MXPA99008055A - Uso de levobupivacaina en cirugia facial - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a levobupivacaína para proporcionar anestesia o analgesia en un paciente humano en y después de cirugía facial, especialmente en el odontología o en el campo oftálmico.

Description

USO DE L?VOBUP VACAINA EN CIRUGÍA FACIAL DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un nuevo uso terapéutico de levobupivacaina o (S) -1-butil-N- (2, 6-dimetilfenil) -2-piperidincarboxamida . La bupivacaina racémica es un anestésico local de acción prolongada efectivo, y puede ser dado como un epidural . Sin embargo, la bupivacaina racémica es cardiotóxica, teniendo efectos electrofisiológicos y mecánico depresores en el corazón. Por lo tanto, debe ser utilizada con precaución en pacientes comprometidos cardiacos, y el uso de altas dosis y altas concentraciones está contraindicado. En particular, la bupivacaina ha producido la muerte en un número de pacientes, incluyendo mujeres en edad de embarazo y cuando se utiliza la técnica de bloqueo de Bier. Aunque la incidencia de muerte ha sido relativamente pequeña, la preocupación ha sido suficiente para detener el uso de 0.75% de bupivacaina para obstetricia y la prescripción de bupivacaina para utilizarse en bloqueos de Bier. Además, debido a su modo de acción, directamente sobre el sistema nervios, a dosis más altas, la bupivacaina se sabe que tiene efectos secundarios en el sistema nervioso central (NCS) no deseados, los cuales, principalmente están conectados a su actividad anestésica. En realidad, la ocurrencia de efectos secundarios en el sistema nervioso central es uno de los factores principales que limitan el uso de este fármaco en la práctica clinica normal empleando técnicas tales como infiltración local, bloqueo de nervios, bloqueo de campos, bloqueos epidurales y espinales. Se ha sugerido que la levobupivacaina es menos tóxica que la dextrob-upivacaína y bupivacaina racémica. Ver, por ejemplo, Vanhoutte et al, Br. J. Pharmacol. 103 : 1275-1281 (1991), y Denson et al , Regional Anaesthesia, 17_: 311-316 (1992) . Sin embargo, estos reportes se basan en el trabajo in vi tro, y necesariamente no pueden ser extrapolados a ningún mamífero, y ciertamente no a seres humanos. La utilidad sorprendente y efectiva de levobupivacaina en el hombre, in vivo, es evidenciada por primera vez en WO-A-9510276, O-A-9510277 y Gristwood et al , Exp. Opin. Invest. Drugs 3(11): 1209-12 (1994). Una anestésico de larga acción, seguro, efectivo, podria ser particularmente valioso para utilizarse en cirugía facial. Sin embargo, la administración de dicho compuesto para anestesia local, y analgesia post-operatoria, presenta problemas particulares; se deben administrar volúmenes pequeños, debido a la masa de nervios y/o vasos sanguíneos, por ejemplo, alrededor de los ojos y en las encias . Esto está asociado con baja eficacia. Por lo tanto, son necesarias concentraciones altas del fármaco.

La lignocaina es ampliamente utilizada, especialmente por dentistas. Sin embargo, está asociada con neurotoxicidad. Con el fin de dar una adecuada profundidad de bloqueo y duración de acción, usualmente se administra junto con epinefrina. Esto da surgimiento a efectos no deseables adicionales tales como palpitaciones y sincope. Podria ser deseable un fármaco más seguro. Aunque se ha mostrado previamente que el uso de levobupivacaina puede tener ventajas sobre la bupivacaina en ciertas áreas, no hay ninguna evidencia que sugiera que podria ser de valor, en la cirugía facial en general, y especialmente en el campo oftálmico y en odontología. La invención se basa en el descubrimiento sorprendente de que la levobupivacaina es un anestésico efectivo y especialmente seguro para este propósito. En particular, es menos neurotóxico que la bupivacaina y es más seguro a este respecto que la lignocaina (cuando se da sola o en combinación con dextrosa o epinefrina) . Puede tener un efecto vasoconstrictor. Esto es útil cuando el sitio de administración tiene una gran masa de nervios y/o vasos sanguíneos, ya que no se requiere de ninguna epinefrina o de menos epinefrina. Esto es un potencial reducido para efectos secundarios, en escalas de dosis clínicas. En el método de la presente invención, la levobupivacaina puede ser provista en solución, para infusión o inyección en el espacio epidural o espinal, o para administrarse a través de cualquiera de los medios convencionales para obtener un bloque de nervios o de campos. Además de los bloqueos anestésicos, convencionalmente provistos por el racemato, la levobupivacaina también puede ser útil para proporcionar bloqueos en áreas del cuerpo en donde el riesgo de exposición sistémica al fármaco y, por lo tanto, efectos secundarios del sistema nervioso central, es particularmente alto. Los ejemplo incluyen heridas abiertas y áreas vasculares, por ejemplo, utilizando bloqueos intercostales para los últimos. Especialmente para uso oftálmico, puede ser aplicada en forma tópica. La administración de levobupivacaina puede ser por administración continua o de bolo. Esto puede hacerse utilizando aparatos convencionales, por ejemplo, que incluyan medios para que el paciente induzca la infusión según sea necesario. La dosis diaria administrada al paciente puede estar en una escala relativamente baja conocida para la administración de bupivacaina racémica, pero, debido a los efectos secundarios reducidos en el sistema nervioso central por parte de la levobupivacaina, puede ser más alta que la dosis convencional para el fármaco racémico. La dosis total de levobupivacaina puede ser alrededor de, o en exceso de 2 mg por kg . del peso del cuerpo del paciente.

La concentración de levobupivacaina que será dada puede ser aquella convencionalmente utilizada para el fármaco racémico, por ejemplo, de 0.25% p/v. Sin embargo, especialmente para el campo oftálmico, la concentración puede ser más alta que esta, por ejemplo, a menos de 0.75% p/v, y puede ser de hasta 1.5% p/v. Preferiblemente, sin embargo, la concentración de levobupivacaina está en la escala de 0.5% a 1% p/v. La solución es preferiblemente acuosa. La solución típicamente puede estar en dosis unitarias de 1 a 15 ml, y preferiblemente alrededor de 10 ml . Sin embargo, las dosis unitarias pueden ser más altas, por ejemplo, de hasta 40 ml o más. Las dosis unitarias pueden estar en la forma de ampolletas, las cuales pueden hacerse de material adecuado, por ejemplo, vidrio o un material de plástico apropiadamente impermeable. Las dosis unitarias que comprenden por lo menos 25 mg, pero de preferencia menos de 200 mg de levobupivacaina pueden ser administradas, y muy preferiblemente la dosis unitaria está en la escala de 25 a 100 mg. La administración de levobupivacaina sobre una variedad de concentraciones, incluyendo aquellas actualmente utilizadas para el fármaco racémico y las concentraciones más altas descritas anteriormente, pueden realizarse durante periodos significativamente más largos que los actuales, otra vez como resultado de los efectos secundarios reducidos en el sistema nervioso central experimentados con la levobupivacaina. Por ejemplo, la levobupivacaina puede ser administrada a un paciente con seguridad durante por lo menos 24 horas, hasta 72 horas, o más. Claro que, puede administrarse durante periodos similares ya utilizados por el fármaco racémico, por ejemplo entre 3 y 10 horas. La levobupivacaina puede ser particularmente valiosa para el mantenimiento de analgesia post-operatoria . El método de la presente invención es particularmente útil en procedimientos quirúrgicos realizados en pacientes quienes meramente requieren de cirugía, y de otra manera son saludables. El paciente también puede ser cardiaco o comprometido en el sistema nervioso central, o predispuesto a condiciones relacionadas cardiacas o con el sistema nervioso central, es decir, teniendo un bajo umbral del sistema nervioso central. La levobupivacaina es adecuada para utilizarse, de acuerdo con la invención, con relación a la cirugía dental, por ejemplo para la remoción de una muela del juicio. También se puede utilizar durante cirugía correctiva del ojo, por ejemplo en la remoción de cataratas en bloqueos perio o retrovulvares . La levobupivacaina y el racemato pueden ser equipotentes, pero la levobupivacaina puede tener caracteristicas preferibles tales como un efecto minimo en el sistema neurovascular, y un buen perfil haemodinámico. Para los propósitos de esta especificación, la levobupivacaina esta sustancialmente libre de dextrobupivacaina, es decir, por lo menos en un 90% y muy preferiblemente al menos un 99% de exceso enantiomérico. A través de esta especificación, la referencia bupivacaina y sus enantiómeros incluye sus sales farmacéuticamente aceptables . Se condujo un estudio para comparar la eficacia de levobupivacaina a 0.75% con 2% de lignocaina (con adrenalina) y placebo (0.9% NaCl) como alivio del dolor post-operatorio en pacientes quienes experimentan extracciones del tercer molar impactadas unilaterales o bilaterales, y para comparar la seguridad del medicamento de estudio. Esto fue un estudio de doble ciego, aleatorizado, de centro individual. Se aleatorizaron por grupo 30 paciente, y la aleatorización se estratificó para extracciones unilaterales y bilaterales. Se condujeron determinaciones de dolor de escala análoga visual. El tiempo de toda la medicación de rescate se registró y el tiempo de desviación del bloqueo se registró. Para cada diente mandibular impactado, se administraron 2 ml como un bloqueo de nervio alveolar inferior y se administraron lml como infiltración bucal. Para cada diente maxilar, se administró 1 ml como infiltración bucal y 0.5 ml como infiltración del paladar. La levobupivacaina, lignocaina y placebo tuvieron perfiles de seguridad similares en pacientes que presentaron extracciones del 3er. molar impactadas unilaterales o bilaterales. Sin embargo, fijando el tejido al medicamento de rescate en el tiempo desde el término de la cirugía hasta el retiro o a 48 horas para pacientes quienes no tomaron medicamento de rescate, el tiempo medio del primer requerimiento para analgesia de rescate fue casi tres veces mayor para pacientes en el grupo de levobupivacaina comparado con aquellos en los otros dos grupos de tratamiento. El nivel medio fue el más bajo para el grupo de placebo (45 min.) y después del grupo de lignocaina (55 min.) pero fue mucho más alto para el grupo de levobupivacaina (87.5 min.). La desviación estándar fue de aproximadamente 5 veces mayor para el grupo de levobupivacaina que para los otros, y esto se debe al tiempo máximo de la medicación de rescate en este grupo que tomó 48 horas, mientras que el nivel máximo estuvo bajo 8 horas para los otros grupos de tratamiento. En otros estudios, se comparó levobupivacaina al 0.75% con bupivacaina al 0.75%, en pacientes que sufren cirugía del segmento anterior oftálmico, con bloqueo peribulbar, para determinar su eficacia relativa. No se encontraron diferencias si-gnificativas, en el tiempo de inicio del bloqueo. El valor relativo de la levobupivacaina se vio como resultado de otro estudio, comparando los efectos de levobupivacaina al 0.5% y bupivacaina racémica al 0.5% en la dispersión QT y ECG promedio individual en voluntarios hombres saludables. Este último estudio implicó infusión intravenosa de 10 mg/min hasta un máximo de 150 mg de fármaco, individualmente en 2 ocasiones . La evaluación implicó la verificación mediante ECG. En particular, los trastornos del sistema nervioso autónomo (enrojecimiento), trastornos centrales (dolor de cabeza, dolor de pecho) trastornos del sistema nervioso central/periférico (insomnio, hipoanestesia, paraestesia) , trastornos del oido (tinitus), y otros trastornos (percepción del gusto), fueron observados. Los trastornos del sistema nervioso periférico/de control significativamente reducidos y trastornos del oido (tinitus) fueron vistos con levobupivacaina. Estos síntomas comúnmente se ven en fijación clínica, con agentes actualmente utilizados (para los cuales existen restricciones en la cirugía de cabeza y cuello) . La frecuencia total de eventos se tabuló como se presenta a continuación.

Para aquellos sujetos quienes recibieron más de 75 mg, los resultados de QTc son: Bupivacaina más de 75 mg 0.024 Levobupivacaina más de 75 mg 0.003 Valor P 0.022 La importancia de estos resultados yace también en el hecho de que, para cirugía facial, se pueden dar dosis individuales grandes del fármaco, por ejemplo 75 mg o más.

Clínicamente, podria ser deseable 10 ml de levobupivacaina al 0.75% o 1%.

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES 1. El uso de levobupivacaina para la fabricación de un medicamento para utilizarse en la provisión de anestesia o analgesia en un paciente humano en y después de cirugía facial .
2. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cirugía es en odontología.
3. 3. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cirugía es en el campo oftálmico.
4. 4. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque comprende administrar una dosis individual de levobupivacaína.
5. 5. El uso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la dosis comprende al menos 75 mg de levobupivacaína.