MXPA99009120A - (s)2-metilamino-2-fenil-n-butil 3,4,5,-trimetoxibenzoato, sus aplicaciones para el tratamiento del dolor cronico. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona (S) 2 - metilamino - 2 - fenil - n - butil 3,4,5 -trimetoxibenzoato opticamente puro para uso en el tratamiento del dolor cronico, y que tiene la formula (1). La presente invencion tambien proporciona metodos para la utilizacion del compuesto de la formula I, y composiciones farmaceuticas que contienen el compuesto de la formula I.

Description

(S) 2 - METILAMINO - 2 - FENIL - n - BUTIL 3,4,5 -TRIMETOXIBENZOATO, SUS APLICACIONES PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR CRÓNICO Campo de la Invención El sujeto de la presente invención es (S) 2 - metilamino - 2 - fenil - n - butil 3,4,5 -trimetoxibenzoato ópticamente puro de la fórmula Sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables, su preparación y su aplicación terapéutica en la forma de medicamentos para el tratamiento del dolor crónico de varias etiologías Antecedente Tecnológico de la Invención El dolor es un fenómeno subjetivo complejo que comprende una sensación que refleja una lesión de tejido real o potencial y la respuesta afectiva que ésta genera. En primer lugar, el dolor se describe como agudo o crónico conforme a su intensidad y su duración. Así, el dolor que dura más de 6 meses se describe como dolor crónico. Además de esta primer diferenciación, el dolor se clasifica de muchas formas, un sumario de las cuales se puede encontrar en la página 1422 y las páginas subsecuentes del Manual Merck (Edición frnacesa 988 - Merck and Co , Inc.) Un problema particularmente importante es el tratamiento del dolor crónico. Convencionalmente, se trata con compuestos con actividad así llamada analgésica que eliminan el dolor mientras que se preserva el estado consciente y las percepciones sensitivas del paciente. Esencialmente, estos compuestos pertenecen a la clase antiinflamatoria no esteroidal (NSAJD) o a los analgésicos opiatos y se eligen y administran a los pacientes conforme a la intensidad del dolor sentido y a la duración del tratamiento que se prevee. Se conoce que estos compuestos ocasionan efectos colaterales indeseables, en particular durante tratamientos prolongados como son precisamente aquellos necesarios para el dolor crónico, que requieren una verificación terapéutica frecuente, que a menudo coloca presión excesiva en el paciente. Así, las NSAlDs que, en la cascada araquidónica, disminuyen la síntesis de prostaglandinas y de tromboxanos algogénicos mediante la inhibición de ciclooxigenasas, son conocidos por permitir causar efectos colaterales serios, en particular gastrointestinales y hematológicos (Las Bases farmacéuticas de los Terapéuticos - Goodman & Gilman - 9a edición, página 617 - 655). Además, los analgésicos opiatos, además de los efectos centrales (depresión respiratoria, nauseas y vómitos) son conocidos por causar fenómenos de dependencia a la droga (ibid., página 521 - 555 y páginas 557 - 577).

A la fecha, existe por lo tanto un problema importante, la resolución del cual ha sido muy poco satisfactoria, ya que el tratamiento de las condiciones dolorosas crónicas que, en varias formas, afectan a un considerable número de personas incluso por ejemplo, conforme a la Organización Mundial de la Salud, a 4 millones de pacientes de cáncer quienes, en todo el mundo, sufren como un resultado de una falta de cuidado apropiado. Además del cáncer, en el área del dolor o del síndrome doloroso crónico con un componente somático y fisiológico, hay un número de condiciones como es el dolor musculoesquelético o vertebral, dolor neurológico, dolores de cabeza y dolor vascular.

En el contexto de los compuestos de la técnica anterior relacionada a los productos de la invención, la patente británica GB 1 ,434,826 publicada el 5 de mayo de 1976 reivindica ésteres y carbamatos de alcoholes de amino racémico y entre ellos una familia de ésteres de la fórmula II en la cual, más particularmente: R' i, R'2, R'3 son hidrógenos R'4 es un alquilo de Ci a C4 R'5 y R'Ó, que son similares o diferentes, son hidrógeno o un alquilo Ci a C4 R'7 es aril opcionalmente substituido con de 1 hasta 3 grupos escogidos de un conjunto que comprende, inter alia, un radical alcoxi C i a C4.

Estos ésteres, además de las propiedades de movilidad y de inhibición de transito gastrointestinal y propiedades de anestésico local, se dice que comprenden compuestos analgésicos y antiinflamatorios que pueden ser útiles en el tratamiento de dolor en desordenes digestivos. Más aún, en la solicitud de patente japonesa publicada bajo el número 16416/1980 el I o de mayo de 1980, se describe y reivindica un proceso para la preparación de 2 - dimetilamino - 2 - fenil - n - butil 3,4,5 - trimetoxibenzoato, cuyo racemato es trimebutina (INN) con actividad espasmolítica (patente FR 2,369M - 1962). La solicitud japonesa también ejemplifica la síntesis de los enantiómeros (+) y ( - ) mediante el proceso reivindicado sin mencionar ninguna actividad de los compuestos.

El estudio del metabolismo del maleato trimebutina conduce a la identificación, además de otros metabolitos, de (R, S) 2 - metilamino - 2 - fenil - n - butil 3,4,5 -trimetoxibenzoato (Magaribuci, T , et al , Oyó Yakuri ( 1982), 24(5), 625 - 9) Este compuesto, administrado por la vía i.v., se ilustra para inhibir la mobilidad gástrica en ratas y para reducir la presión sanguínea y para bajar el ritmo cardiaco.

Estudios adicionales de este metabolito racémico, llamada NDTMB por N -demetiltrimebutina, demuestran: in vitro, una afinidad agonista para los receptores de opiato tipo µ, una afinidad que es más moderada para los receptores de opiato tipo ? y d, cuyas afinidades confirman la actividad de los productos estudiados sobre la movilidad gástrica vía los receptores de opiato periféricos (Román F. et al., J. Pharm. Pharmacol. ( 1 87), 39 (5), 404 -7) Sin ninguna especificidad marcada para un subtipo, esta afinidad con el opiato se confirma (Pascaud, X. et al., Gastroenterol. Clin. Biol. ( 1987), 1 1 (3), 77B - 8 I B), in vivo, en perros, administrado por la ruta oral o por la ruta i.v., se estableció que NDTMB participa en los efectos de la trimebutina en las movilidades gastrointestinales y cólicas (Bueno, L., et al., Gastroenterol Clin. Biol. (1987), 1 1 (3), 90B -93 B) Por la ruta oral en perros, NDTMN promueve el vaciado del estomago, un efecto que es inhibido por los antagonistas ?, lo que sugiere el efecto del producto por medio de estimulación local de los receptores de de la membrana mucosa o la membrana submucosa en el nivel antroduodenal (Gue, M., et al., J. Pharm. Pharmacol. (1988), 40(12), 873 - 5).

Como se ha reportado, la técnica anterior más cercanamente relacionada al sujeto de la invención es (R, S) 2 - metilamino - 2 - fenil - n - butil 3,4,5 - trimetoxibenzoato, un metabolito conocido de la trimebutina Hasta ahora, los estudios llevados a cabo sobre este metabolito demuestran actividades similares a aquellas de su precursor, lo que conduce al metabolito acreditado con participación en el efecto total de la trimebutina, que se reporta ser un compuesto antiespasmódico muscolutrópico que modifica la movilidad digestiva, que involucra una actividad agonista encefalinérgica periférica que estimula la movilidad intestinal y hace posible inhibirle después de su estimulación (Vidal Pharmaceutical Dictionary - edición de 997 - página 434). Así, el racemato, un compuesto madre del enantiómero (S) que es el sujeto de la invención, es potencialmente útil, como la trimebutina, en el tratamiento de desordenes funcionales del tracto gastrointestinal y de los ductos biliares y, como consecuencia, en aliviar a pacientes de las dolorosas manifestaciones que resultan de estos desordenes.

Con respecto al estudio de los compuestos que tienen afinidad por los receptores de opiato, cuando el compuesto tiene un átomo de carbono asimétrico, lo que genera dos enantiómeros con configuración absolutamente opuesta, (R o S) y su mezcla equimolar denominada racemato (R, S), se conoce que la afinidad es estereoespecífica, es decir preferencial para uno de los enantiómeros. Por convención, el enantiómero con la afinidad más alta para los receptores se llama eutómero opuesto al enantiómero menos activo o incluso inactivo llamado diestómero La trimebutina y su metabolito NDTMB comprenden el mismo átomo de carbono asimétrico y son mezclas racémicas En potencia, en relación a los receptores del opiato, ambos tienen una forma eutomérica que tiene una configuración absoluta idéntica dada la naturaleza de los substitutos del átomo de carbono asimétrico que no permite a inversión de la configuración y también debido al hecho de que N - demetilación no modifica esta configuración determinada conforme a las reglas de Cahn Ingold y Prelog. Sin embargo, mientras que los enantiómeros de trimebutina se prepararon como se menciona en la patente JP 16416/1980, aquellos de su metabolito, NDTMB, son nuevos. Dadas las propiedades ventajosas de los racematos y de la probabilidad de las formas eutoméricas para estos productos, el Solicitante ha conducida el estudio in vitro e in vivo de estos compuestos, enantiómeros y racematos.

El trabajo reportado en este reporte ha demostrado particularmente y con sorpresa que el enantiómero de la configuración (S) del metabolito NDTMB, establecido como un diestómero a la luz de su afinidad con los receptores de opiato, exhibe, in vivo, propiedades analgésicas particularmente ventajosas para la aplicación en el tratamiento del dolor crónico. De hecho, sin importar su baja afinidad con los receptores de opiato en comparación a su antípodo (R) , este enantiómero prueba, en animales, ser un potente analgésico, que carece de los efectos colaterales del opiato, en modelos farmacológicos que son representativos del dolor crónico Sumario de la Invención La invención se refiere a (S) 2 - metilamino - 2 - fenil - n - butil 3,4,5 -trimetoxibenzoato ópticamente puro, sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables y los procesos para prepárales.

Conforme a otro aspecto, la invención se refiere a composiciones medicinales que comprenden estos compuestos, su preparación y su aplicación terapéutica en el trtamiento del dolor crónico de varias etiologías Descripción Detallada de la Invención En un primer aspecto la invención se refiere a (S) 2 - metilamino - 2 - fenil - n -butil 3,4,5 - trimetoxibenzoato ópticamente puro y sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables.

Por ópticamente puro, se entiende que, además de la pureza química establecida conforme a los estándares de la industria farmacéutica, el compuesto es substancialmente purificado de su antípoda (R), lo que significa que para una pureza óptica mínima, el producto conforme a la invención, contiene al menos 90% por peso del enantiómero (S) o, dicho de forma distinta, contiene menos del 10% del enantiómero (R) indeseable. En cualquier caso, la pureza óptica preferida corresponde a aquella de un compuesto conforme a la invención que contiene al menos 99% por peso del enantiómero (S), o, cuando mucho, 1 % por peso del enantiómero (R) que se considera como una impureza óptica, estos niveles se determinan mediante métodos analíticos apropiados.

Por sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables, una extensa lista de estos ácidos se encontrará en J. Phatm Sci., 1977, 66, 1 - 19. Estos ácidos inorgánicos u orgánicos se reconocen como no tóxicos, como por ejemplo ácidos hidrobrómicos, hidroclóricos, sulfúrico, fosfórico, nítrico, acético, succínico, tartárico, cítrico, maléico, hidroximaléico, bezóico, fumárico, toluenesulfónico e isetiónico y similares. Sin embargo, los ácidos hidroclórico, maléico y tartárico se prefieren, especialmente el isómero L(+) natural del ácido tartárico.

La invención también se refiere a un proceso para la preparación del compuesto de la invención y de sus sales El proceso para la preparación de (S) 2 - metilamino - 2 - fenil -n - butil 3,4,5 - trimetoxibenzoato consiste ya sea de la preparación de la mezcla racémica y entonces la resolución de ésta, o, conforme a los procesos predilectos, en llevar cabo su síntesis química partir de precursores enantioméricos de configuración (S).

El proceso que involucra la resolución del compuesto racémico consiste en utilizar un ácido activo ópticamente para obtener con el compuesto racémico tratado dos sales de adición diaestereoisoméicas que se separan y de las cuales se genera, mediante el tratamiento apropiado, el enantiómero de la configuración (S), eutómero para los propósitos de y conforme a la presente invención, y también para un estudio comparativo de su antípoda (R) diestomérica También es posible utilizar un método para la resolución directa del compuesto racémico mediante cromatografía líquida en una columna quiral.

Sin embargo, el método predilecto para la preparación de es aquel pormedio de síntesis química a partir de precursores de la configuración (S) que consisten esencialmente, como se ilustra en el diagrama 1 : en reducir, con un hidruro complejo derivado de boro o aluminio, ácido (S) 2 - formilamino - 2 - fenil - n - butírico (III) para obtener (S) 2 - metilamino - 2 - fenil - n -butanol (II), en esterificar el alcohol amino (11) con un reactivo elegido de cloruro 3,4,5 -trimetoxibenzoil conforme a un procedimiento A y metí 3,4,5 - trimetoxibenzoato conforme a un procedimiento B para obtener (S) 2 - metilamino - 2 - fenil - n - butil 3,4,5 -trimetoxibenzoato (I).

El sujeto de la invención también es el uso, como medicamento, del compuesto (I) de la invención y de sus sales, así como las composiciones en las cuales estos productos se utilizan como ingredientes activos y que se pretenden para la preparación de formas medicinales útiles para el tratamiento de dolor crónico.

Como se declaró anteriormente, el Solicitante ha llevado a cabo estudios para determinar la esteroespecifícidad de la afinidad de los receptores de opiato de los enantiómeros (R) y (S) del metabolito NDTMB en comparación con éstos últimos que son un racemato y con el precursor, a saber TMB de trimebutina. Este estudio in vitro revela una afinidad preferencial por la configuración (R), eutómero es esta prueba con una proporción eudísmica con el antípodo de 0 3 hasta 0.4 en los varios subtipos µ, d y ?, o, en otras palabras, la afinidad del eutómero (R) es 2 5 hasta 4 veces más alta que el antípodo (S) para estos receptores. Más aún, las afinidades respectivas de los racematos TMB y NDTMB no son muy diferentes, la afinidad de NDTMB es, sin embargo, más baja para los subtipos d y K.

Continuando con el estudio in vivo, el Solicitante utilizó NDTMB y los enantiómeros en pruebas que están reconocidas como representativas del dolor crónico, como son: la actividad analgésica en la fase de dolorosa tónica (tardía) ocasionada por la inyección de una solución de formaldehído en la pierna de un ratón; la actividad analgésica sobre hiperalgesia inducida mediante PGE2 en ratas Los resultados de las pruebas muestrasn de manera sorporendente que el enantiómero (S), que tiene una menor afinidad con los receptores de opiato, posé, confome a las pruebas, una actividad analgésica igual a o mejor que NDTMB racémico y su antípoda (R), cuya actividad debiera considerarse particulamente ventajosa dado que es tan sólo muy parcialmente de una naturaleza opiato. De hecho, en contraste con los otros dos compuestos, el efecto analgésico del enantiómero (S) es tan sólo parcialmente inhibido por naloxona, que es conocido como un antagonista de los así llamados analgésicos de opiato, especialmente aquellos con la afinidad µ. Mayores estudios del producto en modelos representativos de dolor crónico específico como es el dolor neuropático ocasionado por la ligación del nervio ciático o el dolor ocasionado por la diabetes experimental inducida por estreptozina en ratas, y también un estudio de comportamiento en ratas en el cual el dolor inflamatorio se había iniciado por medio de carrageenin confirma esta ventaja. Finalmente, el enantiómero (S) no muestra retiro del tipo morfina a diferencia de su antípoda (R), cuando se utiliza en una prueba de reputación para revelar los fenómenos de dependencia que siguen la administración repetida de drogas de opiato.

La consideración de estos estudios in vivo y estas propiedades analgésicas, el enantiómero (S) que es el sujeto de la invención es, en contraste al estudio del receptor in vivo presentado antes, el eutómero con respecto a la aplicación del tratamiento del dolor crónico como es por ejemplo durante la osteoartritis, poliartritis, espondilartritis, dolor post quirúrgico, traumas, séquelas dolorosas de zona, polineuropatía, amputación de una extremidad y también condiciones vasculares como es la artritis o la úlcera varicosa.

El compuesto de la invención y/o sus sales se administran al paciente en una forma médica adoptada a la naturaleza y a la seriedad de la condición por tratar. La dosis diaria en los humanos es usualmente de entre 2 mg y 1 .0 g del ingrediente activo que se puede tomar en dosis únicas o divididas. Las composiciones preparadas conforme a las técnicas que no comunes para las personas con experiencia en la técnica comprenden desde 0.5 hasta 75% por peso de los ingredientes activos y desde 99.5 hasta 25% de los excipientes apropiados que con física y química compatibles con el ingrediente activo para así obtener formas medicinales adaptadas a la ruta de aplicación envisionada. Como ejemplos no limitantes, tabletas, tabletas cubiertas de azúcar, cápsulas, supositorios, geles para aplicación local o n soportes oclusivos, soluciones para inyecciones o administración por la ruta oral, se preparan.

Más precisamente, en lo que toca al proceso para la preparación del compuesto de la invención, mediante la resolución del racemato: a) con respecto al método de resolución vía las sales diaestereoisoméricas, consiste en reaccionar el racemato, en un solvente apropiado, con un ácido activo ópticamente para así formar dos diaestereoisómeros que se separan mediante la diferencia en su solubilidad en el solvente. El diaestereoisómero con la solubilidad más baja se precipita y se aisla mediante filtración. Las sales separadas se pueden recristalizar a partir de los solventes selectivos para dar una pureza óptica satisfactoria o se pueden tratar en un medio básico para regenerar los enantiómeros respectivos. Estos se pueden entonces purificar mediante recristalización o se pueden utilizar en un segundo paso de purificación mediante la formación de nuevos diaestereoisómeros, opcionalmente con un ácido activo ópticamente diferente del precedente. Los enantiómeros de ácidos comúnmente utilizados para la preparación de las sales diaetereoisoméricas son, a manera de ejemplos no limitantes, aquellos de a - fenilglicina, a - fenilalanina y sus derivados N - carboxilatados, de ácido málico o ácido mandélico, de ácido tartárico y sus derivados de esterificación con 'cidos, o alternativamente ácido camfánico, ácido 3 - bromo - 8 - camfosulfónico y sus isómeros de posición, ácido - metoxi - a - trifluorometilfenilacético. Los enantiómeros de estos ácidos están comercial mente disponibles y su uso se ha documentado; son por lo tanto apropiados para la resolución del racemato o la purificación de cualesquier mezcla enriquecida con uno de los enantiómeros.

La preparación de las sales diaestereoisoméricas consiste en la reacción, para un mol del racemato o de mezcla por separar o purificar, desde 0.25 hasta 2.00 mol del enantiómero del ácido en solución en un solvente o una mezcla de solventes que son de preferencia completa o parcialmente mezclables con agua, y que se eligen usual mente a partir de alcoholes, cetonas, éteres de bajo peso molecular o acetonitrilo.

De preferencia, la reacción se lleva a cabo en solución en etanol, metanol o acetona al reaccionar, por un mol del producto por tratar, desde 0.5 hasta 1 .25 mol del enantiómero del ácido, a una temperatura entre 20°C y aquella de la temperatura de ebullición del solvente utilizado, que se prefiere generalmente. La salificación se completa después de un periodo de entre 5 minutos y 3 horas. Después de ello, la mezcla de la reacción se deja, primero a temperatura ambiente, y entonces opcionalmente a alrededor de 0°C para cristalizar al menos el diaestereoisómero soluble, cuya cristalización se facilita opcionalmente al plantarle con cristales de la sal esperada Después de terminar la cristalización o en el momento en que se juzgue apropiado para obtener la pureza óptica deseada, el diaestereómero cristalizado se separa mediante filtración. Las dos fases, cada una conteniendo un diaestereómero purificado a un mayor o menor grado, se tratan por separado, ya sea para purificación de las sales o para la liberación del enantiómero de su sal, lo que se lleva a cabo mediante un tratamiento alcalino en medio acuoso, seguido por la filtración o extracción del enantiómero liberado. b) Con respecto a la resolución del racemato o la purificación de cualquier mezcla de enantiómeros mediante cromatografía líquida de columna, varios soportes quirales o no quirales se pueden utilizar para esta separación Así, un método apropiado se adapta de aquel descrito en la publicación número JP 05215736 y consiste en la utilización, como fase estacionaria, de ésteres carboxílicos o polisacaridos como es la fase Chiracel OJ (proveedor Diacel Che.) y en llevar a cabo la elución utilizando una mezcla de una solución reguladora (por ejemplo HCIO4 - NaC104 o. 1 M) con un solvente orgánico mezclable con agua como es el acetonitrilo por medio de síntesis química de (S); el enantiómero (S) y la mezcla racémica (R, S) de ácido 2 - formilamino - 2 - fenil - n - butírico se conocen y su preparación se ha descrito (H. Sobotka, et al, J. of Am Chem Soc, 54, 1932, página 4697).

Para preparar estos compuestos, una adaptación ventajosa del proceso consiste en reaccionar propiofenona con cianuro de potasio y carbonato de amonia, mediante la reacción de Bucherer - Berg, para obtener (+/ - ) 5 - etil - 5 - fenilhidantoina que se somete, en un medio de acetona acuosa alcalino a una salificación estereoespecífica con (R) - a -metilbenzilamina para obtener la sal de adición que es el enantiómero (S) de hidantoina, una sal insoluble que se separa mediante filtración y de la cual, mediante tratamiento con una solución acídica, se obtiene (S) 5 - etil - 5 - fenilhidantoina en un estado de pureza óptica mayor al 98% conforme al proceso de la patente EP 0,510, 168 El enantiómero (S) de hidantoina se hidroliza de manera convencional, en un medio acuoso alcalino a 140°C, para obtener ácido (S) 2 - amino - 2 - fenil - n - butírico en el cual se lleva a cabo N - formilatación mediante la reaccioón con ácido fórmico puro y anhídrido acético para obtener ácido (S) 2 - formilamino - 2 - fenil - n - butírico (III). Elácido (R) 2 -formilamino - 2 - fenil - n - butírico y el ácido (R, S) - 2 - formilamino - 2 - fenil - n -butírico se preparan respectivamente a partir del antípodo (R) o el racemato (R, S) de 5 -etil - 5 - fenilhidantoina.

Con respecto a la reducción simultánea de los grupos funcionales carboxílico y amida del intermediario (III) para obtener respectivamente el grupo funcional alcohol primario y el grupo funcional amida secundario del alcohol amino (II), se hace uso de métodos y reactivos conocidos que se resumen en la tabla de resumen presentada en Química Orgánica Avanzada página 1095 (J. March 3a edición 1985 McGraw Hill). Los agentes reductores como derivados de hidruro de boro y de hidruro de aluminio se recomiendan como efectivos para llevara cabo estas reacciones, en particular el hidruro de aluminio litio y complejo de sulfuro borano - dimetil (BSM en el resto de este texto)que es el reactivo predilecto Las reducciones se llevan a cabo en medio aprótico que no se desasocia en solventes como son el éter dietil, éter diisopropil, 1 ,2 - dimetoxietano o tetrahidrofuran (THF) que es el predilecto El complejo BMS se utiliza en un exceso estoiquiométrico relativo a los productos por reducir para obtener una reacción completa. Así, de 2 hasta 8 moles de BMS se utilizan por mol del producto por tratar, las cantidades predilectas son, sin embargo, desde 4 hasta 6 moles de BMS por mol del compuesto (II).

El producto se somete a reducción al ritmo de 1 hasta 10 partes por peso en 100 partes por volumen de THF y más particularmente desde 3 hasta 7 partes, protegido de la humedad y bajo una atmósfera de nitrógeno. La cantidad de BMS se introduce y entonces la mezcla se calienta bajo reflujo para tener una reacción completa, una duración que puede tener entre 30 minutos y 10 horas, sin embargo, una duración de 3 hasta 5 horas es más favorable. El alcohol amino se libera entonces de su complejo con el agente reductor al agregar metanol y entonces hidróxido de sodio y finalmente se aisla mediante procesos convencionales descritos en el ejemplo presentado.

Con respecto a la esterificación del precurosr de (S) (II), la reacción, como se presentó antes, se puede llevar a cabo conforme a un procedimiento A que consiste en llevar a cabo la alcoholisis de cloruro 3,4,5 - trimetoxibenzoil con el alcohol amino (II) conforme a varias técnicas ampliamente descritas (Sonntag, Chem. rev. 52, 237 - 416 ( 1953) páginas 312 a la 324) que consisten, por ejemplo, en reaccionar los reactivos en un solvente anhidroso aprótico como es benzeno, tolueno, éter dietil, tetrahidrofuran, dioxano, acetona, acetonitrilo, piridina, dimetilformamida, cloruro metileno o cloroformo que es el solvente predilecto. Opcionalmente, un aceptor ácido se agrega al medio de la reacción. Este agente puede ser inorgánico u orgánico. Los carbonatos de sodio o de potasio, los bicarbonatos correspondientes o trietilamina o piridina se utilizan para este efecto. Un método alternativo, que se prefiere, consiste en preparar previamente in situ un alcoholato metálico de los alcoholes (II) que se somete entonces a la reacción con el cloruro ácido. El alcoholato metálico se prepara mediante la acción de metales álcali como es el sodio o su hidruro o como una alternativa su amida, o mediante la reacción con etóxido de sodio o de tert - butóxido de potasio en la presencia de un solvente compatible inerte. Por ejemplo, la reacción de metalización consiste en reaccionar 1 mol de alcohol amino (II) en solución en de 5 a 20 partes de THF con 0.9 hasta 1. 1 mol de hidruro de sodio, la reacción de formación del alcoholato se completa por lo general entre 1 hasta 3 horas y a una temperatura de entre 0 y 67°C.

El éster amino eutomérico (I) se obtiene mediante la reacción de un mol de (II) o de su alcoholato en solución en desde 5 hasta 20 partes de solvente con 0.6 hasta 1.8 mol de cloruro 3,4,5 - trimetoxibenzil. Sin embargo, las proporciones predilectas para un mol de (II) o de su alcoholato son de 8 hasta 15 partes de solvente y 0.8 hasta 1.3 mol de cloruro ácido. La reacción se continúa entonces a una temperatura de entre 10 y 1 10°C durante un periodo de entre 1 y 24 horas. De preferencia, la reacción, llevada a cabo entre 20 y 67°C durante desde 3 hasta 7 horas en THF, hace posible obtener el éster (I) con una producción satisfactoria. El compuesto (I) se aisla del medio de la reacción y se purifica mediante métodos convencionales como son las extracciones, cristalizaciones y cromatografías de columna.

Conforme al procedimiento B que se prefiere de manera particular, la alcoholisis de metil 3,4,5 - trimetoxibenzoato con los alcoholes amino (II) conduce al producto de la invención (I) mediante transeserificación que se lleva a cabo en solución en solventes apróticos anhidrosos en la presencia de catalizadores de unanaturaleza acida o básica. El método anterior se prefiere y conduce, por un lado, mediante extensión, a la opción de ésteres de ácido 3,4,5 - trimetoxibenzíco en los cuales el radical álcali comprende desde 1 hasta 3 átomos de carbono para obtener, mediante transesterificación, alcoholes de punto de ebullición bajo como son los alcoholes de metil, etil, propil o isopropil y, por otro lado, el uso, como solventes de reacción, de benzeno, tolueno o xilenos que forman azeotropads con estos alcoholes La eliminación, durante la reacción, del alcohol formado s favorable, misma que se lleva a cabo al agregar al medio agentes para secuestrar este alcohol, como son mitades moleculares de porosidad apropiada o mediante la eliminación mediante destilación a medida que se forme. Se le da preferencia particular al uso de metil 3,4,5 -trimetoxibenzoato que, bajo estas condiciones de transesterificación, genera metanol que, en sí, con tolueno que es el solvente de la reacción predilecto, da una mezcla azeotrópica ventajosa por virtud de su composición y su punto de ebullición relativamente alto lo que permite un progreso rápido de la reacción. Los catalizadores ácidos y/o básicos pueden ser de una naturaleza orgánica y/o inorgánica. Los catalizadores básicos se prefieren sin embargo, como son los metales álcali y no álcali y sus derivados como son, po ejemplo, tert - butóxido de potasio, triisopropilato de aluminio, triisopropilato de aluminio, metóxido de magnesio, sodio, hidruro de sodio, etóxido de sodio y metóxido, el último alcoholato se prefiere de manera particular.

En la práctica, la reacción consiste en la disolución de un mol de alcohol amino (II) en de 10 a 50 partes por peso del solvente apropiado, y entonces en la adición a la solución de desde 1 1 hasta 2 0 mol de éster benzoico. Después de la adición de 0.025 hasta 0.05 mol del catalizador, la mezcla se calienta a una temperatura suficiente para remover, mediante destilación, el alcohol formado o su azeotropo con el solvente. Esta temperatura puede ser entre 50 y 130°C y se puede mantener durante entre 1 y 6 horas para obtener un resultado satisfactorio. Una técnica particularmente valiosa consiste en la adición del catalizador en fracciones o continuamente durante la reacción, y también en el caso de una destilación azeotrópica, agregar solvente durante la reacción para compensar la perdida causada por la destilación.

Las condiciones predilectas consisten en la disolución de un mol de alcohol amino (II), 1.25 hasta 1 .75 mol de metil 3,4,5 - rtimetoxibenzoato en 25 hasta 35 partes por peso de tolueno en relación a la cantidad de (II) utilizada. La solución se calienta a 65 - 75°C, se agregan 0.025 hasta 0.05 mol de metóxido de sóido y el azeotropo tolueno - metanol formado se destila lentamente durante 1 hasta 2 horas. Se agrega de nuevo 0.0125 hasta 0.05 mol de metóxido de sodio y la destilación se lleva a cabo durante 30 minutos hasta 1 hora y ésta última operación se repite de nuevo una vez más. Los productos de la reacción se aislan entonces y se purifican conforme a las técnicas mencionadas anteriormente.

La invención se ilustra en una manera no limitante mediante los ejemplos siguientes que se refieren a los procedimientos A y B descritos antes.

La pureza, identidad y las características fisicoquímicas de los productos de la invención se determinan, así: la pureza se verifica mediante cromatografías de capa delgada sobre gel de sílice. El Rf observado en el solvente de elución se reporta en los ejemplos; la identidad de los productos obtenidos con las estructuras propuestas se verifica mediante su espectro de resonancia magnética nuclear de protones a 400 MHz, los productos se presentan en deuterocloroformo con tetrametilsilano como estándar interno.

La naturaleza de las señales, sus cambios químicos en ppm así como también el número de protones que representan se notan, - para los productos obtenidos en forma sólida, el valor del punto de fusión obtenido mediante diferentes análisis térmicos se indica.

La descripción técnica de los ejemplos siguientes ilustra el ámbito de la invención sin, sin embargo, limitarle.

Sección Experimental a) - Química Ejemplo 1 (S) 2 - metilamino - 2 - fenil - n - butil 3,4,5 - trimetoxibenzoato (I) Etapa 1 : (S) 2 - metilamino - 2 - fenil - n - butanol (II) 55.0 g (0.27 mol) de ácido (S) 2 - formilamino - 2 - fenil - n - butírico ( '°D = 123°, c = 1 NaOH N) en 1375 mi de tetrahidrofuran anhidroso (THF) se introducen dentro de un reactor protegido con la humedad y bajo una atmósfera de nitrógeno. 125.9 mi, es decir 100.8 g ( 1.33 mol) de complejo de sulfuro boranedimetil se agregan, con agitación, a 20°C, a la suspensión durante una hora. Después de la introducción, la solución que se obtiene se calienta y se mantiene bajo reflujo durante 4 horas.

La suspensión se enfría a 0 - 5°C y se agregan 200 mi de metanol sin exceder los 10°C, seguidos bajo las mismas condiciones de 220 mi de una solución de NaOH al 10% La mezcla se agita durante una hora a 20 - 25°C y entonces los solventes se remueven mediante destilación al vacío y en un baño de agua El residuo se toma en 1250 mi de agua y, después de enfriar a 0°C, se acidifica, con agitación a pH 1 con alrededor de 40 mi de HC1.

La fase acídica se extrae con 5 tantos de 220 mi de éter metil - 1 - butil y se alcaniza a t < 10°C, con agitación, mediante la adición de 26.5 g de pildoras de NaOH.

La mezcla se extrae 3 veces con 170 mi de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se dehidratan sobre NaS04 y el solvente se remueve mediante destilación al vacío. El producto crudo se obtiene en un estado satisfactorio de pureza cromatográfica para ser utilizado como tal en la etapa siguiente. Peso = 35.3 g Producción = 74.2% TLC: Rf 0.50 - 0.60 (ácido butanol - acético - agua 8 - 2 - 2 v/v/v) [aD2o] = + 13.6° (c = 2, HC1 N) - ? - NMR d (ppm): 0.70 (t, 3H), 1.55 - 1.65 (m, 1H), 1.75 - 1.85 (m, 1H), 2. 15 (s, 3H), 2.20 - 2.40 (m, 2H), 3.70 - 3.85 (m, 2H), 7.20 - 7.30 (m, 3H), 7.35 - 7.0 (m, 2H). IR (película - pildoras de NaCl): 3300, 2900, 1600, 1490, 1440, 1380, 1330, 1 130, 1040, 1010, 840, 760, 700 cm ' 1.

Etapa 2: (S) 2 - metilamino - 2 - fenil - n - butil 3,4,5 -trimetoxibenzoato (1). 7 03 g de una suspensión al 60% (peso/peso) de hidruro de sodio en un aceite mineral (es decir 4.22 g - 0.176 mol de producto puro) se introducen dentro de 42 mi de THF anhidroso en un reactor protegido contra la humedad y bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión se calienta bajo reflujo, con agitación, y una solución de 30.0 g (0. 167 mol) de (S) 2 - metilamino - 2 - fenil - n - butanol (II) en21 mi de THF se agrega en gotas durante alrededor de 30 minutos.

La mezcla se mantiene durante 1 hora bajo reflujo y entonces una solución de 43 3 g (0. 184 mol) de cloruro de 3,4,5 - trimetoxibenzoil a 98% en 89 mi de THF se agrega a 50 -60°C durante alrededor de 1 hora. Después de la adición, la mezcla se mantiene durante 2 horas bajo reflujo y entonces 1 10 mi de THF se eliminan mediante destilación a presión ordinaria, 105 mi de tolueno se agregan al medio concentrado y, después de haberse enfriado a 20°C, se agregan 60 mi de agua. Después de agitar durante 15 minutos, la fase orgánica se acidifica con una solución de 9.0 mi de H2SO4 al 93% en 225 mi de agua, la fase acídica se separa, alcaliniza en el estado frío con 33 mi de solución de NaOH al 30% y se extrae entonces con 3 tantos de 100 mi de diclorometano Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se deshidratan sobre Na2S04 y entonces el solvente se remueve mediante destilación al vacío El residuo se toma en 250 mi de hexano a 50°C. Después de enfriarse el compuesto esperado se cristaliza. Después de agitación durante 2 horas a 10°C, el producto se filtra y se seca. Peso = 37.2 g Producción = 59 5% Punto de fusión = 46°C TLC. Rf 0. 10 - 0.20 (tolueno - acetona 9 - 1 v/v) [a]?2? = no significativo en un tubo polarimétrico de 10 cm para una solución etanólica al 4%. pureza óptica determinada mediante HPLC >99% ? - NMR d (ppm): 0.80 (t, 3H), 1.50 - 1.70 (m, 1 H), 1.80 - 1 95 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 4.50 - 4.64 (m, 2H), 7. 15 (s, 2H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 2H), 7.50 - 7.55 (m, 2H). IR (pildora de KBr): 2800, 1710, 1590, 1 500, 1460, 1410, 1360, 1330, 1220, 1 180, 1 120, 1 100, 760, 700 cm " 1.

Ejemplo 2 (S) 2 - metilamino - 2 - fenil - n - butil 3,4,5 - trimetoxibenzoato (I) Procedimiento B (predilecto) En un reactor protegido contra la humedad y bajo una atmósfera de hidrógeno, se introduce una mezcla compuesta de 440 mi de tolueno anhidroso y 22 mi de etanol absoluto: 10 g (0.056 mol) de 2 - metilamino - 2 - fenil - n - butanol como se preparó en la Etapa 1 del Ejemplo 1 , 19.0 g (0.084 mol) de metil 3,4,5 - trimetoxibenzoato.

La solución se calienta con agitación y, a presión ordinaria, se eliminan mediante destilación 1 10 mi de una mezcla de solventes. Después de enfriarse a 100°C, 180 mi de tolueno anhidroso y 2.7 mi de una solución metanólica de metóxido 4N de sodio se agregan. La mezcla se calienta y 1 50 m de solvente se eliminan mediante destilación durante una hora, después de lo cual la mezcla se enfría a 100°C, 150 mi de tolueno anhidroso y 0.9 mi de metóxido de 4N de sodio se agregan, la mezcla se calienta como para eliminar por destilación durante 1 hora 140 mi de solvente, se enfría a 100°C y la adición de tolueno y metóxido se repite para así eliminar finalmente por destilación 120 mi de solvente durante 1 hora La mezcla de la reacción se concentra al vacío, el residuo se toma en 120 mi de HC1 1N y la mezcla se extrae con 3 tantos de 70 mi de diclorometano Las fases orgánicas combinadas se lavan y se secan y entonces los solventes se evaporan al vacío. El residuo aceitoso ( 17.6 g) se purifica mediante cromatografía rápida sobre una columna de sílice. La elución con una mezcla de diclorometano - acetona 95 - 5 (v/v) hace posible obtener el producto en el estado puro. Peso = 15.6 g Producción = 74.6% Análisis de conformidad con e idéntico a aquel para el producto obtenido en el Ejemplo 1 - Etapa 2.

Ejemplo 3 (S) 2 - metilamino - 2 - fenil - n - butil 3,4,5 - trimetoxibenzoato (I) 15.0 g (0.040 mol) de (S) 2 - metilamino - 2 - fenil - n - butil 3,4,5 -trimetoxibenzoato y 6.03 g (0.040 mol) de ácido L(+) - tartárico se agregan a 150 mi de etanol absoluto en un reactor.

La mezcla se calienta y se mantiene bajo reflujo durante 5 minutos, con agitación, 50 mi de etanol se eliminan mediante destilación entones a presión ordinaria y entonces 1 mi de agua se agrega en gotas.

La sal se cristaliza después de enfriarse. La mezcla se deja durante 4 horas a 15 -20°C y entonces los cristales de monohidrato de L(+) - tartratose filtran y se secan.

Peso = 16.0 g Producción - 73.9%. Punto de fusión = 94 - 97°C. Análisis de conformidad con C2iH27N05, Conforme a los procedimientos de estos ejemplos, iniciando con ácidos (R, S) o con (R) 2 - formilamino - 2 - fenil - n - butírico, se preparan de manera respectiva las siguientes: a) (R, S) 2 - metilamino - 2 - fenil - n - butil 3,4,5 - trimetoxibenzoato y su hemimaleato (punto de fusión = 138°C); b) (R) 2 - metilamino - 2 - fenil - n - butil 3,4,5 - trimetoxibenzoato y su sal anhidrosa con ácido D( - ) - tartárico (punto de fusión = 132°C). b) Estudio de Receptor In Vivo El estudio consiste en la evaluación de la afinidad respectiva de los enantiómeros (S) y (R) y de NDTMB que es la mezcla racémica en solución con sus formas salidificadas en los receptores de opiato µ, d y ? se llevó, a cabo en comparación a su precursor racémico T B de trimebutina Las pruebas consisten, de preparaciones apropiadas para cada receptor, en poner las afinidades de los compuestos en competencia con aquellas de ligandos radioactivos específicos para cada uno de los subtipos conforme a una técnica adaptada de aquella descrita por F. Román et al., en J. Pharm. Pharmacol. (1987), 39, página 404 - 407, que consiste en incubar soluciones de concentración apropiada de los compuestos de prueba con preparaciones cargadas con el ligando radioactivo, y entonces, después de terminar y desplazar el último, en filtrar y determinar entonces la radioactividad.

Así, para la determinación de la afinidad para los receptores de µ, una suspensión de membranas cerebrales de rata previamente incubada con [3H] - DAGO se utiliza, para la determinación de la afinidad de los receptores d, una suspensión de membranas cerebrales de cerdos de guinea previamente incubada con [3H] - DADLE y para la determinación de la afinidad de los receptores células rKOR - CHO previamente incubadas con [3H] - U69,593. Para cada experimento, la radioactividad filtrada se determina, y entonces, mediante procesamiento en computadora de los resultados, la inhibición constante para el 50% del ligando radioactivo se calcula y expresa con un valor Ki en nM Los resultados del estudio se reportan en la tabla siguiente: Las afinidades son evidencia de la estereoespecificidad para el enantiómero (R) que, en estas pruebas, es el eutómero sin importar el subtipo de opiato considerado, lo recíproco de la proporción eudísmica (Ki (S)/Ki (R)) es respectivamente 2.7 para el subtipo µ, 3.3 para el subtipo d y 2.6 para el subtipo ?. Más aún, una disminución en la afinidad se observó en general en partí cu 1 arpara los subtitpos d y ? de NDTMB y sus enantiómeros en comparación con las afinidades del TMB racémico que es su precursor biológico. c) - Actividad Analgésica: estudios ¡n vivo En estas pruebas, los productos se utilizaron en forma salificada, a saber en forma de tartraro para los enantiómeros (S) y (R) y en forma de maleato para el NDTMB racémico. e l ) - Actividad comparativa de los enantiómeros (R), (S) y de su mezcla racémica NDTMB Esta actividad se evaluó en pruebas reconocidas por ser representativas del dolor crónico, sa ver: la actividad analgésica en la fase dolorosa tónica (tardía) ocasionada por una inyección de una solución de formaldehído en la pata de un ratón; la actividad analgésica sobre hiperalgesia crónica inducida por PGE2 en ratas. c.1. 1) - Formaldehído en ratas La técnica se adapta de aquella descrita por S. Hunskarr (J. of Neurosciences Methods, 985, 14, página 69 - 76) y consiste en ocasionar, en una pata del animal, una inflamación dolorosa mediante inyección intraplantar de 20 µ? de una solución salina estéril al 5% (v/v) de formaldéhido. La duración de las reacciones de chupado en la pata tratada por el animal son compatibles en el periodo ente el minuto vigésimo y vigésimo quinto después de la inyección de formalina considerada como tO de la prueba.

Para la evaluación de la actividad de los productos, se administraron mediante la ruta s e. en una cantidad de 1 ml/100 g como un pretratamiento 10 minutos antes de la inyección intraplantar de formalina. En las pruebas en donde el componente opiato de la prueba se busca, 1 mg/kg de naloxona en solución se administra también mediante la ruta s e. 5 minutos después de la inyección de formalina, es decir 1 5 minutos después de la administración subcutánea del producto de la prueba. La comparación de los tiempos para los grupos de animales tratados en comparación con el tiempo para el grupo que recibió el vehículo hace posible determinar un resultado expresado en % de actividad analgésica.

Estos resultados son evidencia de la actividad particularmente ventajosa del enantiómero (S) que es el sujeto de la invención y ello en dos respectos en la luz del estudio in vivo precedente: i) - el enantiómero (S) muestra una actividad que es prácticamente igual a aquella del racemato pero en cualquier caso es mayor que el antípodo (R); ii) - mientras que la actividad analgésica se inhibe notablemente por la naloxona por igual para el racemato (R, S) y para el antípodo (R), no cambia con respecto al enantiómero (S), lo que sugiere que, bajo las condiciones de la prueba en relación a un dolor crónico, el compuesto actúa mediante un mecanismo no opiato diferente de los productos con los cuales se compara c.1.2) Actividad aalgésica sobre hiperalgesia crónica inducida por PGE2 en ratas La prueba consiste en determinar el efecto analgésico de los compuestos de prueba por medio de la prueba de Randall y Selitto en ratas a las que se ha iniciado hiperalgesia crónica mediante la inyección intraplantar de PGE2 durante cuatro días en una pata.

Conforme a un protocolo adaptado del descrito por M Nakamura - Craig et al., (Dolor, 63, ( 1995), 33 - 37).

Prácticamente, el estudio se lleva a cabo en grupos de ratas Sprague - Dawley de 120 a 140 g a las cuales 100 ng de PGE2 se les administra en un volumen de 100 µ? en la ruta intraplantar durante cuatro días consecutivos a una proporción de dos veces al día, lo que ocasiona hiperalgesia crónica de la pata desde el quinto día, y esto durnte al menos una semana. En el día de la prueba, en la mañana, el umbral de la reacción al dolor se verifica mediante la prueba de andall y Selitto y los animales cuyo umbral es < 1 10 unidades definidas de manera arbitraria se eligen y entonces, en la tarde, la medición se repite después de la administración previa en la ruta s e. de una solución de! producto de prueba. Esta administración se lleva a cabo 30 minutos antes de la determinación del umbral del dolor. El significado de los umbrales determinados antes y después del tratamiento se calcula par cada uno de los grupos y hace posible, en comparación con los animales que reciben tan solo el vehículo para el compuesto de la prueba determinar un resultado en % de actividad analgésica.

En una primer serie de pruebas, la administración de dosis en aumento hace posible determinar la actividad comparativa de los enantiómeros (R), (S) y de su mezcla racémica NDTMB. Una segunda serie de pruebas, en las cuales los productos se administran en una sola dosis con y sin nolaxona, hace posible determinar la participación del opiato en el efecto observado. Los resultados de estas pruebas se reportan en % de actividad analgésica en las tablas a continuación Actividad comparativa de los productos: NT = No probado - Evaluación de la participación del opiato en el efecto analgésico para una administración subcutánea de 10 mg/kg con y sin naloxona en una cantidad de 0.3 mg/kg Estas pruebas son evidencia de que la actividad analgésica del eutómero (S) de a invención en comparación con su antípodo y la mezcla racémica pero, en particular, que la actividad es tan solo ligeramente debido a un efecto de opiato dado que en la presencia de naloxona, 67% de la actividad se mantiene mientras que para los otros dos compuestos, la naloxona inhibe prácticamente toda la actividad lo que es por lo tanto atribuible a un mecanismo de opiato. c.2) - Actividad del eutómero (S) en varios modelos representativos de un dolor crónico Actividad en un modelo de hiperalgesia en ratas diabéticas La prueba se lleva a cabo en ratas conforme a una técnica descrita por Burchiel et al., (Diabetes, 34 ( 1985) 1210 - 1213) que consiste en ocasionar, en el animal, una diabetes experimental mediante ia inyección de estreptozotocina, y, después de verificar la condición diabética y la hiperalgesia, en llevar a cabo la prueba para determinar el efecto analgésico de los compuestos de la prueba. Esta determinación se lleva a cabo mediante la inmersión de la cola de los animales en un baño de agua cuyas temperatura se mantiene a 44°C, la reacción nociceptiva se determina por el tiempo en segundos antes de que la cola se remueva de baño de agua caliente En esta prueba, el eutómeo (S) de la presente invención exhibe, administrado por la ruta s.c, una actividad analgésica en la dosis de 30 mg/kg Actividad dobre dolor neuropático El modelo de mononeuropatía en ratas se produce por ligaciones perdidas del nervio ciático conforme a la técnica de Benett y Xie, el efecto de los compuestos de la prueba se determina conforme a una modificación del método de Randall y Sellito con la ayuda de un analgesímetro Basile U. conforme a la técnica descrita por G. Catheline et al., (Diario Europeo de Farmacología, 3 18 ( 1996) 273 - 281 ). En esta prueba, el eutómero (S) que es el sujeto de la invención muestra actividad analgésica desde la dosis de 1 mg/kg mediante la ruta s.c, un efecto que no es modificado por la naloxona.

Actividad sobre dolor de comportamiento La prueba se lleva a cabo con ratas en las cuales se ha iniciado un dolor duradero mediante la inyección de carrageenin dentro de las patas traseras que se colocan en un área cuya exploración se hace dolorosa. Las variables de comportamiento diferentes en el animal se observaron lo que hace posible valorar de manera cualitativa y cuantitativa un posible efecto analgésico de un producto de prueba En esta prueba, el eutómero (S) muestra un efecto analgésico desde la dosis de 3 mg/kg mediante la ruta s.c. c.3) - Evaluación de un efecto de dependencia al opiato: Prueba Saelens La prueba conforme a J.K. Saelens, et al, (Arch. Int. Pharmacodyn. (1971 ), 213 -218) consiste en ocasionar la adicción en ratones mediante administraciones repetidas de un producto de opiato putativo, seguida por la administración de naloxona, en traer un retiro repentino que ocasiona reacciones características en el animal, en particular saltos de los cuales el número, durante un lapso dado de tiempo, refleja el estado tipo morfina de dependencia en el animal bajo la acción del producto de prueba.

El eutómero (S) que es el sujeto de la invención, su antípodo (R) y, como referencia, morfina se utilizaron en la prueba. En ratones macho, cantidades repetidas, en dosis cada vez mayores, de los productos se administraron mediante la ruta s.c. en una cantidad de 0.20 ml/20 g de peso del animal durante 2 días: a 10, 1 1 , 12, 14 y 6 horas en primer día y a 10 y 12 horas el segundo día y entonces a las 14 horas una solución de naloxona se inyecta en la ruta intraperitonal en una cantidad de 100 mg/kg e, inmediatamente, el número de saltos por ratón se cuenta durante 15 minutos. El número real de saltos por grupo de ratones y el porcentaje por grupo de animales dependientes se calcula entonces. Los resultados se presentan en la tabla siguiente: NT = No probado Los resultados muestran claramente que el enantiómero (S) no ocasiona adicción después de administración mediante la ruta s e. mientras que se antípodo (R) ocasiona está adicción sin, sin embargo, alcanzar el grado observado con la morfina utilizada como referencia positiva en la prueba. d) - Sección Galénica A manera de ilustración de las formas de dosificación farmacéuticas conforme a la invención, la composición y la preparación de tabletas que comprenden, como ingrediente activo (S) 2 - metilamino - 2 - fenil - n - butil 3,4,5 - trimetoxibenzoato L(+) tartrato (producto del Ejemplo 3 se describen. Producto del Ejemplo 3 1 hasta 75 mg Lactosa 124 hasta 74 mg Celulosa microcristalina 36 hasta 60 mg Polivinilpirolidona 6 mg Carboximetilalmidón de sodio 8 mg Estearato de magnesia 1 mg Mezclar el ingrediente activo, la lactosa, la celulosa microcristalina y el carboximetilalmidón. Humedecer con la ayuda de una solución alcohólica de polivinilpirrolidona de concentración apropiada y granular. Secar y dar el tamaño de gránulo Mezclar de manera homogénea el estearato de magnesio y entonces hacer tátbletas en la proporción de 200 mg por tableta.

REIVINDICACIONES: 1 . (S) 2 - metilamino - 2 - fenil - n - butil 3,4,5 - trimetoxibenzoato (1) de la fórmula y sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables. 2. (S) 2 - metilamino - 2 - fenil - n - butil 3,4,5 - trimetoxibenzoato L(+) tartrato y sus hidratos 3. Proceso para la preparación de (S) 2 - metilamino - 2 - fenil - n - butil 3,4,5 -trimetoxibenzoato o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables que consiste: en reducir, con un hidruro complejo derivado de boro o aluminio, ácido (S) 2 - formilamino - 2 - fenil - n - butírico (III) para obtener (S) 2 - metilamino - 2 - fenil - n -butanol (II), en esterificar el alcohol amino (II) con un reactivo elegido de cloruro 3,4,5 -trimetoxibenzoil conforme a un procedimiento A y meti 3,4,5 - trimetoxibenzoato conforme a un procedimiento B para obtener (S) 2 - metilamino - 2 - fenil - n - butil 3,4,5 -trimetoxibenzoato (I) 4. Composiciones farmacéuticas caracterizadas en que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de (S) 2 - metilamino - 2 - fenil - n - butil 3,4,5 -

Claims (1)

1. trimetoxibenzoato o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables combinado con excipientes farmacéuticamente compatibles. 5 Uso de (S) 2 - metilamino - 2 - fenil - n - butil 3,4,5 - trimetoxibenzoato o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos para el tratamiento del dolor crónico EXTRACTO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona (S) 2 - metilamino - 2 - fenil - n - butil 3,4,5 -trimetoxibenzoato ópticamente puro para uso en el tratamiento del dolor crónico, y que tiene la fórmula (I). La presente invención también proporciona métodos para la utilización del compuesto de la fórmula I, y composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto de la fórmula I.