MXPA99009032A

MXPA99009032A - Metodo para usar inhibidores de la enzima 2-ciclooxigenasa en el tratamiento y prevencion de la demencia

Info

Publication number: MXPA99009032A
Application number: MXPA/A/1999/009032A
Authority: MX
Inventors: Needleman Philip
Original assignee: Gd Searle & Co; Needleman Philip
Priority date: 1997-04-03
Filing date: 1999-10-01
Publication date: 2001-05-17

Abstract

La presente invención se refiere al uso de inhibidores de la enzima 2-ciclooxigenasa o derivados de los mismos, para prevenir y tratar la demencia. En particular, la presente invención describe el método para prevenir y tratar la demencia en un sujeto, en donde el método comprende tratar al sujeto con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I en donde R2, R3 y R4 son como los definidos en la descripción.

Description

MÉTODO PARA USAR INHIBIDORES DE LA ENZIMA 2-CICLOOXIGENASA EN EL TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN DE LA DEMENCIA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención pertenece al campo de la prevención y tratamiento de la demencia. Más específicamente, la presente invención se refiere al uso de inhibidores de la enzima 2-ciclooxigenasa o derivados de los mismos para prevenir y tratar la Enfermedad de Alzheimer. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las prostaglandinas desempeñan una función principal en el proceso de inflamación y la inhibición de la producción de prostaglandinas, especialmente la producción de PGG2, PGH2 u PGE2, ha sido un blanco común del descubrimiento de fármacos antiinflamatorios. Sin embargo, los fármacos antiinflamatorios no esferoides (AINE) comunes que son activos para reducir el dolor inducido por las prostaglandinas y la hinchazón asociada con el proceso de inflamación, también son activos para afectar otros procesos regulados por las prostaglandinas que no están asociados con el proceso de inflamación. Así pues, el uso de dosis altas de la mayoría de los AINE comunes puede producir efectos secundarios graves, incluyendo úlceras que ponen en riesgo la vida, que limitan REF. 31474 su potencial terapéutico. Una alternativa al uso de los AINE es el uso de los corticosteroides, los cuales también producen efectos adversos, especialmente cuando se trata de una terapia de largo plazo. Se ha encontrado que los AINE previenen la producción de prostaglandinas inhibiendo enzimas de la ruta del ácido araquidónico/prostaglandina en seres humanos, incluyendo la enzima ciclooxigenasa (COX) . El reciente descubrimiento de una enzima inducible asociada con inflamación (denominada "ciclooxigenasa-2" (COX-2)" o "prostaglandina G/H sintetasa II") proporciona un blanco viable de inhibición el cual reduce con más efectividad la inflamación y produce menos efectos secundarios drásticos. La demencia, caracterizada por la pérdida de memoria, confusión y desorientación, es sufrida por el 50% de la población anciana de Norteamérica. De ese número, aproximadamente 60% sufre de deterioración mental progresiva conocida como Enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de Alzheimer causa la muerte de células cerebrales, a menudos empieza en la porción del cerebro responsable del control de la memoria. El surgimiento normalmente es gradual, después presenta síntomas como pérdida de la memoria de corto plazo. En las etapas posteriores de la enfermedad, el paciente se torna desorientado y finalmente se vuelve incapaz de cuidarse a si mismo. La Patente Norteamericana No. 5,192,753 (McGeer et al . ) describe el uso del AINE indometacina para el tratamiento de la demencia. La Publicación Internacional de Patente W094/13635 (publicada el 23 de junio de 1994) describe el uso de compuestos específicos de COX-2 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. En la Publicación Internacional de Patente 095/15316 se describen [pirazol-1-il] -bencensulfona idas como inhibidores de la 2-ciclooxigenasa y han demostrado ser prometedoras en el tratamiento de la inflamación, artritis y dolor, con efectos secundarios mínimos en estudios preclínicos y clínicos. Sin embargo, su uso para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, incluyendo la demencia o específicamente para el tratamiento o prevención de otras enfermedades de Alzheimer, previamente no había sido descrito. La presente invención se refiere al uso de inhibidores de la 2-ciclooxigenasa para el tratamiento y prevención de la demencia. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método para el tratamiento o prevención de la demencia en un sujeto que necesita de tal tratamiento o prevención, en donde el método comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de la 2-ciclooxigenasa o un derivado del mismo . El término "tratamiento" incluye la inhibición parcial o total de la demencia, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia por infartos múltiples, demencia presenil, demencia alcohólica y demencia senil. El término "prevención" incluye ya sea prevenir el establecimiento de demencia clínicamente evidente o prevenir el establecimiento de una etapa preclínicamente evidente de la demencia en individuos en riesgo. Esta definición también pretende abarcar la prevención del inicio de la muerte celular en el cerebro o detener o revertir el progreso de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer. Esto incluye tratamiento profiláctico de aquellas personas en riesgo de desarrollar demencia. La frase "terapéuticamente efectiva" pretende calificar la cantidad de cada agente que alcanzará la meta de mejorar la gravedad de la enfermedad y la frecuencia de incidencia sobre el tratamiento de cada agente por sí mismos, mientras que a la vez evita los efectos secundarios adversos típicamente asociados con las terapias alternativas . El término "sujeto" para los propósitos de tratamiento, incluye cualquier sujeto humano o animal que tenga cualquiera de las demencias conocidas y preferiblemente el sujeto es un ser humano. Para los métodos de prevención, el sujeto es cualquier sujeto ser humano o animal y de preferencia es un sujeto humano que está en riesgo de desarrollar demencia. El sujeto puede estar en riesgo debido a una exposición a lesiones en la cabeza, por estar expuesto a otros factores ambientales asociados con la enfermedad de Alzheimer y por estar genéticamente predispuesto a padecer la demencia. En el método anterior, la demencia incluye la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia por infartos múltiples, demencia presenil, demencia alcohólica y demencia senil. Los inhibidores de la ruta de la ciclooxigenasa en el metabolismo del ácido araquidónico para prevenir y para el tratamiento de la demencia, pueden inhibir la actividad enzimática a través de una variedad de mecanismos. A manera de ejemplo, los inhibidores utilizados en los métodos descritos en la presente pueden bloquear la actividad enzimática directamente actuando como substrato para la enzima. El uso de inhibidores selectivos de la 2-ciclooxigenasa es altamente ventajoso, ya que minimizan los efectos secundarios gástricos que pueden ocurrir con los AINE no selectivos, especialmente cuando se espera un tratamiento profiláctico prolongado.

El término "inhibidor de la 2-ciclooxigenasa" describe un compuesto capaz de inhibir a la enzima 2-ciclooxigenasa sin inhibir significativamente a la 1-ciclooxigenasa. De preferencia incluye compuestos que tienen una IC50 de 2-ciclooxigenasa menor de aproximadamente 0.2 µM y también tienen un índice de selectividad de inhibición de 2-ciclooxigenasa sobre la inhibición del 1-ciclooxigenasa, de cuando menos 50 y de preferencia de cuando menos 100. Aún más preferiblemente, los compuestos tienen una IC50 de ciclooxigenasa 1 mayor de aproximadamente 1 µM y más preferiblemente mayor de 10 µM. El método proporcionado en la presente se refiere al uso de inhibidores de la enzima 2-ciclooxigenasa o derivados de los mismos en la prevención y tratamiento de la demencia. De preferencia, el inhibidor de la 2-ciclooxigenasa se selecciona del grupo que consiste de compuestos de la Fórmula I 2 en donde R se selecciona del grupo que consiste de hidruro, alquilo, haloalquilo, alcoxicarbonilo, ciano, cianoalquilo, carboxilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilami nocarbonilo, carboxialquilaminocarbonilo, carboxialquilo, aralquiloxicarbonilam.i nocaxbonilo, aminocarbonilalquilo, alcoxicarbonilcianoalquenilo e hidroxialquilo; 3 en donde R se selecciona del grupo que consiste de radicales hidruro, alquilo, ciano, hidroxialquilo, cicloalquilo, alquilsulfonilo y halo; y 4 en donde R se selecciona del grupo que consiste de radicales aralquenilo, arilo, cicloalquilo, 4 cicloalquenilo y heterocíclicos; en donde R opcionalmente está substituido en una posición substituible, con uno o más radicales que se seleccionan del grupo que consiste de halo, tioalquilo, alquilsulfonilo, ciano, nitro, haloalquilo, alquilo, hidroxilo, alquenilo, hidroxialquilo, carboxilo, cicloalquilo, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi, haloalcoxi, sulfamilo, heterocíclico y amino; o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado de los mismos. Una ciase de compuesto de interés particular consiste de aquellos compuestos de la Fórmula I en donde R se selecciona del grupo que consiste de radicales hidruro, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, ciano, cianoalquilo inferior, carboxilo, a inocarbonilo, alquilaminocarbonilo inferior, cicloalquilaminocarbonilo inferior, arilaminocarbonilo, carboxialquilaminocarbonilo inferior, aminocarbonilalquilo inferior, aralcoxicarbonilalquilaminocarbonilo inferior, carboxialquilo inferior, alcoxicarbonilcianoalquenilo inferior e hidroxialquilo inferior; 3 en donde R se selecciona del grupo que consiste de radicales hidruro, alquilo inferior, ciano, hidroxialquilo, cianoalquilo inferior, alquilsulfonilo 4 inferior y halo; y en donde R se selecciona del grupo que consiste de radicales alquenilo, arilo, cicloalquilo, 4 cicloalquenilo y heterocíclico; en donde R opcionalmente está substituido en una posición substituible, con uno o más radicales que se seleccionan del grupo que consiste de radicales halo, tioalquilo inferior, alquilsulfonilo, ciano, nitro, haloalquilo inferior, alquilo inferior, hidroxilo, alquenilo inferior, hidroxialquilo inferior, carboxilo, cicloalquilo inferior, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, alcoxicarbonilo inferior, aminocarbonilo, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, sulfamilo, heterocíclico de 5 ó 6 miembros y amino; o una sal o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos . Una familia de compuestos específicos de particular interés con la Fórmula I, consiste de compuestos, sales y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son los siguientes: 4- [5- (4-clorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] - bencensulfonamida; 4- [5-fenil-3- (trifluorometil) -IH-pirazol-l-il] - bencensulfonamida; 4- [5- (4-fluorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] - bencensulfonamida; 4- [5- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -IH-pirazol-l-il] - bencensulfonamida; 4- [5- (4-clorofenil) -3- (difluorometil) -lH-pirazol-1-il] - bencensulfonamida; 4- [5- (4-metilfenil) -3- (trifluorometil) -IH-pirazol-l-il] - bencensulfonamida; 4- [4-cloro-5- (4-clorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol- 1-il] -bencensulfonamida; 4- [3- (difluorometil) -5- (4-metilfenil) -3- (trifluorometil) - lH-pirazol-1-il] -bencensulfonamida; 4- [3- (difluorometil) -5-fenil-lH-pirazol-l-il] - bencensulfonamida; 4- [3- (difluorometil) -5- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-1-il] - bencensulfonamida; 4- [3-ciano-5- (4-fluorofenil) lH-pirazol-1-il] - bencensulfonamida; 4- [3- (difluorometil) -5- (3-fluoro-4-metoxifenil) lH-pirazol- 1-il] -bencensulfonamida; 4- [5- (3-fluoro-4-metoxifenil) -3- (trifluoromex.il) -1H- pirazol-1-il] -bencensulfonamida; 4- [4-cloro-5-fenil-lH-pirazol-1-il] -bencensulfonamida; 4- [5- (4-clorofenil) -3- (hidroximetil) -lH-pirazol-1-il] - bencensulfonamida; y 4- [5- (4- (N,N-dimetilamino) -fenil) -3- (trifluorometil) -1H- pirazol-1-il] -bencensulfonamida; Una familia de compuestos específicos de mayor interés particular dentro de la Fórmula I, consiste de los compuestos y sales o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos que son los siguientes: 4- [5- (4-metilfenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] - bencensulfonamida; 4- [5- (4-clorofenil) -3- (difluorometil) -lH-pirazol-1-il] - bencensulfonamida; y 4- [5- (3-fluoro-4-metoxifenil) -3- (difluorometil) -lH-pirazol- 1-il] -bencensulfonamida; El término "derivados" pretende abarcar cualquier compuesto que está estructuralmente relacionado con los inhibidores de la 2-cicloxigenasa o que posea una actividad biológica substancialmente equivalente. A manera de ejemplo, tales inhibidores pueden incluir, pero no limitarse a, profármacos de los mismos. Los compuestos utilizados en los métodos de la presente invención pueden estar presentes en forma de base libre o en forma de sales de adición farmacéuticamente aceptables de las mismas. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales comúnmente utilizadas para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es determinante, siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la Fórmula I, se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Ejemplos de tales ácidos inorgánicos son el ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados se pueden seleccionar del grupo que consiste de ácidos alifáticos cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, ejemplos de los cuales son el ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico) , metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, patoténico, 2-hidroxietansulfónico, toluensulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algénico, ß-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición básica farmacéuticamente aceptadas de los compuestos de la Fórmula I incluyen sales metálicas preparadas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc o sales orgánicas preparadas de N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglimina (N-metilglucamina) y procaína. Todas estas sales se pueden preparar por los métodos convencionales a partir del correspondiente compuesto de la Fórmula I, haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o la base apropiado con el compuesto de la Fórmula I . Materiales y Métodos Hsiao et al . [Science (1996)] ha descrito un modelo de Alzheimer en ratones transgénicos . Los inhibidores de la 2-ciclooxigenasa deben ser activos, a una dosis de 20 mg/kg. Los compuestos activos de la presente invención se pueden administrar por cualquier vía conocida para los técnicos en la materia, de preferencia en forma de una composición farmacéutica adaptada para tal vía y en una dosis efectiva para el tratamiento pretendido. Los compuestos activos y la composición, por ejemplo, se pueden administrar por vía oral, intravascular, intraperitoneal, intranasal, intrabronqueal, subcutánea, intramuscular o tópica (incluyendo aerosol) . La administración de la presente invención se puede realizar ya sea para prevención o para propósitos de tratamiento. Los métodos y composiciones utilizados en la presente se pueden emplear solos o en conjunto con terapias adicionales conocidas para los técnicos en la materia, en la prevención o tratamiento de la demencia. Alternativamente, los métodos y composiciones descritos en la presente se pueden utilizar como terapia adjunta. Como' ejemplo, el inhibidor de la 2-ciclooxigenasa se puede administrar solo o _ en_ _ conjunto con otros agentes antineoplásicos u otros agentes inhibidores de crecimiento u otros fármacos o nutrientes . El término "terapia adjunta" (o "terapia de combinación") , para definir el uso de un agente inhibidor de la 2-ciclooxigenasa y otros agentes farmacéuticos, abarca la administración de cada agente de manera secuencial en un régimen que proporcionará efectos benéficos .por el uso de tal combinación de fármacos y también abarca la coadministración de estos agentes de una manera substancialmente simultánea, por ejemplo en una sola formulación que tenga una relación fija de estos ingredientes activos, o en formulaciones múltiples por separado para cada agente. La presente invención también comprende una composición farmacéutica para la prevención y tratamiento adjuntos de la demencia, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I en asociación con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, un adyuvante o un diluyente (colectivamente referidos como materiales de "vehiculo") y otros agentes contra la demencia u otros agentes inhibidores de crecimiento u otros fármacos o nutrientes . Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma, por ejemplo, de una tableta, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica de preferencia está en forma de una unidad de dosis que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Ejemplos de tales unidades de dosis o formas farmacéuticas son cápsulas, tabletas, polvos, granulos o una suspensión, con los aditivos convencionales tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de papa; con aglutinantes tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, goma acacia, almidón de maíz o gelatina; con agentes desintegradores tales como almidón de maíz, almidón de papa o carboximetilcelulosa sódica; y con lubricantes tales como talco o estearato de magnesio. El ingrediente activo también se puede administrar por inyección en forma de una composición en donde, por ejemplo, se puede utilizar solución salina, dextrosa o agua como vehículo adecuado. Para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea o intraperitoneal, el compuesto se puede combinar con una solución acuosa estéril, la cual de preferencia es isotónica con respecto a la sangre del receptor. Tales formulaciones se pueden preparar disolviendo el ingrediente activo sólido en agua conteniendo substancias fisiológicamente compatibles tales como cloruro de sodio, glicina y similares, y que tenga un HP regulado compatible con las condiciones fisiológicas, para producir una solución acuosa y después dicha solución se esteriliza. Las formulaciones pueden estar presentes en recipientes de una sola dosis o de dosis múltiples, tales como ampolletas selladas o frascos. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral, de manera conveniente comprenden una preparación acuosa estéril del compuesto activo, la cual de preferencia es isotónica. Las preparaciones para inyección también se pueden formular suspendiendo o emulsificando los compuestos en un disolvente no acuoso, tal como un aceite vegetal, glicéridos de ácidos alifáticos sintéticos, esteres de ácidos alifáticos superiores o propilenglicol. Las formulaciones para administración tópica incluyen los geles, cremas, aceites y similares conocidos. Para administración en aerosol, los compuestos sé pueden formular con excipientes de aerosol conocidos tales como solución salina, y se administran utilizando los nebulizadores disponibles en el comercio. La formulación en una fuente de ácido graso se puede utilizar para mejorar la biocompatibilidad. Para administración rectal, el ingrediente activo se puede formular en supositorios, utilizando bases que son sólidas a temperatura ambiente y que se funden o disuelven a temperatura corporal. Las bases comúnmente utilizadas incluyen manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceite vegetal hidrogenado, polietilenglicoles de varios pesos moleculares y estrés grasos de estearato de polietileno. La forma farmacéutica y la cantidad se pueden establecer fácilmente con referencia a los regímenes de tratamiento o profilácticos del sistema nervioso central conocidos . La cantidad de compuesto terapéuticamente activo que se administra y el régimen de dosificación para el tratamiento de una_-enfermedad con los compuestos y/o composiciones de la presente invención, depende una variedad de factores que incluyen la edad, peso, sexo y condiciones médicas del sujeto, la gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración y el compuesto particular empleado, así como las propiedades farmacocinéticas del individuo tratado y, por lo tanto, dicha cantidad puede variar ampliamente. La dosis generalmente será menor si los compuestos son administrados localmente en vez de por vía sistémica, y también si son administrados para prevención en vez de tratamiento. Tales tratamientos se pueden administrar con la frecuencia necesaria y por el periodo de tiempo juzgado necesario por el médico que trata al paciente. Los técnicos en la materia notarán que el régimen de dosificación o la cantidad terapéuticamente efectiva del inhibidor a ser administrado, pueden necesitar ser optimizados para cada individuo. Las composiciones farmacéuticas pueden contener el ingrediente activo en un rango de aproximadamente 0.1 a 2000 mg, de preferencia en un rango de aproximadamente 0.5 a 500 mg y más preferiblemente entre aproximadamente 1 y 200 mg. Puede ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal, de preferencia entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal y más preferiblemente de aproximadamente 1 a 20 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria se puede administrar en una a cuatro tomas al día. Todas las patentes referidas en la presente se incorporan como referencia. Aunque la presente invención ha sido descrita con respecto a modalidades específicas, los detalles de dichas modalidades no se consideran como limitantes. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la - lí manufactura de los objetos a que la misma se refiere.

Claims

RErVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecedente, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. El uso de un compuesto de la Fórmula I caracterizado porque R se selecciona del grupo que consiste de radicales hidruro, alquilo, haloalquilo, alcoxicarbonilo, ciano, cianoalquilo, carboxilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, carboxialquilaminocarbonilo, carboxialquilo, aralcoxicarbonilalquilaminocarbonilo^, alcoxicarbonilciano -alquenilo e hidroxialquilo; en donde R se selecciona del grupo que consiste de radicales hidruro, alquilo, ciano, hidroxialquilo, cicloalquilo, alquilsulfonilo y halo; y 4 en donde R se selecciona del grupo que consiste de radicales aralquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y heterocíclicos; en donde R opcionalmente está substituido en una posición substituible, con uno o más radicales que se seleccionan del grupo que consiste de halo, tioalquilo, alquilsulfonilo, ciano, nitro, haloalquilo, alquilo, hidroxilo, alquenilo, hidroxialquilo, carboxilo, cicloalquilo, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi, haloalcoxi, sulfamilo, heterocíclico y amino; o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, para preparar un medicamento para el tratamiento de una demencia en un sujeto.
2. El uso de conformidad con la reivindicación 2 1, caracterizado porque R se selecciona del grupo que consiste de hidruro, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilaminocarbonilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilaminocarbonilo, carboxi- (alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono) , aril- (alcoxicarbonilalquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono) , carboxi- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , alcoxicarbonilcianoalquenilo de 1 a 6 átomos de carbono e hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; 3 en donde R se selecciona del grupo que consiste de radicales hidruro, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, ciano, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono y halo; y en donde R se selecciona del grupo que consiste de radicales aralquenilo,arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y heterocíclicos; en donde R opcionalmente está substituido en una posición substituible con uno o más radicales que se seleccionan del grupo que consiste de radicales halo, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 - átomos de carbono, ciano, nitro, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxilo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, sulfamilo, heterocíclico de 5 ó 6 miembros y amino; o una sal o un derivado farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. El uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto se selecciona de entre los compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables del grupo que consiste de 4- [5- (4-clorofenil) -3- (trifluorometil) -IH-pirazol-l-il] - bencensulfonamida; 4- [5-fenil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] - bencensulfonamida; 4- [5- (4-fluorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] - bencensulfonamida; 4- [5- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] - bencensulfonamida; 4- [5- (4-clorofenil) -3- (difluorometil) -lH-pirazol-1-il] - bencensulfonamida; 4- [5- (4-metilfenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] - bencensulfonamida; 4- [4-cloro-5- (4-clorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol- 1-il] -bencensulfonamida; 4- [3- (difluorometil) -5- (4-metilfenil) — lH-pirazol-1-il] - bencensulfonamida; 4- [3- (difluorometil) -5-fenil-lH-pirazol-l-il] - bencensulfonamida; 4- [3- (difluorometil) -5- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-1-il] - bencensulfonamida; 4- [3-ciano-5- (4-fluorofenil) lH-pirazol-1-il] - bencensulfonamida; 4- [3- (difluorometil) -5- (3-fluoro-4-metoxifenil) lH-pirazol- 1-il] -bencensulfonamida; 4- [5- ( 3-fluoro-4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -1H- pirazol-1-il] -bencensulfonamida; 4- [4-cloro-5-fenil-lH-pirazol-1-il] -bencensulfonamida; 4- [5- (4-clorofenil) -3- (hidroximetil) -IH-pirazol-l-il] - bencensulfonamida; y 4- [5- (4- (N,N-dimetilamino) -fenil) -3- (trifluorometil) -1H- pirazol-1-il] -bencensulfonamida.
4. El uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto es 4- [5- (4-metilfenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] -bencensulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto es 4- [5- (4-clorofenil) -3- (difluorometil) -lH-pirazol-1-il] -bencensulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto es 4- [5- (3-fluoro-4-metoxifenil) -3- (difluorometil) -lH-pirazol-1-il] -bencensulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la demencia se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia por infartos múltiples, demencia presenil, demencia alcohólica y demencia senil.
8. El uso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la demencia es la enfermedad de Alzheimer.
9. El uso de un compuesto de la Fórmula I caracterizado porque R se selecciona del grupo que consiste de radicales hidruro, alquilo, haloalquilo, alcoxicarbonilo, ciano, cianoalquilo, carboxilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, carboxialquilaminocarbonilo, carboxialquilo, aralcoxicarbonilalquilaminocarbonilo , aminocarbonilalquilo, alcoxicarbonilcianoalquenilo e hidroxialquilo; en donde R se selecciona del grupo que consiste de radicales hidruro, alquilo, ciano, hidroxialquilo, cicloalquilo, alquilsulfonilo y halo; y en donde R se selecciona del grupo que consiste de radicales aralquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y heterocíclicos; en donde R opcionalmente está substituido en una posición substituible, con uno o más radicales que se seleccionan del grupo que consiste de halo, tioalquilo,» alquilsulfonilo, ciano, nitro, haloalquilo, alquilo, hidroxilo, alquenilo, hidroxialquilo, carboxilo, cicloalquilo, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi, haloalcoxi, sulfa ilo, heterocíclico y amino; o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, para preparar un medicamento para la prevención de una demencia que se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia por infartos múltiples, demencia presenil, demencia alcohólica y demencia senil.
10. El uso de conformidad con la reivindicación 2 9, caracterizado porque R se seleccxona del grupo que consiste de hidruro, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, cianoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilaminocarbonilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilaminocarbonilo, carboxi- (alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono) , aril- (alcoxicarbonilalquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono) , carboxi- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , alcoxicarbonilcianoalquenilo de 1 a 6 átomos de carbono e hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde R se selecciona del grupo que consiste de radicales hidruro, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, ciano, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilo de l a ß átomos de carbono y halo; y en donde R se selecciona del grupo que consiste de radicales aralquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y heterocíclico; en donde R opcionalmente está substituido en una posición substituible con uno o más radicales que se seleccionan del grupo que consiste de radicales halo, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxilo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, sulfamilo, heterocíclico de 5 ó 6 miembros y amino; o una sal o un derivado farmacéuticamente aceptables de los mismos .
11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto se selecciona de entre los compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables del grupo que consiste de 4- [5- (4-clorofenil) -3- (trifluorometil) -IH-pirazol-l-il] - bencensulfonamida; 4- [5-fenil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] - bencensulfonamida; 4- [5- (4-fluorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] - bencensulfonamida; 4- [5- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] - bencensulfonamida; 4- [5- (4-clorofenil) -3- (difluorometil) -lH-pirazol-1-il] - bencensulfonamida; 4- [5- (4-metilfenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] - bencensulfonamida; 4- [4-cloro-5- (4-clorofenil) -3- (trifluorometil) -IH-pirazol- 1-il] -bencensulfonamida; 4- [3- (difluorometil) -5- (4-metilfenil) - lH-pirazol-1-il] - bencensulfonamida; 4- [3- (difluorometil) -5-fenil-lH-pirazol-l-il] - bencensulfonamida; 4- [3- (difluorometil) -5- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-1-il] - bencensulfonamida; 4- [3-ciano-5- (4-fluorofenil) lH-pirazol-1-il] - bencensulfonamida; 4- [3- (difluorometil) -5- (3-fluoro-4-metoxifenil) IH-pirazol- 1-il] -bencensulfonamida; 4- [5- ( 3-fluoro-4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -1H- pirazol-1-il] -bencensulfonamida; 4- [4-cloro-5-fenil-lH-pirazol-1-il] -bencensulfonamida; 4- [5- (4-clorofenil) -3- (hidroximetil) -lH-pirazol-1-il] - bencensulfonamida; y 4- [5- (4- (N,N-dimetilamino) -fenil) -3- (trifluorometil) -1H- pirazol-1-il] -bencensulfonamida;
12. El uso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto es 4- [5- (4-metilfenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] -bencensulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El uso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto es 4- [5- (4-clorofenil) -3- (difluorometil) -lH-pirazol-1-il] -bencensulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El uso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto es 4- [5- (3-fluoro-4-metoxifenil) -3- (difluorometil) -IH-pirazol-l-il] -bencensulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.