MXPA99009190A - Agentes quelantes - Google Patents

Abstract

La invención proporciona un compuesto formador de complejo de fórmula (I):(Ver Fórmula) donde cada n, que puede ser el mismo o diferente, es un entero de 2, 3 o 4 (preferiblemente 2);cada i, que puede ser el mismo o diferente, representa 0 o 1;cada R3, que puede ser el mismo o diferente, es H o un grupo tiol protector, preferiblemente un grupo protector;X es 0, S, N, NR4, o un fósforo substituido (por ejemplo fósforo oxo substituido), preferiblemente S o N;cada R2, que puede ser el mismo o diferente, es hidrógeno o un grupo orgánico opcionalmente substituido;cada R1, que puede ser el mismo o diferente, es un grupo hidrógeno o un grupo orgánico opcionalmente substituido, o una porción CR12 puede representar uno grupo carbonilo o dos, tres o cuatro R1s son dos carbonos diferentes junto con aquellos carbonos y cualquierátomo que intervenga, puede representar un anillo homocíclico o heterocíclico saturado o una sal o formador de complejo del mismo, en donde opcionalmente al menos una porción de R1, R2, R3 y R4 estádirectamente o indirectamente acoplada a una porción del vector.

Description

AGENTES QU?LANTES CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a complejos formadores de complejos y con átomos de metales del mismo y a su uso en composiciones profilácticas, terapéuticas y de diagnóstico, en particular al uso de tales formadores de complejo con átomos de metales con - radionúclidos como formación de imágenes de diagnóstico y agentes terapéuticos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los radiofarmacéuticos , la clase de compuestos fármacos que contienen radionúclidos, son empleados para la diagnosis y tratamiento de varios estados de enfermedades, en particular, ciertos cánceres .

El radionúclido en tales radiofarmacéuticos puede ser^un metal (por ejemplo un metal de transición o un lantanido) o un no metal (por ejemplo un radionúclido de hidrógeno o yodo).

Cuando el radionúclido es un metal, es convencionalmente administrado como un complejo (usualmente un complejo quelato) de un ion mono o REF. 31521 poliatómico de o que contiene el metal, con un agente ±ormador de compiejo. La presente invención se refiere en particular a ra'dionúclidos formadores de complejos de metal y formadores de complejos, los cuales pueden ser con átomo de metales con radionúclidos de iones metales.

En el uso de los radiofarmacéuticos de metal formadores de complejos, las propiedades de diagnóstico o terapéuticas se seleccionan por ia selección apropiada del radionúclido de metal (por ejemp'lo en virtud de su modelo desintegrado o media vida) mientras las propiedades de biodustribución y bioeliminación son seleccionadas por la selección apropiada de los formadores de complejos y, si se desea, de una porción de vector directamente o indirectamente acoplada a ios formadores de complejos tal como para originar que el radionúclido formador de complejo sea un objetivo a un sitio del cuerpo o a un tipo de tejido particular, por ejemplo, tejido canceroso .

Ejemplos de formadores de complejos que han sido propuestos para usarse con radionúclidos de metal en composiciones terapéuticas o de diagnóstico incluyen, los quelantes de terpiridina descritos en los documentos WO-A-92/ 08494 y WO-A-93/2I 957 y los quelantes BAT descritos por Ohmomo et ai. en J. Med. Chem. 35_: 157-162 (1992) y por Kung et ai. en J. Nucí. Med. 25: 326-332 (1984~).

Verdaderamente, hay una necesidad continua de ±ormadores de complejos que sean capaces de adecuadamente formar compiejos de diagnóstico y radionúclidos de metal — terapéuticos y que preferiblemente puedan también ser acoplados a las porciones de vectores efectivos de manera que sea el obj etivo de los radionúclidos formadores de complejos un sitio objetivo deseado dentro del cuerpo del paciente.

En particular, hay una necesidad continua de formadores de complejos que puedan ser usados ya sea radionúclido de mecal diagnósticamente efectivo y radionúclidos de metal terapéuticamente efectivos. De este modo un sitio enfermo pueda ser representado y tratado usando agentes de diagnóstico y terapéuticos, los cuales tienen biodistribuciones substancialmente idénticas, desde la porción portadora del metal: compiejo portador, que determina que ei modelo de biodistribución de los complejos, puede ser el mismo en ambos, ei agente de diagnóstico y el agente terapéutico .

Se ha encontrado ahora que una nueva clase de formadores de complejos poseen propiedades apropiadas en este sentido.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los nuevos formadores de complejos se refieren a lor adores de complejos N2S2X, puesto que contienen una cadena de carbono interrumpida, para los heteroátomos S, N, X, N y S (donde X es un heteroátomo de O, S , N o P) . Dentro de estos heteroátomos hay cadenas de carbono de 2, 3, o 4 átomos de longitud. Tales formadores de complejos, y las sales y formadores de -compiejos del mismo, que incluyen los formadores de complejo objetivos del mismo, forman un aspecto de la invención.

Revisando un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto formador de complejo de fórmula I 3S(CR1í!)nN{R2)i(C 12 nX(C nW(?4)?íCR12 _,í3R3 (I) (donde cada n, que puede ser el mismo o diferente, es un entero de 2, 3 o 4 (preferiblemente 2); cada i, que puede .ser __. ei mismo o diferente, representa 0 o 1; cada R3, que puede ser el mismo o diferente, es H o un grupo tiol protector, preferiblemente un grupo protector; X es O, S, N, NR4 o un fósforo substituido (por ejemplo, fósforo oxo substituido), preferiblemente S o ;= Cada R4, que puede ser e"l mismo o diferente, es hidrógeno o un grupo orgánico opcionalmente substituido; Cada R2, que puede ser el mismo o diferente, es hidrógeno o un grupo orgánico opcionalmente substituido; Cada R1, que puede ser el mismo o diferente, es un grupo hidrógeno o un grupo orgánico opcionalmente substituido, o una porción" CRX2 puede representar uno ~~ grupo carbonilo o dos, tres o cuatro R1s son dos carbonos dif-erentes junto con aquellos carbonos y cualquier átomo que intervenga, puede representar un anillo homooielico o hete ociclico saturado o no saturado, opcionalmente substituido; y preferiblemente, al menos una porción CR12 es preferentemente CH2 o CH(CH3)) o una sal o formador de complejo del mismo, en donde opcionalmente al menos ana porción de R , R , R y R está direct mente o indirect mente acopiada a una porción del vector.

Revisando un aspecto adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica que_comprende una cantidad efectiva (por ejemplo una cantidad efectiva para incrementar el contrate de imagen en la formación de imagen in vivo o una cantidad suficiente para alcanzar un efecto terapéutico deseado) de un complejo de un formador de complejo acoplado opcionalmente a un vector, de fórmula I junto con al menos un portador o excipiente farmacéuticamente efectivo.

Revisando aún un aspecto adicional, la invención proporciona ei uso de un compiejo de un formador de compiejo acopiado opcionalmente a un vector de fórmula I para la elaboración de un medio de contraste para el uso en un método de diagnosis que _invnlurra la administración d^ dicho medio de contraste a un sujeto animado y la generación de una imagen de al menos una parte de dicho sujeto.

Revisando aún un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compiejo de un formador de complejo acopiado opcionaimente a un vector de fórmula I, para la elaboración de un agente terapéutico, por ejemplo, un radiofarmacéutico, por ejemplo, para el uso en la terapia del tumor.

Revisando todavía un aspecto adicional, la invención proporciona un método para la generación de una imagen animada de un sujeto animal humano o no humano (preferiblemente mamífero o un ave) que involucra la administración de un agente de contraste a dicho sujeto, por ejemplo, en el sistema vascular o el tracto gastrointestinal, y la generación de una imagen de al menos una parte de dicho sujeto al cual se le ha distribuido dicho agente de contraste, por ejemplo mediante rayos X, MR, ultrasonido, escintifráfico, PET, SPECT, impedancia eléctrica, modalidades formadoras de imagen de luz o magnetométrica, caracterizadas en que como dicho agente de contraste se usa un complejo de un formador de complejo acoplado opcionalmente a un vector de fórmula I .

Revisando aún un aspecto adicional, la invención proporciona un método de tratamiento de un sujeto animal humano o no humano (preferiblemente mamífero o un ave) que involucra la administración de un agente de contraste a dicho sujeto, por ejemplo, en el sistema vascular o el tracto gastrointestinal, caracterizado en que como dicho agente terapéutico se usa un complejo de un formador de complejo acoplado opcionalmente a un vector de fórmula I.

Revisando todavía un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un complejo de un formador de complejo acoplado opcionalmente a un vector de fórmula I, dicho proceso comprende los átomos de metales en un formador de complejo acoplado opcionalmente a un vector de fórmula I, con un ion de metal diagnósticamente o terapéuticamente efectivo o un ion de un compiejo que contiene metal.

La formación de átomos de metales se puede efecZfuar usando técnicas convencionales, por ejemplo, haciendo reaccionar el formador de complejo o una sal del mismo en una solución con una sal soluble del metal deseado.

Donde, en los compuestos de fórmula I, los grupos R1 junto con ios átomos que intervienen de un grupo cíclico, se prefiere particularmente que estos sean un anillo de 5 a 8 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 -heteroátomos seleccionados de N, S y 0. Más especialmente, se prefiere que uno de tales heteroátomos se proporcione .por un N(R2)? o grupo X y es aún más especialmente preferido que los grupos R1 sean de dos carbonos adyacentes pero en diferentes sitios de un N ( R2 ) i o grupo X. Preferiblemente, el compuesto de fórmula I contendrá cero, uno o tres de tales heterociclos , preferiblemente insaturados y especialmente preferibles, heterocíclos aromáticos, que ^incorporan anillos de nitrógenos, oxigenes o azufres, de N ( R2 ) i o .porciones X. Particularmente preferido el heterociclo resultante es un heterociclo Ni, N2, Oí, iOi o Si no saturado, preferiblemente un anillo tiofeno, pirroiidina, piperidina, piperazina, raorfolina, pirano, pirrol, imidazaoi, pirazina, pirimidina, imidazolidina, imidazolidinona, furano o piridina. Son preferidos los anillos piridina, tiofeno y furano, especialmente piridina.

También se prefiere que los dos grupos (CR12)n entre ei N ( R2 ) x y las porciones X deberán ser los grupos (CH2)__ o (CR ) (CH2)n-?, donde X es S y donde las porciones CR1^ están unidas a los nitrógenos. Es ademas preferido que los grupos ( CR12 ) adyacentes a un grupo (CR12) ei cual es parte de un grupo cíclico por si mismo deberá ser parte de un grupo cíclico c deberá ser grupo CH o CK¿ .

Es aún más preferido que las porciones CR12 adyacentes a los grupos SR3 deberán ser grupos CH2 o CR52 (donde cada R5 es independientemente un grupo alquilo, preferiblemente un grupo alquilo de i a 3 átomos de carbono), especialmente preferible grupos CH2 o C{CHj)__. Tales — porciones CR1. son preferiblemente grupos CR52 donde el grupo adyacente (CR12 n-? N(R2)?, no forma parte de un grupo cíclico.

Donde un grupo CRX2 es un grupo carbonilo, este es preferiblemente un grupo N(R2);_. Donde tal grupo carbonilo está presente, se prefiere que el otro "grupo adyacente CR12 - ai grupo N(R2)? deberá contener una función amina o carbonilo, por ejemplo, tal como un grupo CR12 es un grupo CH-CH_¡COOH o CH-CH2CH2NH2.

Cualquier grupo cíclico formado por dos grupos CR12 y átomos que intervienen puede, como se indica anteriormente, ser substituido opcionalmente, por _ej emplo por ai menos un" grupo hidroxi, oxo, halo, alquilo, arilc, amino, CNS, carboxilo c acilc, por ejemplo por un grupo hidroxi-amino-f nilo .

Los grupos orgánicos que son substituyentes en los compuestos de la formula I, en general serán grupos de 1 — a 20 átomos de carbono, preferiblemente grupos de 1 a 10 átomos de carbono, que opcionalmente contienen, uno o más, por ejemplo, hasta seis heteroátomos (por ejemplo, átomos halo, N, S, P y 0) . Las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo y acilo (que incluyen porciones alquileno, etc.), contendrán preferiblemente, hasta 6 átomos de carbono. Las porciones arilo serán preferiblemente, grupos feniio o heterociclos N, S o O de 5 a 7 miembros. Sin embargo, otros substituyentes hidrófilicos , tales como óxidos de polialquileno (es decir, ( (CH2)mO)p donde m es 2 o 3 y p =! un entero de 2 a 500) pueden estar presentes, si se desean como modificadores de la biodistribución .

Cuando dos grupos NR2? están presentes, se prefiere que al menos un R2 sea una grupo amina, carboxilo o azufre o fósforo de oxiácido alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido, por ejemplo CH2CH2NH2 o, más preferiblemente, CH2COOH.

Preferiblemente, los compuestos de fórmula I son de fórmula II R3-S-C %(CH2)0.2(CRl8}N(Rr)_.{CR1z) (CH2) ft_; (CRxa) X (CR1^ - <CHB>ß 2<CR1a)N{Rz>i<CR l (CHa) „_2CR%SR3 (XI) donde cada CR 2, que puede ser el mismo o diferente, es CH2, CH o C, en el último de los casos, está enlazado a un grupo adyacente CR12 al mismo heteorátomo para formar un heteorciclo de 5 o 6 miembros saturado o no saturado, opcionalmente substituido, y cada R2 cuando se presenta es H o un grupo alquilo de 1 a ß átomos de carbono funcionalizado (por ejemplo CH2COOH) , de manera preferente uno de R2 está en lugar de H.

Particularmente preferible, cada n es 2, X es S o N y O, 1, o 2 grupos piridino fusionados están presentes en los compuestos de la invención. Asi, de manera particular, los compuestos preferidos incluyen aquellos de fórmulas III a VII: (donde R5 es hidrógeno o, arilo, alcarilo o aralquilo alquilo opcionalmente substituido; R4 es H, o, preferiblemente, CH3; R6 es H o alquilo funcionalizado, preferiblemente uno es H y el otro es CH2COOH; y X* es un carbono unido a un anillo aromático, por ejemplo, un anillo 2,5-tiofeno, 2, 6-piridina, 2 , 5-furano o 2 , 6-pirimidina, opcionalmente substituido por un grupo R5).

En enlace ' directo a un grupo vector es preferiblemente via una estructura de carbono de una porción (CRx2)n o via un anillo de carbono de un grupo cíclico formado por dos grupos (CR12) y un heteroátomo que interviene de N ( R2 ) i o X, particularmente, preferiblemente via un grupo fenilo unido a tal anillo del átomo.

El grupo tiol protector R puede ser cualquiera de los grupos tiol protectores conocidos (ver por ejemplo, Greene, "Protective groups in organic synthesis", Wiley Interscience , 1981 y McOmie, "Protective groups in organic chemistry", Plenu , 1973) . Ejemplos de tales grupos incluyen grupos alquilo de 1 a ß átomos de carbono, opcionalmente substituidos, por ejemplo, grupos metoxibencilo (mBz).

Los formadores de complejos de la invención, pueden estar acoplados a un vector, un material, el cual afectará la biodistribución de los for adores de complejos o sus complejos, por ejemplo un objetivo a sus receptores particulares, órganos, tejidos o compartimentos corporales. Tales acoplamientos pueden ser directos o pueden involucrar un enlazador, un compuesto bifuncional que enlaza a los formadores de complejos y al vector. Ejemplos de vectores adecuados incluyen proteínas, anticuerpos, fragmentos de anticuerpos, oiigopéptidos, hormonas, óxidos de polialquileno, y farmacéuticos (Ver por ejemplo, el documento WO 92/08494).

Los compuestos dé la invención se pueden preparar por ±a síntesis orgánica de rutina y las técnicas de formación de átomos de metales queladores . Se muestran a continuación esquemas sintéticos ilustrativos.

Esquema I. Síntesis de TMT-S2 pßtoxilbenzilo wtn €3539: 1 Esquema 2, Síntesis de Precursores 3. 80% 4, . generado in situ Esquema 3. Síntesis de N2S2-piridina Esquema 4. Síntesis de N2S2X 9? X = S -lftX±-N 11:X=-S 1KX-N Esquema 5.. Síntesis de N2S2X-amida Los compuestos formadores de complejos de fórmula I pueden ser formadores de átomos de metal con iones de metales o iones de complejos terapéuticamente o diagnósticamente efectivos (por ejemplo, iones de óxido de metal o sulfuro de metal (tal como TcO o VO) ) . Hablando de manera general, los iones de metales preferidos, serán los radionúclidos, los iones paramagnéticos, los iones fluorescentes, o iones de metales pesados (por ejemplo, con un número atómico superior a 53) o iones agrupados.

Ejemplos de metales apropiados incluyen Ag, At, Au, Bi, Cu, Ga, Ho, In, Lu, Pb, Pd, Pm, Pr, Rb, Re, Rh, Se, Sr, Te, TI, Y, y Yb .

Los radionúclidós de metal preferidos incluyen 90Y, "mTC, lxlIn, 47Sc, 67Ga, 51Cr, 177mSn, 67Cu, 167Tm, 97Ru, 186Re, 177Lu, 199Au, 203Pb y 141Ce .

~~ Más aún, los radionúclidos emisores de ?, tales como 99mTC, 11;LIn, 67Ga y 16Yb han sido aprobados bajo investigación para la formación de imágenes de diagnóstico, mientras los "complejos de emisores ß, tales como 67Cu, 11:LAg, 186Re y 90Y son más prometedores para las aplicaciones en la terapia del tumor. También, los .emisores ? (ejemplos son 99Tc, 11:LIn, 67Ga, y 169Yb) pero también, los eminosres ß, (tales como 67Cu, 11:LAg, 186Re, y 90Y) , como también otros radionúclidos de interés (211At, 212Bi, 177Lu, 86Rb, 105Rh, 153Sm, 198Au, 149Pm,' 85Sr, 142Pr, 214Pb, 109Pd7 186Ho, 208T1, y 4 Sc). Los complejos con iones de metales duros, tales como In3+, Ga3+,- Yb3+ y Y3+, serán estables. Además, puesto que contiene dos o tres átomos de azufre, son metales suaves (Ag+, Cu2+, Tc03+, y Re03+) , los complejos ' también deberán ser estables.' Los iones de metales paramagnéticos incluyen iones de metales de transición y lantánidos (por ejemplo, metales que tienen números atómicos de 21-29, 42, 43, 44, o 57-71), en particular, iones de Cr, V, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, La, Ce, "Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, ~Ho, Er, Tn, Yb y Lu, especialmente de Mn, Cr, Fe, Gd y Dy, más especialmente Gd . 7_ Los iones de metales fluorescentes incluyen lantánidos, en particular, La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, y Lu . Eu es especialmente preferido.

Los reporteros que contienen metales pesados pueden incluir átomos de "Mo, Bi, Si, y W y en particular ser iones agrupados poliatómicos (por ejemplo, compuestos Bi y óxidos de W y Mo ) como se describe en los documentos WO91/144460, W092/17215, WO96/40287 y W096/22914.

Todas las publicaciones aquí referidas están incorporadas en su totalidad para referencia.

Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a pacientes para la formación de imágenes, en cantidades suficientes para proporcionar el contraste deseado con la técnica de formación de imagen particular. Las dosificaciones en general serán desde 0.001 hasta 5.0 mmoles de ion de metal formador de imagen quelata por kilogramo de peso corporal del paciente, son efectivos para alcanzar los incrementos adecuados en el contraste. Para más aplicaciones MRI, las dosificaciones preferidas de los iones de metales formadores de imágenes estarán en el rango de 0.02 hasta 1.2 mmoles/kg de peso corporal, mientras para las dosificaciones para aplicaciones de rayos X, desde 0.05 hasta 2.0 mmoles/kg son ene general efectivas para alcanzar la atenuación de los rayos X. Las dosificaciones preferidas para más aplicaciones de rayos X son desde 0.1 hasta 1.2 ramoles del iantanido o del compuesto de metal pesado/kg de peso corporal. Cuando la especie quelatada es un radionúclido, las dosi icaciones de 0.01 hasta 100 mCi , pref riblemente 0.1 "hasta 50 mCi serán normalmente suficientes para 70 kg/peso corporal.

La dosificación de los compuestos de la invención para uso terapéutico dependerá de las condiciones a ser tratadas, pero "en general, serán en el orden de 1 pmol/kg a 1 mmol/kg de peso corporal.

Los compuestos de" la presente invención se formularán con adyuvantes veterinarios o farmacéuticos convencionales, por ejemplo," eraulsificadores, esteres de ácidos grasos, agentes gelificantes, estabilizadores, antioxidantes, agentes ajustadores de la osmosis, amortiguadores, agentes ajustadores del pH, etc.- y pueden ser en una forma adecuada para administración parenteral _o enteral, por ejemplo, inyección o infusión o administración directamente en una cavidad corporal que tiene un ducto de escape interno, por ejemplo, el tracto gastrointestinal, la vejiga o el útero. Así, los" compuestos de la presente invención pueden ser en las formas de administración farmacéutica convencional, tales co o tabletas, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, dispersiones, jarabes, supositorios, etc. Sin embargo, las soluciones, suspensiones y dispersiones en un medio portador fisiológicamente aceptable, por ejemplo agua, para inyecciones, será en general preferido.

Los compuestos de conformidad con la invención pueden por lo tanto, ser formulados para la administración usando portadores fisiológicamente aceptables o excipientes de una manera completa dentro de los expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos, opcionalmente con la adición de excipientes farmacéuticamente aceptables, pueden ser suspendidos o disueltos en un medio acuoso, con la solución o suspensión resultante que se esteriliza Para la formación de imágenes de algunas porciones del cuerpo el modo más preferido para la administración de los agentes de contraste, es parenteral, por ejemplo, administración intravenosa. Las formas administrables parenteralmente, por ejemplo, soluciones intravenosas, deberán ser estériles y estar libres de agentes fisiológicamente no aceptables, y deberán tener baja osmolaridad para minimizar la irritación u otros efectos adversos sobre la administración, y asi, el medio de contraste deberá ser preferiblemente isotónico o ligeramente hipertónico. Los vehículos adecuados incluyen vehículos acuosos cotidianamente usadas para la administración de soluciones parenterales , tales como la Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de sodio, Inyección de Ringer Lactada y otras soluciones tales como las" descritas en Remington' s Pharraaceuticai Sciences, 15 h ed., Easton: Mack Pubiishing Co., pp 1405-1412 'y 1461-1487 (1975). y The National Formulary XIV, 14th ed. Washington: American Pharmaceutical Association (1975) . Las soluciones pueden contener conservadores, agentes antimicrobiales, amortiguadores, y antioxidantes convencionalmente usados para las soluciones parenterales, excipientes y otros aditivos ios -cuaies son compatibles con los queiatos y ios cuales no interferirán _ con la elaboración, almacenamiento o uso de los productos.

La invención está ilustrada además, por los siguientes ejemplos no limitativos. La "numeración de los "compuestos es como en "ios esquemas de reacción ilustrados anteriormente.

Ejemplo 1 Preparación de 2: A una solución de 76 mg de NaH en 130 ml de DMF bajo N2, se le agregó 0.27 mi de -4-metoxi-bencil-tiol mientras se agitaba. Después se agregó 0.48 g de - WIN 63539 sólido, la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con CHC13, se lavó con H20, Na2C0s al 10% y salmuera, se secó sobre Na2 O.?. Se filtró y se obtuvo 2 como un. sólido blancuzco después de que el solvente se ^removió por evaporación rotatoria. El rendimiento es de 80% y el 2 se caracterizó por TLC y NMR. 1" Ejemplo 2 Preparación de 3 y 4 : 3 s_e_ preparó a través de un procedimiento conocido por ia reacción de propionato de etilo de 3-bromo-2-metiio con HS-MBz en etóxido de sodio/etanol con rendimientos entre 60% al 80%. El producto crudo se usó en. la generación in si tu subsecuente de 4.

Ejemplo 3 Preparación de 5: A una solución de 18.2 g de clorhidrato de l-amino-2-metil-2-?ropanetioi en 150 ml de CH2C12 y 21 ml de ácido trifluoracético a 0°C, se le agregó en forma de gotas, una solución fría de 20.1 g de cloruro de 4-metoxibenciIo en 50 ml de CH2C12. La mezcla se agitó a 0°C or^l hora y a temperatura ambiente por 3 horas. Se agregó 30 mL de MeOH a la mezcla para terminar la reacción y todos los solventes se removieron por evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en 400 mL de CHC13, se lavó con NaHC03 saturado 3 x 300 L, NaC03 ai 10%, H20, y salmuera, se secó sobre Na2S04. Se filtró y se; obtuvo 5 como un aceite incoloro, después el solvente se removió por evaporación rotatoria. El rendimiento fue de 95% y el 5 se caracterizo por TLC y NMR.

Ejemplo 4 Preparación de 6: Se preparó por el mismo procedimiento que _ 5, usando clorhidrato de éter etílico de L-cisteína. Ei rendimiento fue de 95% y el 6 se caracterizó por TLC y NMR.

Ejemplo 5 Preparación de 7: A una solución de 2, 6-bis (bromometil ) piridina en MeCN, se ie agregó 5 y eciia ina de diisopropilo. La mezcla se claentó a temperatura de reflujo por 3 días y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Las técnicas de extracción y la cromatografía en sílice proporcionaron 7.

Ejemplo 6 Preparación 8: A una solución de 7 en MeCN, etilamina de diisopropilo y bromoacetato de etilo se agregaron, la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante ia noche y las técnicas de extracción usuales y la cromatografía de sílice proporcionaron 0.

Ejemplo 7 Preparación de 9: A una solución de 3 (5 g) en CHC13, 6.6TñL de SoCl2 se agrego en forma de gota, después la mezcla se sometió a reflujo por 3 horas. Ei solvente se removió por evaporación rotatoria y 50 mL CH2CH2 se agregó al residuo a 0°C. 3.4 ml de Et3N se agregó lentamente y después se agregó en forma de gota una solución de 1.1 g de tioéter de 2, 2' -bisaminometil en 10 mL de CH2C12. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y después se calentó a reflujo por 3 horas. Se dejó enfriar a temperatura ambiente y se transfirió a un embudo de separación, se lavó con NaHC0 saturado, Na2C0_. al 10%, H20, HCl 1N, H20 y salmuera, se secó sobre Na S04. Se filtró y el producto crudo se obtuvo después que el solvente se eliminó por evaporación rotatoria. Se purificó por cromatografía de sílice (50%:50% acetato de etilo rhexanos ) y se obtuvo 9 como "un aceite incoloro. El rendimiento fue de 50% y el 9 se caracterizó .por TLC y NMR.

Ejemplo 8 Preparación de 10: Se preparó y aisló en un procedimiento s?roi-_.ar ague ^de 9, usando tpamina de dietileno. Los procedimientos de aislamiento y purificación usual proporcionaron un producto puro.

Ejemplo 9 Preparación de 11: A una solución de 5.3 g 9 en 40 mL de THF, se agregó 40 mL de^BHS.THF 1N. La mezcla se calentó 'a reflujo por 48 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Aproximadamente 10 Mi de NaOH 6N se agregaron para descomponer el exceso de BH3, u la mezcla se sometió a reflujo^pro 30 minutos. Se agregó HCl 2N para ajustar el pH a a_cídico, y todo el solvente se removió por evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en CHC13, se lavó con H20, NaHC03 saturado, H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04. Se filtró y ei producto crudo se purificó por cromatografía en sílice (90%: 10% acetato de etilo:Me0H) y se obtuvo 11 como un aceite incoloro. El rendimiento fue de 50% y 11 se caracterizó por TLC y NMR.

Ejemplo 10 Preparación de 12: se preparó y aisló en un procedimiento similar a aquel de 11, usando 10 como el material iniciador. El aislamiento usual y. los procedimientos de purificación proporcionaron un producto crudo.

Ejemplo 11 Preparación 13: A un solución de 2.9 g 11 en 100 mL de MeCN, 0.79 g de diisopropiletilamina y 0.94 g de bromoacetato de etilo se agregaron. La mezcla se calentó a reflujo por 24 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El solvente se removió por evaporación rotatoria y el residuo se disolvió en CHC13, se lavó con H20, NaHC03 saturado, H20, y salmuera, y se secó sobre Na2S04. Se filtró y el producto crudo se purificó por cromatografía en sílice (90%/10%) acetato de etilo:hexanos) . Se disolvió en una mezcla de 20 ml de THF y 20 Ml DE NaOH 5N. La mezcla se sometió a reflujo por 1 hora y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El pH de la solución se ajustó a 10 con HCl 1N y se extrajo con CH2C12. La fase orgánica se lavó con H20, Na2C03 al 10%,- H20, y salmuera, se secó sobre Na2S04. Se filtró y él 13 se obtuvo como" un sólido blanco. El rendimiento final fue de 40% y 13 se caracterizó por TLC y NMR.

Ejemplo 12 Preparación de 14: Se preparó y aisló en un procedimiento similar aquel de 13, usando 12 como el material iniciador. El aislamiento usual y los procedimientos de purificación proporcionaron un producto puro.

Ejemplo 13 Preparación de 15: A una solución de 8.6 g en 150 mL de CH2C12 a 0°C, se le agregó 5.3 g de anhídrido tioglicolítico lentamente, y la mezcla se agitó por 4 horas. Se transfirió a un embudo de separación, se lavó ""con H20, Na2C03 al 10%, H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04. Se filtró y el 15 se obtuvo como un aceite incoloro después que_ el solvente se removió por evaporación rotatoria. El rendimiento fue de 90% y el 15 se caracterizó por TLC y NMR.

Ejemplo 14 Preparación de 16: Se preparó y aisló en un procedimiento similar como aquel de 15, usando anhídrido iminodiacético aminoprotegido, como el material iniciador. El aislamiento usual y los procedimientos de purificación proporcionaron un producto puro.

Ejemplo 15 Preparación de 17: A una solución de 6.5 g de 15 en 150 L de CHC13, se le agregó lentamente 4.4 g de carbonildiimidazol sólido, y la mezcla se agitó por 30 minutos. Después se agregó una solución de 5.7 g de 6 "en 50 L de CHC13, y la" mezcla se agitó durante la no"che. Se transfirió a un embudo de separación, se lavó "con H20, HCl 1N, H20 Na2C03 al 10%, H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04. Se filtró y el producto crudo se purificó por cromatografía de sílice (90%:10& acetato" de etilo/hexano ) . El rendimiento fue de 60% y el 17 se caracterizó por TLC y NMR.

Ejemplo 16 Preparación de 18: Se preparó y aisló de un procedimiento similar aquel de 17, usando 16 como el material iniciador. El aislamiento usual y los procedimientos de purificación proporcionaron un producto puro.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para_llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (24)

1. - - REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmulas III, V, VI O VII (en donde cada n, la cual puede ser el mismo o diferente, es un entero 2, 3^ o 4 ) . - - caracterizada porque cada R , el cual puede ser eí mismo o diferente, es H o un grupo tiol protector; X es O, S, NR4 o un fósforo substituido; X* es un carbono unido a un anillo heteroátomo, opcionalmente substituido por un grupo R5. cada R4, el cual puede ser el mismo o diferente, es H o CH3; R3 es hidrógeno o alquilo, arilo, alcarilo o aralquilo opcionalmente substituido; y R6 es H o un alquilo funcionalizado; o una sal o complejo del mismo.
2. 2. Un compuesto formador de complejo de fórmula I R3S(CR1*)„NCR2)i (CR ) „X (I) caracterizada poraue cada nr aue Duede ser el mismo o diferente, es un entero de 2, 3 o 4 (preferiblemente 2); cada i, que puede ser el mismo o diferente, representa 0 o 1; cada R3, que puede ser el mismo o diferente, es H o un grupo tiol protector, preferiblemente un grupo protector; X es O, - - cada R , que puede ser ei mismo o diferente, es hidrógeno o un grupo orgánico opcionalmente substituido; cada R1, que puede ser el mismo o diferente, es un grupo hidrógeno o un grupo orgánico opcionalmente substituido, o una porción CR12 puede representar uno grupo carbonilo o dos, tres o cuatro R^'s son dos carbonos diferentes junto con aquellos carbonos y cualquier átomo que intervenga, puede representar un anillo homocíclico o heterocí clico saturado o una sal o formador de complejo del mismo, en donde opcionalmente al menos una porción de R1, R2, R3 y R4 está directamente o indirectamente acoplada a una porción del vector, y donde los dos grupos (CR12)n entre el N(R )X y porciones X son grupos (CH2)n o grupos (CR12 ) n (CH2 ) n_! Donde las porciones CR12 están unidas a los nitrógenos N(R2)i.
3. 3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 2, caracterizado porque al menos una porción CR12 es preferentemente CH2 o CH(CH3), o una sal ó""complejo formador del mismo. - -
4. 4 . Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 2 o" reivindicación 3, caracterizado porque n es 2, y cada R3 es independientemente un grupo tiol protector, o una sal o complejo formador de17" mismo .
5. 5. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque comprende cero, uno o dos anillo heterocíclicos que_ incorporan anillos de nitrógeno, oxígeno o azufres de N(R2)_, y porciones X.
6. 6. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque los grupos (CR12) adyacentes a un grupo CR12 que son parte de un grupo cíclico por sí mismos, forman parte de un grupo cíclico o son grupos CH o CH2.
7. 7. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizado porque las porciones CR12 adyacentes a - - los .grupos SR son CH, o grupos CR52, en los cuales cada R5 es independientemente un grupo alquilo.
8. 8. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, con átomos formadores de metales, al menos de un ion de metal o un ion de complejo.
9. 9. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 8, caracterizado porque dicho ion de metal se selecciona a partir de radionúclidos, iones paramagnéticos, iones fluorescentes, iones de metales pesados y iones de agrupamientos .
10. 10. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 8, caracterizado porque dicho ion de metal se selecciona a partir de iones de Ag, At, Au, Bi, Cu, Ga, Ho, In, Lu, Pb, Pd, Pm, Pr, Rb, Re, Rh, Se, Sr, Te, TI, Y, y Yb. - -
11. 11. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 9, caracterizado porque el radionúclido se selecciona 90Y, 99mTC, X11ln, 47Sc, 67Ga, 51 Cr, 177mSn, 6"7'.Cu, 167 Tm, 97 Ru, 186 Re, 177 Lu, 199 Au, :03 Pb y
12. 12. Un compuesto como se reivindicó en la reivindicación 9, caracterizado porque dicho ion de metal paramagnético se selecciona de iones de metales de transición y metales lantánidos, preferiblemente metales que tienen números atómicos de 21-29, 42, 43, 44 o 57-7".
13. 13. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque está directamente o indirectamente acoplado a una porción de vector capaz de tener objetivos de receptores particulares, órganos, tejidos o compartimentos corporales.
14. 14. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 13, caracterizado porque dicha porción del vector se selecciona a partir de proteínas, anticuerpos, fragmentos de anticuerpos, - - oligopéptidos, hormonas, óxidos de polialquileno, y famracéuticos .
15. 15. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal o complejo formador del mismo, junto con al menos un portador o excipiente farmacéuticamente efectivo.
16. 16. El uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal .o formadores de complejos del mismo, para la manufactura de un medio de contraste para el uso en un método de diagnosis que involucra la administración de dicho medio de contraste a un sujeto animado y la generación de una imagen de al menos parte de dicho sujeto.
17. 17. El uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal o formador de complejo del mismo, para la elaboración de un agente terapéutico, preferiblemente un radiofafmacéutico
18. " 18. Uso como - se reivindica en la reivindicación 17 en la manufactura de un agente terapéutico para el uso en la terapia del tumor.
19. 19. Un método un método para la generación de una imagen animada de un sujeto animal humano o no humano (preferiblemente mamífero o un ave) que involucra la administración de un agente de contraste a dicho sujeto, por ejemplo, en el sistema vascular o el tracto gastrointestinal, y la generación de una imagen de al menos una parte de dicho sujeto al cual se le ha distribuido dicho agente de contraste, por ejemplo mediante rayos X, MR, ultrasonido, escintigráfico, PET, SPECT, impedancia eléctrica, modalidades formadoras de imagen de luz o magnetométrica, caracterizado porque como dicho agente de contraste se usa un compuesto como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal o formador de complejo del mismo. - -
20. 20. Un método de tratamiento de un sujeto animal humano o no humano (preferiblemente mamífero o un ave) que involucra la administración de un agente de contraste a dicho sujeto, caracterizado en que como dicho agente terapéutico se usa un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal o formador de complejo del mismo.
21. 21. Un proceso pa7ra la preparación de un complejo de un formador de complejo acoplado opcionalmente a un vector de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque dicho proceso comprende los átomos de metales en un formador de complejo acoplado opcionalmente a un vector de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, con un ion de metal diagnósticamente o terapéuticamente efectivo o un ion de un complejo que contiene metal.
22. 22. El uso de un compuesto de fórmula IV - - (donde cada R , que puede ".ser el mismo o diferente, es H o un grupo tiol protector; cada R4, puede ser el mismo o diferente, es H o CH3; R5 -es hidrógeno o alquilo, arilo, alcarilo o aralquilo opcionalmente substituido; y R6 es H o alquilo funcionalizado; O una sal o formador de complejo del mismo, para la manufactura de un medio de contraste para usar en un método de diagnosis que involucra la administración de dicho medio de contraste a un sujeto animado y la generación de una imagen de al menos una parte de dicho sujeto.
23. -23. Un método para la generación de una imagen animada de un sujeto animal humano o no humano que involucra la administración de un agente de contraste a dicho sujeto, y la generación de una imagen de al menos una parte de dicho sujeto al cual - - se le ha distribuido dicho agente de contraste, por ejemplo mediante rayos X, MR, ultrasonido, escintifráfico, PET, SPECT, impedancia eléctrica, modalidades formadoras de imagen de luz o magnetométrica, caracterizado porque como dicho agente de contraste se usa-- un compuesto de fórmula IV como se define en la reivindicación 22, o una sal o complejo formador del mismo.
24. 24. El uso de un compuesto de fórmula IV como—se define en la reivindicación 22, o una sal o formador de complejo del mismo, para la manufactura de un agente terapéutico, preferiblemente un radiofarmacéutico, para usar en la terapia del tumor . RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención proporciona un compuesto formádor de complejo de fórmula (I) : R3S(CR1?)„N(R2)i(CR12)nX(CRl2)BN(Ri)iCCR1;,)^Sll3 <?> donde cada n, que puede ser el mismo o diferente, es un entero de 2, 3 o 4 (preferiblemente 2); cada i, que puede ser el mismo o diferente, representa 0 o 1; cada R3, que puede ser el mismo o diferente, es H o un grupo tiol protector, preferiblemente un grupo protector; X es 0, S, N, NR4, o un fósforo substituido (por ejemplo fósforo oxo substituido), preferiblemente S o N; cada R2, que puede ser el mismo o diferente, es hidrógeno o un grupo orgánico opcionalmente substituido; cada R1, que puede ser el mismo o diferente, es un grupo hidrógeno o un grupo orgánico opcionalmente substituido, o una porción CR12 ~~ uede representar uno grupo carbonilo o dos, tres o cuatro R1s son dos carbonos diferentes junto con aquellos carbonos y cualquier átomo que intervenga, puede representar un anillo homocíclico - - o heterocíclico saturado o una sal o formador de complejo del mismo, en donde opcionalmente al menos una porción de R1, R2, R3 y R4 está directamente o indirectamente acoplada a una porción del vector.