MXPA99006122A - Formulación y método para tratar neoplasmas por inhalación - Google Patents

Abstract

Una formulación, método y aparato para tratar neoplasmas tales como cáncer administrando una cantidad farmacéuticamente efectiva de tina composición altamente tóxica por inhalación, en donde la composición es un fármaco antineoplástico no encapsulado.

Description

* t 1 FORMULACIÓN Y MÉTODO PARA TRATAR NEOPLASMAS POR INHALACIÓN CAM PO DE LA I NVENCIÓN 5 La invención se refiere a formulaciones y métodos útiles para tratar neoplasmas, particularmente neoplasmas del tracto respiratorio (v.gr. , cáncer de pulmón y cánceres de la cabeza y cuello), por administración pulmonar de fármacos anti-cancerígenos altamente tóxicos o vesicantes. Adicionalmente, también se describen varias 0 formulaciones y métodos nuevos para tratar neoplasmas utilizando fármacos antineoplásticos que son no vesicantes. ANTECEDENTE DE LA I NVENCIÓN El cáncer es una de las principales causas de muerte en todo el mundo. En particular, el cáncer de pulmón , está entre los 3 5 cánceres más prevalecientes y tienen un régimen de sobrevivencia muy pobre (régimen de alrededor de 13% de sobrevivencia en cinco años) . A pesar de la disponibilidad de muchos fármacos de cáncer ha sido d ifícil y, en el caso de algunos tipos de cáncer, es casi imposible mejorar los reg ímenes de curación o sobrevivencia. Existen 0 muchas razones para esta falta de éxito, pero una razón es la incapacidad de suministrar cantidades adecuadas de los fármacos al tumor sin ocasionar toxicidades que debilitan y amenazan contra la vida del paciente. Además , la mayoría de los fármacos quimioterapéuticos utilizados para tratar cáncer son altamente 5 tóxicos para tejidos normales y tumorales.

En el tratamiento de cáncer, es común administrar los fármacos por la ruta intravenosa, la cual expone todo el cuerpo al fármaco. Las dosis se seleccionan de manera que destruyen células tumorales, pero estas dosis también destruyen células normales. Como resultado, el paciente usualmente experimenta efectos laterales tóxicos severos. Por ejemplo, puede resultar la mielosupresión severa, la cual comprende la capacidad del paciente de resistir la infección y permite la difusión del tumor. Hay otros efectos que amenazan contra la vida tal como hepatotoxicidad , toxicidad renal, toxicidad pulmonar, toxicidad cardíaca, neurotoxicidad y toxicidad gastrointestinal utilizada por fármacos anti-cancerígenos. Los fármacos anti-cancerígenos también ocasionan otros defectos tales como alopecia, estomatitis y cistitis que tal vez no amenazan contra la vida, pero son lo suficientemente serios para afectar la calidad de vida del paciente. Además, es importante observar que estas toxicidades no están asociadas al mismo grado con todos los fármacos anti-cancerígenos pero se deben al suministro sistémico del fármaco. Aunque la mielosupresión comúnmente está asociada con la mayoría de los fármacos anti-cancerígenos, debido a las diferencias de los mecanismos por lo cuales varios fármacos anti-cancerígenos actúan o en la forma en que se distribuyen en el cuerpo, se metabolizan y excretan del cuerpo, cada fármaco presenta un perfil de toxicidad algo diferente, tanto cuantitativa como cualitativamente. Por ejemplo, las antraciclinas tales como doxoru bicina, epirubicina e idarubicina, son conocidas por causar toxicidad cardíaca severa , Adicionalmente, se sabe que la doxorubicina ocasiona necrosis progresiva de tejidos cuando se extravasan . Se sabe que la terapia con cisplatina ocasiona toxicidad renal; la vincristina ocasiona neurotoxicidad, la bleomicina y mitomicina ocasionan toxicidad pulmonar, la ciclofosfamida ocasiona cistitis; y el 5-fluorouracilo ocasiona disyunción cerebral (ver Cáncer Chemotherapy: Principies and Practice, BA Shabner and J. M. Collings, eds. J . B. Lippincott Co. , Philadelphia, 1990) . Las diferencias en los mecanismos de acción y propiedades farmacocinéticos determinan, en parte, la eficacia de varios fármacos anti-cancerígenos contra diferentes tipos tumorales, que exhiben varios comportamientos biológicos . Se han hecho varios intentos para suministrar fármacos anti-cancerígenos directamente al tumor o a la región del tumor para reducir al mínimo la exposición de tejidos normales al fármaco. Esta terapia regional, por ejemplo se ha utilizado para tratar cáncer vivo suministrando fármacos directamente en la artería hepática de manera que la dosis completa llega al h ígado mientras reduce la cantidad que va al resto del cuerpo. Para el tratamiento de cáncer de vejiga urinaria, los fármacos anti-cancerígenos se instilan directamente en la vejiga a través de la uretra, permitiendo permanecer en contacto con el tumor durante un tiempo y después se elimina n . Otros ejemplos de terapia en la región , incluyen el sumin istro de fármacos anti-cancerígenos en la cavidad peritoneal para tratar cáncer que se ha desarrollado o ha sufrido metástasis en este lugar. Otros métodos pueden dirigir los fármacos anticancerígenos que implican la unión de los fármacos a los cuerpos que buscan sacar y suministrar el fármaco directamente a las células del cáncer. En 1968 Shevchenko, I.T. , (Neoplasma 15, 4, 1968) págs. 419-426, reportó el tratamiento de cáncer bronquial avanzado utilizando una combinación de inhalación de agentes quimioterapéuticos, radioterapia e inhalación de oxígeno. Los agentes quimioterapéuticos reportados fueron benzotaf, tiofosfamida, ciclofosfano y endoxano que se aplicaron como un aerosol por medio de un inhalador. Para 58 pacientes tratados, la combinación de tres tratamientos mostró desaparición el tumor en 8 casos mientras que en 6 disminuyó considerablemente el tamaño del tumor. El estudio no incluyó un grupo de control . En 1970, Sugawa, I . (Ochanoizu Med. J . ; Vol ; No. 3; (1970) , págs. 103-1 14, reportó pruebas usando mitomicina-C en el tratamiento de cáncer de pulmón metastásico. Uno de cuatro pacientes tratados mostró reportadamente alguna mejora. La inhalación de mitomicina-C también pareció reducir el crecimiento del tumor en tumores inoculados por IV en conejos. Los resultados parecieron ser más inconclusos en ratas. Las pruebas se llevaron a cabo para determinar los efectos tóxicos al tracto respiratorio después de infusiones intrabronquiales de varios fármacos. Los fármacos se dieron a animales saludables e incluyó: tiotepa (ratas) , Toyomicina (cromomicina A3) (ratas) , endoxano (ciclofosfamida (ratas y conejos) , 5-fluorouracilo (ratas y conejos) , mitomicina-C (ratas, conejos y perros) . Los resultados de estas pruebas mostraron que: 5-FU y ciclofosfamida dieron como resultado solamente inflamación moderada; tiotepa producto obstrucción bronquial; cromomicina A3 y mitomicina-C produjeron los resultados más severos. Los efectos tóxicos de mitomicina-C y cromomicina A3 se estudiaron en conejos y perros. En 1983, Tatsumura y otros (Jap. J . Cáncer Cln . Vol. 29, págs. 765-770) reportó que el fármaco anti-cancerígeno, fluorouracilo (5-FU , PM = 130), fue efectivo para el tratamiento de cáncer de pulmón en un pequeño grupo de pacientes humanos cuando se administra directamente al pulmón por aerosolización. Se refirió a esto como quimioterapia de nebulización. También se observó por Tatsumura y otros (1993) (Br. J . Cáncer, Vol. 68(6): págs. 1 146- 1 149), que 5-FU no ocasionó toxicidad en el pulmón . Este hallazgo no fue totalmente inesperado debido a 5-FU tiene un peso molecular muy bajo y no se une estrechamente a las proteínas. Por lo tanto, pasa a través del pulmón rápidamente disminuyendo la oportunidad de ocasionar toxicidad local. Además, se considera que 5-FU es uno de los fármacos anti-cancerígenos menos tóxico cuando se aplicó directamente al tejido. Además 5-FU se usó como un fármaco tópico para el tratamiento de queratosis actínica para cual se aplica liberalmente , dos veces al d ía, a lesiones en la cara. Esta terapia puede continuar du rante hasta cuatro semanas . También, debido a que 5-FU se absorbe pobremente desde el tracto gastrointestinal , hay poca preocupación acerca de la cantidad de fármaco que puede ser pasada inadvertidamente y tiene acceso al torrente sanguíneo desde el intestino. Se sabe bien que un gran porcentaje de fármaco aerosolizado destinado al pulmón se pasa por la garganta. Otro reporte incluye el uso de la ß-citosina arabinosido (Ara-C, citarabina, PM = 243) administrado vía suministro intratraqueal al sistema respiratoria de ratas. El liposoma encapsulado y Ara-C libre se instalaron intratraquealmente a las ratas como un bolo. El Ara-C encapsulado persistió durante un largo tiempo en el fármaco mientras que Ara-C libre que no está unido altamente a las proteínas se eliminó rápidamente del pulmón. El Ara-C libre se difundió rápidamente a través de la mucosa del pulmón y entró a la circulación sistémica. El documento sugiere que la encapsulación de liposomas de fármacos puede ser una forma de producir efecto farmacológico local dentro del pulmón sin producir efectos laterales adversos en otros tejidos. Sin embargo, la administración de bolo da como resultado bolsas concentradas multifocales de fármaco. Ver los artículos por H . N . MacCullough y otros , J NCI , Vol. 63, No. 3, Septiembre, págs. 727-731 (1979) y R. L. Juliano y otros, J . Ph. & Exp. Ther. , Voi. 214, No.2 , págs. 381 -387 (1980) . U n reporte adicional incluye el uso de cisplatina (M P = 300) para quimioterapia de inhalación en ratones que se han implantado con células de FM3A (célu las tumorales de mam íferos de murinos) en los pasajes de aire. Se reportó que el grupo de inhalación expuesto a cisplatina tiene tamaños de pulmón estadísticamente más pequeños y sobrevivió más el grupo de control no tratado. Ver A. Kinoshita, "Investigation of Cisplatin Inhalation Chemotherapy Effeets on Mice after Air Passage Implantation of FM3A Cells", J . Jap. Soc. Cáncer Ther. 28(4): págs. 705-715 (1993) . En la patente de E. U .A. 5, 531 ,219 de Rosenberg , la descripción de la patente sugiere el uso de doxorubicina, 5-FU , sulfato de vinblastina o metotrexato en combinación con fluorocarbones líquidos infusionados pulmonares. Se sugiere que al paciente se coloque de manera que el área afectada del tumor esté en un punto bajo gravitacional de manera que el perfluorocarbono l íquido tiene presión de vapor relativamente baja se combinará selectivamente a alrededor del área con el fármaco cuando se perfusiona en la combinación de perfluorocarbono líquido. La presente invención evita los problemas con la colocación del paciente y además no requiere los fluorocarbonos líquidos usados por Rosenberg . En la Patente de E. U .A. número 5,439,686 de Desai y otros, se describen composiciones en donde un agente farmacéuticamente activo se encierra dentro de una cubierta polimérica para la administración a un paciente. Una de las rutas de administración listada como posible para las composiciones de la invención es inhalatoria. Entre los agentes farmacéuticamente activos listados potencialmente útiles en la invención están los agentes anti- cancerígenos tales como paclitaxel y doxorub icina . Parece que no se hicieron pruebas usando la ruta inhalatoria de ad m inistración . Au nque se han administrado varios fármacos antineoplásticos a los an imales y seres humanos, para tratamiento de tumores en ios pu lmones y el sistema respiratorio, las diferencias en el mecanismo de acción y perfiles de toxicidad entre las amplias clases de fármacos anti-cancerígenos y, por lo tanto, caracterizaciones conocidas, se ha vuelto imposible predecir si un fármaco anticancerígeno particular será eficaz o tóxico basado en los resultados de inhalación previos con un fármaco diferente de un tipo diferente. Además, los reportes previos utilizaron medios m uy imprecisos para su ministrar fármacos y no concordaron con el suministro de dosis medidas de fármacos en una forma distribuida uniformemente a todo el tracto respiratorio . La presente i nvención provee medios para predecir y seleccionar fármacos incl uyendo los compuestos quimioterapéuticos altamente tóxicos dispuestos a aceptar terapia de i nhalación de enfermedad neoplástica y métodos para distribuir real me nte las dosis medidas específicas a regiones pre-seleccionadas del tracto respiratorio . A hora los solicitantes han demostrado que los fármacos citotóxicos anti-cancerígenos de clases múlti ples tales como antracicl i nas (doxorubicina) , agentes antimicrotubulares tales como vinca alcaloides (vincristi na) y taxanos tales como paclitaxel pueden darse d i rectamente por inhalació n sin ocasionar toxicidad severa al pulmón u otros órganos del cuerpo . Este hallazgo es sorprendente, dado que se sabe bien entre quienes administran citotoxinas tajes como doxorubicina a pacientes, que este fármaco ocasiona ulceración severa de la piel y tejidos subyacentes si se deja suministrar afuera de una vena. Después de la extravasación el fármaco continua afectando los tejidos de manera que una extensión la amputación de los miembros en la cual ha ocurrido extravasación ha sido requerida. Esta toxicidad es tan severa que la información para prescribir doxorubicina (y algunos otros fármacos de vesicación similares) en Physicians Desk Reference contiene una "Casilla de Alerta" con respecto a este peligro. La presente invención , por lo tanto, provee una manera efectiva de administrar agentes quimioterapéuticos, incluyendo agentes altamente tóxicos como doxorubicina, mientras que cuando se reduce al mínimo los efectos laterales principales descritos antes. BREVE DESCRI PCIÓN DE LA I NVENCIÓN Ampliamente, una modalidad de la invención incluye una formulación para tratar un paciente para un neoplasma por inhalación comprendiendo: una cantidad segura y efectiva de un vesicante y un vehículo farmacéuticamente aceptable, de preferencia el vesicante no exhibe toxicidad pulmonar substancial. En un aspecto de la modalidad, el vesicante normalmente es un vesicante moderado tal como paclitaxel o carboplatina. Una descripción de un vesicante moderado podría incluir un fármaco anti-cancerígeno no encapsulado, en donde cuando 0.2 mi del fármaco se inyectan intradérmicamente a las ratas, a la concentración clínica para uso parenterai en seres humanos: (a) resulta una lesión que por lo menos es de 20 mm2 en área, catorce días después de la inyección intradérmica; y (b) por lo menos 50% de las ratas probadas tienen este tamaño de lesión. Otros aspectos de esta amplia variedad normalmente incluye un vesicante que es un vesicante severo tal como doxorubicina, vincristina y vinorelbina. El neoplasma que será tratado normalmente es un neoplasma pulmonar, un neoplasma de la cabeza y cuello u otro neoplasma sistémico. El fármaco puede tener la forma de un líquido, un polvo, un aerosol líquido o aerosol en polvo. Normalmente, el paciente es un mamífero tal como un animal doméstico o un ser humano. En otros aspectos la modalidad incluye formulaciones de fármacos tales como etoposido y un vehículo tal como DMA. Normalmente, el vesicante severo es una antraciclina tal como epirubicina, daunorubicina, metoximorfolinodoxorubicina, doxorubicina de cianomorfolinilo, doxorubicina, o iradubicina; o un alcaloide vinca tal como vincristina, vinorelbina, vinorelbina, vindesina o vinblastina. En otras formulaciones, el fármaco normalmente es mecloretamina, mitramicina, dactinomicina, bisantreno o amsacrina. Normalmente, la formulación puede incluir un taxano tal como paclitaxel, sus derivados y similares. Las dosis animales y humanas normales se proveen en las siguientes tablas. U na amplia modalidad adicional de la invención incluye una formulación para tratar un paciente que tiene un neoplasma por inhalación que comprende: una cantidad segura y eficiente de un fármaco antineoplástico no encapsulado que tiene un peso molecular por arriba de 350, que no exhibe toxicidad pulmonar substancia!; y una cantidad efectiva de un vehículo farmacéuticamente aceptable. El neoplasma tratado con la formulación normalmente es un neoplasma pulmonar, un neoplasma de la cabeza o cuello o un neoplasma sistémico. El fármaco usado en la formulación tiene la forma de un líquido, un polvo, un aerosol líquido o un aerosol en polvo. Normalmente el fármaco tiene una afinidad de unión a la proteína de 25% o 50% o más. Además, el fármaco normalmente puede tener pesos moleculares superiores tales como más de 400, 450 ó 500 daltons. Las dosis animales y humanas normales se provee en las tablas y texto siguientes. En aún otra modalidad de la invención, se describe una formulación para tratar un paciente para un neoplasma por inhalación que comprende: una cantidad segura y efectiva de un taxano en una cantidad efectiva de vehículo que comprende glicol de polietileno (PEG) y un alcohol. Normalmente la formulación también contendrá un ácido, en donde el ácido presente en una cantidad efectiva para estabilizar el taxano. Normalmente el alcohol es etanol y el ácido es un ácido inorgánico tal como HCl , o un ácido orgánico tal como ácido cítrico y similares. En algunas formulaciones normales, el taxano es paclitaxel y la formulación contiene de aproximadamente 8% a 40% de glicol de polietileno, de aproximadamente 90% a 60% de alcohol y de aproximadamente 0.01 % a 2% de ácido. Las dosis normales de animales y humanos se provee en la tabla y textos siguientes.

Otra modalidad provee formulaciones para tratar un paciente para un neoplasma por inhalación que comprende: una cantidad segur ay efectiva de un fármaco seleccionado del grupo que consiste de carmustina, dacarbazina, melfalano, mercatopurina, mitoxantrona, esorubicina, teniposido, aclacinomicina, plicamicina, estreptozocina y menogarilo; y una cantidad segura y efectiva de un veh ículo farmacéuticamente activo, en donde los fármacos no exhiben toxicidad pulmonar substancial. U na modalidad adicional provee una formulación para tratar un paciente para un neoplasma por inhalación que comprende: una cantidad segura y efectiva de un fármaco seleccionado del grupo que consiste de fosfato de estramustina, geldanamicina, briostatina, suramina, carboxiamido-triazoles; onconasa y SU 101 y su metabolito activo SU20; y una cantidad segura y efectiva de un vehículo farmacéuticamente activo, en donde los fármacos no exhiben toxicidad pulmonar substancial. Una modalidad aún adicional provee una formulación para tratar un paciente para un neoplasma por inhalación que comprende: una cantidad segura y efectiva de etoposido y una cantidad efectiva de un vehículo de DMA. Las dosis normales de animales y humanos se provee en las tablas y texto siguientes. Otra modalidad incluye una formulación para tratar un paciente para un neoplasma por inhalación que comprende: una cantidad segura y efectiva de una microsuspensión de 9-aminocampotcina en un vehículo acuoso. Las dosis normales de animales y humanos se provee en las tablas y texto siguientes. Una modalidad amplia adicional de la invención incluye una formulación para tratar un paciente que tiene un neoplasma que comprende: administrar al paciente por inhalación , (1 ) una cantidad efectiva de un fármaco antineoplástico altamente tóxico; y (2) una cantidad efectiva de un quimioprotector, en donde el quimioprotector reduce o elimina los efectos tóxicos en el paciente que son un resultado de la administración de un fármaco antineoplástico altamente tóxico. Normalmente el quimioprotector reduce o elimina la toxicidad sistémica en el paciente y/o reduce o elimina la toxicidad del tracto respiratorio en el paciente. Normalmente, la formulación incluye un quimioprotector tal como dexrazoxano (ICRF-187), mesna (ORG-2766) , etiofos (WR2721 ) o una mezcla de los mismos. U n quimioprotector puede administrarse antes, después, o durante la administración del fármaco antineoplástico. U n fármaco antineoplástico usado con el quimioprotector puede ser no vesicante, vesicante moderado o un vesicante severo. Los fármacos normales entre los fármacos con los cuales es útil el quimioprotector son bleomicina , doxorubicina y mitomicina-C . La invención también incluye normalmente un método para tratar un paciente que tiene un neoplasma que comprende: administrar al paciente por inhalación , (1 ) una cantidad efectiva de un fármaco antineoplástico altamente tóxico; y (2) una cantidad efectiva de un quimioprotector, en donde el quimioprotector reduce o elimina los efectos tóxicos en el paciente que son resultado de la administración del fármaco antineoplástico altamente tóxico. Normalmente el quimioprotector reduce o elimina la toxicidad sistémica en el paciente y/o reduce o elimina la toxicidad del tracto respiratorio en el paciente. Los quimioprotectores normalmente pueden ser dexrazoxano (ICRF-1 87), mesna (ORG-2766) , etiofos (WR2721 ) o una mezcla de los mismos. El quimioprotector puede administrarse antes, después, o durante la administración de un fármaco antineoplástico. Normalmente el fármaco antineoplástico es un no vesicante, un vesicante moderado o un vesicante severo. Normalmente el fármaco antineoplástico comprende bleomicina, doxorubicina o mitomicina-C. Una modalidad adicional de la invención incluye un método para tratar a un paciente que tiene un neoplasma que comprende: administrar una cantidad segura y efectiva de un fármaco antineoplástico no encapsulado al paciente por inhalación, el fármaco seleccionado del grupo que consiste de fármacos antineoplásticos en donde cuando se inyectan 0.2 mi del fármaco intradérmicamente en ratas, a la concentración clínica para uso IV en seres humanos: (a) a por lo menos una lesión por rata resulta la cual es mayor a un área de 20 mm2 catorce días después de la inyección intradérmica; y (b) por lo menos 50% de las ratas probadas tienen estas lesiones. En algunas modalidades normales cuando el fármaco es doxorubicina o sulfato de vinblastina, el fármaco se inhala en ausencia de perfl uorocarbono. Las enfermedades normales tratadas incluyen un neoplasma tales como un neoplasma pulmonar, un neoplasma de la cabeza y cuello u otro neoplasma sistémico. El fármaco normalmente puede inhalarse como se inhala como un aerosol líquido o como un aerosol en polvo. Los animales mamíferos y seres humanos son pacientes normales tratados con el método. El fármaco normalmente puede seleccionarse del grupo que consiste de doxorubicina, daunorubicina, metoximorfolino-doxorubicina, epírubicina, cianomorfolinilo, doxorubicina y idarubicina. Cuando el fármaco es un vinca alcaloide normalmente se selecciona del grupo que consiste de vincristina, vinorelbina, vindesina y vinblastina. Otros fármacos útiles normalmente incluyen ios agentes de alquilación , meclorotamina, mitramicina y dactinomicina. Aún los fármacos útiles adicionales normalmente incluyen bisantreno y amsacrina. El fármaco normalmente puede ser un taxano tal como doxitaxel o paclitaxel . Otra modalidad de la invención incluye un método para tratar un paciente que tiene un neoplasma que comprende: administrar una cantidad efectiva de un fármaco antineoplástico no encapsulado altamente tóxico a un paciente por inhalación , en donde el peso molecular del fármaco está por arriba de 350, y el fármaco no tiene toxicidad pulmonar substancial. Normalmente el neoplasma es un neoplasma pulmonar, un neoplasma de la cabeza y cuello o un neoplasma sistémico . El fármaco puede in halarse como un aerosol l íquido o como un aerosol en polvo . Normalmente, el fármaco tiene una afinidad de unión de prote ína de 25% , 50% o más. En un aspecto, el fármaco normalmente se selecciona del grupo que comprende doxorubicina, epirubicina, daunorubicina, metoximorfolinodoxorubicina, cianomorfolinilo, doxorubicina y doxorubicina. Si el fármaco es doxorubicina o vinca alcaloide, normalmente puede administrase sin la presencia de un perfluorocarbono. Normalmente el vinca alcaloide se selecciona del grupo consiste de vincristina, vinorelbina, vindesina y vinblastina. Los fármacos normales del tipo de agente de alquilación incluyen meclorotamina, mitramicina, dactinomicina. Otros inhibidores de topoisomerasa I I incluyen bisantreno o amsacrina. Una modalidad adicional incluye un método para tratar un paciente para un neoplasma por los pasos de administrar una cantidad efectiva de un fármaco antineoplástico al paciente por inhalación; y administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva del mismo y/o diferente fármaco antineoplástico al paciente parenteralmente. El paciente puede tratarse con una o más terapias adjuntas incluyendo radioterapia, inmunoterapia, terapia con genes, terapia de fármaco quimioprotector. U na modalidad adicional incluye un método para tratar un paciente para un neoplasma incluyendo los pasos de administrar una cantidad efectiva de un fármaco antineoplástico al paciente por inhalación; y administrar una cantidad efectiva del mismo fármaco antineoplástico y/o diferente al paciente por perfusión de órganos aislados . El paciente puede tratarse con una o más terapias adjuntas incluyendo radioterapia, inmunoterapia, terapia de genes, terapia de fármaco quimioprotector. Una modalidad adicional, incluye un método para tratar un paciente para un neoplasma pulmonar mediante los pasos de (1 ) seleccionar uno o más fármacos antineoplásticos eficaces para tratar el neoplasma y teniendo un tiempo de residencia en la mucosa pulmonar suficiente para ser eficaz en el tratamiento del neoplasma pulmonar; y (2) administra los fármacos al paciente por inhalación en una forma no encapsulada. Normalmente cuando se inyectan 0.2 mi de por lo menos uno de los fármacos intradérmicamente a ratas, a la concentración clínica para uso parenteral en seres humanos: resulta una lesión que es mayor a 20 mm2 de área, catorce días después de la inyección intradérmica; y B. por lo menos 50% de las ratas probadas tienen estas lesiones. Normalmente el peso molecular de por lo menos uno de los fármacos seleccionados es de aproximadamente 350. U na modalidad aún adicional incluye un método de uso incluyendo los pasos para administrar uno o más fármacos anticancerígenos altamente tóxicos no encapsulados a un mamífero por inhalación, en donde por lo menos uno de los fármacos comprende un vesicante severo. Otra modalidad es un aparato para tratar a un paciente contra un neoplasma por i nhalación , el cual está en combinación con un nebulizador y una formulación para tratar un neoplasma , la form u lación incluyendo ( 1 ) un fármaco anti-cancerígeno no encapsulado y (2) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en donde cuando 0.2 mi de la formulación se inyectan intradérmicamente a ratas, a la concentración clínica para uso parenteral en seres humanos: (a) resulta una lesión que es mayor a alrededor de aproximadamente 20 mm2 de área, catorce días después la inyección intradérmica; y (b) por lo menos 50% de las ratas probadas tienen estas lesiones. Una modalidad adicional incluye la formulación que cuando se inyecta da como resultado una lesión que es mayor a aproximadamente 10 mm2 de área, 30 días después de la inyección intradérmica; y por lo menos a alrededor de 50% de las ratas probadas tienen estas lesiones duraderas . Normalmente la formulación incluye una antraciclina. Las antraciclinas se pueden seleccionar del grupo que consiste de epirubicina, daunorubicina, metoximorfolinodoxorubicina, doxorubicina de cianomorfolinilo, doxorubicina e idarubicina. La formulación normalmente también contiene un vinca alcaloide. Los vinca alcaloides se pueden seleccionar del grupo que consiste de vincristina, vinorelbina, vinorelbina, vindesina y vinblastina. Alternativamente, la formulación puede contener vesicante seleccionado del grupo que consiste de meclorotamina, mitramicina y dactinomicina; o bisantreno o amsacrina. Normalmente, la formulación tam bién puede contener un taxano que normalmente es paclitaxel o doxitaxel . Otra modalidad de la invención incluye una mascarilla de inhalación para administrar aerosoles a un paciente que comprende: medios para tapar la boca y nariz del paciente, teniendo un extremo abierto y un extremo cerrado, el extremo abierto adaptado para colocarse sobre la boca y nariz del paciente; los orificios superior e inferior en el extremo cerrado adaptado para la inserción de un tubo de salida de nariz y un tubo de inhalación de boca; el tubo de salida de nariz unido al orificio superior, adaptado para aceptar la respiración exhalada de la nariz del paciente; una válvula de una vía en el tubo de la nariz adaptado para permitir la exhalación pero no la inhalación ; el tubo de inhalación de la boca teniendo un extremo externo y un extremo interno, parcialmente insertado a través del orificio inferior, el extremo interno continuando al extremo de la parte posterior de la boca de los pacientes, el extremo del tubo de inhalación cortado en un ángulo de manera que la porción inferior se extiende más en la boca del paciente que en la porción superior y se adapta para adaptarse a la curvatura de la parte posterior de la boca del paciente; y un adaptador en forma de y unido al extremo externo del tubo de inhalación de la boca. La mascarilla normalmente tendrá un vesicante moderado o un vesicante severo presente en el tubo de inhalación . BREVE DESCRI PCIÓN DE LOS DI BUJOS La Figura 1 , muestra un perfil de tiempo de concentración de fármaco del plasma para el perro #101 habiéndosele administrado intravenosamente doxorubicina (IV) (círculos) y por la ruta de inhalación pul monar (I H) (cuadrados) . La escala en Y vertical es la con centración del fármaco en el sistema circulatorio en ng/ml y la escala en X horizontal es el tiempo después del tratamiento en horas. La Figura 2, muestra un perfil de tiempo de concentración de fármaco del plasma para el perro #102 habiéndosele administrado intravenosamente doxorubicina (IV) (círculos) y por la ruta de inhalación pulmonar (IH) (cuadrados). La escala en Y vertical es la concentración del fármaco en el sistema circulatorio en ng/ml y la escala en X horizontal es el tiempo después del tratamiento en horas. La Figura 3, muestra un perfil de tiempo de concentración de fármaco del plasma para el perro #103 habiéndosele administrado intravenosamente doxorubicina (IV) (círculos) y por la ruta de inhalación pulmonar (IH) (cuadrados). La escala en Y vertical es la concentración del fármaco en el sistema circulatorio en ng/ml y la escala en X horizontal es el tiempo después del tratamiento en horas. La Figura 4, muestra un esquema de la disposición del aparato de suministro pulmonar que se uso para administrar fármacos a perros por inhalación para el ejemplo 3. La Figura 5, muestra un esquema de la disposición del aparato de suministro pulmonar que se uso para administrar altas dosis y múltiples dosis de fármaco a perros por inhalación para el Ejemplo 4.

La Figura 6, muestra un dibujo esquemático de los detalles de las mascarilla útil para administrar fármacos por inhalación a un mamífero tal como un perro.

La Figura 7, muestra un dibujo esquemático y un dispositivo portátil para la administración de fármacos anti-cancerígenos de acuerdo con la invención . DESCRI PCIÓN DETALLADA DE LA I NVENCIÓN Y MEJOR MODO El suministro de fármacos antineoplásticos por inhalación por la ruta pulmonar es una alternativa atractiva para la administración de fármacos mediante varios métodos inyectables, particularmente aquellos fármacos que se dan en un programa de administración crónica o repetida. Una causa de preocupación es la naturaleza tóxica de los fármacos, particularmente aquellos que son citotóxicos tales como las representadas por las clases representadas por agentes de alquilación, taxanos, vinca alcaloides, complejos de platino, antraciclinas y otras que se consideran particularmente tóxicos especialmente cuando se administran afuera del sistema circulatorio. Ampliamente, los inventores han descubierto que los fármacos antineoplásticos altamente tóxicos vesicantes y no vesicantes previamente desconocidos pueden suministrarse efectivamente a un paciente que necesita del tratamiento de neoplasmas o cánceres por inhalación. Esta ruta es particularmente efectiva para el tratamiento de neoplasmas o cánceres del sistema pulmonar debido a que los fármacos altamente tóxicos se suministran directamente al sitio en donde son necesarios proveyendo las dosis regionales mucho más altas de lo que se puede lograr por el suministro IV convencional . Como se usa en ia presente , el tracto respiratorio incluye las regiones oral y nasal-faríngea, tráqueo-bronquial y pulmonar. La región pulmonar se define por incluir los bronquios superior e inferior, bronquiolos, bronquiolos terminales, bronquiolos respiratorios y alvéolos. Un beneficio importante de la terapia por inhalación para neoplasmas de la cabeza y cuello y tracto respiratorio, es que la exposición al resto del cuerpo se controla después de la administración de altas dosis del fármaco y consecuentemente se diseminan muchos de los efectos laterales adversos asociados con frecuencias con altas dosis de fármacos antineoplásticos altamente tóxicos administrados sistémicamente, aún las dosis significativamente crecientes se proveen en el sitio del tumor. Estos efectos tóxicos incluyen , por ejemplo: toxicidad cardiaca, mielosupresión, trombocitopenía, toxicidad renal y toxicidad hepática que con frecuencia amenazan la vida. Los efectos tóxicos con frecuencia son tan severos que no es común que los pacientes mueran de los efectos de los fármacos administrados sistémicamente en lugar de por la enfermedad para la cual están siendo tratados . Ampliamente, los vesicantes como se usan en la presente, incluyen agentes quimioterapéuticos que son tóxicos y ocasionan normalmente daño a largo plazo ai tejido circundante si se extravasa el fármaco. Si inadvertidamente se suministra afuera de una vena, un vesicante tiene potencial de ocasionar dolor, daño celular incl uyendo cel ulitis, destrucción de tejido (necrosis) con la formación de una lesión duradera o úlcera y escaras de tejidos que pueden ser extensas y requieren injerto de piel . En los casos extremos de extravasación de vesicantes tales como doxorubicina ha requerido ia extirpación quirúrgica del área afectada o amputación del miembro afectado. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos antineoplásticos que pueden ser vesicantes generalmente aceptados incluyen agentes de alquilación tales como meclorotamina, dactinomicina, mitramicina; inhibidores de topoisomerasa I I tales como bisantreno, doxorubicina (adriamicina) , daunorubicina, dactinomicina, amsacrina, epirubicina, daunorubicina y idarubicina; inhibidores de tubulina tales como vincristina, vinblastina y vindesina; y estramustina. Una lista parcial de vesicantes se encuentran en la Tabla 1 . En otra modalidad , los vesicantes que se usan más estrechamente en la presente, incluyen fármacos que producen una lesión en ratas, en donde el tamaño de la lesión promedio es mayor que aproximadamente 20 mm2 de área, catorce días después de una inyección intradérmica de 0.2 mi del fármaco y en donde el 50% o más de los animales tienen este tamaño de lesión. La concentración del fármaco para inyección intradérmica es la concentración clínica recomendada por el fabricante para usarse en seres humanos, la dosis recomendada en Physicians Desk Reference, 1997 (o una versión más actual de esta referencia) u otro manual de fármaco para especialistas en la salud . Si no hay recomendación por el fabricante (por ejemplo debido a que el fármaco es nuevo) y si no hay recomendación en Physicians Desk Reference o manual de fármaco similares para especialistas de la salud entonces se puede usar otra literatura médica actual . Si más de una concentración clínica se recomienda, se usa la concentración clínica más alta recomendada. La lesión , como se usa en la presente, significa una cicatriz o úlcera abierta o escaras de la piel con exposición al tejido subyacente. En aún otra modalidad adicional de la invención, 0.2 mi de un fármaco anti-cancerígeno altamente tóxico (vesicante) a una dosis recomendada para seres humanos (como se trató antes), se administran intradérmicamente a ratas a una concentración que ocasiona el tamaño de lesión mencionado antes durante un tiempo más extendido. Es decir, las lesiones permanecen por arriba de 10 mm2 hasta por lo menos 30 días y en por lo menos 50% o más de los animales . Los no vesicantes normalmente también irritan y pueden ocasionar dolor, pero usuaimente no dan como resultado cicatrices o úlceras duraderas o escaras de tejidos excepto en casos excepcionales. Los ejemplos incluyen agentes de alquilación tales como ciclofosfamida, bleomicina (blenoxano) , carmustina y dacarbazina; agentes de entrelazamiento de ADN tales como tiotepa, cisplatina, melfalano (L-PAM); antimetabolitos tales como citarabina, fluorouracilo (5-FU), metotrexato (MTX) y mercaptupurina (6 MP); inhibidores de topoisomerasa I I tales como mitoxantrona; epipodofilotoxinas tales como etoposido (VP- 16) y teniposido (VM-26); agentes hormonales tales como estrogenos , g lucocorticosteroides , progestinas y antiestrogenos; y agentes diversos tales como asparaginasa y estreptozocina. U na lista de materiales usualmente aceptada para ser vesicantes o no vesicantes se provee enseguida como Tabla 1 - Actividad de fármacos Vesicantes/No vesicantes . Tabla 1 Actividad de Fármacos Vesicantes/No-Vesicantes a - De acuerdo con la Patente de E.U.A. No.5,602,112 b - Dorr, R.T. y otros, Lack of Experimental Vesicant Activity for the Anticancer Agents Cisplatin, Melphalan, and Mitoxantrona, Cáncer Chemother. Pharmacol., Vol. 16, 1986, págs.91-94 c - De acuerdo con Bicher, A. y otros, Infusión Site Soft-Tissue Injury After Paclitaxel Administration, Cáncer, Vo. 76, No. 01 de Julio de 1995, págs. 116-120 d - Rudolph, R. y otros; Etiology and Treatment of Chemotherapeutic Agent Extravasation Injuries: A Review; Journal of Clinical Oncology; Vol. 5; No. 7; Julio 1987; págs. 1116-1126 e - Bertelli, G., Prevention and Manegement of Extravasation of Cytotoxic Drugs, Drug Safety, 12 (4) 1995; págs. 245-255. Los fármacos listados se han reportado en por lo menos un caso ya sea clínica o experimentalmente, por ocasionar necrosis de tejidos después de la extravasación accidental. Símbolo: * = vesicantes, fármacos con el potencial superior para daño de tejido localizado después de la extravasación. f - Cáncer, R.T., Comunications, Author Reply, Cáncer, pág. 226.

Las modalidades normales de la invención usan fármacos antineoplásticos altamente tóxicos que tienen actividad vesicante similar o mayor que aquellos que se han probado en animales por inhalación hasta la fecha. Una modalidad normalmente utiliza fármacos antineoplásticos altamente tóxicos severamente vesicantes que tienen actividad vesicante superior que aquellos representados por 5-FU , ß-citosina arabinosido (Ara-C, citrabina), mitomicina C y cisplatina. Con respecto a lo último, se describe que un fármaco altamente tóxico representado por las clases de antraciclinas (de la cual la doxorubicina está entre las más tóxicas) , se ha administrado por inhalación a un paciente que necesita del tratamiento de neoplasmas. En una modalidad adicional de la invención, se describe que los vesicantes diferentes a doxorubicina pueden darse a los pacientes por inhalación. Con respecto a lo último, los fármacos altamente tóxicos representados por las clases de vinca alcaloides y taxanos, que tienen toxicidades altas similares, se han administrado por inhalación a un paciente que necesita del tratamiento de neoplasmas. En aún una modalidad adicional de la invención, se describe que ciertos fármacos antineoplásticos que no son vesicantes, pueden administrarse por inhalación a un paciente que necesita del tratamiento para neoplasmas. En una modalidad adicional de la invención , se describen formulaciones y métodos para aplicar los fármacos altamente tóxicos mencionados antes a un paciente que necesita del tratam iento para neoplasmas pulmonares por i n halación .

Ejemplo 1 Este ejemplo ilustra y confirma la toxicidad y actividad vesicante/no vesicante de varios fármacos antineoplásticos. Se investigaron las actividades de vesicantes de trece fármacos anti-cancerígenos (ver la lista en la Tabla 2 siguiente). La doxorubicina tradicionalmente se ha considerado un vesicante (ver Tabla 1 ). El paclitaxel previamente se había considerado como un no vesicante, pero en la literatura reciente se ha evocado a su clasificación como un vesicante. Algunos de los fármacos restantes tradicionalmente son considerados como vesicantes y otros no vesicantes (Tabla 1 ). El día catorce después de la inyección se eligió como el tiempo para la comparación de la actividad vesicante, debido a que las lesiones ocasionadas por los no vesicantes, podrían haber sido reducidas significativamente mientras que las lesiones ocasionadas por los vesicantes podrían volverse más grandes. La solución salina estéril (0.9%) para inyección USP, pH 4.5-7.0, o agua estéril para inyección , según sea apropiado, se usó para reconstituir los fármacos. Los fármacos usados para las pruebas de actividad vesicante se identificaron de la siguiente manera: doxorubicina (Adriamicina PFS) , un líquido rojo en ampolletas de vidrio, no fue necesaria una formulación ; cisplatina (Platinol-AQ™), un líquido en ampolletas de vidrio , no fue necesaria la formulación; Paclitaxel (Taxol™) , un l íquido en ampolletas, formulado con solución salina; fluorouracilo, un l íquido amarillo trans parente en ampolletas de vidrio , no fue necesaria la formulación; citarabina (Cytosar-U™) , un polvo blanco en ampolletas de vidrio, formulado con agua; 9-aminocampotcina (suspensión coloidal 9-AC), un polvo amarillo en ampolletas de vidrio, formulado con agua, ciclofosfamida (Cytoxan™), un polvo amarillo en ampolletas de vidrio, formulado con una mezcla de solución salina/agua; carboplatina (Paraplatin™), un polvo blanco en ampolletas inyectables, formulado con solución salina; etoposido (VePesid™), un líquido transparente en ampolletas de vidrio, formulado con solución salina; bleomicina (sulfato de bleomicína, USP), una tableta en polvo liofilizada en ampolletas de vidrio, formulada con solución salina; vincristina (sulfato de vincristina), un líquido inyectable en ampolletas de inyección , no fue necesaria la formulación; tartrato de vinorelbina (Navelbina™) , un líquido transparente en ampolletas de vidrio, diluido con agua con instrucciones de empaque; y mitomicina (Mutamycin™), un polvo cristalino gris en botellas ámbar de vidrio, formulado con agua. Todos estos fármacos se reconstituyeron después de métodos normales y conocidos recomendados por los fabricantes. Las pruebas de la actividad vesicantes se llevaron a cabo utilizando ratas Sprague Dawley (de 7-8 semanas de edad teniendo 150-200 g de peso corporal. Cada una recibió una sola inyección transdérmica del fármaco de prueba y a la concentración clínica recomendada (listada más adelante en la Tabla 2) en el dorso derecho. Aproximadamente 24 horas antes de la administración, el cabello se removió del dorso usando pinzas y un agente depilatorio.

Cada 0.2 mi de inyección se inyectaron con una jeringa de 1 mi y una aguja de calibre 27. Todas las soluciones del fármaco fueron isotónicas o ligeramente hipertónicas. Tabla 2 Formulaciones administradas para pruebas de Vesicantes La Tabla 3 siguiente es una tabulación de los tamaños de lesiones resultantes que se desarrollan por las inyecciones intradérmicas de los fármacos anteriores. Los tamaños de lesiones se midieron como se trata más adelante de manera más completa.

Tabla 3 (continuación, parte 2 de 3) ? Tabla 3 (continuación, parte 3 de 3) co en Los resultados son los siguientes : 1 . Se observaron abrasiones del cuerpo dorsal en la mayoría de los animales para todos los fármacos excepto para citarabina. 2. Se observó alopecia del cuerpo dorsal para doxorubicina (3/7) , paclitaxel (7/7) y fluorouracilo (7/7), etoposido (7/7) , bleomicina (7/7), vincristina (2/7) , vinorelbina (7/7) y mitomicina-C (mutamicina) (4/7) . 3. Se observó decoloración de la piel alrededor del sitio de inyección para doxorubicina, vincristina, vinorelbina y mitomicina-C. 4. Se observó cubierta rugosa en fluorouracilo (1 /7), vincristina (4/7) y vinorelbina (2/7). 5. Se observaron efectos sistémicos solamente para vincristina. Tres animales tuvieron que ser retirados de las pruebas debido a su condición pobre. 6. Se observó ligero edema para todos los grupos. El edema moderado se observó en animales tratados con doxorubicina, vincristina, vinorelbina y mitomicina-C. Se observó edema severo solamente para animales tratados con vinorelvina y vincristina. 7. Se observó eritema severo para todos los fármacos excepto para cisplatina (platinol) y citarabina . 8. Se observaron lesiones dérmicas para todos los fármacos excepto para citarabina. La mayoría de las lesiones aparecieron entre los días 6 y 10 y se aumentaron de tamaño durante los primeros siete d ías y después g radualmente disminuyeron de tamaño . La doxorubicina , vincristina , vinorelbina y mitomicina C , fueron los únicos fármacos que ocasionaron lesiones que tardaron hasta e! término de la prueba en el día 41 . Sin embargo, para mitomicina-C solamente un animal de siete aún tuvo lesiones al final de la prueba. Se determinó que una rata (#123) inyectada con paclitaxel (taxol) no había recibido una inyección intradérmica apropiada y no se uso en los resultados. Se determinó que las lesiones dérmicas en el sitio de inyección son las mejores medidas y las más objetivas y predicen la actividad vesicante para un fármaco. El tamaño de la lesión se cuantificó por medidas micrométricas de . los dos diámetros perpendiculares más grandes y los dos valores multiplicados para dar un área de lesión en mm2. Las lesiones se evaluaron regularmente y se clasificaron como se muestra en la Tabla 3. Mediante los métodos usados en la presente, se determinó que un vesicante se define por ocasionar una lesión de por lo menos aproximadamente 20 mm2, en por lo menos la mitad de los animales, dos semanas después de la inyección (día 15 en la Tabla 3). La Tabla 3 muestra que doxorubicina, paclitaxel , carboplatina, vincristina, vinorelbina y mitomicina-C cumplen con este criterio. Cisplatina, etoposido, bleomicina, citarabina, ciclofosfamida, fluorouracilo y 9-aminocampotcina se categorizan como no vesicantes. Mediante los métodos usados en la presente, se determinó que un vesicante moderado se define por ocasionar una lesión de por lo menos aproximadamente 20 mm2, en por lo menos la mitad de los animales , dos semanas después de la inyección (día 15 en la Tabla 3) , pero menos de la mitad de los animales tendrán lesiones mayores a aproximadamente 10 mm2 30 días después de ia inyección (día 31 en la Tabla 3) . Los datos de la Tabla 3 muestran que paclitaxel, carboplatina y mitomicina-C cumplen con estos criterios. De estos, se determinó que mitomicina-C exhibe toxicidad pulmonar substancial. Mediante los métodos usados en la presente, se determinó que un vesicante severo se define por ocasionar una lesión de por lo menos 2 mm2, en por lo menos la mitad de los animales, dos semanas después de la inyección (día 15 en la Tabla 3) y por lo menos la mitad de los animales aún tendrá lesiones mayores que aproximadamente 10 mm2, 30 días después de la inyección (día 31 en la Tabla 3) . La Tabla 3 muestra que doxorubicina, vincristina y vinorelbina satisfacen estos criterios. Sorprendentemente, se ha encontrado que los vesicantes de moderados a severos pueden usarse para terapia de inhalación de cáncer como se revela en la discusión y ejemplos siguientes. Además, también se ha encontrado que otros fármacos altamente tóxicos, aunque no tienen la severidad de reacción de vesicantes moderados a severos , son útiles en el tratamiento de cáncer por inhalación como se trata más adelante. Los fármacos antineoplásticos que son altamente tóxicos y útiles en u na modal idad de la presente invención , incluyen las antraciclinas (v. gr. , doxorubicina , epurubicina , idaru bicina , metoxi- morfolinodoxorubicina, daunorubicina y similares) ; vinca alcaloides (v.gr. , vincristina, vinblastina, vindesina y similares); agentes de alquilación (v.gr. , meclorotamina y similares); carboplatina; mostaza de nitrógeno (v.gr. , melfalano y similares) , inhibidores de topoisomerasa I (v. gr. , 9-amínocampotcina, campotcina, topotecano, ¡renotecano, 9-NO-campotcina y similares) ; inhibidores de topoisomerasa I I (v.gr. , etoposido, teniposido y similares); y paclitaxel y similares. Estos y otros compuestos útiles se tratan más adelante. En aún otra modalidad adicional de la invención, se describen formulaciones y métodos para aplicar una selección apropiada de fármacos altamente tóxicos que son eficaces para tratar el neoplasma o cáncer, que se aplican por inhalación y que residen en el sistema pulmonar durante un tiempo suficiente para incrementar la exposición del neoplasma al fármaco, aún permiten una reducción y/o una exposición sistémica controlada del fármaco, y provee un tratamiento más eficaz para neoplasmas pulmonares. En una modalidad adicional de la invención, se describe que es posible suministrar fármacos antineoplásticos por la ruta pulmonar como un medio para proveer tratamiento sistémico de tumores distantes. Los inventores han mostrado que para la inhalación de fármacos seleccionados se puede usar una ruta no invasiva para suministrarse sin ocasionar toxicidad significativa al tracto respiratorio. Esto es en contraste con la técnica anterior que usa inhalación para tratamiento de enfermedad en el sistema respiratorio. Como se usa en la presente, el término paciente abarca a un mamífero que incluye, pero no esta limitado a ratones, ratas, gatos, caballos, perros, ganado vacuno, ovejas, simios, monos, cabras, camellos, otros animales domesticados y de humanos en curso. La administración por inhalación como se usa en la presente incluye la administración respiratoria del fármaco como aerosoles líquidos o aerosoles en polvo suspendidos en un gas tales como aire u otro gas de vehículo no reactivo que se inhala por un paciente. El fármaco no encapsulado como se usa en la presente, significa que el fármaco antineoplástico no se encierra dentro de un liposoma, o dentro de una matriz polimérica o dentro de una cubierta cerrada. Cuando el térmico fármaco encapsulado se usa en la presente, el término significa que el fármaco antineoplástico se encierra dentro de un liposoma, dentro de una matriz polimérica o dentro de una cubierta cerrada. Sin embargo, en algunas modalidades el fármaco antineoplástico puede acoplarse a varias moléculas aún si no está encerrado en un liposoma, matriz o cubierta como se trata más adelante. En otras modalidades de la invención , los fármacos antineoplásticos descritos en la presente, pueden acoplarse con otras moléculas a través de ligaduras de éster. Las enzimas presentes en el sistema respiratorio después separan las uniones de éster. U n propósito para acoplar los fármacos antineoplásticos a través de una ligadura de éster es incrementar el tiempo de residencia del fármaco antineoplástico en el sistema pulmonar. El tiempo de residencia incrementado se logró mediante: primero, un incremento en el peso molecular debido a la molécula unida; segundo, por una elección apropiada de una molécula acoplada; tercero, otros factores tal como por ejemplo carga, solubilidad, forma, tamaño de partículas del aerosol suministrado y la unión de proteína puede modificarse y usarse para alterar la difusión del fármaco. Las moléculas útiles para esterificación con el fármaco incluyen alfa-hidroxi ácidos y olígomeros de los mismos, vitaminas tales como vitaminas A, C, E y ácido retinoico, otros retinoides , ceramidas, ácidos grados saturados o insaturados tales como ácido linoleico y glicerina. Las moléculas preferidas para esterificación son aquellas naturalmente presentes en el área de depósito del fármaco activo en el tracto respiratorio. Como una demostración de la prueba de concepto, se uso doxorubicina en una serie de pruebas. Se eligió la doxorubicina como un agente de prueba inicial dado que es uno de los vesicantes más citotóxicos y potentes de todos los agentes anti-neoplásticos considerado en la amplia modalidad (suministro pulmonar de fármacos anti-neoplásticos) de la presente invención . Basado en la producción positiva de estos estudios de prueba de concepto, los fármacos anti-cancerígenos de otras clases principales se probaron simultáneamente. Los resultados mostraron consistentemente que usando el enfoque y métodos descritos en esta invención , el fármaco podría suministrase segura y efectivamente por inhalación . En los Ejemplos 2 y 3 siguientes, se administró doxorubicina a tres perros (beagle) por ruta de administración pulmonar e intravenosa. A los perros se les dio una dosis clínicamente efectiva del fármaco y se midió la cantidad del fármaco que apareció en el sistema sanguíneo. Un fármaco antineoplástico de antraciclina, una sal de doxorubicina, HCl de doxorubicina, disponibles de Farmitalia Cario Erba (now Fharmacia & U pjohn) , Milán, Italia, se uso en algunos de los presentes ejemplos. La formulación líquida que se administró a los perros fue por inhalación de un aerosol se obtuvo por el mezclado de clorhidrato de doxorubicina con una mezcla de etanol/agua a una concentración de doxorubicina de aproximadamente 15 - 25 mg/ml. Normalmente se prefieren las soluciones de 5 a 75% de etanol. Las relaciones de agua/etanol pueden ajustarse para seleccionar la concentración deseada de doxorubicina y el tamaño de partícula deseado del aerosol. Ejemplo 2 Tres perros, beagle, machos, adultos, se usaron en estas pruebas. Los perros (designados perros 101 , 102 y 103) tuvieron pesos corporales de 10.66, 10.24 y 10.02 kg , respectivamente, como se usa en la presente "m2" usado solo con referencia a dosis se refiere a metros cuadrados en términos del área de superficie corporal de un animal o paciente tratado, en otro momento se calificó en términos de área de su perficie de pulmón . A los perros se les dio un tratamiento de infusión IV lento del fármaco de antraciclina HCl de doxorubicina a la dosis clínica inicial recomendada (para perros) de 20 mg/m2 o 1 mg/kg de peso corporal . Se administró una solución de fármaco de 1 mg/ml a un régimen de 2.0 ml/kg/hr durante 30 minutos. El intervalo de infusión de 30 minutos simuló la relación de exposición de tiempo/dosis del grupo de inhalación en el siguiente Ejemplo 3. Una serie de muestras de sangre se tomaron para caracterizar la farmacocinética IV a dosis previas de 2 , 5, 10, 30, 60, 90 minutos y 2, 4, 6, 12, 18 y 36 horas después de la dosificación . Las muestras de sangre adicionales se recuperaron por evaluaciones patológicas clínicas en los días 3 y 7 del tratamiento IV. Los cambios en la química sanguínea y hematología fueron como se esperó con la administración de HCl de doxorubicina a estas dosis. Ejemplo 3 A los tres perros usados en el Ejemplo 2, se les dejo un período sin lavar de una semana antes de someterse a la exposición del fármaco de antraciclina de HCl de doxorubicina por inhalación. Los perros se aclimataron para usar mascarillas para administración del aerosol antes del tratamiento . Los perros se expusieron a una concentración de aerosol del fármaco suficiente para depositar una dosis total de aproximadamente 10 mg ( 1 mg/kg) . Basado en los modelos de dosimetría de aerosol , aproximadamente la mitad de esa dosis se deposito dentro del tracto respiratorio. La dosis total fue aproximadamente igual a la dosis administrada por infusión IV. La dosis se calculó usando la siguiente ecuación: Dosis = {Concentración del fármaco (mg/lítro) x Volumen Medio en minutos (litro/min .) x Duración de Exposición (min .) x Fracción de Deposito Total (%)} -s- Peso Corporal (kg) en donde Volumen Medio en minutos = Régimen respiratorio de volumen de flujo x minuto Duración de Exposición 30 minutos Peso de Cuerpo Medio peso en kg para cada perro Fracción de Deposito Total 60% (determinado por los modelos del tamaño de partículas y de deposito del tracto respiratorio de la literatura publicada tal como "Respiratory Tract Deposition of I nhaled Polydisperse Aerosols in Beagle Dogs", R. G . Cuddihy y otros, Aerosol Science, Vol 4, págs. 35-45 (1973) y "Deposition and Retention Models for Internal Dosimetry of the H uman Respiratory Tract", Task Group on Lung Dinámicas, Health Physics, Vol . 12, págs. 173-207 (1966) . Las medidas de función pulmonar (régimen respiratorio, volumen de flujo y volumen en minutos (calculado)) se monitorearon durante una sesión de exposición de inhalación de 30 minutos. Estos datos proveyeron un cálculo de cada volumen de inspiración del animal y se usaron para calcular ia masa del fármaco depositada en el tracto respiratorio. Se recuperó una serie de muestras de sangre al final de la exposición para caracterizar la farmacocinética. Las evaluaciones de patolog ía clínica se llevaron a cabo en el tercer día. A los tres perros se les realizó la necropsia al tercer día. Haciendo referencia ahora a la Figura 4, la formulación del fármaco se administró a los perros del Ejemplo 3 con el sistema de exposición del fármaco 400. El fármaco se roció con dos nebulizadores 401 Pari LC Jet Plus™. El nebulizador se llenó con una solución de 15 mg de doxorubicina por mi del 50% de agua/50% de etanol. La salida de cada nebulizador 401 fue continua y proveyó la concentración requerida de aerosol en el pleno conectado 405. Los nebulizadores 401 se conectaron directamente al pleno 405 que tiene un volumen de aproximadamente 90 litros. El pleno 405 se conectó mediante cuatro tubos 407 a cuatro tubos venturi 409, respectivamente, y subsecuentemente se conectó a cuatro accesorios en forma de Y 413 mediante tubería adicional 41 1 . Los tubos venturi normales se usaron para medir el volumen inhalado de la formulación del fármaco. Un extremo de cada uno de los accesorios en forma de Y 41 1 se intercaló con una mascarilla de respiración para perros 415 mientras que el otro extremo del accesorio en forma de Y 41 1 se conectó a una tubería 417 conduciendo a una bomba de escape 419. Durante las pruebas, los tres perros 41 8 se adaptaron con tres mascarillas de respiración 415. U n filtro de recuperación 421 se colocó en la mascarilla restante 41 5. Se uso u na bomba de vacío 423 que extrajo 1 litro por minuto de aire durante 3 minutos en lugar de un perro para extraer aerosol con el fin de monitorear y medir la cantidad del fármaco administrado. La bomba de vacío se activó cuatro veces durante la administración de 30 minutos del fármaco a los perros y la cantidad del fármaco atrapada por el filtro se exhiben en la siguiente Tabla 5. Un flujo de aire se suministró a cada uno de los nebulizadores 401 de un suministro de aire 425 vía las líneas 427. El aire adicional para proveer un flujo de impulsión de aire a través del sistema y para los requerimientos de respiración de los perros se proveyó desde el suministro de aire 425 por las líneas de suministro 429 conectadas a las válvulas de una vía 431. Las válvulas de una vía 431 se conectaron a la porción superior de los nebulizadores 401. Este suministro adicional de aire proveyó un flujo continuo de aire a través del sistema 400 desde el suministro de aire 425 a la bomba de escape 417. Alternativamente, se puede eliminar el suministro extra de aire de las líneas de suministró 429 a válvula de una vía 421 y se deja que entre el aire a temperatura ambiente mediante la válvula de una vía de la acción de succión de lo nebulizadores 401. Un filtro Hepa 441 montado a la parte superior del pleno 405 permitió que el aire del cuarto fluyera hacia adentro y hacia afuera del pleno 405 y asegurando que siempre hubiera presión ambiental en el pleno. Hubo flujo continuo de aire conteniendo el aerosol después de las mascarillas de los perros y los perros fueron capaces de respirar el aire que contiene el aerosol bajo demanda. Un tubo interno 621 localizado dentro de la mascarilla de respiración del perro 415 se extendido en la boca de los perros y se proveyó con una extensión 633 a su porción inferior que sirvió para oprimir la lengua de los perros con el fin de proveer una vía respiratoria abierta para respirar. Ver la discusión en la Figura 6 siguiente. Cada uno de los cuatro tubos venturi 409 se conectó por la línea 441 a un transductor de presión 443 (el mostrado es normal para los cuatro tubos venturi) que se usó para medir diferencias de presión a través del venturi. Los transductores de presión 443 se conectaron por la línea 445 a un amplificador análogo 447 para incrementar la señal de salida y preparar la señal enviada vía la línea 449 al sistema de cómputo 451 . El sistema de computo 451 es una clase de modelo de PC de escritorio de diseño normal en la industria y se puede usar junto con un programa de software BUXCO o PO-N E-MAH para calcular la absorción de aire conteniendo aerosol y así la dosis de fármaco para cada uno de los perros. La siguiente Tabla 4 resume los datos de exposición para la administración de doxorubicina para perros a partir del Ejemplo 3. Se determinó la masa total de cada perro. El volumen inhalado total de aire durante los 30 minutos de administración del fármaco se midió en litros. La concentración de aerosol en mg de fármaco/litro de aire (mg/l) se determinó por pruebas de calibración realizadas antes. Una fracción de deposito total de 60% se calculó (como se calculó 30% de la dosis inhalada se deposito en las vías respiratorias superiores de conducción y el pulmón periférico mientras que 30% adicional se deposito en la región oral-faríngea) basado en el tamaño de partículas de aerosol de doxorubicina medido y la literatura pu blicada (ver referencias citadas antes) .

Por lo tanto, se depositó alrededor de 25%-30% de la doxorubicina administrada y estuvo disponible para la región pulmonar. Dado que el fármaco se administró en su forma de sales, se hizo una corrección para la porción de cloro de la molécula. Como se muestra en la Tabla 4, esto dio como resultado una dosis aplicada de 0.51, 0.60 y 0.57 mg/kg a la región pulmonar de los perros 101, 102 y 103, respectivamente. Los datos de filtro obtenidos del análisis de fármaco depositados en el filtro 421 colocados en una cuarta mascarilla 415 se muestran en la Tabla 5 para cuatro medidas diferentes. La masa de fármaco recuperada en el filtro se corrigió para la porción de cloro de la sal de doxorubicina. Finalmente, la concentración de doxorubicina en los tres litros de aire extraído en cada mascarilla se determinó en mg/l. Las cuatro figuras se promediaron para obtener una concentración de aerosol de doxorubicina media de 0.218 mg/l. La Tabla 6 muestra los datos y cálculos que verifican las figuras de la Tabla 4. Se usaron I peso del perro y los volúmenes de respiración medidos para la Tabla 4. Sin embargo, la concentración media de doxorubicina que se obtuvo de los datos del filtro mostrados en la Tabla 5 se usó para calcular las concentraciones de doxorubicina. Haciendo cálculos con los datos como en la Tabla 4, se calculó la dosis inhalada para cada perro. La dosis inhalada se redujo por 40% como antes para obtener la dosis total depositada y reducir un 50% de nuevo para obtener la dosis pulmonar total depositada. Las dosis pulmonares obtenidas por este método de 0.47, 056 y 0.53 mg/kg para los perros 101, 102 y 103, se compararon respectivamente con las cifras calculadas antes en la Tabla 4.

TABLA 4. DATOS DE MASA TOTAL Vol. Total Conc. de Inhalado (I) Aerosol de Fracción de Dosis Dosis Dosis Peso del durante 30 Aire Inhalado Fracción de Art. de la Inhalada Depositada Pulmonar Perro No. Perro (kg) Min. (mg/l) Deposito Prueba (mg/kg) (mg)kg) (mg/kg) 101 10.66 77.5 0.250 0.60 0.937 1.70 1.02 0.51 102 10.24 86.8 0.250 0.60 0.937 1.99 1.19 0.60 103 10.02 80.8 0.250 0.60 0.937 1.89 1.13 0.57 A B C D E TABLA 5. DATOS DE FILTRO Vol. de la Masa de Conc. de Muestra Muestra Ganancia en doxorubicina Conc. Total Doxorubicina Relación de No. (litro) Peso (mg) (mg) (mg/l) (mg/l) DoxTotal 1 3 0.78X.937 0.70 0.260 0.233 0.897 2 3 0.72X.937 0.61 0.240 0.203 0.847 3 3 0.73X.937 0.62 0.243 0.207 0.849 n 4 3 0.77X.937 0.68 0.257 0.227 0.883 o Media 0.240 0.218 0.869 A B C D TABLA 6. DATOS ANALÍTICOS Dosis Dosis Dosis Peso del Vol. Total Conc. de Inhalada Depositada Pulmonar Perro No. Perro (kg) Inhalado (kg) Aerosol (mg/l) (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) 101 10.66 77.5 0.218 1.58 0.95 0.47 102 10.24 86.8 0.218 1.85 1.11 0.56 103 10.02 80.8 0.218 1.76 1.06 0.53 A B C Sorprendentemente se ha encontrado que la doxorubicina no encapsulada libre, administrada vía la ruta pulmonar, no se eliminó rápidamente del pulmón. Las Figuras 1 , 2 y 3 muestran ejemplos del tipo de resultados logrados cuando se dan por inhalación de fármacos anti-cancerígenos citotóxicos. Los sistemas de nebulización de alta eficiencia, como se muestra en las Figuras 4 y 5, se usaron para suministrar un gran porcentaje del fármaco rociado a la región pulmonar del tracto respiratorio. Las dosis iguales o mayores que aquellas que ocasionan la toxicidad IV, únicamente se absorbieron moderadamente en la sangre después del suministro pulmonar y ocasionaron poca o ninguna toxicidad directa o sistémica después de una sola exposición a esta dosis. Como se puede ver a partir de las Figuras 1 , 2 y 3, la doxorubicina administrada por la ruta pulmonar, logró un nivel consistentemente inferior de doxorubicina en la sangre sistémica, con niveles sanguíneos pico por arriba de un origen de magnitud inferior después de la exposición a la inhalación . La concentración inicial de doxorubicina a los 2 minutos fue de aproximadamente 1 .5 ordenes de magnitud más grande que la administrada IV que por la ruta pulmonar. Al último, después de 4 horas, el nivel sistémico de doxorubicina fue de aproximadamente seis veces mayor para el fármaco administrado IV. Esto sugiere que la doxorubicina libre permaneció en el pulmón durante un tiempo extendido y paso lentamente a través de la mucosa en la circulación sistém ica esto red uce los efectos tóxicos sistémico del fármaco y permite su concentración en el pulmón para el tratamiento más efectivo de neoplasmas asociados con el tracto respiratorio mientras que se reducen los efectos tóxicos sistémicos globales. Se piensa que los efectos tóxicos de doxorubicina a los tejidos afuera del pulmón, son el resultado de los altos niveles mencionados antes de la concentración del fármaco sistémica después del tratamiento IV: Otro hallazgo sorprendente fue que la doxorubicina administrada por la ruta pulmonar no produjo los efectos tóxicos severos sobre el tracto respiratorio (incluyendo las regiones oral y nasal-faríngea, tráqueo-bronquial y pulmonar). Como se observó antes, la doxorubicina pertenece a la clase de antraciclina de fármacos que normalmente son muy tóxicos. La doxorubicina es uno de los fármacos más tóxicos de esta clase, aún cuando a los perros en la prueba se les realizó la necropsia, no se observó daño al tracto respiratorio. Es sorprendente que la doxorubicina no fue tóxica para el pulmón cuando se dio por inhalación a dosis clínicamente relevantes tales como 20 a 50 mg/m2. A diferencia de 5-FU y Ara-C y cisplatina, se sabe bien que la doxorubicina genera la producción de radicales libres (Myers y otros, 1977) que son notorios por ocasionar toxicidad pulmonar (Knight, 1995) . De hecho, esta propiedad es la que es responsable de la toxicidad cardíaca ocasionada por la doxorubicina dada por ruta intravenosa (Myers y otors, 1977). En algunas modalidades normales, para obtener beneficios adicionales de la invención descrita para tratar neoplasmas pulm onares y reducir toxicidad sistémica , es importante que los fármacos antineoplásticos administrados en la forma no encapsulada por la ruta pulmonar sean absorbidos en y permanezcan en el tejido pulmonar durante un tiempo extendido y se difundan a través de la mucosa del pulmón en una manera relativamente lenta. En general, aunque la solubilidad , carga y forma tienen una influencia, se obtiene por difusión lenta de los fármacos que tienen pesos moleculares superiores mientras que se obtiene la difusión más rápida de los que tienen pesos moleculares relativamente inferiores. Por lo tanto, los fármacos tales como doxorubicina que tienen un peso molecular de 543.5, tienen reg ímenes de difusión relativamente lentos, los fármacos tales como vincristina (PM = 825), vinblastina (PM = 81 1 ) , paclitaxel (M P = 854) , etoposido (PM = 589) , que tienen pesos moleculares superiores también se difunden lentamente, otros fármacos que tienen pesos moleculares algo inferiores tales como 9-aminocampotcina, aunque se difunden más lentamente se incluyen aún dentro de la invención. Se ha demostrado que las concentraciones de tejido significativamente altas pueden lograrse en el pulmón por el suministro pulmonar comparado con la administración parenteral u oral convencional. Además la cobertura sistémica de micromestástasis puede mejorarse bajo estas condiciones, con el benéfico de dosis significativamente mayores del fármaco sumin istrado a los sitios del tumor del tracto respiratorio y exposición sistémica controlada. Por lo tanto en una modalidad de la invención los fármacos que tienen u n peso molecular mayor a 350 se utilizan . A este respecto es excluida la mitomicina-C (PM de aproximadamente 334) de esta modalidad. Mientras que el peso molecular no es el único determinante que controlará la difusión a través del pulmón es uno de los factores importantes para seleccionar compuestos útiles en la presente invención. Este limite de peso molecular inferior es de aproximadamente 65% de doxorubicina. Esto ayudará a asegurar que se mantiene la disponibilidad sistémica limitada del fármaco tratada antes. En modalidades adicionales de la invención el peso molecular de los fármacos administrados está por arriba de 400, 450 y 500, respectivamente. J unto con los pesos moleculares tratado antes, la unión de proteína de agentes anti-neoplásticos que serán suministrados por administración pulmonar, también se deberán considerar con respecto a la difusión a través del pulmón . Los reg ímenes superiores de la unión de proteína además disminuirán la difusión a través de ia mucosa del pulmón. A este respecto 5-FU y Ara-C, además de tener bajos pesos moleculares, también tienen afinidad de unión de proteína relativamente baja de 7% y 13% , respectivamente. Es decir, cuando se coloca en una solución que contiene proteína, solamente el 7% y 13% de estos fármacos se unen a la proteína mientras que el resto está libre en la solución. A este respecto, cisplatina no se une a los tejidos, en lugar a una etapa última está el platino en la cisplatina que se une a los tejidos, permitiendo as í que la cisplatina entre en la circulación sistémica como se trata más adelante. En comparación con doxorubicina, vincristina, vinblastina, paclitaxel, etoposido y 9-amino-campotcina tienen regímenes de unión de proteína por arriba de 50%. Normalmente, se prefiere la afinidad de unión de proteína por arriba de 25%, se prefiere más la unión por arriba de 50% con la unión de proteína por arriba de 75% siendo más preferida cuando la retención del pulmón es el objetivo. En una formulación preferida y método para tratar neoplasmas del sistema pulmonar por inhalación, las características de difusión de la formulación del fármaco particular a través de los tejidos pulmonares se eligen para obtener una concentración eficaz y un tiempo de residencia eficaz en el tejido que será tratado. Las dosis pueden aumentarse o reducirse o se puede dar más o menos frecuentemente para lograr niveles de sangre seleccionados. Adicionalmente, el control de tiempo de administración y la cantidad de la formulación preferiblemente se controlan para optimizar los efectos terapéuticos de la formulación administrada en el tejido que será tratada y/o titulada a un nivel sanguíneo específico. La difusión a través de los tejidos pulmonares puede modificarse adicionalmente por varios excipientes que pueden añadirse a la formulación para disminuir o acelerar la absorción de fármacos en los tejidos pulmonares. Por ejemplo, el fármaco puede combinarse con ios agentes tensoactivos tales como los fosfolípidos, dimiristoilfosfatidil colina y glicerol de dimiristoilfosfatidilo. Los fármacos también se pueden usar junto con broncodilatadores que pueden relajar las vías bronquiales y permitir la entrada más fácil del fármaco antineoplástico al pulmón . El albuterol es un ejemplo del último, con muchos otros conocidos en la técnica. Además, el fármaco puede acomplejarse con polímeros biocompatibles, estructura de formación de micelos o ciclodextrinas. El tamaño de partícula del fármaco rociado usado en los ejemplos presentes se midió aproximadamente de 2.0 a 2.5 µm con una desviación normal geométrica (DNG) de aproximadamente 1.9-2.0. Normalmente, las partículas deberán tener un tamaño de partícula de aproximadamente 1 .0-5.0 µm con una DNG menor que aproximadamente 2.0 para el deposito dentro de los compartimentos central y periférico del pulmón. Como se observó en la presente los tamaños de partículas se seleccionan dependiendo del sitio de deposito deseado de las partículas del fármaco dentro del tracto respiratorio. Los aerosoles útiles en la invención incluyen vehículos acuosos tales como agua o solución salina con o sin etanol y pueden contener conservadores o agentes antimicrobianos tales como cloruro de benzalconio, parabeno y similares y/o agentes estabilizantes tales como glicol de polietileno. Los polvos útiles en la invención incluyen formulaciones del fármaco . puro o formulaciones del fármaco combinados con excipientes o vehículos tales como manitol, lactosa u otros azúcares. Los polvos usados en la presente, se suspenden efectivamente en gas de veh ículo para su administración . Alternativamente, el polvo se puede dispersar en u na cámara que contiene un gas o mezclas de gases , que se inhala por el paciente .

Además, la invención incluye el controlar los patrones de deposito y la dosis total a través del control cuidadoso del flujo y volumen inspirados por el paciente. Esto se puede lograr usando dispositivos pulmonares controlados antes en la presente y dispositivos similares. Los inventores han mostrado por medidas de centelleografía gama, que el depósito de aerosol de fármacos se aumenta al máximo y se distribuye uniformemente en el pulmón periférico cuando el paciente inhala usando regímenes de flujo lentos e inhala volúmenes de pulmón máximos seguido por un tiempo corto de contener la respiración. El depósito del pulmón central se favorece cuando los regímenes de flujo inspiratorios más rápido y se utilizan los volúmenes inspiratoríos más lentos. Además, los depósitos totales y dosis depositadas regionalmente se cambian significativamente a medida que cambian los patrones inspiratorios del paciente. Por lo tanto, el método de tratamiento y el uso de dispositivos de suministro descritos en la presente se pueden modificar para diferentes regiones blanco del tracto respiratorio y ajustarse para dosis del suministro del fármaco muy diferentes. La integración del peso molecular del fármaco, la afinidad de unión de la proteína, formulación, condición de generación de aerosol , distribución de tamaño de partículas, interfaz de suministro de aerosol al paciente vía el dispositivo y el control de lo patrones inspiratorios del paciente, son lo que permiten el suministro dirigido y controlado de los fármacos anti-cancerígenos altamente tóxicos al tracto respiratorio con la opción de reducir al mínimo o proveer disponibilidad sistémica controlada del fármaco. Ejemplo 4 Las pruebas para la administración de doxorubicina por inhalación a las que se hace referencia en el Ejemplo 3, se repitieron substancialmente a diferentes dosis usando un sistema de administración de fármaco diferente 500 descrito más adelante. En los presentes ejemplos se usaron ocho perros. Los perros se dividieron en dos grupos de dosis. Un primer grupo fue el grupo con dosis baja al que se le dio una dosis total diaria de 60 mg/m2 durante tres días o una dosis total de 180 mg/m2. Esto dio como resultado un depósito pulmonar de aproximadamente 90 mg/m2. AI grupo de alta dosis, se le administró una dosis de 180 mg/m2 diaria durante tres días o una dosis total de 540 mg/m2. Esto dio como resultado un depósito pulmonar de aproximadamente 90 mg/m2.

A la mitad de los animales se les realizó la necropsia después de tres de exposición y a los perros restantes se les realizó la necropsia después de un período de recuperación de tres días . El propósito de las pruebas fue identificar la dosis máxima tolerada del fármaco inhalado. Para comparación con los resultados de los Ejemplos 2 y 3, se pueden convertir los datos de mg/kg a mg/m2 (m2 del área de cuerpo) multiplicando por 20 (factor de conversión para el perro) . Por lo tanto , la exposición de los perros en los Ejemplos 2 y 3 que fueron equivalentes a una dosis clínica (para perros) fue de aproximadamente 20 mg/m2. Cuando se comparan estas dosis a las del ejemplo 4 (180 mg/m2 y 540 mg/m2) , es evidente que se puede suministrar una dosis significativamente superior en el fármaco no encapsulado al pulmón comparado con la técnica conocida. Aunque los perros que recibieron las escalas de dosis inferiores mostraron pocos efectos tóxicos, mientras que los perros recibieron las dosis totales su periores tuvieron toxicidad pulmonar, estas dosis fueron de 9 a 27 veces superiores q ue aquellas dadas generalmente de manera cl ínica a los perros . Mientras que los ejemplos presentes usaron dosis de fármaco activo de doxorubicina de aproximadamente 20 mg/m2 , 1 80 mg/m2 y 270 mg/m2, las cantidades efectivas de los fármacos anticancerígenos efectivos, pueden ser desde cantidades m uy pequeñas a aquellas en donde la toxicidad normal se vuelve u n problema . Como se usa en la presente, las cantidades efectivas y cantidades farmacéuticamente efectivas del fármaco antineoplástico depositado o aplicado a las áreas que necesitan tratamiento y dosis que reducen un neoplasma o masa tu moral , detiene s u crecimiento o lo elim ina todo junto. Haciendo referencia ahora a la Figura 5, la formulación líquida se administró a los perros por aerosol con un sistema de exposición de nebulizado r 500 q ue comprende un ne bulizador 501 Pari LC J et P l u s™. El ne bu l izador se llenó con la sol ución del fármaco con la cual se iba a tratar a los perros . La salida del nebulizador 501 se im pulsó en u na serie de chorros con el tiem po (un impulso cada diez segundos) . El nebulizador 501 se unió directamente a un pleno 503 de volumen de 460 ce y el pleno 403 se conectó a una mascarilla de exposición solamente para boca de caninos 415 vía una pieza corta de tubería de anestesia 505 y los accesorios en forma de Y 507. La mascarilla 415 se ahusó para adaptarse aproximadamente a la forma del hocico del perro. No hubo flujo de aire impulsado a través del sistema de exposición 500. La atmósfera de prueba se expulsó a través del sistema de exposición 500 por la inhalación del perro 501 . Una válvula de respiración de una vía 513 sobre la parte superior del nebulizador 501 , permitió que el perro 51 1 extrajera el aire a temperatura ambiente y sacara el aire a través del sistema 500. El aire fue introducido y transportó al fármaco en aerosol a través del pleno 503, la tubería 505, el accesorio en forma de Y 507 y la mascarilla 415 al perro 51 1 . Una válvula de vía 515 conectada al accesorio en forma de Y 507, permitió que el perro 51 1 exhalara y sacara el aire exhalado del sistema. El suministro de aire 520 proveyó un flujo de aire al controlador 530 vía la línea 521 . El flujo del aire del nebulizador se controló mediante el controlador 530 y se suministró al nebulizador vía la línea 531 . Haciendo referencia ahora a la Figura 6, se muestra en detalle la mascarilla 415. Los medios para tapar la boca y nariz son de material flexible y preferiblemente se sostienen por tiras o bandas de Velero™. Los medios de envolturas 601 tienen un extremo 603 para insertar la nariz y la boca del perro mientras que el otro extremo 605 tiene dos aberturas 607, 609 para unir el tubo de salida de la nariz 61 1. El tubo de salida de la nariz 61 1 tiene una válvula de una vía 612 que permite que el perro exhale pero que no inhale a través de su nariz. El tubo de la boca 621 se inserta y se conecta a la abertura 609 y está dentro de los medios de envoltura 601 . Un conector en forma de Y opcional 623 puede conectarse con el tubo de la boca 621 para proveer y recibir los gases inhalados y exhalados. El aire generalmente se inhala a través de la extremidad 625 del conector en forma de Y. El aire pasa a través del tubo de la boca 621 y afuera de la abertura interna 631 al sistema respiratorio del perro. La abertura interna 631 se corta a un ángulo con su porción inferior 633 extendiéndose más allá en la boca del perro que la porción superior 635. La porción inferior 633 funciona para oprimir la lengua del perro y permitir la entrada más eficiente al perro del flujo de aire y aerosol. Cuando el perro está usando la mascarilla 415, únicamente puede respirar a través de su boca usando el tubo de la boca 621 . Los medios para envoltura 601 sellan efectivamente la boca del perro y la nariz del aire externo. Se ha encontrado que el uso de un tubo externo de ia nariz 61 1 facilita a los perros en gran parte el uso de la mascarilla. El aire exhalado a través de la boca sale por el tubo de ia boca 621 y pasa en un conector en forma de Y conectado opcionalmente a otro tubo no mostrado. El aire sale del conector en forma de Y 623 vía el tubo de salida 627. Si se desea el conector en forma de Y 623 u otro tubo externo (v. gr. , tubería recta) puede estar formado de una pieza y pasar simplemente en los medios de envoltura 601 o pueden separar las piezas que se adaptan juntas. En cualquier caso, se puede usar un adaptador 637 para mantenerlo en el tubo de la boca 621 u otra tubería a la cual se conecta. Un dispositivo general para administrar aerosoles a un paciente incluye una mascarilla de inhalación para administrar aerosoles a ios medios de inclusión para cubrir la boca y nariz del paciente, teniendo un extremo abierto y un extremo cerrado, el extremo abierto adaptado para colocarse sobre la boca y nariz del paciente; los orificios superior e inferior en el extremo cerrado, adaptados para la inserción de un tubo externo de la nariz y un tubo de inhalación de la boca; el tubo de salida de la nariz conectado al orificio superior adaptado para aceptar el aliento exhalado de la nariz del paciente; una válvula de una vía en el tubo de la nariz adaptado para permitir la exhalación mas no la inhalación; el tubo de inhalación de la boca teniendo un extremo externo y uno interno, insertado parcialmente a través del orificio inferior, el extremo interno continuando al extremo en la parte posterior de la boca del paciente, el extremo del tubo de inhalación se corta en un ángulo de la manera que la porción inferior se extiende más en la boca del paciente que en la porción superior y se adapta para ajustar la curvatura de la parte posterior de la boca; y un adaptador en forma de Y conectado al extremo externo del tubo de inhalación de la boca. La administración pulmonar por inhalación puede lograrse por medio de la producción de aerosoles l íquidos o en polvo, por ejemplo , mediante los dispositivos descritos en la presente o usando cuaiquiera de los diferentes dispositivos conocidos en la materia.

(Ver, v.gr. , Newman, S. P. , 1984, in Aerosols and the Lung , Clarke and Davia (Eds.) , Butterworths, London, England, págs. 197-224; Publicación de PCT No WO 92/16192 presentada el 1 de Octubre de 1992; Publicación de PCT No. WO 91 /08760 Presentada el 27 de J unio de 1991 ; Solicitud de Patente de NTIS 7-504-047 presentada el 3 de abril de 1 190 por Roosdorp and Crystal) incluyendo pero no limitado a nebulizadores, inhaladores de dosis medida e inhaladores de polvo. Varios dispositivos de suministro están comercialmente disponibles y pueden emplearse, v.gr. , Nebulizador Ultravent (Mallinckrodt, Inc, St. Louis, MO); Nebulizador Acrn I I (Marquest Medical Products, Englewood, CO); inhaladores de dosis medidas de Ventolín (Glaxo Inc. , Research Triangle Park, North Carolina) ; inhalador en polvo Spinhaler (Fisons Corp, Bedfor, MA) o Tubohaler (Astra) . Dichos dispositivos normalmente abarcan el uso de formulaciones adecuadas para dispensarlas desde dicho dispositivo, en el cual puede estar presente un material propulsor. También se pueden usar nebulizadores Ultrasónicos. Los dispositivos nebuiizadores tales como aquellos en las Patentes de E. U .A. Nos. 5, 51 1 , 726 y 5, 1 15, 971 de Greenspan y otros son útiles en la invención. Estos dispositivos usan fuerzas electrohidrodinámicas para producir un aerosol finamente dividido que tiene gotas dimensionadas uniformemente por atomización eléctrica. Mientras que los dispositivos Greenspan usan materiales piezoeléctricos para generar potencia eléctrica y una fuente de poder es aceptable para producir fuerzas electrohidrodinámicas para ja nebulización . Se puede usar un nebulizador para producir partículas de aerosol, o cualquiera de varios gases fisiológicamente inertes se pueden utilizar como un agente para aerosol. También pueden incluirse otros componentes tales como agentes tensoactivos fisiológicamente aceptables (v.gr. , glicéridos), excipientes (v.gr. , lactosa), vehículos (v.gr. , agua, alcohol) y díluyentes. Como será entendido por los expertos en la materia para suministrar farmacéuticos vía la ruta pulmonar, un criterio principal para la selección de un dispositivo particular con el fin de producir un aerosol es el tamaño de las partículas de aerosol resultantes. Las partículas más pequeñas se necesitan si las partículas del fármaco están destinadas principal o únicamente para ser suministradas al pulmón periférico, es decir, los alvéolos (v.gr. , 0.1 -3 µm) , mientras que las partículas de fármaco más grandes se necesitan (v.gr. , 3-10 µm) y se suministran única o principalmente al sistema pulmonar central tal como los bronquios superiores. El impacto del tamaño de partículas sobre el sitio de deposito dentro del tracto respiratorio generalmente se conoce por los expertos en la materia. Ver por ejemplo, las discusiones y figuras en los artículos por Cuddihy y otros (Aerosol Science; Vol . 4; 1973, págs . 35-45) (Figuras 6 7 y 8 del artículo) y The Task Group on Lung Dynamics (Figuras 1 1 y 14 del artículo) . Como resultado, los cánceres principales en la región naso-faríngea u oral-faríngea y regiones superiores traqueo- bronquiales , con frecuencia denominados como cánceres de cabeza y cuello, se pueden tratar con la presente invención . Los sitios metastásicos principales (pulmón y tracto respiratorio superior) también se tratan fácilmente con esta invención de manera simultánea, a diferencia de los métodos actuales de tratamiento. Haciendo referencia ahora a la Figura 7, se describe un aparato nebulizador 700 que preferiblemente es portátil para la administración del fármaco a un paciente que necesita de la terapia. El aparato nebulizador 700 se usa en combinación con los fármacos altamente tóxicos de la presente invención y con los fármacos que tienen propiedades adaptadas para el tratamiento óptimo de neoplasmas como se trató en la presente. La Figura 7 es un esquema de una combinación de nebulizador de acuerdo con la presente invención. El nebulizador 701 puede ser cualquier nebulizador como se describió antes en la presente, que es capaz de producir los tamaños de partícula requeridos para el tratamiento. En combinación con el nebulizador 701 , se provee una formulación de fármaco altamente tóxico 703 para el tratamiento de neoplasmas, como se describió en la presente. Se provee un sum inistro de aire 705 ya sea como un tanque de gas comprimido o como una bomba motorizada o ventilador para mover aire desde la habitación. Una pieza bucal opcional 707 puede utilizarse cuando es necesario proveer contacto sellado entre el nebulizador y el paciente. Opcionalmente, la pieza bucal 707 puede moldearse como parte del nebulizador 701 . La energ ía para usar el aparato nebulizador 700 puede provenir del gas comprimido de la manipulación manual por el usuario o administrado por baterías o energía eléctrica, no mostrado, pero bien conocido por los expertos en ia materia. Para controlar la contaminación ambiental que resulta del uso de un nebulizador, el paciente puede colocarse en una área bien ventilada con el área de escape filtrado para remover el fármaco antineopiástico que escapa del dispositivo. Ejemplos 5 a 11 Los Ejemplos 5F a 11F, muestran la factibilidad de inhalación y llevan los exámenes de conceptos y los Ejemplos 5R y 10R muestran los exámenes de escala de aumento de dosis: con fármacos antineoplástícos vesicantes incluyendo doxorubicina, paclitaxel, vincristina, vinorelbina; fármacos no vesicantes incluyendo etoposido y 9-amonicampotcina (9-AC) y carboplatina. Los fármacos se suministran al sistema pulmonar vía aerosol a un tamaño de partícula de aproximadamente 2 a alrededor de 3µm. Los fármacos se suministraron en agua u otros dispositivos apropiados para el fármaco como se sabe en la materia y como se simplifica en la presente. La Tabla 7 ilustra el programa de dosis para los estudios de encontrar las escalas. Un mínimo de 7-14 días separaron cada aumento de dosis. No se llevaron a cabo exámenes para encontrar escalas, solamente exámenes de factibilidad, para mitomicina-C y 9-AC. No se llevaron a cabo pruebas de factibilidad, solamente pruebas para encontrar la escala de dosis para vinorelbina. Es importante observar que las dosis listadas en la Tabla 7, son las dosis depositadas pulmonarmente, no las dosis totales administradas. Los resultados de factibilidad y estudios de aumento de dosis se resumen en las Tablas 7 a 11.

TA BLA 7 Rég imen de Aumento de Dosis para Estudios para Encontrar la Escala Dosis Media Depositada Pulmonar 00 N otas: U n mínimo de 7-14 días separaron cada aumento de escala Animales que se mataron después de la última dosis.

Los animales usados en los Ejemplos 5 a 1 1 , fueron perros beagie adultos. Para la factibilidad de los estudios, a los perros se les dio inicialmente una sola dosis intravenosa (IV) de fármaco antineoplástico. Esta dosis se dio para permitir una comparación de cuándo se había absorbido el fármaco en la sangre después de la inhalación comparado con el suministro IV. La dosis IV dada normalmente fue la dosis clínica humana usual que se había disminuido para los perros basado en las diferencias de la masa corporal , o la dosis máxima tolerada en el perro, lo que fuera mayor. Un humano promedio que tiene un peso de 70kg se considera que tiene una relación de peso a superficie corporal de 37 kg/m2 y un área de superficie de pulmón de 70- 100 m2 del área de superficie del pulmón. El perro promedio usado en las pruebas se consideró que tiene un peso de 10kg correspondiendo a una relación en peso a superficie corporal de 20 kg/m2 y un área de superficie de pulmón de 40-50 m2 de área superficial de pulmón (CRC Handbook of Toxicology 1995, CRC Press Inc.) . La única dosis IV se uso para cuantificar la cinética del plasma. Con la mayoría de los agentes citotóxicos tratados, la única dosis IV dio como resultado una liberación moderada predecible en contenido de glóbulos blancos, sin otras toxicidades mensurables. Después de la IV y antes de las pruebas de factibilidad de inhalación , a los perros se les dio un período de inactividad de por lo menos siete d ías (hasta que los perros regresaron a condiciones normales) antes de que se trataran con fármacos antineoplásticos inhalados . En las pruebas de factibilidad de inhalación , los perros generalmente se expusieron a una dosis de fármaco antineoplástico inhalado en forma de aerosol una vez al día y durante tres días consecutivos (excepto como se observó en las Tablas 8 a 11 ) y se les realizó la necropsia un día después de la última dosis con la cinética del plasma caracterizada después de la primera y tercera exposiciones. Con excepción de cisplatina y la alta dosis de doxorubicina, la cual ocasionó toxicidad al tracto respiratorio, los fármacos no exhibieron ninguna toxicidad pulmonar significativa en estos estudios de factibilidad de inhalación de exposición repetida. En las pruebas de factibilidad, los perros usaron la misma mascarilla y aparatos usados para los ejemplos previos. En las pruebas para hallar la escala de dosis, con el fin de controlar la dosis depositada, los perros se acondicionaron con un tubo endotraqueal y el fármaco se administró como un aerosol directamente desde el tubo endotraqueal. Este último procedimiento hizo más fácil controlar la dosis depositada pulmonarmente debido a que el aerosol se liberó directamente en los pasajes de aire pulmonar asegurando el depósito profundo del fármaco en el pulmón. También el uso del tubo endotraqueal hizo posible realizar las pruebas en un tiempo más corto debido a que los perros necesitaron un período de capacitación de cuatro a seis semanas para que se aclimataran y usaran las mascarillas apropiadamente. Las dosis depositadas calculadas obtenidas en la presente, se verificaron experimentalmente por las pruebas de centellografía pulmonar en perros .

Ejemplos 5F y 5R Haciendo referencia ahora a la Tabla 8, esta tabla muestra los detalles de las pruebas de factibilidad de paclitaxel. Inicialmente a los perros se les administró 120 mg/m2 de paclitaxel por IV. Después del período de inactividad , a los perros se les administró una dosis depositada total de 120 mg/m2 de paclitaxel , por inhalación, tres veces para una dosis total depositada de 360 mg/m2. Esta dosis administrada dio como resultado una dosis depositada pulmonar de aproximadamente 20 mg cada vez o una dosis pulmonar total de aproximadamente 81 mg. Esto representa una dosis pulmonar depositada de aproximadamente 2.1 mg/m2 del área de superficie del pulmón. Las dosis se calcularon de la siguiente manera: las dosis de 120 mg/m2 se dividieron entre 20 kg/m2 para dar una dosis de 6 mg/kg que se multiplicó por 10 kg para el perro promedio, con el fin dar aproximadamente 60 mg del fármaco. Debido a que los perros estaban usado las mascarillas para la administración del fármaco, la mitad o alrededor del 30 mg del fármaco se consideró depositado en el pulmón profundo. Dado a que el fármaco se administró tres veces , la exposición del fármaco total fue de aproximadamente 90 mg. Los 90 mg del fármaco se dividieron entre 40 para dar una dosis total al pulmón de aproximadamente 2.25 mg/m2 del área superficial del pul món. La condición clínica de los perros fue normal. Los perfiles de patología clínicos fueron normales con conteos de glóbulos blancos moderadamente reducidos únicamente. La h istopatolog ía mostró agotamiento de médula ósea y linfoides, atrofia vellosa G l y congestión e inflamación laríngea. Estos cambios indicaron que alguna fracción significativa del fármaco depositado se absorbió sistémicamente. No se encontró toxicidad del tracto respiratorio. La biodisponiblidad del paclitaxel se encontró que es de baja a moderada basado en las evaluaciones cinéticas del plasma. La biodisponiblidad de baja a moderada indica que la mayoría del paclitaxel permaneció en los pulmones y no entró rápidamente a la circulación sistémica en grandes cantidades. Por lo tanto, debido a la falta de toxicidad del tracto respiratorio directa significativa, la toxicidad que limita la dosis probable se considera que es mielosupresión y/o toxicidad Gl . Los factores intrínsecos al pulmón se espera que limiten las dosis provistas por la ruta pulmonar. Haciendo referencia de nuevo a las Tablas 7 y 8, en las pruebas para encontrar la escala se administraron de 60 a 120 mg/m2 de paclitaxel en intervalos por semana para cinco semanas. La cantidad de dosis depositada pulmonar varió de aproximadamente 30 a alrededor de 60 mg . Esta escala corresponde de aproximadamente 0.75 a alrededor de 1 .50 mg/m2 del área superficial de pulmón . Las condiciones clínicas de estos perros fueron normales , con los cambios de patología cl ínica limitados a reducción del conteo de glóbulos blancos moderado. La histopatología mostró agotamiento torácico y mesentérico de linfoides junto con inflamación G l y ulceración . La histopatolog ía refleja que en la administración por IV de paclitaxel normalmente se encontró inflamación , en particular, Gl y ulceración que se asocia con paclitaxel administrado sistémicamente. La toxicidad del tracto respiratorio indicó inflamación intersticial pulmonar mínima. La biodisponiblidad sistémica fue proporcional a la dosis. La dosis probable que limita a la toxicidad es mielosupresión y toxicidad Gl y no toxicidad pulmonar.

TABLA 8 -Paclitaxel Resumen de Resultados de Estudios de Factibilidad de Perros y para Encontrar Escalas de Dosis * - Divido la dosis depositada pulmonarmente en mg entre 40 para obtener la dosis depositada pulmonarmente en mg/m2 del área de superficie del pulmón. CGB - conteo de células de glóbulos blancos Ejemplo 6F y 6R Haciendo referencia ahora a la Tabla 9, inicialmente se administraron por IV 20 mg de doxorubicina. Después de un período de inactividad , se hicieron tres grupos de pruebas de factibilidad de inhalación. En la primera, se administró una sola dosis de 20 mg/m2 de doxorubicina que dio aproximadamente 20 mg de dosis corporal, una dosis depositada pulmonarmente de aproximadamente 5 mg a alrededor de 0.125 mg/m2 del área superficial del pulmón. No se observaron cambios en el animal de esta dosis. U n segundo grupo de dosis de inhalación moderada de aproximadamente 40 mg/m2 de doxorubicina (aproximadamente 10 mg depositados dentro del pulmón) se administró tres veces de uno a tres días consecutivos. La dosis acumulativa total administrada fue de 120 mg/m2 correspondiendo a alrededor de una dosis corporal de 60 mg y una dosis depositada pulmonarmente total de aproximadamente 30 mg (o aproximadamente 0.75 mg/m2 del área superficial del pulmón). U n tercer grupo de dosis altas de inhalación de 120 mg/m2 de doxorubicina se administró tres veces por día durante un período de tres d ías para una dosis total de 360 mg/m2 correspondiendo a 180 mg de dosis corporal , una dosis depositada pulmonar total de aproximadamente 90 mg o alrededor de 2.25 mg/m2 de área superficial de pulmón . A la mitad de los perros del grupo de dosis bajas se les realizó la necropsia el día siguiente de la exposición final y a la otra mitad se les realizó la necropsia cuatro días después. A todos los perros con altas dosis se les realizó ja necropsia en el d ía siguiente de la exposición final. La exposición a estas dosis extremadamente altas dio como resultado la muerte de un grupo de perros del grupo de altas dosis después de tres días de exposición, matando los tres perros restantes en condiciones moderadamente debilitadas a moribundos. Este tratamiento intensivo de dosis ocasionó edema pulmonar, una secuela de degeneración reconocible microscópicamente, necrosis e inflamación de superficies epiteliales que cubren los bronquios y laringe y las superficies mucosales de la nariz y labios. Estas lesiones amenazaron la vida y fueron más severas en el grupo de altas dosis, pero se consideraron sobrevivientes a las dosis inferiores, basado en la condición clínica de los animales. A pesar de estas dosis superiores, no hubo cambios de patología cl ínica que indicaran la mielosupresión inducida por doxorubicina. Hubo evidencia microscópica de agotamiento de linfoides en los nodos de la linfa regionales de los tractos respiratorio y gastrointestinal que sugieren el drenaje regional de doxorubicina libre a drenaje de nodos linfáticos de los sistemas torácico y G l . Los valores de CWB realmente se incrementaron en el grupo de alta dosis, un cambio asociado con la respuesta inflamatoria observada en el tracto respiratorio. No hubo otros cambios de patolog ía clínica que observará la fosfatasa alcalina de suero incrementada en el grupo de dosis alta , un cambio no específico, debido a la probabilidad de daño de tejido de tracto respiratorio.

Generalmente, los cambios observados en las dosis de moderada a alta fueron edema, conteo de glóbulos blancos incrementado y régimen respiratorio incrementado. La histopatología reveló agotamiento de linfoides torácico y Gl para la dosis de moderada a superior, respectivamente. La toxicidad del tracto respiratorio, incluyendo la degeneración epitelial de vías aéreas respiratorias e inflamación de moderada a severa, se observaron a las dosis incrementadas. La biodisponibilidad fue de baja a moderada indicando un proceso de limitación de régimen de absorción en movimiento del fármaco en la circulación sistémíca. La toxicidad limitante de dosis probable de doxorubícina se espera que sea toxicidad del tracto respiratorio en lugar de una toxicidad sistémica. Además, se llevó a cabo un estudio de aumento de dosis en un programa de exposición semanal . Las dosis iniciales de 12 mg depositadas se suministraron vía tubo endotraqueal a los pulmones, con dosis en la quinta semana de 18 mg depositada dentro de los pulmones. Esto proveyó una dosis corporal total de 24 a 36 mg/m2. Los resultados de este estudio de rutas repetido fue similar en carácter (pero no en severidad) a los estudios de dosis superiores . Los animales sobrevivieron a dicho régimen de tratamiento con evidencia clínica mínima de toxicidad y no hubo evidencia de cambios sistémicos. H istológicamente, no hubo evidencia de degeneración epitelial del tracto respiratorio e inflamación .

TABLA 9 -Doxorubicina Resumen de Resultados de Estudios de Factibilidad y para Encontrar Escalas de Dosis para Perros t - Incremento, i Disminución RRI - Régimen respiratorio incrementado, CGB células de glóbulos blancos. * - Dividen la dosis pulmonar depositada en mg por 40 para obtener la dosis depositada pulmonar en mg/m2 y área superficial del pulmón Los niveles en plasma de doxorubicina fueron las dosis que dependieron y exhibieron evidencia clara de acumulación del fármaco, incluyendo incrementos diarios en Cmax (concentración máxima en sangre) y perfiles similares al estado en reposo, sugiriendo que hubo una absorción limitada en régimen del pulmón en la sangre con acumulación significativa de doxorubicina en los pulmones después de cada exposición dada a una frecuencia de intervalos diarios. Esta acumulación se consideró probablemente responsable para el daño del tejido observado. Haciendo referencia de nuevo a las Tabla 7 y 9, se administró a una escala de dosis de inhalación de 20-40 mg/m2 en cinco dosis semanales que dio como resultado una exposición al cuerpo de aproximadamente 10 mg a alrededor de 20 mg , una escala de dosis depositada pulmonar de aproximadamente 10 a alrededor de 20 mg o una escala de aproximadamente 0.25 mg/m2 a alrededor de 0.5 mg/m2 del área superficial del pulmón. La condición clínica incluyó régimen respiratorio incrementado incluido y edema pulmonar temporal leve. Se observó una disminución en el conteo de glóbulos blancos para las dosis superiores. La histopatología reveló agotamiento de linfoides torácico y mesentérico de leve a moderado. La toxicidad del tracto respiratorio observada fue una degeneración de leve a moderada del epitelio de vías aéreas. Se observó una inflamación intersticial de leve a moderada marcada con alguna fibrosis limitada . La biodisponiblidad se observó de baja a moderada con la absorción siendo de régimen limitado . La toxicidad de limitación de dosis probable parece de nuevo ser toxicidad del tracto respiratorio. Ejemplo 7F y 7R Haciendo referencia ahora a la Tabla 10, inicialmente se administraron por IV 1.4 mg de vincristina. Después del período de inactividad se realizó una prueba de factibilidad de inhalación. La vincristina se formuló en un vehículo de 50% de agua/50% de etanol. Se administró una sola dosis de 2.8 mg/m2 de vincristina la cual dio aproximadamente 1.8 mg de dosis corporal, una dosis depositada pulmonarmente de aproximadamente 0.9 mg o aproximadamente 2.25 mg/m2 de área superficial del pulmón. No se observaron cambios en el animal a partir de esta dosis.

TABLA 10 - Vincristina y Vinorelbina Resultados de Resumen de Estudios de Factibilidad y hallazgo de Escala de Dosis en Perros 00 f - Incremento, i Disminución RRI - Régimen respiratorio incrementado, CGB células de glóbulos blancos. * - Divide la dosis pulmonar depositada en mg por 40 para obtener la dosis depositada pulmonar en mg/m2 y área superficial del pulmón Haciendo referencia ahora a las Tablas 7 y 10, las pruebas de hallazgo de escala de vincristina inhalada se realizaron en la escala de 0.5 a 1.5 mg de vincristina depositada pulmonarmente administrada en seis dosis semanales. Por lo tanto, la cantidad de dosis depositada pulmonarmente varió de 12.5 a 37.5 µm/m2 del área superficial del pulmón. Esto correspondió a una dosis del cuerpo total de 50-150 µg/kg o 1.0-3.0 mg/m2 del área superficial del cuerpo. Esta escala de dosis está casi generalmente por arriba de las escalas de dosis normales de vincristina dadas IV. Pero en los ejemplos dados en la presente, se administró toda la dosis a los pulmones. La vincristina es un fármaco potente y ocasiona mielosupresión y neurotoxicidad a dosis por arriba de 1.0 mg/m2 dadas sistémicamente. Los resultados de los estudios piloto de inhalación mostraron que el fármaco se toleró bien a las dosis suministradas por la administración pulmonar con poca o ninguna evidencia de toxicidad en el tracto respiratorio con agotamiento/mielosupresión de linfoides moderado únicamente presentándose a las dosis más altas dadas (2.0-3.0 mg/m2). Ejemplo 8R Vinorelbina, que también es un vinca alcaloide, se evaluó en una prueba piloto de exposición repetida. Comparado con vincristina, la vinorelbina fue aproximadamente 5-10 veces menos potente para producir toxicidad, pero produjo tipos similares de cambios. Se toleró bien la vinorelbina suministrada por administración pulmonar directamente a los pulmones de los perros a través del tubo endotraqueal, sobre una base semanal (durante 5 semanas) a dosis aumentadas. Una dosis de 6 mg depositada en el pulmón inicialmente se seleccionó y se elevó a 15 mg depositados dentro del pulmón . Esto representa una exposición de superficie de pulmón de ~0.1 5-0.375 mg/m2 del área de superficie del pulmón y de dosis de cuerpo total de 12-30 mg/m2. Este régimen de tratamiento produjo efectos bastante mínimos dentro del tracto respiratorio, caracterizado principalmente por ligera inflamación. A los niveles de dosis superiores, la vinorelbina inhalada produjo suficientes niveles de sangre para ocasionar la mielosupresión y agotamiento de linfoides de leve a moderada, los cuales fueron reversibles y de una severidad tal que no amenazaban contra la vida. Ejemplos 9F y 9R U na prueba adicional de estudios de inhalación piloto de concepto implico etoposido. El etoposido es un fármaco citotóxico, representativo de una clase de fármacos conocidos como inhibidores de topoisomerasa I I . Dado oralmente o IV, el etoposido ocasiona toxicidad sistémica citotóxica normal, incluyendo mielosupresión , toxicidad Gl severa y alopecia. El etoposido es un fármaco altamente insoluble por lo tanto difícil de formular. El vehículo usado clínicamente también ocasiona efectos adversos, predominantemente reacciones de tipo anafilácticos. En esta invención , el etoposido se reformuló en un vehículo novedoso, dimetilacetamida (DMA) que no ocasiona reacciones anafilácticas. Mientras que DMA no puede ser usado para administración IV debido a la toxicidad sistémica, se mostró que puede ser un vehículo de suministro seguro para la ruta pulmonar de suministro. El etoposido se suministró en un vehículo con el 100% de DMA. Esta formulación permitió la formación de los tamaños de partícula apropiados. En estas pruebas, se dieron dosis aumentadas de etoposido a los perros sobre un programa semanal. La dosis inicial usada fue de 25 mg de etoposido depositado en la región pulmonar con una sexta dosis de 80 mg , y final , suministrada depositada dentro de la región pulmonar. Esto se igualó a una escala de dosis de 50-160 mg/m2 del área de superficie corporal . Este régimen de tratamiento no ocasionó toxicidad sistémica y solamente una inflamación mínima del pulmón y no hubo daño del tracto respiratorio. Además, hubo buena evidencia de agotamiento llnfoide de los nodos linfáticos torácicos, en ausencia de cambios sistémicos, indicando que el fármaco se drenó directamente a través del sistema linfático regional. Esto podría proveer efectividades terapéuticas regionales adicionales tratando con células metastásicas. U na prueba farmacocinética adicional del etoposido inhalado mostró que el fármaco tuvo biodisponibilidad moderadamente buena. Una sola dosis total depositada inhalada de 260 mg/m2 (aproximadamente 65 mg del fármaco depositado en la región pulmonar) produjo niveles sangu íneos de etoposido similares a una dosis IV de 50 mg/m2 (ver Figuras 1 -3). En otras palabras, para alcanzar las concentraciones de sangre similares a aproximadamente se dio por inhalación 5 veces más del fármaco , una dosis que no ocasionó toxicidad en el tracto respiratorio ni sistémico. Ejemplo 10F La prueba adicional de los estudios de inhalación de concepto implicaron el fármaco citotóxico 9-aminocampotcina (9-AC) que está dentro de la clase de fármacos conocidos como campotcinas. El etoposido similar, 9-AC es insoluble y difícil de formular. Apoyando el concepto y reivindicaciones de esta invención, los inventores generaron aerosoles de 9-AC formulados como una microsuspensión en un vehículo acuoso (100% agua) . Estos aerosoles se suministraron a perros a dosis diarias de 40 mg/m2 de área superficial corporal (10 mg del fármaco depositado dentro de la región pulmonar) durante 3 días consecutivos. El tratamiento de inhalación produjo niveles de plasma del fármaco inferiores a una dosis IV de 10 mg/m2. La dosis de inhalación diaria fue 4 veces mayor que la dosis IV y la dosis de inhalación en el 3 día acumulativo total fue 12 veces mayor que la única dosis IV dada (que ocasiona toxicidad sistémica moderada) . A pesar de las dosis significativamente mayores dadas por inhalación , no hubo efectos tóxicos mensurables (ni efectos locales dentro del tracto respiratorio ni cambios sistémicos). Los resultados de estas pruebas soportaron el concepto de seguridad global mejorada e intensificación de dosis dentro del tracto respiratorio y tam bién demostró el concepto con microsuspensiones en aerosol de fármacos quimioterapéuticos. Ejem pl o 1 1 F Además, este estudio de factibilidad se extendió para examinar otros quimioterapéuticos que contienen platino, carboplatina. Se usó la formulación clínica usual usando agua. La carboplatina generalmente se considera menos tóxica que cisplatina a dosis comparables y esto pareció concordar con los resultados observados cuando se suministraron por inhalación los dos agentes. Las dosis inhaladas de hasta 30 mg de carboplatina depositadas vía tubo endotraqueal en los pulmones de los perros (60 mg/m2 de dosis corporal total) no ocasionó evidencia directa del tracto respiratorio o toxicidad sistémica.

TABLA 11 -Etoposido y 9-Aminocampotecina (9-AC) Resultados de Resumen de Estudios de Factibilidad y Encontrar Escalas de Dosis en Perros OD - Divide la dosis pulmonar depositada en mg por 40 para obtenerla dosis depositada pulmonar en mg/m y área superficial del pulmón Ejemplos 12 a 20 Estos ejemplos ilustran resultados de tratamiento clínico de perros que tienen cáncer de pulmón en etapa final en habían fallado otros tratamientos. Para el tratamiento, los perros se anestesiaron y el tratamiento de inhalación fue a través de un tubo endotraqueal. Este estudio preliminar se llevó a cabo para determinar si el tratamiento de quimioterapia de inhalación podría usarse exitosamente en animales con tumores en pulmón. Inicialmente, se estudiaron nueve perros con enfermedad de pulmón . Se usaron tres diferentes grupos, doxorubicina, vincristina, ciclofosfamida, cisplatina y paclitaxel a las dosis y programas resumidos en la Tabla 12. Un perro de raza mezclada de 16 años de edad que no tuvo evidencia de tumor en el pulmón después de la extirpación de un tumor de pulmón primario, pero tenía evidencia de metástasis en los nodos linfáticos hilares, una señal de que la metástasis podría parecer pronto en el pulmón. Sin embargo, los resultados mostraron que no se desarrolló metástasis en el pulmón durante cuatro meses, tiempo durante el cual el perro recibió cuatro tratamientos de doxorubicina. En otros seis perros, hubo metástasis en el pulmón y en cada uno de estos, la quimioterapia inhalada detuvo el crecimiento en la metástasis, es decir, hubo enfermedad estable (o EE) . En dos perros la quimioterapia inhalatoria no efectiva y hubo enfermedad progresiva (o EP) . Debido a que no se les dio terapia a estos perros por ruta intravenosa , los tumores afuera del pulmón progresaron aunque se estabilizaron los tumores en el pulmón . Por lo tanto, los resultados demostraron que la quimioterapia inhalatoria fue efectiva en el tratamiento local del cáncer de pulmón en los perros.

TABLA 12 Resumen de Resultados Clínicos Preliminares en Perros <o o - Calcula dosis blanco. Abreviaturas: EP = enfermedad progresiva, EE = estabilidad estable; Dox Doxorubicina; CTX = ciclofosfamidad ; CS = cada semana Ejemplo 21 a 33 Adicionalmente , las pruebas se llevaron a cabo en perros usando un protocolo definido. En estas pruebas, los perros con enfermedad metastásica gruesa, hemangiosarcoma micrometastásico o cáncer de pulmón primario micrometástasico, se aleatorizaron para recibir doxorubicina, paclitaxel o ambos por inhalación vía un tubo endotraqueal en un diseño cruzado. El tamaño de partícula de aerosol fue de 2 - 3 µm como en las pruebas previas. El aparato usado básicamente fue el mostrado en la figura 5 y como se describió antes, las formulaciones para la administración de ios perros fueron las siguientes: 16 mg/ml de doxorubicina en 70% de etanol/30% de agua; 75 mg de paclitaxel en aproximadamente 30% de PEG/70% de etanol. Preferiblemente el paclitaxel se administró con 0.2% de ácido cítrico para evitar la degradación del fármaco a menos que se usara inmediatamente después de la preparación. Los tratamientos se administraron una vez cada dos semanas y si se hizo un diagnóstico de enfermedad progresiva en dos intervalos consecutivos, el perro se cruzó con el fármaco alterno. En cada sesión de tratamiento, se tomaron muestras de sangre para hematología de análisis bioquímico y la orina se recuperó para analizarla. El estado de los tumores se monitoreó radiográficametne.

Los resultados se resumen en la Tabla 12. Las dosis depositadas pulmonarmente listadas en la tabla, están basadas en estudios de centelleografía que relaciona las dosis inhaladas con las dosis depositadas. Entre los 10 perros que tuvieron enfermedad metastásica gruesa (Ejemplos 21 -28) , que se consideró como una condición terminal con una esperanza de vida muy corta, 4 perros (en los Ejemplos 21 , 22, 24 y 27) mostraron enfermedad estable en el pulmón indicando que el fármaco había tenido un efecto positivo. En los 6 perros restantes (ver ejemplos 23, 25, 26 y 28), progresó la enfermedad del pulmón. En dos de los perros con osteosarcoma metastásico (Ejemplos 24 y 25) y en el perro con melanoma metastásico (Ejemplo 28) , hubo respuestas parciales, es decir, hubo tumores que disminuyeron de tamaño por más del 50%. Cuatro perros tuvieron hemangiosarcoma esplénico (Ejemplos 29 y 30), una enfermedad que invariablemente forma metástasis en el tumor y es fatal dentro de dos a cuatro meses. A estos perros se les dio doxorubicina por inhalación además de quimioterapia intravenosa para controlar la enfermedad sistémica. Los resultados en la Tabla 13 muestran que cada uno de los cuatro perros estaba vivo (por lo menos dos meses en e? momento de este escrito) y no hubo evidencia de enfermedad en el pulmón. Los últimos grupos de perros (Ejemplos 31 - 33) son aquellos que ten ían tumores de pulmón primarios ios cuales se removieron quirúrgicamente. Estos perros tuvieron metástasis en sus nodos linfáticos torácicos y tienen una esperanza de vida medida en semanas. Como se muestra en la Tabla 13 , dos perros (Ejemplos 31 y 32) recibieron doxorubicina por in halación ( 1 .5 mg) y dos perros (Ejemplo 33) recibieron paclitaxel (20 mg) . El perro que recibió cinco tratam ientos de doxorubicina estaba vivo sin evidencia de enfermedad 81 d ías después de sugerir que el tratamiento está teniendo un efecto positivo. Un perro (Ejemplo 32) recibió dos dosis de doxorubicina y murió de metástasis afuera del pulmón. Los otros dos perros (Ejemplo 33) no tuvieron evidencia de enfermedad pero no paso el suficiente tiempo para determinar cuan efectivo sería el tratamiento. El resultado de estas pruebas, por lo tanto, confirma aquellas pruebas preliminares que la quimioterapia inhalatoria es efectiva para el tratamiento de cáncer de pulmón. Tabla 13 Eficacia de Quimioterapia Inhalatoria en Perros con Cáncer de Pulmón DOX = doxorubicina; (x) = número de tratamientos recibidos; EE=enfermedad estable; EP = enfermedad progresiva, SEE =sin evidencia de enfermedad ; RP = respuesta parcial (disminución del 50% de tamaño de tumor) .

La escala segura y efectiva de dosis de los fármacos antineoplásticos inhalantes en seres humanos y animales (v.gr. , peros y animales pequeños similares) se muestran en la Tabla 14 siguiente. Las dosis para animales más grandes se pueden calcular usando múltiplos de las dosis basadas en animales pequeños con base en la relación conocida de (peso corporal en kg/m de área superficie corporal) . Las dosis exactas variarán dependiendo de dichos factores como el tipo y ubicación del tumor, la edad y tamaño del paciente, la condición física del paciente y las terapias concomitantes que pudiera requerir el paciente. Las dosis mostradas son para dosis de un curso de terapia . U n curso de terapia puede darse mensualmente, semanalmente, quincenalmente, en tres semanas o diariamente, dependiendo del fármaco, paciente, tipo de enfermedad, etapa de la enfermedad y así sucesivamente. Las cantidades seguras y efectivas del vehículo que se dan para cada producto se dan por el fabricante respectivo y se resumen en Physicians Desk Reference. Tabla 14 * - m de área de superficie corporal Basado en los resu ltados de las pruebas de inhalación de la presente con doxorubicina, los tratamientos de inhalación con antraciclinas además de doxorubicina también se espera que se toleren y sean eficaces cuando se administran por la ruta pulmonar.

Basado en las pruebas de inhalación en la presente con vincristina y vinorelbina , se espera que otros vinca alcaloides sean bien tolerados y eficaces cuando se administran por la ruta pulmonar. Basado en las pruebas similares de la presente para visicantes de doxorubicina, vincristina, vinorelbina y paclitaxel , todos los cuales son capaces de daños vesicantes serios, otros fármacos vesicantes (v.gr. , meclorotamina, dactinomicina, mitramicina, bisantreno, amsacrina, epurubicina, daunorubicina, idaurubicina, vinblastina, vindesina y así sucesivamente) se espera que sean bien tolerados y eficaces cuando se administran por la ruta pulmonar. Desde luego la excepción, podría ser fármacos vesicantes que se conoce que exhiben toxicidad pulmonar significativa cuando se administran por IV (v.gr. , mitomicina-C). A este respecto, una cantidad segura y efectiva de un fármaco particular y agente de la cantidad que se basa en su potencia y toxicidad, provee el equilibrio de eficacia/riesgo apropiado cuando se administra por medios pulmonares en el tratamiento de neoplasmas. Similarmente, una cantidad segura y efectiva de un vehículo o portador es la cantidad basada en sus características de solubilidad, estabilidad y características de formación de aerosol, que provee la cantidad requerida de un fármaco al sitio apropiado en el sistema pulmonar para el tratamiento del neoplasma. Para fármacos antineoplásticos no vesicantes, basados en las pruebas de inhalación de la presente para los fármacos vesicantes y no vesicantes, se espera que todos los fármacos no vesicantes no exhiban toxicidad pulmonar directa cuando se administran intravenosamente se espera que se toleren bien y exhiban eficacia. Por ejemplo, bleomicina y mitomicina-C, exhiben suficiente toxicidad pul monar que será excluida excepto cuando se usa un quimioprotector. A este respecto, normalmente se espera que carmustina, dacarbazina, melfalano, metotexato, mercaptopurina, mitoxantrona, esorubicina, teniposido, aclacinomicina, plicamicina, estreptomicina, menogaril, sean bien tolerados, y exhiban eficacia. Similarmente, los fármacos de clasificación actualmente desconocida tales como geldanamicina, briostatina, suramina, carboxiamido-triazoles tales como aquellos en la patente de E. U .A. 5, 565,478, oncanasa y SU 101 y su metabolito activo SU20, así mismo, se espera que sean bien tolerados y exhiban eficacia sujeta a la limitación sobre toxicidad pulmonar. Estos fármacos podrían administrarse por los mismos métodos descritos para los fármacos antineoplásticos probados. Podrían formularse con una cantidad segura y efectiva de un vehículo y administrarse en cantidades y un programa de dosificación seguros y efectivos para tratar la enfermedad neoplástica. La toxicidad pulmonar de compuestos que se han administrado por inhalación es una consideración importante. Como se mencionó antes, una de las consideraciones principales es si el fármaco exhibe toxicidad pulmonar significativa cuando se inyecta por IV. Mientras que casi todos los fármacos antineoplásticos son tóxicos para el cuerpo y por lo tanto exhiben toxicidad pulmonar argumentable si se dan en una dosis suficientemente grande, la prueba para toxicidad pulmonar como se usa en la presente, requiere toxicidad pulmonar significativa a la dosis más alta recomendada por los fabricantes para administrarse a u n paciente. La determinación de sí un fármaco exhibe suficiente toxicidad pulmonar por IV de manera que la excluya del grupo de fármacos útiles para la administración pulmonar, puede hacerse a partir de las recomendaciones del fabricante del fármaco como se publica en Physicians Desk Reference (ver "Physicians Desk Reference" 1997, (Medical Economics Co.), o las últimas ediciones del mismo), en otros manuales de fármacos publicados para los que proveen cuidado a la salud, presentaciones disponibles públicamente con la FDA o la literatura distribuida directamente por los fabricantes a médicos, hospitales y similares. Por ejemplo en "Physícians Desk Manual" 1997: • Doxorubicina (Astra) págs. 531-533-Vesicante, no hay indicación de toxicidad pulmonar mientras que si es toxicidad cardíaca, toxicidad hematológica, particularmente leucoponia y mielosupresión; también se observan daños de extravasación; • Idarubicina (Pharmacia & Upjohn) págs. 2096-2099 - vesicante, la toxicidad primaria parece ser mielosupresión, no se hace mención de toxicidad pulmonar que hace útil al fármaco en la presente invención; • Etoposido (Astra) págs. 539-541 - No hay indicación de toxicidad pulmonar, pero es importante la toxicidad hematológica que limita la dosis; • Paclitaxel (Bristol-Meyers Squibb) págs. 723-7237 - vesicante, la toxicidad pulmonar no se lista para paclitaxel, pero es importante la supresión de médula ósea (neutropenia principalmente); • Bleomycin (Benoxane® Bristol-Meyers Squibb) págs. 697-699, las toxicidades principales se presentan a alrededor del 10% de pacientes tratados por el fármaco administrado IV, esto hace que la bleomicina sea no aceptable para administración pulmonar para la presente invención; • Mitomicina C (Mutamycin® Bristol-Meyers Squibb) - vesicante, se ha presentado toxicidad pulmonar no frecuente pero que si amenaza la vida de manera severa por administración IV, esta toxicidad pulmonar que amenaza la vida severa aunque no es frecuente, muestra que el fármaco exhibe toxicidad pulmonar substancial; • Metotrexato (Immunex) págs. 1322-1327 -PM=454, la toxicidad primaria parece ser hepática y hematológica, las señales de toxicidad pulmonar se deberán monitorear estrechamente para los signos de lesiones; • Dactinomicina (Merck & Co.) - vesicante la toxicidad primaria parece ser oral, gastrointestinal, hematológica y dermológica; no se hace mención de toxicidad pulmonar que hace aceptable al fármaco en la presente invención; • Mecloretamina (Merck & Co.) - vesicante, la toxicidad primaria parece ser renal, hepática y de la médula ósea, no se hace mención a la toxicidad pulmonar que hace aceptable al fármaco en la presente invención; • Irinotecano (Camptosar® Pharmacia & Upjohn) - un derivado de camptotcina, la toxicidad primaria parecer diarrea severa y neutropenia, no se hace mención de toxicidad pulmonar haciendo útil al fármaco en la presente invención; cauc iianrciiic, UIÍ CI niuu i au m iuyc upcr ?piupratron • Vincristina (Oncovin® Lilly) págs. 1521 - 1523 - extremadamente tóxico con actividad vesicante encontrada en las pruebas de la presente, pero sin toxicidad pulmonar observada; • Vinblastina (Velban® Lilly) págs. 1537-1540 - extremadamente tóxico con actividad vesicante alta encontrada en las pruebas de la presente, pero sin toxicidad pulmonar observada. La lista anterior es únicamente ilustrativa y no se pretende que limite el alcance de la invención . Una modalidad adicional de la invención incluye métodos y formulaciones que contienen quimioprotectores y se administran por inhalación para evitar la toxicidad y particularmente toxicidad pulmonar que pueda producirse por fármacos antineoplásticos. El método puede permitir el uso por inhalación de fármacos antineoplásticos que exhiben toxicidad pulmonar que pueden reducir la probabilidad de toxicidad pulmonar. U n método podría incluir tratar a un paciente que tiene un neoplasma, vía la administración por inhalación, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un fármaco antineoplástico altamente tóxico y una cantidad farmacéuticamente activa de un quimioprotector, en donde el quimioprotector reduce o elimina los efectos tóxicos en el paciente que fue el resultado de la inhalación del fármaco antineoplástico altamente tóxico. Más estrechamente, otra modalidad incluye una combinación de quimioprotector y fármaco antineoplástico inhalados que reduce o elimina la toxicidad del tracto respiratorio o tracto pulmonar en el paciente El quimioprotector puede coadministrarse con el fármaco antineoplástico por inhalación o tanto por inhalación como por IV¡ o el quimioprotector puede administrarse solo. Se sabe, por ejemplo, que cuando el dexrazoxano (ICRF- 187) se da por inyección intraperitoneal a los ratones, protege contra el daño pulmonar inducido por bleomicina dada por inyecciones subcutáneas. Ver por ejemplo Hermán , Eugene y otros, "Morphologic and morphometric evaluation of the effect of ICRF-187 on bleomycin-inuced pulmonary toxicity", Toxicology 98, (1995) págs. 163-175, el texto de la cual se incorpora por referencia como si se volviera a escribir completamente en la presente. Los ratones tratados previamente con inyecciones intraperitoneales de dexrazoxano antes de inyectarse subcutáneamente la bleomicina, mostraron alteraciones pulmonares reducidas, particularmente, fibrosis comparado con otro grupo de ratones que no se trataron previamente. Los siguientes ejemplos ilustran el uso de un quimioprotector por inhalación junto con un fármaco antineoplástico. Ejemplo 34 Dexrazoxano (ICRF- 187) se disolvió en una formulación líquida farmacéuticamente aceptable y se administró a un paciente tal como un aerosol usando los aparatos y métodos descritos en la presente, a una dosis q ue varía de 10 mg a 100 mg durante un tiempo de un minuto a un d ía antes de dar un fármaco quimioterapéutico tal como doxorubicína por inhalación . La doxorubicina se da en una dosis de 1 mg a 50 mg. Ejemplo 35 Dexrazoxano (ICRF-187) se administra como se describe en ej Ejemplo 34 al mismo tiempo o hasta dos horas antes de dar la bleomicina por inyección intravenosa. La dosis de dexrazoxano varía de aproximadamente 2 veces a alrededor de 30 veces la dosis de bleomicina. La dosis de bleomicina por IV varía de aproximadamente 5 a 40 unidades/m2. Ejemplo 36 Dexrazoxano (ICRF-187) se administra como se describe en el Ejemplo 34, al mismo tiempo o hasta dos horas después de administrar bleomicina por inhalación. La dosis de dexrazoxano varía de aproximadamente 2 veces a alrededor de 30 veces la dosis de bleomicina. La dosis de bleomicina por inhalación varía de aproximadamente 5 a 40 unidades/m2 a intervalos de 1 semana a 4 semanas. Ejemplos 37 y 38 Los quimioprotectores tales como mesna (ORG-2766) y etiofos (WE2721) se pueden usar en una forma similar a la descrita en los Ejemplos 34 a 36, anteriores. Terapia de Combinación Otra modalidad de la invención contempla la coadministración del fármaco por la ruta pulmonar; y por (1) otras rutas locales y/o (2) sístémicamente por IV. Los resultados de las pruebas clínicas en los perros indican que, aunque la ruta pulmonar de administración controlara las células neoplásticas surgiendo en o metastásicas para el tracto pulmonar, las células neoplásticas en cualquier otra parte del cuerpo pueden continuar proliferando. Esta modalidad provee dosis efectivas de fármaco en el pulmón suministradas vía el pulmón y suministradas por fármaco adicional vía (1 ) otros sitios locales (v. gr. , tumores en el hígado que también se pueden tratar vía instilación de arteria hepática, cáncer de ovario por administración intraperitoneal) y/o fármacos adicionales que se pueden proveer sistémicamente por IV vía el sistema circulatorio general. La administración puede ser al mismo tiempo, o la administración puede ser seguida durante un tiempo por una o más de las otras rutas terapéuticas. Los beneficios son que pueden suministrarse dosis bastante superiores a los tejidos afectados y el control efectivo de neoplasmas pueden mantenerse en sitios críticos múltiples comparado con el uso de un solo modo de administración. También dentro del alcance de la invención, se contempla la mezcla de fármacos para combinar los tratamientos de quimioterapia. Los beneficios son aquellos bien conocidos en el tratamiento de cáncer usando combinación de quimioterapia por otras rutas de administración . Por ejemplo, la combinación de fármacos con diferentes mecanismos de acción tales como un agente de alquilación más un veneno mitótico más un inhibidor de topoisomerasas. Dichas combinaciones incrementan la probabilidad de destruir tumores que están comprendidos de células con muchas sensibilidades de fármacos diferentes. Por ejemplo, algunos se mueren fácilmente por los agents de alquilación mientras que los venenos mitóticos matan a otros más fácilmente.

También se incluyen en la invención modalidades que comprenden el método para terapia de inhalación descrita en la presente y la aplicación de radioterapia, terapia de genes y/o inmuterapia. Otras modalidades incluyen el método mencionado inmediatamente antes combinado con quimioterapia aplicada por IV y/o terapia local. También dentro de la invención, se incluyen formulaciones de paciitaxel. En estas formulaciones es útil entre el 100% al 40% de etanol. Sin embargo, para obtener mejor control del tamaño de partícula y generación de aerosol estable, se prefiere la adición de glicol de polietileno (PEG). Aunque se puede usar de 1 a 60% de PEG, se prefiere más del 8-40% de PEG y se encontró óptimo del 10-30% de PEG. Una modalidad adicional también incluye la adición de 0.01 a 2% de un ácido orgánico o inorgánico, preferiblemente un ácido orgánico tal como ácido cítrico y similares. El ácido siendo agregado para estabilizar la formulación con respecto al uso clínico en inhalación , se ha encontrado que el ácido cítrico en agua ocasiona efectos tusivos y bronquioconstrictores. PEG puede aliviar este efecto. La formulación contiene una cantidad segura y efectiva de paclitaxel útil para el tratamiento de neoplasmas. Mientras las formas de la invención presentes descritas constituyen las modalidades actualmente preferidas, son posibles muchas otras. No se pretende en la presente invención todas las formas equivalentes posibles o ramificaciones de la invención. Se deberá entender que los términos usado en la presente son meramente descriptivos , en lugar de limitantes y que se pueden hacer varios cambios sin alejarse del espíritu y alcance de la invención.

Claims (127)

1. REIVINDICACIONES 1. Una formulación para tratar a un paciente para un neoplasma por inhalación comprendiendo: una cantidad efectiva de un vesicante y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde el vesicante no exhibe toxicidad pulmonar substancial.
2. 2. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el vesicante comprende un vesicante moderado.
3. 3. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el vesicante comprende paclitaxel y carboplatina.
4. 4. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el vesicante comprende: un fármaco anticancerígeno no encapsulado, en donde 0.2 mi de dicho fármaco se inyectó intradérmicamente a ratas, a la concentración clínica para uso parenteral en seres humanos: (a) los resultados son una lesión con un área de por lo menos 20 mm2 catorce días después de dicha inyección intradérmica; y (b) por lo menos el 50% de las ratas probadas tienen este tamaño de lesión.
5. 5. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el vesicante comprende un vesicante severo.
6. 6. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el vesicante comprende un vesicante severo seleccionado del grupo que comprende doxorubicina, vincristina, y vinorelbina.
7. 7. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el neoplasma es un neoplasma pulmonar, un neoplasma de la cabeza y cuello, u otro neoplasma sistémico.
8. 8. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde dicho fármaco tiene la forma de un l íquido, un polvo, un aerosol líquido o un aerosol en polvo.
9. 9. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde dicho fármaco comprende inhibidores de tubulina.
10. 10. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde dicho fármaco comprende agentes de alquilación.
11. 1 1 . La formulación de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde dicho fármaco comprende una antraciclina.
12. 12. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1 1 , en donde dicha antraciclina se selecciona del grupo que consiste de epirubicina, daunorubicina, metoximorfolinodoxorubicina, cianomorfolinil doxorubicina, doxorubicina y idarubicina.
13. 13. La formulación de acuerdo con la reivindicación 12, en donde cuando la doxorubicina se selecciona de dicha cantidad efectiva del fármaco para animales es de aproximadamente 2 a 90 mg/m2 y la dosis para humanos es de aproximadamente 3 a 130 mg/m2, en donde ambas dosis se basan en el área de superficie corporal .
14. 14. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde dicho fármaco es un vinca alcaloide.
15. 15. La formulación de acuerdo con la reivindicación 14, en donde dicho vinca alcaloide se selecciona del grupo que consiste de vincristina, vinorelbina, vinorelbina, vindesina y vinblastina.
16. 16. La formulación de acuerdo con la reivindicación 15, en donde cuando se selecciona la vincristina, la dosis para animales es de aproximadamente 0.06 a 2 mg/m2 y la dosis para humanos es de aproximadamente 0.1 a 3 mg/m2 y cuando se selecciona la vinorelbina, la dosis para animales es de aproximadamente 1 .3 a alrededor de 60 mg/m2 y la dosis para humanos es de aproximadamente 2 a 90 mg/m2, en conde todas las dosis se basan en el área superficial corporal .
17. 17. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde dicho fármaco es un vesicante seleccionado del grupo que consiste de mecloretamina, mitramicina y dactinomicina.
18. 18. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde dicho fármaco es bisantreno.
19. 19. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde dicho fármaco es amsacrina.
20. 20. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde dicho fármaco es un taxano.
21. 21 . La formulación de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde dicho fármaco es paclitaxel.
22. 22. La formulación de acuerdo con la reivindicación 21 , en donde en donde la dosis para animales es de 6 a 90 mg/m2 y la dosis para humanos es de 10 a 400 mg/m , en donde ambas dosis se basan en el área superficial corporal.
23. 23. Una formulación para tratar a un paciente que tiene un neoplasma por inhalación comprendiendo: (1) una cantidad segura y efectiva de un fármaco antineoplástico que tiene un peso molecular por arriba de 350, que no exhibe toxicidad substancial pulmonar; y
24. 24. La formulación de acuerdo con la reivindicación 23, en donde dicho neoplasma es un neoplasma pulmonar, un neoplasma de la cabeza y cuello, o un neoplasma sistémico.
25. 25. La formulación de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el fármaco está en la forma de un líquido, un polvo, un aerosol líquido, o un aerosol en polvo.
26. 26. La formulación de acuerdo con ia reivindicación 23, en donde el fármaco tiene una afinidad de unión a proteínas de 25% o más.
27. 27. La formulación de acuerdo con la reivindicación 26, en donde dicho fármaco tiene una afinidad de unión a proteínas de 50% o más.
28. 28. La formulación de acuerdo con la reivindicación 23, en donde dicho fármaco tiene un peso molecular por arriba de 400.
29. 29. Una formulación para tratar a un paciente para un neoplasma por inhalación que comprende: una cantidad segura y efectiva de un taxano en una cantidad efectiva de vehículo comprendiendo glicol de polietileno (PEG) y un alcohol.
30. 30. La formulación de acuerdo con la reivindicación 29, que comprende además un ácido, dicho ácido presente en una cantidad efectiva para estabilizar a dicho taxano.
31. 31 . La formulación de acuerdo con la reivindicación 29, en donde dicho alcohol es etanol.
32. 32. La formulación de acuerdo con la reivindicación 29, en donde dicho ácido es un ácido orgánico.
33. 33. La formulación de acuerdo con la reivindicación 29, en donde dicho ácido es ácido cítrico.
34. 34. La formulación de acuerdo con la reivindicación 29, en donde dicho taxano comprende paclitaxel .
35. 35. La formulación de acuerdo con la reivindicación 34, que comprende alrededor de 8% a 40% de glicol de polietileno, de alrededor de 90% a 60% de alcohol y de aproximadamente 0.01 % a 2% de ácido.
36. 36. La formulación de acuerdo con la reivindicación 35, en donde dicha cantidad segura y efectiva provee una dosis para animales de aproximadamente 6 a alrededor de 90 mg/m2 y una dosis para h umanos de aproximadamente 10 a 400 mg/m2, en donde la dosis se basa en el área de superficie corporal .
37. 37. una formulación para tratar a un paciente para un neoplasma por inhalación comprendiendo: una cantidad segura y efectiva de un fármaco seleccionado del grupo que consiste de carmustina, dacarbazina, melfalano, mercaptopurina, mitoxantrona, esorubicina, teniposido, aclacinomicina, plicamicina, estreptozocina, y menogarilo; y una cantidad segura y efectiva de un veh ículo farmacéuticamente efectivo, en donde los fármacos no exhiben toxicidad pulmonar substancial .
38. 38. Una formulación para tratar a un paciente para un neoplasma por inhalación que comprende: una cantidad segura y efectiva de un fármaco seleccionado del grupo que consiste de fosfato de estramustina, geldanamicina, briostatina, suramina, carboxiamido-triazoles ; onconasa y SU 101 y su metabolito activo SU20; y una cantidad segura y efectiva de un vehículo farmacéuticamente efectivo, en donde dichos fármacos no exhiben toxicidad pulmonar substancial . 39. U na formulación para tratar a un paciente para un neoplasma por inhalación que comprende: una cantidad segura y efectiva de un fármaco seleccionado del grupo que consiste de fosfato de estramustina, geldanamicina, briostatina, suramina, carboxiamido-triazoles ; onconasa y SU 101 y su metabolito activo SU20; y una cantidad segura y efectiva de un vehículo farmacéuticamente efectivo, en donde los fármacos no exhiben toxicidad pulmonar substancial .
39. 39. U na formulación para tratar a un paciente para un neoplasma por inhalación que comprende: una cantidad segura y efectiva de etoposido y un vehículo de DMA.
40. 40. La formulación de acuerdo con la reivindicación 39, en donde . la formulación provee una dosis para animales de aproximadamente 4.6 a 200 mg/m2 y una dosis para humanos de aproximadamente 7 a alrededor de 300 mg/m2, en donde dichas dosis se basan en el área de superficie corporal.
41. 41 . Una formulación para tratar a un paciente para un neoplasma por inhalación que comprende una cantidad segura y efectiva de una microsuspensión de 9-aminocamptotecina en un veh ículo acuoso.
42. 42. La formulación de acuerdo con la reivindicación 39, en donde la formulación provee una dosis para animales de aproximadamente 2.6 a 10 mg/m2 y una dosis para humanos de aproximadamente 0.04 a 15 mg/m2, en donde dichas dosis están basadas en el área de superficie corporal.
43. 43. Una formulación para tratar a un paciente que tiene un neoplasma que comprende: administrar a dicho paciente por inhalación ; (1 ) una cantidad efectiva de fármaco antineoplástico altamente tóxico; y (2) una cantidad efectiva de un quimioprotector en donde dicho q uimioprotector reduce o elimina efectos tóxicos en el paciente que son un resultado de administrar fármacos antineoplásticos altamente tóxicos.
44. 44. La formulación de acuerdo con la reivindicación 43, en donde el quimioprotector reduce o elimina toxicidad sistémica en dicho paciente.
45. 45. La formulación de acuerdo con la reivindicación 43, en donde el quimioprotector reduce o elimina la toxicidad en el tracto respiratorio en dicho paciente .
46. 46. La formulación de acuerdo con la reivindicación 43, en donde el quimioprotector comprende dexrazoxano (ICRF-187), mesna (ORG-2766), etiofos (WR2721 ) , o una mezcla de los mismos.
47. 47. La formulación de acuerdo con la reivindicación 43, en donde el quimioprotector se administra antes, después o durante la administración de dicho fármaco antineoplástico.
48. 48. La formulación de acuerdo con la reivindicación 43, en donde el fármaco antineoplástico comprende un no vesicante.
49. 49. La formulación de acuerdo con la reivindicación 43, en donde el fármaco antineoplástico comprende un vesicante moderado.
50. 50. La formulación de acuerdo con la reivindicación 43, en donde el fármaco antineoplástico comprende un vesicante severo.
51. 51 . La formulación de acuerdo con la reivindicación 43, en donde el fármaco antineoplástico comprende bleomicina.
52. 52. La formulación de acuerdo con la reivindicación 43, en donde el fármaco antineoplástico comprende doxorubicina.
53. 53. La formulación de acuerdo con la reivindicación 43, en donde el fármaco antineoplástico comprende mitomicina-C.
54. 54. Un método para tratar a un paciente que tiene un neoplasma que comprende: administrar a dicho paciente por inhalación, (1 ) una cantidad efectiva de un fármaco antineoplástico altamente tóxico; y (2) una cantidad efectiva de un quimioprotector, en donde el quimioprotector reduce o elimina los efectos tóxicos en el paciente lo cual es un resultado de la administración de dicho fármaco antineoplástico altamente tóxico.
55. 55. El método de acuerdo con la reivindicación 54, en donde el quimioprotector reduce o elimina la toxicidad sistémica en dicho paciente.
56. 56. El método de acuerdo con la reivindicación 54, en donde el quimioprotector reduce o elimina la toxicidad en el tracto respiratorio en dicho paciente.
57. 57. El método de acuerdo con la reivindicación 54, en donde el quimioprotector comprende dexrazoxano (ICRF-187), mesna (ORG-2766) , etiofos (WR2721 ) , o una mezcla de los mismos.
58. 58. El método de acuerdo con la reivindicación 54, en donde el quimioprotector se administra antes, después o durante la administración del fármaco antineoplástico.
59. 59. El método de acuerdo con la reivindicación 54, en donde el fárm aco antineoplástico com prende un no vesicante.
60. 60. El método de acuerdo con la reivindicación 54, en donde el fármaco antineoplástico comprende un vesicante moderado.
61. 61. El método de acuerdo con la reivindicación 54, en donde el fármaco antineoplástico comprende un vesicante severo.
62. 62. El método de acuerdo con la reivindicación 54, en donde el fármaco antineoplástico comprende bleomicina.
63. 63. El método de acuerdo con la reivindicación 54, en donde el fármaco antineoplástico comprende doxorubicina.
64. 64. El método de acuerdo con la reivindicación 54, en donde el fármaco antineoplástico comprende mitomicina-C.
65. 65. Un método para tratar a un paciente que tiene un neoplasma que comprende: administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un fármaco antineoplástico no encapsulado a dicho paciente por inhalación , el fármaco seleccionado del grupo que consiste de fármacos antineoplásticos en donde cuando se inyectan intradérmicamente 0.2 mi de dicho fármaco a ratas, a la concentración clínica para uso IV en seres humanos: (a) resulta una lesión la cual es mayor que 20 mm2 de área catorce d ías después de dicha inyección intradérmica; y (b) por lo menos el 50% de las ratas probadas tienen estas lesiones.
66. 66. El método de acuerdo con la reivindicación 65, en donde cuando dicho fármaco es doxorubicina o sulfato de vinblastina, el fármaco se inhala en ausencia de perfluorocarbono.
67. 67. El método de acuerdo con la reivindicación 65, en donde el neoplasma es un neoplasma pulmonar, un neoplasma de la cabeza y cuello, u otro neoplasma sistémico.
68. 68. El método de acuerdo con la reivindicación 65, en donde el fármaco se inhala como un aerosol líquido o como un aerosol en polvo.
69. 69. El método de acuerdo con la reivindicación 65, en donde el paciente es un mamífero.
70. 70. El método de acuerdo con la reivindicación 65, en donde el paciente es un ser humano.
71. 71. El método de acuerdo con la reivindicación 65, en donde el fármaco es una antraciclina seleccionada del grupo que consiste de doxorubicina, daunorubicina, metoximorfolinodoxorubicina, epirubicina, cianomorfolinil doxorubicina, y idarubicina.
72. 72. El método de acuerdo con la reivindicación 65, en donde el fármaco es un vinca alcaloide.
73. 73. El método de acuerdo con la reivindicación 65, en donde el fármaco se selecciona del grupo que consiste de vincristina, vinorelbina, vindesina y vinblastina.
74. 74. El método de acuerdo con la reivindicación 65, en donde el fármaco se selecciona del grupo que consiste de mecloretamina, mítramicina y dactinomicina.
75. 75. El método de acuerdo con la reivindicación 65, en donde el fármaco comprende bisantreno.
76. 76. El método de acuerdo con la reivindicación 65, en donde el fármaco comprende amsacrina.
77. 77. El método de acuerdo con la reivindicación 65, en donde el fármaco comprende un taxano.
78. 78. El método de acuerdo con la reivindicación 77, en donde el taxano comprende doxitaxel .
79. 79. El método de acuerdo con la reivindicación 77, en donde el fármaco comprende paclitaxel.
80. 80. El método para tratar a un paciente que tiene un neoplasma que comprende: administrar una cantidad efectiva de un fármaco antineoplástico no encapsulado altamente tóxico a un paciente por inhalación , en donde el peso molecular de dicho fármaco está por arriba de 350, y dicho fármaco no tiene toxicidad pulmonar substancial.
81. 81 . El método de acuerdo con la reivindicación 80, en donde el neoplasma es un neoplasma pulmonar, un neoplasma de la cabeza y cuello, o un neoplasma sistémico.
82. 82. El método de acuerdo con la reivindicación 80, en donde el fármaco se inhala como un aerosol líquido o como un aerosol en polvo .
83. 83. El método de acuerdo con la reivindicación 80, en donde el fármaco tiene una afinidad de unión a proteínas de 25% o más.
84. 84. El método de acuerdo con la reivindicación 83, en donde el fárm aco tiene una afinidad de unión de proteínas de 50% o más.
85. 85. El método de acuerdo con la reivindicación 80, en donde el fármaco se selecciona del grupo que comprende doxorubicina, epirubicina, daunorubicina, metoximorfolínodoxorubicina, cianomorfolinil doxorubicina y idarubicina.
86. 86. El método de acuerdo con la reivindicación 80, en donde el fármaco es un vinca alcaloide administrado sin presencia de un perfluorocarbono.
87. 87. El método de acuerdo con la reivindicación 80, en donde el fármaco se selecciona del grupo que consiste de vincristina, vinorelbina, vindesina y vinblastina.
88. 88. El método de acuerdo con la reivindicación 80, en donde el fármaco es mecloretamina, mitramicina o dactinomicina.
89. 89. El método de acuerdo con la reivindicación 80, en donde el fármaco es bisantreno o amsacrina.
90. 90. El método de acuerdo con la reivindicación 80, en donde el fármaco es doxitaxel o paclitaxel.
91. 91 . El método de acuerdo con la reivindicación 80, en donde el paciente es un mam ífero .
92. 92. El método de acuerdo con la reivindicación 80, en donde el paciente es un ser humano.
93. 93. Un método para tratar a un paciente para un neoplasma que comprende: administrar una cantidad efectiva de un fármaco antineoplástico a dicho paciente por inhalación ; y administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva del mismo y/o diferente fármaco antineoplástico a dicho paciente parenteralmente.
94. 94. El método de acuerdo con la reivindicación 93, en donde también se trata al paciente por radioterapia.
95. 95. El método de acuerdo con la reivindicación 93, en donde el paciente también se trata con inmunoterapia.
96. 96. El método de acuerdo con la reivindicación 93, en donde el paciente también se trata con terapia de genes.
97. 97. El método de acuerdo con la reivindicación 93, en donde al paciente también se le administraron fármacos quimioprotectores.
98. 98. El método de acuerdo con la reivindicación 93, en donde a dicho paciente también se le administraron fármacos quimiopreventivos.
99. 99. Un método para tratar a un paciente para un neoplasma que comprende: administrar una cantidad efectiva de un fármaco antineoplástico a dicho paciente por inhalación ; y administrar una cantidad efectiva del mismo y/o diferente fármaco antineoplástico a dicho paciente por perfusión de órganos aislada .
100. 100. El método de acuerdo con la reivindicación 99, en donde el paciente es un mam ífero.
101. 101 . El método de acuerdo con la reivindicación 99, en donde el paciente es un ser humano.
102. 102. El método de acuerdo con la reivindicación 99, en donde el paciente también se trató por radioterapia.
103. 103. El método de acuerdo con la reivindicación 99, en donde el paciente también se trató por inmunoterapia.
104. 104. El método de acuerdo con la reivindicación 99, en donde el paciente también se trató por terapia de genes.
105. 105. El método de acuerdo con la reivindicación 99, en donde al paciente también se le administraron fármacos quimioprotectores.
106. 106. El método de acuerdo con la reivindicación 99, en donde al paciente también se le administraron fármacos quimiopreventivos.
107. 107. Un método para tratar a un paciente para neoplasma pulmonar que comprende: (1 ) seleccionar uno o más fármacos antineoplásticos eficaces para tratar a dicho neoplasma y que tiene un tiempo de residencia en la mucosa pulmonar suficiente para ser eficaz en el tratamiento de dicho neoplasma pulmonar; y (2) administrar dichos fármacos a dicho paciente por inhalación en una forma no encapsulada.
108. 108. El método de acuerdo con la reivindicación 107, en donde cuando 0.2 mi de dicho fármaco o por lo menos uno de dichos fármacos se inyecta intradérmicamente a ratas, a la concentración clín ica para uso parenteral en seres humanos: A. resulta una lesión que es mayor que 20 mm2 de área , catorce d ías después de dicha inyección intradérmica; y B. por lo menos el 50% por ciento de las ratas tratadas tienen estas lesiones.
109. 109. El método de acuerdo con la reivindicación 108, en donde dicha formulación da como resultado una lesión que es mayor que aproximadamente 10 mm2 en área, 30 días después de dicha inyección intradérmica; y por lo menos aproximadamente el 50% de las ratas probadas tienen estas lesiones de bastante duración.
110. 1 10. El método de acuerdo con la reivindicación 107, en donde el peso molecular de por lo menos uno de los fármacos seleccionados está por arriba de 350.
111. 1 1 1 . El método de acuerdo con la reivindicación 107, en donde dicho paciente es un mamífero.
112. 1 12. El método de acuerdo con la reivindicación 107, en donde dicho paciente es un ser humano.
113. 1 13. Un método de uso, que comprende la administración de uno o más fármacos anticancerígenos altamente tóxicos no encapsuiados a un mam ífero por inhalación, en donde por lo menos uno de dichos fármacos comprende un vesicante severo.
114. 1 14. U n aparato para tratar a un paciente para un neoplasma por inhalación que comprende: en combinación un nebulizador y una formulación para tratar un neoplasma que comprende: (1 ) un fármaco anticancerígeno no encapsulado, y (2) u n veh ículo farmacéuticamente aceptable; en donde cuando 0.2 mi de dicha formulación se inyecta intradérmicamente a ratas, a la concentración cl ínica para uso parenteral en seres humanos; (a) resulta una lesión la cual es mayor que aproximadamente 20 mm2 en área catorce días después de dicha inyección intradérmica; y (b) por lo menos el 50% de las ratas probadas tienen estas lesiones.
115. 1 15. El aparato de acuerdo con la reivindicación 1 14, en donde la formulación da como resultado una lesión que es mayor que aproximadamente 10 mm2 en área, 30 días después de dicha inyección intradérmica; y por lo menos aproximadamente 50% de las ratas probadas tienen estas lesiones de larga duración.
116. 1 16. El aparato de acuerdo con la reivindicación 1 14, en donde la formulación comprende además una antraciclina.
117. 1 17. El aparato de acuerdo con la reivindicación 1 16, en donde la antraciclina se selecciona del grupo que consiste de epirubicina, daunorubicina, metoximorfolinodoxorubicina, cianomorfolinil doxorubicina, doxorubicina, y idarubicina.
118. 1 18. El aparato de acuerdo con la reivindicación 1 14, en donde la formulación comprende además un vinca alcaloide.
119. 119. El aparato de acuerdo con la reivindicación 1 18, en donde el vinca alcaloide se selecciona del grupo que consiste de vincristina, vinorelbina, vinorelbina, vindesina y vinblastina.
120. 120. El aparato de acuerdo con la reivindicación 1 14, en donde dicha formulación comprende un vesicante seleccionado del grupo que consiste de mecloretamina, mitramicina y dactinomicina.
121. 121. El aparato de acuerdo con la reivindicación 1 14, en donde dicha formulación comprende además bisantreno o amsacrina.
122. 122. El aparato de acuerdo con la reivindicación 1 14, en donde dicha formulación además comprende un taxano.
123. 123. La formulación de acuerdo con la reivindicación 122, en donde el taxano es paclitaxel o doxitaxel.
124. 124. U na mascarilla para inhalación para administrar aerosoles a u n paciente que comprende: a. medios para tapar la boca y nariz de dicho paciente, que tiene un extremo abierto y un extremo cerrado, el extremo abierto adaptado para colocarlo sobre la boca y nariz de dicho paciente; b. orificios su perior e inferior en dicho extremo cerrado adaptado para insertar un tubo de salida de nariz y un tubo de inhalación de boca; c. dicho tubo de salida de nariz unido a dicho orificio superior, adaptado para aceptar la respiración exhalada de la nariz de dicho paciente; d . una válvula de una vía en el tubo de nariz adaptado para permitir la exhalación pero no la inhalación ; e. d icho tubo de inhalación de la boca teniendo un extremo externo y uno interno , i n sertado parcial mente a través del orificio inferior, el extremo interno contin uan do al final en la parte posterior de la boca de dicho paciente, el extremo del tubo de inhalación se corta en un ángulo de manera que demás la porción inferior se extiende más en la boca de los pacientes que en la porción superior y se adapta para ajustar la curvatura de la parte posterior en la boca del paciente; y f. un adaptador en forma de Y unido al extremo exterior del tubo de inhalación de la boca.
125. 125. La mascarilla de acuerdo con la reivindicación 124, que comprende además un vesicante moderado presente en el tubo de inhalación.
126. 126. La mascarilla de acuerdo con la reivindicación 124, que comprende además un vesicante severo presente en el tubo de inhalación.
127. 127. Cualquiera y todos los aspectos novedosos o combinación de aspectos, descritos en la especificación de esta solicitud.