MXPA99005620A - Procedimiento para la cristalizacion de un derivado de tetrahidropiridina y formas cristalinas resultantes - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un procedimiento para la cristalización de un derivado de tetrahidropiridina, a las nuevas formas cristalinas resultantes y a las composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, dicho derivado de tetrahidropiridina bajo una forma cristalina determinada.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA CRISTALIZACIÓN DE UN DERIVADO DE TETRAHIDROPIRIDINA Y FORMAS CRISTALINAS RESULTANTES DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento para la cristalización de un derivado de tetrahidropiridina, a las nuevas formas cristalinas así obtenidas y a una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, dicho derivado de tetrahidropiridina bajo una forma cristalina determinada. Más particularmente, la presente invención se refiere a un procedimiento para la cristalización del clorhidrato de 1- [ 2- ( 2-naftil ) e til ] -4- ( 3-trifluoro et ilfenil )-l,2,3,6-tetrahidropiridina, a tres formas cristalinas de este producto, a una mezcla definida de dos de estas tres formas, así como también a una composición farmacéutica que contiene una de dichas formas o una mezcla de dos de ellas. La 1- [2- (2 -naftil) etil] -4- ( 3- trifluorometil-fenil )- 1 , 2 , 3 , 6- tetrahidropiridina, denominada a continuación por su número de código SR 57746, y sus sales farmacéuticamente aceptables fueron descritas REF.: 30352 por primera vez en la EP 0 101 381 como agentes anorexígenos y, luego, como antiansiodepresores (US-5.026.716), anticonstipantes (US 5.109.005), neurotróficos (US 5.270.320), anti-radicales libres (US 5.292.745) y cardioprotectores (US 5.378.709) . El la EP 0 101 381, el SR 57746 se describe bajo la forma de clorhidrato, denominado a continuación SR 57746 A, y su sal fue utilizada en ensayos preclínicos y clínicos en voluntarios sanos. El SR 57746 A, según este documento, es aislado por cristalización en etanol, particularmente en etanol absoluto . En los ensayos preclínicos, particularmente en las pruebas de farmacología animal y de toxicologia, el SR 57746 A ha presentado una actividad y un comportamiento constantes. Igualmente, los estudios far acocinéticos en animales han dado resultados constantes y reproducibles . Por el contrario, durante los estudios clínicos efectuados en voluntarios sanos (Fase I), se ha comprobado que el SR 57746 A presenta una gran variabilidad en las concentraciones plasmáticas y en los efectos farmacodinámicos del principio activo. En los primeros ensayos clínicos en enfermos afectados de enfermedades muy graves, particularmente la esclerosis lateral amiotrófica, la dosis de SR 57746 A fue mantenida muy baja, a saber 2 mg/día y a esta dosis el producto ha mostrado ser prometedor (W. G . Bradley, presentación titulada "New drugs for a yotrophic lateral sclerosis", reunión de la Academia Americana de Neurología, Marzo 23-30, 1996; páginas 240-23/240/28) . Se ha comprobado además que en la preparación de cantidades más grandes de SR 57746 A de acuerdo con el procedimiento de aislamiento descrito en la EP 0 101 381 no se ha logrado obtener un producto con las características constantes que permita solucionar los inconvenientes observados durante los estudios clínicos de la Fase I. Más particularmente, se ha comprobado que de acuerdo con el procedimiento de aislamiento descrito en la EP 0 101 381 se obtiene un SR 57746 A compuesto por cristales cuyo tamaño no es constante y, particularmente, es superior a 150 micrómetros, más particularmente es de 150-600 micrómetros para por lo menos aproximadamente 75% de los cristales. Además, se ha comprobado que operando de acuerdo con el método descrito en la EP 0 101 381, se obtiene un SR 57746 A compuesto en por lo menos 3 formas diferentes, como se ha demostrado por análisis calorimétrico diferencial. Se ha comprobado finalmente que en los diferentes lotes de fabricación de SR 57746 A las relaciones respectivas de las diferentes formas no son constantes, lo que hace difícil dominar las características de la materia prima para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Se ha hallado ahora que efectuando la cristalización del SR 57746 A en condiciones convenientes y constantes en términos de solvente, de velocidad de agitación y de velocidad de enfriamiento, es posible aislar el compuesto bajo tres formas cristalinas diferentes o bajo la forma de una mezcla de dos de estas tres formas en relaciones fijas y reproducibles . Más particularmente, se ha hallado que: enfriando sin agitación una solución de SR 57746 A en una mezcla de etanol/ácido clorhídrico concentrado, se obtiene la Forma I del SR 57746 A; enfriando una solución de SR 57746 A en etanol absoluto o en una mezcla de acetato de etilo/agua en condiciones controladas de velocidad de enfriamiento y de velocidad de agitación, se obtiene la Forma II del SR 57746 A; enfriando una solución de SR 57746 A en dimetilsulfóxido, se obtiene la Forma III del SR 57746 A; enfriando una solución de SR 57746 A en una mezcla de etanol/agua, se obtiene una mezcla de Forma I y de Forma III en proporciones fijas y reproducibles . Se ha hallado igualmente que estas nuevas formas cristalinas, solas o en mezclas fijas de dos de ellas, son absorbidas de manera uniforme y reproducible y permiten establecer fácilmente la dosis óptima del principio activo. Además de las mejoras a nivel far acocinético y farmacodinámico, el hecho de poder dominar la reproducibilidad de la composición bajo la forma cristalina del SR 57746 A es muy ventajosa considerando la comercialización del medicamento . Se ha hallado finalmente que cuando las nuevas formas cristalinas o las mezclas de dos de ellas están formadas por cristales de tamaño muy pequeño, particularmente si son micronizadas , la actividad del principio activo aumenta sustancialmente y su absorción es uniforme y constante, lo que permite así a la vez la administración de pequeñas dosis con muy buena respuesta terapéutica y el dominio total de los efectos secundarios potenciales. Las figuras adjuntas muestran los termogramas obtenidos sometiendo la Forma I, la Forma II, la Forma III y una mezcla Forma I/Forma III en una relación 65.7/34.3 a un análisis calorimétrico diferencial . La Figura 1 muestra el termograma de la Forma I del SR 57746 A, preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, obtenido por análisis calorimétrico diferencial de 50°C a 180°C. Este termograma muestra una temperatura de transición sólido-sólido de 148-149°C. La Figura 2 muestra el termograma de la Forma II del SR 57746 A, preparado de acuerdo con el Ejemplo 2, obtenido por análisis calorimétrico diferencial de 50°C a 180°C. Este termograma muestra una temperatura de transición sólido-sólido de 153-155°C. La Figura 3 muestra el termograma de la Forma III del SR 57746 A, preparado de acuerdo con el Ejemplo 3, obtenido por análisis calorimétrico diferencial de 50°C a 180°C. Este termograma muestra una temperatura de transición sólido-sólido de 141-142°C.

La Figura 4 muestra el termograma de la mezcla de la Forma I/Forma III del SR 57746 A, preparado de acuerdo con el Ejemplo 4, obtenido por análisis calorimétrico diferencial de 50°C a 180°C. Este termograma muestra las temperaturas de transición sólido-sólido de las dos formas. Así, de acuerdo con uno de sus aspectos, la presente invención tiene por objeto un procedimiento para la cristalización del clorhidrato de l-[2-(2-naftil)etil]-4- (3-trifluorometilfenil) -1, 2, 3, 6-tetra-hidropiridina, caracterizado porque: (a) se disuelve dicho compuesto por calentamiento en un solvente elegido entre los alcanoles, de 1 a 3 átomos de carbono, las cetonas de 3 a 6 átomos de carbono, el dimetilsulfóxido o el acetato de etilo, conteniendo dicho solvente eventualmente de 5 a 30% en volumen de agua o de ácido clorhídrico acuoso; (b) se enfría la solución así obtenida hasta -10/+10°C a una velocidad de 3 a 100°C/hora, bajo una agitación de 0 a 600 rev/ inuto; y (c) se aisla el producto así obtenido y, eventualmente, se microniza. El procedimiento de la presente invención se realiza de acuerdo con el modo operativo clásico de las técnicas de cristalización, pero el tipo de solvente, la velocidad de enfriamiento, la ausencia o la presencia de agua así como la velocidad de agitación constituyen parámetros esenciales para la obtención, de manera reproducible, de una forma cristalina más que de otra o, siempre de manera reproducible, de una mezcla de dos formas en relaciones fijas. En la etapa (a), un clorhidrato de l-[2-(2-naftil)etil]-4-( 3-trifluorometilfenil ) -1, 2, 3, 6-tetra-hidropiridina, por ejemplo, el producto bruto obtenido de acuerdo con el método descrito en la EP 0 101 381, es calentado, preferentemente a reflujo, en el solvente elegido, eventualmente en presencia de agua. La presencia de agua puede revelarse útil para solubilizar completamente el SR 57746 A. Así, por ejemplo, en metanol y en etanol el producto se solubiliza completamente a una concentración razonable (por ejemplo 15-150 g/1), mientras que, a las mismas concentraciones, no se solubiliza completamente en acetona, metiletilcetona, isopropanol y acetato de etilo. En estos solventes, es suficiente agregar 5 a 30% de agua para que la solubilización completa tenga lugar a la temperatura de reflujo. El porcentaje de agua no debe por lo tanto ser muy elevado para evitar un exceso de solubilización y una pérdida de producto final. De acuerdo con un modo operativo ventajoso, el solvente utilizado es elegido entre las mezclas (v/v) metanol/agua de 100/0 a 70/30, etanol/agua de 100/0 a 70/30, acetona/agua de 95/5 a 70/30, metiletilcetona/agua de 95/5 a 80/20, acetato de etilo/agua de 95/5 a 70/30 o dimetilsulfóxido . La concentración del SR 57746 A en el solvente elegido depende, como se ha mencionado más arriba, de la solubilidad. Puede ser de aproximadamente 15-100 g/1 para las mezclas de acetato de etilo/agua a 150-300 g/1 para el etanol y para las mezclas de etanol/agua. Ventajosamente, el SR 57746 A se disuelve a una concentración de 5-150 g/1, preferentemente de 100-150 g/1 en etanol o en una mezcla etanol/agua aproximadamente 90/10 o en metanol, o bien a una concentración de aproximadamente 60 g/1 en una mezcla de acetona/agua aproximadamente 90/10, de 100-125 g/1 en una mezcla metiletilcetona/agua aproximadamente 95/15 o aproximadamente 15 g/1 en una mezcla acetato de etilo/agua 90/10. En estas condiciones, la solubilización en el solvente a reflujo es total.

En la etapa (b) , la solución así obtenida es enfriada, eventualmente bajo agitación, con un control de la velocidad de enfriamiento y, si hay agitación, de la velocidad de agitación ya que la obtención de una forma cristalina conveniente depende en gran parte de estos dos parámetros. Cuando la cristalización es efectuada bajo agitación, se utiliza preferentemente un móvil de agitación a paleta (denominado también a continuación "impeller") que permite un movimiento de rotación en conjunto del líquido, cuyo diámetro de rotación es de entre 4/5 y 2/5 del reactor utilizado. La velocidad de enfriamiento es regulada con un gradiente de temperatura que puede ir de 10 Cf a 3°C por hora. La obtención de una forma cristalina particular, más que de una mezcla en proporciones fijas de dos formas depende de los dos parámetros indicados más arriba a la vez, en un solvente determinado, entendiéndose que la velocidad de agitación varía generalmente en relación directa con la velocidad de enfriamiento. En la etapa (c), el producto así cristalizado es aislado según las técnicas convencionales y, eventualmente, es micronizado.

El aislamiento del producto puede prever por ejemplo, el secado del compuesto obtenido; se ha demostrado que la etapa de secado, ya sea efectuado en estufa o en un secador agitado, no modifica las estructuras cristalinas obtenidas para la cristalización. Eligiendo las condiciones apropiadas para las etapas (a) y (b) , en la etapa (c) se pueden aislar cuatro especies diferentes de SR 57746 A, a saber, la Forma I, la Forma II, la Forma III o la mezcla Forma I/III, cuyas características esenciales se pueden determinar por análisis calorimétrico diferencial ("DSC", del inglés Differential Scanning Calorimetry) que da, mediante los termogramas obtenidos con un calorímetro Perkin-Elmer en condiciones bien definidas: la temperatura de transición sólido-sólido; y la entalpia ligada a esta transición. El análisis calorimétrico diferencial fue realizado utilizando un aparato DSC7 Perkin-Elmer cuyo contraste fue efectuado en relación a las endotermas de fusión del indio o del plomo y del ciclohexano. Para este análisis se utilizaron de 3 a 6 mg de producto en una copela -de aluminio montada y perforada sobre la tapa, en una zona de temperatura de 50 a 180°C a una velocidad de calentamiento de 10°C/minuto, utilizando el nitrógeno como gas de barrido . La temperatura de transición sólido-sólido y la entalpia de transición constituyen características esenciales suficientes para identificar cada forma cristalina o las mezclas de dos de dichas formas. Dichas formas pueden estar caracterizadas igualmente por difractometría de los rayos X del polvo. El perfil de difracción de los rayos X del p?lvo (ángulos de difracción 2 ? de Bragg) fue establecido con un difractómetro Siemens 500 TT con un generador de 40 kV, monocromador atrás, fuente Cu k x 1, portador de silicio y en un dominio de barrido de 4 ° a 40° a razón de Io por minuto. De acuerdo con un método ventajoso, la etapa (a) es efectuada calentando a reflujo el SR 57746 A en una mezcla etanol/ácido clorhídrico en una relación comprendida entre 95/5 y 70/30 hasta disolución completa y la etapa (b) es efectuada enfriando la solución así obtenida con un gradiente de temperatura de 3 a 100°C por hora hasta aproximadamente 4°C, sin agitación. De acuerdo con un modo operativo ventajoso, en la etapa (c) se aisla una forma cristalina del SR 57746 A, denominada a continuación "Forma I " caracterizada porque presenta: - una temperatura de transición sólido-sólido de 148.4 ± 1.6°C - una entalpia de transición de 26.4 ± 1.1 J/g. La Forma I del SR 57746 A que tiene las características indicadas más arriba constituye un aspecto ulterior de la presente invención. Esta nueva forma cristalina ha sido analizada además por difracción de los rayos X del polvo. El estudio cualitativo de los difractogra as ha permitido establecer que la Forma I presenta rayas características (2 ?) a: 9.9 ± 0.3° - 14.8 ± 0.3° 20.8 ± 0.3° (intensidad 100) . La Forma I se obtiene igualmente cuando, en la etapa (b) , se enfría la solución y se deja 8-15 horas a 0-5°C, siempre sin agitación. De acuerdo con otro modo operativo ventajoso, la etapa (a) se realiza calentando a reflujo en etanol absoluto o en una mezcla acetato de etilo/agua de 95/5 a 75/15 hasta disolución completa, estando presente el SR 57746 A, en esta solución a una concentración de 10-80 g/1, preferentemente de 70 g/1 en la mezcla acetato de etilo/agua o de 5-150 g/1 en etanol absoluto. La etapa (b) de acuerdo con este modo operativo ventajoso, es efectuada enfriando la temperatura de reflujo a aproximadamente 5°C con un gradiente de temperatura de 100 a 30°C por hora y una velocidad de agitación de 100 a 600 rev/minuto . En la etapa (c), se aisla así otra forma cristalina, denominada a continuación "Forma II", caracterizada porque presente: +++++ una temperatura de transición sólido-sólido de 153.9 ± 1.1°C una entalpia de transición de 24.1 ± 1.0 J/g. La Forma II del SR 57746 A que tiene las características indicadas más arriba constituye otro aspecto de la presente invención. Esta nueva forma cristalina fue analizada igualmente por difracción de los rayos X del polvo. El estudio cualitativo de los difractogramas ha permitido establecer que la Forma II presenta rayas características (2 ?) a: 14.5 ± 0.3° (intensidad 100) 19.3 ± 0.3° - 20.4 ± 0.3° .

De acuerdo con otro modo operativo ventajoso, la etapa (a) se realiza calentando a reflujo el SR 57746 A en dimetilsulfóxido hasta disolución completa y la etapa (b) se realiza enfriando la solución así obtenida con un gradiente de temperatura de 3 a 100°C por hora y una velocidad de agitación de 0 a 600 rev/minuto. En la etapa (c) , se aisla así otra forma cristalina, denominada a continuación "Forma III", caracterizada porque presenta: una temperatura de transición sólido-sólido de 141.2 ± 2°C una entalpia de transición de 17.6 ± 0.5 J/g. La Forma III del SR 57746 A que tiene las características indicadas más arriba constituye otro aspecto de la presente invención. De acuerdo con otro modo operativo particularmente ventajoso, la etapa (a) se realiza calentando el SR 57746 A en una mezcla de etanol/agua de 95/5 a 70/30, preferentemente de 90/10 a 85/15, hasta disolución completa, y la etapa (b) es efectuada enfriando la temperatura con un gradiente de temperatura de 5 a 30°C por hora, ventajosamente hasta 5°C con un gradiente de temperatura de 10 a 20°C por hora, preferentemente de 10°C por hora y a una velocidad de agitación de 0 a 600 rev/minuto, ventajosamente de 200 a 400 rev/minuto, preferentemente de 400 rev/minuto. De manera inesperada, se ha hallado que, en la etapa (c) se aisla, de manera reproducible, una mezcla de Forma I/Forma III en las relaciones ponderables de 80/20 a 60/40, ventajosamente de 70/30 a 65/35, preferentemente de aproximadamente 66/34, como se ha demostrado por análisis calorimétrico diferencial. Esta mezcla está formada por partículas que tienen un diámetro inferior a 150 micrómetros. La Formas I, II y III del SR 57746 A así como la mezcla de las Formas I y III pued n ser micronizadas de manera de obtener un principio activo farmacéutico que tiene una granulometría inferior a 50 micrómetros, ventajosamente inferior a 30 micrómetros, preferentemente, para por lo menos 80% de las partículas, inferior a 10 micrómetros. La icronización puede ser efectuada en un aparato clásico que permita obtener microcristales que tienen un tamaño inferior a 50 micrómetros, por ejemplo, en un micronizador Alpine 200 AS, introduciendo el SR 57746 A en la cámara de micronización (diámetro de 200 mm) a la velocidad de 15 a 50 kg/hora y a una presión de trabajo de 1 a 6.5 bar y recuperando el producto en una manga filtrante . Las formas cristalinas I, II, III del SR 57746 A, así como las mezclas de las Formas I y III en las relaciones de 80/20 a 60/40, ventajosamente de 70/30 a 65/35, preferentemente de aproximadamente 66/34, micronizadas, constituyen un aspecto particularmente ventajoso de la presente invención. El hecho de' poder disponer de formas bien definidas del SR 57746 A o de una mezcla fija Forma I/Forma III permite preparar composiciones farmacéuticas que tienen una composición constante y reproducible . Además, la obtención de un producto que tiene una granulometría fina, por ejemplo, por micronización, permite - a actividad constante disminuir sustancialmente las dosis eficaces para obtener el mismo resultado terapéutico. Más particularmente, se ha demostrado que la forma icrocristalina no solamente permite disminuir la cantidad de dosis presente en las composiciones farmacéuticas sino, sobre todo, permite hacer uniforme la absorción por vía oral y tener así una respuesta terapéutica constante en cada paciente al que se administró el producto en ayunas o con la comida. Un estudio referente a la determinación de la absorción in vi tro del SR 57746 A - mezcla Forma I/III micronizada fue efectuado utilizando el modelo mono-capa CACO-2. Esta prueba, muy utilizada como modelo epitelial intestinal para predecir la absorción de los medicamentos (P. Artusson, Crit. Rev. Ther. Drug, 1991, 8:305-330) ha permitido evidenciar las diferencias significativas de disolución y de permeabilidad del SR 57746 A - mezcla Forma I/III micronizada en relación al SR 57746 A obtenido según la EP 0 101 381. Los resultados muestran que, en el medio utilizado (solución de Hank adicionada de suero fetal de ternera al 10% y de ácido taurocólico ) , las velocidades de disolución y de permeabilidad son significativamente diferentes para el SR 57746 A -mezcla Forma I/III micronizada en relación al SR 57746 A obtenido según la EP 0 101 381. Más particularmente, se ha demostrado que la disolución y la permeabilidad son normalizadas - a saber, hechas uniformes - después de la micronización. Así, de acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención tiene por objeto una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, el clorhidrato de 1- [2- (2-naftil) etil] -4- (3-trifluoro-metilfenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina bajo una forma cristalina eventualmente micronizada elegida entre la Forma I, la Forma II, la Forma III tales como se definieron más arriba, y las mezclas Forma I/Forma III en las relaciones de 80/20 a 60/40, ventajosamente de 70/30 a 65/35, preferentemente de aproximadamente 66/34. La administración de formas cristalinas de la invención puede ser efectuada convenientemente por vía oral, parenteral, sublingual o transdérmica. La cantidad de principio activo a administrar depende de la naturaleza y de la gravedad de las afecciones a tratar así como del peso de los enfermos. No obstante, la cantidad de principio activo presente en la unidad de dosificación puede ser de aproximadamente 10 mg (calculados en base libre) para el producto no micronizado y puede ser de 0.1 a 5 mg, ventajosamente de 0.5 a 3 mg, preferentemente 2 mg (calculados en base libre para el producto micronizado. Las dosis unitarias preferidas comprenderán generalmente 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5 ó 3 mg (calculados en base libre) del producto micronizado.

Estas dosis unitarias serán administradas normalmente una o varias veces por día, por ejemplo, una o dos veces por día, variando la dosis global en el hombre entre 0.5 y 20 mg por día, ventajosamente entre 1 y 10 mg por día (calculados en base libre) para el producto no micronizado y de 0.2 a 10 mg por día, ventajosamente entre 1 y 6 mg por día (calculados en base libre), para el producto micronizado . En las formas unitarias de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, el principio activo es administrado, preferentemente mezclado con los soportes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para el tratamiento de las enfermedades indicadas particularmente en las patentes estadounidenses US 5.026.716, US 5.109.005, US 5.270.320, US 5.292.745 y US 5.378.709, en particular para el tratamiento de la neurodegeneración, particularmente la esclerosis lateral amiotrófica. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden preferentemente las formas por vía oral tales como los comprimidos eventualmente ranurados, las cápsulas, los polvos, los granulos, las formas de administración sublingual y bucal, pudiendo prepararse las formas de administración transdérmica igualmente utilizando las nuevas formas cristalinas. Cuando se prepara una composición sólida en forma de comprimidos, se mezcla el principio activo con un vehículo farmacéutico tal como la gelatina, el almidón, la lactosa, el estearato de magnesio, el talco, la goma arábiga o análogos. Se puede recubrir los comprimidos de sacarosa o de otras sustancias apropiadas o también se las puede tratar de tal manera que tengan una actividad prolongada o retardada y que liberen de una manera continua una cantidad predeterminada de principio activo. Se obtiene una preparación en cápsulas mezclando el ingrediente activo con un diluyente y vertiendo la mezcla obtenida en las cápsulas blandas o duras . El principio activo puede ser formulado igualmente en forma de microcápsulas, eventualmente con uno o varios soportes o aditivos. En las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención, el principio activo puede estar también en forma de complejo de inclusión en ciclodextrinas , sus éteres o sus esteres .

Los siguientes ej emplos ilustran la invención , EJEMPLO 1 Una mezcla de 19.5 g de clorhidrato de l-[2- (2-naftil) etil] -4- ( 3-trifluorometil fenil ) -1,2,3,6-tetra-hidropiridina bruta, 95 ml de etanol absoluto y 4.65 ml de ácido clorhídrico al 37% es calentada a reflujo bajo agitación hasta disolución completa, luego se deja enfriar, siempre bajo agitación. Cuando se comienzan a formar los primeros cristales (hacia 63°C), se detiene la agitación y se mantiene la mezcla de reacción a 0-5°C durante una noche. Después de filtración, el producto es disuelto nuevamente dos veces en 30 ml de etanol absoluto, luego secado durante una noche a 40°C bajo vacío. En estas condiciones, se obtuvieron 12.8 g de Forma I del clorhidrato de 1- [2- (2-naftil) etil ] -4- (3-trifluorometil fenil) -1,2, 3, 6-tetrahidropiridina (SR 57746 A - Forma I) . En el análisis calorimétrico diferencial, el SR 57746 A - Forma I obtenido en esta preparación presentó : una temperatura de transición sólido-sólido de 148-149°C una entalpia de transición de 26.4 J/g. El termograma correspondiente está consignado en la Figura 1. En el análisis de difracción de rayos X del polvo, con un difractómetro Siemens 500 TT en las condiciones indicadas más arriba, el SR 57746 A - Forma I obtenido en esta preparación presenta las rayas características (ángulos 2 ? de Bragg) a 9.8°; 14.7° y 20.7° (intensidad relativa: 100). El perfil de difracción de los rayos X del polvo (ángulos de difracción) del SR 57746 A Forma I de esta preparación está dado por las rayas significativas resumidas en la Tabla 1, con la intensidad relativa, expresada en porcentaje en relación a la raya más intensa.

TABLA 1 SR 57746 A - Forma I EJEMPLO 2 En un reactor calorimétrico Mettler RC1 equipado con un agitador de paleta de 8 cm de diámetro, una mezcla de 70 g de clorhidrato de l-[2- (2 -naftil) etil] -4- ( 3-trifluorometil fenil ) -1,2,3,6- tetrahidropiridina bruta y 1 1 de etanol absoluto es calentada a reflujo hasta disolución completa del producto. La solución así obtenida es enfriada con una velocidad de enfriamiento de 80°C por hora y una velocidad de agitación de 500 rev/minuto hasta 10°C. El precipitado así obtenido es filtrado y secado una noche a 45°C bajo vacío. En estas condiciones, se ha obtenido la Forma II del clorhidrato de 1- [ 2- ( 2-naftil ) etil ] -4- ( 3-trifluorometilfenil ) -1 , 2 , 3, 6-tetrahidropiridina (SR 57746 A - Forma II) . En el análisis calorimétrico diferencial, el SR 57746 A - Forma I obtenido en esta preparación presentó: - una temperatura de transición sólido-sólido de 153-155°C una entalpia de transición de 24.1 J/g. El termograma correspondiente • está consignado en la Figura 2. En el análisis de difracción de rayos X del polvo, con un di fractómetro Siemens 500 TT en las condiciones indicadas más arriba, el SR 57746 A -Forma II obtenido en esta preparación presenta las rayas características (ángulos 2? de Bragg) a 14.3° (intensidad relativa: 100), 19.2° y 20.5°. El perfil de difracción de los rayos X del polvo (ángulos de difracción) del SR 57746 A Forma II de esta preparación está dado por las rayas significativas resumidas en la Tabla 2, con la intensidad relativa, expresada en porcentaje en relación a la raya más intensa.

TABLA 2 EJEMPLO 3 Una mezcla de 2 g de clorhidrato de l-[2-(2- naftil) etil] -4- ( 3-trifluorometilfenil ) -1,2,3,6-tetra- hidropiridina bruta y de 50 ml de dimetilsulfóxido es calentada a reflujo hasta disolución completa, se deja enfriar la mezcla durante una noche, luego se recupera el producto cristalino y se seca al vacío a 45°C durante una noche.

En estas condiciones, se obtiene la Forma III del clorhidrato de 1- [2- (2-naftil ) etil] -4- ( 3-trifluorometilfenil ) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (SR 57746 A - Forma III) . En el análisis calorimétrico diferencial, el SR 57746 A - Forma III obtenido en esta preparación presentó : una temperatura de transición sólido-sólido de 141-142°C - una entalpia de transición de 17.6 J/g. El termograma correspondiente está consignado en la Figura 3.

EJEMPLO 4 Una mezcla de 100 g de clorhidrato de l-[2- (2-naftil)etil]-4- ( 3-trifluorometilfenil ) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina bruta en 1 1 de mezcla de etanol/agua 90/10 es calentada a reflujo bajo agitación hasta disolución completa del producto. La solución así obtenida es enfriada de la temperatura de reflujo a 5°C bajo agitación con paleta a 400 rev/minuto a una velocidad de enfriamiento de 10°C/hora. El producto cristalino así obtenido es filtrado y secado a 45°C bajo vacío durante una noche.

En estas condiciones, se ha obtenido el clorhidrato de 1- [2- (2-naftil) etil] -4- (3-trifluorometilfenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina bajo la forma de mezcla Forma I/Forma III, en una relación 65.7/34.3 (SR 57746 A - Forma I/III) . En el análisis calorimétrico diferencial, el SR 57746 A - Forma I/III obtenido en esta preparación presenta un termograma consignado en la Figura 4 que muestra únicamente los dos picos característicos correspondientes a las Formas I/III.

EJEMPLOS 5 y 6 Operando como se describe en el Ejemplo 2, en dos preparaciones diferentes se ha variado la velocidad de enfriamiento y la velocidad de agitación de la manera siguiente: enfriamiento a 100°C hora y agitación a 600 rev/minuto (Ej . 5) ; enfriamiento a 30°C/hora y agitación a 300 rev/minuto (Ej . 6) ; En estas condiciones se ha obtenido el SR 57746 A - Forma II. Se ha comprobado por lo tanto que operando en etanol absoluto a una concentración de 70 g/1, la obtención de la Forma II depende de la velocidad de enfriamiento y de la velocidad de agitación según una ecuación lineal del tipo y = ax + b . Para la obtención de la Forma II en estas condiciones, la ecuación es la siguiente: Rmax = 4.23.V + 170.51 en la cual Rma es la velocidad de agitación en rev/minuto y V es la velocidad de enfriamiento en °C/hora. En consecuencia, para la obtención de la Forma II, para una velocidad de enfriamiento dada, la velocidad de agitación debe ser inferior o igual a EJEMPLO 7 Una mezcla de 15 g de clorhidrato de l-[2- (2-naftil) etil] -4- ( 3-trifluorometilfenil ) -1,2,3,6-tetrahidropiridina bruta en 1 1 de una mezcla de acetato de etilo/agua 90/10 es calentada a reflujo hasta disolución completa del producto bajo agitación con un agitador de paleta de 8 cm de diámetro. La solución así obtenida se enfría a 60°C por hora con una velocidad de agitación de 150 rev/minuto, hasta 5°C, luego se filtra el precipitado así obtenido y se seca bajo vacío. Se obtiene así el SR 57746 A Forma II idéntico al producto c- tenido de acuerdo con el Ej emplo 2.

EJEMPLOS 8-11 En cuatro preparaciones diferentes, el clorhidrato de 1- [2- (2-naftil ) etil ] -4- ( 3-trifluorometilfenil) -1 , 2, 3, 6-tetrahidropiridina bruto en una mezcla de acetato de etilo/agua 92/8 a una concentración de 70 g/1 (volumen de reacción: 1.3 1) es calentada a reflujo en un reactor RC 1 acoplado con un monitor de partículas PARTEC!R) 100 de la firma Lasentec y equipado con un agitador de paleta de 8 cm de diámetro. Después de completar la disolución, en las cuatro preparaciones la solución fue enfriada en las siguientes condiciones: enfriamiento a 100°C/hora y agitación a 400 rev/minuto (Ej . 8) ; - enfriamiento a 80°C/hora y agitación a 300 * rev/minuto (Ej . 9) ; enfriamiento a 50°C/hora y agitación a 200 rev/minuto (Ej . 10); enfriamiento a 30°C/hora y agitación a 100 rev/minuto (Ej . 11) . En estas condiciones se ha obtenido el SR 57746 A - Forma II. Se ha comprobado que operando en una mezcla de acetato de etilo/agua 92/8 a una concentración de 70 g/1, la obtención de la Forma II depende de la velocidad de enfriamiento y de la velocidad de agitación de acuerdo con la siguiente ecuación lineal : Rmax = 4.14.V - 18.9 en la cual Rma? es la velocidad de agitación en rev/minuto y V es la velocidad de enfriamiento en °C/hora. Para la obtención de la Forma II, es necesario entonces que, para una velocidad de enfriamiento dada, la velocidad de agitación sea inferior o igual a Rma? - EJEMPLO 12 Se calienta a reflujo bajo agitación hasta disolución completa el clorhidrato de l-[2-(2-naftil) etil] -4- ( 3-trifluorometilfenil ) -1, 2, 3, 6-tetra-hidropiridina bruto en una mezcla de acetona/agua 90/10 a una concentración de 60.6 g/1. Operando a continuación como se describió en el Ejemplo 4, se obtiene el SR 57746 A - Forma I/III en una relación 80/20.

EJEMPLO 13 Se calienta a reflujo bajo agitación hasta disolución completa el clorhidrato de l-[2-(2-naftil) etil] -4- ( 3-trifluorometilfenil ) -1,2,3,6-tetra-hidropiridina bruto en metanol a una concentración de 100 g/1. Operando a continuación como se describió en el Ejemplo 4, se obtiene el SR 57746 A - Forma I/III en una relación 80/20 idéntica al producto del Ejemplo 12.

EJEMPLO 14 Se calienta a reflujo bajo agitación hasta disolución completa el clorhidrato de l-[2-(2-naftil) etil] -4- (3-trifluorometilfenil ) -1,2, 3, 6-tetra-hidropiridina bruto en una mezcla de etanol/agua 70/30 a una concentración de 100 g/1. Operando a continuación como se describió en el Ejemplo 4, se obtiene el SR 57746 A - Forma I/III en una relación 65.7/34.3 idéntica al producto del Ejemplo 4.

EJEMPLO 15 Se introduce en la cámara de micronización (diámetro 200 mm) de un micronizador ALPINE 200 AS 24 kg de SR 57746 A - Forma I/III, descrito en el Ejemplo 4, a una velocidad de 25 kg/hora y a una presión de trabajo de 6.5 bar y se recupera el producto así micronizado en una manga filtrante. Se obtiene así el SR 57746 A - Forma I/III que tiene una distribución particular según la cual la totalidad de las partículas tiene un tamaño inferior a 20 micrómetros y 85% de las partículas tienen un tamaño inferior a 10 micrómetros. El análisis calorimétrico diferencial del producto micronizado así obtenido muestra que las temperaturas de transición no son afectadas por la micronización. Dichas transiciones son del tipo sólido-sólido. El SR 57746 A se degrada antes de la fusión, que comienza a los 250°C.

EJEMPLO 16 La composición farmacéutica contiene, como principio activo, el SR 57746 A - Forma I/III (micronizado) según el Ejemplo 15 indicado más arriba : Principio activo 2.192 mg Almidón de maíz 141.218 mg Sílice coloidal anhidra 0.200 mg Estearato de magnesio 0.400 mg El principio activo es tamizado a 0.2 mm, luego premezclado con los excipientes. Esta mezcla es tamizada a 0.315 mm, mezclada nuevamente, luego tamizada de nuevo a 0.315 mm. Después de una última mezcla, se introduce la composición en cápsulas de gelatina No. 3, a razón de 170 mg de composición que contiene una cantidad de SR 57746 A - Forma I/III correspondiente a 2 mg de 1- [2- (2-naftil ) etil ] -4- ( 3-trifluorometilfenil) -1,2, 3, 6-tetrahidropiridina base. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (25)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Procedimiento para la cristalización del clorhidrato de 1- [2- (2-naftil ) etil] -4- ( 3-trifluorometilfenil ) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina (SR 57746 A) caracterizado porque: (a) se disuelve dicho compuesto por calentamiento en un solvente elegido entre los alcanoles, de 1 a 3 átomos de carbono, las cetonas de 3 a 6 átomos de carbono, el dimetilsulfóxido o el acetato de etilo, conteniendo dicho solvente eventualmente de 5 a 30% de agua o de ácido clorhídrico acuoso; (b) se enfría la solución así obtenida hasta -10/+10°C a una velocidad de 3 a 100°C/hora, bajo una agitación de 0 a 600 rev/minuto; y (c) se aisla el producto así obtenido y, eventualmente, se microniza.

2. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa (a) se realiza calentando a reflujo el SR 57746 A en una mezcla de etanol/ácido clorhídrico en una relación comprendida entre 95/5 y 70/30 hasta disolución completa, la etapa (b) es efectuada enfriando la solución así obtenida con un gradiente de temperatura de 3 a 100°C por hora hasta 4°C aproximadamente, sin agitación y en la etapa (c) se aisla la Forma I del clorhidrato de 1- [2- (2-naftil ) etil ] -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2, 3, 6-tetrahidropiridina.

3. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa (a) es efectuada calentando a reflujo el SR 57746 A en etanol absoluto o una mezcla de acetato de etilo/agua de 95/5 a 75/15 hasta disolución completa, estando presente dicho compuesto en esa solución a una concentración de 10-80 g/1 en la mezcla de acetato de etilo/agua o de 5-150 g/1 en etanol absoluto; la etapa (b) es efectuada enfriando de la temperatura de reflujo a aproximadamente 5°C con un gradiente de temperatura de 100 a 30°C por hora y una velocidad de agitación de 100 a 600 rev/minuto y, en la etapa (c), se aisla la Forma II del clorhidrato de l-[2-(2-naftil) etil] -4- ( 3- trifluorometilfenil ) -1, 2, 3, 6-tetra-hidropiridina .

4. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa (a) es efectuada calentando a reflujo el SR 57746 A en dimetilsulfóxido hasta disolución completa, la etapa (b) es efectuada enfriando la solución así obtenida con un gradiente de temperatura de 3 a 100°C por hora y una velocidad de agitación de 0 a 600 rev/minuto y, en la etapa (c) , se aisla la Forma III del clorhidrato de 1- [2- (2-naftil) etil] -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina.

5. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa (a) es efectuada calentando a reflujo el SR 57746 A en una mezcla de etanol/agua de 95/5 a 70/30 hasta disolución completa, la etapa (b) es efectuada enfriando la solución así obtenida con un gradiente de temperatura de 5 a 30°C por hora y una velocidad de agitación de 0 a 600 rev/minuto y, en la etapa (c), se aisla la mezcla de Forma I/III del clorhidrato de 1- [2- (2-naftil ) etil ] -4- ( 3-trifluorometilfenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina en una relación de 80/20 a 60/40.

6. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque en la etapa (a) se utiliza una mezcla de etanol/agua de 90/10, la etapa (b) es efectuada enfriando la solución así obtenida hasta 5°C con un gradiente de temperatura de 10 a 20°C por hora y una velocidad de agitación de 200 a 400 rev/minuto y, en la etapa (c) , se aisla la mezcla de Forma I/III del clorhidrato de l-[2-(2-naftil) etil] -4- ( 3-trifluorometilfenil ) -1, 2, 3, 6-tetra-hidropiridina en una relación de 70/30 a 65/35.

7. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque en la etapa (b) el gradiente de temperatura es de 10°C por hora y la velocidad de agitación es de 400 rev/minuto y, en la etapa (c) , se aisla la mezcla de forma I/III del clorhidrato de 1- [2- (2-naftil ) etil] -4- ( 3-trifluorometilfenil ) -1 , 2 , 3, 6-tetrahidropiridina en una relación de aproximadamente 66/34.

8. Procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se utiliza un agitador móvil de paletas.

9. Forma I del clorhidrato de l-[2-(2-naftil) etil] -4- ( 3-trifluorometilfenil ) -1, 2, 3, 6-tetra-hidropiridina que puede ser obtenida de conformidad con el procedimiento de la reivindicación 2.

10. Forma II del clorhidrato de l-[2-(2-naftil) etil] -4- ( 3-trifluorometilfenil ) -1, 2, 3, 6-tetra-hidropiridina que puede ser obtenida de conformidad con el procedimiento de la reivindicación 3.

11. Forma III del clorhidrato de l-[2-(2-naftil) etil] -4- ( 3-trifluorometilfenil ) -1,2,3,6-tetra-hidropiridina que puede ser obtenida de conformidad con el procedimiento de la reivindicación 4. ß

12. Mezcla de Forma I y de Forma III del clorhidrato de 1- [2- (2-naftil ) etil] -4- ( 3-trifluorometilfenil) -1, 2 , 3, 6-tetrahidropiridina que puede ser obtenida de conformidad con el procedimiento de una de las reivindicaciones 5 a 7.

13. Forma I del clorhidrato de l-[2-(2-naftil)etil]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6-tetra-hidropiridina caracterizada porque presenta: una temperatura de transición sólido-sólido de 148.4 ± 1.6°C una entalpia de transición de 26.4 ± 1.1 J/g.

14. Forma I de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque su difractograma de los rayos X del polvo presenta las rayas características (ángulos 2? de Bragg) a: * 9.9 + 0.3° * 14.8 ± 0.3° * 20.8 ± 0.3° (intensidad 100) .

15. Forma II del clorhidrato de l-[2-(2-naftil) etil] -4- ( 3-trifluorometilfenil ) -1 , 2 , 3 , 6-tetra-hidropiridina caracterizada porque presenta: * una temperatura de transición sólido-sólido de 153.9 ± 1.1°C * una entalpia de transición de 24.1 ± 1.0 J/g.

16. Forma II de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque su difractograma de los rayos X del polvo presenta las rayas características (ángulos 2? de Bragg) a: * 14.5 ± 0.3° (intensidad 100) * 19.3 ± 0.3° * 20.4 ± 0.3° .

17. Forma III del clorhidrato de l-[2-(2-naftil)etil]-4- ( 3-trifluorometilfenil ) -1,2,3, 6-tetra-hidropiridina caracterizada porque presenta: * una temperatura de transición sólido-sólido de 141 ± 2°C * una entalpia de transición de 17.6 ± 0.5 J/g.

18. Forma cristalina de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 17, caracterizada porque está micronizada.

19. Mezcla de la Forma I de conformidad con la reivindicación 13 ó 14 y de la Forma III de conformidad con la reivindicación 17 en una relación Forma I/Forma III de 80/20 a 60/40.

20. Mezcla de conformidad con la reivindicación 19, en una relación Forma I/Forma III de 70/30 a 65/35.

21. Mezcla de conformidad con la reivindicación 20, en una relación Forma I/Forma III de aproximadamente 66/34.

22. Mezcla de conformidad con una de las reivindicaciones 19 a 21, caracterizada porque está micronizada .

23. Composición farmacéutica que contiene, como principio activo, el clorhidrato de l-[2-(2-naftil) etil] -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6-tetra-hidropiridina en forma cristalina, eventualmente micronizada, elegida entre la Forma I, la Forma II, la Forma III y las mezclas Forma I/Forma III de conformidad con una de las reivindicaciones 9 a 21.

24. Composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el principio activo es una mezcla de conformidad con la reivindicación 22, en forma de unidad de dosificación .

25. Composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque cada unidad de dosificación contiene una cantidad de principio activo micronizado que corresponde a una dosis elegida entre 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5 ó 3 mg de base libre .