MXPA99008581A - Preparacion de aglomerados de polvo - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con un método para la producción de un aglomerado de droga y aglutinante sólido;el proceso involucra la producción de partículas de aglomerados individuales, y luego del contenido amorfo convertible de los mismos, siguiendo la aglomeración, mediante la aplicación de por ejemplo, humedad;además se contemplan aglomerados capaces de conversión, asícomo también los aglomerados terminados y los sistemas de dosificación oral y nasal incluyendo los mismos;el proceso produce aglomerados que sonásperos pero producirán fracción de partícula fina aceptable durante la dosificación.

Description

PREPARACIÓN DE AGLOMERADOS DE POLVO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona en general con la formación de aglomerados. Más específicamente, la presente invención se relaciona con el campo del diseño de formas de dosificación farmacéuticas, y en particular, la producción de formas únicas de dosificación aglomeradas para administración de agentes farmacológicamente activos a pacientes. Las formulaciones de acuerdo con esta invención son particularmente bien adecuadas para inhalación oral y/o nasal.

INTRODUCCIÓN A LA INVENCIÓN Existen varios métodos conocidos para el tratamiento de enfermedades y condiciones de los conductos respiratorios superiores e inferiores, y de los pulmones. Estas condiciones incluyen, por ejemplo, asma y rinitis. Una de dichas técnicas involucra administrar ciertos agentes o drogas farmacológicamente activos, como por ejemplo, mometasona furoato, en forma tópica a los conductos respiratorios o pulmones, en una forma inmediatamente aprovechable. Mometasona furoato es un antiinflamatorio esteroidal tópicamente efectivo.

La terapia de inhalación oral es un método de suministrar dichas drogas tópicamente activas. Esta forma de suministro de drogas involucra la administración oral de una droga en polvo seca directamente a la zona afectada, en una forma tal que se encuentra rápidamente disponible para beneficio inmediato. Sin embargo, la terapia de inhalación es un sistema de dosificación particularmente exigente, e involucra su propio juego de diseño único y problemas de rendimiento. Entre esos problemas se encuentra una preocupación acerca de la exactitud y capacidad de repetición de la dosificación. Se debe tratar de asegurar que se administre cada vez la misma cantidad de droga. Aún más, a diferencia de las pildoras, las cápsulas, y las cremas, la terapia de inhalación oral debe preocuparse no sólo de la forma de dosificación en sí, sino también de un dispositivo de suministro de droga y de la interacción entre ellos. Para entender este problema sólo debemos considerar los sprays nasales que se venden sin necesidad de receta médica. Cuando se presiona una botella de presión convencional, es difícil aplicar la misma cantidad de fuerza cada vez. Con aún una leve diferencia en fuerza, pueden resultar diferencias en la cantidad de droga administrada. Aún con aplicadores de spray de estilo de bomba de alguna manera más consistentes, se producen variaciones en las dosificaciones. Mientras que dicha variación habitualmente no es un problema cuando se administran sprays nasales OTC, la variación debería minimizarse cuando fuera posible cuando se administren medicamentos con receta médica para condiciones graves como asma. Los peligros de la sobre-medicación o de la sub-medicación, y las consecuencias de dicha desviación no deseada pueden ser profundos. El problema se torna aún más complejo cuando los tamaños de las dosis son tan pequeñas como lo son a menudo en terapia de inhalación oral. Para ayudar a mitigar estos problemas, compañías tales como Schering Corporation han desarrollado sistemas inhaladores complejos y altamente exactos para la administración de medicamentos en polvo, como aquellos que se describen en la Publicación Internacional PCT No. WO 94/14492 correspondiente a la Solicitud de Patente Argentina 326.932, la cual fue publicada el 7 de julio de 1994, cuyo texto se incorpora a la presente como referencia. Dichos sistemas inhaladores fueron diseñados para medir la extracción de una dosis exacta de un medicamento en polvo, usando un agujero dosificador son entonces suministrados al paciente a través de una boquilla. El agujero dosificador luego se llena nuevamente para la próxima dosis. Estos dispositivos han sido específicamente diseñados para eliminar, tanto como fuera posible, el error humano y la variabilidad mecánicamente inducida en la dosificación. Mientras que dichos dispositivos representan un significante avance en terapia de inhalación oral, existen aún algunas circustancias en las cuales pueden permanecer los problemas. Estos problemas a menudo se centran en las propiedades del agente farmacológicamente activo, y su interacción con el inhalador. Por ejemplo, ciertas drogas no son "de libre fluido", y éso puede dificultar el movimiento de la droga desde el almacenamiento de un reservorio, a la medición en un agujero dosificador, al suministro desde el inhalador. Otras drogas pueden sufrir de problemas de carga electrostática, o pueden exhibir un grado inaceptable de fuerza cohesiva. Dichas drogas pueden ser "pegajosas", aún cuando se encuentren en forma de polvo. Estas drogas pueden trabar el inhalador / aplicador, afectando su capacidad para medir apropiadamente la cantidad propuesta de medicación. Dichos polvos también pueden adherirse a la boquilla del aplicador, reduciendo de esa forma la cantidad de medicación que en realidad se suministra. Esto a menudo es referido como "colgar". Las drogas también pueden ser "esponjosas", lo cual hace que el manipuleo y la carga de suficiente droga en el agujero dosificador sea un verdadero desafío. Para empeorar aún más las cosas, éstas y otras propiedades físicas de varios agentes farmacológicamente activos pueden variar dentro de un único lote de material. Esto puede vencer los intentos para compensarlas. Además pueden resultar problemas relacionados, que se basan en el tamaño pequeño de las partículas que se usan generalmente en terapia de inhalación. La terapia de inhalación comúnmente involucra partículas de droga que son del tipo 10 µm o inferiores. Esto asegura la adecuada penetración del medicamento en los pulmones del paciente, así como también una buena cobertura tópica. Para proporcionar una provisión adecuada de dichas medicinas, debe mantenerse un estrecho control sobre el tamaño de las partículas de la droga. Sin embargo, los polvos de ese tamaño pueden ser extremadamente dificultosos para trabajar con ellos, en particular cuando se requieren pequeñas dosificaciones. Dichos polvos típicamente no son de libre fluido, y habitualmente son de carácter liviano, polvoriento, o esponjoso, creando problemas durante el manipuleo, el procesamiento, y el almacenamiento. Además, puede resultar dificultoso cargar en forma repetida y exacta dichos materiales en el agujero dosificador de un inhalador. En consecuencia, no sólo las propiedades de la droga, sino también el tamaño requerido del particulado terapéutico, pueden combinarse para causar considerables problemas en términos de manipuleo y dosificación. Un método para mejorar la capacidad de administrar medicamentos en polvo finos, es mediante la inclusión de excipientes secos, como por ejemplo, lactosa seca. Sin embargo, se ha determinado que cuando se requieren dosis particularmente pequeñas de medición, como por debajo de aproximadamente 100 - 200 µg de droga, la inclusión de excipientes convencionales puede no compensar adecuadamente los problemas asociados con el uso de finas partículas de droga. Además, los excipientes secos como se usan comúnmente, generalmente tienen tañamos de partículas que son significantemente más grandes que el tamaño de partícula de la droga. Desafortunadamente, el uso de dichas partículas puede tener un impacto significante sobre la cantidad de droga suministrada de dosis a dosis. Aún más, los beneficios propuestos del uso de dichos excipientes comienza a disminuir a medida que el tamaño de la dosis disminuye. Por lo tanto, el colgado de la droga, o retención dentro del dispositivo dosificador o la boquilla de inhalación, y otros temas de manipuleo pueden convertirse en un problema en aumento. Alternativamente, los productos de droga pueden ser procesados para formar aglomerados o pellets que en general son de más libre fluido y de más masa. Un método para aglomerar drogas se describe en la Publicación Internacional PCT No. WO 95/09616, publicada el 13 de abril de 1995. Como se describe en la misma, se puede producir aglomerados de medicamentos en polvo finamente dividido, como polvos micronizados que tienen un tamaño de partícula menor a 10 µm, que no requieren aglutinantes. Sin embargo, pueden formarse con excipientes. Estos aglomerados entonces pueden ser administrados a través de un inhalador para medicamentos en polvo. La capacidad para crear partículas sin un aglutinante es significante para la terapia de inhalación, y puede representar una gran ventaja sobre otras técnicas que utilizan agua u otros aglutinantes tradicionales en la formación de aglomerados. Los aglomerados de droga pura puede proporcionar grandes ventajas cuando se formulan y se manipulan polvos. Sin embargo, se ha encontrado que a dosis de aproximadamente 100 - 200 µg de una droga como mometasona furoato, e inferiores, los aglomerados de droga pueden sufrir de colgado, y la variabilidad de las dosificaciones puede ser una verdadera preocupación. Aún en sistemas de dosificación diseñados para proporcionar dosis relativamente más grandes de agentes farmacológicamente activo, como aproximadamente 400 µg ó más, los aglomerados resultantes de droga pura aún pueden sufrir de problemas de integridad. Estos aglomerados son aún relativamente blandos, y pueden romperse durante la dosificación, proporcionando de esa forma variabilidad en la dosificación. El material también puede romperse bastante rápidamente, por ejemplo, dejando caer un inhalador desde una altura de aproximadamente cuatro pies. Esto resultaría prematuramente en la formación de partículas más pequeñas que son más difíciles de manipular. De hecho, son las dificultades de manipuleo de las partículas de drogas finas lo que necesitaba aglomeración en primer lugar. Si se usan los aglomerados que contienen aglutinantes, dichos aglomerados se pueden hacer mediante los métodos que se describen en , por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 4.161.516, y la Patente GB 1.520.247, que descubren el uso de ciertos materiales aglutinantes, incluyendo agua, para la producción de aglomerados para inhalación oral. De acuerdo a los procesos que se describen en las mismas, antes de la aglomeración, el contenido de humedad de ciertas drogas "autoaglomerantes", o micronizadas higroscópicas, se eleva. Después de que el polvo micronizado ha sido elevado al nivel deseado de contenido de agua, se aglomera. Los materiales no higroscópicos deben ser aglutinados con aglutinantes más tradicionales, como se describe en las mismas. Asimismo, la WO 95/05805 descubre un proceso para la formación de aglomerados donde una mezcla de materiales micronizados homogéneos es tratada con vapor de agua para eliminar cualquier contenido amorfo convertible que pueda desestabilizarse en un punto posterior. Después del tratamiento con vapor de agua, el material ahora cristalino es aglomerado Sin embargo, esta solicitud advierte que si la exposición al vapor es conducida después de la aglomeración, el producto es "inútil" en un dispositivo de inhalación". El efecto de la humedad sobre las características de tableteado de la lactosa anhidra se discute en Sebhatu, Elamin y Ahlneck, "Efecto de la Sorción de Humedad sobre las Características de Tableteado y Lactosa Secada (15% Amorfa) de Spray", Pharmaceutical Research, Vol. 11 No. 9, páginas 1233-1238 (1994). Sin embargo, el artículo no discute la formación de aglomerados, o la producción de aglomerados que puedan producir una "fracción de partícula fina" aceptable, también conocida como un a"fracción respirable", cuando se administran como parte de la terapia de inhalación oral. El artículo de Sebhatu y otros utiliza un método para determinar contenido amorfo, que es descripto en forma más completa por T. Sebhatu, M.

Angberg, y C. Ahlneck, "Evaluación del Grado de Desorden en Sólidos Cristalinos por Microcalorimetría Isotermal", International Journal of Pharmaceutics, Vol. 104, páginas 135-144 (1994). Un microcalorímetro isotermal se usa para determinar el calor específico de cristalización para lactosa totalmente amorfa, y luego el "porcentaje de desorden" (denotado en la presente, para propósitos de la presente invención, "porcentaje de contenido amorfo convertible") se determina dividiendo el calor específico de cristalización para una muestra parcialmente amorfa, por el valor previamente obtenido para el material totalmente amorfo, luego multiplicando por 100. El equipo que se describe para hacer estas mediciones es satisfactorio para el uso en la presente invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un aglomerado perfeccionado y un proceso para hacer el mismo; por el diseño, la presente invención saca provecho del uso de un aglutinante sólido en combinación con partículas de droga fina, y de las características amorfas que pueden ser impartidas al aglutinante sólido y/o la droga; esto se produce justo cuando otros buscarían eliminar dichas características; la presente invención además resulta en aglomerados cristalinos únicos de un primer material y un aglutinante sólido que son de libre fluido, de masa suficiente, y lo suficientemente estables como para ser manipulados, dosificados, y suministrados, aún en dosis extremadamente pequeñas; al mismo tiempo, la intensidad de enlace de interparticulado de los aglomerados es lo suficientemente frágil como para permitir que los aglomerados se quiebren durante la administración a través de un inhalador, de manera de proporcionar una fracción de partícula fina aceptable. Todo esto se efectúa substancialmente sin el uso de un antiglutinante adicional, más convencional. En particular, la presente invención proporciona un proceso para la producción de aglomerados. El proceso incluye proporcionar partículas de por lo menos un primer material, generalmente un agente farmacológicamente activo, y proporcionar partículas de por lo menos un aglutinante sólido. Por lo menos una de estas dos partículas, la droga o el aglutinante sólido, incluye como parte de la misma, una cantidad preseleccionada de un contenido amorfo convertible que es suficiente para que, con la cristalización del mismo, permita la formación de aglomerados generalmente cristalinos. El contenido amorfo convertible predeterminado del aglutinante y/o la droga es capaz de ser convertido a una forma cristalina con la exposición a un estímulo preseleccionado que incluye, entre otras cosas, humedad. Las partículas son entonces aglomeradas mientras que mantienen la cantidad preseleccionada o predeterminada de contenido amorfo convertible. Después de que la aglomeración se completa, el contenido amorfo convertible dentro de los aglomerados es expuesto al estímulo preseleccionado y es convertido a una forma cristalina. Por "cristalina", se extiende que los aglomerados de la presente invención aún pueden contener algo de contenido amorfo, predominantemente fase amorfa no convertible con alguna cantidad de contenido amorfo convertible no convertido. Esto último debe minimizarse. Sin desear limitarnos a ninguna teoría científica particular, se cree que la conversión del contenido amorfo convertible crea enlaces cristalinos entre las partículas. Estos enlaces son suficientemente fuertes como para preservar la integridad de los aglomerados durante el manipuleo, y dosificación. Sin embargo, son lo suficientemente blandos como para ser sujetados por inhaladores que se pueden obtener comercialmente, de manera de proporcionar una fracción de partícula fina aceptable con la dosificación.

Resulta un aspecto importante de la presente invención el hecho de que los aglomerados contienen un cierto contenido de contenido amorfo convertible durante la formación. "Convertible" significa que el contenido amorfo, cuando se expone a ciertos estímulos predeterminados o preseleccionados, se convertirá de amorfo a una forma cristalina. Este contenido amorfo convertible puede estar presente como la parte de la droga, parte del aglutinante sólido, o ambos. La distribución del contenido amorfo en las partículas en general no es importante, siempre que se encuentre presente suficiente contenido amorfo convertible, con preferencia substancialmente en forma homogénea, por todo el sistema. El hecho que el aglutinante sólido pueda o no contener cualquier contenido amorfo convertible no es importante en sí mismo. En tales casos, el aglutinante sólido aún imparte ciertas propiedades ventajosas a los aglomerados resultantes, en términos de su capacidad para fluir libremente, su densidad global, su intensidad y la capacidad de retardar el colgado. En una realización más preferida, la presente invención proporciona un método para la producción de aglomerados de un agente farmacológicamente activo, que incluye los pasos de proporcionar por lo menos un agente farmacológicamente activo que tiene una tamaño de partícula promedio por debajo de aproximadamente 10 µm y por lo menos un aglutinante sólido. Con preferencia, la mayoría del aglutinante sólido también existe como partículas de menos de aproximadamente 10 µm. En general, el aglutinante tiene una cantidad preseleccionada de contenido amorfo convertible, que es suficiente como para asegurara la formación de aglomerados con el agente farmacológicamente activo, con la cristalización mediante la exposición a un estímulo preseleccionado, como humedad atmosférica. El próximo paso involucra la formación de una mezcla substancialmente homogénea de las partículas, mientras que se mantiene la cantidad preseleccionada de contenido amorfo convertible. La mezcla luego es aglomerada mientras que aún se mantiene la cantidad preseieccionada de contenido amorfo. Finalmente, el contenido amorfo convertible del aglutinante sólido y/o droga dentro de los aglomerados es convertido a una forma cristalina mediante la exposición al estímulo preseleccionado. Los aglomerados resultantes son de libre fluido, y se caracterizan por puentes o enlaces entre partículas, como por ejemplo, entre el agente farmacológicamente activo y el aglutinante sólido, (o aún entre las partículas mismas del aglutinante sólido), que son lo suficientemente fuertes como para soportar el manipuleo, pero lo suficientemente débiles como para asegurar el suministro de una fracción de partícula fina aceptable, de partículas libres del agente farmacológicamente activo. El resultado de este aspecto preferido de la presente invención es la creación de una forma de dosificación de un agente farmacológicamente activo, útil como parte de la terapia de inhalación oral y/o nasal. La forma de dosificación incluye aglomerados de partículas del agente farmacológicamente activo, y partículas de aglutinante sólido cristalino. Las partículas con preferencia tienen un tamaño de partícula promedio de 10 µm, ó menos.

La relación de droga a aglutinante en el aglomerado puede variar ampliamente de acuerdo a la cantidad de droga a ser administrada, la fracción de partícula fina deseada, y la cantidad y distribución relativa de contenido amorfo convertible presente como parte de la droga y/o aglutinante. De hecho, la relación de droga a aglutinante puede variar desde entre aproximadamente 1000:1 a 1 :1000 (droga:aglutinante). Sin embargo, con preferencia, la droga y el aglutinante están presentes en una relación de entre 100:1 a 1 :500, y aún con más preferencia, entre 100:1 a 1 :300. Los aglomerados en general varian en tamaños, desde entre aproximadamente 100 a aproximadamente 1500 µm; y un tamaño promedio de entre 300 y 1000 µm. La densidad global de los aglomerados resultantes es entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 0.4 g / cm3. Con preferencia, la relación de droga a aglutinante sólido varía desde entre aproximadamente 20:1 a aproximadamente 1 :20, y con más preferencia, 1 :3 a 1 :10. Los aglomerados además con preferencia tienen un tamaño promedio de entre aproximadamente 300 y aproximadamente 800 µm, y con más preferencia, entre aproximadamente 400 y aproximadamente 700 µm. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un aglomerado intermedio útil para la producción de una forma de dosificación de aglomerado cristalino de libre fluido, de un agente farmacológicamente activo. El aglomerado intermedio incluye partículas de un agente farmacológicamente activo, y partículas de aglutinante sólido, con preferencia, lactosa anhidra. Las partículas del aglutinante y/o droga incluyen una cantidad preseleccionada de contenido amorfo convertible, que es suficiente como para asegurar la formación de aglomerados cristalinos con la exposición a un estímulo preseleccionado. Las partículas del agente farmacológicamente activo y las partículas del aglutinante tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 10 µm ó inferior, y cada una es proporcionada en una relación de entre aproximadamente 100:1 y aproximadamente 1 :500, y aún con más preferencia entre aproximadamente 100:1 y aproximadamente 1 :300.

Los aglomerados resultantes varían en tamaño, desde entre aproximadamente 100 µm, a aproximadamente 1500 µm, y tienen un tamaño promedio de entre 300 y 1000 µm. Su densidad global generalmente varía desde aproximadamente 0.2 y aproximadamente 0.4 g/cm3. Estos aglomerados intermedios son demasiado débiles como para soportar el manipuleo normal, y en consecuencia no son adecuados para una forma de dosificación. Además tienen un índice relativamente alto de colgado en la boquilla de un inhalador. Dichos aglomerados además no son estables. Con el tiempo, se convertirán en una forma descontrolada, a una forma cristalina. Esto produce un nivel más alto de variabilidad en términos de intensidad de enlace y uniformidad de dosificación. Sin embargo, estos aglomerados amorfos son muy útiles en la formación de formas de dosificación cristalinas en las cuales, por lo menos sustancialmente todo el contenido amorfo convertible es convertido a una forma cristalina mediante exposición a un estímulo preseleccionado.

Un aspecto particularmente preferido de la presente invención es la provisión de un método para asegurar un nivel más alto de uniformidad de dosificación para dosis muy pequeñas de agentes o drogas farmacológicamente activos inhalados en forma oral (aproximadamente 400 µg de droga o inferior). El método incluye dosificar una dosis de un agente farmacológicamente activo aglomerado como se describe previamente, y administrar esa dosis de agente farmacológicamente activo aglomerado, a un paciente que lo necesite. La presente invención además proporciona una dosis medida de un agente farmacológicamente activo útil para la administración por terapia de inhalación oral. La dosis medida puede variar ampliamente en tamaño; incluyendo hasta aproximadamente 50,000 µg del agente farmacológicamente activo por inhalación. La capacidad para acomodar una gama tan amplia de niveles de dosificación es un resultado directo de las ventajas que surgen del uso de la presente invención para fabricar aglomerados. Sin embargo, la presente invención es más útil en el contexto de dosis muy pequeñas que incluyen hasta aproximadamente 400 µg de agente farmacológicamente activo particulado, siendo el balance un aglutinante de lactosa. Más en particular, la dosis contiene aproximadamente 100 µg de agente farmacológicamente activo, ó menos. Son estos niveles de dosificación más pequeños los cuales son los más exigentes acerca de formas de dosificación. La inhalación oral de un agente farmacológicamente activo, como se observa con anterioridad, puede ser exigente, no sólo en cuanto a equipo de dosificación, sino también en cuanto a formulaciones. La forma de dosificación parece necesitar simultáneamente cumplir con el número de criterios, muchos de los cuales se pensaba que eran mutuamente excluyentes. Por ejemplo, es muy importante que los aglomerados se formen de una forma consistente, altamente repetible, con muy poca variación en términos de tamaño, contenido de droga, e intensidad de enlace de ¡nterpartícula. Los aglomerados además deben ser lo suficientemente sólidos como para permitir que se los pueda trabajar, tamizar, esferonizar, y manipular de otra forma sin que se rompan. Al mismo tiempo, los aglomerados deben ser lo suficientemente débiles como para permitirles que se rompan durante la inhalación, y producir, al alcance posible, partículas libres y pequeñas de drogas en una forma que sea terapéuticamente efectiva. Para otro ejemplo, los aglomerados deben ser de fluido lo suficientemente libre como para permitirles ser cargados en un inhalador, y dosificados a través del inhalador, y dosificados a través del inhalador y suministrados, con tan poco residuo retenido como fuera posible. Sin embargo, la formación de aglomerados de materiales de libre fluido inherente puede ser difícil. Uno de los aspectos más interesantes de la presente invención es el descubrimiento de que, el tratar de equilibrar estos criterios de rendimiento a menudo competidores, no es ni posible ni necesario. En su lugar, la invención utiliza ciertas propiedades cuando esas propiedades son ventajosas. Entonces, justo cuando esos mismos atributos se tornarían desventajas, el aglomerado es cambiado fundamentalmente para eliminar esas propiedades por completo. En su lugar, se descubre un nuevo aglomerado cristalino. Este nuevo aglomerado no retiene ninguna de aquellas propiedades de los aglomerados previos que fueron útiles para la formación del aglomerado, pero nocivas para el manipuleo, dosificación, y administración. En su lugar, los nuevos aglomerados, después de la conversión del contenido amorfo convertible del aglutinante sólido y/o la droga, son de libre fluido y muy consistentes en términos de tamaño de aglomerado y distribución de tamaño. Además, los aglomerados son lo suficientemente ásperos como para permitir que se les manipule, dosifique y aún se los deje caer mientras que se encuentran dentro del inhalador, sin las consecuencias adversas que se encontraban en el arte previo. Al mismo tiempo, cuando se usan en combinación con un inhalador que puede generar fuerza suficiente, la integridad estructural de estos aglomerados ásperos puede ser interrumpida lo suficiente como para proporcionar una fracción de partícula fina aceptable. Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un aglomerado cristalino de una droga con un tamaño de partícula promedio de 10 µm ó menos, y partículas de aglutinante sólido. Estas partículas están unidas como resultado de la conversión en una porción de una región amorfa convertible de ya sea la droga, el aglutinante, o de ambos. No se requiere aglutinante adicional. Estos aglomerados se proporcionan en combinación con un inhalador nasal u oral, que está configurado de manera de proporcionar una fracción de partícula fina de partículas de droga de por lo menos el 10%. En general, los aglomerados que resultan tienen una fuerza de quiebra de entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 5,000 mg. Con más preferencia, los aglomerados cristalinos de acuerdo con la presente invención, tienen una fuerza de quiebra de entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 1500 mg. En consecuencia, el inhalador utilizado para dosificar estos aglomerados tendrá que proporcionar, como mínimo, una fuerza suficiente como para derribar la fuerza del aglomerado, de manera de resultar en una fracción de partícula fina de por lo menos aproximadamente 10% ó más. Esto significa que por lo menos 10% de la droga será reducido a una fracción de partícula fina, de partículas que tienen un tamaño de 6.8 µm o menos. No debería resultar sorprendente el hecho que si un inhalador está configurado para proporcionar una fracción de partícula fina de por lo menos 10%, de la droga, cuando la fuerza del aglomerado es de 5,000 mg, el mismo inhalador proporcionará una fracción de partícula fina mucho más grande si se usa en combinación con aglomerados de acuerdo en la presente invención, que tienen una fuerza de por ejemplo 500 mg. Además se ha descubierto que proporcionando un aglutinante sólido que tiene una gama similar de tamaños de partícula cuando se compara al tamaño de partícula de las partículas de droga, es posible obtener una distribución substancialmente homogénea de droga en cada dosis medida, aún cuando las dosis medidas de droga sean tan pequeñas como aproximadamente 400 µg o inferiores.

En resumen, se ha descubierto que convirtiendo el contenido amorfo del aglutinante o de la droga, a una forma cristalina dentro del aglomerado formado previamente, una vez que se completa la aglomeración, se pueden impartir propiedades deseables. Cuando el contenido amorfo de los aglomerados se convierte a la forma cristalina, los aglomerados se tornan estables. De hecho, son menos sensibles a factores tales como la humedad y la temperatura. El material cristalino además es de libre fluido, y exhibe un colgado reducido en relación a los mismos aglomerados antes de la conversión. Es más fácil cargar y vaciar un agujero dosificador, y por lo tanto, asegura una dosificación medida consistente. Esto en conjunto con una alta estabilidad y homogeneidad, hace posible la dosificación consistente de dosis muy pequeñas. Por lo tanto se ha descubierto que, a través de la presente invención, es posible proporcionar materiales que son idealmente adecuados para aglomeración justo cuando es necesario aglomerar dichos materiales, y además es posible producir aglomerados que son idealmente adecuados para administración de substancias farmacológicamente activas a través de un sistema de inhalación oral. Otro aspecto importante de la presente invención es un cambio en la percepción convencional del contenido amorfo de las partículas. La industria ha conocido durante mucho tiempo el carácter amorfo impartido a ciertos materiales mediante procesos tales como micronización, secado por pulverización, secado por congelamiento, y trituración por bolas. Cierto grado de carácter amorfo se imparte inevitablemente a materiales cuando el tamaño de partículas se reduce usando dichas técnicas. Sin embargo, debido a la variabilidad que puede resultar de dichos materiales amorfos, la industria ha buscado durante mucho tiempo una manera de minimizar o eliminar la creación de contenido amorfo durante la formación de micropartículas. De hecho, ese es el punto mismo de la WO 05/05805. Esa solicitud PCT busca formar, tanto como fuera posible, una mezcla homogénea de partículas, de características tan uniformes como fuera posible, de manera de asegurar la producción de aglomerados que tienen un tamaño más estrechamente controlado. La teoría parece ser que, si se puede asegurar una homogeneidad en términos de tamaño de partícula, mezcla de partículas y cristalinidad, es más fácil controlar el tamaño y composición resultantes de los algomerados. Por lo tanto, se agrega humedad a las partículas, antes de la aglomeración, para asegurar que su contenido amorfo convertible total sea convertido a forma cristalina. Sin embargo, de acuerdo a la presente invención, se ha descubierto que el carácter amorfo de la droga y/o aglutinante puede ser aprovechado para ventaja del formulador. Usando el contenido amorfo de la mezcla como el aglutinante, se puede eliminar la necesidad de aglutinantes adicionales. Esto sólo se puede lograr, sin embargo, cuando la algomeración se produce antes de la exposición de cantidades significantes de humedad atmosférica. Una vez que el particulado ha sido expuesto a humedad, la conversión del contenido amorfo convertible evitará una aglomeración de estado sólido, y una formación de enlaces intercristalinos directos. Aún más, se ha descubierto que sólo impartiendo dicho contenido amorfo a las partículas no es suficiente. Ciertamente, se ha sabido durante mucho tiempo en cuanto a drogas micronizadas. Sin embargo, debido a la estabilidad natural de muchas drogas, no pueden ser transformadas con facilidad a aglomerados cristalinos, como se discute en la presente. Más bien, se ha descubierto que impartiendo una cierta cantidad de carácter amorfo a un aglutinante sólido, un aglutinante que es capaz de ser re-convertido con facilidad a una forma cristalina, pueden observarse las ventajas de la presente invención. Se ha descubierto que el uso de un material metaestable sólido como un aglutinante proporciona ventajas, tanto cuando el aglutinante se encuentra en su forma amorfa, y nuevamente cuando se encuentra en su forma cristalina, siempre que las varias formas se usen intencionalmente en el momento correcto.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es un gráfico que ilustra la absorción de agua de los aglomerados de la presente invención cuando se exponen a humedad antes y después de ser sometidos a la conversión.

La figura 2 es un diagrama de bloques que ¡lustra un esquema de fabricación para aglomerados de ya sea lactosa sola, o mometasona furoato y lactosa. La figura 3 es un gráfico que ¡lustra los resultados de una evaluación de gota a 122 cm (48 pulgadas), en donde: °es inhalador 1 , • es inhalador 2, V es inhalador 3, ^ es inhalador 4, D es inhalador 5, B es inhalador 6, ? es inhalador 7, ^ es inhalador 8, 0 es inhalador 9, y ^ es inhalador 10. La figura 4 es un gráfico que ¡lustra los resultados de un control para una evaluación de gota de 122 cm (48 pulgadas), en donde. °es inhalador 1 , • es inhalador 2, V es inhalador 3, ^ es inhalador 4, D es inhalador 5, • es inhalador 6, ? es inhalador 7, -*• es inhalador 8, 0 es inhalador 9, y es inhalador 10.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un aglomerado de acuerdo a la presente invención es una masa unida de partículas pequeñas. Los aglomeradores incluyen por lo menos un primer material y por lo menos un aglutinante sólido. El primer material, de acuerdo con la presente invención, puede ser cualquiera, ya que, de hecho, la presente invención se puede ser ampliamente para hacer aglomerados de libre fluido para cualquier aplicación, incluyendo medicamentos, cosméticos, alimentos, y saborizantes, y similares. Sin embargo, con preferencia, el primer material es un agente o droga farmacológicamente activa, que debe ser administrada a un paciente que necesite algún curso de tratamiento. El agente farmacológicamente activo se puede administrar en forma profiláctica como un preventivo, o durante el curso de una condición médica, como un tratamiento o cura. Con más preferencia, de acuerdo a la presente invención, el agente o droga farmacológicamente activa es un material capaz de ser administrado en forma de un polvo seco al sistema respiratorio, ¡ncluyendo los pulmones. Por ejemplo, una droga de acuerdo con la presente invención podría ser administrada de manera de que sea absorbida dentro de la corriente sanguínea a través de los pulmones. Con más preferencia, sin embargo, el agente farmacológicamente activo es una droga en polvo que es efectiva para tratar alguna condición de los pulmones o sistema respiratorio, en forma directa y/o tópica. Los agentes farmacológicamente activos particularmente preferidos de acuerdo con la presente invención incluyen, sin limitación, corticosteroides como: mometasona fuorato; beclometasona dipropionato; budenosida; fluticasona; dexametasona; flunisolida; triamcinolona; (22R)-6 , 9a-difluoro-11 ß, 21-dihidroxi-16a-, 17a-propilmetilendioxi-4-pregnen-3,20-diona; tipredano, y similares. Los agonistas ß (¡ncluyendo agonistas ß1 y ß2), ¡ncluyendo sin limitación, salbutamol (albuterol), terbutalina, salmeterol, y bitolterol, también puede administarse. Formoterol (también conocido como eformoterol) por ejemplo, como el fumarato o tartrato, un agonista ß2-adrenérgico de larga duración y altamente selectivo que tiene efecto broncoespasmolítico, es efectivo en el tratamiento de dolencias pulmonares obstructivas reversibles de varias génesis, particularmente condiciones asmáticas. Otro ß-agonista de larga actuación que se puede administrar de acuerdo con la presente invención, es conocido como TA-2005, químicamente identificado como (21 H)-Quinolinona, 8-hidroxi- 5-[1 -hidroxi-2-[[2-(4-(metoxifenil)-1 -metiletil]amino]etil]-monoclorhidrato, [R-(R*, R*)]-, también identificado por el número de Registo del Chemical Abstract Service 137888-1 1-0, y descubierto en la Patente de los Estados Unidos no. 4,579,854, cuyo texto se incorpora a la presente como referencia. Anticolinérgicos como bromuro de ipratropio y bromuro de oxitropio pueden utilizarse. También pueden hacerlo cromoglicato sódico, nedocromil sodio, y antagonistas de leucotrieno, como zafirlukast y pranlukast. Bambuterol (por ejemplo como clorhidrato), fenoterol (por ejemplo bromhidrato), clenbuterol (por ejemplo como clorhidrato), procaterol (por ejemplo como clorhidrato), y broxaterol son agonistas ß2-adrenérgicos altamente selectivos que pueden administrarse. Varios de estos compuestos podrían administrarse en forma de esteres, sales solvatos, como hidratos, o solvatos de dichos esteres o sales, si es que los hay, farmacéuticamente aceptables. El término además tiene el propósito de cubrir ambas mezclas racémicas, así como también uno o más isómeros ópticos. La droga de acuerdo a la presente invención también puede ser una proteína inhalable o un péptido como insulina, ¡nterferones, calcitoninas, hormones paratiroides, factor estimulante de colonia de granulocito, y similares. "Droga" como se utiliza en la presente, puede referirse a una única entidad farmacológicamente activa, o a combinaciones de cualquiera de dos o más, siendo un ejemplo de una combinación útil, una forma de dosificación que incluye tanto un corticosteroide como un ß-agonista.

Un agente farmacológicamente activo preferido para uso de acuerdo con la presente invención, es mometasona furoato. Para ser tópicamente efectivo en los pulmones, o los conductos respiratorios superiores y/o inferiores, es importante que el agente farmacológicamente activo sea suministrado como partículas de aproximadamente 10 µm ó menores. Véase grupo de Trabajo sobre Dinámica Pulmonar, Modelos de Deposición y Retención para Dosimetría Interna del Tracto Respiratorio Humano, Health Pys, 12, 173, 1966. La capacidad de una forma de dosificación para realmente administrar partículas libres, de estas partículas configuradas efectiva y terapéuticamente, es la fracción de partícula fina. La fracción de partícula fina, por lo tanto, es una medida del porcentaje de partículas de droga unidas liberadas como partículas libres de droga, que tienen un tamaño de partícula inferior a algún umbral durante la administración. La fracción de partículas finas se puede medir usando un interferente líquido de múltiples etapas, fabricado por Copley Instruments (Nottingham) LTD, usando los protocolos del fabricante. De acuerdo con la presente invención, una fracción de partícula fina aceptable es por lo menos 10% por peso de la droga, que se hace disponible como partículas libres que tienen un tamaño de partícula aerodinámico de 6.8 µm, ó menos, medido a un índice de flujo de 60 litros por minuto.

La cantidad de droga administrada variará con un número de factores, que incluyen, sin limitación, la edad, el sexo, el peso, la condición del paciente, la droga, el curso de tratamiento, el número de dosis por día, y similares: Para mometasona furoato, la cantidad de droga suministra por dosis, es decir, por inhalación, generalmente variará desde aproximadamente .0 µg a aproximadamente 10,000 µg. Las dosis de 25 µg, 50 µg, 75 µg, 100 µg, 125 µg, 150 µg, 175 µg, 200 µg, 250 µg, 300 µg, 400 µg, y/o 500 µg son preferidas. La droga puede incluir algo o todo del contenido amorfo convertible de los aglomerados, como se discute en la presente. El aglutinante sólido de acuerdo con la presente invención puede ser cualquier substancia que pueda proporcionarse, o reducirse, a un tamaño de partícula que sea aproximadamente con el tamaño de las partículas del agente farmacológicamente activo, como se describe previamente. Por ejemplo, los aglomerados de mometasona furoato anhidro USP con preferencia serán proporcionados teniendo partículas de por lo menos 80% < 5 µm, y por lo menos 95% = 10 µm (medio por distribución de volumen). El aglutinante sólido, como lactosa anhidra, NF será proporcionado teniendo partículas de por lo menos 60 % < 5 µm, por lo menos 90% debajo de 10 µm, y por lo menos 95% < 20 µm. El tamaño de partícula promedio es aproximadamente el mismo para ambos, y es menor a 10 µm. Cuando se encuentra en una forma cristalina, es decir, cuando todo, o casi todo el contenido amorfo convertible del aglutinante sólido es convertido a una forma cristalina, el aglutinante debe ser estable, capaz de soportar y mantener un aglomerado y partículas aglutinantes de agentes terapéuticamente activos de manera que las mismas puedan ser liberadas como una fracción de partícula fina de partículas. El aglutinante debe además impartir al aglomerado cristalino una gama deseada de propiedades, incluyendo densidad global, intensidad, un carácter de libre fluido, y estabilidad de almacenamiento. Con preferencia, el contenido amorfo convertible del aglutinante sólido, si de hecho, contiene algo o todo el contenido amorfo convertible del aglomerado, se convertirá desde su forma amorfa, a su forma cristalina con la exposición a un estímulo preseleccionado o predeterminado, como humedad atmosférica en forma de humedad. Sin embargo, los materiales que cumplen con todos los criterios precedentes y se convertirán en respuesta a otros estímulos preseleccionados como por ejemplo, temperatura, radiación, vapor de disolvente, y similares, también pueden utilizarse. Los aglutinantes sólidos preferidos incluyen polihidroxi aldehidos, polihidroxi cetonas, y amino ácidos. Los polihidroxi aldehidos y polihidroxi cetonas preferidos son sacáridos hidratados y anhidros, incluyendo, sin limitación, lactosa, glucosa, fructosa, galactosa, trehalosa, sucrosa, maltosa, rafinosa, manitol, melezitosa, almidón, xilitol, manitol, mioinositol, sus derivados, y similares. Los amino ácidos particularmente preferidos incluyen glicina, alanina, betaína, y lisina.

Cuando la droga es completamente cristalina, o cuando contiene sólo contenido amorfo no convertible, el aglutinante sólido debe proporcionar todo el contenido amorfo del sistema aglomerado, y viceversa. Ni el material aglutinante sólido, ni la droga necesitan tener naturalmente dicho contenido amorfo, siempre que dicho contenido amorfo pueda ser impartido reversiblemente a los mismos. Es posible que la droga, el aglutinante, o ambos, contengan un cierto porcentaje de contenido amorfo, que es no convertible o estable bajo las condiciones de uso y almacenamiento, así como también cuando los estímulos preseleccionados son aplicados. Este contenido amorfo estable no es parte del contenido amorfo convertible discutido previamente. Como es generalmente el caso, este contenido amorfo estable juega algún papel en la unión de interparticulado. Sin embargo, no contribuirá al enlace de interparticulado que resulta de la conversión entre materiales amorfo y cristalino de acuerdo con la presente invención. Por lo tanto, en ciertas formulaciones como aquellas que utilizan, por ejemplo, mometasona furoato, todo el contenido amorfo convertible es contribuido por el aglutinante sólido. Como tales, se debe proporcionar suficiente aglutinante sólido para impartir contenido amorfo convertible suficiente al sistema aglomerado. Sin embargo, con otra droga como por ejemplo, albuterol sulfato, que en sí mismo puede contener contenido amorfo convertible, puede ser posible usar un aglutinante sin contenido amorfo, o usar mezcla de un aglutinante sólido que contiene un cierto porcentaje menor de contenido amorfo, junto con albuterol. Demasiado contenido amorfo convertible puede resultar en aglomerados que están unidos en forma muy estrecha como para producir la fracción de partícula fina conveniente.

Generalmente, la cantidad de contenido amorfo en el sistema debería variar desde entre aproximadamente 1 a aproximadamente 50% por peso, y con más preferencia, entre aproximadamente 3 y 30% por peso. Con más referencia, la cantidad de contenido amorfo convertible en el sistema variará desde entre aproximadamente 5 a aproximadamente 25% por peso.

Naturalmente, es igualmente aceptable caracterizar el contenido amorfo de ya sea el aglutinante o la droga, en forma individual, en términos del porcentaje de contenido amorfo en el sistema. En consecuencia, cuando el aglutinante contiene el contenido amorfo convertible total, y cuando el aglutinante contiene un contenido amorfo del 20%, y se proporciona en una relación 1 :1 por peso con la droga, el contenido amorfo convertible total en el sistema será 10% por peso. Se puede impartir algún carácter amorfo convertible a cierto material, durante el curso de la reducción del tamaño de partícula del mismo. Por lo tanto, por ejemplo, si se microniza lactosa anhidra en un micronizador como Pulverizador de Chorro MICRON-MASTER®, que se puede obtener en la Jet Pulverizer Co., Palmyra, New Jersey, es posible obtener no sólo partículas del tamaño deseado, sino también impartir una cierta cantidad de contenido amorfo. Esto también se puede lograr usando dispositivos generadores de micropartículas tradicionales, .como trituración, secado por pulverización, o trituración por bolas. Véase Briggner, Buckton, Bystrom, y Darcy, "El Uso de microcalorimetría isotermal en el estudio de los cambios en la cristalinidad inducida durante el procesamiento de polvos", International Journal of Pharmaceutics, 105 (1994), páginas 125 - 135. Sin embargo, cuando otros han tratado de minimizar el grado de contenido amorfo generado, y han considerado este contenido amorfo como un efecto colateral desafortunado, pero generalmente inevitable, de la reducción del tamaño de partícula, la presente invención busca alentar una cierta cantidad de contenido amorfo. La presente invención además busca controlar y mantener ese carácter amorfo del aglutinante sólido y/o la droga, hasta un momento específico en el proceso de aglomeración. Para este fin, se llevan a cabo ciertos pasos par impartir una cantidad preseleccionada de carácter amorfo, y para mantener el carácter amorfo del aglutinante sólido y/o la droga. Por ejemplo, cuando se pulveriza lactosa anhidra usando un Pulverizador de Chorro como se discute anteriormente, la pulverización se lleva a cabo bajo presión considerable, como por ejemplo, entre aproximadamente 50 y aproximadamente 120 pisg (3.45 a 8.27 x 105 newton / m2). Aproximadamente 80 - 100 psig (5.51 a 6.89 x 105 newton / m2) es preferido. El uso de dichas altas presiones resulta en una formación de partículas particularmente violenta, y en general incrementa la cantidad de contenido amorfo. Aún más, los solicitantes con preferencia utilizan gas nitrógeno comprimido seco para pulverizar el aglutinante sólido, ya que los solicitantes han descubierto que la exposición de contenido amorfo a humedad durante la formación de partículas puede actuar para reconvertir el contenido amorfo nuevamente a una forma cristalina prematuramente. Naturalmente, también es posible impartir una superficie amorfa a partículas de un aglutinante sólido y/o droga que ya es de un tamaño de partícula correcto, o utilizar particulado que es inherentemente amorfo en carácter, y puede ser convertido a una forma cristalina. Una vez que se encuentra presente suficiente contenido amorfo convertible, ese carácter amorfo debe mantenerse hasta el momento en que fuera conveniente para convertir las partículas a una forma completamente cristalina. Para aglutinantes sólidos o drogas, como lactosa, que son sensibles a la humedad, esto se puede efectuar mediante el procesamiento y almacenamiento bajo condiciones de baja humedad. Con preferencia, los materiales micronizados son posteriormente almacenados y/o procesados bajo condiciones de menos de aproximadamente 30 % de humedad relativa ("HR"), y con más preferencia, menos de 20% HR a 21 °C. Por esto se quiere decir que los materiales micronizados son procesos y almacenados aun contenido de humedad atmosférica que es equivalente al de una atmósfera de 30 % HR a 21 °C, ó menos. Las cantidades exactas de humedad presente en la atmósfera a varias temperaturas pueden derivar de la tabla 5.27, "Masa de Vapor Agua en Aire Saturado", en la página 5.150 de John A. Dean, Lange's Handbook of Chemistry, edición 14, McGraw-Hill, Inc. New York (1992). Es particularmente preferido almacenar cualquier material que contenga contenido amorfo convertible bajo condiciones de humedad de menos de 10% HR a 21 °C, y con más preferencia, tan cerca como cero humedad relativa como fuera practicable. Todo el procesamiento se puede llevar a cabo a cualquier temperatura. Sin embargo, el procesamiento habitualmente se lleva a cabo más convenientemente a entre 0°C y 38°C. Generalmente, cualquier método de aglomeración del aglutinante sólido y al agente farmacológicamente activo, que se puede efectuar sin conversión del contenido amorfo del aglutinante sólido a una forma cristalina, prematuramente, y que no requiere el uso de aglutinante adicional, se puede practicar de acuerdo con la presente invención. Por esta razón, no se puede practicar generalmente el proceso de aglomeración descubierto en la patente de Estados Unidos previamente mencionada No. 4.161.516, ya que se agregan agua y/o humedad como un aglutinante antes de la aglomeración. Esto causaría la conversión prematura de algo o todo el contenido amorfo a una forma cristalina, lo que realmente retardaría la formación del aglomerado y conduciría a la variabilidad. Esta variabilidad además podria causar la formación de aglomerados que son demasiado duros y fuertes. Aún cuando dichos aglomerados se administren usando un inhalador que proporcione una acción dispersante particularmente violenta, estos aglomerados no pueden producir una fracción de partícula fina aceptable. Es importante que el proceso produzca aglomerados que varíen en tamaño desde entre aproximadamente 100 a aproximadamente 1500 µm.

Los aglomerados en general tienen un tamaño promedio de entre aproximadamente 300 y aproximadamente 1 ,000 µm. Con más preferencia, los aglomerados tienen un tamaño promedio de entre aproximadamente 400 y aproximadamente 700 µm. Con más preferencia, los aglomerados tienen un tamaño promedio de entre aproximadamente 500 y 600 µm. Los aglomerados resultantes además tendrán una densidad global que varía desde entre aproximadamente 0.2 a aproximadamente 0.4 g / cm3, y con más preferencia, entre aproximadamente 0.29 a aproximadamente 0.38 g / cm3 . Con más preferencia, los aglomerado tendrán una densidad global que varía desde entre aproximadamente 0.31 a aproximadamente 0.36 g / cm3. Es también importante para la dosificación del agente farmacológicamente activo, que el proceso de aglomeración produzca una distribución de tamaño de partícula relativamente estrecha. En este contexto, tamaño de partícula se refiere al tamaño de los aglomerados. Preferiblemente, no más de aproximadamente 10% de los aglomerados son 50% más pequeños ó 50% más grandes que el tamaño de aglomerado objeto o medio. Por lo tanto, para un aglomerado deseado de 300 µm, no más de aproximadamente 10% de los aglomerado serán más pequeños que aproximadamente 150 µm, o más grandes que aproximadamente 450 µm. Un método preferido para preparar los aglomerados de acuerdo con la invención, que cumple con todos los criterios precedentes, involucra mezclar cantidades preseleccionadas de uno o más agente (s) farmacológicamente activo y el contenido amorfo micronizado que contiene aglutinante sólido seco, en una relación de entre aproximadamente 100:1 y aproximadamente 1 :500, y aún con más preferencia entre aproximadamente 100:1 y aproximadamente 1.300 (droga : aglutinante), y preferiblemente una relación de entre 20:1 a aproximadamente 1 :20. Más preferiblemente, la droga sería proporcionada en una cantidad de 1 :3 a aproximadamente 1 :10 en relación a la cantidad del aglutinante sólido. Estas partículas luego son preferiblemente mezcladas en alguna forma de dispositivo de mezcla mecánico. Preferiblemente, la mezcla resultará en homogeneidad substancial. Naturalmente, puede no ser posible obtener homogeneidad absoluta. Sin embargo, una tolerancia de ± 10% es aceptable durante la combinación, y ± 5% es aceptable durante la aglomeración. La combinación de dichos ingredientes en forma de partícula fina puede ser un desafío en sí mismo. La combinación se puede efectuar, para propósitos de ejemplo solamente, usando una mezcladora de forma V Patterson-Kelly, que tiene una barra intensificadora de clavija. Preferiblemente, el procedimiento de combinación se lleva a cabo en la habitación limpia, y, como se observó previamente, la humedad y temperatura de la habitación deberían controlarse. A 21 °C y 20% HR por ejemplo, la conversión del contenido amorfo es suficientemente baja como para permitir la combinación. De acuerdo al tamaño del lote, la combinación se puede efectuar dentro de entre aproximadamente 3 y 15 minutos en total. Si la mezcla de droga micronizada y aglutinante sólido no será más procesada inmediatamente, debería ser nuevamente almacenada bajo condiciones de baja humedad y baja temperatura. Para una cantidad particularmente pequeña de droga en relación al aglutinante sólido, la técnica de combinación convencional puede no resultar en una mezcla aceptablemente homogénea. En este caso, pueden utilizarse los siguientes enfoques: (1 ) combinación de la droga o drogas y el aglutinante sólido antes de la micronización; (2) cuando se usa una mezcla de agentes farmacológicamente activos, y particularmente cuando uno está presente en cantidades significantemente mayores que el otro, la combinación de los dos agentes juntos, micronizando la combinación y luego, la combinación con aglutinante sólido micronizado que tienen un contenido amorfo convertible; y/o (3) formación de microesferas mediante secado por pulverización, como: (a) disolviendo o suspendiendo la droga en una solución acuosa de un diluyente o portador, como lactosa, secando por pulverización y luego mezclando las microesferas resultantes con aglutinante sólido micronizado que tiene un contenido amorfo convertible; o (b) secando por pulverización una solución no acuosa o suspensión de la droga, conteniendo partículas de diluyente o portador micronizado suspendidas, como lactosa, luego mezclando con partículas de aglutinante sólido que tienen un contenido amorfo convertible. De hecho, aún con cantidades mayores de droga, puede ser conveniente emplear el primer enfoque.

Del mezclador, las partículas mixtas son volcadas en una combinación pantalla / platillo convencional para la formación del aglomerado.

Las partículas ahora pueden considerarse como una aglomeración, debido a que ya no retienen tanto de su identidad individual. No son "aglomerados" como se describe en la presente, ya que no son colecciones de partículas individualizadas más pequeñas de generalmente forma esférica y/o densidad mayor. La pantalla y platillo luego son rotados en un movimiento circular excéntrico en un plano paralelo al suelo. Esto se puede hacer en forma manual, o usando un dispositivo sacudidor de pantalla. Se aplican golpes intermitentes en forma perpendicular a la parte superior del platillo, lo que fuerza o dosifica materiales a través de la pantalla dentro del platillo, por debajo del cual el movimiento excéntrico del platillo alienta la formación de aglomeración, como se define anteriormente. Los aglomerados además son simultáneamente esferonizados. Naturalmente, este procedimiento de aglomeración, como con cualquier procedimiento de aglomeración de acuerdo con la presente invención, debe llevarse a cabo bajo condiciones de baja humedad para evitar la conversión prematura no deseada del contenido amorfo del aglutinante sólido a forma cristalina. Después de que los aglomerados se forman y se les da forma apropiada, por ejemplo, volcando a través de otra pantalla, pueden ser expuestos a estímulos preseleccionados, como humedad superior, para causar la conversión substancialmente completa del contenido amorfo convertible contenido dentro de los aglomerados, a una forma cristalina. Naturalmente, cuanto más alta sea la humedad, menos cantidad de tiempo será necesaria para la exposición. Sin embargo, se prefiere una conversión algo gradual y controlada, ya que la fuerza de los aglomerados debe ser estrechamente controlada. Los aglomerados que contiene contenido amorfo convertible pueden ser expuestos a humedad relativa de entre aproximadamente 30% y aproximadamente 80% (a 25°C) durante un período de tiempo que es suficiente como para convertir el contenido amorfo total. Con más preferencia, el contenido amorfo convertible es convertido mediante exposición a una atmósfera que tiene un contenido de agua equivalente a una humedad relativa de entre aproximadamente 40% y aproximadamente 60% (midiendo la humedad relativa a aproximadamente 25°C). Esto resulta particularmente útil cuando el aglutinante sólido es anhidro, como lactosa anhidra. La cantidad de tiempo puede variar dramáticamente con el tamaño y densidad de los aglomerados y el área de superficie de exposición. Por ejemplo, la colocación de una capa delgada de aglomerados sobre una bandeja abierta plana producirá una conversión mucho más veloz en general, que la colocación de la misma cantidad de aglomerado en un recipiente angosto. En ciertos casos, la cantidad de exposición tendrá que ser dei tipo de decenas de minutos. En otros casos, pueden requerirse uno o dos días. Debido a que, preferiblemente, la exposición es controlada a humedades relativas de 65% ó inferiores (a 25°C), hay relativamente poca preocupación en cuanto a la sobreexposición. Siempre y cuando se proporcione suficiente tiempo como para permitir que todo el contenido amorfo convertible de los aglomerados se convierta a forma cristalina, el hecho de que pueda tener lugar una exposición adicional, en general no tiene ninguna consecuencia. Si se utilizan niveles de humedad superiores a aproximadamente 65%, sin embargo, entonces el vapor de agua puede realmente actuar como un aglutinante. Mientras que el uso de agua como un aglutinante es bien conocido, es nocivo para la capacidad de generar una fracción de partícula fina, en particular cuando se usa en combinación con el modo principal de unión descripto en la presente; a decir, unión cristalina. Por lo tanto, aún es conveniente limitar la exposición de los aglomerados a niveles de humedad elevados más allá del punto necesario para la conversión completa. Después de la conversión, los aglomerados tienen una fuerza de enlace de interparticulado que es mayor en cuanto a medida, que la fuerza de enlace de interparticulado antes de la conversión. Los aglomerados que resultan son como se describe anteriormente, generalmente de naturaleza cristalina, de libre fluido, ásperos y resistentes al colgado. Estos aglomerados se pueden almacenar, manipular, dosificar, y dispensar, mientras que mantienen su integridad estructural. Los aglomerados además tienen un tamaño y distribución de tamaño muy conveniente y consistente. Tal vez lo que es más importante, los aglomerados cristalinos de la presente invención tienen suficiente fuerza como para permitirles ser manipulados y abusados. Al mismo tiempo, los aglomerados permanecen lo suficientemente blandos como para ser quebrados lo suficiente durante la dosificación, de manera de proporcionar una fracción de partícula fina aceptable. En general, los aglomerados tienen una intensidad que varia desde entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 5,000 mg, y con más preferencia, entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 1 ,500 mg. La fuerza de quiebra fue evaluada en un Analizador Termomecánico Seiko TMA/SS 120 C, que se puede obtener de Seilko Instruments, Inc.

Tokyo, Japón, usando procedimientos que se pueden obtener del fabricante.

Debería observarse que la intensidad medida de esta forma es influenciada por la calidad y alcance del enlace cristalino de interparticulado que se describe en la presente. Sin embargo, el tamaño de los aglomerados también juega un papel en la intensidad de quiebra medida. Generalmente, los aglomerados más grandes requieran más fuerza para quebrarse que lo que requieren las partículas más pequeñas. Cuando los aglomerados producidos de acuerdo con el protocolo que se informa en el Ejemplo 1 fueron dosificados a 100 µg por inhalación, usando un inhalador de polvo como se describe en la WO 94/14492, asignada a Schering Corporation, se generó suficiente fuerza violenta como para quebrar los aglomerados lo suficiente como para producir el nivel deseado de partículas de droga libre que tienen un tamaño de aproximadamente 6.8 µm ó menos. Naturalmente, el grado de fuerza que debe ser generado mientras que los aglomerados son dispensados depende de la intensidad de enlace interna de los aglomerados. Cuanto mayor es la intensidad de enlace, mayor es la cantidad de fuerza que se requerirá para producir una fracción de partícula fina aceptable. Los aglomerados de la presente invención, mientras que son demasiado fuertes y estables para ciertos inhaladores, son sin embargo útiles en otros inhaladores que se pueden obtener comercialmente, y cuando son dispensados desde los mismos, resulta una fracción de partícula fina aceptable. Dichos inhaladores incluyen, sin limitación, el inhalador de Schering como se define con anterioridad, Diskhaler (Alien & Hanburys), Accuhaler (Alien & Hanburys), Diskus (Glaxo), Spiros (Dura), Easyhaler (Orion), Cyclohaler (Pharmachemie), Cyclovent (Pharmachemie), Rotahaler (Glaxo), Spinhaier (Fisons), FlowCaps (Hovione), Turbospin (PH&T), Turbohaler (Astra), EZ Breath (Norton Healthcare / IVAX), MIAT-HALER (Miat), Pulvinal (Chiesi), Ultrahaler (Fisons / Rhone Poulenc Rorer), MAG-Haler (GGU), Prohaler (Valois), Taifun (Leiras), JAGO DPI (JAGO), M L Laboratories' DPI (M L Laboratories). El inhalador debe ser capaz de producir suficiente fuerza como para quebrar cualquier aglomerado que se utilice, de manera de producir una fracción de partícula fina aceptable. Por lo tanto, un aglomerado que tiene una fuerza de quiebra de 1 ,000 mg como es medida de la forma que se describe en la presente, debe usarse en combinación con un inhalador que pueda aplicar suficiente fuerza como para asegurar que resulte por lo menos una fracción de partícula fina de 10% , de cada dosis del mismo. Como se muestra en la Figura 1 , aglomerados de mometasona : lactosa anhidra, de una relación de 1 :5.8 (por peso) fueron expuestos a 50% humedad relativa a 25°C, tanto antes como después de la conversión. El gráfico que utiliza la línea no quebrada (I) demuestra la absorción de humedad de los aglomerados cuando son expuestos a humedad antes que los aglomerados son convertidos a forma cristalina. La humedad es absorbida muy rápidamente alcanzando un punto máximo. En ese punto tiene lugar la conversión a la forma cristalina. Como resultado de esa conversión, el agua es realmente expulsada y el contenido de humedad total cae. Por la misma razón, una vez que los aglomerados que han sido convertidos son expuestos a humedad, pueden absorber una pequeña cantidad de humedad, pero luego, la absorción de humedad es fija. Véase línea quebrada (II). Entre otras cosas, la figura 1 demuestra la estabilidad resultante de los aglomerados que se forman de acuerdo con la presente invención. El descubrimiento y uso de la intensidad de enlace en aumento de los aglomerados cristalinos es significante debido a un número de razones. En primer lugar, los aglomerados resultantes son de libre fluido, estables, y capaces de ser manipulados y envasados apropiadamente. En segundo lugar, los aglomerados proporcionan la homogeneidad y densidad global necesaria como para permitirles ser consistentemente cargados en le agujero dosificador de un inhalador, aún en dosis particularmente pequeñas. En consecuencia, los aglomerados cristalinos pueden ser dosificados, medidos y suministrados en forma exacta. Esto se demuestra apropiadamente en la Figura 2. Cuando el proceso de la presente invención se llevó a cabo en lactosa sola, y cuando se agregó humedad a la lactosa antes de la aglomeración, el aglomerado de lactosa resultante demostró ser demasiado blando como para manipularse. Por lo tanto se advertirían problemas significantes en la dosificación repetible. Estos mismos resultados se observaron cuando mezclas de droga y lactosa fueron expuestas a humedad antes de la aglomeración. De hecho, en la formulación de un lote de acuerdo con la presente invención como se describe en el Ejemplo 1 , se usó lactosa anhidra que ya había sido convertida. El hecho no se sabía en ese momento. Cuando el protocolo de aglomeración resultante no produjo los resultados deseados, se investigó la causa. Posteriormente se descubrió la conversión previa de la lactosa. Por lo tanto, es importante mantener el contenido amorfo convertible de la droga y/o el aglutinante en ese estado hasta después de la formación de los aglomerados como se describe en la presente. En otro experimento también ilustrado en la Figura 2, aglomerados que contenían mometasona fueron cargados en un inhalador antes de la estabilización con humedad. El producto final no fue estable, y proporcionó un pobre suministro de dosis debido a un alto colgado en la boquilla del inhalador y en otras partes. Cuando los aglomerados que contenían la misma droga fueron estabilizados mediante exposición a humedad como se discute en la presente, los aglomerados resultantes fueron duros, de libre fluido, y fácilmente manipulados. La intensidad de enlace interna fue incrementada, permitiendo características de manipuleo apropiadas. Sin embargo, los aglomerados permanecieron lo suficientemente blandos como para producir una fracción de partícula fina aceptable. La presente invención resulta en un grado más alto de uniformidad de dosificación. Como se muestra en ei Cuadro 1 , los aglomerados producidos de acuerdo a la presente invención fueron cargados en 10 inhaladores como se describe en la WO 94/11492 previamente mencionada. Los inhaladores fueron establecidos para suministrar 100 µg de mometasona furoato por inhalación. Mometasona furoato se proporcionó en una relación de 1 :5.8 a lactosa anhidra (680 µg aglomerado total), y se produjeron como se describe en el Ejemplo 1.

CUADRO 1 Uniformidad de Dosis Sobre el Número Etiquetado de Inhalaciones (Dosis Emitida) * La dosis ¡deal es 100 µg ** Porcentaje de Coeficiente de Variación La dosis emitida fue determinada usando un aparato de muestreo de unida de dosificación inhaladores de polvo seco, similar al que se describe en Pharmaceutical Forum, Vol. 20, No 3, (1994), páginas 7494. La dosis emitida fue recogida usando un embudo separatorio adherido en un extremo a un filtro de vidrio sinterizado, a un índice de flujo de aire de 60 L/minuto, por un total de 4 segundos. La droga luego fue disuelta en un disolvente y analizada usando HPLC, como se conoce en el arte. Es claramente evidente de una reseña al cuadro 1 , que de una primer dosis de inhalación, a la número 120, hay gran consistencia. Además, la consistencia de inhalador a inhalador es significativamente superior que lo que se esperaría normalmente. Tal vez lo que es más importante, es que el promedio sobre las 120 dosis para 10 inhaladores muestra gran consistencia. Estos números también indican que se pierde muy poco material durante la dosificación. En consecuencia, los problemas de colgado y dosificación que resultan de la carga del agujero dosificador son minimizados La fracción de partícula fina (como un porcentaje de la dosis total) que resulta de estas dosis emitidas también fue evaluada (cuadro 2). La fracción de partícula fina (< 6.8 µm) fue determinada a un índice de flujo de 60 L/minuto, usando un interferente líquido de múltiples etapas (5 etapas) fabricado por Copley Industries (Nottingham) LTD.

CUADRO 2 La fracción de partícula fina medida de cada inhalador fue mayor al 10%, y además, fue enormemente uniforme desde la primera dosis a la dosis 120.

Un interferente de múltiples etapas permite medir la fracción de ciertas partículas medidas en cada una de sus varias etapas. Como se ilustra en el cuadro 3, hay gran uniformidad entre la dosis 1 y la dosis 120 en términos de la fracción de partícula fina acumulativa que es menor a 13 µm, menor a 6.8 µm, menor a 3.1 µm, y menor a 1.7 µm.

CUADRO 3 *Promedio de tres determinaciones Finalmente, como se muestra en las figuras 3 y 4, los aglomerados de la presente invención son muy durables. La figura 4 ilustra el control. En este caso, ¡lustra, gráficamente, el porcentaje de peso suministrado a la dosis emitida, en porcentaje por peso, de 10 inhaladores sobre 120 dosis cada uno. Los inhaladores utilizados fueron el inhalador de polvo Schering previamente identificado, y las dosis fueron de 100 µg de mometasona furoato con un aglutinante de lactosa anhidra producido como se describe en el ejemplo 1. La figura 3 representa la misma información para inhaladores configurados en forma idéntica, después de que habían sido dejados caer sobre una superficie dura desde una altura de aproximadamente 122 cm (48 pulgadas). Una comparación de los resultados memorializada en las figuras 3 y 4 muestra que se exhibe muy poco cambio en total. La presente invención ayuda a asegurar un grado sin precedentes de uniformidad de aglomerado, que redujo significativamente la variabilidad de la dosificación, como se demuestra anteriormente. Por ejemplo, si se agrega humedad antes o durante la aglomeración, un cierto porcentaje del aglutinante sólido comenzará a convertirse a una forma cristalina. El grado de formación de cristal puede variar enormemente de partícula a partícula. Como resultado, el tamaño de aglomerado y la intensidad física del enlace de ¡nterparticulado puede variar enormemente. Además, el aglutinante puede realmente comenzar a disolverse, y ésto crearía enlaces que son demasiado fuertes. Esto se traduce inmediatamente en una variabilidad de dosis durante la inhalación, y una variabilidad en términos de la fracción de partícula fina de droga suministrada. La presente invención supera este problema, y proporciona eficientemente aglomerados uniformes que son fáciles de producir, almacenar, manipular, y administrar.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Para asegura la calidad y uniformidad del producto, las condiciones ambientales para el manipuleo y fabricación de los aglomerados de acuerdo con la presente invención fueron las siguientes: - Micronización de mometasona y lactosa: 21 °C ± 2o, y 20% HR ± 5% - Almacenamiento de lactosa micronizada: 21 °C ± 2°, y menos de 15% HR - Combinación de polvos aglomeración: 21 °C ± 2o, y 20% HR ± 5% - Conversión de aglomerados de polvo: 25°C ± 2o, y 50% HR ± 5% Un mezclador de forma de V de Patterson-Kelley instalado con una barra intensificadora de pinza fue establecido en una habitación limpia con temperatura y humedad controlada a 21 °C y 20% HR, respectivamente. La mitad de la lactosa anhidra micronizada fue cargada en el mezclador V. Luego se agregó la mometasona furoato anhidra micronizada. Luego, se agregó el balance de la lactosa anhidra micronizada. El mezclador V fue encendido durante 5 minutos, a una velocidad de rotación de aproximadamente 24 RPM. Luego, el mezclador V fue rotado durante 3 minutos con la barra ¡ntensificadora de pinza encendida durante el primer minuto, a una velocidad de puntera de pinza de aproximadamente 9 metro/segundo. Luego se repitió el protocolo de combinación. Se tomaron muestras desde la parte derecha, izquierda, y del fondo del mezclador V, para evaluar la uniformidad de la combinación usando un tamiz de muestreo de dosis de unidad. Para aglomerar esta mezcla, se estableció un sacudidor de pantalla en una habitación limpia con temperatura y humedad controladas a 21 °C y 20% HR, respectivamente. Treinta (30) pantallas de malla, platillos y contenedores de acero inoxidable fueron lavados con alcohol 70%, y secados. Las combinaciones de pantalla/platillo fueron ensambladas y colocadas en el sacudidor. En cada juego de pantalla/platillo de malla 30 y de 12 pulgadas, se agregaron 200 g de la combinación de mometasona: lactosa anhidra en una relación de 1 :5.8 (droga:aglutinante). La combinación de polvo fue diseminada sobre la pantalla, de manera que el nivel de la combinación de polvo fuera menor que el borde del marco del tamiz. La pantalla/platillo fue colocada sobre la placa de soporte del tamiz del sacudidor. Una cubierta de tamiz de acero inoxidable fue colocada sobre la pantalla superior. Entonces se encendió el cronómetro durante 10 minutos, y el dispositivo fue encendido de manera que se produjera un sacudido circular excéntrico con una órbita excéntrica de una pulgada, a una velocidad de aproximadamente 280 rpm. La pantalla/platillo también fue golpeada a un índice de 150 golpes/minuto, para medir material a través de la pantalla. El proceso fue detenido y se consolidaron múltiples platillos. Los aglomerados formados fueron volcados sobre una pantalla de malla 20, y la pantalla fue golpeada levemente. El material retenido sobre la pantalla de malla 20 fue desechado. Los aglomerados que pasaron a través de la pantalla de malla 20 fueron almacenados en los contenedores adecuados. Cuando estuvieron listos para convertir el material, los aglomerados fueron diseminados sobre una bandeja de acero inoxidable y fueron expuestos en una habitación limpia que tenía una temperatura y humedad controladas a 25°C y 50% HR, durante 24 horas. Los aglomerados luego fueron combinados y colocados en un contenedor adecuado. Se determinó la densidad global usando un evaluador de densidad de golpe Vanderkamp, establecido para un golpe. La distribución de tamaño de partícula de los aglomerados se determinó usando un analizador de tamaño de partícula Malvern 2650L.

EJEMPLO 2 Se produjeron tres lotes adicionales de acuerdo con el proceso descripto generalmente en el ejemplo 1. El tamaño de lote y las relaciones de droga a aglutinante se ilustran a continuación en el cuadro 4: CUADRO 4 REPRODUCTIBILIPAD DE AGLOMERADOS DE MOMETASONA:LACTOSA Como se apreciará sin dificultad, a pesar de las variadas relaciones de aglutinante y droga, así como también variados tamaños de lote, se observó un alto grado de repetibilidad en términos de densidad global y distribución de tamaño de partícula. El tamaño de partícula en este contexto se refiere al tamaño del aglomerado más que al del aglutinante particulado y/o droga.

Claims (1)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1- Un proceso para la producción de aglomerados que comprende los pasos de: (a) proporcionar partículas de por lo menos un primer material y partículas de por lo menos un aglutinante sólido, por lo menos uno de dicho primer material y dicho aglutinante sólido, teniendo una cantidad preseleccionada de contenido amorfo convertible que es capaz de ser convertido a forma cristalina con la exposición a un estímulo preseleccionado, dicho contenido amorfo convertible siendo proporcionado en una cantidad que es suficiente como para asegurar la formación de aglomerados; (b) aglomerar dichas partículas de dicho primer material y dicho aglutinante sólido, mientras que se mantiene dicha cantidad preseleccionada de contenido amorfo convertible; y luego (c) exponer dicho contenido amorfo convertible dentro de dichos aglomerados, a dicho estímulo preseleccionado, de manera de convertir dicho contenido amorfo convertible a una forma cristalina. 2.- El proceso de la reivindicación 1 , en donde dicho primer material comprende un agente farmacológicamente activo. 3.- El proceso de la reivindicación 2, en donde dicho agente farmacológicamente activo comprende por lo menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de corticosteroides, ß-agonistas, anticolinérgicos, antagonistas de leucotrieno, y proteínas o péptidos inhalables. 4.- El proceso de la reivindicación 2, en donde dicho agente farmacológicamente activo comprende por lo menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de mometasona furoato; beclometasona dipropionato; budenosida; fluticasona; dexametasona; flunisolida; triamcinolona; salbutamol; albuterol; terbutalina; salmeterol; bitolterol; ipratropio bromuro; oxitropio bromuro; cromoglicato sódico; nedocromil sodio; zafirlukast; pranlukast; formoterol eformoterol; bambuterol; fenoterol; clenbuterol; procaterol; broxaterol; (22R)-6a,9a-difluoro-1 1 ß,21-dihidroxi-16a,17a-propilmetilendioxi-4-pregnen-3,20diona;:TA-2005; tipredano; insulina; interferones; calcitoninas; hormonas paratiroides; y factor estimulante de colonia de granulocito. 5. - El proceso de la reivindicación 2, en donde dicho agente farmacológicamente activo comprende mometasona furoato. 6. - El proceso de la reivindicación 2, en donde dichas partículas de dicho agente farmacológicamente activo tiene un tamaño de partícula promedio de 10 µm ó menos. 7. - El proceso de la reivindicación 1 , en donde dicho aglutinante sólido comprende por lo menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de polihidroxi aldehidos, polihidroxi cetonas, y amino ácidos. 8. - El proceso de la reivindicación 1 , en donde dicho aglutinante sólido comprende un sacárido hidratado o anhidro. 9. - El proceso de la reivindicación 1 , en donde dicho aglutinante sólido comprende lactosa anhidra o una lactosa hidratada. 10. - El proceso de la reivindicación 1 , en donde dicho aglutinante sólido comprende lactosa anhidra. 1 1. - El proceso de la reivindicación 2, en donde dichas partículas de dicho aglutinante sólido tienen un tamaño de partícula de 10 µm ó menos. 12. - El proceso de la reivindicación 2, en donde dicho aglomerado contiene entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 50% de contenido amorfo convertible. 13. - El proceso de la reivindicación 2, en donde dicho aglomerado contiene aproximadamente 3% y aproximadamente 30% de contenido amorfo convertible. 14. - El proceso de la reivindicación 2, en donde dicho aglomerado contiene entre aproximadamente 5% y aproximadamente 25% de contenido amorfo convertible. 15. - El proceso de la reivindicación 2, comprendiendo además el paso de mezclar dichas partículas de agente farmacológicamente activo, y dicho aglutinante sólido antes de dicho paso de aglomeración. 16.- El proceso de la reivindicación 14, en donde dichas partículas de agente farmacológicamente activo y dicho aglutinante sólido son mezclados hasta homogeneidad substancial. 17.- El proceso de la reivindicación 2, en donde dichas partículas de agente farmacológicamente activo y dicho aglutinante sólido son aglomerados en un platillo rotado con un movimiento excéntrico. 18.- El proceso de la reivindicación 2, en donde dichos aglomerados tienen un tamaño promedio de entre aproximadamente 300 y aproximadamentel OOOµm. 19.- El proceso de la reivindicación 2, en donde dichos aglomerados tienen una gama en tamaño de entre aproximadamente 100 y aproximadamentel 500µm. 20.- El proceso de la reivindicación 1 , en donde dicho estímulo preseleccionado es humedad atmosférica. 21.- El proceso de la reivindicación 1 , en donde dicho aglutinante sólido es mantenido a un contenido de humedad de menos, o igual a aquel de una humedad relativa de 25% cuando se mide a 21 °C, antes de la cristalización. 22.- El proceso de la reivindicación 1 , en donde dicho aglutinante sólido es mantenido a un contenido de humedad de menos, o igual a aquel de una humedad relativa de 20% cuando se mide a 21 °C, antes de la cristalización. 23.- El proceso de la reivindicación 2, comprendiendo además la conversión de dicho amorfo convertible de dicho aglomerado, a una forma cristalina mediante exposición de dichos aglomerados a una atmósfera que tiene un contenido de humedad igual a aquel de una humedad relativa de entre aproximadamente 30% y aproximadamente 80% cuando se mide a 25°C. 24.- El proceso de la reivindicación 23, en donde dicho contenido amorfo convertible es convertido a una forma cristalina mediante exposición de dichos aglomerados a una atmósfera que tiene un contenido de humedad igual a aquel de una humedad relativa de entre aproximadamente 40% y aproximadamente 60% cuando se mide a 25°C. 25.- El proceso de la reivindicación 2, en donde dichas partículas de dicho aglomerado están más fuertemente enlazadas unas a otras después de la conversión de dicho contenido amorfo a una forma cristalina, que antes de la conversión. 26.- El proceso de la reivindicación 2, en donde dichos aglomerados tiene una fuerza de quiebre de entre aproximadamente 50mg y aproximadamente 5,000mg después de la conversión de dicho contenido amorfo convertible. 27.- El proceso de la reivindicación 2, en donde dichos aglomerados tiene una fuerza de quiebre de entre aproximadamente 200mg y aproximadamente 1 ,500mg después de la conversión de dicho contenido amorfo convertible. 28.- El proceso de la reivindicación 1 , comprendiendo además el paso de micronizar dicho aglutinante sólido y/o dicho primer material, para impartir a los mismos una cantidad preseleccionada de contenido amorfo a las partículas resultantes antes del paso de proporcionar dichas partículas. 29.- El proceso de la reivindicación 28, en donde dicho aglutinante sólido es micronizado usando trituración de chorro con un gas substancialmente anhidro 30.- El proceso de la reivindicación 2, en donde dicho agente farmacológicamente activo y dicho aglutinante sólido son mezclados a una relación de peso de entre aproximadamente 1000:1 a 1 :1000. 31.- El proceso de la reivindicación 2, en donde dicho agente farmacológicamente activo y dicho aglutinante sólido son mezclados a una relación de peso de entre aproximadamente 100:1 a 1 :500. 32.- El proceso de la reivindicación 2, en donde dicho agente farmacológicamente activo y dicho aglutinante sólido son mezclados a una relación de peso de entre aproximadamente 100:1 a 1 :300. 33.- El proceso de la reivindicación 2, en donde dicho agente farmacológicamente activo y dicho aglutinante sólido son aglomerados a una relación de peso de entre aproximadamente 20:1 a 1 :20. 34.- El proceso de la reivindicación 2, en donde dicho agente farmacológicamente activo y dicho aglutinante sólido son aglomerados a una relación de peso de entre aproximadamente 1 :3 a 1 :10. 35.- El producto del proceso de la reivindicación 1. 36.- El producto del proceso de la reivindicación 2. 37.- El producto del proceso de la reivindicación 3. 38.- Un proceso para la producción de aglomerados que contienen un agente farmacológicamente activo, que comprende los pasos de: (a) proporcionar por lo menos un agente farmacológicamente activo que tiene un tamaño de partícula promedio inferior a aproximadamente 10µm; (b) proporcionar por lo menos un aglutinante sólido que tiene un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 10µm, o inferior; por lo menos uno de dicho agente farmacológicamente activo, y dicho aglutinante sólido, teniendo una cantidad preseleccionada de contenido amorfo convertible, que es suficiente como para asegurar la formación de aglomerados con la conversión; (c) formar una mezcla homogénea de dichas partículas de dicho agente farmacológicamente activo y dicho aglutinante sólido, mientras que se mantiene dicha cantidad preseleccionada de contenido amorfo convertible; (d) aglomerar dicha mezcla de dichas partículas de dicho agente farmacológicamente activo y dicho aglutinante sólido, mientras que se mantiene dicha cantidad preseleccionada de contenido amorfo convertible de dicho aglutinante sólido; y (e) luego permitir que dicho contenido amorfo convertible de dichos aglomerados se convierta a una forma cristalina; para formar (f) aglomerados que son de libre fluido, tienen puentes y se caracterizan por tener una fuerza de entre 50mg y 5000mg. 39.- El proceso de la reivindicación 38, en donde dicho agente farmacológicamente activo comprende por lo menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de corticosteroides, ß-agonistas, anticolinérgicos, antagonistas de leucotrieno, y proteínas o péptidos inhalables. 40.- El proceso de la reivindicación 38, en donde dicho agente farmacológicamente activo comprende mometasona furoato. 41.- El proceso de la reivindicación 38, en donde dicho aglutinante sólido comprende lactosa anhidra o una lactosa hidratada. 42.- El proceso de la reivindicación 38, en donde dicho aglomerado contiene entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 50% de contenido amorfo convertible antes de la conversión. 43.- El proceso de la reivindicación 38, en donde dicho aglomerado contiene entre aproximadamente 3% y aproximadamente 30% de contenido amorfo convertible antes de la conversión. 44.- El proceso de la reivindicación 38, en donde dicho aglomerado contiene entre aproximadamente 5% y aproximadamente 25% de contenido amorfo convertible antes de la conversión. 45.- El proceso de la reivindicación 38, en donde dichos aglomerados tienen una fuerza de entre 200mg y aproximadamente 1500mg. 46.- Una forma de dosificación de un agente activo útil para la administración mediante terapia de inhalación oral, que consiste esencialmente de: aglomerados de partículas de un agente farmacológicamente activo y partículas de aglutinante sólido cristalino, dichas partículas teniendo un tamaño de partícula promedio de 10µm ó menos, y siendo proporcionadas en una relación de peso de entre 100:1 a1 :500, dichos aglomerados teniendo un tamaño promedio de entre 400 y 700µm, una densidad global de entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 0.4g/cm3, y una intensidad de quiebre de entre 200mg y aproximadamente 1500mg. 47.- La forma de dosificación de la reivindicación 46, en donde dicho aglutinante sólido cristalino comprende lactosa. 48.- La forma de dosificación de la reivindicación 47, en donde dicha lactosa cristalina comprende lactosa anhidra. 49.- La forma de dosificación de la reivindicación 46, en donde dichos aglomerados tiene una densidad global de entre aproximadamente 0.29 y aproximadamente 0.38g/cm3. 50.- La forma de dosificación de la reivindicación 46, en donde dicho agente farmacológicamente activo comprende por lo menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de: corticosteroides, ß-agonistas, anticolinérgicos, antagonistas de leucotrieno, y proteínas o péptidos inhalables. 51.- La forma de dosificación de la reivindicación 46, en donde dicho agente farmacológicamente comprende de por lo menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de: mometasona furoato; beclometasona dipropionato; budenosida; fluticasona; dexametasona; flunisolida; triamcinolona; salbutamol; albuterol; terbutalina; salmeterol; bitolterol; ¡pratropio bromuro; oxitropio bromuro; cromoglicato sódico; nedocromil sodio; zafirlukast; pranlukast; formoterol eformoterol; bambuterol; fenoterol; clenbuterol; procaterol; broxaterol; (22R)-6a,9a-difluoro-11 ß, 21-dihidroxi-16a,17 -propilmetilendioxi-4-pregnen-3,20-diona;:TA2005; tipredano; insulina; interferones; calcitoninas; hormonas paratiroides; y factor estimulante de colonia de granulocito. 52.- La forma de dosificación de la reivindicación 46, en donde dicho aglomerado no incluye aglutinante que no sea dicho aglutinante sólido 53.- Un aglomerado intermedio útil para la producción de una forma de dosificación de aglomerado cristalino de libre fluido, de un agente farmacológicamente activo, útil para la administración mediante terapia de inhalación oral o nasal, dichos aglomerados intermedios comprendiendo: partículas de dicho agente farmacológicamente activo y partículas de aglutinante sólido, dicho agente farmacológicamente activo o dicho aglutinante sólido teniendo una cantidad preseleccionada de contenido amorfo convertible que es suficiente como para asegurar la formación de aglomerados cristalinos con la exposición a humedad, dichas partículas de dicho agente farmacológicamente activo y dichas partículas de dicho aglutinante sólido teniendo un tamaño de partícula promedio de 10µm ó menos, y dichas partículas siendo proporcionadas en una relación de peso de entre 1000:1 a 1:1000. 54.- El aglomerado intermedio de la reivindicación 53, teniendo un tamaño promedio de entre 300 y 1000µm, y una densidad global de entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 0.4g/cm3. 55.- El aglomerado intermedio de la reivindicación 53, en donde dicha lactosa comprende lactosa anhidra. 56.- La dosificación de la reivindicación 53, teniendo una densidad global de entre aproximadamente 0.29, y aproximadamente 0.38g/cm3. 57.- El aglomerado intermedio de la reivindicación 53, teniendo un tamaño promedio de entre 400 y aproximadamente 700µm. 58.- El aglomerado intermedio de la reivindicación 53, en donde dicho agente farmacológicamente activo comprende por lo menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de corticosteroides, ß-antagonistas, anticolinérgicos, antagonista de leucotrieno, y proteínas o péptidos inhalables. 59.- El aglomerado intermedio de la reivindicación 53, en donde dicho agente farmacológicamente activo comprende por lo menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de: mometasona furoato; beclometasona dipropionato; budenosida; fluticasona; dexametasona; flunisolida; triamcinolona; salbutamol; albuterol; terbutalina; salmeterol; bitolterol; ipratropio bromuro; oxitropio bromuro; cromoglicato sódico; nedocromil sodio; zafirlukast; pranlukast; formoterol eformoterol; bambuterol; fenoterol; clenbuterol; procaterol; broxaterol; (22R)-6a, 9a-difluoro-11 ß, 21-dihidroxi-16a, 17a-propilmetilendioxi-4-pregnen-3,20-diona; TA-2005; tipredano; insulina; interferones; calcitoninas; hormonas paratiroides; y factor estimulante de colonia de granulocito. 60.- El aglomerado intermedio de la reivindicación 53, teniendo un contenido amorfo convertible de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 50% por peso. 61.- Un sistema de dosificación que comprende: (a) un inhalador, dicho inhalador incluyendo un reservorio de almacenamiento para el almacenamiento de una cantidad de un agente farmacológicamente activo en forma de un aglomerado cristalino, suficiente como para proporcionar una pluralidad de dosis individuales del mismo, un dispositivo dosificador para medir y dosificar una cantidad preseleccionada de dicho agente farmacológicamente activo de dicho reservorio de almacenamiento, y una 5 boquilla para proveer dicho agente farmacológicamente activo desde dicho « dispositivo dosificador a la boca o nariz de un paciente; y (b) una cantidad de un agente farmacológicamente activo suficiente como para proporcionar una pluralidad de dosis individuales del mismo, dicho agente farmacológicamente activo siendo almacenado dentro de dicho reservorio de almacenamiento, 10 siendo proporcionado como un aglomerado de partículas de dicho agente farmacológicamente activo y partículas de un aglutinante cristalino, en donde dichas partículas tiene un tamaño de partícula promedio de 10µm ó menos, i. los componentes de la misma son proporcionados en una relación de peso de entre 1000:1 a 1 :1000, dichos aglomerados teniendo un tamaño promedio de 15 entre 300 y 1000µm, y una densidad global de entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 0.4g/cm3, y dicho aglomerado y dicho inhalador, cuando se usan en combinación, siendo capaces de producir una fracción de partícula fina de por lo menos 10%, a un índice de aire inhalado de aproximadamente 60L/min. 20 -62.- El sistema de dosificación de la reivindicación 61 , en donde dichos aglomerados cristalinos tiene una intensidad de entre aproximadamente 200mg y aproximadamente 1 ,500 mg, y en donde dicho inhalador es diseñado de manera tal que impartirá a dicho agente farmacológicamente activo aglomerado, una cantidad de fuerza que es suficiente como para producir una fracción de partícula fina de por lo menos 10%, a un índice de flujo de flujo de aire inhalado de aproximadamente 60 Urnin. 63.- El sistema de dosificación de la reivindicación 61 , en donde dichos aglomerados cristalinos tiene una intensidad de entre aproximadamente 200mg y aproximadamente 1 ,500 mg, y en donde dicho inhalador es diseñado de manera tal que impartirá a dicho agente farmacológicamente activo aglomerado, una cantidad de fuerza que es suficiente como para producir una fracción de partícula fina de por lo menos 10%, a un índice de flujo de aire inhalado de aproximadamente 60 Umin.