MXPA99005778A - Derivados de peptidos ciclicos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula I:ciclo-(Arg-X-Asp-R1) en donde X representa Gli, Ala o NH-NH-CO, R1 es un resto de fórmula II:y R2, R3, R4 tienen los significados indicados anteriormente y sus sales pueden ser empleados en calidad de inhibidores de la integrina, en particular para la profilaxis y el tratamiento de las enfermedades del sistema circulatorio, las trombosis, el infarto de miocardio, las enfermedades coronarias, la arteriosclerosis, los procesos patológicos que se propagan o sostienen por angiogénesis, y en la terapia de los tumores.

Description

DERIVADOS DE PEPTIDOS CÍCLICOS Campo de la Invención.

El invento se refiere a los compuestos de fórmul a I : ciclo- (Arg-X-Asp-R1) (I), en donde X representa Gli, Ala o NH-NH-CO, en donde los aminoácidos mencionados también pueden estar deriva tizados y los restos de aminoácidos se encuentran unidos entre sí mediante una unión del tipo peptídica a través de los grupos de a-amino y a- carboxi lo , RJ es un resto de fórmula II Ref.: 30579 Ref: 030579 R , R- R' representan independientemente H, A, Ar, R -Ar, Het R°-Het A representa alquilo de 1 a 6 átomos de C, Ar representa fenilo no sustituido o mono-, di- o trisstituido con R7, R8 o R9, o naftilo no substituido, R- representa alquileno de 1 a 6 átomos de C, R6, R6' representan independientemente H, A, bencilo o fenilo, R7, R8, R9 representan independientemente R6, OR6, Hal, N02, NR6R6' , NHCOR6, CN, NHS02R6, COOR6 o COR6, Hal represente F, Cl, Br o I Het representa un heterociclo de uno o dos núcleos que contiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S y que puede no estar sustituido o estar mono, di o trisustituido con Hal, A, NR6R6, CN o N02, incluyendo, en el caso de los restos de aminoácidos y derivados de aminoácidos ópticamente activos, tanto las formas D como las formas L, y sus sales Antecedentes de la Invención En la patente alemana n° 4.310.643 o en la patente europea n° 0 683 173 se describen péptidos cíclicos similares.

El objetivo del invento era el de desarrollar nuevos compuestos con propiedades valiosas. En particular compuestos que puedan ser empleados en la elaboración de medicamentos .

Descripción de la Invención Se descubrió que los compuestos de fórmula I y sus sales poseen propiedades farmacológicas valiosas y se toleran bien. Ante todo actúan como inhibidores de la integrina, en particular inhibiendo la interacción de los receptores de integrina, av, ß3, o ßs con los ligandos como, por ejemplo, la unión de fibrinógeno al receptor de integrina ß3. Estos compuestos presentan un efecto particular en el caso de las integrinas avß?, avß3, 0C?I ß3 y también avß6 y ocvßs • Este efecto puede ser comprobado, por ejemplo, según el método que describen J. W. Smith y colaborado es en J. Biol. Chem. 265, páginas. 12267 a 12271 (1990) .

P.C. Brooks, R. A. Clark y D. A. Cheresh describen en Science 264, páginas. 569-71 (1994), la dependencia del comienzo de la angiogénesis de la in eracción entre las integrinas vasculares y las proteínas extracelulares de matriz.

La posibilidad de inhibir este intercambio y asi introducir la apotosis (muerte programada de células) de células vasculares angiogénicas mediante un péptido cíclico se describe en Cell 79, páginas 1157-64 (1994), por P. C. Brooks, A. M. Montgomery, M. Rosenfeld, R. A. Reisfeld, T. Hu, G. Klier y D. A. Cheresh.

Los compuestos de fórmula I que bloquean la interacción de los receptores de integrina con los ligandos tal como, por ejemplo, la unión de fibrinógeno al receptor de fibrinógeno (glicoproteí a Ilb/IIIa), actúan en calidad de antagonistas de la GPIIb/IIIA y evitan la proliferación de células tumorales por metástasis. Este concepto está sustentado por las siguientes observaciones : La extensión de células tumorales de un tumor local al sistema vascular se produce a través de la formación de microagregados (microt rombos ) por interacción de las células tumorales con plaquetas. Las células tumorales se encuentran protegidas y camufladas en el microagregado y no son reconocidas por las células del sistema inmunol ógi co .

Los microagregados se pueden fijar a las paredes de los vasos, lo cual facilita la int ernalización de las células tumorales en el tejido. Dado que la formación de microtrombos está facilitada por la unión de fibrinógeno a los receptores de fibrinógeno en plaquetas activadas, los antagonistas de la GPIIa/IIIb pueden ser considerados inhibidores activos de la metástasis.

Los compuestos de fórmula I pueden ser empleados en la medicina y veterinaria como sustancias activas de los medicamentos, en particular para la profilaxis y/o terapia de las trombosis, el infarto de miocardio, la arterieesclerosis, las inflamaciones, la apoplejía, la angina de pecho, las enfermedades tumorales, las enfermedades osteolíticas tales como la osteoporosis, las enfermedades angiogénicas patológicas tales como las inflamaciones, las enfermedades oftalmológicas, la retinopatía diabética, la degeneración macular, la miopía, la his toplasmosis ocular, la artritis reumática, la os t eoartri t is , el glaucoma rubeótico, la colitis ulcerativa, el Morbus Crohn, la ateroesclerosis , la psoriasis, la restenosis después de una angioplastia, la infección viral, la infección bacteriana, la infección por hongos, las insuficiencias renales agudas y en la cicatrización de heridas para ayudar a los procesos curativos.

Los compuestos de fórmula I pueden ser empleados en calidad de sustancias con efecto antimicrobiano en operaciones en las que se utilizan materiales biológicos, implantes, un catéter o un marcapasos. En estos casos actúan como sustancias antisépticas. El efecto de la actividad antimicrobina puede ser comprobado de acuerdo al procedimiento descripto por P. Valentin-Weigund y colaboradores en "Infection and Im unity, páginas. 2851 a 2855 (1988) .

Dado que los compuestos de fórmula I inhiben la unión de fibrinógeno y, por lo tanto, constituyen ligandos de los receptores de fibrinógeno situados sobre las plaquetas, estos pueden ser empleados in vivo como agentes de diagnóstico para la detención y localización de trombos en el sistema vascular, siempre y cuando se encuentren sustituidos, por ejemplo, con un resto radioactivo o detectable con radiación ÜV .

Los compuestos de fórmula I, en su condición de inhibidores de la unión de fibrinógeno, también pueden ser empleados en calidad de agentes auxiliares efectivos para el estudio del metabolismo de las plaquetas en sus diferentes estados de activación o de los mecanismos intracelulares de señalización del receptor de fibrinógeno. La unidad detectable de un marcador (o trazador) introducido, por ejemplo, la marcación isotópica con 3H, permite estudiar los mecanismos mencionados después de producida la unión al receptor.

Las abreviaciones de restos de aminoácidos que se indican en este texto corresponden a los restos de los aminoácidos siguientes: Ala Alanina AMP - Resto de aminomet ilfenilo Asn Asparagina Asp Ácido aspártico Arg Arginina Cis Cisteína Gln Glutamina Glu Acido glutámico Gli - Glicina His Histidina Homo- Phe Homo- fenilalanina Ile Isoleucina Leu Leucina Lis Lisina Met Metionina Nle Norleucina Orn Ornitina Phe Fenilalanina Phg Fenilglicina 4-Hal -Phe 4 -halógeno- fenilalanina Pro Prolina Ser - Serina Thr Treonina Trp Triptofano Tir Tirosina Val Val ina .

El resto 3-AMP tiene la estructura siguiente Además, los restos que se indican a continuación significan lo siguiente: Ac Acetilo BOC Terbutoxicarbonilo CBZ o Z Benciloxicarbonilo DCC1 Diciclohexilcarbodiimida DMF Dimetilformamida EDC1 N-etil-N, N'- (dimetilaminopropil) carbodiimida Et Etilo FCA Acido flúores ceincarboxílico Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonilo HOBt 1-hidroxibenzotriazol Me Metilo MBHA -me til-benzhidrilamina Mtr 4 -metoxi -2, 3, 6-trimetilfenilsulfonilo HONSu N-hidroxisuccinimida Obzl Ester bencílico OtBu Ester terbutílico Oct Octanoilo OMe Ester metílico Oet Ester etílico POA Fenoxiacetilo Sal Saliciloilo TFA Acido trifluoroacético Trt Tritilo ( trifenilmetilo ) Si los aminoácidos indicados anteriormente presenten varias formas enantiómeras, entonces el presente texto también abarca - por ejemplo, como componente de los compuestos de fórmula I - todas estas formas y sus mezclas (por ejemplo, las formas DL) . Además, los aminoácidos pueden estar protegidos - por ejemplo como componentes de los compuestos de fórmula I con grupos protectores en s i conocidos .

Entre los compuestos del invento también se incluyen los llamados "promedicamentos", es decir, compuestos de fórmula I que han sido derivati zados con, por ejemplo, grupos de alquilo o acilo, azúcares u oligopé tidos , los cuales se escinden rápidamente en el organismo liberando así los compuestos activos del invento.

A este grupo también pertenecen los polímeros biodegradables de los compuestos del invento, tal como se los describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, páginas 61 a 67 (1995) .

Los aminoácidos cuya configuración no se indica en forma explícita tienen una configuración (S) o (L) .

También es objeto del invento un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y sus sales, caracterizado porque a) se trata un compuesto de fórmula III H-Z-OH (III) en donde representa -Arg-X-Asp-R1- -X-Asp-Rx-Arg- -Asp-R1-Arg-X o -R1-Arg-X-Asp-, y X y R1 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, o un derivado reactivo de un compuesto de fórmula II con un agente de ciclación, b) se libera un compuesto de fórmula I de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente de solvósis o hidrogenólisis, y/o se transforma una base o ácido de fórmula I en una de sus sales por tratamiento con un ácido o una base.

Los restos X, R1, R2, R3 y R4 que se mencionan en este texto tienen los significados indicados para las fórmulas I, II y III, salvo indicación contraria.

En las formulas indicadas anteriormente, alquilo representa preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terbutilo, luego también pentilo, 1-, 2- ó 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- ó 2 , 2 -dimetilpropilo , 1-et ilpropilo , hexilo , 1-, 2-, 3- ó -me t ilpentilo , 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3-, ó 3 , 3 -dimet ilbut i lo , 1- ó 2 -etilbutilo , 1-etil-l-me tilpropilo , 1-etil-2 -me tilpropilo , 1,1,2- ó 1 , 2 , 2 -trimetilpropilo .

R2 y R3 representan, independientemente uno del otro, preferentemente, por ejemplo, H o A, luego también Ar o R5-Ar.

R4 representa preferentemente, por ejemplo, H, A, Ar ó R5-Ar, luego también Het ó R5-Het.

Cuando R representa alquilo, entonces un grupo de metilo de dicha cadena de alquilo también puede estar reemplazado por N, O o S.

Alquileno representa preferentemente metileno, etiieno, propileno, butileno, pentileno o hexileno .

R5-Ar representa preferentemente bencilo o fenetilo .

Los aminoácidos y restos de aminoácidos indicados también pueden estar derivatizados , prefiriéndose los derivados de N-metilo, N-etilo, N-propilo, N-bencilo o Ca-metilo. También se prefieren los derivados de Asp y Glu, en particular los esteres de metilo, etilo, propilo, butilo, terbutilo, neopentilo o bencilo de los grupos de carboxilo de las cadenas laterales, luego también los derivados de la Arg, cuyo grupo NH-C ( =NH ) -NH2- puede estar sustituido con un resto de acetilo, benzoilo, metoxicarbonilo.

R representa preferentemente, por ejemplo, H, metilo o etilo, luego bencilo o fenilo.

OR* representa preferentemente, por ejemplo, hidro.xi o metoxi.

COR6 representa alcanoilo, prefiriéndose el formilo, acetili, propionilo, butirilo, pentanoilo o hexanoilo .

Ar representa fenilo no sustituido, preferentemente -tal como se indicó anteriormente - monosustituido, en particular preferentemente fenilo, o-, m- ó p-tolilo, o-, m- ó p-etilfenilo , o-, m- ó m- ó p-propilfenilo , o-, m- ó p-isopropil-fenilo , o-, m- ó p-terbutilfenilo , o-, m- ó p- trifluorometil-fenilo , o-, m- ó p-hidroxi fenilo , o-, m- ó p-ni trofenilo , o-, m- ó p-aminofenilo, o-, m- ó p- (N-metilamino ) -fenilo , o-, m- ó- p-acetamidofenilo , o-, m- ó p— ( trifluorometoxi ) -fenilo, o- - ó p-metoxifenilo , o- m- ó p-et oxi fenilo , o-, m- ó p-carboxifenilo , o-, m- ó p-metoxicarbonilfenilo , o-, - ó p-etoxicarbonil fenilo , o-, m- ó p-benciloxicarbonilfenilo , o-, m- ó p-( carboximetiloxi ) -fenilo , o-, m- ó p-(metoxicarbonil etiloxi ) -fenilo , o-, m- ó p-(met oxicarbonil-e tiloxi ) -fenilo , o-, m- ó p-(N,N-dimetilamino )- feni lo , o-, m- ó p- ( N-et i lamino ) -fenilo, o-, m- ó p- (N , N-di etilamino ) -fenilo , o-, m- ó p-flurofenilo, o-, m- ó p-bromofenilo , o-, m-ó p-clorofenilo , o-, m- ó p- ( di fluorometoxi ) -fenilo, o-, m- ó p- ( fluoromet oxi ) -fenilo , o-, - ó p-formilfenilo , o-, m- ó p-acetilfenilo , o-, m- ó p-propionil fenilo , o-, m- ó p-butiril fenilo , o-, m- ó p-pentanoil fenilo , o-, m- ó p-(fenil-sulfonamidocarbonil ) -fenilo , o-, m- ó p-fenoxifenilo , o-, - ó p-metil tiofenilo , o-, m- ó p-metilsulfinilfenilo , o-, m- ó p-meti lsul fonilfenilo o naftilo.

Het representa preferentemente 2- ó 3-furilo, 2- ó 3-tienilo, 1-, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-imidazolilo , 1-, 3-, 4- ó 5 -pirazoli lo , 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5- isoxazolilo , 2 - , 4- ó 5-tiazolilo, 3-, 4- ó 5 isotiazolilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ó 6-pirimidinilo , luego preferentemente 1 , 2 , 3-triazol-l- , -4- ó -5-ilo, 1 , 2 , -t riazol-1 - , -3- ó -5-ilo, 1- ó 5-tetrazolilo, 1 , 2 , 3 -oxa zol- 4 - ó -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- ó 5-ilo, 1 , 3 , A -tiadiazol-2 - ó -5-ilo, 1 , 2 , 4 -1iadiazol-3- ó -5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4 - ó -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- ó 6-2H-tiopiranilo , 2- 3- ó -4H- t iopiranilo , 3- ó 4 -piridazinilo , pirazinilo, 2-, 3 - , A - , 5-, 6- ó 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7 -benz otienilo , 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-benzimidazolilo , 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7 -benzopirazolilo , 2-, 4-, 6- ó 7 -benzoxa z olilo , 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzisotiazolilo , 4-, 5-, 6- ó 7 -benzo-2 , 1 , 3-oxodiazolilo , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinoleilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinoleilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8 -ci cl olini lo , 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8 -quinazolinilo . Los restos heterocíclicos también pueden estar parcial o totalmente hidrogenados. Así Het también puede representar, por ejemplo, 2 , 3-dihidro-2 - , 3-, -4-ó 5-furilo, 2 , 5 -dihidro-2 - -3-, -4- ó -5-furilo, tetrahidro-2 - ó -3-furilo, 1 , 3-dioxolan- -ilo , tetrahidro-2- ó -3-tienilo, 2 , 3-dihidro-l- , -2-, -3-, -4- ó -5 -pirrolilo , 2 , 5 -dihidro-1 - , -2-, -3-, -4- ó -5 -pirrolilo , 1-, 2- ó 3 -pi rrolidinilo , te t rahidro-1- , -2- ó -4 -imidazolilo , 2,3-dihidro-1-, -2- -3-, -4- ó -5 -pira zolilo , t erahidro- 1 - , -3- ó -4 -pirazolilo , 1 , 4 -dihidro-1- , -2-, -3- ó -4-piridilo, 1 , 2 , 3 , 4 -1etrahidro-1- , -2-, -3-, -4-, -5- ó -6-piridilo, 1-, 2-, 3- ó -piperidinilo , 2-, 3- ó 4 -mor folinil o , te t rahidro-2 - , -3- ó -4-piranilo, 1 , 4 -dioxanilo , 1 , 3-dioxan-2 - , 4- ó -5-ilo, hexahidro-1- -3- ó -4- piridazinilo, hexahidro- 1- , -2-, -4- ó -5 -pi rimidinilo , 1-, 2- ó 3-piperazinilo , 1 , 2 , 3 , 4 - tet rahidro-1 , -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u 8 -quinoleilo , 1 , 2 , 3 , , tetrahidro-1, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-u -8 -isoquinoleilo .

El término "grupo protector de amino" representa preferentemente acetilo, propionilo, butirilo, fenilace tilo , benzoilo, toluilo, POA, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tri cloroetoxicarbonilo , BOC, 2 -yodoetoxicarbonilo , CBZ ( carbobenzoxi ) , 4 -metoxobenciloxicarbonilo , FMOC, Mtr o bencilo.

Los compuestos de fórmula I pueden tener uno varios centros quirales, por lo cual pueden presentar diferentes formas es teroisómeras . La fórmula I abarca todas estas formas.

Por lo tanto, constituyen un objeto particular del invento aquellos compuestos de fórmula I en los cuales al menos uno de los restos mencionados tiene_ uno de los significados preferidos que se indicaron anteriormente. Algunos grupos preferidos de compuestos pueden ser representados mediante las fórmulas parciales la a Ih, que responden a la fórmula I y en las cuales los restos que no se detallan explícitamente tiene los significados indicados para la fórmula I, a saber: en R' R- representan independientemente H o A, R- representa H, A, Ar, Het o R5- Het, y R* R6' representan H o A; en b ) R' R; representan independientemente H o A, R* representa H, A, Ar, R5-Ar, Het o R5-Het, R< R' representan H o A, y Ar representa fenilo no sustituido o monosustituido con R7; en c) R2, R3 representan independientemente H o A, R" representa H, A, Ar, R5-Ar, Het o R5-Het , R 6 , R6' representan H o A, Ar representa fenilo no sustituido o monosustituido con R7 , y Het representa un heterociclo aromático o saturado de un solo núcleo, que contiene 1 ó 2 átomos de N u O y que puede no estar sustituido o esta mono- o disustituido con Hal, A, NR6R6' , CN o N02; en d) R' R' representan independientemente H o A, R* representa H, A, Ar o R5-Ar, representan H o A, y Ar representa fenilo no sustituido o monosustituido con R7; en e X representa Gli o Ala, R' representa independientemente H o A, representa H, A, Ar o R5-Ar, R< R' representan H o A, y Ar representa fenilo no sustituido o monosustituido con R7.

Por lo general, tanto los compuestos de fórmula I como las sustancias de partida para su elaboración se preparan de acuerdo a métodos conocidos, tal como se describen en la literatura (por ejemplo, en ciertos trabajos como el de Houben Weyl, "Methoden der organischen Chemie" (Método de la Química Orgánica), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) y en condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para las reacciones mencionadas. También se puede hacer uso de variantes conocidas de estos métodos que no se detallan en este texto.

Si se desea, los materiales de partida se pueden preparar in situ, pero de manera tal que en lugar de aislarlos de la mezcla de reacción se los hace reaccionar directamente para formar los compuestos de fórmula I.

Los compuestos de fórmula I se pueden obtener preferentemente por ciclación de compuestos de fórmula III en las condiciones de una síntesis de péptidos. Para ello conviene trabajar de acuerdo a los métodos usuales de la síntesis de péptidos como, por ejemplo, los que se describen en Houben-Weyl, l.c, tomo 15/11, páginas 1 a 806 (1974) .

La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una agente de deshidratación, por ejemplo, de una carbodiimida tal como la DCC1 o EDC1, también, por ejemplo, de anhídrido propanofos fónico (véase Angew. Chem. 92 , página 129 (1980) , dif enilfosforilazida o 2-etoxi-N-etoxicarbonil-1-1 , 2-dihidroquinoleí na , en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado como diclorometano, un éter como tetrahidrofurano o dioxano, una amida como la DMF o dimetilacetamida, un nitrilo como el acetonitrilo, en di etilsul fóxido o en presencia de mezclas de estos disolventes, a temperaturas comprendidas entre aproximadamente -10 y 40, preferentemente entre 0o y 30°. Para favorecer las ciclación intramolecular frente a la unión peptídica intermolecular conviene trabajar con soluciones diluidas.

Los tiempos de reacción oscilan, según las condiciones empleadas, entre unos minutos y 14 di as .

En lugar de los compuestos de fórmula III también se pueden emplear los derivados de los compuestos de fórmula III, preferentemente un ácido carboxílico que ha sido activado previamente, o un halogenuro de ácido, un anhídrido simétrico o mixto o un éter activado. Este tipo de restos, que se emplean par activar el grupo de carboxilo en reacciones típicas de acilación, se encuentran descritos en la literatura (por ejemplo, en trabajos tales como el de Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de la Química Orgánica), Georg-Thieme -Verlag, Stuttgart) .

Los esteres activados se preparan preferentemente in situ, por ejemplo, agregando HOBt o N-hidroxisuccinimida.

Por lo general, la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, y cuando se emplea un halogenuro de ácido carboxílico se trabaja en presencia de un agente capturador del ácido, preferentemente de una base orgánica tal como la trietilamina, dimet ilanilina , piridina o quinoleína .

También puede ser favorable el agregado de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo o de otra sal alcalina o alcalinotérrea de un ácido débil, preferentemente de una sal de potasio, sodio, calcio o cesio.

Los compuestos de partida de fórmula III suelen ser nuevos y pueden ser preparados de acuerdo a métodos conocidos de la síntesis de pép idos .

Los compuestos de fórmula I también se pueden obtener por solvólisis, en particular hidrólisis, o por hidrogenólisis de sus derivados funcionales.

En calidad de sustancias de partida para la solvólisis o hidrogenólisis se prefieren aquellas sustancias que en lugar de uno o varios grupos de amino libre y/o grupos de hidroxilo libre cont ienen grupos de amino y/o de hidroxilo correspondientemente protegidos, preferentemente aquéllas que en lugar de un átomo de H unido a un átomo de N llevan un grupo protector de amino, por ejemplo aquellas que responden a la fórmula I, pero que en lugar de un grupo de NH2 llevan un grupo de NHR' (siendo R' un grupo protector de amino como, por ejemplo, BOC o CBZ) .

También se prefieren las sustancias de partida que en lugar del átomo de H de un grupo de hidroxilo llevan un grupo protector de hidroxilo, por ejemplo, aquéllas que responden a la fórmula I, pero que en lugar de una grupo de hidroxifenilo llevan un grupo de R' 'O-fenilo (siendo R' ' un grupo protector de hidroxilo) .

En la molécula de la sustancia de partida también pueden existir varios grupos, iguales o diferentes, de amino y/o de hidroxilo protegidos. Si los grupos protectores presentes son diferentes entre sí, entonces se los puede escindir en muchos casos de manera selectiva.

La expresión "grupo protector de amino" es conocida y se refiere a los grupos que se adecúan para proteger (bloquear) a un grupo de amino de las reacciones químicas, pero que se pueden escindir fácilmente después de haber llevado a cabo la reacción química deseada en otro sitio de la molécula. Ejemplos típicos de estos grupos son, en particular, los grupos no sustituidos o sustituidos de acilo, arilo, aralcoximetilo o de aralquilo. Dado que los grupos protectores de amino se escinden después de transcurrida la reacción deseada (o la secuencia de reacciones) , el tipo y el tamaño de los mismos no es un punto crítico; sin embargo se prefieren aquellos grupos de 1 a 20, en particular de 1 a 8 átomos de C. En el contexto del procedimiento del presente invento, la expresión "grupo de acilo" tiene una interpretación muy amplia. Abarca los grupos de acilo que derivan de ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos tales como, en particular, los grupos de alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y principalmente aralcoxicarbonilos . Ejemplos de grupos de acilo de este tipo son los grupos de alcanoilo tales como acetilo, propionilo y butirilo; aralcanoilo tales como fenilacetilo; aroilo tales como benzoilo o toluilo; aril oxial canoilo tales como POA; alcoxicarbonilo tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC, 2-yodoetoxicarbonilo; a ral qui loxicarboni lo tales como el CBZ ("carbobenzoxi") , 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC; arilsulfonilo tales como Mtr. Los grupos protectores de amino preferidos son BOC y Mtr, luego CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo.

La expresión "grupo protector de hidroxilo" también en conocida y se refiere a los grupos que se adecúan para proteger a un grupo de hidroxilo de las reacciones químicas, pero que se escinden fácilmente una vez concluida la reacción química deseada que se ha llevado a cabo en un sitio diferente de la molécula. Ejemplos típicos de estos grupos son los grupos sustituidos o no sustituidos de arilo, aralquilo o acilo que se han mencionado anteriormente, y también los grupos de alquilo. La naturaleza y el tamaño de los grupos protectores de hidroxilo no constituyen un punto critico, pues estos se vuelven a escindir una vez culminada la reacción química (o la secuencia de reacciones químicas) deseada; sin .embargo se prefieren los grupos de 1 a 20, en particular de 1 a 10 átomos de C. Ejemplos de grupos protectores de hidroxilo son, entre otros, el bencilo, p-ni t robenzoilo , p-toluenosulfonilo, terbutilo y acetilo, siendo el bencilo y el terbutilo los grupos particularmente preferidos . Los grupos de COOH de los ácidos aspárticos y glutámico se protegen preferentemente como esteres terbutílicos (por ejemplo, Asp (OBut) ) .

La liberación de los compuestos de fórmula I a partir de sus derivados funcionales se lleva a cabo - según el grupo protector empleado - por ejemplo, con ácido fuertes, convenientemente con TFA o ácido perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos fuertes tales como el ácido clorhídrico o sulfúrico, con ácidos carboxílicos orgánicos fuertes tales como el ácido tricloroacético , o con los ácidos sulfónicos tales como el bencenosul fónico o el p-toluenosulfónico. Es posible llevar a cabo la reacción en un disolvente inerte adicional, pero la presencia del mismo no es indispensable en todos los casos.

En calidad de disolventes inertes se pueden emplear preferentemente los disolventes orgánicos como, por ejemplo, los ácidos carboxílicos tales como el ácido acétilico, los éteres tales como el tetrahidrofuran o el dioxano, las amidas tales como DMF, los hidrocarburos halogenados tales como el metanol, etanol o isopropanol, y el agua.

También se pueden emplear las mezclas de estos disolventes. El TFA se emplea preferentemente en exceso y sin el agregado adicional de otros disolventes; el ácido perclórico se emplea en forma de una mezcla compuesta por ácido acético y ácido perclórico al 70% en una relación de 9:1. Las temperaturas de reacción para la escisión se encuentran comprendidas convenientemente entre aproximadamente 0 y 50°C, preferentemente entre 15 y 30°C (temperatura ambiente) .

Los grupos BOC, OBut y Mtr pueden ser escindidos preferentemente con, por ejemplo, TFA en diclorometano o con HCl aproximadamente 3N a 5N en dioxano, a una temperatura comprendida entre 15 y 30°C; el grupo FMOC puede ser escindido empleando una solución al 5.50% de dimetilamina, dietilamina o piperidina en DMF, a una temperatura comprendida entre 15 y 30°C.

El grupo de tritilo se emplea para proteger los aminoácidos histidina, asparagina, glutamina y cisteína. La escisión de dicho grupo se lleva a cabo, según el producto final deseado, con TFA/tiofenol al 10%, escindiéndose así el grupo de tritilo de todos los aminoácidos mencionados, mientras que con TFA / anisol o FA / tioanisol sólo se escinde el grupo de tritilo de la His, Asn y Gln, permaneciendo intacto el de la cadena lateral de la Cis.

Los grupos protectores que se separan por hidrogenólisis (por ejemplo, CBZ o bencilo) pueden ser escindidos, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, de un catalizador de metal noble tal como el paladio, convenientemente sobre un soporte como el carbón) . Los disolventes adecuados son los mismos que se han mencionado anteriormente, en particular los alcoholes tales como el metanol o el etanol, o las amidas tales como la DMF. Por lo general, la hidrogenólisis se lleva a cabo a temperaturas comprendidas entre 0 y 100°C y presiones entre 1 y 200 bares, preferentemente a temperaturas comprendidas entre 20 y 30°C y presiones comprendidas entre 1 y 10 bares. La hidrogenólisis del grupo CBZ transcurre favorablemente con un 5-10% de pd/C en metanol o con formiato de amonio (en lugar de hidrógeno) sobre pd/C en metanol/DMF, temperaturas comprendidas entre 20 y 30°C.

Una base de fórmula I se puede convertir en su sal por adición de una ácido, por ejemplo, por reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente inerte como el etanol y luego por evaporación de este último. Para esta reacción se adecúan particularmente los ácidos que forman sales aceptables desde el punto de vista fisiológico. Por lo tanto, se pueden emplear los ácidos inorgánicos como, por ejemplo, el ácido sulfúrico, nítrico, los hidrácidos tales como el ácido clorhídrico o bromhídrico, los ácidos fosfóricos tales como el ácido ortofosfórico, el ácido sulfámico, luego también los ácidos orgánicos, en particular los ácidos carboxílicos, sulfónicos - o sulfúricos mono o polibásicos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos tales como, por ejemplo, el ácido fórmico, acético, propiónico, piválico, die tilacé tico , malónico, succínico, pimélico, fumárico, maleico, láctico, tartárico, málico, cítrico, glucónico, ascórbico, nicotínico, i s onicot ínico , metanosulfónico o etanosulfónico, etanodi sul fónico, 2 -hidroxietanosul fónico, bencenosul fónico, p-toluensosul fónico, naftalenomonosulfónico , naftalenodisulfónico y laurilsulfúrico . Las sales de ácidos no aceptables desde el punto de vista fisiológico, por ejemplo los picratos, pueden ser empleados para aislar y/o purificar los compuestos de fórmula I.

También se puede convertir un ácido de fórmula I en una de sus sales metálicas o de amonio, aceptables desde el punto de vista fisiológico, por tratamiento con una base. Entre las sales se prefieren particularmente las sales de sodio, potasio, magnesio, calcio y amonio, luego también las sales de amonio sustituidas, por ejemplo, las sales de dime ti lamonio , die tilamoni o o diisopropilamonio , las de monoetanola onio , las de ciclohexilamonio, diciclohexil amonio, dibenciletilendiamonio , y también, por ejemplo, las sales formadas con arginina o lisina.

El invento también se refiere al empleo de los compuestos de fórmula I y/o de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico para elaborar preparaciones farmacéuticas, en particular por una vía no química. A estos fines, los compuestos pueden ser llevados a una forma de dosificación adecuada, junto con al menos un excipiente o producto auxiliar sólido, líquido y/o semilíquido y, eventualmente, en combinación con una o varias sustancias activas adicionales.

El invento también se refiere a las preparaciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula I y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico.

Estas preparaciones pueden ser empleadas en la medicina y la veterinaria en calidad de medicamento. Entre los excipientes se pueden mencionar las sustancias orgánicas o inorgánicas que son adecuadas para la aplicación enteral (por ejemplo, oral), parenteral o tópica o para la aplicación en forma de solución inhalante en aero s_p1, y que no reaccionan con los nuevos compuestos. Ejemplo de estos excipientes son el agua, los aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilengl icole s , polietilenglicoles, triacetato de glicerina, gelatina, los hidratos de carbono tales como la lactosa o el almidón, el estarato de magnesio, talco y la vaselina. Para la administración por vía oral se emplean, en particular, las tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, jugos o gotas, para la aplicación rectal los supositorios, paran la administración parenteral las soluciones, preferentemente las soluciones aceitosas o acuosas, y también las suspensiones, emulsiones o implantes, y para la aplicación tópica los ungüentos, las cremas o los polvos. Los nuevos compuestos también se pueden liofilizar y los productos liofilizados resultantes pueden ser empleados, por ejemplo, para la elaboración de preparaciones inyectables. Las preparaciones mencionadas pueden estar esterilizadas y/o contener sustancias auxiliares tales como lubricantes, conservadores, estabilizantes y/o agentes humectantes, agentes emulsionantes, sales para influenciar la presión osmótica, sustancias regul_adoras del pH, colorantes, sustancias correctoras del sabor y/o varias sustancias activas adicionales como, por ejemplo, una o varias vitaminas.

Para la aplicación en forma de solución inhalante en aerosol se pueden emplear aerosoles que contienen a la sustancia activa ya sea disuelta o suspendida en un gas portador o en una mezcla de gases (por ejemplo, C02 o clorofluocarburos ) . Las partículas de sustancias activa suelen tener convenientemente un tamaño de micrones, pudiéndose agregar también uno o varios disolventes adicionales que sean aceptable desde el punto de vista fisiológico como, por ejemplo, el etanol. Las soluciones inhalantes puede ser administ adas empleando inhaladores usuales.

Los compuestos de fórmula I y sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico pueden ser empleados en calidad de inhibidores de la integrina para combatir enfermedades, en particular las trombosis, el infarto de miocardio, las enfermedades coronarias, la arterí os cleros i s , los tumores, la os teoporos i s , las inflamaciones e infecciones .

Los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y/o sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico también pueden ser empleados en los procesos patológicos que se propagan o mantienen por angiogénesis, en particular, en el caso de los tumores o de la artritis reumatoide.

Para estos tratamientos, las sustancias de fórmula I del invento se administran, por lo general, de manera análoga a la de los demás péptidos ya conocidos y comerciales, en particular, de manera análoga a la de los compuestos descriptos en el documento estadounidense A-4.472.305, preferentemente en dosis comprendidas aproximadamente entre 0,05 y 500 mg , en particular entre 0,5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria se encuentra comprendida preferentemente entre aproximadamente 0,01 y 2 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, la dosis particular para cada paciente depende de una gran variedad de factores, por ejemplo, de la eficacia del compuesto particular que se emplea, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo, de la dieta, del tiempo y del método de administración, de la velocidad de excreción, de la combinación de medicamentos de la gravedad de la enfermedad particular a la que se aplica la terapia. Se prefiere la administración parenteral.

Los nuevos compuestos de fórmula I también pueden ser empleados en calidad de ligandos de integrina en la preparación de columnas para la cromatografía de afinidad con el fin de obtener integrinas al estado puro. Para ello se acopla el ligando - es decir, un compuesto de fórmula I - en forma covalente a un soporte polímero a través de una función de sujeción como, por ejemplo, el grupo de carboxilo de la Asp.

En calidad de materiales polímeros de soporte se adecúan las fases fijas a base de polímeros que tienen preferentemente propiedades hidrófilas y que son conocidas y usuales en la química de los péptidos. Ejemplo de estas fases fijas son los poliazúcares reticulados tales como la celulosa, la sepharosa o el Sephadex®, las acrilamidas, los polímeros a base de polietilenglicol o los polímeros Tentakel®.

La preparación de los materiales para la cromatografía de afinidad, destinada a la purificación de integrinas, se lleva a cabo en las condiciones conocidas y usuales de la condensación de aminoácidos .

Los compuestos de fórmula I tienen uno o varios centros quirales, por lo cual pueden ser obtenidos como racematos o en sus formas ópticamente activas. Los racematos obtenidos se pueden separar en sus enantiómeros por medio de métodos químicos o mecánicos conocidos . A partir de la mezcla racémica se forman los diastereómeros preferentemente por reacción con un agente de separación ópticamente activo. Ejemplos de agentes tales como las formas D y L de los ácidos tartárico, diacetil tartárico , dibenzoi 1 tartárico , mandélico, málico, láctico, o los diferentes ácidos canfosul fónicos ópticamente activos tal como el ácido ß-canfosul fónico . También conviene separar los enantiómeros a través de una columna rellena con un agente de separación ópticamente activo (por ejemplo dini trobenz oil -fenilglicina ) ; en calidad de fase móvil se puede emplear, por ejemplo, una mezcla de hexano / i sopropanol /a cetoni t rilo en una relación de volumen de, por ejemplo, 82:15:3.

Desde luego que también es posible obtener compuestos de fórmula I ópticamente activos aplicando los métodos descriptos anteriormente y empleando sustancias de partida ópticamente activas .

Todas las temperaturas del presente texto están dadas en °C. En los ejemplos que siguen, la expresión "se trabaja (o se trata) de manera usual" significa lo siguiente: si es necesario, se agrega agua, en caso necesario se ajusta el pH entre 2 y 10 según la constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separan las fases, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice y/o por recristalización. Los valores de Rf están dados sobre gel de sílice; fase móvil: acetato de etilo/metanol 9:1 TR =_ tiempo de retención (minutos) en HPLC y en las siguientes condiciones: [A] Columna: Lichrosorb® RP 18 (250 x 5 um); Eluyente A : 0,1% TFA en agua Eluyente B : 0,1% TFA en 90% acetonitrilo, 10- agua Flujo: 1 ml/min Gradiente: 20 - 95% B/50 min Detección a 215 nm .

La separación de los diastereómeros se lleva a cabo preferentemente en las condiciones indicadas. Espectrometría de masa (MS) : FAB (bombardeo rápido de átomos ) ( M + H ) + E emplo 1 Haciendo reaccionar cantidades equimolares de ( R, S ) -2 -bromo-2 -fenil-aceta to de metilo y 3-hidroxime til -anilina se obtiene el N-(3-hidroximetil fenil ) -amino- fenil -acetato de metilo. Por reacción con cloruro de tionilo se obtiene el N- ( 3 -clorómetilfeneil ) -amino- fenil-acetato de metilo y por reacción subsiguiente con azida sódica se obtiene el N- ( 3-azidometil fenil ) -amino-fenil-acetato de metilo ("A") .

Durante 35 minutos se hidrogena una solución de 9,2 g de "A" en 350 ml de acetato de etilo en presencia de 1 g de Pd/C (5%) . Después de remover el catalizador y el disolvente se obtiene el N-(3-aminome tilfenil ) -amino-fenil-acetato de metilo ("B) al estado de aceite, TR 19,5; FAB 271.

Por reacción de "B" con anhídrido dibencílico se obtiene el N- ( 3-benciloxicarbonil -aminome tilfenil ) -amino-fenil-acet ato de metilo, el cual se hidroliza a continuación con KOH/metanol para dar el ácido N- ( 3-benciloxicarbonil-aminometilfenil ) -amino-fenil-acético (= ácido N-( Z -3 -AMO ) -amino-fenil -acético ) . Por reacción con 1 equivalente de H-Arg (Mtr) -gli-OtBu, de DCC1 y de HOBt en diclorometano se obtiene el Z-3-AMP-Phg-Arg (Mtr ) -gli-OtBu . La remoción de grupo protector Z se lleva a cabo por hidrogenación catalítica tal como se indicó más arriba, por acoplamiento petídico subsiguiente con BOC-Asp ( OBzl ) -OH se obtiene' el BOC-Asp ( OBzl ) -3-AMP-Phg-Arg (Mtr ) -Gli-OtBu.

Después de escindir grupo protector BOC y el éster terbutílico en HCl/dioxano se obtiene el H- Asp (OBzl ) -3-AMP-Phg-Arg (Mtr ) -Gli-OH, y después se obtiene el compuesto ciclo- (Asp (Obzl) -3 -AMP-Phg-Arg (Mtr) -Gli) Tras saponificar el éster, escindir el grupo protector Mtr en ácido t ril fluoroacético al 98%, purificar y separar por HPLC se obtienen los compues tos ciclo- ( Asp-3-AMP-L-phg-Arg-Gli ) y ciclo- (Asp-3-AMP-D-Phg-Arg-Gli ) .

Ambos compuestos se caracterizan de la siguiente manera: TR 15,5; FAB 567 y TR 12,5; FAB 567, valores que se pueden adjudicar libremente a ambos diastereómeros .

De manera análoga se obtienen, a partir del ácido 2 -bromo-3 -me til-butírico , los compuestos ciclo- (Asp-3-AMP-L-Va] -Arg-Gli) y ciclo- (Asp-3-AMP-D-Val-Arg-Gli) , a partir del ácido 2 -bromoacético , el compuesto ciclo- (Asp-3-AMP-Gli-Arg-Gli ) y a partir del ácido 2 -bromo-3-fenil-propiónico , los compues tos ciclo- (Asp-3-AMP-L-Phe-Arg-Gli) y ciclo- (Asp-3-AMP-D-Phe-Arg-Gil ) .

Los ejemplos que siguen se refieren a las preparaciones farmacéuticas.

Ejemplo A: frascos para inyecciones El pH de una solución de 100 g de una sustancia activa de fórmula I y 5 g de fosfato ácido disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a 6,5 con ácido clorhídrico 2 N, luego se filtra en condiciones estériles, se introduce esta solución dentro de los frascos, se liofiliza y finalmente se cierran los frascos en condiciones estériles. Cada frasco para inyección contiene 5 mg de la sustancia activa.

Ejemplo B: supositorios Se funde una mezcla compuesta por 20 g de una sustancia activa de fórmula I, 100 g de lecitina de soya y 1400 g de manteca de cacao, se vierte la masa fundida dentro de los moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de sustancia activa.

Ejemplo C: solución Se prepara una solución con 1 g de sustancia activa de fórmula I, 9,38 g de NaH2P0 x 2 H20, 28,48 g de NaH2P04 x 12 H20, 0,1 g de cloruro de benzalconio y 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta el pH a 6,8, se lleva a un volumen de 1 1 y se esteriliza por irradiación. La solución puede ser empleada en forma de gotas para los ojos.

Ejemplo D: pomada En condiciones asépticas se mezclan 500 mg de una sustancia activa de fórmula I con 99,5 g de va s elina .

Ejemplo E: tabletas Una mezcla compuesta por 1 kg de una sustancia activa de fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio se comprime en forma de tabletas, de manera tal que cada tableta contenga 10 mg de la sustancia activa.

Ejemplo F: grageas Se forman las tabletas de manera análoga a la descrita en el ejemplo E y luego se recubren de manera usual con un baño de sacarosa, almidón de papa, talco, tragacanto y colorante.

E emplo G: cápsulas Con 2 kg de una sustancia activa de fórmula I se llenan cápsulas de gelatina dura, de manera tal que cada cápsula contenga 20 mg de la sustancia activa .

Ejemplo H: ampolletas Una solución de 1 kg de una sustancia activa de fórmula I en 60 1 de agua bidestilada se filtra en condiciones estériles. Se llenan las ampolletas con esta solución y luego se liofilizan y se cierran en condiciones estériles. Cada ampolleta contiene 10 mg de la sustancia activa.

Ejemplo I: solución inhalante en aerosol Se disuelven 14 g de una sustancia activa de fórmula I en 10 1 de solución isotónica de NaCl. Con esta solución se llenan recipientes comerciales que poseen un mecanismo vaporizador. La solución puede ser inhalada por la boca o la nariz. Cada rociada (aproximadamente 0,1 ml ) corresponde a una dosis de aproximadamente 0,14 mg .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (10)

Reivindicaciones .

1. Compuestos de fórmula I ciclo- (Arg-X-Asp-R1) (I) caracterizados porque X representa Gli, Ala o NH-NH-CO, en donde los aminoácidos mencionados también pueden estar deriva tizados y los restos de aminoácidos se encuentran unidos entre sí mediante una unión del tipo peptídica a través de los grupos de a-amino y a- carboxi lo , RJ es un resto de fórmula II R2,R3,R4 representan independientemente H, A, Ar, R5-Ar, Het o R5-Het, A representa alquilo de 1 a 6 átomos de C, Ar representa fenilo no sustituido o mono-, di- o trisstituido con R~, R8 o R9, o naftilo no substituido, R- representa alquileno de 1 a 6 átomos de C, R6, R( representan independientemente H, A, bencilo o fenilo, R- representan independientemente R6, OR6, Hal, N02, NR6R6' , NHCOR6, CN, NHS02Rb, COOR6 o COR' Hal represente F, Cl, Br o I y Het representa un heterociclo de uno o dos núcleos que contiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S y que puede no estar sustituido o errar mono, di o trisustituido con hal, A, NR6R6, CN o N02, incluyendo, en el caso de los restos de aminoácidos y derivados de aminoácidos ópticamente activos, tanto las formas D como las formas L, y a sus sales.

2. Un enantiómero o diastereómero de un compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1.

3. Compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, caracterizados porque son: a) ciclo- (Arg-Gl?-Asp-3-AMP-L-Phg) ; b) ciclo- (Arg-Glí-Asp-3-AMP-D-Phg) ; c) ciclo- (Arg-Gli-Asp-3-AMP-L-Val ) ; d) ciclo- (Arg-Gli-Asp-3-AMP-D-Val) ; e) ciclo- ( Arg-Gli-Asp-3-AMP-Phe) ; f ) ciclo- (Arg-Gli-Asp-3-AMP-D-Phe) ; y g) ciclo- (Arg-Gli-Asp-3-AMP-Gli) ; y sus sales.

4. Un procedimiento para preparar los compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, y sus sales, caracterizado porque (a) se trata un compuesto de fórmula III H-Z-OH (III en donde representa -Arg-X-Asp-R1- -X-Asp-R1-Arg- -Asp-Rx-Arg-X o -R1-Arg-X-Asp-, y X y R1 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, o un derivado reactivo de un compuesto de fórmula II con un agente de ciclación, (b) se libera un compuesto de fórmula I de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente de solvólisis o hidrogenólisis, y/o se transforma una base o ácido de fórmula I en una de sus sales por tratamiento con un ácido o una base.

5. Un procedimiento para obtener preparaciones farmacéuticas, caracterizado porque se lleva un compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico a una forma de dosificación adecuada, junto con al menos un excipiente o producto auxiliar sólido, líquido o semilí quido .

6. Una preparación farmacéutica, caracterizada porque contiene al menos un compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico.

7. Compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico caracterizados porque actúan como inhibidores de la integrina y combaten las trombosis, el infarto de miocardio, las enfermedades coronarias, la arteriesclerosis, los tumores, la osteoporosis, las inflamaciones e infecciones .

8. El empleo de los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y/o sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico en los procesos patológicos que se propagan o mantienen por angiogénesis.

9. El empleo de los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y/o de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico para preparar un medicamento.

10. El empleo de los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y/o de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico para combatir enfermedades. Resumen de la Invención. Se describen los compuesto de fórmula I ciclo- (Arg-X-Asp-R1) (I) en donde X representa Gli, Ala o NH-NH-CO, RJ es un resto de fórmula II y R2, R3, R4 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y sus sales pueden ser empleados en calidad de inhibidores de la integrina, en particular para la profilaxis y el tratamiento de las enfermedades del sistema circulatorio, las trombosis, el infarto de miocardio, las enfermedades coronarias, la arteriesclerosis, los procesos patológicos que se propagan o sostienen por angiogénesis, en la terapia de los tumores .