MXPA99008089A - Procedimiento de preparacion de derivados de 2-tienil-etilamina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a:Un procedimiento para la preparación de derivados de 2-tienil-etilamina de la fórmula general I asícomo sus sales de adición deácido, en la cual R representa un tomo de halógeno y R1 representa un grupo alquilo de 1 a 4áátomos de carbono, caracterizado porque se haceáreaccionar un derivado tienilglicidico de la fórmula general II, en la cual M representa un tomo de metal alcalino o una fracción de un tomo de metal alcalinotérreo, con unéster de fenilglicina, eventualmente bajo la forma de una sal deácido fuerte, de fórmula general III, en la cual R y R1 tienen el mismo significado que se describe anteriormente;en presencia de un borohidruro de metal alcalino de la fórmula general IV, en la cual X representa unátomo de metal alcalino e Y representa un grupo de fórmula -BH3CNó-BH(4-w)Zw, en la cual Z representa un residuo deácido carboxílico y eventualmente en presencia de unácido carboxílico de 1 a 4áátomos de carbono, lo que proporciona al compuesto deseado bajo la forma de base libre que se puede tratar si es necesario, con unácido para obtener una sal de adición de este compuesto.

Description

PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE 2- TIENIL-E ILAMINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere, de una manera general, a un novedoso procedimiento de preparación de los derivados de 2-tienil-etilamina . En particular, la invención se refiere a un novedoso procedimiento para la preparación de derivados N-fenilacéticos de 2-tienil-etilamina de la fórmula general: así como sus sales de adición de ácido, en la cual R representa un átomo de halógeno tal como cloro o bromó y Rx representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia metilo. Estos compuestos de la fórmula I poseen un carbono asimétrico representado por el asterisco y, en consecuencia, pueden presentarse bajo la forma 'de REF.: 31242 mezcla racémica o de isómeros ópticamente individuales (-)R y (+)-(S) . Así pues, la invención se refiere a la preparación de los derivados de 2-tienil-etilamina, de la fórmula I que están bajo la forma de mezcla racémica o de enantiómeros dextrógiros o levógiros individuales . En la fórmula I anterior, el grupo R puede encontrarse en posición orto, meta o para del grupo acetato, de preferencia en la posición orto. Por otra parte, el cloro representa un grupo R preferido. En consecuencia" y de acuerdo a un aspecto preferente, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación del enantiómero (+)-(S) de los compuestos de la fórmula I, en particular el enantiómero (+)-(S) del a- ( 2-tienil-2-etilamino ) -a- ( 2-cloro-fenil ) -acetato de metilo. Estos compuestos de la fórmula I son productos conocidos y pueden ser utilizados para la preparación de compuestos farmacológicamente activos. Por ejemplo el (+) - ( S ) -a- ( 2-tienil-2-etilamino ) -a- ( 2-cloro-fenil ) -acetato de metilo ha sido descrito en la Patente Europea EP 466569 así como su utilización para la preparación de (+)-(S)-a- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-tieno[3, 2-c]-5-piridil) -a- (2-cloro-fenil ) -acetato de metilo o clopidogrel. Este enantiómero de fórmula desarrollada es conocido por su interés en terapéutica, principalmente por sus actividades antiagregación plaquetaria y anti trombótica . Se ha descrito en esta Patente Europea EP 466569 un procedimiento para la preparación del clopidogrel por medio de un compuesto racémico, a saber el (R, S ) -a- ( 4 , 5 , 6, 7-tetrahidro-tieno[3 , 2-c]-5-piridil ) -a- (2-cloro-fenil ) -acetato de metilo que se somete a un proceso de resolución. De acuerdo a este proceso, se cristaliza selectivamente una sal días tereoisomérica de este compuesto racémico con el ácido (-)-(R)-10-canfosulfónico, lo que conduce al canfosulfonato quiral del clopidogrel y se libera en seguida la base mediante desplazamiento del ácido (-)-(R)-10-canfosulfónico .

Esta vía de acceso, aunque es de uso clásico para preparar un compuesto quiral, puede ser considerada como poco práctica en el plano económico puesto que necesita a la vez el reciclamiento del isómero no deseado y aquel de la sal del ácido quiral (-)- (R) -1 O-canfosul fónico empleado para la resolución . Un método más convergente para la preparación principalmente del clopidogrel, ha sido propuesto en la Patente Europea EP 466569, método según el cual se trata, en una primera etapa, el (+) -2-cloro-fenilglicinato dé metilo con un halogenuro o sulfonato de 2-tienil-et ilo y éste, en un solvente, durante varias horas, a una temperatura comprendida entre 50°C y 100°C y en presencia de una base, para dar después de la salificación, el clorhidrato de (+) - (S) -a- (2-tienil-2-etilamino) -a- (2-cloro-fenil) -acetato de metilo con un rendimiento de aproximadamente 50%. ~ No obstante, se ha notado que la elección del- solvente, en este método no es indiferente si se va a obtener uno solo de los enantiómeros del a-(2-t?enil-2-eti lamino )-a- (2-cloro- fenil) -acetato de metilo por reacción de uno de los enantiómeros de 2-cloro-fenilglicinato de metilo, una racemización parcial se produciría en ciertos solventes. Por otra parte, este procedimiento presenta el inconveniente de necesitar un tiempo de contacto muy' prolongado a una temperatura superior a la ambiental, por ejemplo durante 40 horas a 80°C, para la obtención del ( +) - ( S ) -a- ( t ienil-2-etilamino-a- (2-cloro- fenil ) -acetato de metilo, estas condiciones de operación no pueden -^influenciar de manera desfavorable el precio de venta del producto final. Finalmente, los rendimientos en derivados de 2- tienil-etilamina de la fórmula I obtenidos así, quedan relativamente modestos puesto que son del orden del 50% . ~~ La búsqueda de un procedimiento industrial para la preparación de los derivados de 2-tienil-etilamina de la fórmula I ya sea que estén bajo la forma racémica o de enantiómeros individuales, que pone en operación los intermediarios de síntesis de acuerdo a un procedi iento^de operación poco oneroso y que procura un rendimiento satisfactorio del producto deseado, quedan de un interés .incuestionable. Ahora bien, se ha encontrado ahora de manera sorprendente, que es posible obtener los derivados de 2-tienil-etilamina de la fórmula I, principalmente sus enantiómeros dextrógiros, evitando los inconvenientes descritos anteriormente, y de acuerdo a los rendimientos superiores a aquellos obtenidos con el procedimiento anterior, puesto que se registra la formación de al menos 90% de estos compuestos bajo la forma de base libre con relación al rendimiento teórico . De este modo, de acuerdo a la invención, se preparan los derivados de 2-tienil-etilamina de la fórmula I haciendo reaccionar un derivado tienilglicídico de la fórmula general: II en la cual M representa un átomo de metal alcalino tal como litio, potasio o de preferencia sodio o una fracción de un átomo de metal alcalinotérreo tal como calcio o magnesio ?*_-, con éster de fenilglicina de la formula general: I I I en la cual R y Ri tienen el mismo significado que se describe anteriormente para I, eventualmente bajo la form de una sal de ácido fuerte, por ejemplo, el clorhidrato o el metansulfonato , en presencia de un borohidruro de metal alcalino de la fórmula general: X-Y IV en la cual X representa un átomo de metal alcalino, de preferencia sodio, e Y representa un grupo de fórmula : -BH3CN o -BH ( 4 -w) ¿w en la cual Z representa un residuo de ácido carboxílico, generalmente un residuo de fórmula geneial : R2-C02- en la cual R2 representa alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo metilo, y w representa 1, 2 ó 3, lo que proporciona el compuesto deseado bajo la forma de base libre que se puede hacer reaccionar, si es necesario, con un ácido para obtener una sal de adición de este compuesto. _ El compuesto de la fórmula general III puede estar bajo la forma racémica o, por el contrario bajo la forma de enantiómeros (+)-(S) o (-)-(R) . De hecho, se ha podido poner en evidencia que el procedimiento de la invención se efectúa con la retención de la configuración cuando el éster de fenilglicina de la fórraulalIII está bajo la forma de enantiómero dextrógiro o levógiro separado, la pureza óptica del enantiómero del compuesto de la fórmula I depende exclusivamente de la pureza óptica del enantiómero del compuesto de partida de la fórmula III.~- En virtud de esta estereoespeci ficidad del procedimiento de la invención, los esteres de la fórmula III bajo la forma de enantiómeros individuales, en particular (+) - ( S ) -a-amino-a- ( 2-cloro-fenil ) -acetato de metilo, pueden ser considerados como preferidos. -Cuando el borohidruro de metal alcalino corresponde a un cianoborohidruro, es decir un compuesto de la fórmula IV en la cual Y representa el grupo -BH3CN, el procedimiento de la invención se desarrolla ventajosamente y preferentemente en presencia de un ácido débil tal como un ácido alquilcarboxí lico de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, el ácido acético y de preferencia a una concentración que no exceda 0.50 mol/1. A manera indicativa, se ha registrado un rendimiento máximo del compuesto de la fórmula I, a una concentración de 0.30 a 0.35 mol/1 de ácido débil, tal como el ácido acético en el solvente orgánico utilizado, por ejemplo, el metanol. De igual modo, cuando el compuesto de la fórmula IV es un cianoborohidruro alcalino, se utiliza : a) una sal de ácido fuerte del compuesto de la fórmula III en particular de un compuesto de la fórmula III en la cual R representa un átomo de halógeno eh posición orto, en general una sal de ácido fuerte de un derivado de 2-cloro-fenilo de la fórmula III y más particularmente una sal de ácido fuerte del a-amino-a- ( 2-cloro-fenil ) -acetato de metilo . b) el derivado tienilo de la fórmula II, de preferencia en un ligero exceso con relación al compuesto de la fórmula I II , hasta 0.5 mol en exceso por mol de compuesto de la_fórmula III. De igual modo, cuando el borohidruro de metal alcalino corresponde a un aciloxiborohidruro , es decir, un compuesto de la fórmula IV en la cual Y representa el grupo -BH( -„)ZW, el procedimiento de la invención es puesto en operación de preferencia en un ácido débil como solvente, tal como un ácido alquilcarboxí lico de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo el ácido acético en ausencia de otro solvente. No obstante, se puede igualmente utilizar un medio de reacción formado de un solvente orgánico tal como del tipo alcohol, por ejemplo metanol o un hidrocarburo halogenado o no, tal como el benceno, tolueno o un xileno o incluso el diclorometano, y un ácido débil tal como el anteriormente descrito. En este caso, el ácido débil en cuestión está presente, preferentemente, a razón de al menos 50% en volumen con relación al solvente orgánico.

Por otra parte, cuando el compuesto de la fórmula IV es un aciloxiborohidruro alcalino, se utiliza en general en cantidades equimolares de este compuesto de la fórmula IV y de éster de fenilglicina de la fórmula III, este compuesto de la fórmula III es puesto en operación de preferencia en exceso, es decir hasta 2.2 equivalentes molares por equivalente molar del derivado tienilgl^icídico de la fórmula II. En cuanto a los borohidruros de metal alcalino de la fórmula IV, éstos incluyen principalmente los cianoborohidruros de metal alcalino, de preferencia " el cianoborohidruro de sodio (NaBH3CN) pero igualmente los borohidruros de residuos de ácidos carboxílicos. Éstos pueden ser obtenidos extemporáneamente en un solvente apropiado tal como el diclorometano por mezcla de un borohidruro de la fórmula general: XBHá VI en el cual X tiene el mismo significado que se describe anteriormente, por ejemplo sodio, con un ácido carboxílico de la fórmula general: R2-C02H VII en ~la cual R2 tiene el mismo significado que se describe anteriormente. De acuerdo a las puestas en operación habituales, se preparan los borohidruros de la fórmula IV en la cual Y representa un grupo -BH(4-W)ZW ya sea _ a) por adición lenta y bajo agitación de un borohidruro de metal alcalino de la fórmula XBH4 en la cual X tiene el mismo significado que se describe anteriormente, por ejemplo el borohidruro de sodio, a un ácido de la fórmula VII, que puede estar en exceso estequiométrico, por ejemplo el ácido acético, siendo enfriado este ácido a una temperatura inferior a la temperatura ambiente, o bien b) por adición lenta y bajo agitación de 1 a 3 equivalentes molares de ácido de fórmula VII a una suspensión de borohidruro de metal alcalino de la fórmula XBH tal como se describe anteriormente y éste, en el solvente orgánico elegido, por ejemplo el diclorometano.

Después de la eliminación del solvente, el residuo es recogido en un ácido de la fórmula VII y puede constituir un medio de reacción apropiado para la puesta en operación del procedimiento de la invención. Los borohidruros de la fórmula IV utilizados en el procedimiento de la invención son en general puestos en operación a una concentración que no excede 0.40 mol/1, lo que corresponde sensiblemente a la concentración de saturación, es decir, la concentración más allá de la cual el rendimiento de la reacción ya no aumenta. Los derivados tienilglicídicos de la fórmula II pueden ser preparados de acuerdo a los métodos conocidos . Por ejemplo, se~ puede obtener mediante aplicación del procedimiento propuesto en la Patente Europea EP 465358 que radica en una reacción de Darzens . De acuerdo a este método, se hace reaccionar en isopropanol y a temperatura ambiente, el 2-tienil-carboxaldehído con un haloacetato de isopropilo, por ejemplo el cloroacetato de isopropilo en presencia de un isopropilato de metal alcalino, preferentemente isopropilato de sodio, lo que proporciona el 2-tienil-glicidato de isopropilo que se saponifica en seguida por medio de un hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo para obtener finalmente el éster glicídico o glicidato deseado de la fórmula II. Más en general, este método puede ser puesto en operación a partir de un haloacetato de metilo tal como el cloroacetato de metilo, desarrollándose la reacción en un alcanol de 1 a 4 átomos de carbono, por _ej emplo, el metanol. En cuanto a los esteres de glicina de la fórmula III, se trata igualmente de los compuestos conocidos o que pueden ser preparados mediante métodos conocidos, que están ya sea bajo la forma (-)-(R), (+)-(S) o bajo la_forma racémica. Para este efecto, se puede utilizar el método descrito en la Patente Europea EP 466569 de acuerdo a la cual se esterifica el aminoácido racémico correspondiente_ o sus enantiómeros individuales, por reacción con el cloruro de tionilo y un alcanol de 1 a 4 átomos de carbono. De igual modo, las sales de ácido fuerte de los enantiómeros de los esteres de la fórmula III, pueden ser obtenidos igualmente mediante recr?s tali zación de la sal formada por el racemato del mismo compuesto de la fórmula III, con un ácido ópticamente activo tal como el ácido (+) o (-) tartárico en isopropanol, ó incluso los ácidos (+) o (-) -10-canfosulfónico en acetona en presencia o no de metiletilcetona, luego mediante tratamiento con un ácido fuerte apropiado para obtener la sal deseada. De manera- alternativa, se pueden preparar los enantiómeros individuales de los esteres de la fórmula III bajo la fórmula de una sal de ácido fuerte a partir del enantiómero de configuración opuesta de dicho éster, eventualmente de una mezcla con el enantiómero deseado de dicho éster, estando este éster bajo la forma" de base o de sal de adición de ácido débil, por ejemplo bajo la forma de acetato. De acuerdo a este procedimiento, se trata el enantiómero o la mezcla de enantiómeros de partida eventualmente en presencia de un cosolvente polar o apolar tal como el isopropanol o una mezcla de tales cosolventes, con compuesto cetónico, de preferencia acetona y con un ácido -aminado N-protegido a saber, la N- ( 2 , 4-dinitrobenzoil ) -fenilglicina bajo la forma de un enantiómero, teniendo lugar el tratamiento en presencia de un ácido carboxílico de preferencia el ácido acético, de manera para inducir una racemización total y la precipitación concomitante de una sal días tereoisomérica del éster de la fórmula III y de la N- ( 2 , 4-dinitrobenzoil ) -fenilglicina . Se hidroliza, subsecuentemente, en presencia de un ácido fuerte tal como el ácido clorhídrico, la sal días tereoisomérica en cuestión para obtener el enañtiómero deseado de la ~ fórmula III bajo la forma de sal de ácido fuerte. Los ejemplos no limitantes siguientes ilustran el procedimiento de la invención.

PREPARACIONES a) 2-Tienilglicidato de~ sodio En un matraz de 250 mi, se introducen 100 mi de -cloruro de metileno, 8.3 mi de 2-tienil-carboxaldehído al 98% y 9.3 mi de cloroacetato de metilo y después se homogeneiza mediante agitación magnética . Se coloca la mezcla en un baño a 0°C (agua/hielo) después se agrega lentamente en una hora, 18 mi de metilato de sodio al 30%. Se prosigue la agitación durante 2 horas en frío y se deja en seguida alcanzar la temperatura ambiente. Se agrega luego, al medio de reacción, 50 g de hielos y se agita hasta la disolución Itotal . Se transvasa el medio en otro recipiente para decantar y se separan las dos fases. Se lava la fase orgánica con 50 mi de ácido clorhídrico 0.5 N y después una vez con agua destilada. Se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se filtra. Se concentra a vacío a una temperatura inferior a 30oC, después se deja elevar la temperatura a 0 ° C en un baño de hielo. Se vierte luego, sobre el residuo aceitoso, 50 mi de etanol absoluto y 16 mi de metilato de sodio al 30%, después se agregan lentamente 1.6 mi de agua destilada lo que provoca la formación inmediata de un precipitado. Se coloca este precipitado en una cámara fría durante 12 horas y después se escurre, se lava con etanol absoluto y luego con éter etílico. Se seca en seguida en un desecador. De esta manera, se obtienen 14.6 g de 2-tienilglicidato de sodio. b) Acido (R, S ) -a-amino- - ( 2-cloro-fenil ) -acético En un matraz de 500 mi, se introducen 6.88 g de cloruro de amonio, 11.64_g de cianuro de potasio y 200 mi de amoniaco al 30%. _Bajo agitación magnética, se agregan luego 200 mi de metanol que contienen 11.2 mi de 2-clorobenzaldehído al 99%, luego bajo agitación ocasional, se lleva el medio de reacción a 45°C durante una hora. Se diluye luego con 200 mi de agua destilada y se extraen dos veces con 200 mi de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y luego se les lava con agua destilada. Se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora hasta sequedad, lo que proporciona un residuo aceitoso. Se hidroliza luego este residuo mediante la adición de 200 mi de ácido clorhídrico 6N, se pone a reflujo y se abandona la mezcla durante 4 horas mínimo. El hidrolizado se lava con cloroformo hasta un disparo de color amarillo, debido al exceso de reactivo y después se evapora el exceso de ácido clorhídrico reduciendo el volumen a la mitad, mediante evaporación a vacío. Se agregan 100 mi de agua destilada caliente y se ajusta el pH a 5.27 con amoniaco, lo que provoca un comienzo de la precipitación del ácido (R, S ) -a-amino-a- (2-cloro-fenil ) -acético . Se deja luego el "medio en una cámara fría durante 12 horas, se escurre y se seca a vacío en presencia de anhídrido fosfórico, para obtener 8.45 g de ácido (R, S ) -a-amino-a- ( 2_-cloro-fenil ) -acético bajo la forma de cristales blancos. c) Clorhidrato de (R, S ) -a-amino-a- ( 2-cloro-fenil ) -acetato de metilo Bajo agitación magnética y en un baño de hielo, se agregan lentamente 5 mi de cloruro de tionilo en 100 mi de metanol. Se disuelven luego, en esta mezcla, los cristales de ácido (R, S ) -a-amino-a- (2-cloro-fenil ) -acético, obtenidos precedentemente y se llena el medio de reacción a 40°C. Se deja la reacción proseguir durante 48 horas a 40°C y después se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en metanol y se evapora"" nuevamente bajo presión reducida. Se agregan en seguida 200 a 300 mi de éter etílico y se deja la mezcla durante 15 horas a 5-6°C, lo que provoca la formación de cristales. Se escurren luego estos cristales, se les lava con éter etílico y se secan a vacío. De esta manera, se obtienen 9.5 g de clorhidrato de (R, S) -a-amino-a- (2-cloro-fenil) -acetato de metilo. d) ( - ) - (2 , 4-dinitrobenzoil ) fenilglicinato de (+) - (S ) -a-amino-a- (2-cloro-fenil ) -acetato de metilo.

Se realiza una suspensión de 7.1 g de clorhidrato de (R, S ) -a-amino-a- ( 2-cloro-fenil ) -acetato de metilo en 50 mi de acetato de etilo, se agregan 50 mi de amoniaco 2 a 3 molares y se extrae. La fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtra directamente en un recipiente de 500 mi, después se evapora a sequedad a una temperatura inferior a 40°C. Bajo agitación magnética, se agregan luego 45 mi de isopropanol y 10 g de (-)-(2>4-dinitrobenzoil ) -fenilglicina previamente solubilizada en 60 mi de acetona que contiene 5% de ácido acético. Se siembra luego con algunos cristales del compuesto deseado, se agregan 120 mi de hexano y se mantiene la agitación durante 15 minutos. Se deja el medio de reacción durante 18 horas a 35°C y después durante 24 horas a 5-6°C, lo que provoca la formación de cristales que se escurren, se enjuagan con una mezcla de acetona/hexano vol. /vol. y se secan.

De esta manera, se obtienen 9.5 g de (-)- ( 2 , 4-dinitrobenzoil ) -fenilglicinato de (+)-(S)-a-amino-a- (2-cloro-fenil ) -acetato de metilo. Pureza óptica: 98% (cromatografía en fase gaseosa) .

Clorhidrato de (+) - (S) -a-amino-a- (2-cloro-fenil ) -acetato de metilo Se introducen 3 g del (-)-(2,4-dinitrobenzoil ) -fenilglicinato de (+) - ( S ) -a-amino-a- (2-cloro-fenil ) -acetato de metilo en 20 mi de una solución 1 M en carbonato sódico y se extrae dos veces con 10 mi de acetato de etilo. Se secan sobre sulfato de sodio anhidro las fases orgánicas reagrupadas, se tratan con 10 mi de ácido clorhídrico 1N en metanol y se concentran a vacío. ' El residuo se disuelve en una cantidad mínima de metanol y se provoca la cristalización mediante la adición de éter dietílico. De esta manera, se recoge el clorhidrato de (+)- (S ) -a-amino-a- (2-cloro-fenil ) -acetato de metilo con un rendimiento prácticamente cuantitativo.

+) - ( S) -a-amino-a- ( 2-cloro-fenil ) -acetato de metilo Se introducen 2.36 g (10~2 mol) de clorhidrato de (+)-( S ) -a-amino-a- ( 2-cloro-fenil ) -acetato de metilo en 50 mi de acetato de etilo o de cloruro de metileno y se agregan 20 mi de amoniaco 1.5 M o de bicarbonato de sodio al 5%. Se agita, se decanta la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con 10 mi de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se tratan con sulfato de sodio anhidro y se concentran a presión' reducida hasta la ausencia del— destilado. Se recoge en seguida el residuo formado de (+)- (S ) -a-amino-a- ( 2-cloro-fenil ) -acetato de metilo en 50 mi de ácido acético.

EJEMPLO 1 Clorhidrato de (+) - ( S ) -a- ( 2-tienil-2-etilamino ) -a- (2-cloro-fenil ) -acetato de metilo En un matraz de 100 mi, se colocan 1.92 g (10~2 mol) de 2- tienilglicidato de sodio, 2.36 g de clorhidrato de (+)- (S ) -a-amino-a- (2-cloro-fenil ) -acetato de metilo 0.63 (10" mol) de cianoborohidruro de sodio (NaBH3CN) así como 40 mi de metanol y 0.8 mi de ácido acético. Se mantiene en seguida este medio de reacción bajo agitación magnética en un baño a 18°C. En ~el curso de la reacción, se obtienen partes alícuotas (10 µl) de la _ mezcla y se les analiza mediante cromatografía líquida de alta resolución (CLAP) para seguir la formación del compuesto deseado al mismo tiempo que la desaparición del (+)-(S)-a-amino-a- (2-cloro-fenil ) -acetato de metilo. Después de 3 a 4 horas, la reacción se estabiliza y el análisis muestra un rendimiento de 66% en (+)-(S)-a-tienil-2-etilamino ) -a- ( 2-cloro-fenil ) -acetato de metilo . Se agregan luego 0.96 a 1 g (0.5 x 10-2 mol) de 2-tienilglicidato de sodio, 0.3 g (0.5 x 10~2 mol) de NaBH3CN y 0.4 mi de ácido acético. Después de 3 horas de reacción, el análisis muestra un rendimiento de 98% en el compuesto deseado, bajo la forma de base libre y la desaparición del éster de partida. Se diluye luego la mezcla de reacción con 250 a 300 mi de amoniaco 1 a 2 M y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen luego las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. Se recoge el residuo en 40 a 50 mi de metanol y se trata con 15 a 20 mi (exceso) de ácido clorhídrico 1 M en metanol. Después de la evaporación, el clorhidrato de (+) - ( S ) -a- ( 2-tienil-2-etilamino ) -a- (2-cloro-fenil ) -acetato de metilo cristaliza mediante adición de acetona. Rendimiento: 2.56 g o sea 75%.

EJEMPLO 2 Clorhidrato de (+) - ( S ) -a- ( 2-tienil-2-etilamino ) -a- ( 2-cloro- fenil ) -acetato de metilo En un matraz de 100 mi, se introduce una solución metanólica 0.25 molar en 2-tienil-glicidato de sodio, 0.25 molar en clorhidrato de (+)-(S)-a-amino-a- ( 2-cloro-fenil ) -acetato de metilo, 0.25 molar en NaBH3CN y X molar de ácido acético. Se mantiene en seguida este medio de reacción bajo agitación magnética en un baño a 18°C. En el curso de la reacción, se obtienen partes alícuotas (10 µl) de la mezcla y se les analiza mediante CLAP para seguir la formación del compuesto deseado al mismo tiempo que la desaparición del (+) - ( S ) -a-amino-a- (2-cloro-fenil ) -acetato de metilo. Después de 3 a 4 horas, la reacción se estabiliza y el análisis muestra los rendimientos siguientes en (+) - (S) -a- (2-tienil-2-etilamino) -a- (2-cloro-fenil) -acetato de metilo calculados sobre la conversión del éster de partida.

X (molar ) Rendimiento (%) 0 50 0. , 125 52.5 0. .167 57.4 0. , 330 66 0. .420 56 Se prosigue luego la reacción como se describe en el Ejemplo 1 para obtener primeramente el (+) - (S ) -a- (2-tienil-2-etilamino) -a- (2-cloro-fenil) -acetato de metilo bajo la forma básica de acuerdo a los rendimientos que varían de 80 a 98% mediante CLAP, en seguida el clorhidrato de este compuesto de acuerdo a los rendimientos de 60 a 80% después del aislamiento .

EJEMPLO 3 (+) - (S ) -a- (2-tienil-2-etilamino ) -a- (2-cloro-fenil acetato de metilo Este compuesto ha sido preparado de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 1 remplazando la solución de 0.37 molar en NaBH3CN (0.9 g en 40 mi de metanol) por una solución metanólica de molaridad indicada más adelante, para obtener, mediante CLAP, los siguientes rendimientos de (+) - ( S ) -a- ( 2-tienil-2-etilamino ) -a- ( 2 -cloro- feñil ) -acetato de metilo no aislado .

Molaridad en NaBH3CN Rendimiento s ( % 0.22 90 0.30 97 EJEMPLO 4 Clorhidrato de ( +) - ( S ) -a- ( 2- 1 ienil-2-etilamino ) -a- ( 2-cloro-fenil ) -acetato de metilo Bajo enfriamiento (baño de agua de 14 a °C y bajo agitación magnética, se pone en suspensión 1 g de borohidruro de sodio en 100 mi de diclorometano. Se agrega luego lentamente en 5 a 10 minutos, 4.5 mi de ácido acético. Desde que termina la liberación del hidrógeno, se evapora completamente el diclorometano a presión reducida y se disuelve en seguida el residuo obtenidol en la solución acética de (+) - ( S ) -a-amino-a- ( 2-cloro-fenil ) -acetato de metilo obtenido en la preparación f) anterior. Bajo agitación mecánica, se agregan luego 3 fracciones, a saber 1.54; 1.54 g y 1.34 g de 2-tienilglicidato de sodio en intervalos de 5 minutos, a una temperatura de 15 a 18°C, luego se~ deja reaccionar durante 20 minutos después de la última adición. Se diluye en seguida la mezcla de reacción con _200 mi de acetato de etilo y 400 mi de agua, luego se agregan lentamente 70 mi de amoniaco al 30%. Se agita, se decanta la fase orgánica (el pH de la fase acuosa debe ser básico) y se extrae nuevamente la fase acuosa con 100 mi de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a vacío bajo presión reducida. Se disuelve en seguida el residuo obtenido en 20 mi de ácido clorhídrico 1 M en metanol, y se evapora nuevamente. Se recoge el residuo en 60 mi de acetona y se mantiene a temperatura ambiente hasta la formación de cristales. Se agregan en seguida 100 mi de éter metílico de terbutilo, se deja cristalizar durante 10 a 12 horas en una cámara fría y después se escurren los cristales formados. De esta manera, se recuperan 2.42 g del clorhidrato de' (+)-( S ) -a-amino-a- ( 2-cloro-fenil ) -acetato de metilo. Rendimiento analítico: 95% Rendimiento ponderal: 70% _(el análisis de las aguas madres de cristalización muestra la presencia del compuesto deseado no precipitado) .

EJEMPLO 5 Clorhidrato de (+) - (S ) -a- ( 2- tienil-2-etilamino ) -a- ( 2-cloro-fenil ) -acetato de metilo A la solución acética de (+) - ( S ) -a-amino-a- ( 2-cloro-fenil ) -acetato de metilo obtenida en la preparación f) anterior, se agrega, bajo agitación y enfriamiento y en 10 minutos aproximadamente, 1 g de borohidruro de sodio. Se introducen en seguida 4.42 g de 2-tienilglicidato de sodio en 3 fracciones y a una ^temperatura de 15 a '18°C y después se deja reaccionar durante 20 minutos después de la última adición . Se procede en seguida como se describe en el Ejemplo 4 para obtener el clorhidrato de (+)-(S)-a- (2-tienil-2-etilamino) -a- ( 2-cloro-fenil ) -acetato de metilo . Rendimiento analítico: 95% Rendimiento ponderal: 70% _(el análisis de las aguas madres de cristalización muestra la presencia del compuesto deseado no precipitado) .

Se hace constar _que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que ^resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (20)

RE IVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un procedimiento para la preparación de derivados de 2-tienil-etilamina de la fórmula general : así como sus sales de adición de ácido, en la cual R representa un átomo de halógeno y Ri representa un grupo_ alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado tienilglicídico de la fórmula general: II en la cual M representa un átomo de metal alcalino o una fracción de un átomo de metal alcalinotérreo, con un éster de fenilglicina, eventualmente bajo la forma de una sal de ácido fuerte, de fórmula general: III en la cual R y Ri tienen el mismo significado que se describe anteriormente, en presencia de un borohidruro de metal alcalino de la fórmula general: X-Y IV en la cual X representa un__átomo de metal alcalino e Y representa un grupo de fórmula: -BH3CN —BH ( (4.-ww)) ¿' en _la cual Z representa un residuo de ácido carboxílico y W representa 1, 2 ó 3, lo que proporciona el compuesto deseado bajo la forma de base .libre que se puede tratar si es necesario, con un -ácido para obtener una sal de adición de este compuesto . __

2. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el átomo de halógeno está situado en la posición orto.

3. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el átomo de halógeno es el cloro.

4. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 3, caracterizado porque Rx representa metilo.

' 5. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 4, caracterizado porque el 7" derivado de 2-tienil-etilamina de la fórmula I y el éster de fenilglicina de la fórmula III están cada uno bajo la forma del enantiómero (+ ) - ( S ) .

6. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 5, caracterizado porque M representa litio, sodio, potasio, calcio o magnesio .

7. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 6, caracterizado porque el éster de fenilglicina de la fórmula III está bajo la forma de una sal de ácido fuerte, elegida entre el clorhidrato o el metansul fonato .

8. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 7, caracterizado porque Z representa un residuo de ácido carboxílico de la fórmula general: R2-C02- en la cual R2 representa un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono.

9. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 7, caracterizado porque el borohidruro de metal alcalino corresponde al cianoborohidruro de sodio.

10. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque se efectúa la reacción en presencia de un ácido alquilcarboxí lico de 1 a 4 átomos de carbono.

11. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el ácido carboxílico es utilizado a una concentración que no excede 0.50 mol/1.

12. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el ácido carboxílico es utilizado a una concentración de 0.30 a 0.35 mol/1.

13. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a la 12, caracterizado porque el ácido carboxílico es el ácido acético .

14. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a la 13, caracterizado porque el éster de fenilglicina de la fórmula III está bajo la forma de una sal de ácido fuerte .

15. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 14, caracterizado porque el derivado tienilglicídico de la fórmula II es utilizado en exceso, hasta 0.5 mol suplementario por mol de éster de fenilglicina de la fórmula III .

16. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 7, caracterizado porque el borohidruro de metal alcalino corresponde a un compuesto de la fórmula IV en la cual Y representa el grupo -BH(4-W)ZW.

17. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la reacción es puesta en operación en un ácido alquilcarboxí lico de 1 a 4 átomos de carbono.

18. El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 16 ó 1 1 7~ caracterizado porque el éster de fenilglicina de la fórmula III es utilizado en _ exceso hasta 2.2 equivalentes molares por equivalente molar del derivado tienilglicídico de la fórmula II .

19. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 18, caracterizado porque el borohidruro de metal alcalino de la fórmula IV es utilizado en una concentración que-no exceie 0.40 mol/1.

20. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 19, caracterizado porque se _prepara el (+) - ( S ) -a- ( 2 -tiení 1-2 -et i lamino )-a( 2 -cloro- fenil) -acetato de metilo . RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de 2-tienil-etilamina de la fórmula general: así como sus sales de adición de ácido, en la cual R representa un átomo de halógeno y Rx representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado tienilglicídico de la fórmula general: II en la cual M representa un átomo de metal alcalino o una fracción de un átomo de metal alcalinotérreo , con un éster de fenilglicina, eventualmente bajo la forma de una sal de ácido fuerte, de fórmula general: III en la cual R y Ri tienen el mismo significado que se describe anteriormente," ~ en presencia de un borohidruro de metal alcalino de la fórmula general: X-Y IV en la cual X representa un átomo de metal alcalino e Y representa un grupo de fórmula: -BH3CN o —BH ( 4-W) Zw en la cual Z representa un residuo de ácido carboxílico y eventualmente en presencia de un ácido carboxílico de 1 a 4 átomos de carbono, lo que proporciona al compuesto deseado bajo la forma de base libre que se puede tratar si es necesario, con un ácido para obtener una sal de adición de este compuesto .