado para C?2HsF304S? : C, 47 . 06; H, 2 . 96 ; S, 10. 47 . Verificado : C, 46. 69; H, 2 . 86; S, 10 .45. 231 Acido 5 , 8-dicloro-2- (trifluorometil) -2H-1 -benzopiran- 3-sarboxílico Se convirtió 2 , 5-Diclorofenol en 3,6-diclorosalicilaldehído por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, Paso 1. Se convirtió 3, 6-diclorosalicilaldehído en el compuesto del título por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, Pasos 2 y 3: pf 205.7-207.1 °C . XH RMN (acetona-d6/300 MHz) 8.02 (s, 1H) / .53 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.22 (d, ÍH, J= 8.7 Hz), 6.04 (q, 1H, J = 7.1 Hz) . FABLRMS m/z 311 (M-H) . ESHRMS m/z 310.9506 (M-H, Calculado 310.9490). Anal. Calculado para CnH5C?2F303 + 0.63 peso % H20: C, 41.94; H, 1.67. Verificado: C, 41.54; H, 1.27.

EJEMPLO 88 Acido 6- (Penta luoroetil) -2- (trifluorometil) -2H-1- benzopiran-3-aarboxíliso . Paso 1__ Preparación de 6- (pentafluoroetil ) -2 - ( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo. Se disolvió pentafluoropropionato de potasio (0.476 g, 2.35 mmol) en tolueno (6 ml) y DMF (6 ml ) . 2.-32 El recipiente fue provisto de una boca de destilación, y se agregó Cul (0.471 g, 2.474 mmol) mientras se agitaba. Se calentó la reacción a 120°C y se eliminó el tolueno por destilación. Se agregó 6-yodo-2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 72, Paso 3) (0.469 g, 1.178 mmol), y se calentó la reacción a 150°C durante 2 horas. Se dejó enfriar la reacción a temperatura ambiente y se separó en dietil éter y H20. La fase orgánica fue secada en MgS04, filtrada y concentrada al vacío. Se purificó el residuo resultante por cromatografía flash (gel de sílice 60, eluyente: hexanos-acetato de etilo, 8:1), y al concentrarse la solución, se formó el éster (0.096 g, 21%) esperado como una masa sólida color habano de pureza suficiente para ser utilizada sin purificación adicional: XH RMN ( acetona-d6/ 300 MHz) 8.04 (s, ÍH) , 7.91 (d, ÍH, J= 2.2 Hz), 7.74 (dd, ÍH, J= 8.7, 2.2 Hz), 6.00 (q, ÍH J= 7.1 Hz), 4.42-4.24 (m, 2H) , 1.34 (t, 3H, J= 7.3 Hz) .

Paso 2. Preparación de ácido 6- ( Pentafluoroetil ) -2- ( trifluorometil ) -2H-1-benzopiran- 3 -carboxí lico . A una solución agitada del etil éster (Paso 1) (0.090 g, 0.231 mmol) en THF:EtOH:H20 (7:2:1) (4 ml) se agregó una solución de NaOH acuoso (0.11 ml, 2.5 M) . Después de ser agitada durante 16 horas, se concentró parcialmente la reacción al vacío para remover solventes orgánicos, y luego se diluyó con H20 y lavó con dietil éter. La fase acuosa resultante fue acidifica con HCl concentrado, extraída con dietil éter, secada en MgS04, filtrada y concentrada al vacío, para dar un aceite. Se purificó este aceite por cromatografía flash (sílice, hexanos-acetato de etilo, 3:1 con 5% ácido acético) . Este procedimiento dio el compuesto del título (0.020 g, 24%) como un polvo blanco: pf 162.3-164.7 ° C . XH RMN (acetona-ds/100 MHz) 8.05 (s, 1H) , 7.90 (s, H) , 7.74 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.29 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 5.97 (q, ÍH, J= 6.8 Hz) . FABLRMS m/z 361 (M-H) . ESHRMS m/z 361.011 (M-H, Calculado 361.0094) .

EJEMPLO 89: Acido 6- (1 , 1-Dimetiletil) -2- (tri luorometil) -2H-1- benzopiran-3-sarboxíliso Se convirtió 4-ter-butilfenol en el compuesto del título por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2: pf 170.6-173.2 ° C LH RMN (acetona-ds/300 MHz) 7.89 (s, 1H) , 7.5-7.4 (m, 2H) , 6.93 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 5.76 (q, ÍH, J= 7.2 Hz) , 1.3 (s, 9H) . Anal. Calculado para dsHisOjF,. : C, 60.00; H, 5.04. Verificado: C, 59.93; H, 5.12.

EJEMPLO 90 Acido 5- (hidroximetil) -8-metil-2- (trifluorometil) -2H- pirano [2 , 3-s]piridin-3-sarboxíliso . Se convirtió 3-hidroxilmetil-5-metil-4-for ilpiridina en el compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1: pf 76.1-80.1°C. 2H RMN ( acetona-d6/ 300 MHz) 8.14 (s, 2H) , 5.93 (q, 1H, J= 7.2 Hz), 1.3 (s, 9H), 5.30 (br s, ÍH) , 4.79 (br s, ÍH), 2.41 (s, 3H) . ESHRMS m/z 288.0485 (M+H, Calculado 288.0483) .

EJEMPLO 91: "ACC CF," 2^5 Acido 2- (Tri luorometil) -6- [ (tri luorometil) tio]-2H- l=benzopiran=-3'carboxílico . Se convirtió 4- ( trifluorometoxi ) fenol en 5- • ( trifluorometoxi ) salicilaldehído por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, Paso 1. Se convirtió 5- (trifluorometoxi ) salicilaldehído en el compuesto del título por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, Pasos 2 y 3: pf 139.1- 143.2°C. 1H RMN ( acetona-d6/ 300 MHz) 7.95 (s, ÍH) , 7.88 (d, 2H, J= 2.4 Hz), 7.71-7.75 (m, ÍH) , 6.93 (d, ÍH, J= 8.7 Hz), 5.91 (q, 1H, J= 6.9 Hz) . Anal. Calculado para C1 H6?3F3S: C, 41.87; H, 1.76. Verificado: C, 41.94; H, 1.84.

E JEMPLO 92 ^ Acido 6- (Trifluorometcil) -6H-1r, 3-dioxolo [4,5- g] [l]benzopi-ran-7 -carboxíliso 20 Se convirtió 4- ter-butilfenol en el compuesto del título por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2: pf 245.8-247.8 ° C . HRMN (acetona-d6/300 MHz) 7.77 (s, ÍH) ; 6.95 (s, 1H) , 6.12 2:36 ("s, 1H) , 6.05 (d, 2H, J= 0.90 Hz), 5.91 (q, 1H, J= 7.2 Hz) . Anal. Calculado para C?2H,ObF3: C, 50.01; H, 2.45. Se obtuvieron C, 50.02; H, 2.50.

EJEMPLO 93 Acido 8-etoxi-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3- carboxí lico 10 El 2-etoxifenol fue convertido en 3- etoxisalicilaldehído por medio de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, Paso 1. El 3=- etoxisalicilaldehído fue convertido en el compuesto del título por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1: p.f. 159.4-160.9 ° C) 1H RMN (acetona- • d6/300 MHz) 7.86 (s, ÍH) , 6.97-7.14 (m, 3H) , 5.83 ( qH- F 1H, J = 7.2 Hz), 4.12 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.38 (t, 3H, J= 7.2 Hz) . FABHRMS m/z 289.0656 (M+H, Calculado 289.0686) . Anal. Calculado para C?3HnF304 : C, 54.17; H, 3.85. Se obtuvieron C, 54.06; H, 3.83. 2.-37 EJEMPLO 94 Acido d-cloro-2, 7-bis (trifluorometil) -2H-1- benzopi ran- 3-carboxí lico El 4-cloro-3- (trifluorometil) fenol fue convertido en el compuesto del título por un • procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11: p.f. 180.9-182.4°C. H NMR ( acetona-d6/ 300 MHz) 7.96 (s, 1H) , 7.84 (s, ÍH) , 7.47 (s, ÍH), 5.96 (q, ÍH, J = 6.8 Hz) , 2.50 (s, 3H) . FABLRMS m/z 3 45 (M-H ) . FABHRMS m/z 344.9767 (M-H, Calculado 344.9753) . Anal. Calculado para C12H5C1F603: C, 41.58; H, 1.45; Cl, .23. Se obtuvieron: C, 41.57; H, 1.50; Cl, 10.33. 15 F EJEMPLO 95 óo? CF3- -38 Acido 5-metoxi-2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3- carboxílico Se convirtió 6-metoxisalicilaldehído en el compuesto del título por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, Pasos 2 y 3: p.f. 204.5-206.7°C. 2H NMR (acetona-d6/300 MHz) 8.08 (s, ÍH) , 7.38 (dd, ÍH, J= 8.5 Hz 8.3 Hz), 6.74 (d, ÍH, J= 8.5 Hz), 6.65 (d, ÍH, J = 8.3 Hz), 5.80 (q, ÍH, J= 7.2 Hz), 3.94 (s, 3H) . FABLRMS m/z 273 (M-H) . EIHRMS m/z 274.0444 (M+, Calculado 274,0453) . Anal. Calculado para C?2H9F304 : C, 52.57; H, 3.31. Se obtuvieron: C, 52.47; H, 3.34.

EJEMPLO 96 Acido 6-benzoil-2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3- sarboxíliso Paso 1. Preparación de 6-benzoil-2^ j_trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo Se disolvió 2- ( trifluorometil ) -2H-1-benzopiran-3=carboxilato de etilo (Ejemplo 10, Paso 1) (1.59 g, 5.8 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (3 ml) y se agregó a una suspensión a 0°C de cloruro de aluminio (2.59 g, 19.4 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (3 ml ) . Una solución de cloruro de benzoilo (1.01 g, 7.2 mmol) en 1, 2-dicloroetano (3 ml ) fue agregada y la reacción fue calentada a 80°C y agitada durante 4 horas. La solución fue vertida sobre HCl 3 N y hielo y extraída con etilacetato. Las capas de etilacetato fueron combinadas, lavadas con HCl 3N, saturadas con bicarbonato de sodio, salmuera, secadas sobre MgS0 , • y concentradas al vacío- El éster crudo fue purificado por cromatografía de flash sobre gel de sílice (con 1:9 etilacetato/hexano como eluente) para dar el éster como un sólido blanco cristalino (0.26 g, 12%): p.f. 114.7-116.1 ° C . 1 H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.82 (dd, ÍH, J = 8.5 Hz 2.0 Hz), 7.76 (m, H) , 7.61 (m, 1H) , 7.50 (m, 2H) , 7.09 (d, ÍH, J = 8.7 Hz), 5.79 (q, ÍH, J = 6.8 Hz), 4.34 (m, 2H) , 1.36 (t, 3H, • J = 7.2 Hz) . 20 Paso 2. Preparación de ácido 6-benzoil-2' trifluorometi 1-2H-1 -benzopirán- 3-carboxi lico . El éster del Paso 1 (0.24 g, 0.64 mmol) fue disuelto en THF (2 ml ) y etanol (2 ml ) , tratado con hidróxido de sodio 2.5 N (1.5 ml, 3.8 mmol), y agitado a temperatura ambiente durante 4.3 horas. La mezcla de reacción fue concentrada en vacío, acidificada con HCl 3N HCl, dando un sólido. El sólido fue recolectado por filtración y fue recristalizado con etanol-agua para dar un sólido blanco (0.14 g, 64%): p.f. 269.8-270.8 °C . 1H NMR (acetona=d6/300 MHz) 8.04 (s, ÍH) , 7.99 (d, ÍH, J= 2.0 Hz), 7.88 (dd, 1H, J = 8.4 Hz 2.0 Hz), 7.79 (m, 2H) , 7.68 (m, ÍH) , 7.57 (m, ÍH) , 7.23 (d, ÍH, J= 8.6 Hz), 5.98 (q, ÍH, J= 7.0 Hz) . FABLRMS m/z 347 (M-H) . ESHRMS m/z 347.0560 (M-H, Calculado 347.0531) . Anal. Calculado para C?bHnF304: C, 62.08; H, 3.18. Se obtuvieron: C, 61.48; H, 3.22.

EJEMPLO 97 Acido 6- (4-clorobenzoil) -2- (trifluorometil) -2H-1- benzopiran-3-sarboxíliso El ácido 2H-l-benzopiran-3-carboxí lico fue preparado por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 96: p.f. 268.3-269.4 °C . H NMR (acetona- 2.-41 de/300 MHz) 8.03 (s, 1H) , 7.99 (d, ÍH, J = 2.0 Hz), 7.89 (dd, ÍH, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.5 Hz) 7.23 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 5.98 (q, ÍH, J = 7.1 Hz) FABLRMS m/z 381 (M-H) . ESHRMS m/z 381.0135 (M-H, Calculado 381.0141) . Anal. Calculado para C?8H10CI F304. C, 56.49; H; 2.63; Cl, 9.26. Se obtuvieron: C, 56.35; H, 2.66; Cl, 9.34.

EJEMPLO 98 Acido 6- (4-hidroxibenzoil ) -2- (trifluorometil) -2H-1- benzopiran-3-carboxílico El ácido 2H- l-benzopiran-3-carboxí lico fue preparado de forma análoga a lo descrito en el Ejemplo 96: p.f. 234.0-239.5°C . XH NMR (acetona-d6/300 MHz) 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, ÍH, J = 2.0 Hz), 7.83 (dd, ÍH, J = 8.5 Hz 2.0 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.20 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) 7.00 (d, ÍH, J = 8.7 Hz), 5.94 (q, ÍH, J = 7.1 Hz) ESHRMS m/z 363.0471 (M-H, Calculado 363.0480) .

Acido 6-fenoxi-2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3- sarboxíliso El 4= fenoxifenol fue convertido en 5=- fenoxisalicialdehído por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, Paso 1. El 5- • fenoxisalicilaldehído fue convertido en el compuesto del título por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, Pasos 2 y 3: p.f. 184.9-186.4 ° C . 1E NMR (acetona-de/300 MHz) 7.90 (s, ÍH) , 7.39 (m, 2H) , 7.20 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.08 (m, 3H), 7.02 (m, 2H) , 5.98 (q, ÍH, J = 7.2 Hz) . FABLRMS m/z 335 (M-H) . FABHRMS m/z 337.0663 (M+H, Calculado 337.0687) . Anal.

Calculado para C?7HnF304; C, 60.72; H, 3.30. Se obtuvieron: C, 60.62; H, 3.29.

EJEMPLO 100 Acido 8-aloro-6- (4-aloro enoxi) -2-tri luorometil) -2H- l=benzopiran=3=carboxílico Paso 1. Preparación de 5-fenoxisalicilaldehído . Se agregó bromuro de etilmagnesio (67.5 ml de una solución aprox. 3.0 M en dietil éter, 202.5 mmol) a tolueno (50 ml ) . Se agregó una solución de 4-fenoxifenol (25.00 g, 134.26 mmol) en dietiléter (35 ml ) lo que se tradujo en formación de gas. La reacción fue calentada a 80°C provocando la destilación del dietiléter. Se agregó tolueno (300 ml), HMPA (23.4 ml, 24.059 g, 134.26 mmol), y se agregó paraformaldehído (10.07 g, 335.65 mmol) y la reacción fue calentada a 85°C durante 4 horas. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente y acidificada con HCl 2N. Las capas resultantes fueron separadas y la fase orgánica fue recolectada. La fase orgánica fue lavada con salmuera. Las fases acuosas combinadas fueron extraídas con cloruro de metileno. Las fases orgánicas fueron combinadas, secadas sobre MgS04, filtradas y concentradas en vacío dando un aceite amarillo. El aceite fue purificado por cromatografía de flash sobre gel de sílice (hexanos -etilacetato, 95:5) . La concentración en vacío de las fracciones deseadas dio el salicilaldehído en forma Z44 de polvo amarillo pálido (12.0 g, 42%) de pureza apropiada para usar en los pasos siguientes.

Paso 2. Preparación de 3-cloro-5- ( 4-clorofenoxi ) - salicilaldehído A una solución agitada del salicilaldehído (Paso 1) (0.981 g, 4.58 mmol) en ácido acético (20 ml ) se agregó gas cloro por medio de un tubo mientras persistió el color amarillo del cloro.

Después de agitar durante cuatro horas a temperatura ^ ambiente la reacción fue salpicada con nitrógeno y diluida con agua (50 ml ) . La suspensión oleosa resultante fue extraída con cloruro de metileno. La fase de cloruro de metileno fue lavada con solución de bisulfito de sodio, se secó sobre MgS04, se filtró y fue concentrada en vacío dando el salicilaldehído diclorado en forma de aceite amarillo (0.66 g, 51%), de pureza adecuada para ser usado en los pasos • siguientes sin otra purificación. 20 Paso 3. Preparación de 8-cloro- 6- ( 4-clorofenoxi ) -2- ( trifluorometil ) -2H-1 -benzopi ran- 3 -carboxilato de etilo . Una mezcla de salicilaldehído diclorado 25 (Paso 2) (0.66 g, 2.3 mmol), trietilamina (0.49 g, 2:45 4.8 mmol), 4 , 4 , 4-trifluorocrotonato de etilo (0.59 g, 3.5 mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml ) fue calentada a 85°C durante 3.5 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y fue diluida con etilacetato (50 ml ) . La mezcla resultante fue lavada con NC1 3 N (50), solución de carbonato de potasio acuoso (10% en peso, 2 X 30 ml), y salmuera. La fase orgánica fue secada sobre MgSO<¡, filtrada y concentrada en vacío, dando un aceite marrón. Este aceite fue purificado por cromatografía de flash sobre gel de sílice (hexanos-etilacetato, 9:1) dando el 2H-l-benzopiran sustituido (0.39 g, 39%) de pureza adecuada para usar en los siguientes pasos sin otra purificación.

Paso Preparación de ácido ¡-cloro-6- ( 4-clorofenoxi) -2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico . A una solución del 2H-l-benzopiran etiléster sustituido (Paso 3) (0.37 g, 0.85 mmol) en etanol-THF (4 ml , 1:1) se agregó solución de hidróxido de sodio (2 ml de 2.5 N, 5 mmol) . Después de agitar durante seis horas la mezcla fue concentrada en vacío. La acidificación de la mezcla con HCl 3 N dio un sólido que fue recolectado por filtración en vacío. Este sólido fue recristalizado con etanol-agua dando el compuesto del título en forma de cristales amarillos (0.134 g, 38%): p.f. 227.8-228.9°C . ?E NMR (acetona-d6/300 MHz) 7.93 (s, ÍH) , 7.42 (d, 2H, J= 8.9 Hz) 7.24 (s, 2H) , 7.12 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 5.97 (q, ÍH, J = 7.1 Hz) . FABLRMS m/z 403 (M-H) . FABHRMS m/z 405.9790 (M-H, Calculado 405.9801) . Anal. Calculado para C1,H9C12F204 + 2.33% H20: C, 49.22; H, 2.45. Se obtuvieron: C, 49.19; H, 2.27.

EJEMPLO 101 Acido 2- (tri luorometil -6- [4 - (tri luorometil) noxi) - 2H-1 -benzopiran-3-carboxílico Se convirtió 4- ( 4-trifluorometilfenil ) fenol en 5- ( 4-trifluorometilfenil) salicilaldehído por medio de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, Paso 1. El 5- ( 4-trifluorometilfenil ) -salicilaldehído fue convertido en el compuesto del título por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, Pasos 2 y 3: p.f. 153.5-154.4 °C . ?E NMR (acetona-d6/300 MHz), 7.91 (s, ÍH) 7.71 (d, 2H, J = 2.47 8.9 Hz) , 7.33 (s, 1H, J = 2.8 Hz) , 7.15 (m, 4H) , 5.86 (q, 1H, J= 7.1 Hz) . FABLRMS m/z 403 (M-H) . ESHRMS m/z 403.0399 (M-H, Calculado 403.0405) . Anal. Calculado • para C?8H10F6?4 : C, 53.48; H, 2.49. Se obtuvieron C, 53.52. H, 2.55.

EJEMPLO 102 Acido 8- (1-metiletil) -2-trifluorometil-2H-l- benzopi an-3-carboxílico Se convirtió 4- ( 4-metoxifenil ) fenol en el compuesto del título por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2: p.f. 210.5-211. °C . XH NMR (acetona-de/300 MHz), 7.86 (s, ÍH) , 7.35 (d, ÍH, J = 7.7 Hz), 7.28 (s, ÍH, J = 7.5 Hz), 7.04 (t, ÍH, J= 7.7 Hz), 5.85 (q, ÍH, J= 7.2 Hz), 3.33 (sept. ÍH, J = 7.1 Hz), 1.25 (d, 6H, J = 7.1 Hz) . Anal. Calculado para C1 H13F303: C, 58.74; H, 4.58. Se obtuvieron: C, 58.64; H, 4.60. 2.4 ¡ EJEMPLO 103 Acido 6-cloro-8- (1-metiletil) -2-trifluorometil-2H-l- benzopiran-3-sarboxíliso Se convirtió ácido 8- ( 1-metiletil ) -2- ( trifluorometil ) -2H-1 -benzopiran- 3 -carboxí lico • (Ejemplo 6) en el compuesto del título por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 9: p.f. 185.4-189.2°C. 2E NMR ( acetona-d6/300 MHz) 7.87 (s, 1H) , 7.38 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.90 (q, ÍH, J= 7.3 Hz), 3.31 ( , ÍH) , 1.24 (d, 6H, J = 6.8 Hz) . Anal. Calculado para C15H14CIF3O3 : C, 52.43; H, 3.77; Cl, 11.05. Se obtuvieron: C, 52.58; H, 3.79; Cl, 10.96.

EJEMPLO 104 Asido 6- (4-slorofenoxi) -2- (trifluorometil) -2H-1- benzopiran-3-carboxílico Se preparó ácido 2H-l-benzopiran-3- WF carboxílico a partir de ácido 6-fenoxi-2 (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxílico (Ejemplo 99) como material de partida por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 9: p.f. 140.5-142.5°C. aH NMR (acetona-d6/300 MHz) 7.90 (s, 1H) , 7.39 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 7.25 (d, 1H, J= 2.6 Hz), 7.01-7.15 (m, 4H), 5.85 (q, 1H, J = 7.2 Hz) . FABLRMS m/z 370 (M+). ESHRMS m/z 369.0130 (M-H, Calculado 369.0141). Anal. Calculado para Ci7H10CIF3O4 + 0.96% H20: C, 54.55; H, 2.80. Se obtuvieron: C, 54.38; H, 2.90. 15 EJEMPLO 105 Asido 8-cloro-2- (tri luorometil) -6- [4- ( trifluorometil) -fenoxiJ-2H-1 -benzopiran-3- 20 sarboxíliso Se preparó ácido benzopiran-3-carboxílico usando ácido 2- ( trifluorometil )- 6 [ 4- ( trifluorometil ) - fenoxi-2H-l-benzopiran-3-carboxí lico (Ejemplo 101) como material de partida, por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 100: p.f. 223.7- • 226.0°C. XH NMR ( acetona-d6/300 MHz) 7.94 (s, ÍH) , 7.74 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.35 (m, 2H) , 7.25 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.00 (q, ÍH, J= 7.0 Hz) . FABLRMS m/z 437 (M-H) . ESHRMS m/z 437.0000 (M-H, Calculado 437.0015) . Anal. Calculado para C?8H9CIF604: C, 49.28; H, 2.07; Cl, 8.08. Se obtuvieron: C, 49.42; H, 2.12; Cl, 8.17.

• EJEMPLO 106 Acido 3- (trifluorometil) -3H-benzo uro [3, 2-f] [1] benzopiran-2-sarboxíliso 15 Se convirtió 2-hidroxidibenzofurano en el compuesto del título por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2: p.f. 253.2-254.6°C . XH NMR (acetona-d6/300 MHz) 8.54 (s, ÍH) , 8.23 (d, ÍH, J= 7.5 Hz) 7.71 (s, ÍH) , 7.62 (m, ÍH), 7.50 ( 1H) , 7.23 (d, ÍH, J= 8.9 Hz), 5.95 (q, 1H, J = 7.3 Hz). FABLRMS m/z 333 (M-H) . ESHRMS m/z 333.0401 (M-H, Calculado 333.0375) . Anal. Calculado para Ci7H9:F304: C, 61.09; H, 2.71. Se obtuvieron: C, 60.95; H, 2.80.

EJEMPLO 107 • Asido 6-Cloro-8-siano-2- (tri luorometil) -2H-1- benzopi an-3-sarboxíliso Paso 1. Preparación 6-cloro- 8- (hidroxiiminometil ) -2- 10 ( trifluorometil ) -2H-l-benzopi ran- 3-carboxi lato de etilo . Se mezclaron hidrocloruro de hidroxilamina (1.30 g, 18.7 mmol), acetato de sodio (1.50 g, 19.4 mmol), y una mezcla de etanol-agua (80:20, 15 ml ) agitando a una temperatura ambiente durante 0.4 • horas. El aldehido (Ejemplo 76, Paso 3) (3.07 g, 9.0 mmol) fue disuelto en una solución de etanol-agua (4:1, 25 ml) y agregado a esta mezcla y se agitó a 100°C durante 1 hora. La reacción fue filtrada en caliente y el filtrado se dejó enfriar a temperatura ambiente. En el filtrado cristalizó un sólido anaranjado que fue recolectado por filtración en 2r52 vacío. El sólido fue disuelto en etil acetato y la solución fue lavada con agua, salmuera y secada sobre MgS04, y concentrada en vacío. El sólido resultante fue recristalizado con etilacetato-hexano, dando la oxima en forma de polvo (1.50 g, 47%) : p.f. 186.6-187.6°C. 1HNMR ( acetona-d6/ 300 MHz) 10.87 (s, ÍH) , 8.34 (s, ÍH) , 7.90 (s, ÍH), 7.77 (d, ÍH, J = 2.6 Hz), 7.60 (d, ÍH, J = 2.6 Hz), 6.02 (q, ÍH, J = 7.1Hz), 4.35 (m, 2H) , 1.34 (t, 3H, J = 7.0 Hz) .

Paso Preparación de 6-cloro-8-ciano-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo La oxima del Paso 1 (0.61 g, 1.7 mmol) y anhídrido acético (6 ml ) fueron agitados a 140°C durante 6.3 horas. La reacción fue vertida en agua, extraída con acetilacetato, lavada con NaHC03 saturado, salmuera, secada sobre MgS04, y concentrada en vacío para dar un aceite marrón (1.09 g) . El aceite fue purificado por cromatografía de flash (10:1; hexanos: etilacetato), dando una concentración similar a la del compuesto del título en forma de sólido blanco (0.51 g, 88%) : p.f. 114.6-115.6° C . HNMR (CDCl3/300 MHz) 7.65 (s, 1H) , 7.53 (d, ÍH, J = 2.4 Hz), 7.44 (d, ÍH, J = 2.4 Hz), 5.87 (q, ÍH, J = 6.4 Hz), 4.36 (m, 2H) , 1.37 (t, 3H, J = 6.5 Hz) . 53 Paso Preparación de ácido 6-cloro-8-ciano-2- ( trifluorometil ) -2H-l -benzopiran-3-carboxilico El éster del Paso 2 (0.51 g, 1.5 mmol) fue disuelto en THF (5 ml ) y etanol (5 ml), tratado con hidróxido de sodio 2.5 N (1.2 ml, 3.0 mmol), y agitado a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción fue concentrada en vacío, acidificada con HCl 3N, extraída con etilacetato, lavada con agua, salmuera, secada, sobre MgS0 , concentrada en vacío, y recristalizada con dietiléter/hexano para dar un polvo blanco (0.10 g, 21%): p.f. 238.1-239.7°C. XHNMR ( acetona-d6/ 300 MHz) 7.97 (s, ÍH) , 7.92 (d, 1H, J = 2.4 Hz) 7.89 (d, ÍH, J = 2.4 Hz), 6.14 (q, ÍH, J = 6 . 6 Hz) . FABLRMS m/z 302 (M-H) . ESHRMS m/z 301.9819 (M-H, Calculado 301.9832) . Anal. Calculado para C12H5CIF3N03 : C, 47.47; H, 1.66; N, 4.61. Se obtuvieron: C, 47.41; H, 1.70; N, 4.55.

EJEMPLO 108 £54 Acido 6-sloro-8- [ (hidroxiimino) metil]-2- ( ri luorometil) -2H-1 -benzopiran-3-sarboxílico El ácido 2H-l-benzopiran-3-carboxílico fue preparado a partir del etiléster (Ejemplo 107, Paso 2) por un método similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso 2: p.f. 246.9-247.9°C . XH NMR (acetona-d6/300 MHz) 10.90 (brs, 1H) , 8.35 (s, ÍH) , 7.92 (s, ÍH) , 7.78 (d, ÍH, J = 2.6 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 5.98 (q, ÍH, J = 7.0 Hz). FABLRMS m/z 3 2 0 (M-H) . ESHRMS m/z 319.9959 (M-H, Calculado • 319.9937) . Anal. Calculado para C?2H7CIF3N04 : C, 44.81; H, 2.19; N, 4.35. Se obtuvieron: C, 44.92; H, 2.25; N, 4.26.

EJEMPLO 109 Acido 6-sloro-8- (hidroximetil) -2- (trifluorometil) -2H- 1 -benzopiran-3-aarboxíliso El ácido 2H-l-benzopiran-3-carboxílico fue preparado por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 80 usando el ácido carboxílico del Ejemplo 76, Paso 4) como material de partida: p.f. 174.6-178.9°C. 2H NMR ( acetona-d6/3 O O MHz) 7.90 (s, ÍH) 7.57 (d, 1H, J= 2.6 Hz), 7.47 (d, ÍH, J= 2.6 Hz), 5.87 (q, ÍH, J = 7.0 Hz), 4.70 (s, 2H) . FABLRMS m/z 308 (M+H) . ESHRMS m/z 306.9981 (M-H, Calculado 306.9985) . Anal. Calculado para C? H8CIF303 (3.81% en peso H20) ; C, 47.37; H, 3.08. Se obtuvieron: C, 47.33; H, 2.82.

EJEMPLO 110 Acido 8- (lH-bencimidazol-2-il) -6-sloro-2- ( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-sarboxílico Paso 1. Preparación de 8- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6-cloro-2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carbpxilato de etilo. , . _ Se calentó una solución del aldehido (Ejemplo 76, Paso 3) (0.33 g, 0.99 mmol) y 1,2-fenilenodiamina (0.11 g, 1,.02 mmol) en nitrobenceno (20 ml) a 150°C durante 1.8 horas. La mezcla de 2.-56 reacción fue extraída con acetato de etilo, lavada con salmuera, secada sobre MgS04, y concentrada en vacío y purificada por cromatografía de flash sobre gel de sílice (con 1:9 etilacetato/hexano como eluente) para dar el éster como un sólido marrón (0.18 g, 43%) que fue usado en el paso siguiente sin otra purificación.

Paso 2. Preparación de ácido 8- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6-cloro-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxí lico . El éster del Paso 1 (0.18 g, 1.5 mmol) fue disuelto en THF (5 ml ) y etanol (5 ml), tratado con hidróxido de sodio 2.5 N (2.6 ml, 6.5 mmol), y agitado a temperatura ambiente durante 1.7 horas. La mezcla de reacción fue concentrada en vacío, acidificada con HCl 3 N, filtrada y recristalizada con etanol-agua para dar un sólido (0.09 g, 52%) : p.f. >300°C IHNMR ( acetona-d6/ 300 MHz) 8.59 (d, ÍH, J = 2.6 Hz), 8.03 (s, ÍH), 7.73 (d, ÍH, J = 2.6 Hz), 7.67 (brs, 2H) , 7.28 (m, 2H), 6.13 (q, ÍH, J = 6.8 Hz) . FABLRMS m/z 395 (M-{37C1}) . ESHRMS m/z 393.0262 (M-H, Calculado 393.0254) . Anal. Calculado para C?6H2oCIF3N2?3 (2.8 8% e peso H20) : C, 58.19; H, 2.80; N, 6.89. Se obtuvieron: C, 53.22; H, 2.90; N, 6.80. £57 EJEMPLO 111 Acido 7- (1 , 1-dimetiletil) -2- (penta luoroetil) -2H-1- benzopiran-carboxíliso Paso 1. Preparación de etil-3-hidroxi-4 , 4 , 5, 5, 5-pentafluorope tanoato Una solución de 4 , 4 , , 5, 5, 5-pentafluoro-3-oxo-pentanoato de etilo (41.32 g, 0.18 mol) en dietiléter (70 ml ) fue enfriada a 0°C y tratada con NaBH4 (7.09 g, 0.19 mol). Se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas antes de enfriar bruscamente con HCl 1 N (200 ml ) . Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con dietiléter. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con HCl ÍN, salmuera, secadas sobre MgS04, y concentradas en vacío para dar el hidroxiéster en forma de aceite transparente (46.40 g) que fue usado en el Paso siguiente sin purificación adicional. £-58 Paso 2. Preparación de 4 , 4 , 5, 5, 5-pentafluoro-2-pentenoato de etilo El hidroxiéster del Paso 1 (46.40 g, 0.18 mol) fue agitado a 120°C con P20P5 (25.59 g, 0.09 mol) durante 2.6 horas, luego fue destilado en vacío (95 torr, 45-64°C) para dar el éster como aceite transparente (13.70 g, 35%) : ?E NMR (CDCl3/300 MHz) 6.78 (m, 1H9, 6.57 (dt, ÍH, J=15.9 Hz 2.0 Hz), 4.30 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 1.34 (t, 3H, J = 7.1 Hz).

Paso 3. Preparación de 7- ( 1, 1-dimetiletil ) -2- (pentafluoroetil) -2H-l -benzopiran- 3 -carboxi lato de etilo . Se disolvió una mezcla del 4-ter-butilsalicilaldehído del Ejemplo 8, Paso 1 (1.15 g, 6.4 mmol) y el etiléster del Paso 2 (1.59 g, 7.3 mmol) en DMF anhidro (4 ml ) . Mientras se agitaba se agregó K2C03 (1.10 g, 9.0 mmol) lo que hizo que la reacción se pusiera de color rojo profundo. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 100 horas, acidificada con HCl 3 N, diluida con etilacetato y lavada con solución saturada de NaHC03, con salmuera y secado sobre MgS04, filtrada y concentrada en vacío, dando un aceite marrón. Este aceite fue purificado por cromatografía de flash £59 sobre gel de sílice, eluido con 10% de acetato de etilo/hexanos para dar un aceite amarillo (1.72 g, 70%) : 2H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.76 (s, ÍH), 7.14 (d, ÍH, J = 8.1 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 8.1 Hz 1.8 Hz), 6.94 (s, 1H) , 5.92 (dd, ÍH, J = 22.4 Hz 3.0 Hz) 4.32 ( , 2H) , 1.35 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.30 (s, 9H) .

Paso Preparación de ácido 7- ( 1 , 1-dimetil ) -2- (pentafluoroetil ) -2H-1 -benzopiran- 3 -carboxí lico . Se disolvió el éster del Paso 3 (1.58 g, 4.20 mmol) en THF (3 ml ) y etanol (3 ml), se lo trató con hidróxido de sodio 2.5 N (2 ml, 5 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 23.3 horas. La mezcla de reacción fue concentrada en vacío, acidificada con HCl 3 N, dando una suspensión. El sólido fue recolectado por filtración y recristalizado con etanol-agua para dar un sólido amarillo (0.76 g, 52%) : p.f. 171.0-173.5°C LH NMR (acetona-d6/300 MHz) 7.93 (s, ÍH) 7.39 (d, ÍH, J = 8.1 Hz) , 7.18 (dd, ÍH, J= 8.1 Hz, 1.8 Hz) , 7.02 (s, ÍH) , 6.01 (dd, ÍH, J = 23.1Hz, 3.2 Hz) , 1.32 (s, 9 H) . FABLRMS m/z 351 (M+H) . EIHRMS m/z 350.0945 (M+, Calculado 350. 0941) . Anal. Calculado para C16H15F5O3: C, 54.86; H, 4.32. Se obtuvieron: C, 54.88; H, 4.32. =60 EJEMPLO 112 Acido 6-sloro-8- (metoximetil) -2- (trifluorometil) - 5 2H-l-benzopiran-3-sarboxílico Paso 1. Preparación de 6-cloro-8- (hidroximetil ) -2- • ( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo Una suspensión del aldehido (Ejemplo 75, Paso 1) (4.78 g, 14.3 mmol) fue enfriada a 0°C y tratada con NaBH4 (0.33 g, 4.8 mmol) . La solución fue agitada durante 10 minutos, luego fue enfriada bruscamente con HCl 3 N HCl, extraída con etilacetato, lavada con NaHC03 „ salmuera, secada sobre MgS04 y concentrada en vacío para dar un sólido marrón que fue filtrado a través de un tapón de gel de sílice para dar el alcohol en forma de sólido marrón (3.60 g, 75%) . 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.66 (s, ÍH) , 7.42 (d, ÍH, J = 2.4 Hz), 7.17 (d, ÍH, J = 2.4 Hz), 5.75 (q, ÍH, J = 6.8 Hz), 4.71 (s, 2H) , 4.33 (m, 2H) , 1.85 (brs, ÍH, 1.36 (t, 3H, J = 7.1) . Este 2.- 1 sólido se usó en el paso siguiente sin otra purificación.

Paso 2. Preparación de 6-cloro-8- (metoximetil ) -2- (trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo El alcohol del Paso 1 (0.44 g, 1.3 mmol), triflato de plata (0.36 g, 1.4 mmol) y 2,6-di-terbutilpiridina (0.37 g, 1.9 mmol) fueron disueltos en cloruro de metileno (3 ml ) , enfriados a 0°C y tratados con metilyoduro (0.40 g, 2.8 mmol) . La reacción se dejó calentar y se agitó a temperatura ambiente durante 4.6 horas. La reacción fue filtrada a través de tierra diatomácea y el filtrado fue lavado con HCl 3N, NaHC03 saturado, salmuera y secado sobre MgS04, y concentrado en vacío para dar un aceite marrón. Este aceite fue purificado por cromatografía de flash sobre gel de sílice, eluido con 10% de etilacetato-hexanos para dar el 2H-1-benzopiran sustituido (0.19 g, 41%) en forma de sólido oleoso blanco apropiado para ser usado sin otra purificación. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.63 (s, ÍH) , 7.39 (d, H, J= 2.6 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 5.72 (q, ÍH, J= 6 . 9 Hz), 4.44 (m, 2H) , 4.30 (m, 2H) , 3.41 (s, 3H) , 1.85 (brs, ÍH) , 1.33 (t, 3H, J = 7.1). 2-££„- .

Paso 3. Preparación de ácido 6-cloro-8- (metoximetil ) -2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico El éster del Paso 2 fue hidrolizado por medio de un procedimiento similar al descrito en el Ej emp1o Paso 2, p.f 166.7-168.0°C H NMR (acetona-dß/300 MHz) 7.90 (s, 1H) , 7.50 ( ÍH, J= 2.6), 7.46 (d, ÍH, J = 2.4 Hz), 5.92 (q, ÍH, J = 7.1 Hz), 4.49 (s, 2H9, 3.42 (s, 3H) . FABLRMS m/z 321 (M-H) . ESHRMS m/z 321.0141 (M-H, Calculado 321.0141) . Anal. Para C13H?0CIF3O4 : C, 48.39; H, 312. Se obtuvieron C, 48.45; H, 3.11.

EJEMPLO 113 Acido 6-cloro-8- (bensiloximetil) -2- (trifluorometil )- 2H-1 -benzopiran-3-sarboxíliso El ácido 2H-l-benzopiran-3-carboxí lico fue preparado por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 112: p.f. 133.8-135.4 °C . XH NMR (acetona-dg/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7.54 (d, ÍH, J = 2.6), 7.51 2.-63 (d, ÍH, J= 2.4 Hz), 7.42 (m, 5H) , 5.91 (q, ÍH, J= 7.1 Hz), 4.68 (s, 2H) , 4.63 (s, 2H) . FBLRMS m/z 399 (M+H) . ESHRMS m/z 397.0454 (M-H, Calculado 397.0461) .

• Anal. Calculado para C?9H13CIF304 : C, 57.23; H, 3.54; Cl, 8.89. Se obtuvieron: C, 57.34; H, 3.63; Cl, 8.77.

EJEMPLO 114 Acido 6-cloro-8-etenil-2- (trifluorometil) -2H-1- benzopiran-3-carboxíliso Paso 1. Preparación de etenil- 6-cloro- 8-etenil-2- ( trifluorometil ) -2H-l -benzopiran- 3-carboxilato En un frasco de fondo redondo de 100 ml bajo atmósfera de N2 , se disolvió 8-bromo- 6-cloro-2- • trifluorometil-2H-benzopiran-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 74, Paso 1) (2.21 g, 5.73 mmol) en tolueno (30 ml de reactivo anhidro) . Se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.132 g, 0.115 mmol) seguido de tributiletienilestannano (2.0 g, 6.31 mmol) . La solución resultante fue calentada a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se dejó £64 enfriar a temperatura ambiente, se vertió en 50 ml de solución e fluoruro de amonio al 20% y se agitó durante una hora. Se agregó dietiléter (100 ml ) y la mezcla fue lavada con agua (2 x 50 ml) . La fase orgánica fue secada sobre MgS04, filtrada, y evaporada para dar un aceite amarillo. El material crudo fue purificado por cromatografía de flash (0.5% acetato de etilo en hexanos) para dar el éster como un sólido amarillo (0.86 g, 45%) : p.f. 75.9-77.2°C. XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7.64 (s, ÍH) , 7.45 (d, ÍH, J=2.5 Hz), 7.12 (d, ÍH, J = 2.6 Hz), 6.92 (dd, ÍH, = 17.7 Hz, 11.3 Hz) 5.81 (d, ÍH, J=17.7 Hz), 5.76 (q, ÍH, J= 6.8 Hz), 5.41 (d, 2H, J = 11.1 Hz), 4.36-4.29 (m, 2H) , 1.36 (t, 3H, J = 7.3 Hz) . FABLRMS m/z 350.1 (M+NHA) . ESHRMS m/z 350.0796 (M+NH4A Calculado. 350.0771). Anal. Calculado para C?9H?3CIF304 + 4 .07% H20: C, 51.96; H, 3.94. Se obtuvieron: C, 51.67; H, 3.69.

Paso 2. Preparación de ácido 6-cloro-8-etenil-2- ( trifluorometil ) -2H-1 -benzopi ran- 3 -carboxí lico El éster (Paso 1) (0.350 g, 1.05 mmol) se disolvió en una solución de THF: etanol : agua (7:2:1; 10 ml), se trató con hidróxido de sodio (0.46 ml, 1.05 mmol de una solución de 2.5 N) , y se agitó a una 2.-65-- temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente fue retirado en vacío y el residuo fue disuelto en agua (10 ml) . Se agregó dietiléter (10 ml) y la • mezcla se acidificó con HCl concentrado. Las capas fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con dietiléter (2 x 10 ml) . Las fases orgánicas fueron combinadas, secadas sobre MgS04, filtradas, y evaporadas para dar un sólido amarillo que fue recristalizado con dietiléter-hexano para dar el compuesto del título en forma de sólido amarillo. (0.288 g, 90%): p.f. 183.2- 185.8 ° C . ?E NMR (CDCl3/300 MHz) 7.77 (s, 1H) , 7.49 (d, 1H, J= 2.2 Hz), 7.16 (d 1H, J = 2.4 Hz), 6.93 (dd, ÍH, J = 11.3, 17.7 Hz), 5.82 (d, ÍH, J = 17.7 Hz), 5.74 (q, ÍH, J = 6.9 Hz), 5.43 (d, ÍH, J= 11.1 Hz) . FABLRMS m/z 303 (M-H) . ESHRMS m/z 303.0014 (M-H, Calculado 303.003582) . Anal. Calculado, para C?3H8CIF303 + 1.58 %_ H20: C, 50.44; H, 2.78. Se obtuvieron: C, 50.42; H, 2.65. • 20 EJEMPLO 115 2J66 ' Acido 6-cloro-8-etinil-2- (tri luorometil) -2H-1- benzopiran-3-aarboxíliao El ácido 2H-l-benzopiran-3-carboxílico fue • preparado por un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 114: p.f. 186.2-189.0 ° C . XE NMR (acetona-dß/300 MHz) 7.87 (s, ÍH) , 7.60 (d, ÍH, J= 2.4 Hz) , 7.51 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 5.95 (q, ÍH, J = 7.0 Hz), 4.02 (s, ÍH) . FABLRMS m/z 301 (M-H) . ESHRMS m/z 300.9875 (M-H, Calculado 300.9879). Anal.

Calculado para C?3H6CIF303: C, 51.59; H, 2.00; Cl, 11.71. Se obtuvieron: C, 51.26; H, 2.06; Cl, 11.40.

EJEMPLO 116 Acido 6-sloro-8- (2-tienil) -2- (trifluorometil) -2H-1- benzopiran-3-carboxílico El ácido 2H-l-benzopiran-3-carboxí lico fue preparado por un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 114: p.f. 257.5-258.8 °C . XH NMR (acetona-dg/300 MHz) 7.91 (s, ÍH) , 7.79 (d, 2.-67 ÍH, J = 2.4 Hz), 7.74-7.72 (m, ÍH) , 7.62-7.61 (m, ÍH) , 7.51 (d, ÍH, J = 2.4 Hz), 7.19-7.16 (m, ÍH) , 6.04 (q, ÍH, J = 7.1 Hz) . FBLRMS m/z 359 (M-H) . ESHRMS m/z 358.9747 (M-H, Calculado: 358.9756). Anal. Calculado para C?5H8CIF303S : C, 49.94 H, 2.24; Cl, 9.83; S, 8.80. Se obtuvieron: C, 50.26; H, 2.45; Cl, 9.72; S, 9.00.

EJEMPLO 117 Asido 6-cloro-8- (2-furanil ) -2- (trifluorometil) - 2H-1 -benzopiran-3-carboxílico El ácido 2H-l-benzopiran-3-carboxílico fue preparado por un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 114: p.f. 171-5-173.3 °C LH NMR (acetona-de/300 MHz) 7.93 (s, ÍH) , 7.82 (d, ÍH, J = 2.6 Hz) , 7.72-7.71 ( , 1H) , 7.50 (d, ÍH, J = 2.6 Hz) , 7.16 (d, ÍH, J = 2.4 Hz) , 6.65-6.63 (m ÍH) , 6.11 (q, ÍH, J = 7.1 Hz) . FABLRMS m/z 343 (M-H) . ESHRMS m/z; 342.9995 (M-H, Calculado: 342.9985) . Anal. Calculado: Para C?5H8CIF304 + 1.31% H20: C, 51.59; H, 2.46; Cl, 10.15. Se obtuvieron: C, 51.57; H, 2.33; Cl, 10.14. 2d68 EJEMPLO 118 Acido 6-cloro-8- (5-cloro-l-pentinil) -2- • ( trifluorometil) -2H-1 -benzopiran-3-aarboxíliso Paso A. Preparación de 6-cloro-8- (5-cloro-l- pentinil) -2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3- carboxilato de etilo _ Se disolvieron 6-cloro-8-yodo-2- 10 trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 73, Paso 2) (1.50 g, 3.47 mmol), tetrakis- ( trifenilfosfina) paladio (0) (0.2 g, 0.174 mmol), • yoduro de cobre (I) (0.066 g, 0.347 mmol), y trietilamina (1.05 g, 10.4 mmol) en tolueno (50 ml) .

Se agregaron 5-cloro-l-pentino (0.53 g, 5.20 mmol) con una jeringa y la mezcla fue agitada durante 18 horas a temperatura ambiente. La reacción fue diluida con dietiléter (50 ml), extraída con HCl 0.5 N (2 x 25 ml ) , y agua (2 x 25 ml) . La fase orgánica fue secada sobre MgS04, filtrada, y evaporada para dar un ££9 aceite anaranjado. El material crudo fue purificado por cromatografía de flash en acetato de etilo al 2% en hexano. La recristalización con hexano dio el éster en forma de sólido blanco (0.96 g, 68%) : p.f. 84-8-85.9°C. XH NMR (CDCl3/300 MHz), 7.61 (s, ÍH) , 7.33 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.14 (d, IH, J= 2.6 Hz), 5.79 (q, ÍH, J= 6.7 Hz), 4.27-4.29 (m, 2H) , 3.75 (t, 2H) , J = 6.7 Hz), 2.67 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 2.11-2.03 (m, 2H) , 1.35 (t, 3H, J = 7.2 Hz) . FABLRMS m/z 424.1 (M+NH4+) . ESHRMS m/z 424.0694 (M+NHA Calculado 424.0694). Anal. Calculado pra C?8H15Cl2F3?3: C, 53.09; H, 3.71; Cl, 17.41. Se obtuvieron: C, 53.02; H, 3.90; Cl, 17.63.

Paso 2. Preparación del ácido 6-cloro-8- (5-cloro-l-pentinil) -2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxílico El éster (Paso 1) (0.500 g, 1.23 mmol) fue disuelto en THF-etanol-agua (7:2:1, 10 ml ) . Fue tratado con hidróxido de sodio (0.49 ml, 1.23 mmol de una solución 2.5 N), y agitado a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente fue evaporado y el residuo fue disuelto en agua (10 ml ) . Se agregó dietiléter (10 ml ) y la mezcla fue acidificada con HCl concentrado. La capa orgánica fue separada, y la fase acuosa fue extraída con dietiléter (2 x 10 ml) . 2.-70 Los extractos combinados fueron secados sobre MgS0 , filtrados y evaporados para dar un sólido amarillo, que fue recristalizado en dietiléter-hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0.371 g, 80%) : p.f. 154.4-156.4 °C . tE NMR (acetona-de/300 MHz) 7.88 (s, ÍH) , 7.53 (d, ÍH, J= 2.4 Hz) , 7.44 (d, ÍH, J = 2.4 Hz) 5.94 (q, 1H, J = 7.1 Hz), 3.83 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.68 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 2.12-2.04 (m, 2H) . ESLRMS m/z 377 (M-H). ESHRMS m/z 376.9930 (M-H, Calculado 376-9959). Anal. Calculado, para C?6H1:LCl2F3?3 + 1.18% H20: C, 50.%08; H, 3.02; Cl, 18.48. Se obtuvieron: C, 50.11; H, 2.73; Cl, 18.28.

EJEMPLO 119 Acido 6-cloro-8- (1-pentinil) -2- (trifluorometil) -2H-1- benzopiran-3-aarboxíliso El ácido 2H-l-benzopiran-3-carboxílico fue preparado por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 118: p.f. 168.1-171.2 ° C . aH NMR (CDCl3/300 MHz) 7.75 (s, 1H) , 7.37 (d ÍH, J = 2.6 Hz) , 7.15 (d, ÍH, J = 2.4 Hz) , 5.77 (1, ÍH, J= 6.7 Hz) , 2.44 (t, 2H, J = 6.9 Hz) , 1.68-1.61 (m, 2H) , 1.07 (t, 3H, J = 7.25 Hz. FABLRMS m/z 345 (M+H) . ESHRMS m/z 343.0373 (M-H, Calculado. 343.0349) . Anal. Calculado, para C?6H12CIF303 + 0.69 % H20: C, 55.36; H, 3.56. Se obtuvieron: c, 55.21; H, 3.62.

EJEMPLO 120 Acido 6-cloro-8- (f eniletinil ) -2- (tri luorometil) -2H- 1 -benzopi ran -3 -sarboxí liso El ácido 2H-l-benzopiran-3-carboxí lico fue preparado por un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 118: p.f. 190.1-192.1 ° C . XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7.92 (s, ÍH) , 7.61-7.57 (m, 4H) , 7.47-7.44 (m, 3H) , 6.01 (q, 1H, J = 7.0 Hz) . ESLRMS m/z 377 (M-H) . ESHRMS m/z 377.0167 (M-H, Calculado. 377.0192) . Anal. Calculado Para C13H10CIF303: C, 60.26; H, 2.66; Cl, 9.36. Se obtuvieron: C, 60.09; H, 2.73; Cl, 9.09. £-72 ' EJEMPLO 121 Asido 6 -aloro- 8- (3 , 3-dimetil-l-butinil) -2- { tri luorometil) -2H- 1 -benzopi ran-3-carboxí liso El ácido 2H-l-benzopiran-3-carboxílico fue preparado por un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 118: p.f. 218.3-222.4°C. XH NMR (acetona-d6/300 MHz) 7.87 (s, 1H) , 7.51 (d, ÍH; J = 2.4 Hz) , 7.38 (d, ÍH, J = 2.6 Hz), 5.92 (q, ÍH, J = 6.9 Hz) , 1.32 (s, 9H) . FABLRMS m/z 359 (M-H) . ESHRMS m/z 357.0490 (M-H, Calculado 357.0505) . Anal. Calculado para C?7H14CIF303: C, 56.92; H, 3.93; Cl, 9.88. Se obtuvieron: C, 56.63; H, 3.94; Cl, 10.03.

• EJEMPLO 122 2r73 Acido 6-sloro-8- [ ( -sl oro enil) etinil]-2- ( trif luorometil) -2H-1 -benzopi ran-3-sarboxíl i ao El ácido 2H-l-benzopiran-3-carboxí lico fue preparado por un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 118: p.f. 210.4-211.4 °C . XH NMR (CDCl3/300 Mz), 7.75 (s, ÍH) , 7.48-7.43 (m, 3H) , 7.36 (s, 1H) , 7.33 (s, ÍH) , 7.22 (d, ÍH, J= 2.6 Hz) , 5.82 (q, ÍH, J = 6.6 Hz) . FABLRMS m/z 411 (M-H).. ESHRMS m/z 410.9802 (M-H, Calculado 410.980259) . Anal. Calculado para C2oH12C?2F3?3. : C, 55.23; H, 2.20; Cl, 17.16. Se obtuvieron: C, 55.22; H, 2.07; Cl, 17.39.

EJEMPLO 123 Asido 6-sloro-8- [ (4-metoxif enil) etinil ]-2- ( trif luorometil) -2H -1 -benzopi ran-3 -carboxí liso El ácido 2H-l-benzopiran-3-carboxí lico fue preparado por un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 118: p.f. 217.7-218.7 °C . 1E NMR (CDCI3/3OO MHz) 7.75 (s, 1H) , 7.51-7.47 (m, 3H) , £74 7.18 (d, ÍH, J = 2.4 Hz), 6.91-6.88 (m, 2H) , 5.82 (1, ÍH, J = 6.7 Hz) . ESLRMS m/z 407 (M-H) . ESHRMS m/z 407-0293 (M-H, Calculado 407.0298) . Anal. Calculado para C20H?2CIF3O4 : C, 58.77; H, 2.96; Cl, 8.67. Se obtuvieron: C, 58.68; H, 2.85; Cl, 9.15.

EJEMPLO 124 Acido 6- (feniletinil) -2- (trifluorometil) -2H-1- benzopiran-3-carboxílico El ácido 2H-l-benzopiran-3-carboxílico fue preparado por un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 118 usando etil- 6-yodo-2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato (Ejemplo 24, Paso 3) como material de partida, p.f. 240.1-241.3°C. 1E NMR ( acetona-d6/ 300 MHz) 7.94 (s, ÍH) , 7.70-7.69 (m, ÍH) , 7.61-7.53 (m, 3H) , 7.44-7.41 (m, 3H) , 7.10 (d, ÍH, J = 7.1 Hz) . ESHRMS m/z 343.0550 (M-H, Calculado 343.0582). Anal. Calculado para C19H??F3?3: C, 66.29; H, 3.22. Se obtuvieron: C, 66.26; H, 3.29. EJEMPLO 125 Acido 6-cloro-8- (4-clorofenil) -2- (trifluorometil) -2H- 1 -benzopiran-3-carboxílico Paso 1. Preparación^ de 6-cloro-8- (4-clorofenil) -2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo . Se agregaron 6-cloro-8-yodo-2- ( trifluorometil ) - 2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 73, Paso 2) (1.3 g, 3.02 mmol), carbonato de potasio (1.25 g, 9.06 mmol), ácido 4-clorofenilbórico (0.52 g, 3.33 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.174 g, 0.151 mmol) a tolueno (30 ml) y la solución resultante fue calentada a reflujo durante 18 horas.

Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción fue vertida en etilacetato (50 ml ) . Fue 236 lavada con HCl 1 N (2 x 25 ml ) , bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 25 ml ) , y agua (2 x 25 ml ) . La fase orgánica fue secada sobre MgS04, filtrada y concentrada en vacío para dar un aceite amarillo. El material crudo fue purificado por cromatografía de flash usando 1% etilacetato en hexano, lo que dio un sólido blanco. La recristalización con hexano dio el éster como un sólido blanco (0.79 g, 64%) : p.f. 114.2- 115.9°C . XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7.69 (s, ÍH) (s, 4H) , 7.30 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.22 (d, ÍH, J=2.6 Hz), 5.70 (q, ÍH, J= 6.9 Hz), 4.37 - 4.29 (m, 2H) , 1.35 (t, 3H, J = 7".1 Hz) . ESLRMS m/z 434 (M+NH4 + ) . FABHRMS m/z 434.0574 (M+NH4A Calculado 434.053 8). Anal. Calculado para C?9H?3Cl2F303: C, 54.70; H, 3.14; Cl, 17.00. Se obtuvieron C, 54.79; H, 3.18; Cl, 16.65.

Paso 2. Preparación de ácido 6-cloro-8- ( 4-clorofenil) -2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxílico El éster del Paso 1 (0.500 g, 1.20 mmol) fue disuelto en una solución de THF: etanol : agua (7:2:1; 10 ml), fue tratado con hidróxido de sodio (0.48 ml, 1.20 mmol de una solución 2.5 N) , y agitado a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente £-77 fue retirado en vacío y el residuo fue disuelto en agua (10 ml) . Se agregó dietiléter (10 ml) y la mezcla fue acidificada con HCl concentrado HCl. La • capa orgánica fue separada y la fase acuosa fue extraída con dietiléter (2 x 10 ml) . Los extractos combinados fueron secados sobre MgS04, filtrados y evaporados para dar un sólido blanco que fue recristalizado en dietiléter-hexano para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco (0.40 g, 86%): p.f. 205.5-207.3 °C . NMR (CDC13/300 MHz) 7.81 (s, ÍH) , 7.42 (s, 4H) , 7.34 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.25 (s, 1H) , 5.69 (q, ÍH, J = 6.8 Hz ) . FABLRMS m/z 387 (M-H) . ESHRMS m/z 386.9788 (M-H, Calculado. 386-980259) . Anal. Calculado para C?7H9Cl2F303 : C, 52.47; H, 2.33; Cl, 18.22. Se obtuvieron: C, 52.38; H, 2.47; Cl, 18.20.

EJEMPLO 126 • £78 Acido 6-cloro-8- (3-metoxifenil) -2- (trifluorometil) - 2H-1-benzopiran-3-carboxíliso Paso 1. Preparación de 6-cloro-8- ( 3-metoxifenil ) -2- ; trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo En un frasco de fondo redondo de 100 ml bajo nitrógeno se disolvieron etil-cloro-8 -yodo-2- (trifluorometil ) -2H-l -benzopiran- 3 -carboxi lato (Ej emp >.lo 73, Paso 2) (1.00 g, 2.31 mmol) y ácido 3- 10 metoxifenilbórico (0.369 g, 2.43 mmol) en 1-propanol • ;50 ml) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 0.5 horas, dejando disolver los sólidos. La solución resultante fue tratada con acetato de paladio (II) (0.016 g, 0.0693 mmol), trifenilfosfina (0.055 g, 0.208 mmol), carbonato de sodio (0.294 g, 2.77 mmol), y agua desionizada (10 mmll )) .. LLaa mmeezzccllaa d<e reacción fue calentada a reflujo durante 3 horas Después de en Lfriar a temperatura ambientee llaa mmeezzcc.l'a • fue extraída con acetato de etilo (1 x 150 ml, 2 x 25 ml ) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con NaHC03 acuoso saturado (50 ml ) y salmuera (2 x 50 ml) , secadas sobre MgS04, filtradas y concentradas in vacuo para dar a aceite amarillo. El material crudo fue purificado por cromatografía de flash en etil acetato al 0.5% en hexano, dando un sólido £79 blanco. El sólido fue recristalizado con hexano, dando el éster deseado en forma de un sólido blanco (0.60 g, 63%): p.f. 93.7-95.1°C. aH NMR (CDCl3/300 MHz) 7.69 (s, ÍH) , 7.35-7.32 ( , 2H) , 7.22 (d, ÍH, J = 2.6 Hz), 7.05-7.03 (m, 2H) , 6.96-6.93 (m, ÍH) , 5.72 (q, ÍH, J = 6.7 Hz), 4.34-4.31 ( 2H) , 1.35 (t, 3H, J = 7.1 Hz) . FABLRMS m/z 413 (M+H) . ESHRMS m/z 413.0765 (M+H, Calculado 413.076747) . Anal. Calculado para C20H16CIF304 : C, 58.19; H, 3.91; Cl, 8.59. Se obtuvieron: C, 58.33; H, 4.10; Cl, 8.61.

Paso Preparación de ácido 6-cloro-8- ( 3-metoxifenil) -2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico El éster del Paso 1 (0.300 g, 0.727 mmol) fue disuelto en THF-etanol-agua (7:2:1, 10 ml ) . Fue tratado con hidróxido de sodio (0.29 ml de una solución 2.5 N 0.727 mmol), y agitado a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente fue evaporado y el residuo fue disuelto en agua (10 ml) . Se agregó éter (10 ml ) , seguido de unas pocas gotas de HCl concentrado. La capa de éter fue separada y la fase acuosa fue extraída con éter (2 x 10 ml) . Los extractos de éter fueron combinados, secados sobre MgS0j- filtrados y concentrados en vacío para dar un 2£ 0 sólido blanco que fue recristalizado en dietiléter- hexano para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco (0.23 g, 81%) : p.f. 173.1-177.4 °C . H F NMR (CDCl3/300 MHz), 7.81 (s, ÍH) , 7.39-7.37 (m, 2H) , 7.05-7.04 (m, 2H) , 6.97-6.94 (m, ÍH) , 5.71 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 3.85 (s, 3H) . ESHRMS m/z 383.0278 (M-H, Calculado 383.029796) . Anal. Calculado para C?8H12CIF304 : C, 56.20; H, 3.14; Cl, 9.21. Se obtuvieron C, 55.90; H, 3.11; Cl, 9.48. 10 EJEMPLO 127 Acido 6-cloro-8- [ (4-metiltio) fenil]-2- 15 (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-sarboxíliso El ácido 2H-l-benzopiran-3-carboxílico fue preparado por un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 126: p.f. 211.4-212.5°C . 1E NMR (acetona-d6/300 MHz) 7.94 (s, ÍH) , 7.57 (d, ÍH, J = 2.6 Hz), 7.53-7.50 (m, 2H) , 7.45 (d, 1H, J = 2.6 2.81 Hz), 7.39-7.36 (m, 2H) , 5.87 (q, ÍH, J = 7.1 Hz), 2.55 (s, 3H) . ESHRMS m/z 399.0051 (M-H, Calculado 399.0069) . Anal. Calculado para C18H? CIF303 S: C, 53.94; H, 3.02, Cl, 8.84, S, 8.00. Se obtuvieron: C, 53.86; H, 2.82; Cl, 8.91; S, 8.12.

EJEMPLO 128 Asido 6-cloro-8- [ (4-metilsulfonil) fenil]-2- ( tri luorometil) -2H-1 -benzopiran-3-carboxíliso Paso 1. Preparación de et il- 6-cloro- 8 [ ( 4-metil- sulfonil) fenil]-2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3- carboxilato . 15 Se disolvió Oxone™ (1.44 g, 2.34 mmol) en H20 (10 ml) y luego se enfrío a 5°C. Se agregó lentamente una solución de etil- 6-cloro-8- [ ( 4- metiltio) fenil]-2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3- carboxialto (Ejemplo 127, etiléster) (0.5 g, 1.17 mmol) en metanol (20 ml ) a la mezcla de reacción, y £-82 la solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El metanol se quitó luego en vacío. La solución restante se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y evaporaron hasta producir un sólido amarillo. Este sólido se recxistalizó en éter-hexano para presentar la sulfona como sólido blanco (0.46 g, 84%) : p.f. 139.2-146.2 °C . *H NMR (CDCl3/300 MHz) 8.03 (s, ÍH) , 8.00 (s, 1H) 7.70 (d, 2H J = 2.4 Hz), 7.28 (d, ÍH, J = 2.6 Hz), .71 (q, ÍH, J = 6.9 Hz), 4.35-4.32 (m, 2H) , 3.11 (s, 3H) , 1.35 (t, 3H, J = 7.2 Hz) . FABLRMS m/z 467 (M+Li) , ESHRMS m/z A l 8 , 01 1 (M+NH4, Calculado 478,070281) . Análisis calculado para C oH16CIF305S : C, 52.12; H, 3.50; Cl, 7.69; Hallado: C, 52.17; H, 3.36; Cl, 7.77.

Paso Preparación de ácido 6-cloro- 8 - [ (4-metilsulfo-nil ) fenil]-2- ( tri fluorometil-2H-l-benzopiran- 3-carboxí lico . La sulfona del Paso 1 (0.300 g, 0.651 mmol) se disolvió en una solución de THF : etanol : agua (7:2:1; 10 ml ) . Se trató con hidróxido de sodio (0.26 ml, 0.651 mmol de una solución 2.5 N) , y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se £83 eliminó en vacío y el residuo se disolvió en agua (10 ml) . Se agregó dietiléter (10 ml ) y la mezcla se acidificó con HCl concentrado. Se separó la capa orgánica y la fase acuosa se extrajo con dietiléter (2 x 10 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04. Se filtraron y evaporaron para producir un sólido blanco. La recristalización de este sólido en éter-hexano presentó el compuesto del título como un sólido blanco 10.20 g, 73%) : pf 286.5-287.8°C. 1H NMR ( acetona-d6/ 300 MHz) 8.07 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 7.97 (s, ÍH) , 7.83 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 7.67 (d, ÍH J = 2.6 Hz) 7.55 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 5.92 (q, ÍH, J = 7.1 Hz), 3.20 (s, ÍH) . ESHRMS m/z 430,9947 (M-H, Calculado 430,996782) . Análisis calculado para C?8H?2CIF305S: C, 49.95; H, 2.80; Cl, 8.19; Hallado: C, 50.04; H, 2.80; Cl, 8.25.

EJEMPLO 129 284 Acido 6-Cloro-8-f nil-2- (trifluorometil) -2H-1- benzopiran-3-sarboxíliso Paso 1_. Preparación cié 6-cloro-8-fenil-2- ( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo . Una mezcla de 6-cloro-8-bromo-2- ( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 74, Paso 1) (2.0 g, 5.2 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (2.15 g, 1.7 mmol), trifenilfosfina (0.013 g, 0.05 mmol), y tributilfenilestaño (1.9 ml , 5.7 mmol) en tolueno (60 ml) se calentó a 110°C durante 3 días. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de un tapón de gel sílice, gel eluyente con 25% de acetato de etilo en hexanos. El filtrado se concentró en vacío y luego se purificó por cromatografía de destello (gel de sílice, acetato de etilo-hexanos , 1:9) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y concentraron en vacío. Para eliminar las impurezas de estaño restantes la mezcla se tornó en THF (10 ml ) y solución acuosa de fluoruro de amonio (10% p/p, 20 ml ) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se extrajo con acetato de etilo. Los "extractos se combinaron, se secaron sobre MgS0 , £85 se filtraron y concentraron en vació para presentar el éster como un aceite (1.30 g, 65%) . 1H NMR (CDC13/300 MHz) 7.67 (s, ÍH), 7.47-7.36 ( , 5H), 7.31 (d, ÍH, J = 2.6 Hz), 7.18 (d, ÍH, J = 2.4 Hz), 5.69 (q, ÍH, J = 6.8 Hz), 4.30 ( , 2H) , 1.33 (t, 3H, J = 7.1Hz 'FNMR (CDCl3/282 MHZ) d -78.27 (d, J = 7.2 Hz) . FABLRMS m/z 383 (M+H) . ESHRMS m/z 400,0937 (M+NH4, Calculado 400,0927) .

Paso 2. Preparación de ácido 6-cloro-8-fenil-2- • trifluorometil -2H-l -benzopiran-3 -carboxílico Una solución del éster del Paso 1 (1.0 g, 2.6 mmol) se disolvió en THF (5 ml ) y metanol (5 ml), se trató con una solución de 2.5 N NaOH (4.0 ml, 10.4 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se eliminó en vacío, y el residuo se tornó en acetato de etilo y se acidificó con 3 N HCl. La solución se extrajo con • acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron en vacío, dando un sólido amarillo. La recristalización del acetato de etilo-hexanos presentó el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.42 g, 46%); pf 196.3-197.7°C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) d 7.65 (s, ÍH) , 7.40-7.23 (m, 6H), 7.15 (s, 1H) , 5.63 (q, £86 ÍH, J = 6.5 Hz), 3.35 (amplio s, 1H) . 19F NMR (CDCl3/282 MHz) d -78.71 (d, J = 5.8 Hz). FABLRMS m/z (M+H) . ESHRMS m/z 353.0198 (M-H, Calculado 353, 0192) .

EJEMPLO 130 Acido 6-Bromo-8-fluoro-2- (trifluorometil) -2H-1- benzopiran-3-sarboxíliso Se convirtió 4-Bromo-2-fluorofenol al compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2: pf 206-208°C. X NMR (CD3OD/300 MHz) 7.78 (s, ÍH), 7.36-7.48 (m, 2H), 5.87 (q, ÍH, J = 6.8 Hz) . EIHRMS m/z 339,9349 (Calculado 339,9358) . Análisis Calculado para CnH5BrF403: C 38.74; H1.48; Hallado C 38.97; H, 1.60.

EJEMPLO 131 2- 1 Acido 6- (4-Fluorofenil) -2- (tri luorometil) -2H-1- benzopiran-3-carboxílico El ácido 2H-l-benzopiran-3-carboxílico se preparó mediante un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 125, usando 6-yodo-2- ( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 24, Paso 3) como el material inicial: pf 207-210°C. XH NMR (CD3OD/300 MHz) 7.87 (s, ÍH) , 7.54-7.64 ( , 4H) , 7.10-7.20 ( , 2H), 7.03 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 5.77 (q, ÍH, J = 7.0 Hz) . EIHRMS m/z 338,0573 (Calculado 338,0566) . Análisis calculado para CnH6F3I03 + 1, 2.5% H20: C, 59.62; H, 3.08. Hallado C, 59.61; H, 3.09.

EJEMPLO 132 Acido 6-Fenil-2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3- carboxílico El ácido 2H-l-benzopiran-3-carboxílico se preparó mediante un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 125, usando 6-yodo-2- 2.-88 - (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 24, Paso 3) como el material inicial: pf 197-198°C. aH NMR (CD3OD/300 MHz) 7.87 (s, ÍH), • 7.28-7.64 (m, 7H) , 7.03 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 5.76 (q, ÍH, J = 7.0 Hz) . EIHRMS m/z 320,0604 (M+, Calculado 320,0660) . Análisis calculado para C17, HuF303 : C, 63.7 5; H, 3, 4. 6. Hallado C, 63.56; H, 3.46.

EJEMPLO 133 10 • Acido 8-cloro-6-fluoro-2- (trifluorometil) -2H-1- benzopiran-3-sarboxíliso 2-Cloro-4-fluorofenol se convirtió al compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2: pf 240-241°C lH NMR (CD3OD/300 MHz) 7.77 (s, 1H) , 7.26 (dd, ÍH, J = 8.3, 2.9), 7.14 (dd, ÍH, J = 8.1, 2.9) 5.87 (q, 1H, J = 6.8 Hz) . EIHRMS m/z 295,9836 (Calculado 295,9863) .

Análisis calculado para C?.?H5CIF403 : C, 44.54; H, 1.70. Hallado C, 44.70; H, 1.73. 2J39 EJEMPLO 134 Acido 6 , 8-Diyodo-2- (tri luorometil) -2H-l-benzopiran- 3-sarboxíliso El ácido 2H-l-benzopiran-3-carboxílico se preparó mediante un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 1. pf 243-244°C ? NMR (CD3OD/300 MHz) 7.07 (d, ÍH J = 2.0 Hz), 7.71 (s, ÍH) , 7.70 (d, ÍH, J = 2.0 Hz), 5.89 (q, ÍH, J = 6.8 Hz) . ESHRMS m/z 494.8174 (Calculado para M-H 494.8202) . Análisis calculado para CnH5F3I2?3 : C, 26.64 H, 1.02. Hallado C, 26.75; H, 1.06.

EJEMPLO 135 Acido 6- (5-Cloro-2-) -2- (trifluorometil) -2H-1 benzopiran-3-sarboxílico £50 El ácido 2H-l-benzopiran-3-carboxí lico se preparó mediante un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 125, usando 6-yodo-2- • ( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 72, Paso 3) como el material inicial: pf 205-206°C. XH NMR (CD3OD/300 MHz) 7.83 (s, ÍH) , 7.50-7.58 (m, 2H) , 7.14 (d, ÍH, J = 4.0 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.86 Hz), 6.93 (d, ÍH, J = 4.0 Hz), 5.77 (q, ÍH, J = 7.0 Hz) . EIHRMS m/z 359,9810 (M +, Calculado 359,9835) . Análisis calculado para C?5H8CIF303S : C, 49.94; H, 2.24. Hallado C, 50.14; H, 2.29.

EJEMPLO 136 Acido 6- (2-tienil) -2- (tri luorometil) -2H-1- benzopiran-3-sarboxíliso El ácido 2H-l-benzopiran-3-carboxílico se preparó mediante un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 125, usando 6-yodo-2- ( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 24, Paso 3) como el material inicial: £-91 pf 209-212°C. XH NMR (CD3OD/300 MHz) 7.83 (s, ÍH) , 7.58-7.62 (m, 2H) , 7.30-7.38 (m, 2H) , 6.80-7.09 ( , 2H) , 5.76 (q, ÍH, J = 7.0 Hz) . FABHRMS m/z 325,0153 • (Calculado para M-H 325,0146) .

EJEMPLO 137 Acido 6- (4-Clorofenil) -2- (trifluorometil) -2H-1- 10 benzopiran-3-carboxíliso El ácido 2H-l-benzopiran-3-carboxílico se preparó mediante un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 125, usando 6-yodo-2- ( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 24, Paso 3) como el material inicial: pf 212-213°C. XH NMR (CD3OD/300 MHz) 7.89 (s, ÍH), 7.56-7.66 (m, 4H) , 7.40-7.48 (m, 2H) , 7.04-7.10 (m, ÍH) , 5.77 (q, ÍH, J= 7.0 Hz) . ESHRMS m/z 353,0190 (Calculado para M-H 3.53, 0192) . Análisis calculado para C17H10CIF3O3 : C, 57.56; H, 2.84. Hallado C, 57.41; H, 2.82. 252 EJEMPLO 138 Acido 6- (4 -Bromofenil) -2- (trifluorometil) -2H-1- benzopiran-3-sarboxíliao El ácido 2H-l-benzopiran-3-carboxílico se preparó mediante un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 126, usando 6-yodo-2- ( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 24, Paso 3) como el material inicial: pf 215-216°C. XH NMR (CD3OD/300 MHz) 7.89 (s, 1H) , 7.06-7.71 (m, 6H) , 7.04-7.06 (m, ÍH) , 5.78 (q, ÍH, J = 6.8 Hz) . ESHRMS m/z 396,9681 (Calculado para M-H 396, 9687) .

EJEMPLO 139 £53- Asido 6- (etinil) -2- (tri luorometil) -2H-l-benzopiran- 3-sarboxíliso El ácido 2H-l-benzopiran-3-carboxí lico se • preparó mediante un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 118, usando 6-yodo-2- ( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 24, Paso 3) como el material inicial: pf 198-200°C. XH NMR (CD3OD/300 MHz) 7.80 (s, ÍH) , 7.47 (dd, 1H, J = 8.5 2.0 Hz), 7.41 (d, ÍH, J = 2.0 Hz), 6.97 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 5.71 (q, 1H, J = 6.8 • Hz), 3.06 (s, 1H) . ESHRMS m/z 267,0271 (Calculado para M-H 267,0269) . Análisis calculado para C13H7F303 + 1, 0.6% H20: C, 57.60; H, 2.72. Hallado C, 57.59; H, 2.62. 15 E JEMPLO 14 0 Acido 6-Metil-2- (trifluorometil) -2H-1 -benzopiran-3- 20 carboxílico Se convirtió 4-Me tilosalicilaldehído al compuesto del título mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1: pf 191.8- 254 193.0°C. XH NMR ( acetona-d6/ 3 O O MHz) 7.80 (s, ÍH) 7.72-7.73 (m, 2H) , 6.90 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 5.91 (q, ÍH, J = 7.2 Hz) . Análisis calculado para C?2Hg03F3: C, • 55.82; H, 3.51. Hallado : C, 55.89; H, 3.49.

EJEMPLO 141 Acido 6-Cloro-8- (4-metoxif nil) -2-trifluorometil-2H- 10 l-benzopiran-3-sarboxíliso El ácido 2H-l-benzopiran-3-carboxílico se preparó mediante un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 126: pf 194.0-1 6.0 °C . H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.81 (s, 1H), 7.44 (s, ÍH) , 7.41 (s, ÍH) , 7.34 (d, ÍH, J = 2.4 Hz) 7.21 (d, ÍH J = 2.4 Hz), 6.99 (s, ÍH), 6.96 (s, ÍH), 5.69 (q, 1H, J = 6.7 Hz) , 3.86 (s, 3H) . FABLRMS m/z 402.2 (M+NH, ) . ESHRMS m/z 383,0267 (M-H, calculado 383,029796) . Análisis calculado para C?8H?2CIF304 : C, 56. ¿0; H, 3.14; Cl, 9.21. Hallado: C, 56.08; H, 3.11; Cl, 9.13. 255 EJEMPLO 142 Asido 6-Cloro-2- (tri luorometil) -4-etenil-2H-l- benzopiran-3-carboxílico 5 Paso 1: Preparación de 3- 15-cloro-2-hidroxifenil ) -3- oxo-propionato de etilo • Se enfrío una solución de hexametilodisilazida de litio (800 ml de solución 1.0 M en THF, 800.0 mmol) a -78°C bajo una atmósfera de hidrógeno. Se agregó una solución de 5-cloro-2-hidroxiacetofenona (45.493 g, 266.67 mmol) en THF (130 ml ) gota a gota a la solución agitada durante 0.5 horas. La reacción se mantuvo a -78°C durante 1 hora, se entibió a 10°C durante 2 horas, se entibió a 0°C durante 1 hora, luego se enfrío a -78°C. Se agregó dietilcarbonato (35.54 ml, 34.65 g, 29.34 mmol) vía jeringa en una porción. La temperatura se mantuvo a -78°C durante 0.5 horas, se entibió a temperatura ambiente durante 0.5 horas y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción cruda se vertió cuidadosamente sobre a mezcla de hielo rápidamente agitado (1200 ml)/conc HCl (222 ml) . Las capas se separaron y la fase acuosa 256 se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró en vacío, dando un aceite que empezó a cristalizar. Se agregó hexanos (150 ml ) y la cristalización procedió. El producto cristalino se recogió mediante filtración al vacío para presentar el compuesto del título (29.04 g, 45%) como agujas cristalinas de estaño: pf 71.8-73.1°C. E NMR (CDCl3/300 MHz) 7.63 (d, ÍH, J= 2.4 Hz), 7.45 (dd, ÍH, J = 8.9, 2.6), 6.98 (d, ÍH, J = 8.9 Hz), 4.25 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 3.98 (s, 2H) , 1.29 (t, 3H, 7.3 HZ) . FABLRMS m/z 249 (M+Li) . EIHRMS m/z242,0346. (M+, Calculado 242,0346) . Análisis calculado para CnH??CI04: C, 54.45; H, 4.57. Hallado: c, 54.48; H, 4.62.

Paso 2. Preparación de 2- ( trifluorometil )- 6-cloro- 4-oxo-4H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo. El cetoéster (Paso 1) (19.2 g, 79.1 mmol) se agregó el anhídrido trifluoroacético (67.2 ml, 49.9 g, 475.8 mmol), carbonato de potasio (44 g, 318 mmol) y tolueno (400 ml ) . Esta suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas, luego se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la suspensión se £97 vertió sobre hielo rápidamente agitado (agitador mecánico) (300 ml) y HCl acuoso (12 N, 50 ml ) . La fase orgánica resultante se separó de la mezcla clara, se lavó con agua (5 x 500 ml), salmuera (1 x 500 ml), se secó sobre MgS0 , se filtró y concentró en vacío, dando estaño sólido que se secó bajo vacío elevado. Esta muestra se disolvió parcialmente en heptano (100 ml ) y acetato de etilo (12 ml ) con calentamiento en un baño de vapor, para eliminar el material insoluble. El filtrado se dejó enfriar a temperatura ambiente, dando 4-oxo-4H-l-benzopiran deseado como un sólido de estaño esponjoso (14.17 g, 56%): pf 106.7-108.6°C. Este material resultó de pureza adecuada para usar en el siguiente paso sin más purificación.

Paso 3. Preparación de 2- ( trifluorometil ) -4-oxo-dihidro-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo. Una solución de la cetona (Paso 2) (6.92 g, 21.58 mmol) agitada y enfriada (0°C) en tetrahidrofurano (40 ml) y etanol (50 ml) se trató por porciones con borohidruro de sodio (NaBH4, 0.41 g, 10.79 mmol) . Después de 3 horas se agregó borohidruro de sodio adicional (0.30 g, 7.93 mmol) por porciones durante 1 hora. La reacción se vertió 258 en HCl acuoso frío rápidamente agitado (15 ml de HCl 12 N diluido en 300 ml ) . Durante la adición se formó un precipitado, que se recogió por filtración al vacío y se secó bajo vacío elevado, dando el 4-oxo-dihidro-1-benzopirano sustituido deseado como un polvo blanco (6.92 g, 99%): pf 80.2-84.9°C. ?E NMR (CDCl3/300 MHz) 12.60 (amplio s, ÍH) , 7.69 (d, ÍH, J= 2.6 Hz), 7.34 (dd, ÍH, J = 2.6, 8.7 Hz), 6.93 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) 5.59 (q, ÍH, 6.6 Hz), 4.46-4.23 (m, 2H) , 1.35 (t, 3H, J = 7.0 Hz) . FABLRMS /z 329 (M+Li) . EIHRMS m/z 322,0213 (M+, Calculado 322,0220) . Análisis calculado para CI3H10CI1F3O.} con 3.57% de agua: C, 46.67; H, 3.41. Hallado: C, 46.62; H, 3.14.

Paso Preparación de 6-cloro-4-trifluoro-metansulfonoxi ) -2-ltrifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo. Se cargó un matraz Hartan de 50 ml equipado con tabiques y embudo adicional con 2,6-di-ter-butilpiridina (1,782 g, 8,679 mmol), cloruro de metileno (15 ml ) y anhídrido trifluorometanosul fónico (1.22 ml, 2.04 g, 7.23 mmol) seguido por la adición gota por gota de croman-4-ona (Paso 3) (2,145 g, ,786 mmol) en cloruro de metileno (12 ml ) durante 0.33 horas. Después de agitar durante 16 horas a 259- temperatura ambiente, la reacción se concentró en vacío y se diluyó con dietiléter (50 ml), dando una suspensión. La suspensión se filtró al vacío y el filtrado se lavó con HCl 2 N frío y salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y concentró en vacío, dando el triflato deseado como un polvo amarillo suave (1.45 g, 55%) de pureza adecuada para usar sin más purificación: pf 79.2-80.4°C. XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7.40 9s ÍH) , 7.37 (d, ÍH, J = 2.4 Hz), 7.02-6.99 (m, ÍH) , 5.92 (q, ÍH, J = 6.6 Hz), 4.47-4.32 ( , 2H) , 1.39 (t, 3H, J = 7.2 Hz) .

Paso 5_. Preparación de 6-cloro-4-etenil-2- ( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo. Se disolvió 6-cloro-4-trifluorometanosulfoxi- 2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo (Paso 4) (1.50 g, 3.30 mmol) en THF anhidro (40 ml) en un matraz con fondo redondo de 100 ml bajo nitrógeno. Se agregaron tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.267 g, 0.231 mmol) y cloruro de litio (0.140 g, 3.3 mmol), seguidos de tributileteniles tanano (1.15 g, 3.6 mmol) . La solución resultante se calentó a reflujo durante 18 horas. El análisis GCMS indicó que se había consumido el material inicial. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en una solución fluoruro de amonio al 20% (50 ml) . Después de agitar durante 1 hora, se agregó dietiléter (100 ml) y la mezcla se lavó con agua (2 x 50 ml) . La fase orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró y concentró en vacío, dando un aceite marrón. El material crudo se purificó por cromatografía de destello en columna (hexano) para presentar el éster como un aceite amarillo, que cristalizó al quedar estacionario (0.760 g, 69%) : pf 51.9-53.2°C. XH NMR ? . 10 (CDCl3/300 MHz) 7.46 (d, ÍH, J = 2.4 Hz), 7.28-7.14 (M, 2H) , 6.96 (d, ÍH, J = 8.7 Hz), 5.77-5.71 ( , 2H) , 5.38 (dd, J = 1.2, 17.9 Hz), 4.32-4.26 (m, 2H) , 1.33 (t, 2H, J = 7.1 Hz) . FABLRMS m/z 333.2 (M+H) . ESHRMS m/z 333,0510 (M+H, Calculado 333,050532). Análisis calculado para Ci5H?2CIF303 (1.14% p/p H20) : C, 53.53; H, 3.72; Cl, 10.53. Hallado: C, 53.46; H, 3.42; Cl, 10.70.

Paso 6. Preparación de ácido 6-cloro-4-etenil-2- trifluorometil-2H-l -benzopiran- 3-carboxílico . 20 El éster del Paso 5 (0.300 g, 0.902 mmol) se disolvió en una mezcla de THF-EtOH-H20 (10 ml , 7:2:1) y se trató con hidróxido de sodio (0.360 ml, 0.902 mmol de una solución 2.5 N) . Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en agua (10 ml) . Se agregó dietiléter (10 ml ) y la mezcla se acidificó por la adición de HCl concentrado. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con dietiléter (2 x 10 ml) . Los extractos de éter se combinaron, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y concentraron en vacío, dando un sólido amarillo, que se recristalizó en dietilo éter-hexano para presentar el compuesto del título como un sólido blanco (0.163 g, 59%) : pf 143.0-145.0 °C . H NMR (CDCl3/300 MHz 7.49 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.33-7.17 (m, 2H) , 6.99 (d, ÍH J = 8.5 Hz), 5.82-5.72 (M, 2H), 5.42 (d, ÍH, " = 17.9 Hz) . ESHRMS m/z 303.00207 (M-H, Calculado 303,003582) . Análisis calculado para C?3H8CIF303 (1.10% p/p H20) : C, 50.69; H, 2.74; Cl, 11.51. Hallado: C, 50.57; H, 2.37; Cl, 11.75.

EJEMPLO 143 Asido 6-Cloro-2- (trifluorometil) -4 - enil-2H-l- benzopiran-3-sarboxíliso 3r02 - El ácido 2H-l-benzopiran-3-carboxí lico se preparó a partir de 6-cloro-4- (trif luorome tanosul fonoxi) -2- ( trif luorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 142, Paso 4) , usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 142, Pasos 5-6: pf 225.5-226.6°C. 2H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7.46-7.39 (m, 4H) , 7.20-7.13 (m, 3H) , 6.52 (d, ÍH, J = 2.42 Hz) 6.12 (q, 1H, J = 7.1 Hz) . FABLRMS m/z 355.1 (M+H) . ESHRMS m/z 353,0215 (M-H, Calculado 33,019232) . Análisis calculado para C17H?0CIF3O3 : C, 57.56; H, 2.84; Cl, 10.17. Hallado: C, 57.18; H, 2.66; Cl 10.17.

EJEMPLO 144 Acido 6-Cloro-4- (2-tienil) -2- (trifluorometil) -2H-1- benzopiran-3-aarboxí liso El ácido 2H-l-benzopiran-3-carboxí lico se preparó a partir de 6-cloro-4- ( trif luor ome tansul fonoxi) -2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de 3.-03 etilo (Ejemplo 142, Paso 4), usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 142, Pasos 5-6: pf: 200.8-206.7°C. aH NMR (CDCl3/300 MHz) 7.52 (dd, ÍH, J • = 1.21, 5.04 Hz), 7.28 (dd, ÍH, J = 2.42, 8.67 Hz), 7.15 (dd, ÍH, J= 1.21, 3.42 Hz), 6.98-6.93 (m, 2H) , 5.83 (q, ÍH, J = 6 . 9 Hz) . FABLRMS m/z 378 (M+NH4) . Análisis calculado para C15H8CIF303S : C, 49.94; H, 2.24; Cl, 9.83; S, 8.89. Hallado: C, 50.02; H; 1.98; Cl, 9.34; S, 8.89. 10 • E JEMPLO 145 Acido 6-Metil-2- (trifluorometil) -2H-l-benzotiopiran- 3-sarboxíliso 15 Paso 1. Preparación de 5-metil-2-mercaptobenzaldehído .

• Se agregó vía jeringa tetarmetiloetilenodiamina (TMEDA) (12.6 ml, 83.5 mmol) a n-BuLi (33 ml de 1.6 M en hexanos, 82.5 mmol) en ciciohexano (40 ml ) se agregó con agitación durante 5 minutos. La pasta aguada de estaño resultante se agitó por la noche a temperatura ambiente, se enfrío a 0°C, y se agregó vía jeringa DMF (4.0 ml, 3.77 g, 51.6 mmol) durante 2 minutos. La pasta aguada gomosa resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.3 horas. La mezcla de reacción se agregó al HCl 3 N (150 ml ) . Esta mezcla • se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y concentraron en vacío, dando un aceite marrón. Este aceite se purificó por cromatografía de destello sobre gel de sílice, eluyente con el 10% de acetato de etilo-hexanos para presentar 5-metil-2-mercaptobenzaldehído (4.47 g, • 69%) como un sólido intensamente amarillo, adecuado parae usar sin más purificación.

Paso 2. Preparación de 6-metil-2- ( trifluorometil ) - 15 2H-l-benzotiopiran-3-carboxilato de etilo. Se agregó el 5-metil-2-mercaptobenzaldehído (Paso 1) (3.25 g, 21.3 mmol) al DMF (5 ml ) y el 4, 4, 4-trifluorocrotonato de etilo (4.32 g, 25.7 mmol) . Con agitación, se agregó K2C03 (3.78 g, 27.3 mmol), haciendo que la reacción se volviera color rojo profundo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, se acidificó con HCl 3N, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, solución NaHC03 saturada, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró en vacío, dando un aceite. El aceite se cristalizó a partir de éster de dietilo-éter de petróleo para dar 6-metil-2- ( trifluorometil) -2H-l-benzotiopiran-3-carboxilato de • etilo como un sólido amarillo suave (4.47 g, 69%); pf 93.1-94.7°C. tE NMR ( acetona-d6/ 300 MHz), 7.94 (s, 1H) , 7.41 (s, ÍH) , 7.31 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 7.25 (d, 1H, J = 7.9 Hz) , 4.96 (q, ÍH, J = 8.5 Hz) , 4.33 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H, 1.35 (t, 3H, J = 7.0 Hz) . FABLRMS m/z309 (m+Li) .

Paso Preparación de ácido de 6-metil-2- • ( trifluorometil ) -2H-1 -benzotiopi ran- 3 -carboxí lico El éster del Paso 2 (0.55 g, 1.8 mmol) se disolvió en THF (1.5 ml) y etanol (1.5 ml ) , se trató con hidróxido de sodio 2.5 N (1.5 ml , 3.8 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 88 horas. La mezcla de reacción se concentró en vacío, se acidificó con HCl 3 N, se filtró y se recristalizó de dietiléter/éter de petróleo para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (0.14 g, 28%): pf 180.8-184.2°C. H NMR (acetona-d6/300 MHz) 7.95 (s, ÍH) , 7.42 (s, ÍH) , 7.31 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 7.25 (d, ÍH, J = 8.1 Hz), 4.94 (q, ÍH, J = 8.7 Hz) , 2.34 (s, 3H) . FABLRMS m/z 281 (M+Li). EIHRMS /z 274,0250 (M+, Calculado 274,0275). Análisis Calculado para C?2H9F302S : C, 52.55; H, 3.31. Hallado: C, 52.54; H, 3.35. 3.06 Acido 6, 8-Dimetil-2- (tri luroometil) -2H-1- benzotiopiran-3-aarboxíliso Se preparó el ácido 2H-l-benzotiopiran-3-carboxílico mediante un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 145: p.f. 220-225°C (desc.) . tE NMR ( acetona- ff/300 MHz) 11.5 (brs, ÍH) , 7.94 (s, 1H) , 7.26 (s, ÍH), 7.14 (s, ÍH), 4.98 (q, ÍH, J = 8.7 Hz), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H) . FABLRMS m/z 295 (M+Li) . EIHRMS m/s 288.0431 (M+, Calculado 288.0432) . Análisis Calculado para Ci3HnF302S: C, 54.16; H, 3.85. Encontrado: C, 54.10; H, 3.91.

EJEMPLO 147 Acido 6- (1 , 1-dimetiletil) -2- (tri luorometil) -2H-1- benzotiopiran-3-sarboxíliso Se preparó el ácido 2H-l-benzotiopiran-3-carboxílico mediante un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 145: p.f. 183.8-184.6°C. XH NMR (acetona-df5/300 MHz) 8.04 (s, ÍH) , 7.68 (d, ÍH, J = 2.2 Hz), 7.46 (dd, ÍH, J = 8.3 Hz 2.2 Hz), 7.37 (d, ÍH, J = 8.3 Hz, 4.94 (q, ÍH, J = 8.7 Hz), 1.34 (s, 9H) . FABLRMS m/z 334 (M+NH4) . ESHRMS m/z 334.1087 300 MHz) 7.52 (dd, ÍH, J = 1.21, 5.04 Hz), 7.28 (dd, 1H, J = 2.42, 8.67 Hz), 7.15 (dd, 1H, J = 1.21, 3.42 Hz), 6.98-6.93 (m, 2H) , 5.83 (q, 1H, J = 6.9 Hz) . FABLRMS m/z 378 (M+NH4) . Análisis Calculado para C?5H8ClF303S : C, 49.94; H, 2.24; Cl, 9.83; S, 8.89. Encontrado: C, 50.02; H, 1.98; Cl, 9.34; S, 8.89. (M+NH4, Calculado 334.1089) . Análisis Calculado para C?5H?5F302S: C, 56.95; H, 4.78. Encontrado: C, 57.03; H, 4.83.

EJEMPLO 148 Acido 7 -metil-2- (trifluorometil) -2H-l-benzotiopiran- 3-sarboxíliao Se preparó el ácido 2H-l-benzotiopiran-3- carboxílico mediante un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 145: p.f. 186.6- 191.9°C. aH NMR ( acetona-di5/ 300 MHz) 7.96 (s, 1H) , 7.49 (dd, 1H, J = 7.6 Hz 2.82 Hz) , 7.27 (s, ÍH) , 7.14 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 4.96 (q, ÍH, J = 5.3 Hz) , 2.36 (s, 3H) . ESHRMS m/z 273.0204 (M-H, Calculado 273.0197) . Análisis Calculado para C?2H9F302S (3.32 % en peso de H20) : C, 50.81; H, 3.57. Encontrado: C, 50.79; H, 3.44. 10 • EJEMPLO 149 Acido 6 , 7 -dimetil -2- (tri luorometil) -2H-1- 15 benzotiopiran-3-carboxí liso Se preparó el 2H-l-benzotiopiran-3- • carboxílico mediante un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 145: p.f. 235-237°C. H NMR (acetona-d /300 MHz) 7.90 (s, ÍH) , 7.33 (s, 20 ÍH) , 7.19 (s, ÍH) , 4.91 (q, ÍH, J = 8.7 Hz) , 2.28 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) . FABLRMS m/z 295 (M+Li) . EIHRMS m/z 288.0439 (M+, Calculado 288.0432) . Análisis Calculado para C?3H??F302S: C, 54.16; H, 3.85. Encontrado: C, 54.13; H, 3.85.

Asido 8-metil-2- (tri luorometil) -2H-l-benzotiopiran- 3-sarboxíliso Se preparó el ácido 2H-l-benzotiopiran-3- carboxílico mediante un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 145: p.f. 224-225°C. XH NMR (acetona-d /300 MHz) 11.60 (br s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.44 (d, ÍH, J = 6.7 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 6.8 Hz) , 7.21 (m, ÍH) , 5.05 (q, ÍH, J = 8.5 Hz), 2.38 (s, 3H) . FABLRMS m/z 292 (M+NH4) . ESHRMS m/z 292.0591 (M+NH4, Calculado 292.0619) . Análisis Calculado para C?2H9F302S: C, 52.55; H, 3.31. Encontrado: C, 52.63; H, 3.38. 15 EJEMPLO 151 Asido 2- (trifluorometil) -2H-l-benzotiopiran-3- carboxílico Se preparó el ácido 2H-l-benzotiopiran-3-carboxílico mediante un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 145: p.f. 187-190°C. 1H NMR (acetona-dg/300 MHz), 8.01 (s, ÍH) , 7.60 (d, ÍH, J = 7.5 Hz), 7.45 (m, 2H), 7.31 (m, ÍH) , ~4.98 (q, ÍH, J = 8.7 Hz) . ESHRMS m/z259,0070 (M-H, Calculado 259,0041) . Análisis calculado para CnH7F302S: C, 50.77; H, 2.71. Hallado: C, 50.75; H, 2.78.

EJEMPLO 152 Asido 6-sloro-7- Jmetsil-2- (trirfluorometil) -2H-1- benzotiopiran-3-aarboxíliso Paso 1. Preparación de N, N-dimetil- 0- ( 4-cloro-2-formil- 5-metil fenil ) tiocarbamato . Una mezcla de 5-cloro-4-metilosalicilaldehído (12.96 g, 76.0 mmol) y trietiloamina (11.58 g, 114.4 mmol) se disolvió en -DMF anhidro (15 ml), se trató con cloruro de N, N-dimetil tiocarbamoilo (11.25 g, 91.0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se trató con HCl 3 N (50 ml ) , y se filtró para dar un sólido naranja. El sólido se disolvió en acetato de etilo, se lavó con HCl 3 N, agua, salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtró y concentró en vacío para presentar un sólido marrón • (16.79 g) que se recristalizó a partir de dietiléter/hexano para dar el O-aril-tiocarbamato como un sólido tostado (4.92 g, 25%). 1U NMR (acetona-de/300 MHz), 9.96 (s, ÍH) 7.80 (s, ÍH), 7.19 (s, ÍH) , 3.46 (s, 3H) , 3.42 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) .

Paso 2. Preparación de N, N-dimetil-S- ( -cloro-2- formil- 5-met ilfenil ) tiocarbamato . Se disolvió el O-aril-tiocarbamato (Paso 1) (4.92 g, 19.1 mmol) en N, N-dimetilanilina (25 ml ) y se sumergió y se agitó a 200°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrío a temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de HCl 3 N (200 ml ) y hielo. El filtrado dio un semisólido marrón que se disolvió en acetato de etilo, se lavó con HCl 3 N, salmuera, • se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y concentró en vacío para presentar el S-aril tiocarbamato como un aceite marrón (3.80 g, 77%) que se usó en el siguiente paso sin más purificación.

Paso 3. Preparación de 6-cloro-7-metil-2- (trifluorometil) - 25 2H-l-benzotiopiran-3-carboxilato de etilo.

El S-ariltiocarbamato (Paso 2) (3.80 g, 14.7 mmol) se disolvió en THF (10 ml ) y etanol (10 ml ) , se trató con hidróxido de sodio 2.5 N (16.5 ml, 34.2 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 0.9 horas. La reacción se diluyó con dietiléter y se lavó con HCl 3 N, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró en vacío para producir el 2-mercaptobenzaldehído sustituido crudo como un aceite marrón (2.82 g) . Este aceite se agregó a DMF (10 ml) y 4, 4, 4-trifluorocrotonato de etilo (3.89 g, 23.1 mmol) . Con agitación se agregó K2C03 (3.23_g, 23.4 mmol) haciendo que la reacción se volviera color roj'o profundo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14.5 horas, se acidificó con HCl 3 N, se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y concentró en vacío para dar un sólido amarillo (6.36 g) que se usó en el siguiente paso sin más purificación. — Paso 4. Preparación de ácido 6-cloro-7-metil-2- ( trifluorometil ) -2H-1 -benzotiopiran- 3 -carboxí lico El éster del Paso 3 (2.02 g, 6.0 mmol) se disolvió en THF (10 ml ) y etanol (10 Ail ) , se trató con hidróxido de sodio 2.5 N (5.5 ml , 13.8 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4.8 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se acidificó con HCl 3 N, dando una suspensión. El sólido se recogió mediante filtrado y se recristalizó a partir de etanol-agua para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (0.20 g, 11%) : pf 240.5-241-7°C. ?E NMR ( acetona-d6/300 MHz) 7.99 (s, ÍH) , 7.67 (s, ÍH) , 7.43 (s, ÍH) , 4.99 (q, ÍH, J = 8.5 Hz), 2.39 (s, 3H) . FABLRMS m/z 307 (M-H) . FABHRMS m/z 306,9831 (M-H, Calculado 306,9807) . Análisis Calculado para C?2H8CIF302S : C, 46.69; H, 2.61; Cl, 11.48. Hallado: C, 46.78; H, 2.61; Cl, 11.41.

EJEMPLO 153 Acido 7-Cloro-2- (trifluorometil) -2H-l-benzotiopiran- 3-sarboxíliao El ácido 2H-l-benzotiopiran-3-carboxílico se preparó mediante un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 152: pf 225.7-227.3 ° C . ?E NMR (acetona-de/300 MHz) 8.02 (s, 1H) , 7.63 (d, ÍH, J= .3:14 8.3 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz), 5.04 (q, 1H, J= 8.5 Hz) . ESHRMS /z 292,9646 (M-H, Calculado 292,9651) .

EJEMPLO 154 Acido 6 , 7 -Dicloro-2- (trifluorometil -2H-1- benzotiopiran-3-carboxíliso El ácido 2H-l-benzotiopiran-3-carboxí lico se preparó mediante un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 152: pf 262.5-263.5 ° C . tE NMR (acetona-dg/300 MHz) 8.04 (s, 1H) 7.90 (s, ÍH) , 7.74 (s, ÍH) , 5.09 (q, ÍH, J = 8.5 Hz) . ESHRMS m/z 326,9242 (M-H, Calculado 326,9261) .

E JEMPLO 155 Acido 2- (Trifluorometil) -6- [ (trifluorometil) tio]-2H- 1 -benzotiopiran-3-carboxíliso El ácido 2H-l-benzotiopiran-3-carboxí lico se preparó mediante un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 152: pf 129.3-132.4 °C . aH NMR (acetona-de/300 MHz), 8.10 (s, 2H) , 8.00 (s, 2H) , 7.71 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 5.09 (q, ÍH, J = 8.5 Hz) . ESHRMS m/z # 358 , 9630 (M-H, Calculado 358,9635) .

EJEMPLO 156 Acido 6, 8-Dicloro-2 -tri luorometil -2H-1- benzotiopi an-3-carboxílico El ácido 2H-l-benzotiopiran-3-carboxí lico se preparó mediante un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 152: pf 217.9-220.3 ° C . XE NMR (acetona-d6/300 MHz) 12.50-11.20 (amplio s, 1H intrc), 8.06 (s, 1H) 7.75 (d, ÍH, J = 2.0 Hz), 7.64 (d, ÍH, J = 2.2 Hz), 5.23 (q, 1H, J = 8.5 Hz) . ESLRMS m/z 327 (M-H) . ESHRMS m/z 326,9272 (M-H, Calculado 326.9261) . .316 EJEMPLO 157 Acido 6-Cloro-l , 2-dihidro-2- (trifluorometil) -3- quinolinsarboxíliso Paso 1. Preparación de 2-amino-5-clorobenzaldehído . Alcohol 2-amino-5-clorobencil (4.8 g, 30 mmol) y óxido de manganeso (IV) activado (21 g, 240 mmol) se sometieron a reflujo en cloroformo (100 ml ) durante 1 hora. Los contenidos se dejaron enfriar, se filtraron a través de tierra diatomácea y se concentraron en vacío para presentar el 2-amino-5-clorobenzaldehído como un sólido oscuro (4.14 g, 81%) : pf 74-76°C. H NMR (CDC13, 300 MHz) 9.80 (s, ÍH) , 7.42 (s, ÍH) , 7.23 (d, ÍH, J = 7.0 Hz), 6.06 (d, 1H, J = 7.0 Hz) .

Paso 2_. Preparación de 6-cloro-l, 2 -dihidro-2- ( trifluorometil ) -3-quinolincarboxilato de etilo. El 2-amino-5-clorobenzaldehído del Paso 1 (15.0 g, 96 mmol), carbonato de potasio anhidro (27.6 g, 200 mmol) y 4 , 4 , 4-trifluorocrotonato de etilo (34 ml, 200 mol) se mezclaron en dimetilformamida anhidra y se calentaron a 100°C durante 7 horas. Los contenidos se dejaron enfriar y se dividieron entre el acetato de etilo (200 ml ) y el • agua (200 ml ) . La capa acuosa se extrajo con acetato 5 de etilo (1 x 100 ml ) . Los extractos de acetato de etilo se combinaron y se lavaron con salmuera (1 x 200 ml), se secaron sobre MgS0 , y se concentraron en vacío, dejando un aceite oscuro que solidificó al quedar estacionario. El. sólido se purificó por cromatografía de destello (gel de sílice; .acetato de etilo-hexanos , 1:9) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, concentraron en vacío y el residuo recristalizó a partir de acetato de etilo-hexanos para presentar el 6-cloro-l , 2-dihidro- 15 2- (trifluorometil) -3-quinolincarboxilato de etilo como un sólido amarillo (16.36 g, 56%) : pf 132.6- 134.2°C. XH NMR (CDC13, 300 MHz), 7.61 (s, ÍH), 7.10 (m, 2H) , 6.55 (d, ÍH, J = 8.0 Hz), 5.10 (q, ÍH, J = • 6 . 0 Hz), 4.55 (amplio s, ÍH) , 4.23 (m, 2H) , 1.32 (t, 3H, J" = 7.0 Hz) . FABHRMS m/z 306,04688 (M+H+, Calculado 306,0509) . Análisis Calculado para C13H11NO2F3CI: C, 51.08; H, 3.63; N, 4.58. Hallado: C, 50.81; H, 3.49; N, 4.72.

Paso 3. Preparación de ácido 6-cloro-l , 2-dihidro-2-l trifluoro-metil) -3 -quinol incarboxi lico . El éster del Paso 2 (1.7 g, 5.6 mmol) e • hidróxido de sodio 5 N (4.4 ml, 11 mmol) se mezclaron 5 en tetrahidrofurano (25 ml ) , metanol (10 ml ) y agua (25 ml) . Después de agitar por la noche, los contenidos se concentraron en vacío para eliminar el THF y el metanol. La solución acuosa restante se extrajo con dietiléter (2 x 100 ml ) . La capa acuosa resultante se acidificó con HCl 2 N causando la precipitación de un aceite. El aceite se purificó por cromatografía de destello sobre gel de sílice, eluyente con acetato de etilo-hexanos (1:1) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y concentraron en vacío. El residuo se trituró con diclorometano y se filtró para presentar el ácido 6-cloro-l, 2-dihidro-2- (trifluorometil) -3- quinolincarboxí lico como un sólido amarillo (0.645 g, • 41%): pf 187.8-188.8°C. H NMR (acetona-d6, 300 MHz) 7, ,69 (s, 1H9, 7.36 (s, ÍH) , 7.15 (d, ÍH, J = 8.0 Hz), 6.83 (d, ÍH, J = 8.0 Hz), 6.60 (amplio s, ÍH) , 5.20 (m, 1H) . ESHRMS m/z 276,0040 (M-H, Calculado 276,0039) . Análisis calculado para CpH7N02F3Cl + 2.6% H20: C, 46.39; H, 2.98; N, 4.92. Hallado: C, 45.99; H, 2.54; N, 4.85.

EJEMPLO 158 Asido 6, 8-Dicloro-l , 2 -dihidro-2- (tri luorometil) -3- quinolinsarboxíliso El ácido 1 , 2-dihidro-3-quinolincarboxí lico se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 157: pf 223.4-225.7 °C . tE NMR (acetona-dg/300 MHz) 7.82 (s, ÍH) , 7.40 (m, 2H) , 6.53 (amplio s, ÍH) , 5.40 (m, ÍH) . ESHRMS m/z 309,9657 (M-H, Calculado 309,9649) . Análisis calculado para CnH6N02F3Cl2 : C, 42.34; H, 1.94; N, 4.49. Hallado: C, 42.20; H, 1.74; N, 4.52.

EJEMPLO 159 Acido 6 , 7-Difluoro-1 , 2 -dihidro-2- (trifluorometil ) -3- quinolinsarboxíliso El ácido 1 , 2-dihidro-3-quinolincarboxí lico se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 157: pf 186.6-188.9 °C . XH NMR (acetona-d6, 300 MHz), 7.79 (s, ÍH) , 7.32 (m, 1H) , 6.71 (m, ÍH) , 6.64 (amplio s, 1H) , 5.21 (m, 1H) . ESHRMS m/z 278,0262 (M-H, Calculado 278,0240) . Análisis calculado para CpHeNO?Fs + 1.58% H20: C, 46.58; H, 2.31; N, 4.94. Hallado: C, 46.20; H, 2.07; N, 4.54.

EJEMPLO 160 Acido 6-yodo-l , 2-dihidro-2- (tri luorometil) -3- quinolinsarboxíliso Paso 1. Preparación de 6-yodo-l , 2-dihidro-2- ( trifluorometil) -3-quinolincarboxilato de etilo. Una mezcla de 5-yodo-2-aminobenzaldehído (24.0 g, 96.7 mmol), diazabiciclo [ 2, 2 , 2]-undec-7-eno (32.2 g, 212.0 mmol) y 4 , 4 , 4-trifluorocrotonato de etilo (35.7 g, 212.0 mmol) en 1 , 3-dimetil-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2- ( 1H) -piridiminona (48 ml ) se calentó a 60°CT durante 8 horas. La solución se llevó a temperatura ambiente y la solución se vertió en acetato de etilo-hexanos (1:1, 500 ml ) . La solución se extrajo con ácido clorhídrico 2.5 N acuoso (2 x a-21 200 ml ) , cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 200 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró en vacío. El aceite amarillo oscuro resultante se disolvió en hexanos (100 ml ) y al quedar estacionario se formaron finos cristales amarillos. El filtrado al vacío de esta suspensión produj o 6-yodo-l , 2-dihidro-2- ( trifluorometil ) -3-quinolincarboxilato de etilo como finos cristales amarillos (19.3 g, 50% de producto) : pf 137-138°C. XH NMR (CDC13, 300 MHz) 7.62 (s, ÍH), 7.36-7.48 (m, 2H) , 6.43 (d, J = 8.2 Hz), 5.36 (amplio s, ÍH) , 5.11 (q, ÍH, J = 7.1 HzJ , 4.25-4.35 (m, 2H) , 1.34 (t, 3H, J = 7.0 Hz) . ESHRMS m/z 395,9716 (M-H, Calculado 395, 9708) .

Paso 2. Preparación de ácido 6-yodo-l , 2-dihidro-2- ( trifluorometil ) -3-quino lincarboxílico . Se realizó la hidrólisis del éster (Paso 1) mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 157, Paso 3, produciendo el ácido carboxílico: pf 188-192°C. XH NMR (CD3OD/300 MHz) 7.668 (s, ÍH) , 7.46 (d, ÍH, J = 2.2 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 84.22 Hz), 6.52 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 5.01 (q, ÍH, J = 7.5 Hz) . ESHRMS m/z 367,9401 (M, Calculado 367, 9395) .

EJEMPLO 161 Acido 6-Bromo-1 , 2 -dihid o-2- (trifluorometil ) -3- quinolinsarboxíliso El ácido 1 , 2-dihidro-3-quinolincarboxí lico se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 160: pf 185-186°C. ?E NMR (CD3OD/300 MHz) 7.68 (s, ÍH), 7.31 (d, ÍH, J = 2.2 Hz) 7.23 (dd, 1H, J= 8.7, 2.2 Hz), 6.64 (d, ÍH, J = 8.7 Hz), 5.01 (q, 1H, J= 7.5 Hz) . EIHRMS m/z 319,9519 (M, Calculado 319,9534) . Análisis Calculado para CnH7BrF3N02: C, 41.02; H, 2.19; N, 4.35; Hallado: C, 41.27, H, 2.23, N, 4.26.

EJEMPLO 162 Asido 1 , 2-Dihidro-6- (trifluorometoxi) -2- (trifluorometil) -3-quinolinsarboxíliso Paso 1. Preparación de ácido 2-amino-5- ( trifluorometoxi ) benzoico. _ Se mezclaron pellets de (trifluorometoxi) isatin (15.0 g, 65 mmol) e hidróxido de potasio (4 g) en agua (35 ml ) y se enfriaron a 0°C. Con agitación vigorosa, se agregó una solución de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (11.7 g) , pellets de hídróxido de potasio (5.8 g) y agua (80 ml) gota por gota, manteniendo la temperatura debajo de 10°C. Después de agitar 1 hora a 0°C, se agregó ácido acético glacial (22 ml ) gota por gota, causando la formación de espuma y de un precipitado. Los contenidos se agitaron por la noche y se filtraron para presentar el ácido 2-amino-5-trifluorometoxi-benzoico como un sólido ámbar (12.5 g, 87%) . Una pequeña cantidad se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexanos para presentar agujas ámbar para una muestra analítica y el compuesto restante se usó sin más purificación: pf 142.5- 144.2 ° C . H NMR (CDC13, 300 MHz) 7.98 (s, ÍH), 7.18 (d, ÍH, J 0 8.0 Hz), 6.62 (d, ÍH, J = 8.0 Hz), 6.40 (amplio s, 2H) . Análisis calculado para C8H6N03F3: C, 43.35; H, 2.73; N, 6.33. Hallado: C, 43.40; H, 2.65; N, 6.35.

Paso 2. Preparación de alcohol 2-amino-5- ( trifluorometoxi ) bencilo . El ácido 2-amino-5-trifluorometoxibenzoico (2.0 g, 9.0 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml ) se agregó gota a gota al complejo borano metilo sulfuro (1.5 ml, 15.0 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) . La reacción se refluyó por la noche y se dejó enfriar.

Una solución de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (0.5 ml), hidróxido de sodio 2.5 N (0.5 ml ) y agua (10 ml ) se agregó gota por gota y la reacción se agitó 0.5 horas. Después de diluir con dietiléter (50 ml), la capa orgánica se lavó con metabisulfi'ta de sodio acuosa 0.1 M (2 x 10 ml ) e hidróxido de sodio acuoso 2.5 N (2 x 10 ml) . La capa orgánica se diluyó más con hexanos (50 ml ) y se lavó con salmuera (2 x 20 ml ) , se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró en vacío, dejando un aceite ámbar (1.9 g) que solidificó. El sólido se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexanos para presentar el alcohol 2-amino-5-trifluorometoxibencilo como un sólido ámbar suave (1.44 g, 77%) : pf 75.9-77.6°C. ?E NMR (CDC13, 300 MHz), 7.00 (m, 2H) , 6.65 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.05 (s, 2H) , 3.25 (amplio s, 3H) . ESHRMS m/z 208,0592 (M+HA Calculado 208,0585) . Análisis Calculado para C8H(N02F3 C, 46.39; H, 3.89; N, 6.76. Hallado: C, 46.61; H, 3.79; N, 6.71.

Paso 3. Preparación de 2-amino-5- ( trifluorometoxi ) -benzaldehído . Se refluyeron el alcohol 2-amino-5-trifluorometoxibencilo del Paso 2 (9.7 g, 47 mmol) y óxido de manganeso (IV) (21 g, 240 mmol) en cloroformo (200 ml ) durante 1 hora. Los contenidos se dejaron enfriar y se filtraron. El filtrado se concentró en vacío, dejando un aceite ámbar (8.2 g) que solidificó. El aceite se destiló (bulbo a bulbo o aparato) a 50°C (0.1 m) para presentar un sólido amarillo. El sólido se recristalizó a partir de hexanos para presentar el 2-amino-5- (trifluorometoxi) -benzaldehído deseado como cristales amarillos 14.4 g 46%): pf. 42-44°C. XH NMR (CDC13, 300 MHz), 9.81 (s, ÍH) , 7.36 (s, 1H) , 7.20 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.64 (d, ÍH, J = 9.0 Hz) . EIHRMS m/z 205,0328 (M~, Calculado 205, 0350) .

Paso 4. Preparación de 1 , 2-dihidro- 6- ( trifluorometoxi) -2- (trifluorometil) -3-quinolincarboxilato de etilo .

El 2-amino-5- ( trifluorometoxi ) benzaldehído del Paso 3 (5.3 g, 26 mmol), carbonato de potasio anhidro (6.9 g, 50 mmol) y 4 , 4 , 4-trifluorocrotonato de etilo (7.7 ml, 50 mmol) se mezclaron en 5 dimetilformamida anhidro (50 ml ) y se calentaron a 90°C durante 6 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml ) . La capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo (100 ml) . Los F 10 extractos de acetato de etilo se combinaron y lavaron con salmuera (200 ml ) , se secaron sobre MgS04 y se concentraron en vacío, dando un aceite (9.6 g) . El aceite se purificó por cromatografía de destello en gel de sílice, eluyente con acetato de etilo-hexanos (1:1) . Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, concentraron en vacío, y el residuo recristalizó a partir de acetato de etilo-hexanos para presentar el 1 , 2-dihidro- 6- F (trifluorometoxi) -2- (trifluorometil) -3-quinolíncarboxilato de etilo como un sólido amarillo (4.05 g, 32%) : pf 123-135°C. ?E NMR (CDC13, 300 MHz) 7.65 (s, ÍH), 7.02 (m, 2H) , 6.06 (m, ÍH) , 5.10 (m, ÍH) , 4.60 (amplio s, ÍH) , 4.28 (m, 2H), 1.32 (t, 3H, J = 7.0 Hz)A ESHRMS m/z 356,0698 (M-H, Calculado 356,0721) . Análisis 3£7 calculado para C14HpN03F6: C, 47.34; H; 3.12; N, 3.94 Hallado: C, 47.37; H, 3.04; N, 3.93.

Paso Preparación de ácido 1, 2-dihidro-6- 5 (trifluorometoxi) -2- (trifluorometil) -3- quinolincarboxí lico El 1 , 2-dihidro-6- ( trifluorometoxi ) -2- ( trifluorometil ) -3-quinolincarboxilato de etilo del Paso 4 (880 mg, 2.5 mmol) e hidróxido de sodio acuoso 2.5 N (2 ml ) se mezclaron en metanol (15 ml ) y agua • (15 ml) . La solución se calentó en un baño de vapor durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se extrajo con dietiléter (50 ml ) . La capa acuosa se acidificó (pH =1 ) con HCl 3 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml ) . Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron en vacío, dejando un aceite. El aceite se cristalizó a partir • de diclorometano-hexanos frío para presentar el ácido 1, 2-dihidro-6- ( trifluorometoxi) -2- (trifluorometil)- 3-quinolincarboxí lico como agujas amarillas (0.727 g, 89%) : pf 127.7-128.9°C. XH NMR (CDC13, 300 MHz) 7.80 (s, ÍH), 7.05 (m, 2H) , 6.62 (d, ÍH, J 8.0 Hz), 5.13 (m, 1H) , 4.62 (amplio s, ÍH) . ESHRMS m/z 326,0252 (M- 25 H) , Calculado 326,0252) . Análisis calculado para C?2H7N03F6: C, 44.05; H, 2.16; N, 4.28. Hallado: C, 43.89; H, 2.04; N, 4.24.

• EJEMPLO 163 Asido 6- (tri luorometil) -1 , 2 -dihidro-2 - (trifluorometil) -3-quinolinsarboxíliso • Paso 1. Preparación de N- (4-tri luorometilfenil) -2,2- dimetilpropanamida . 10 Una solución de diclorometano (200 ml ) , 4- aminobenzotrifluoruro (32.0 g, 199 mmol) y trietiloamina (40 g, 396 mmol) se codificó a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Se agregó trimetiloacet ilcloruro (32.9 g, 273 mmol) gota por gota durante 2 horas, manteniendo la temperatura debajo de 10°C. Después de adición, los contenidos se dejaron entibiar a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se lavó con agua (2 x 200 ml ) , solución de cloruro de amonio saturada (2 x 200 ml ) , se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El solvente se eliminó en vacío para presentar un sólido blanco, N- (4-trifluorometilfenil) -2, 2-dimetilpropanamida (48.0 g, 98%): pf 157-159°C. ?E NMR (CDCl3/300 MHz) 7.61 (ab, 4H, J = 8.7 (?v= 28.6 Hz), 7.47 (amplio s, 1H) , 1.33 (s, 9H) . ESHRMS m/z 246,1123 (M+HJ Calculado 246,1106) . Análisis Calculado para C?2H14F3NO: C, 58.77; H, 5.75; N, 5.71. Hallado: C, 58.28; H, 5.79; N, 5.65.

Paso 2. Preparación de N-12-formil-4-( trifluorometil) -fenil-2, 2-dimetilpropanamida . Un matraz de fondo redondo y tres cuellos equipado con embudo de adición de ecualización, agitador magnético y dispositivo de supervisión de la temperatura se cargó con N- ( 4- trifluorometilofenil ) -2 , 2-dimet ilpropana ida (10.13 g, 41.4 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (150 ml ) . La reacción se enfrío a -78°C bajo nitrógeno seguido por la lenta adición de n-butil-litio (50 ml, 2.5 M en hexanos, 124 mmol) durante 0.5 horas, de modo tal que la temperatura de la reacción no subió a más de -65°C. Los contenidos se conservaron a -78°C durante una hora, 0°C durante dos horas, se volvieron a enfriar a -78°C. Se agregó exceso de N, N-dimetilformamida (100 ml , 1.37 mol) . Los contenidos se entibiaron a temperatura ambiente y se agitaron durante dos horas. Se agregó HCl ÍN a la reacción hasta que el pH llegó a 1. La reacción se lavó con agua (2 x 200 ml ) , solución de cloruro de amonio saturada (2 x 200 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró en vacío para presentar un sólido amarillo. El producto se purificó por cromatografía de destello (gel de sílice, 10% de acetato de etilo, 90% hexanos) para producir, al concentrarse las fracciones apropiadas, N- (2-formil-4-txifluorometilfenil ) -2 , 2-dimet ilpropanamida como un sólido (7.36 g, 65%) : pf 69-73°C. aH NMR (CDCl3/300 MHz) 11.5 (amplio s, 1H) 9.99 (s, ÍH) , 8.67 (d, ÍH, J = 8.8 Hz) 7.94 (d, ÍH, J = 1.6 Hz), 7.83 (m, ÍH) , 1.37 (s, 9H) . ESHRMS m/z 274,1060 (M + H+, Calculado 274,1055) . Análisis Calculado para C?3H?4F3N02: C, 57.14; H, 5.16; N, 5.13. Hallado: C, 57.15H, H, 5.43; N, 5.01.

Paso 3. Preparación de 6- ( trifluorometil ) -1 , 2-dihidro-2- (trifluorometil) -3-quinolincarboxilato de etilo. A una suspensión de N- (2-formil-4- ( trifluoro-meti lo fenil ) -2 , 2 -dimetilpropanamida (Paso 2) (921 mg, 3.7 mol) e hidruro de litio (115 mg, 14.5 mmol) en sulfóxido de dimetilo (10 ml) se agregó 4 , , 4-trifluorocrotonato de etilo (2.83 g, 16.8 mmol) y los contenidos se entibiaron a 30°C durante 4 horas. Después de la adición de acetato de etilo (50 ml), la reacción se lavó con agua (2 x 30 ml ) , solución de cloruro de amonio saturada (2 x 30 ml ) , 5 se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró en vacío para presentar un sólido amarillo. El producto se purificó por cromatografía de destello (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo-hexanos, 1:9) para producir, al concentrarse las fracciones apropiadas, 6- • tri luorometi 1-1 ,2 -dihidro-2- (trifluorometil) -3- quinolincarboxilato de etilo como un sólido amarillo (65 mg, 5%) : pf 138-139°C. ?E NMR (CDCl3/300 MHz), 7.67 (s, ÍH) , 7.26 (s, ÍH) , 7.04 (d, ÍH, J = 6.6 Hz), 6 . 62 (M, 1H) , 5.14 (m, ÍH), 4.60 (amplio s, ÍH) , 4.32 (m, 2H) , 1.35 (t, 3H, J = 7.0 Hz) . ESHRMS m/z 338,0592 (M-H, Calculado 338,0616) . Análisis Calculado para C?3HnF3N02: C, 49.57; H, 3.27; N, 4.13; • Hallado. C, 49.23; H, 2.81; N, 3.93. 20 Paso 4. Preparación de ácido etil- 6- rifluorometil- 1, 2-dihidro-2- (trifluorometil) -3-quinolincarboxí lico Se suspendió el 6-trifluorometil-1 , 2- dihidro-2- (trifluorometil) -3-quinolincarboxilato de etilo del Paso 3 (45 mg, 0.13 mmol) en metanol- tetrahidrofurano-agua (10 ml, 7:2:1) . Se agregó hidróxido de litio (24 mg, 0.52 mmol) y la mezcla se calentó suavemente a reflujo durante dos horas. La reacción se codificó a temperatura ambiente y se agrego HCl 1 N hasta que el pH = 1. El solvente orgánico se eliminó en vacío para presentar una suspensión de un sólido amarillo crudo. Se agregó dietiléter (20 ml ) y la solución se lavó con agua (2 x 20 ml ) , sulfato de amonio saturado (2 x 20 ml ) , se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El • filtrado se concentró en vacío para producir ácido 6-trifluorometil-1 , 2-dihidro-2- (trifluorometil) -3- quinolincarboxí lico como un sólido amarillo, (0.041 g, 0.132 mmol, 99%): microprocesador 150- 15 156°C. aH NMR (CD3OD/300 MHz) 7.78 (s, ÍH), 7.48 (s, ÍH) , 7.40 (m, ÍH) , 6.81 (m, ÍH) , 5.17 (m, ÍH) . ESHRMS m/z 310,0307 (M-H, Calculado 310,0303) .

• EJEMPLO 164 Acido 6-ciano-l ,2-dihidro-2- (trifluorometil) -3- quinolinaarboxíliso Paso 1. Preparación de 6-ciano-l , 2-dihidro-2- ( tri fluorometil ) -3-quinolincarboxilato de etilo. Se desgasó N, N-Dimetilformamida (5 ml ) con nitrógeno durante treinta minutos en un matraz de fondo redondo y tres cuellos, equipado con un condensador control de temperatura, depuración de nitrógeno y manto de calor. Se agregaron 6-yodo-l,2-dihidro-2- (trifluorometil) -3-quinolincarboxilato de etilo (Ejemplo 158) (0.522 g, 1.32 mmol) y cianuro de zinc (0.102 g, 0.792 mmol) a la N, N-dimetilformamida y se agitó vigorosamente durante diez minutos. Se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.068 g, 0.53 mmol) y los contenidos se entibiaron suavemente a 80°C durante 2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Se agregó acetato de etilo (20 ml ) , seguido de la extracción con hidróxido de amonio acuoso 2 N (2 x 10 ml ) , agua (2 x 10 ml ) , cloruro de amonio saturado (2 x 10 ml), se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó en vacío para producir un sólido amarillo. El producto se purificó por cromatografía de destello (gel de sílice, acetato de etilo-hexanos, 3:1) para producir, al concentrarse las fracciones apropiadas, 6-ciano-l , 2-dihidro-2-( trifluorometil ) -3-quinolincarboxilato de etilo como- un sólido amarillo (188 mg, 48%): pf 211-212°C. 3.-34 tE NMR (CDCI3/3OO MHz) 7.68 (s, ÍH) , 7.43 (m, 2H) , 6.60 (d, 1H, J = 8.3 Hz) , 5.22 (m, ÍH) , 4.98 (amplios s, 1H) , 1.30 (m, 2H) , 1.36 (t, 3H, J = 7.1 Hz) .

• EIHRMS m/z 314,1147 (M+NHA Calculado 314,1116) . Análisis Calculado para C?4HnF3N 02 : C, 56.76; H, 3.74; N, 9.46. Hallado: C, 56.44; H, 4.03, N, 9.29.

Paso 2. Preparación de ácido 6-ciano-l , 2-dihidro-2- ( trifluorometil ) -3 -quinolincarboxí lico 10 A una suspensión de 6-ciano-l , 2-dihidro-2- • ( trifluorometil ) -3-quinolincarboxilato de etilo (140 mg, 0.45 mmol) en metanol-tetrahidrofurano-agua (10 ml, 7:2:1) se agregó hidróxido de- litio (76 mg, 0.91 mmol) y la mezcla se calentó suavemente a reflujo durante dos horas. Los contenidos se enfriaron a temperatura ambiente y se agregó ácido clorhídrico acuoso 1 N hasta que pH = 1. El solvente orgánico se eliminó en vacío para presentar una suspensión de sólido amarillo crudo. Se agregó dietiléter (20 ml) y la solución se lavó con agua (2 x 20 ml), sulfato de amonio saturado (2 x 20 ml ) , se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró en vacío para producir ácido 6-ciano- 1, 2-dihidro-2- (trifluorometil ) -3-quinolincarboxílico como un sólido amarillo, (116 mg, 95%) : pf 238-240°C.

XH NMR (CD3OD/3OO MHz) 7.75 (s, ÍH) , 7.56 (m, 1H) , 7.43 (m, 1H) , 6.79 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 5.19 (q, 1H, J = 7.1 Hz) . EIHRMS m/z 267,0405 (M-H, Calculado 267,0381) . Análisis Calculado para C? HnF3N202 : C, 53.74; H, 2.63; N, 10.45. Hallado: C, 53.99; H, 2.89; N, 10.19.

EJEMPLO 165 Asido 6-Cloro-l , 2-dihidro-l-metil-2- (trifluorometil) - 3-quinolincarboxíliso Paso 1. Preparación de 6-cloro- 1 , 2-dihidro-l-metil-2- ( trifluorometil ) -3-quinolincarboxilato de etilo. El 6-cloro-l, 2-dihidro-2- ( trifluorometil ) -3- 15 quinolincarboxilato de etilo (Ejemplo 157, Paso 2) (1.28 g, 4.21 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (0.36 g, 0.92 mmol) y NaOH acuoso (50%, 2 ml ) se agitaron vigorosamente en cloruro de metileno (40 ml) . Se agregó sulfato de dimetilo (2.12 g, 16.84 20 mmol) a la mezcla color naranja oscuro vía jeringa durante 2 horas. Se agregó hexano (5 ml) y la solución se lavó con agua (2 x 20 ml) , solución de cloruro de amonio saturada (2 x 20 ml ) , se secó sobre 3.36 sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró en vacío para presentar el éster crudo como un sólido amarillo. El sólido se purificó por F cromatografía de destello (gel de sílice, 50 g; 5 acetato de etilo-hexanos, 1:19) para producir, al concentrarse las fracciones apropiadas, 6-cloro-l,2- dihidro-l-metil-2- (trifluorometil) -3-quinolincarboxilato de etilo (1.2 g, 90% de producto) : pf 118-120°C. 1E NMR (CD3OD/300 MHz) 7.71 (s, ÍH) , 7.30.7.26 (m, 2H) , F 10 6.77-6.74 (m, ÍH) , 5.12 (q, ÍH, J = 6.8 Hz), 4.44- 4.22 (m, 2H) , 3.18 (s, 3H) , 1.35 (t, 3H, J= 7.0 Hz) . EIHRMS m/z 320,0701 (M-H, Calculado 320,0665)'. Análisis calculado para C? H?3F3N02CI : C, 52.60; H; 4.10; N, 4.38. Hallado: C, 52.57; H, 4.14; N, 4.32. 15 Paso 2. Preparación de ácido 6-cIoro-l , 2-dihidro-l- metil-2- (trifluorometil) -3-quinol incarboxílico . Se suspendió 6-cloro-l , 2-dihidro-l-metil-2- ( trifluorometil ) -3-quinolincarboxilato de etilo (1.21 g, 3.78 mmol) en metanol- tetrahidrofurano-agua (20 ml, 7:2:1) . Se agregó hidróxido de litio (0.262 g, 6.24 mmol) y la mezcla se calentó suavemente a reflujo durante dos horas. La reacción se codificó a temperatura ambiente y se agregó HCl 1 N hasta que el pH = 1. El solvente orgánico se eliminó en vacío para presentar una suspensión de sólido amarillo crudo. Se agregó dietiléter (20 ml) y la solución resultante se lavó con agua 12 x 20 ml ) , cloruro de amonio saturado (2 x 20 ml ) , se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró en vacío para presentar el producto como un sólido amarillo, ácido 6-cloro-l , 2-dihidro-l-metil-2- ( trifluorometil ) -3-quinolincarboxí lico (1.08 g, 98% del producto) : pf 208-209°C. XH NMR (CD3OD/300 MHz) 7.69" (d, ÍH, J = 2.5 Hz), 7.28-7.24 (m, 2H), 6.73 • (dd, ÍH J = 9.5, 2.5 Hz) 5.13 (q, ÍH, J = 7.0), 3.16 (s, 3H) . Análisis Calculado para d2H9F3N02Cl : C, 49.42; H, 3.11; N, 4.80; Cl, 12.16. Hallado: 49.88; H, 3.29; N, 4.59; Cl, 12.42. 15 EJEMPLO 166 Acido 6-Cloro-l , 2-dihidro-2- (trifluorometil) -1- [ [4- ( tri luorometil) enil]metilo]-3-quinolincarboxí liao 3.38 ' El ácido 1 , 2-dihidro-3-quinolincarboxí lico se preparó mediante un procedimiento similar en el Ejemplo 165: pf 229-231°C. aH NMR (CD3OD/300 MHz) 7.7 (s, ÍH) , 7.58 (d, 2H, J = 8.0 Hz) , 7.39 (d, 2H, J = 8.0 Hz) , 7.30 (d, ÍH, J = 2.4) , 7.13 (dd, ÍH, J = 8.0, 2.4 Hz) , 6.75 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 5.27 (q, ÍH, J = 7.0 Hz) , 4.90 (ab, 2H, J = 16.7 Hz, ?v = 95.2 Hz) . EIHRMS m/z 434,0401 (Calculado para M-H 434,0383) . Análisis calculado para C?9H?4F6N02Cl : C, 52.13; H, 3.22; N, 3.22; Hallado: C, 52.36; H, 2.91; N, 3.21. • EJEMPLO 167 Acido 6-Cloro-l- [ (4-cloro enil) metil]-l , 2 -dihidro-2- 15 (trifluorometil) -3-quinolinsarboxíliso . El ácido 1 , 2-dihidro-3-quinolincarboxí lico se preparó mediante un procedimiento similar en el Ejemplo 165: pf 250-253°C. H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.74 (s, 1H) , 7.2-7.3 (m, 6H) , 6.76 (d, ÍH, J = 8.7 ?z), 5.22 (q, ÍH, J = 7.0 Hz), 4.81 (ab, 2H, J = 3.-39 16.3 Hz, ?v = 54.7, Hz) . ESHRMS m/z 400,0105 (M-H, Calculado 400, 0119) .

EJEMPLO 168 Asido 6-Cloro-l , 2-dihidro-2- (trifluorometil) -1- [ [4- (metoxi ) fenil]metil]-3-quinolinsarboxíliso El ácido 1, 2-dihidro-3-quinolincarboxílico se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 165: pf 196-197°C lH NMR (CD3OD/300 MHz) 7.71 (s, 1H) , 7.27-7.26 (m, ÍH) , 7.18-7.12 (m, 3H) , 6.85-6.81 (m, 3H) , 5.16 (q, ÍH, J = 7.1 Hz) , 4.69 (ab, 2H, J = 15.3 Hz, ?v= 111.8 Hz) , 3.73 (s, 3H) . ESHRMS m/z 396,0625 (M-H, Calculado 396, 0614) . Análisis Calculado para C?9H?4F6N02Cl : C, 52.13; H, 3.22; N, 3.22. Hallado: C, 52.36; H, 2.91; N, 3.21.

EJEMPLO 169 • 5 Acido 6 Cloro-1- [ (4-ciano enil) metilj-1 , 2-dihidro-2- ( trifluorometil ) -3-quinolinsarboxíliso El ácido 1 , 2-dihidro-3-quinolincarboxí lico se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 165: pf 258-260°C. 2H NMR (CD3OD/300 MHz) 7.78 (s, ÍH), 7.66 (d, 2H, J = 8.2 Hz) , 7.41 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 2.7 • Hz), 7.15 (dd, 1H, J = 8.7, 2.7Hz), 6.71 (d, ÍH, J= 8.7) 5.31 (q, ÍH, J = 7.0 Hz), 4.94 (ab, 2H, J = 17.1 ?v = 91.8 Hz) . ESHRMS m/z 391,0443 (M-H, Calculado 391,0461) . Análisis Calculado para C?9H?2F3N202Cl + 0.53% H20: C, 57.79; H, 3.55; N, 7.09; Hallado: C, 57.26; H, 3.17; N, 6.78. 3. 1 EJEMPLO 170 Asido 6-Cloro-l , 2-dihidro-l- [ (4 -ni tro enil) metil]-2 - (trifluorometil) -3-quinolinsarboxíliso El ácido 1 , 2-dihidro-3-quinolincarboxílico se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 165: pf 225-228°C LH NMR (CD30D - 3% TFA/300 MHz) 8.14 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 7.77 (s, 1H) , 7.42 (d, 2H J = 8.8 Hz) , 7.29 (d, ÍH, J = 2.4 Hz) , 7.11 (dd, ÍH, J = 8.9, 2.4 Hz) , 6.67 (d, 1H, J = 8.9 Hz) , 5.27 (q, 1H, J = 6.8 Hz) 4.93 (ab, 2H, J = 17.2 Hz, ?v = 95.0 Hz) . ESHRMS m/z 411, 0327 (M-H, Calculado 411, 0359) .

EJEMPLO 171 Aoir Asido 6-Cloro-l , 2-dihidro-l-etil-2- (tri luorometil) - 3-quinolinsarboxíliso El ácido 1 , 2-dihidro-3-quinolincarboxí lico se preparó mediante un procedimiento similar en el Ejemplo 165: pf 201-202°C. 1K NMR (CD3OD/300 MHz) 7.67 (s, ÍH) , 7.25-7.22 (m, 2H) , 6.86 (d, 1H, J = 8.7 Hz) 5.21 (q, ÍH, J = 7.0 Hz), 3.81-3.71 (m, ÍH) , 3.47-3.39 (m, ÍH), 1.20 (t, 3H, J = 7.2 Hz) . ESHRMS m/z 304,0360 (M-H, Calculado 304,0352) .

EJEMPLO 172 Acido (S) -6-cloro-l , 2-dihidro-2- (tri luorometil) -3- quinolincarboxílico A una solución de ácido 6-cloro-l , 2-dihidro- 2- (trifluorometil) -3-quinolincarboxí lico (Ejemplo 157) (6.75 g, 24.3 mmol) en acetato de etilo (25 ml), se agregó ( S ) - ( - ) -a-metilbencilamina (1.50 g, 12.2 mmol) . A la solución resultante se agregó hexanos (50 ml ) con mezcla. Se interrumpió la agitación y la reacción se mantuvo estática a temperatura ambiente durante 16 horas, tiempo en el cual se formaron cristales amarillos. Los cristales se recogieron y lavaron con acetato de etilo-hexanos (100 ml , 1:2) . El sólido amarillo resultante (932 mg) se disolvió en acetato de etilo (20 ml) y se extrajo con HCl ÍN (3 x 10 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el .solvente se eliminó a presión reducida. El ácido (s ) -6-cloro-l, 2-dihidro-2- (trifluorometil ) -3-quinolincarboxí lico se obtuvo como un sólido amarillo (648 mg, 10% de producto) . pf 173-176°C. XH NMR (acetona-de 300 MHz) 7.80 (s, ÍH) , 7.35 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.18 (d, ÍH, J = 8.0, J = 2.2 Hz), 6.86 (d, ÍH, J = 8.0 Hz) 6.60 (amplio s, ÍH) , 5.20 (m, ÍH) . Análisis calculado para CnH7N02F3Cl C, 47.40, H, 2.54; N, 5.40. Hallado C, 47.49; H, 2.60; N, 4.98. Se determinó que el compuesto tiene una pureza óptica mayor que el 90% ee. La pureza óptica se determinó por HPLC tal como se describe en el Ejemplo 66.

EJEMPLO 173 Acido 6- (2,2 ,2-Trifluoro-oxietil) -2- (trifluorometil) 2H-1 -benzopiran-3-carboxíliso Paso A. Preparación de 6- ( l-hidroxi-2, 2,2-trifluoroetilo) -2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxilato de etilo. El aldehido (Ejemplo 75, Paso 1) (0.89 g, 3.0 mmol) se codificó a 0°C y se trató con una solución de trimetil- ( trifluorometil ) -silano 0.5 M (8.4 ml, 4.2 mmol) se agregaron cuatro gotas de una solución de tetrabutilfluoruro de amonio 1.0 M. La reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 21.1 horas. La reacción se cortó con HCl 3 N, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS0 y se concentró en vacío para dar un aceite marrón (1.02 g) . Este aceite se purificó por cromatografía de destello sobre gel de sílice, eluyente con el 10% de acetato de etilo/hexanos para presentar un aceite marrón (0.77 g, 58%) : NMR (CDCl3/300 MHz) 7.72 (d, ÍH, J = 3.4 Hz), 7.34 (m, 2H) , 6.99 (d, 1H, J = 8.5 Hz), .71 (q, ÍH, J 0 6.8 Hz), 4.83 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 4.33 (m, 2H), 1.35 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 0J 11 (s, 9H) . FABLRMS m/z (M+H) .

Paso 2. Preparación de ácido 6- ( l-hidroxi-2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -2-trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxílico: El éster del Paso 1 (0.15 g, 0.34 mmol) se disolvió en THF (2 ml ) y etanol (2 ml ) , se trató con NaOH 2.5 N (1 ml, 2.5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18.6 horas. La mezcla de reacción se concentró en vacío, se acidificó con HCl 3 N, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HCl 3 N, salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró en vacío para dar un aceite amarillo que se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para producir un sólido blanco (0.03 g, 25%) : pf 114-120°C. XH NMR (acetona-de/300 MHz), 7.94 (s, ÍH) , 7.65 (s, 1H) , 7.60 (dd, ÍH, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz), 7.11 (d, ÍH, J = 8.3~Hz) 5.87 (q, ÍH, J ' 7.0 Hz), 5.24 (q, ÍH, J" = 7.0 Hz) . FABLRMS m/z 341 (M-H) . ESHRMS /z 341,0241 (M-H, Calculado 341,0249) .

EJEMPLO 174 Acido 6-Cloro-2- (trifluorometil) -1 ,2-dihidro [1 , 8j- naftiridin-3-sarboxíliao Paso 1. Preparación de N- [ 5-cloropiridin-2-il]-2 , 2-dimetilpropanamida . 3.46 - A una 2-amino-5-cloropiridina (10.0 g, 0.078 mol) (Aldrich) y trietilamina (12 ml, 0.086 mol) en cloruro de metileno (200 ml ) , a 0°C, se agregó gota a gota trimetilacetilcloruro en cloruro de metileno (15 ml ) . La reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente mientras se agitaba por la noche. La mezcla resultante se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS0 , y se filtró. La concentración del filtrado en vacío proporcionó un aceite incoloro (19.2 g) . El aceite se disolvió en hexanos y se enfrío causando la precipitación de un sólido. El sólido se recogió por filtrado, presentando la amida en forma de sólido blanco (14.96 g, 90%): pf 51.4-53.4°C. 1H NMR (CDCl3/300 MHz), 8.25-8.15 (m, 2H), 8.00 (amplios s, 1H) , 7.68-7.60 (m, ÍH), 1.28 (s, 9H) . Análisis calculado para C10H13N2OC1 : C, 56.47; H, 6.16; N, 13.17. Hallado: C, 56.72; H, 6.34; N, 12.88.

Paso 2. Preparación de N- [ 5-cloro-3-formilpiridina-2-il]-2 , 2 -dimetilpropanamida . A una solución enfriada (-78°C) y agitada de la amida (Paso 1) (5.0 g, 0.024 mol) en tetrahidrofurano (100 ml) se agregó t-butil-li tio (1.7 M en pentano, 32.4 ml, 0.055 mol) gota agota. Se agregó dimetilformamida (2.3 ml, 0.03 mol) gota a gota a -78°C durante 3 horas y la mezcla se dejó entibiar a temperatura ambiente. La reacción se cortó con agua de hielo (200 ml ) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se secó sobre MgS04 y se concentró en vacío hasta un volumen de 20 ml . Un sólido blanco se precipitó que se recogió por filtrado, produciendo el producto formulado (3.24 g, 56%) : pf 168.7-170.8 ° C . XH NMR (CDCl3/300 MHz) 10.60 (amplio s, ÍH) , 9.88 (s, ÍH) , 8.57 (s, ÍH) , 8.00 (s, ÍH) , 1.28 (s, 9H) . Análisis Calculado • para CnH?3N202Cl : C, 54.89; H, 5.44; N, 11.64. Hallado: C, 54.87; H, 5.42; N, 11.40.

Paso Preparación de 2 -amino- 5-cloro- 3- 15 formilpiridina . El producto del Paso 2 (2.7 g, 11 mmol) y HCl 3 N (50 ml) se calentaron a reflujo durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura • ambiente y se concentró en vacío, produciendo un sólido amarillo suave (2.1 g) . El sólido se dividió entre acetato de etilo y solución NaOH 2.5 N. La capa de acetato de etilo se secó sobre MgS04 y se concentró en vacío, proporcionando un sólido (1.7 g) . El sólido se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar la piridina sustituida deseada como agujas amarillas (1.2 g, 68%) : pf 176.1-177.3 °C . XH NMR (CDCl3/300 MHz) 9.80 (s, ÍH), 8.21 (s, 1H), 7.75 (s, ÍH) , 6.75 (amplio s, 2H) . Análisis calculado para C6H5N20C1: C, 46.03; H, 3.22; N, 17.89. Hallado: C, 45.90; H, 3.24; N, 17.80.

Paso 4. Preparación de 6-cloro-2- ( trifluorometil ) -1 , 2-dihidro [ 1 , 8]-naftiridin-3-carboxilato de etilo. La piridina sustituida del Paso 3 (1.7 g, 11 mmol), carbonato de potasio anhidro (3.0 g, 22 mmol) y 4 , 4 , 4-tri fluorocrotonato de etilo (3.3 ml, 22 mmol) se mezclaron en dimetilformamida anhidro (20 ml ) y se calentaron a 80°C durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo (100 ml ) y agua (100 ml ) . La capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo (100 ml ) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml ) , se secaron sobre MgS04 y se concentraron en vacío, produciendo un sólido ámbar ceroso. El sólido se trituró con dietiléter proporcionando el éster como un sólido amarillo (613 mg, 18%) . Una pequeña cantidad se recristalizó a partir de acetato de etilo para los datos analíticos: pf 180.1-181.9°C. XH NMR (CDCl3/300 MHz) 7.99 (s, 1H) , 7.61 (s, ÍH) , 7.39 (s, ÍH) , 6.00 (amplio s, ÍH) , 5.33-5.20 (m, ÍH) , 4.04-4.23 (m, 2H) , 1.40-1.30 (m, 3H) . Análisis Calculado para C?2H?0N2O2F3Cl : C, 47.00; H, 3.29; N, 9.13. Hallado: C, 46.83; H, 3.03; N, F 9.18.

Paso Preparación de ácido 6-cloro-2- ( trifluorometil ) -1 , 2 -dihidro [1, 8]naftiridin-3- caxboxílico . El éster del Paso 4 (1.3 g, 4.4 mmol) y solución de hidróxido de sodio 2.5 N (3.5 ml, 9 mmol) se mezclaron en tetrahidrofurano (25 ml ) , metanol (10 ml ) y agua (25 ml ) . La mezcla se calentó a 50°C durante 4 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró en vacío para eliminar el tetrahidrofurano y el metanol. La solución acuosa resultante se lavó con dietiléter (2 x 100 ml ) . La fase acuosa se acidificó con HCl 3 N, causando la precipitación de un sólido amarillo (1.1 g) . El • sólido se trituró con etanol-acetona y se recogió por filtrado al vacío. Proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo (276 mg, 23%) : pf 287- 4-288. °C. XH NMR ( acetona-d6/ 300 MHz) 11.50 (amplio s, 1H) , 8.03 (s, ÍH) , 7.83 (s, ÍH), 7.75 (s, ÍH) , 7.28 (amplio s, ÍH) , 5.42-5.30 (m, ÍH) . Análisis 3.-50 Calculado para C?2H10N2O2F3Cl : C, 43.11; H, 2.17; N, 10.05. Hallado: C, 42.88; H, 2.03; N, 10.06.

EJEMPLO 175 Acido (S) -6 , 8-Dicloro-2- (trifluorometil) -2H-1- benzopiran-3-sarboxíliso El ácido 6, 8-Dicloro-2- (trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxílico (Ejemplo 32) (300g, 1.04 mol) se agregó al acetato de etilo (750 ml ) . La mezcla se agitó durante 5 minutos, se entibió a 70°C y se conservó a esta temperatura durante 5 minutos.

La solución resultante se codificó a 50°C y se agregó ( s ) - ( - ) -a-metilobencilamina (58 g, 0.48 mol) . Se agregó heptano (1880 ml ) y la mezcla se agitó durante 0.5 horas, luego se interrumpió la agitación. La reacción se dejó enfriar a 22°C y se dejó estacionar durante 8 horas. La sal se cristalizó en ese peryodo de tiempo y se recogió por filtrado al vacío. El sólido se lavó con acetato de etilo-heptano (1:3, 2 x 50 ml ) . El sólido obtenido se secó a 40°C bajo vacío (20 m) durante 24 horas para dar la sal (35 g, 16%) .

Se depuró con nitrógeno un matraz de tres cuellos y fondo redondo, y se cargó con agua desionizada (750 ml) y la sal (103 g, 0.24 mol) . Este material se obtuvo usando un procedimiento similar al descrito precedentemente) . A la suspensión agitada resultante se agregó HCl concentrado (37 ml) gota por gota durante 0.5 horas con buena agitación a menos de 20°C, haciendo precipitar el ácido carboxílico libre. Después de agitar durante 2 horas, la suspensión se filtró al vacío y el sólido se lavó con agua desionizada (5 x 50 ml ) hasta que los lavados fueron neutrales. El sólido se secó a 40°C bajo vacío (20 mm) durante 12 horas, produciendo el compuesto del título como un sólido (74 g, 100%) : pf 166.0-168.4 °C . 2 NMR (acetona-d6/300 MHz), 7.94 (s, 1H) , 7.60 (s, 2H) , 6.04 (q, ÍH, J = 6.8 Hz) . ESHRMS m/z 310,9489 (M-H, Calculado 310,9450) . Se determinó que este compuesto tiene una pureza óptica mayor que 90% ee. La pureza óptica se determinó mediante el método descrito en el Ejemplo 66.

EVALUACIÓN BIOLÓGICA Prueba de edema con carragenina en planta de la pata de rata La Prueba de edema en planta de la pata de rata con carragenina se llevó a cabo esencialmente con los materiales, reactivos y procedimientos que describió Winter, et al., (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)) . Se seleccionaron ratas macho Sprague-Dawley en cada grupo de manera tal que el peso corporal promedio era lo más parecido posible. Las ratas se dejaron con ayuno con libre acceso a agua durante más de dieciséis horas antes de la prueba. Las ratas recibieron dosis orales (1 ml ) de compuestos suspendidos en un vehículo que contenía metilcelulosa 0.5% y agente tensioactivo 0.025%, o bien, solamente con vehículo. Una hora más tarde se administró una inyección subplantar de 0.1 ml de una solución 1% de salina 0.9% es téril/carragenina y se midió el volumen del pie inyectado .con un pletismógrafo de desplazamiento conectado a un transductor de presión con indicador digital. Tres horas después de la inyección de la carragenina, se volvió a medir el volumen del pie. Se comparó el hinchamiento promedio del pie en un grupo de animales tratados con droga con el del grupo de animales tratados con placebo y se determinó el porcentaje de inhibición de edema (Otterness y Bliven, Labora tory Model s for Tes ting NSAID, en Non- steroidal Anti- Inflammatory Drugs, (J. Lombardino, de. 1985)) . El % de inhibición muestra el % de disminución en comparación con el control del volumen del pie determinado con este procedimiento y los datos para los compuestos seleccionados se resumen en la Tabla I . TABLA I .

Evaluación de la actividad COX-1 y COX-2 in vi tro Los compuestos de esta invención presentaron inhibición in vi tro de COX-2. La actividad inhibitoria de COX-2 de los compuestos de esta invención ilustrada en los Ejemplos se determinó mediante los siguientes métodos. a. Preparación de baculovirus COX recombinantes Los COX- 1 y COX- 2 recombinantes se prepararon según la descripción de Gierse et al, [J. Biochem, 305, 479- 84 (1995) . Se clonó un fragmento de 2.0 kb que contenía la región de codificación COX-1 humano o murino o COX-2 humano o murino en un sitio BamHl del vector de transferencia baculovirus pVL1393 (Invitrogen) con el fin de generar los vectores de transferencia baculovirus para COX-1. y COX-2 de manera similar al método empleado por D.R. O.Reilly et al { Bacul ovi rus Expressi on Vectors : A Labora tory Man ual (1992) ) . Los baculovirus recombinantes se aislaron por transfección de 4 µg de ADN de vector de transferencia de baculovirus en células de insecto SF9 (2 x 108) junto con 200 ng de ADN plásmido baculovirus alineado por el método de fosfato de calcio. Véase, M.D. Summers y G.E. Smith, A Man ual of Methods for Bacul ovirus Vectors and Insect Cell Cul t ure Procedures , Texas Agrie. Exp. Station Bull. 1555 (1987) . Los virus recombinantes se purificaron mediante tres rondas de purificación en placa y se prepararon soluciones madre de virus con título alto (107- 108 pfu/ml) . Para una producción a gran escala, se infectaron células de insecto SF9 en fermentadores de 10 litros (0.5 x 106/ml) con la solución madre de baculovirus recombinante de manera tal que el factor de multiplicidad de infección era de 0.1. Después de 72 horas, se centrifugaron las células y el pellet de células se homogeneizó en Tris/sacarosa (50 mM: 25%, pH 3.0) que contenía sulfonato de 3- [(3- colamidopropil ) dimetilamonio]-1-propano 1% (CHAPS) . El homogenato se centrifugó a 10.000 x G durante 30 minutos y el sobrenadante resultante se guardó a -20°C antes de evaluar la actividad COX. b) Evaluación de la actividad COX-1 y COX-2 La actividad COX se evalúo como PGE2 formado/µg proteína/ tiempo utilizando un ELISA para detectar prostaglandina liberada. Se incubaron membranas de células de insectos solubilizadas en CHAPS que contenían la enzima COX apropiada en buffer de fosfato de potasio (50 mM, pH 3.9) que contenía epinefrina, fenol y hemo con la adición de ácido araquidónico (10 µM) . Los compuestos de pre-incubaron con la enzima durante 10-20 minutos antes de la adición del ácido araquidónico. La reacción entre el ácido araquidónico y la enzima se detuvo después de diez minutos a 37 °C/ temperatura ambiente por transferencia de 40 µl de mezcla de reacción en 160 µl de buffer para ELISA e indometacina 25 µM. La PGE2 formada se midió mediante tecnología ELISA estándar (Cayman Chemical) . Los resultados se muestran en la Tabla II. c. Evaluación rápida de la actividad de COX-1 y COX-2 La actividad COX se evalúo como PGE2 formada/µg de proteína/tiempo utilizando un elisa para detectar prostaglandina liberada. Se incubaron las membranas de células de insecto solubilizadas en CHAPS que contenían la enzima COX apropiada en buffer de fosfato de potasio (fosfato de potasio 0.05 M, pH 7.5, fenol 2 µM, hemo 1 µM, epinefrina 300 µM) con la adición de 20 µl de ácido araquidónico 100 µM (10 - µM) . Los compuestos se pre-incubaron con la enzima durante 10 minutos a 25°C antes de la adición del ácido araquidónico. La reacción entre el ácido araquidónico y la enzima se detuvo después de dos minutos a 37°C temperatura ambiente por transferencia de 40 µl de mezcla de reacción a 160 µl de buffer para ELISA e indometacina 25 µM . La PGE formada se midió mediante tecnología ELISA estándar (Cayman Chemical) . Los resultados se muestran en la Tabla II.

TABLA II. Ejemplo COX-2* COX-1* COX-2 COX-1 1 0.3 45 2 <0.1 78 <0.1 5.0 6 <0.1 >100 7 0.1 16 <0.1 1.0 8 <0.1 61 <0.1 21 9 <0.1 1.4 <0.1 <0.1 12 7 55 13 .3 >100 14 • >100 >100 15 >0.1 11 133.6 44 16 <0.1 24 1.4 51 18 12 >100 21 11 3.5 22 >100 >100 23 7 >100 24 >100 25 >100 78 26 >100 20 27 67 >100 29 <0.1 >100 • 30 <0.1 1.2 16 3.8 31 <0.1 94 32 0.3 31 0.3 0.7 33 <0.1 5.7 8.2 28 35 2.2 8.9 1.7 11 38 0.2 6.2 25.7 57 39 0.2 45 1.3 >100 40 <0.1 24 74 43 Ejemplo COX-2" COX-l" COX-2 COX-l IC„ UM IC? uM 15M_µM IC^..µM 42 <0.1 2.3 <0.1 11 43 99 85 • 44 0.3 72 21 >100 45 0.2 47 46 >100 46 0.2 24 74 43 47 1.9 31 1.7 >100 49 24 >100 31 >100 50 79 >100 52 20 >100 53 8 13 6 >100 54 19 >100 55 46 >100 53 >100 56 12 >100 29 >100 57 21 10 21 >100 59 43 >100 63 1.4 >100 65 <0.1 1.0 66 82 38 <0.1 16.9 67 <0.1 30 <0.1 6.7 81 <0.1 10.5 <0.1 1.6 82 <0.1 16 <0.1 5.6 83 <0.1 9.6 <0.1 1.4 84 0.1 25 <0.1 2.8 • 88 <0.1 12.4 <0.1 6.4 91 <0.1 23 0.2 36 96 0.2 >100 0.3 100 97 0.2 78 0.1 25 98 2.0 >100 1.5 19 99 0.2 36 <0.1 23 101 <0.1 18 <0.1 16 103 36 61 104 <0.1 24 <0.1 8.2 105 0.3 4.5 0.2 0.1 Ejemplo COX-2 COX-l COX-2 COX-l 106 0.2 21 <0.1 5.7 114 • <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 115 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 116 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 120 <0.1 98 <0.1 33 125 <0.1 0.2 <0.1 <0.1 129 0.2 2.6 <0.1 0.3 138 0.3 42.5 <0.1 11.1 152 <0.1 74 <0.1 10 154 0.5 68.5 <0.1 37 155 <0.1 1.6 <0.1 <0.1 156 <0.1 0.8 <0.1 0.1 *ensayo rápido Esta invención también abarca una clase de composiciones farmacéuticas que contiene los compuestos activos de Fórmula I en asociación con uno o más transportadores y/o diluyentes y/o adyuvantes • no tóxicos, aceptables para uso farmacéutico (denominados colectivamente "materiales transportadores" en la presente documentación) y, si resultara convenientemente, otros ingredientes activos. Los compuestos activos de la presente invención se pueden administrar por cualquier ruta conveniente, con preferencia en la forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha ruta y a una dosis efectiva para el tratamiento pretendido. Los compuestos y la composición activos se puede • administrar, por ejemplo, por vía oral, intravascular , 5 intraperitoneal, subcutánea, intramuscular o por topicaciones . La frase "coterapia" (o "terapia combinada"), para definir el uso de un agente inhibidor de la cicloxigenasa- 2 y otros agentes farmacéuticos, pretende abarcar la administración de • cada agente de manera secuencial en un régimen que proporcionará los efectos beneficiosos de la combinación de drogas y también pretende abarcar la coadministración de estos agentes de una manera sustancialmente simultánea, como por ejemplo en una sola cápsula que posee una relación fija de estos agentes activos o en cápsulas separadas múltiples para cada agente. A • La frase "terapéuticamente efectiva" pretende calificar la cantidad de cada agente que permitirá alcanzar la meta de mejora en la severidad de la enfermedad y la frecuencia de incidencia con respecto al tratamiento de cada agente por sí solo, en tanto se evitan los efectos secundarios asociados típicamente con las terapias alternativas.

Para la administración por vía oral, la composición farmacéutica se puede encontrar en la forma de, por ejemplo, una tableta, una cápsula, una • suspensión o un líquido. La composición farmacéutica 5 se elabora con preferencia en la forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular de ingrediente activo. Los ejemplos de dichas unidades de dosificación son tabletas o cápsulas. El ingrediente activo también se puede administrar por inyección coo una composición en la cual se puede • emplear, por ejemplo, salina, dextrosa o agua como transportador adecuado. La cantidad de compuestos terapéuticamente activos que se administra y el régimen de dosificación para el tratamiento de la enfermedad con los compuestos y/o las composiciones de esta invención depende de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo y la condición médica del sujeto, la severidad de la enfermedad, la ruta y frecuencia de administración y el compuesto particular empleado y por consiguiente puede variar ampliamente. Las composiciones farmacéuticas pueden contener ingredientes activos en el rango de 0.1 a 2000 mg, con preferencia en el rango de 0.5 a 500 mg aproximadamente y con mayor preferencia entre 1 y 100 mg . Resulta apropiada una dosis diaria de 0.01 a 100 mg/kg peso corporal, con preferencia entre aproximadamente 0.5 y 20 mg/kg peso corporal y con mayor preferencia de 0.1 a 10 mg/kg peso corporal aproximadamente. La dosis diaria se puede administrar en una a cuatro dosis por día. En el caso de psoriasis y otras afecciones de la piel, puede resultar preferible aplicar una preparación tópica de los compuestos de la invención cuatro veces por día. Para las inflamaciones oculares o de otros tejidos externos, por ejemplo, en boca y piel, las formulaciones se aplican con preferencia en un ungüento o crema o como un supositorio que contiene los" ingredientes activos en una cantidad total de, por ejemplo, 0.075 a 30% p/p, con preferencia de 0.2 a 20% p/p y con mayor preferencia de 0.4 a 15% p/p. Cuando se formula como un ungüento, los ingredientes activos se pueden emplear con una base para ungüento parafínica o miscible en agua. Como alternativa, los ingredientes activos se pueden formular como una crema con una base para crema de aceite- en- agua. Si resultara conveniente, la fase acuosa de la base para crema puede incluir, por ejemplo, por lo menos un 30% p/p e un alcohol polihídrico, como propilenglicol, butan-, 1,3- diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación tópica puede incluir, convenientemente, • un compuesto que mejore la absorción o la penetración 5 del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de dichos mejoradores de la penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados. Los compuestos de esta invención se pueden administrar medante un dispositivo transdérmico. La administración tópica se • llevará a cabo, con preferencia, utilizando un parche ya sea del tipo reservorio o del tipo de membrana porosa o de la variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo se distribuye de forma continua desde el reservorio o las microcápsulas a través de una membrana hacia el adhesivo permeable al agente activo, que se encuentra en contacto con la piel o mucosa del receptor. Si el agente activo se absorbe a través de la piel, se administra un flujo controlado y predeterminado de agente activo al receptor. En el caso las microcápsulas el agente encapsulante también puede funcionar como una membrana. La fase oleosa de las emulsiones de esta invención se pueden constituir a partir de los ingredientes conocidos de una manera también conocida. En tanto la fase puede comprender meramente un emulsionante, puede comprender una mezcla de por lo menos un emulsionante con una grasa o un aceite o bien, con una grasa y un aceite. El emulsionante hidrofílico se incluye, con preferencia, junto con un emulsionante lipofílico que actúa como estabilizador. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el o los emulsionantes con o sin uno o más estabilizadores, constituyen la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la denominada base para ungüento emulsionante que forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones cremosas. Los emulsionantes y los estabilizadores de emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y laurilsulfato de sodio, entre otros. La elecció de las grasas o los aceites adecuados para la formulación se basa en lograr las propiedades cosméticas deseadas, dado que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites que se pueden emplear en las formulaciones de emulsiones farmacéuticas es muy baja. Por 3.65 consiguiente, la crema será, con preferencia, un producto no grasoso, no coloreante y lavable con una consistencia adecuada para evitar pérdida de los • tubos u otros contenedores. Se pueden emplear esteres 5 de alquilo, de cadena lineal o ramificada, mono- o dibásicas, tales como di- isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de esteres de • cadena ramificada. Estos se pueden emplear solos o en combinación, dependiendo de las propiedades requeridas. Como alternativa, se pueden emplear lípidos de alto punto de fusión, tales como parafina blanda blanca y (o parafina líquida u otros aceites minerales . Las formulaciones adecuadas para la administración tópica ocular también incluyen gotas oftálmicas en las cuales los ingredientes activos se disuelven o suspenden en un transportador adecuado, en especial un solvente acuoso para los ingredientes activos. Los ingredientes activos antiinflamatorios están presentes, con preferencia, en una concentración de 0.5 a 20%, con mayor preferencia de 0.5 a 10% y con particular preferencia a 1.5% p/p.

A los fines terapéuticos, los compuestos activos de esta invención de combinaciones, se combinan habitualmente con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta de administración indicada. Si se administra per os , los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, almidón en polvo, esteres celulósicos de ácidos alcanos, alquilésteres celulósicos, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfóricos y sulfúricos, gelatina, goma de acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico y luego se forman en tabletas o se encapsulan para una administración conveniente. Dichas cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de liberación controlada, que se puede proporcionar en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa. Las formulaciones para una administración por vía parenteral se pueden encontrar en la forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles, isotónicas, acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o granulos estériles que poseen uno o más de los transportadores o diluyentes mencionados para las formulaciones de administración por vía oral. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de maní, aceite de ajonjolí (sésamo), alcohol bencílico, cloruro de sodio y/o diversos buffers. otros adyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en el arte de la farmacéutica. Todas las referencias mencionadas se incorporan a modo de referencia como si estuvieran transcritas en la presente documentación. El documento de la prioridad, USSN 60/044.485, también se incorpora a la presente documentación a modo de referencia . Si bien esta invención se describió con respecto a realizaciones específicas, los detalles de dichas realizaciones no deben considerarse como limitaciones .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (49)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1 . Un compuesto de Fórmul a I ' • caracterizado porque X se selecciona de O, S, CR "Rt y en donde Ra se selecciona de hidruro, alquilo de C1-C3, fenil-alquilo de C1-C3, (fenilo sustituido) - 10 alquilo de C1-C3 donde el anillo fenilo es sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionado de alquilo de C?-C6, hidroxi, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquilamino de C?-C6/ acilo y carboxi-alquilo de C?-C6; 15 en donde cada uno de Rb y Rc es independientemente • seleccionado de hidruro, alquilo de d-C3, fenilalquilo de C?-C3, perfluoroalquilo de C1-C3, cloro, alquiltio de C?-C6, alcoxi de Cx-C6, nitro, ciano y ciano-alquilo de C1-C3.; 20 en donde R se selecciona de carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo de C?-C6; en donde R" se selecciona de hidruro, fenilo, tienilo y alquenilo de C2-C6; en donde R1 se selecciona de perfluoroalquilo de C:-C3, cloro, alquiltio de C?-C6, alcoxi de C?-C6, nitro, ciano y ciano-alquilo de C?~C3; en donde R2 es uno o más radicales independientemente seleccionados de hidruro, halo, alquilo de C:-Cr, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2- C6 , haloalquinilo de C2-C6, aril-alquilo de C?~C3, arilalquinilo de C2-C6, ari 1-alquenilo de C2-C¿, alcoxi de C?~C6, metilendioxi, alquiltio de C?-Cé, alquilsulfinilo de C?-C6, ariloxi, ariltio, arilsulfinilo, heteroariloxi , alcoxi de C?-C¿- alquilo de C?-C6, aril-alquiloxi de C?-CD, heteroaril-alquiloxi de C?-C6, aril-alcoxi de C?-Ct— alquilo de C?-C6, haloalquilo de C?-C6, haloalcoxi de Ci-Cß, haloalquiltio de C?~C6, haloalquilsul finilo de C?-C6, haloalquilsulfonilo de Ci-C , haloalquilo de C?-C3-hidroxialquilo de C?-C3, hidroxialquilo de C?-C6, hidroxiimino-alqui lo de Ci-Cß, alquilamino de C?~C6, arilamino, aril- alquilamino de C?~C6, heteroarilamino, heteroaril- alquilamino de C?-C6, nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, alquilaminosul fonilo de C?-C0, arilaminosulfonilo, het eroarilaminosul fonilo , aril-alquilaminosulfonilo de Ci-Ce, heteroaril- al qui1aminosulfonilo de C?~C6, heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilo de C?-C6, aril-alquilsulfonilo de C?-C6, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aril-alquilcarbonilo de Ci-Cß, heteroaril-alquilcarbonilo de C-_-C„, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo de C?-C6, formilo, haloalquilcarbonilo de C?-C6 y alquilcarbonilo de C?-C6; y en donde los átomos del anillo A, A1, A2, A3 y A" se seleccionan independientemente de carbono y nitrógeno, con la condición de que al menos dos de A1, A2, A3 y A4 sean carbono; o en donde R2 junto con el anillo A forma un radical seleccionado de naftilo, quinolilo, isoquinolilo , quinol i zinilo , quinoxalinilo y dibenzofurilo ; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
2. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X se selecciona de CReRl NRa; en donde R" se selecciona de hidruro, alquilo de Cx-C3, fenilalquilo de C?~C3, (fenilo sus tituids ) -alquilo de Ci~C3 donde el anillo fenilo está sustituido con 1 a 3 süstituyentes seleccionados de alquilo de C -Cr, hidroxi, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquilamino de C?-C6, acilo y carboxi-alquilo de C-Cc; en donde cada uno de se selecciona 5 independientemente de hidruro, alquilo de d-C;,, fenil-alquilo de C1-C3, perfluoroalquilo de C:-C-., cloro, alquiltio de C?-C6, alcoxi de C?-C6, nitro, ciano y ciano-alquilo de C?-C3; en donde R se selecciona de carboxilo, aminocarbonilo, 10 alquilsulfonilaminocarbonilo de C?-C6 y alcoxicarbonilo F de C?-C6; en donde R" se selecciona de hidruro, fenilo, tienilo y alquenilo de C2-Ce; en donde R1 se selecciona de perfluoroalquilo de C1-C3, cloro, alquiltio de C?-C6, alcoxi de d-C6, nitro, ciano y 15 ciano-alquilo de C?-C3; en donde R2 es uno o más radicales independientemente seleccionados de hidruro, halo, alquilo de C?-C6, alquenilo de C - ¿ , alquinilo de C2-C6, halo-alquinilo de C2-C6/ aril¬ F alquilo de C?-C3, aril-alquinilo de -Ce, aril- 20 alquenilo de C2-C6, alcoxi de C?-C6, metilendioxi, alquiltio de Ci-Ce, alquilsulfinilo de C?-C6, ariloxi, ariltio, arilsul finilo , heteroariloxi , alcoxi de C;-C,- alquilo de C?~C6, ari 1-alquiloxi de C?-C6, heteroaril- alquiloxi de C?~Cs, aril-alcoxi de C?-Ce-alqui lo de 25 Ca-Ce, haloalquilo de C?~C6, haloalcoxi de C-±-C0, haloalquiltio de d-C6, haloalquilsulfinilo de C?-C6, haloalquilsulfonilo de C?-C6, haloalquilo de C1-C3-hidroxialquilo de C?-C3, hidroxialquilo de Ci-Cß, hidroxiimino-alquilo de d-C6, alquilamino de C?-Cu, arilamino, aril-alquilamino de C?-C6, heteroarilamino, heteroaril-alquilamino de C?-C6, nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo de C?-C¿, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo , aril-alquilaminosulfonilo de C?-C6, heteroaril-alquilaminosulfonilo de C?-C6, heterociclilsulfonilo , alquilsulfonilo de C?-C6, aril-alquilsulfonilo de C?-C6, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aril-alquilcarbonilo de C?-C6, heteroaril-alquilcarbonilo de C?-C6, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo de C1-C0, formilo, haloalquilcarbonilo de C?~C6 y alquilcarbonilo de C?-C6; y en donde los átomos en el anillo A, A1, A2, A3 y A4 se seleccionan independientemente de carbono y nitrógeno, con la condición de que al menos tres de A1, A2, A3 y A4 sean carbono; o en donde R2 junto con el anillo A forma un radical naftilo o quinolilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X se selecciona de O, S y NRa; en donde Ra se selecciona de hidruro, alquilo de C?~C3, ( fenil ) etilo y (fenilo opcionalmente sus ti tuido ) metilo donde el anillo fenilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-C6, hidroxi, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquilamino de C?-C6; en donde R es carboxilo; en donde R" se selecciona de hidruro y alquenilo de -Ce; en donde R1 se selecciona de perfluoroalquilo de Ci-d; en donde R2 es uno o más radicales seleccionados independientemente de hidruro, halo, alquilo de d-d, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halo-alquinilo de C2-C6, fenil-alquilo de C?~C6, fenil-alquinilo de d-C6, fenil-alquenilo de C - Ce , alcoxi de d-C3, metilendioxi, alcoxi de Ci-d-alquilo de C?~C3, alquiltio de C?~C3, al quilsul fini lo de d-C.,, feniloxi, feniltio, fenilsulfinilo, haloalquilo de Ci-d-hidroxialquilo de C?~C3, fenil-alquiloxi de Ci-d-alquilo de C?-C3, haloalquilo de C?-C3, haloalcoxi de C?-C3, haloalquiltio de C1-C3, hidroxialquilo de C1-C3, alcoxi de d.-C3-alquilo de C1-C3, hidroxiimino-alquilo de C1-C3, alquilamino de C?-C6, nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, N-alquilaminosul fonilo , N-arilaminosulfonilo, N-heteroarilaminosulfonilo, N- ( fenil-alquilo de d-C6) aminosulfonilo , N- (heteroaril-alquilo de d-C6) aminosulfonilo , fenil-alquilsulfonilo de Ca-C3, heterociclilsulfonilo de 5 a 8 miembros, alquilsulfonilo de C?~C6, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 a 9 miembros, fenil-alquilcarbonilo de ' C?-C6, fenilcarbonilo, 4-clorofenilcarbonilo, 4-hidroxi fenilcarbonilo , 4-trifluoromet ilfenilcarbonilo , 4-metoxifenilcarbonilo, aminocarbonilo, formilo y alquilcarbonilo de C?-C6; en donde los átomos en el anillo A, A1, A2, A3 y A4 se seleccionan independientemente de carbono y nitrógeno, con la condición de que al menos tres de A1, A2, A3 y A4 son carbono; o en donde R2 junto con el anillo A forma un radical naftilo, benzofurilfenilo , o quinolilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque X se selecciona de 0, S, y NRa; en donde Ra se selecciona de hidruro, metilo, etilo, ( 4-trifluorometil ) bencilo, ( 4-clorometil ) bencilo, ( 4-metoxi ) bencilo , y (4-ciano) bencilo, ( 4-ni tro ) bencilo ; en donde R es carboxilo; en donde R" se selecciona de hidruro y etenilo; en donde R1 se selecciona de trifluorometilo y pentafluoroetilo ; en donde R2 es uno o más radicales independientemente seleccionados de hidruro, cloro, bromo, fluoro, yodo, metilo, terbutilo, etenilo, etinilo, 5-cloro-l-pentinilo , 1-pentinilo, 3 , 3-dimetil-1-butinilo, bencilo, feniletilo, fenil-etinilo, 4-clorofenil-etinilo , 4-metoxifenil-etinilo, feniletenilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, feniloxi, feniltio, fenilsulfinilo, metilendioxi, benciloximetilo, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, hidroximetilo, hidroxi-trifluoroetilo, metoximetilo, hidroxiiminometilo, N-metilamino, nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, N-metilaminosulfonilo , N-fenilaminosulfonilo, N-furilaminosulfonilo, N- (bencil ) aminosulfonilo, N- ( furilmetil ) aminosulfonilo , bencilsulfonilo , fenil-etilaminosulfonilo, furilsulfonilo, metilsul fonilo , fenilo, fenilo sustituido con uno o más radicales seleccionados de cloro, fluoro, bromo, metoxi, metiltio y metilsul fonilo, bencimidazolilo, tienilo, tienilo sustituido con cloro, furilo, furilo sustituido con cloro, bencilcarbonilo, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, formilo y metilcarbonilo; en donde los átomos del anillo A, AA A2, A3 y A4 se seleccionan independientemente de carbono y nitrógeno con la condición de que por lo menos tres de A1, A2, A3 y A4 son carbono; o en donde R2 junto con el anillo A forman un radical naftilo, o quinolilo; o un isómero o su sal farmacéuticamente acept ble .
5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque se selecciona de compuestos, y sus isómeros y sales farmacéuticamente aceptables, del grupo que consiste de: ácido 6-cloro-2 -trifluorometil-2H- 1-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 7-etil-2 -tri fluorometi 1-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 7 -metil-2 -trifluorometil-2H-l -benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido 2, 7-bis (trifluorometil) -2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 7 -bromo- 2- trifluoromet Í1-2H- 1-benzopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido 6-cloro-7 -meti 1-2 -trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 8- ( 1-metiletil) -2-trifluorometil-2H-l- benzopiran- 3 -carboxí lico; ácido 6-cloro-7- (1, 1-dimetiletil ) -2- • trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; 5 ácido 6-cloro-8- ( 1-metiletil) -2- trifluorometil-2H-l-benzopiran- 3-carboxí lico; ácido 2-trifluorometi 1-2H- 1 -benzopi ran- 3- carboxí lico ; ácido 8 -etoxi-2 -trifluorometi 1-2H- 1- 10 benzopiran-3-carboxí lico ; • ácido 7- ( 1 , 1-dimetiletil ) -2-trifluorometil- 2H-l-benzopiran-3-carboxílico ; ácido 6-bromo-2-trifluorometil-2H-l - benzopiran- 3 -carboxí lico ; 15 ácido 8-cloro-2-trifluorometil-2H-l- benzopiran-3-carboxílico; ácido 8-bromo-6-cloro-2-trifluorometil-2H-l - benzopiran-3-carboxílico; • ácido 6-trifluorometoxi-2-trifluorometi 1-2H- 20 l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 8-fluoro-2-tri fluoromet Í1-2H-1- benz opiran- 3 -carboxí lico ; ácido 5, 7-dicloro-2-trifluorometil-2H-l - benzopiran-3-carboxílico; 373- ácido 7, 8-dicloro-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran- 3-carboxí lico ; ácido 7-isopropiloxi-2-tri fluorometil-2H-l -benzopiran-3-carboxílico; ácido 8-fenil-2- trifluorometil-2H-l -benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido 7, 8-dimetil-2-trifluorometÜ-2H- 1 -benzopiran-3 -carboxílico ; ácido 6,8-bis(l, 1-dimetiletil) -2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 7-cloro-2 -trifluorometil-2H- 1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 7- ( 1-metiletil ) -2-trifluorometil-2H-benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido 7-fenil-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-7-etil-2- trifluorometil -2H-l -benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido 8-etil-2- trifluorometil-2H- 1 -benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6-cloro-8-etil-2-trifluorome til-2H- 1-benz opiran- 3 -carboxi 1 ico ; ácido 6-cloro-7-fenil-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran- 3-carboxí lico ; ácido 6, 7-dicloro-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran- 3-carboxí lico ; ácido 6, 8-dicloro-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6, 8-dibromo-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6, 8-dimetoxi-2-trifluorometÍ1-2H-1-benzopiran-3 -carboxílico ; ácido 6-ni tro-2- trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6-amino-2 -trifluorometil-2H-l -benzopiran-3-carboxílico; 6-amino -2 -trifluorometi 1-2H-1 -benzopiran-3-carboxilato de etilo; ácido 6-cloro- 8-metil-2-trifluorometil-2H-A benzopiran- 3 -carboxílico ; ácido 8-cloro-6-metil-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido 8 -cloro- 6-metoxi-2- trifluorometi 1-2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6, 8-difluoro-2- trifluorometil-2H-l -benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-bromo-8-cloro-2- trifluorometil-2H- 1-benzopiran- 3-carboxílico ; ácido 8 -bromo- 6-fluoro-2-trifluoromet Í1-2H-1 -benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 8 -bromo- 6-metil-2 -trifluoromet il-2H- 1-benzopiran-3 -carboxílico ; ácido 8-bromo-5-fluoro-2-trifluorometil-2H-l-benzoiran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-8-fluoro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido 6-bromo-8-metoxi-2-trifluoromet il-2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 7- (N, N-dietilamino) -2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6- [ [ (fenilmetil) amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-l -benzopiran- 3 -carboxí lico; ácido 6- [( dimetilamino ) sulfonil]-2-trifluorometi 1-2H- 1 -benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido 6-aminosulfoni1-2- trifluorometil-2H-l -benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6- (metilamino ) sulfonil-2-trifluorometil-2H- l-benzopiran-3 -carboxí lico; ácido 6- [ ( -morfolino) sulfonil]-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6- [ (1, 1-dimetiletil) minosulfonil]-2-trifluorometi 1-2H-1 -benzopiran- 3-carbo í lico ; ácido 6- [ (2-metilpropil ) aminosul fonil]-2-trifluorometi1-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-metilsulfonil-2-trifluorometil-2H- 1-benzopiran- 3-carboxí lico ; ácido 8-cloro-6- [[ (fenilmetil) aminojsulfonil]- 2-trifluorometil -2H-l -benzopiran- 3- carboxí lico; ácido 6-N, N-dietilaminosulfonil-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico ; ácido 6-fenilacetil-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6- (2, 2-dimetilpropilcarbonil-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6, 8-dicloro-7-metoxi-2- tri fluorometil-2H- 1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-l-benzotiopiran-3-carboxílico; ácido 6- [ [ (2-furanilmetil ) aminojsul fonil]-2- ( trifluorometil) -2H-l -benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido 6- [ (fenilmetil) sulfonil]-2-(trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6- [ [ (feniletil) aminojsul fonil]-2-( trifluorometil )-2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-yodo-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-8-yodo-2- (trifluorometil) -2H- l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 8 -bromo- 6-cloro-2-trifluoromet i 1-2H- 1 - • benzopiran-3-carboxílico; 5 ácido 6-formil-2- (trifluorometil ) -2H-1- benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-8-formil-2- (trifluorometil) - 2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-bromo-7- (1, 1-dimetiletil) -2- _ 10 (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 5, 6-dicloro-2- (trifluorometil) -2H-1- benzopiran- 3-carboxí lico ; ácido 6-ciano-2- (trifluorometil) -2H-1- benzopiran- 3 -carboxí lico ; 15 ácido 6-hidroximetil-2- ( trifluorometil ) -2H- l-be zopiran-3-carboxílico; ácido 6- (difluorometil ) -2- (trifluorometil) - 2H-l -benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido 2, 6-bis (trifluorometil) -2H-1- 20 benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 5, 6, 7- tricloro-2- (trifluorometil) -2H- 1 -benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido 6,7,8-tricloro-2-( trifluorometil ) -2H- 1 -benzopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido 6- (metiltio) -2- (trifluorometil) -2H-1-benzopiran-3- carboxílico ; ácido 6- (metilsulfonil) -2- (trifluorometil) • 2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 5, 8-dicloro-2- (trifluorometil) -2H-1-benzopiran- 3-carboxí1 i co ; ácido 6- (pentafluoroetil) -2- (trifluorometil) -2H-1 -benzopiran-3 -carboxílico ; ácido 6- (1, 1-dimetiletil) -2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 2- (trifluorometil ) -6- [ (trifluorometil) tio]-2H-l-benzopiran-3-carboxí 1 ico ; ácido 6, 8-dicloro-7-metil-2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-2 , 7-bis (trifluorometil ) -2H-1-benzopiran- 3-carboxílico ; ácido 5-metoxi-2- (trifluorometil) -2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-benzoil-2- (trifluorometil) -2H-1-benzopiran-3-carboxílico ; ácido 6- ( 4-clorobenzoil ) -2- (trifluorometil) -2H- 1 -benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido 6- (4-hidroxibenzoil) -2-(trifluorometil) -2H-l -benzopiran- 3-carboxí lico ; ácido 6-fenoxi-2- (trifluorometil) -2H-1- benzopiran- 3-carboxílico; ácido 8-cloro-6- ( 4-clorofenoxi ) -2-trifluorometil ) -2H-l-benzopiran- 3-carboxílico ; ácido 2- (trifluorometil) -6- [4- (trifluorometil) • fenoxi ) -2H-1 -benzopi ran- 3-carboxí lico ; ácido 6- (4-metoxifenoxi) -2- (trifluorometil) -2H-l-benzopir n-3-carboxílico; ácido 6- ( 3-cloro-4-metoxifenoxi ) -2-(trifluorometil) -2H-l -benzopiran- 3-carboxí 1 ico; ácido 6- (4-clorofenoxi) -2- ( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 8-cloro-2- (trifluorometil) -6- [4-(trifluorometil)fenoxi]-2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-8-ciano-2- (trifluorometil) -2H-1 -benzopiran- 3 -carboxílico ; ácido 6-cloro-8-[ (hidroxiimino ) metil]-2-( trifluorometil ) -2H-l-benzopiran- 3-carboxí lico ; ácido 6-cloro-8- (hidroximetil) -2-( tri fluorometil ) -2H-1 -benzopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido 8- ( lH-bencimidazol-2-il ) -6-cloro-2-( trifluorometil ) -2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; ácido 7- (1, 1-dimetiletil) -2- (pentafluoroetil) -2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; 335 ácido 6-cloro-8- (metoximetil) -2- (trifluorometil) 2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-8- (benciloximetil ) -2- ( trifluorometil ) -2H-1 -benzopiran-3-carboxi lico ; ácido 6-cloro-8-etenil-2- (trifluorometil ) • 2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-cloro- 8-etinil-2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-8- (2-tienil) -2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxílico ; ácido 6-cloro-8- (2-furanil) -2- (trifluorometil) -2H-l -benzopir n- 3 -carboxí lico ; ácido 6-cloro-8- ( 5-cloro-l-pentinil ) -2-( trifluorometil ) -2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-8- (1-pentinil) -2- (trifluorometil) - H-l -benzopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido 6-cloro-8- (feniletinil) -2- (trifluorometil) - H-l - enz opiran- 3 -carboxí lico ; ácido 6-cloro-8- (3, 3-dimetil-l-butinil) -2-(trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6-cloro-8-[ ( 4-clorofenil ) etinil]-2-( trifluorometil )-2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-8-[( 4 -metoxi fenil ) etinil]-2-( trifluorometil )-2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6- ( feniletinil) -2- (trifluorometil) -2H- l-b nzopiran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-8- ( 4-clorofenil ) -2- ( trifluorometil )-2H-l-benzopiran-3-carboxílico; 5 ácido 6-cloro-8- ( 3-metoxifenil ) -2- ( trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-8-[( 4-metil tio) fenil]-2- ( trifluorometil) -2H-1 -benzopiran- 3-carboxí lico ; ácido 6-cloro-8-[ ( 4-metilsulfonil ) fenil]-2- 10 (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; • ácido 6-cloro-8-fenil-2- (trifluorometil) -2H- 1 -benzopiran- 3 -carboxí lico; ácido 6-bromo- 8-fluoro-2- (trifluorometil) - 2H-l-benzopiran-3-carboxílico; 15 ácido 6- ( 4-fluorofenil ) -2- (trifluorometil ) - 2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-fenil-2- (trifluorometil) -2H-1- benzopi ran- 3 -carboxí lico ; • ácido 8-cloro-6-fluoro-2- (trifluorometil) - 20 2H-l -benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido 6, 8-diyodo-2- (trifluorometil) -2H-1- benzopiran-3 -carboxí lico ; ácido 6- (5-cloro-2-tienil) -2- (trifluorometil) -2H- 1-benzopiran- 3-carboxílico ; ácido 6-(2-tienil)-2- (trifluorometil ) -2H-l benzopiran- 3-carboxílico ; ácido 6- ( 4-clorofenil ) -2- (trifluorometil) - • 2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6- ( 4 -bromofenil) -2- (trifluorometil ) - 2H-l-benzopiran-3-carboxílico,• ácido 6- (etinil) -2- (trifluorometil ) -2H-l benzopiran- 3 -carboxílico ; ácido 6-metil-2- (trifluorometil) -2H-1- • 10 benzop i ran- 3 -carboxí lico ; ácido 6-cloro-8- ( 4-metoxi fenil ) -2- trifluorometil-2H-l -benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6-cloro-2- (trifluorometil) -4-etenil- 2H-l -benzopiran- 3- carboxí lico ; 15 ácido 6-cloro-2- (trifluorometil) -4-fenil-2H- 1 -benzopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido 6-cloro-4- (2-tienil) -2- (trifluorometil) -2H- 1 -benzopi ran- 3- carboxí lico ; ácido 6- (2, 2, 2-trifluoro-l-hidroxietil) - 2 - 20 ( trifluorometil ) -2H-l -benzopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido 6-metil-2- (trifluorometil) -2H-1- benzotiopi ran- 3 -c rboxí lico ; ácido 6, 8-dimetil-2- (trifluorometil) -2H-1- benzotiopiran-3-carboxílico; ácido 6- (1, 1-dimetiletil) -2- (trifluorometil) -2H- l-benzotiopiran-3-carboxílico; ácido 7-metil-2- (trifluorometil) -2H-1- benzotiopiran- 3 -carboxí lico ; 5 ácido 6, 7-dimetil-2- (trifluorometil ) -2H-1- bnzo ti opiran- 3 -carboxí lico ; ácido 8-metil-2-trifluorometil ) -2H-1- benzoti opiran- 3 -carboxí lico; ácido 2- ( trifluorometil ) -2H-l-benzotiopiran- 10 3-carboxílico ; • ácido 6-cloro-7-metil-2- (trifluorometil) -2H- 1 -benzotiopiran-3 -carboxílico ; ácido 7-cloro-2- (trifluorometil) -2H-1- benzotiopiran-3-carboxílico ; 15 ácido 6, 7-dicloro-2- ( tri fluorome til ) -2H- 1- benzotiopiran-3-carboxílico; ácido 2- (trifluorometil) -6- [ (trifluorometil) tio]- 2H-l -benzopiran- 3 -carboxí lico ; • ácido 6 , 8-dicloro-2-trifluorometÍ1-2H-1- 20 benzo t iopiran-3-carboxí lico ; ácido 6-cloro-1, 2-dihidro-2- (trifluorometil) -3- quinolincarboxílico ; ácido 6, 8-dicloro-l, 2-dihidro-2- (trifluorometil) - 3 -quinolincarboxí lico; ácido 6, 7-difluoro-l,2-dihidro-2- (trifluorometil) • 3-quinolincarboxílico; ácido 6-yodo-l,2-dihidro-2- (trifluorometil ) • • 3-quinolincarboxílico; 5 ácido 6-bromo-l, 2-dihidro-2- (trifluorometil) -3- quinolincarboxílico; ácido l,2-dihidro-6- (trifluorometoxi) -2- ( trifluorometil ) -3- quinolincarboxílico; ácido 6- (trifluorometil) -1, 2-dihidro-2- 10 (trifluorometil) -3-quinolincarbo-xílico ; • ácido 6-ciano-l, 2-dihidro-2- (trifluorometil) -3- quinolincarboxílico; ácido 6-cloro-l, 2 -dihidro- l-metil-2- ( trifluorometil ) -3- quinolincarboxílico; 15 ácido 6-cloro-l, 2-dihidro-2- (trifluorometil) -1- [ [4- (trifluorometil) fenil]metil]-3-quinolincarboxílico; ácido 6-cloro-l-[ ( -clorofenil ) metilj-1 , 2- dihidro-2- (trifluorometil) -3-quinolincarboxí lico ; • ácido 6-cloro-l, 2-dihidro-2- (trifluorometil) -1- 20 [ [4- (metoxi) fenil]metil]-3-quinolincarboxí lico ; ácido 6-cloro-l-[ ( 4-cianofenil ) metilj-1 , 2- dihidro-2- (trifluorometil) -3-quinolincarboxí lico ; ácido 6-cloro-l, 2-dihidro-l- [ (4-nitrofenil) metil]- 2- (trifluorometil) -3-quinolincarboxí lico ; ácido 6-cloro-l, 2-dihidro-l-etil-2- ( trifluorometil ) -3-quinolincarboxílico; ácido 6-cloro-2- ( trifluorometil ) -1 , 2- • dihidro [1, 8]naftiridin-3-carboxílico ; ácido 2-trifluorometil-2H-nafto [1, 2-bjpiran- 3-carboxílico; ácido 2-trifluorometil-3H-nafto [2, l-b]piran- 3- carboxílico; ácido 2-trifluorometil-2H-nafto [2, 3-b]piran- & 10 3-carboxí lico ; ácido 5- (hidroximetil) -8-metil-2- (trifluorometil) - 2H-pirano [2, 3-c]piridin-3-carboxílico ; ácido 6- ( trifluorometil ) -6H-1, 3-dioxolo [4, 5- g] [ljbenzopiran-7-carboxílico; y 15 ácido 3- ( trifluorometil ) -3H-benzofuro [3, 2- f] [l]benzopiran-2-carboxílico .
6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X es 0; en 20 donde R es carboxilo; en donde R" se selecciona de hidruro y alquenilo de C2-C6; en donde R1 se selecciona de perfluoroalquilo de d-d; en donde R~ es uno o más radicales independientemente seleccionados de hidruro, halo, alquilo de C - C. , 25 fenilalquilo de d-C6, fenilalquinilo de C_-C , fenílalquenilo de C2-C6, alcoxi de d-C6, feniloxi, heteroariloxi de 5 ó 6 miembros, fenilalquiloxi de Ci-Ce, heteroaril-alquiloxi de C?-C6 de 5 ó 6 • miembros, haloalquilo de C?~C6, haloalcoxi de Ci-C. , 5 N- (alquilo de C?-C6) amino, N, N-di- ( alquilo de C - d) amino, N-fenilamino, N- ( fenil-alquilo de d- Cs) amino, N-heteroarilamino , N- (heteroaril- alquilamino de C?-C6), nitro, amino aminosulfonilo, N- (alquilo de C?-C6) aminosulfonilo, N, N-di- ( alquilo 10 de C?-C6) aminosulfonilo N-arilaminosul fonilo, N- heteroarilaminosulfonilo, N- ( fenil-alquilo de d- C6) aminosulfonilo, N- (heteroaril-alquilo de C-t- C6) aminosulfonilo, heterociclisulfonilo de 5 a 8 miembros, alquilsulfonilo de C?-C6, fenilo 15 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, fenilalquilcarbonilo de C?-C6, heteroarilcarbonilo, fenilcarbonilo, aminocarbonilo, y alquilcarbonilo de • C?-C6; en donde los átomos de anillo A, A1, A2, A3 y A4 20 se seleccionan independientemente de carbono y nitrógeno con la condición de que por lo menos tres de A1, A2, A3 y A4 son carbono; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque X es 0; en donde R es carboxilo; en donde R" se selecciona de F hidruro y etenilo; en donde R1 se selecciona de trifluorometilo y pentafluoroetilo; en donde R: es uno o más radicales independientemente seleccionados de hidruro, cloro, bromo, fluoro, yodo, metilo, terbutilo, etenilo, etinilo, 5-cloro-l-pentinilo , 1- pentinilo, 3 , 3-dimetil-l-butinilo, bencilo, ** 10 feniletilo, fenil-etinilo, 4-clorofenil-etinilo, 4- metoxifenil-etinilo, feniletenilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo , feniloxi, feniltio, fenilsulfinilo, piridiloxi, tieniloxi, furiloxi, fenilmetoxi, metilendioxi, benciloximetilo, trifluorometilo, 15 difluorometilo, pentafluoroetilo , trifluorometoxi, trifluorometil tio, hidroximetilo, hidroxi- trifluoroetilo, metoximetilo, hidroxiiminometilo, N- metilamino, N- fenilamino , N- (bencil ) amino , nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, N-metilaminosul fonilo, 20 N-fenilaminosulfonilo , N- furilaminosul fonilo, N- (bencil) aminosulfonilo, N- (furilmetil) aminosulfonilo, bencilsulfonilo, feniletilaminosulfonilo, furilsulfonilo, metilsul fonilo , fenilo, fenilo sustituido con uno o más radicales seleccionados de cloro, fluoro, bromo, 25 metoxi, metiltio y metilsul fonilo , bencimidazolilo, tienilo, tienilo sustituido con cloro, furilo, furilo sustituido con cloro, bencilcarbonilo, furilcarbonilo, fenilcarbonilo, aminocarbonilo, formilo y metilcarbonilo; y en donde uno de los átomos del anillo A, A1, A2, A3 y A4 es nitrógeno y los otros tres son carbono; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
8. 8. Un compuesto de conformidad con ] a reivindicación 7, caracterizado porque X es O; en donde R es carboxilo; en donde R" se selecciona de hidruro y etenilo; en donde R1 se selecciona de trifluorometilo y pentafluoroetilo ; en donde R2 es uno o más radicales independientemente seleccionados de hidruro, cloro, bromo, fluoro, yodo, metilo, terbutilo, etenilo, etinilo, 5-cloro-l-pentinilo, 1-pentinilo, 3 , 3-dimetil-l-butinilo, bencilo, feniletilo, fenil-etinilo , 4-clorofeni 1-etinilo , 4-metoxifenil-etinilo , feniletenilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, feniloxi, feniltio, fenilsulfinilo, piridiloxi, tieniloxi, furiloxi, fenilmetoxi, metilendioxi, benciloximetilo, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometoxi, trifluorometil tio, hidroximetilo, hidroxi- trifluoroetilo, metoxime tilo , hidroxiiminometilo, N-metilamino, N- fenilamino , N- 35 AAA (bencil ) amino, nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, N-metilaminosulfonilo, N-fenilaminosulfonilo, N- furilaminosulfonilo, N- (bencil ) aminosulfonilo, N- ( furilmetil ) aminosulfonilo, bencilsulfonilo, feniletil- aminosulfonilo , furilsulfonilo, metilsul fonilo , fenilo, fenilo sustituido con uno o más radicales seleccionados de cloro, fluoro, bromo, metoxi, metiltio y metilsulfonilo, bencimidazolilo, tienilo, tienilo sustituido con. cloro, furilo, furilo & 10 sustituido con cloro, bencilcarbonilo, furilcarbonilo, fenilcarbonilo, aminocarbonilo, formilo y metilcarbonilo; en donde los átomos del anillo A, AA A2, A3 y A4 son carbono; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 15
9. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque se selecciona de compuestos, y sus isómeros y sales farmacéuticamente aceptables, del grupo que consiste 20 de : ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-l - benzopiran- 3-carboxí lico ; ácido (S) -6-cloro-2-trifluorometil-2H- 1 - benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-7-metil-2 -trifluorometi 1-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-7-(l, 1-dimetiletil ) -2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxí lico; ácido (S) -6-cloro-7- (1, 1-dimetiletil) -2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3- carboxílico ; ácido 6-cloro-8- (1-metiletil) -2-tri fluorome t il-2H-l -benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido 7- ( 1 , 1-dimetiletil ) -2- tri fluorome til2H- 1-benzopiran- 3-carboxílico ; ácido 6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido (S) -6-trifluorometoxi-2-tri fluorometil-2H- 1 -benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido 6, 7-dicloro-2-trifluorometÍ1-2H-1 -benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido 6, 8-dicloro-2-triflurometil-2H-l -benzopiran-3-carboxílico; ácido (S) -6, 8-dicloro-2- trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico ; ácido 6, 8-dicloro-7-metoxi-2-trifluorometil-2H-l -benzopiran-3 -carbo ílico ; ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-l -benzo ti opiran- 3 -carboxí lico ; ácido (S) -6-cloro-2-trifluorometil-2H-l- benzotiopiran-3-carboxílico; ácido 6-ciano-2- (trifluorometil) -2H-1- • benzopiran-3-carboxílico; 5 ácido (S) -6-ciano-2- (trifluorometil ) -2H-1- benzopiran- 3-carboxí lico ; ácido 6-hidroximetil-2- (trifluorometil) -2H- 1 -benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido 6- ( difluorometil ) -2- (trifluorometil) - 10 2H-l -benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido 2, 6-bis (trifluorometil) -2H-1- benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido 5, 6, 7-tricloro-2- (trifluorometil) -2H- 1 -benzopiran- 3 -carboxí lico ; 15 ácido 6, 7 , 8-tricloro-2- ( trifluorometil ) -2H- 1 -benzopiran- 3-carboxí lico ; ácido 6- (metiltio) -2- (trifluorometil) -2H-1- benzopiran-3-carboxílico ; • ácido 6- (pentafluoroetil) -2- ( trifluorometil ) - 20 2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 2- (trifluorometil) -6- [ (trifluorometil) tio]- 2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6, 8-dicloro-7-metil-2- (trifluorometil) - 2H- 1 -benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido 6-benzoil-2- (trifluorometil) -2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6- ( 4-clorobenzoil ) -2- (trifluorometil) 2H-l -benzopiran- 3-carboxí lico; ácido 6- (4-hidroxibenzoil) -2- (trifluorometil 2H-l -benzopiran- 3-carboxí lico ; ácido 6-fenoxi-2- (trifluorometil) -2H-1-benzopiran-3 -carboxílico ; ácido 2- (trifluorometil) -6- [4- (trifluorometil) -fenoxi) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido (S)-2- (trifluorometil) -6- [ 4-( trifluorometil ) fenoxi ) -2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6- ( 4-metoxifenoxi ) -2- (trifluorometil) • 2H-l -benzopiran-3 -carboxí lico ; ácido 6- ( 3-cloro-4-metoxifenoxi ) -2- ( tri fluorometil) -2H- l-benzopiran-3-carboxí lico; ácido 6- (4-clorofenoxi) -2- ( trifluorometil ) -2H-l -benzopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido 8-cloro-2- (trifluorometil ) -6- [ 4-(trifluorometil) fenoxi]-2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6-cloro-8-ciano-2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-8- (2-tienil) -2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3- carboxílico; ácido 6-cloro-8- (feniletinil) -2- (trifluorometil) 2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-8-[ (4-clorofenil ) etinil]-2- ( trifluorometil ) -2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-8- [ ( 4-metoxifenil ) etinil]-2- ( trifluorometil ) -2H- 1 -benzopiran-3- carboxí lico ; ácido (S) -6-cloro-8- [ (4 -metoxi fenil) etinil]-2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6- (feniletinil) -2- (tri fluoromet il ) -2H-l-benzopiran-3-carboxílico ; ácido 6-cloro-8- ( 4-clorofenil ) -2- ( trifluorometil )-2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-8-fenil-2- (trifluorometil) -2H-1 -benzopiran-3 -carboxílico ; ácido 6- ( 4-bromofenil ) -2- ( trifluorometil ) - 2H- 1 -benzopiran- 3-carboxí lico ; ácido 6-cloro-8- ( 4-metoxifenil ) -2-trifluoromet il-2H-l-benzspiran-3-carboxí lico ; y ácido 6- (2, 2, 2-trifluoro-l-hidroxietil) -2-(trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxí lico .
10. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X es S; en donde R es carboxilo; en donde R1 se selecciona de perfluoroalquilo de d-C3; en donde R2 es uno o más radicales independientemente seleccionados de hidruro, halo, alquilo de C?~C6, fenilalquilo de C?-C6, fenilalquinilo de C2-C6, fenilalquenilo de C2-C6, alcoxi de C?-C6, feniloxi, heteroariloxi de 5 o 6 miembros, fenilalquiloxi de d-d, heteroarilalquiloxi de C?-C6 de 5 ó 6 miembros, haloalquilo de C?-C6, haloalcoxi de C?-C6, alquilamino de C?-C6, N-fenilamino, N- ( fenil-alquilo de C:-Ce) amino, N-heteroarilamino, N- (heteroaril-alquilamino de C?-C3, nitro, amino, aminosulfonilo, N-alquilaminosulfonilo, N-arilaminosul fonilo , N-heteroarilaminosulfonilo, N- ( fenil-alquilo de C?-C6) aminosulfonilo, N- (heteroaril-alquilo de C?-C6 ) aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo de 5 a 8 miembros, alquilsulfonilo de C?-C¿ fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, fenil-alquilcarbonilo de C?-C6, heteroarilcarbonilo, fenilcarbonilo, aminocarbonilo y alquilcarbonilo de -Ce; en donde los átomos del anillo A, A1 A' A4 se seleccionan independientemente de carbono y nitrógeno con la condición de que por lo menos tres de A1, A2, A3 y A4 son carbono; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque X es S; en donde R es carboxilo; en donde R" se selecciona de hidruro y etenilo; en donde R1 se selecciona de trifluorometilo y pentafluoroetilo ; en donde R" es uno o más radicales independientemente seleccionados de hidruro, cloro, bromo, fluoro, yodo, metilo, terbutilo, etenilo, etinilo, 5-cloro-l-pentinilo , 1-pentinilo, 3 , 3-dimeti.l-l-butinilo , bencilo, feniletilo, fenil-etinilo, 4-clorofenil-etinilo , 4-metoxifenil-etinilo, feniletenilo, metoxi, metiltio, met ilsulfinilo, feniloxi, feniltio, fenilsulfonilo, piridiloxi, tieniloxi, furiloxi, fenilmetoxi, metilendioxi, benciloximetilo, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo , trifluorometoxi, trifluorometiltio, hidroximetilo, hidroxi-tri fluoroetilo , metoximetilo, hidroxiiminometilo, N-metilamino, N- fenilamino, N- (bencil ) mino , nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, N-metilaminosulfonilo, N-fenilaminosulfonilo, N-furilaminosul fonilo , N- (bencil) aminosulfonilo, N- (furilmetil) aminosulfonilo, bencilsulfonilo, feniletilaminosul fonilo , furilsulfonilo, metilsulfonilo, fenilo, fenilo sustituido con uno o más radicales seleccionados de cloro, fluoro, bromo, metoxi, metiltio y metilsul fonilo , bencimidazolilo, tienilo, tienilo sustituido con cloro, furilo, furilo sustituido con cloro, bencilcarbonilo, furilcarbonilo, fenilcarbonilo, aminocarbonilo, formilo y metilcarbonilo; en donde los átomos del anillo A, AA A2, A3 y A4 son carbono; o un isómero o sal f rmacéuticamente aceptable de los mismos.
12. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque se selecciona de compuestos, y sus isómeros y sales farmacéuticamente aceptables, del grupo que consiste de: ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-l-benzotiopiran-3-carboxílico; ácido 6-metil-2- (tri fluorometil ) -2H- 1-benzotiopiran-3-carboxí lico; ácido 6, 8-dimetil-2- (trifluorometil) 2-H-benzotiopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido 6- ( 1 , 1-dimetiletil ) -2- tri fluorome ti 1 ) - 2H-l-benzotiopiran-3-carboxílico ácido 7-metil-2 — ( trifluorometil ) -2H- 1 -benzotiopiran-3-carboxílico; ácido 6, 7-dimetil-2- (trifluorometil) -2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico; ácido 8-metil-2- (trifluorometil) -2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico ; ácido 2- (trifluorometil) -2H-l-benzotiopiran-3-carboxílico ; ácido 6-cloro-7-metil-2- (trifluorometil) -2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico; ácido 7-cloro-2- (trifluorometil) -2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico; ácido 6, 7-dicloro-2- (trifluorometil) -2H-1-benzot iopiran- 3- carboxí lico ; ácido 2- (trifluorometil) -6- [ (trifluorometil ) -tio]-2H- 1 -benzopiran- 3 -carboxílico ; y ácido 6, 8-dicloro-2-trifluorometil-2H-l-benzotiopiran-3-carboxílico.
13. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X es NRa; en donde Ra se selecciona de hidruro, alquilo de C?~C3, fenil-alquilo de C?-C3, acilo y carboxi-alquí lo de C?~d; en donde R es carboxilo; en donde R1 se selecciona de perfluoroalquilo de d.-C3; en donde R^ es uno o más radicales independientemente seleccionados de hidruro, halo, alquilo de Ci- , fenil-alquilo de C?-C6, fenil-alquinilo de C_-Cr, fenil-alquenilo de d-C6, alcoxi de C?-C6, feniloxi, heteroariloxi de 5 ó 6 miembros, fenil-alquiloxi de Ci-Ce, heteroaril-alquiloxi de 5 ó 6 miembros, haloalquilo de C?~C6, haloalcoxi de C?-C6, alquilamino de Ci-Ce, N-fenilamino, N- (fenilalquilo de C?-C6) amino, N-heteroarilamino, N- (heteroaril-alquilamino de C-d) , nitro, amino, aminosulfonilo, N-alquilaminosulfonilo , 5 N-arilaminosulfonilo, N-heteroarilaminosulfonilo , N- ( fenil-alquilo de C?~C6) aminosulfonilo , N- (heteroaril-alquilo de C?-C6) aminosulfonilo, heterociclisulfonilo de 5 a 8 miembros, alquilsulfonilo de Ci-Cß, fenilo sustituido 10 opcionalmente, heteroarilo opcionalmente sustituido • de 5 ó 6 miembros, fenil-alquilcarbonilo de d-C6, heteroarilcarbonilo, fenilcarbonilo, aminocarbonilo, y alquilcarbonilo de d-C6; en donde los átomos de anillo A, A A2, A3 y A4 se seleccionan 15 independientemente de carbono y nitrógeno con la condición de que por lo menos tres de A1, A2, A3 y A"1 son carbono; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. • 20
14. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque X es NRa ; en donde Ra se selecciona de hidruro, metilo, etilo, (4- ' tri fluorometil ) bencilo, ( 4-clorometil ) bencilo , (4- metoxi ) bencilo , ( -ciano ) bencilo y ( 4-ni tro ) bencilo ; 25 en donde R es carboxilo; en donde R" se selecciona de hidruro y etenilo; en donde R1 se selecciona de trifluorometilo y pentafluoroetilo; en donde R" es uno o más radicales independientemente seleccionados de hidruro, cloro, bromo, fluoro, yodo, metilo, ter-butilo, etenilo, etinilo, 5-cloro-l-pentinilo , 1-pentinilo, 3 , 3-dimetil-l-butinilo, bencilo, feniletilo, fenil-etinilo, 4-clorofenil-etinilo , 4-metoxifenil-etinilo, feniletenilo, metoxi, metiltio, metilsul finilo, feniloxi, feniltio, fenilsulfonilo, piridiloxi, tieniloxi, furiloxi, fenilmetoxi, metilendioxi, benciloximetilo, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo , trifluorometoxi, trifluorometiltio, hidroximetilo, hidroxitrifluoroetilo, metoxi etilo, hidroxiiminometilo, N-metilamino, N-fenilamino, N- (bencil ) amino, nitro, ciano, amino, aminosulfonilo, N-metilaminosul fonilo , N-fenilaminosulfonilo, N-furilaminosul fonilo , N- (bencil) aminosulfonilo, N- (furilmetil) aminosulfonilo, bencilsulfonilo, feniletilaminosulfonilo, furilsulfonilo, metilsulfonilo, fenilo, fenilo sustituido con uno o más radicales seleccionados de cloro, fluoro, bromo, metoxi, metiltio y metilsul fonilo, bencimidazolilo, tienilo, tienilo sustituido con cloro, furilo, furilo sustituido con cloro, bencilcarbonilo, furilcarbonilp , fenilcarbonilo, aminocarbonilo, formilo y metilcarbonilo; en donde los átomos del anillo A, AA A2, A3 y A4 son carbono; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. •
15. 15. Un compuesto de conformidad con ia 5 reivindicación 14, caracterizado porque se selecciona de compuestos, y sus isómeros y sales farmacéuticamente aceptables, del grupo que consiste de : ácido 6-cloro-l, 2-dihidro-2- (trifluorometil) - F 10 3-quinolincarboxílico ; ácido 6, 8-dicloro-l, 2 -dihidro-2 - (trifluorometil ) -3 - quinolincalboxílico ácido 6, 7-di fluoro- 1, 2-dihidro-2- ( trifluorometil) -3-quinolincarboxílico; 15 ácido 6-yodo-l , 2-dihidro-2- ( trifluorometil ) - 3-quinolincarboxílico ; ácido 6-bromo-l, 2-dihidro-2- (trifluorometil) -3- quinolincarboxílico; F ácido 1, 2-dihidro-6- ( trifluorometoxi ) -2- 20 (trifluorometil) -3-quinolincarboxí lico ; ácido 6- (trifluorometil) -1, 2-dihidro-2- ( trifluorometil ) -3-quinolincarboxílico ;- ácido 6-ciano-l, 2-dihidro-2- ( trifluorometil )-3- quinolincarboxí lico ; ácido 6-cloro-l, 2 -dihidro- l-metil-2 - (trí flúorometil) - 3-quinolincarboxílico ; ácido 6-cloro-l, 2-dihidro-2- (trifluorometil ) - 1 [ [4- (trifluorometil) fenil]metil]-3- quinolincarboxí lico ; ácido 6-cloro-l- [ (4-clorofenil) metil]- 1, 2- dihidro-2- (trifluorometil) -3-quinolincarboxí lico ; ácido 6-cloro-l, 2-dihidro-2- ( trifluorometil ) -1- [ [4- (metoxi) fenil]metil]-3-quinolincarboxí lico ; 10 ácido 6-cloro-l- [ ( 4-cianofenil ) metilj-1 , 2- • dihidro-2- (trifluorometil) -3-quinolincarboxílicarbo ; ácido 6-cloro-l, 2-dihidro-l- [ (4-nitrofenil) metilj- 2- (trifluorometil) -3-quinolincarboxílico ; ácido 6-cloro-l, 2 -dihidro-1 -etil-2 - 15 (trifluorometil) -3-quinolincarboxílico ; y ácido (S) -6-cloro-l, 2-dihidro-2- ( trifluorometil) - 3 -quinolincarboxílico . •
16. 16. Un compuesto de conformidad con la 20 reivindicación 2, caracterizado porque X se selecciona de 0, S y NRa; en donde Ra se selecciona de hidruro, alquilo de C?-C3, fenil-alquilo de C-.-d, acilo y carboxi-alquilo de C?-C3; en donde R se selecciona de carboxilo; en donde R1 se selecciona de 25 perfluoroalquilo de C?-C3; en donde los átomos del anillo A, A1, A2, A3 y A4 se seleccionan independientemente de carbono y nitrógeno con la condición de que por lo menos tres de A1, A2, A"? y A4 son carbono; y en donde R2 junto con el anillo A forman un radical naftilo o quinolilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
17. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque X se selecciona de 0, S, y NRa; en donde Ra se selecciona de hidruro, metilo, etilo, ( 4-trifluorometil ) bencilo , ( 4-clorometil) bencilo, ( 4-metoxi ) bencilo y (4-ciano ) bencilo , ( 4-nitro ) bencilo ; en donde R es carboxilo; en donde R" se selecciona de hidruro y etenilo; en donde R1 se selecciona de trifluorometilo y pentafluoroetilo ; en donde los átomos del anillo A, AA A2, A3 y A4 se seleccionan independientemente de carbono y nitrógeno con la condición de que por lo menos tres de A1, A2, A3 y A4 son carbono; o en donde R2 junto con el anillo A forman un radical naftilo, o quinolilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
18. 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque se selecciona dé compuestos, y sus isómeros y sales farmacéuticamente aceptables, del grupo que consiste de : ácido 2-trifluorometil-2H-nafto [1, 2-b]piran- 3- carboxí lico ; ácido 2-trifluorometil-3H-nafto [2, l-b]piran- 3-carboxílico; ácido 2-trifluorometil-2H-nafto [2, 3-b]piran- 3- carboxílico; 10 ácido 5- (hidroximetil) -8-metil-2- (trifluorometil) -2H-pirano [2, 3-c]piridin-3-carboxílico ; ácido 6- ( trifluorometil ) -6h-l, 3-dioxolo [4, 5- g] [ljbenzopiran-7-carboxílico; y ácido 3- (trifluorometil ) -3H-benzofuro [3, 2- 15 f] [ l]benzoiran-2- carboxí lico .
19. 19. Un compuesto de la Fórmula I 20 caracterizado porque X se selecciona de O o S o NRA en donde Ra es alquilo; en donde R se selecciona de carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; en donde R1 se selecciona de haloalquilc, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados de alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; y en donde R2 es uno o más radicales seleccionados de hidruro, halo, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroaralquiloxi , haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilalminosulfonilo, heteroaril aminosulfonilo, aral qui lamino sul fonilo , heteroaralqui1aminosul fonilo, heterociclosul fonilo, alquilsulfonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilaralquilcarbonilo opcionalmente sustituido, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, y alquilcarbonilo ; o donde R2 junto con el anillo A forma un radical naftilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
20. 20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque X es oxígeno o azufre; en donde R se selecciona de carboxilo, alquilo de d-C6, arilalquilo de C?-Cr y alcoxicarbonilo de d-C6; en donde R1 se selecciona de haloalquilo de C?-C6, cicloalquilo de C3-C7 y fenilo; y en donde R2 es uno o más radicales seleccionados de hidruro, halo, alquilo de C?-C6, alcoxi de C?~Cc, haloalquilo de C?~C6 , haloalcoxi de d- , alquilamino de C?-C6, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo de C?~C6, heteroarilalquil-aminosul fonilo de 5 o 6 miembros, arilalquilaminosulfonilo de C?-C6, nitrógeno de 5 o 6 miembros que contiene heterociclosulfonilo, alquilsulfonilo de C?-C6, fenilo sustituido opcionalmente, arilalquilcarbonilo de C?-C6, y alquilcarbonilo de C?-C6; o en donde R2 junto con el anillo A forma un radical naftilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
21. 21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque X es oxígeno o azufre; en donde R es carboxilo; en donde R-1 es haloalquilo de C?-C6; y en donde R2 es uno o más radicales seleccionados de hidruro, halo, alquilo de Ci- , haloalquilo de C?~C6, haloalcoxi de Ci- , alquilamino de C?-C6, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo de C?-C6, heteroarilalquil-aminosulfonilo de 5 ó 6 miembros, arilalquil-aminosulfonilo de C?~C6, alquilsulfonilo de C:-d, nitrógeno de 6 miembros que contienen heterociclosulfonilo, fenilo opcionalmente sustituido, arilalquilcarbonilo de Ci- , y alquilcarbonilo de Ca-C6; o en donde R2 junto con el anillo A forman un radical naftilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
22. 22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R es carboxilo; en donde R1 se selecciona de fluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo , difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo, difluorometilo, y trifluorometilo; y en donde R2 es uno o más radicales seleccionados de hidruro, cloro, fluoro, bromo, yodo, metilo, etilo, isopropilo, terbutilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi , terbutiloxi, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, amino, Ñ,N-dimetilamino, N, N-dietilamino, N-fenilmetilamino-sulfonilo, N-feniletilaminosulfonilo, N- (2-furilmetil) aminosulfonilo, nitro, N, N-dimetilamino-sulfonilo, aminosulfonilo, N-metilaminosul fonilo, N-etilsulfonilo, 2 , 2-dimetiletilaminosulfonilo, N,N-dimetilaminosulfonilo, N- (2-metilpropil) aminosulfonilo, N-morfolinosulfonilo, metilsulfonilo, bencilcarbonilo, 2 , 2-dimetilpropilcarbonilo, fenilacetilo y fenilo; o donde R2 junto con el anillo A forma un radical naftilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
23. 23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R es carboxilo; en donde R1 es trifluorometilo o pentafluoroetilo; y en donde R2 es uno o más radicales seleccionados de hidruro, cloro, fluoro, bromo, yodo, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, N-fenilmetilaminosulfonilo, N- feniletilaminosulfonilo, N- (2-furilmetil ) aminosulfonilo, N, N-dime tilamino-sulfonilo, N-metilaminosulfonilo, N-(2,2-dimetiletil ) aminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo , 2-meti lpropi laminosul fonilo , N-morfolino sul fonilo , metilsulfonilo, bencilcarbonilo y fenilo; o en donde R2 junto con el anillo A forman un radical naftilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
24. 24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque se selecciona de compuestos, y sus isómeros y sales farmacéuticamente aceptables, del grupo que consiste de : ácido 6-cloro-2-trifluorometÍ1-2H-1-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6-cloro-7-metil-2-trifluorometÍ1-2H-1 -benzopiran-3 -carboxílico ; ácido 8- (1-metiletil) -2- trifluorometil-2H-l -benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-7- ( 1 , 1-dimetiletil ) -2-trifluorometil-2H-l -benzopiran- 3-carboxílico; ácido 6-cloro-8- ( 1-metiletil ) -2-trifluorometi 1-2H-1 -benzopi ran- 3-carboxi lico ; ácido 2-trifluorometi1-2H-l -benzopiran- 3-carboxílico; ácido 7- (1, 1-dimetiletil) -2-tri fluorometil-2H- 1 -benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido 6-bromo-2- trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 8-cloro-2-trifluoromet Í1-2H- 1-benzopiran- 3-carboxílico; ácido 6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3 -carboxí lico ; ácido 5, 7-dicloro-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 8-fenil-2-trifluoromet il-2H-l -benzopiran- 3 -carboxílico ; ácido 7, 8-dimetil-2-trifluorometil-2H- 1-benzopi ran- 3 -carboxí lico ; ácido 6, 8-bis ( 1 , 1-dimetiletil ) -2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 7- (1-metiletil) -2-trifluorometil-2H-benzopiran- 3-carboxí lico ; ácido 7-feni1-2-trifluorometi1-2H-l -benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-7-etil-2- trifluorometi 1-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico ; ácido 6-cloro-8-etil-2-trifluorometil-2H- 1-benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido 6-cloro-7-fenil-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3 carboxílico; ácido 6, 7-dicloro-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6, 8-dicloro-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico ; ácido 2-trifluorometil-3H-nafto [ 2 , 1-bjpiran-3 -carboxílico ; ácido 6-cloro- 8-metil-2-trifluorometil-2H-l -benzopiran-3-carboxílico; ácido 8-cloro-6-metil-2-trifluorometil-2H- 1-benzopiran- 3 -carboxílico; ácido 8-cloro-6-metoxi-2-trifluorometi 1-2H-1 -benzopiran-3 -carboxílico; ácido 6-bromo- 8-cloro-2-trifluorometi 1-2H- 1 -benzopiran-3-carboxílico ; ácido 8-bromo- 6-fluoro-2- trifluoromet Í1-2H-1 -benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido 8-bromo-6-metil-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 8-bromo-5-fluoro-2-trifluorometil-2H- 1 -benzopiran- 3 -carboxílico ; ácido 6-cloro-8-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-bromo- 8-metoxi -2- trifluorometi 1-2H-l-benzopiran-3-carboxílico ; ácido 6- [ [ (fenilmetil) aminojsulfonil]-2-trifluorometil -2H-l -benzopiran-3 -carboxílico ; ácido 6- [ (dimetilamino) sulfonilj-2-trifluorometil-2H-l -benzopiran- 3 -carboxí lico; ácido 6- [ (metilamino) sulfonil]-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico ; ácido [ (4-morfolino) sulfonil]-2-tri fluorometil • 2H-l-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6- [( 1 , 1-dimetiletil ) aminosulfonil]-2-trifluorometil-2H-l- enzopiran-3-carbo í lico; ácido 6- [ (2-metilpropil) aminosulfonil]-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 6-metilsulfoni1-2-trifluorometil-2H-l -benzopiran-3-carboxí lico ; ácido 8-cloro-6- [ [ (fenilmetil) aminojsulfoni 1]-2 -trifluorometil-2H-l -benzopiran-3 -carboxílico; ácido 6-fenil acetil-2-trifluoromet Í1-2H- 1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6, 8-dibromo-2-trifluoromet Í1-2H-1-benzopiran- 3-carboxílico ; ácido 8-cloro-5, 6-dimetil-2-trifluorometil-2H-l -benzopiran- 3-carboxí lico ; ácido 6, 8-dicloro- (S) -2-trifluorometÍ1-2H-1-benzopiran-3-carboxi lico; ácido 6-benzilsulfoni1-2- trifluorometÍ1-2H-1 -benzopiran- 3 -carboxí lico ; ácido 6- [ [N- ( 2- furilmetil ) aminojsul fonil]-2-trifluorometi1-2H-1-benzopi ran-3 -carboxílico ; ácido 6- [ [N- (2-feniletil) aminojsulfonil]- 2 -trifluorometil-2H-l -benzopiran-3-carboxílico ; ácido 6-yodo-2-trifluorometÍ1-2H-1 -benzo iran-3 -carboxílico ; ácido 7- ( 1 , 1-dimetiletil ) -2- entafluoroetil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico; y ácido 6-cloro-2-trifluorometÍ1-2H-1 -benzotiopiran-3-carboxílico.
25. 25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque tiene la Fórmula II en donde X es O o S; en donde R1 es haloalquilo de C?-C6; en donde R3 se selecciona de hidruro, y halo; en donde R4 se selecciona de hidruro, halo, alquilo de C?-C6, haloalcoxi de Ci-d, alcoxi de C -C , arilalquilcarbonilo de Ci-d, dialquilaminosul fonilo de Ci-Ce, alquilaminosulfonilo de C?-C6, arilalquil- aminosulfonilo de Ci-Ce, heteroarilalquil- aminosulfonilo de C?-C6, y nitrógeno de 5 ó 6 • miembros que contiene heterociclosulfonilo ; en donde R5 se selecciona de hidruro, alquilo de C?-C6, halo, alcoxi de C?-C6, y arilo; y en donde R6 se selecciona de hidruro, halo, alquilo de C?-C6, alcoxi de Ci-Ce, y arilo; o un isómero o sal farmacéuticamente 10 aceptable de los mismos. •
26. 26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la Fórmula lia: 15 en donde R3 se selecciona de hidruro, alquilo de C?-C6, hidroxialquilo de C?-C0, alcoxi de 20 d-C6 y halo; en donde R4 se selecciona de hidruro, halo, alquilo de C?-C6, alquiltio de d- , haloalquilo de d-C6, amino, aminosulfonilo, 43L3 1A álquilsulfonilo de C?~C6, alquilsulfinilo de d-C , alcoxialquilo de C?-C6, alquilcarbonilo de d-d, formilo, ciano, haloalquiltio de d-d, fenilcarbonilo sustituido o sin sustituir, haloalcoxi de Ci- , alcoxi de C?-C6, arilalquilcarbonilo de C?-Cb, dialquilaminosulfonilo de d-C6, alquilamino-sulfonilo de C?-C6, arilalquilaminosul fonilo de C:-C<, heteroarilalquilaminosulfonilo de C?-C6, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, hidroxialquilo de d.-Ce, fenilo opcionalmente sustituido y nitrógeno de 5 ó 6 miembros que contienen heterociclosulfonilo; en donde R5 se selecciona de hidruro, alquilo de d-C6, halo, haloalquilo de C?-C6, alcoxi de C?-C6 y fenilo; y en donde R6 se selecciona de hidruro, halo, ciano, hidroxiiminometilo, hidroxialquilo de Ci- , alquinilo de C2-C6, fenilalquinilo , alquilo de d-d, alcoxi de C?-C6, formilo y fenilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
27. 27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R3 se selecciona de hidruro, y cloro; en donde R4 se selecciona de cloro, metilo, ter-butilo, metiltio, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluorometilo , trifluorometilsulfuro, trifluorometoxi, ciano, fenilcarbonilo sustituido o sin sustituir, y fenilc sustituido o sin sustituir; en donde R5 se selecciona de hidruro, metilo, ter-butilo, cloro; y en donde R" se selecciona de hidruro, cloro, tienilo, hidroxiiminometilo, feniletinilo sustituido o sin sustituir, y fenilo sustituido o sin sustituir; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
28. 28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la Fórmula Ilb: en donde R3 se selecciona de hidruro, alquilo de C?-C6, hidroxialquilo de Ci-Ce, alcoxi de Ci-Ce y halo; en donde R4 se selecciona de hidruro, halo, alquilo de C?-C6, alquiltio de C.-Ct, haloalquilo de C?-C6, amino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo de C?-C6, alquilsul finilo de d-CD, alcoxialquilo de d-C6, alquilcarbonilo de d-Ce, formilo, ciano, haloalquiltio de d~d, fenilcarbonilo sustituido o sin sustituir, haloalcoxi de C?-C6, alcoxi de d-C6, arilalquilcarbonilo de C -C6, dialquilaminosulfonilo de -C6, alquilamino-sulfonilo de C?-C6, arilalquilaminosulfonilo de Ci-C-, heteroarilalquilaminosulfonilo de Ci-Cß, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, hidroxialquilo de C -C6, fenilo opcionalmente sustituido y nitrógeno de 5 ó 6 miembros que contienen heterociclosulfonilo ; en donde R5 se selecciona de hidruro, alquilo de d-C6, halo, haloalquilo de C?-C6, alcoxi de C?-C6 y fenilo; y en donde R6 se selecciona de hidruro, halo, ciano, hidroxiiminometilo, hidroxialquilo de d-C„, alquinilo de C2-C6, fenilalquinilo, alquilo de Ci-d, alcoxi de C?~Ce, formilo y fenilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
29. 29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R3 se selecciona de hidruro, y cloro; en donde R se selecciona de cloro, metilo, ter-butilo, metiltio, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluorome tilo , trifluorometilsulfuro, trifluorometoxi, ciano, fenilcarbonilo sustituido o sin sustituir, y fenilo sustituido o sin sustituido; en donde R5 se selecciona de hidruro, metilo, ter-butilo, cloro; y en donde R6 se selecciona de hidruro, cloro, tienilo, hidroxiiminometilo, feniletinilo sustituido o sin • sustituir, y fenilo sustituido o sin sustituir; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
30. 30. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la en donde Ra se selecciona de hidruro y arilalquilo de C?~C6; en donde R3 se selecciona de hidruro, alquilo de C?-C6, hidroxialquilo de Ci- , 15 alcoxi de C?~C6 y halo; en donde R4 se selecciona de hidruro, halo, alquilo de Ci-Ce, alquiltio de Ca-C6, haloalquilo de Ci- , amino, aminosulfonilo, alquilsulfonilo de d-C6, alquilsulfinilo de Ci- , alcoxialquilo de C?-C6, alquilcarbonilo de Ci- , 20 formilo, ciano, haloalquil tio de d-d, fenilcarbonilo sustituido o sin sustituir, haloalcoxi de C?-C3, alcoxi de C?-C6, arilalquilcarbonilo de Ci-Ce, di-alquilaminosulfonilo de Ci-Ce, alquilamino-sulfonilo de C?-C6, arilalquilaminosulfonilo de Ci-C, , heteroarilalquilaminosulfonilo de C?~C6, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, hidroxialquilo de C?-C6, fenilo sustituido opcionalmente y nitrógeno de 5 ó 6 miembros que contienen heterociclosulfonilo ; en donde R5 se selecciona de hidruro, alquilo de d-d, halo, haloalquilo de C?~C6, alcoxi de Ci- y fenilo; y en donde R6 se selecciona de hidruro, halo, ciano, hidroxiiminometilo, hidroxialquilo de Ci-d, alquinilo de C2-C6, fenilalquinilo, alquilo de C?-C¿, alcoxi de C?-C6, formilo y fenilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
31. 31. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque Ra es hidruro; en donde R3 se selecciona de hidruro, y cloro; en donde R4 se selecciona de cloro, metilo, ter-butilo, metiltio, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluorometilo, trifluorometilsulfuro, trifluorometoxi, ciano, fenilcarbonilo sustituido o sin sustituir, y fenilo sustituido o sin sustituir; en donde R~ se selecciona de hidruro, metilo, ter-butilo, cloro; y en donde R6 se selecciona de hidruro, cloro, tienilo, hidroxiiminometilo, feniletinilo sustituido o sin sustituir, y fenilo sustituido o sin sustituir; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
32. 32. El uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-30; o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para preparar un medicamento para tratar un desorden mediado de ciclooxigenasa-2 en un sujeto.
33. 33. El uso de conformidad con la reivindicación 32, en donde el desorden mediado por ciclooxigenasa-2 es inflamación.
34. 34. El uso de conformidad con la reivindicación 32, en donde el desorden mediado por ciclooxigenasa-2 es artritis.
35. 35. El uso de conformidad con la reivindicación 32, en donde el desorden mediado por ciclooxigenasa-2 es dolor.
36. 36. El uso de conformidad con la reivindicación 32, en donde el desorden mediado por ciclooxigenasa-2 es fiebre. ^25_
37. 37. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, el compuesto se selecciona de una familia de compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1-30; o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
38. 38. Un proceso para preparar compuestos de conformidad con la reivindicación 26, el proceso está caracterizado porque comprende (a) condensar un derivado orto-hidroxibenzaldehído con un derivado acrilato en presencia de una base para producir un éster 2H-1-benzopirano sustituido; e (b) hidrolizar el éster al ácido correspondiente.
39. 39. El proceso de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque la base se selecciona de carbonato de potasio o una base orgánica.
40. 40. El proceso de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la base se selecciona de carbonato de potasio y trietilamina.
41. 41. Un proceso para preparar compuestos de conformidad con la reivindicación 26, el proceso está caracterizado porque comprende: (a) tratar una acetofenona orto-hidroxi sustituida con dos o más equivalentes de una base fuerte seguida por una reacción con carbonato de dietilo para producir un éster beta-ceto; (b) condensar el éster beta-ceto con un cloruro ácido o anhídrido en presencia de una base con calor para producir un 4-oxo-4H-l-benzopirano sustituido; (c) reducir el 4-oxo-4H-l-benzopirano para producir un éster beta-ceto; (d) acilación del éster beta-ceto en base para producir un enol- triflato ; (e) el triflato se reduce para producir un éster 2H-l-benzopirano sustituido; y (f) saponificar el éster para producir un ácido 2H-l-benzopiran-3-carboxí lico sustituido.
42. 42. El proceso de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la base fuerte es bis ( trimetilsilil ) amida de litio.
43. 43. El proceso de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la reducción se logra al reducir un agente seleccionado de borohidruro de sodio (NaBH4), trietilsilano, y reducción catalítica.
44. 44. El proceso de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el agente de acilación es anhídrido trifluorometansulfónico .
45. 45. El proceso de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el triflato se reduce con un reactivo seleccionado de hidruro tri-n-but iles taño , cloruro de litio y un catalizador de paladio ( 0 ) .
46. 46. Un proceso para preparar compuestos de conformidad con la reivindicación 28, el proceso está caracterizado porque comprende: (a) tratar un tiofenol sustituido con una base seguida por un tratamiento con dimetilformamida para producir un 2-mercaptobenzaldehído sustituido; (b) condensar el 2-mercaptobenzaldehído con un acrilato en presencia de una base para proporcionar un éster 2H-l-benzotiopiran; y (c) saponificar el éster para producir un ácido 2H-l-benzotiopiran-3-carboxílico sustituido. •
47. 47. El proceso de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el tiofenol es tratado con n-butil-litio, empleando TMEDA (N, N, N' , N' -tetrametiletilendiamina) .
48. 48. Un proceso para preparar compuestos de 10 conformidad con la reivindicación 30, el proceso está • caracterizado porque comprende: (a) condensar un derivado 2-amino- benzaldehído con un derivado acrilato para producir un éster dihidroquinolin-3-carboxilato ; y 15 (b) saponificar el éster al ácido dihidro quinolin- 3-carboxí lico correspondiente.
49. 49. Un proceso para preparar compuestos de conformidad con la reivindicación 30, el proceso está 20 caracterizado porque comprende: (a) acilar una anilina sustituida para producir una amida; (b) tratar la amida con una base órgano- litio, luego con dimetilformamida para producir 2- 25 amino-benzaldehído acilado; (c) hacer reaccionar el benzaldehído en presencia de una base con un acrilato para formar un éster; y (d) tratar el éster con una base acuosa para producir un ácido dihidroquinolin-3-carboxí lico .