MXPA99005664A - Composiciones farmaceuticas para liofilizacion - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un análogo nucleotídico, manitol y un aditivo modificador el cual es cloruro de sodio o un poliol el cual es adecuada para liofilización.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS PARA LIOFILIZACIÓN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una composición farmacéutica adecuada para liofilización y un proceso para la preparación de la composición. La liofilización es un proceso bien conocido utilizado para preparar formulaciones estables de almacenamiento de compuestos farmacéuticos los cuales de otra manera sufren degradación cuando se almacenan en presencia de agua, por ejemplo debido a la desproporcionación y/o hidrólisis. Un ciclo típico de liofilización consiste de cuatro etapas. Congelar la composición de un compuesto que va a ser liofilizado, un ciclo de secado primario el cual comprende aplicar vacio y calor suficiente para sublimar el hielo presente en la composición, y un segundo ciclo de secado el cual remueve cualquier agua residual y después recuperación de la composición liofilizada. Es un proceso costoso debido a que requiere un tiempo prolongado y debido a que se requieren baja temperatura y vacio. Se necesita una baja temperatura debido a que el vacio necesita aplicarse a una temperatura inferior a la temperatura eutéctica para mezclas de sustancias cristalinas o por debajo de la temperatura de transición vitrea o de colapso para mezclas amorfas. Esto es para asegurar que el agua que está REF.: 30454 presente se evapora sin que pase a través de estado líquido y de esta manera las mezclas amorfas no colapsen. Una mezcla amorfa colapsada es efectivamente inútil debido a que es muy difícil de reconstituir y puede ser inestable. Para mantener bajo los costos es preferible que para el colapso o la temperatura eutéctica no sea demasiado baja con el fin de que se reduzcan los costos de enfriamiento. Una temperatura de colapso o eutéctica superior también es ventajosa debido a que se activa la evaporación lo cual reduce el período de tiempo en que se necesita vacío. Se han buscado composiciones adecuadas para liofilización las cuales produzcan un producto estable y para las cuales la temperatura de colapso o eutéctica no sea demasiado baja. De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un análogo nucleotídico, manitol y un aditivo modificador el cual es cloruro de sodio o un poliol . La invención proporciona además una composición farmacéutica en forma liofilizada, secada por aspersión o secada al vacío y en forma reconstituida. De acuerdo con la invención, se proporciona además un proceso para la preparación de una composición de acuerdo con la invención la cual comprende mezclar los ingredientes de la composición, y ya sea congelarlos y secar la mezcla congelada, o dispersarlos (por ejemplo en aire caliente) .

Se ha encontrado que el uso de la combinación de manitol y el aditivo modificador en las composiciones de la invención mejora la estabilidad a largo plazo de las composiciones después del liofilizado. Otra ventaja de utilizar tal combinación es que se evita la ruptura o fractura del frasco durante el liofilizado. Un nucleótido es un compuesto que comprende una base de purina o pirimidina unido a un pentoazúcar en donde uno o más de los grupos hidroxi del pentoazúcar están fosforilados por un mono- o polifosf to. Un análogo de nucleótido para uso en la invención es en general un compuesto en el cual se modifican una o más de las tres porciones de las cuales está constituida un nucleótido, por ejemplo, por unión de uno o más sustituyentes y/o sustitución de uno o más átomos estructurales. El nucleótido utilizado en la invención preferiblemente es un nucleótido del documento WO 94/18216, es decir, un compuesto de fórmula (I) : en donde R1 y R2 representan independientemente hidrógeno o halógeno, R3 y R4 representan independientemente fenilo o alquilo de C _6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de OR5, alquiltio de C^g, NR6R7, fenilo, COOR8 y halógeno, R5, R6, R7 y R8 representan independientemente hidrógeno o alquilo de C-^g, y X representa una porción acida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas tautomérica, enantiomérica y diastereomérica, todas las cuales están incluidas dentro del alcance de la definición. Las sales faramcéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen sales de metal alcalino, por ejemplo sales de sodio y potasio; sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de calcio y magnesio; sales de los elementos del grupo III, por ejemplo sales de aluminio; y sales de amonio. Las sales con bases orgánicas adecuadas, por ejemplo sales con hidroxilamina; alquilaminas inferiores, por ejemplo metilamina o etilamina; con alquilaminas inferiores sustituidas, por ejemplo alquilaminas hidroxisustituidas; o con compuestos heterociclicos de nitrógeno monocíclico, por ejemplo piperidina o morfolina; y sales con aminoácidos, por ejemplo con arginina, usina, etc., o un N-alquil derivado de las mismas; o con una aminoazúcar, por ejemplo N-metil-D-glucamina o glucosamina. Se prefieren las sales no tóxicas fisiológicamente aceptables, aunque otras sales también pueden ser útiles, por ejemplo, para aislar o purificar el producto. Los grupos alquilo en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) incluyen grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos, saturados o insaturados . Los grupos arilo en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) incluyen tanto grupos carbocíclicos como heterocíclicos . Los grupos pueden contener anillos de diversas cantidades de átomos de C y pueden ser estructuras de anillos fusionados. Los grupos arilo carbocíclicos particulares los cuales se pueden mencionar son fenilo y naf ilo. Los grupos heteroarilo incluyen heterociclos de nitrógeno, oxígeno o azufre y pueden contener uno o más heteroátomos . Los ejemplos de heterociclos que contienen únicamente un heteroátomo incluyen pirrol, furano, tiofeno y piridina. Los grupos que contienen más de un heteroátomo incluyen pirazol, oxazol, tiazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol, etc. Los átomos de halógeno los cuales pueden representar R1 y R2 incluyen F, Cl, Br e I. Preferiblemente, R1 y R2 son iguales, y de manera más preferible representan Cl . Preferiblemente, R3 y R4 representan alquilo de C1_e opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de OR5, alquiltio de C _6 , NR6R7, fenilo, COOR8 y halógeno. Los halógenos en los cuales se pueden sustituir R3 y R4 incluyen Cl, Br e I, y especialmente F. Los compuestos particularmente preferidos son aquellos en los cuales R3 representa alquilo de Cx_6 opcionalmente sustituido por alquiltio de . Los grupos alquilo particulares en donde R3 puede representar incluyen propilo y butilo, y especialmente etilo. Los grupos alquilo sustituidos particulares en donde R3 puede representar incluyen 2- (metiltio) etilo.

Preferiblemente, R4 representa alquilo de Cx_6 opcionalmente sustituido por uno o más, por ejemplo tres átomos de halógeno. Los grupos particulares que puede representar R4 incluyen propilo y 3 , 3 , 3-trifluoropropilo. Las porciones acidas las cuales puede representar X incluyen ácidos de Bronsted-Lowry, es decir, porciones las cuales actúan como donadores de protones . La porción acida puede ser mono- o poli-ácida. Las porciones acidas específicas las cuales se pueden mencionar incluyen -P(0) (0H)2, -S03H y -C02H. Preferiblemente X representa -P (O) (0H)2. De manera más preferible, el análogo de nucleótido es ácido N- [2- (metiltio) etil] -2- [ (3 , 3 , 3-trifluoropropil) tio] -5 ' -adenílico, monoanhídrico con ácido diclorometilenbisfosfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es decir, un compuesto de fórmula (la) . (la) De manera más preferible, los compuestos de fórmula (la) están en forma de sal de tetrasodio. Se pueden preparar los compuestos de fórmula (I) utilizando los métodos descritos en el documento WO 94/18216. Los compuestos de fórmula (I) son útiles debido a que muestran actividad farmacológica en mamíferos. En un aspecto adicional, la invención proporciona una composición como se define en la presente para uso en terapia, en particular, en la prevención de agregación plaquetaria. Por lo tanto, las composiciones de la invención actúan como agentes antitrombóticos. En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar un trastorno de agregación plaquetaria, método el cual comprende tratar a un sujeto que padece de tal desorden con una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica como se define en la presente. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de una composición farmacéutica como se define en la presente, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno de agregación plaguetaria. El aditivo o agente modificante preferiblemente es un poliol adecuado. Esto es debido a que cuando se utiliza NaCl como agente modificante, el perfil de impurezas es desfavorable . Un poliol adecuado para uso en la invención es en general un alcohol polihídrico de cadena lineal o una molécula cíclica que comprende uno o más grupos ceto o aldehido, los cuales preferiblemente son un carbohidrato. El poliol utilizado en la composición de acuerdo con la invención preferiblemente es sorbitol, lactosa, sacarosa, inositol o trehalosa. De manera más preferible, el agente modificante es sorbitol, debido a que se ha encontrado sorprendentemente que se mejora la estabilidad a largo plazo de composiciones liofilizadas que comprenden sorbitol en comparación con tales composiciones que contienen otros agentes modificantes . La composición de acuerdo con la invención preferiblemente comprende manitol como un agente de cristalización. De manera adecuada, las composiciones de la invención comprenden aproximadamente 1% o más en peso de manitol, por ejemplo 20-40%. Sin embargo existe un problema con el manitol, en que, al momento de liofilizar, los frascos que contienen la mezcla sin el aditivo modificador tienden a fracturarse debido a una transición de fase amorfa a cristalina. La cantidad de aditivo modificador preferiblemente es suficiente para evitar que ocurra esta transición de fase, por ejemplo de aproximadamente 3 a 25%. Se puede determinar una cantidad adecuada fácilmente por técnicas analíticas convencionales tales como calorimetría de exploración diferencial. Sin embargo, la cantidad de agente modificante no debe ser demasiada de manera que provoque colapso de la composición.

Preferiblemente, el contenido de agua de la formulación es menor de 5% en peso, de manera más preferible menos de 2% en peso, y de manera mucho más preferible menos de 1% en peso. La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención opcionalmente comprende de manera adicional un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo un agente quelante o secuestrante, un antioxidante, un agente para ajustar la tonicidad, un agente modificador de pH y/o un agente amortiguador, por ejemplo, uno o más de aquellos descritos en "Review of Excipiente and pH's for Parental Products used in the United States" ("Revisión de excipientes y pH para productos parenterales utilizados en los Estados Unidos") . Yu-Chang John Wang y R. R. Kowal, J. Parenteral Drug Association, 34, 452-462 (1980) . El proceso para preparar la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se lleva a cabo adecuadamente utilizando cualquier técnica de liofilización, secado al vacío o secado por aspersión utilizada comúnmente dentro del área farmacéutica. En un aspecto adicional, la invención proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica como se define en la presente el cual comprende mezclar un análogo nucleotídico, manitol y cloruro de sodio o un aditivo modificador de poliol y someter la mezcla a un procedimiento de liofilización, secado al vacío o secado por aspersión. Un proceso preferido de acuerdo con la invención es un proceso de liofilización en frasco. Tal proceso comprende llenar frascos estériles con una solución filtrada estéril de la composición de acuerdo con la invención. Se inserta parcialmente un tapón para liofilización estéril dentro del frasco el cual se va a congelar, por ejemplo a una temperatura de -30 a 40°C, y posteriormente se liofiliza en estado congelado. Después de secar, se inserta por completo el tapón antes de retirar el frasco de la unidad de liofilización. Cuando se va a utilizar, pero antes de la administración, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención generalmente se reconstituyen en un diluyente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen agua, solución salina y dextrosa. Preferiblemente se utiliza agua como el diluyente. En un aspecto adicional, la invención proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica como se define en la presente, la cual comprende mezclar un análogo nucleotídico, manitol y un aditivo modificador de cloruro de sodio o poliol con un diluyente farmacéuticamente aceptable. De manera adecuada, una solución de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención obtenida después de la reconstitución y que contiene manitol, es una solución isotónica. En una modalidad preferida, el pH de la composición de la presente invención es desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 10, y de manera más preferible desde aproximadamente 7 hasta aproximadamente 9. La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, cuando se reconstituye, preferiblemente se administra por inyección por vía intravenosa, subcutánea o intramuscular, preferiblemente por vía intravenosa. Las composiciones de acuerdo con la invención se pueden empacar en cualquier dispositivo de aplicación farmacéutico adaptado adecuadamente, por ejemplo jeringas, frascos o ampollas, de manera que la adición de agua permita la preparación in si tu de una solución acuosa del ingrediente activo en una forma adecuada para administración inmediata al paciente. Tales dispositivos forman un aspecto adicional de la invención. Ahora se describirá la invención con mayor detalle por los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1 Se prepara como sigue las composiciones liofilizadas que se incluyen en la Tabla 1. Para cada lote de alícuotas de 5 mi de solución mostradas se llenaron en frascos y después se colocaron en un liofilizador Secfroid Lyolab G. Se congelaron a -35°C, se sometieron durante 2 horas a secado primario a -30°C, seguido por 33 horas de secado primario durante el cual la temperatura ascendió paulatinamente a 35 °C y después 12 horas de secado secundario a 35°C. El vacío se mantuvo a 100 mTorr durante los secados primario y secundario.

Tabla 1 en donde el análogo es un compuesto de fórmula (la) . Después se almacenan bajo condiciones mostradas en la tabla 2 y experimentan la degradación que se muestran por la cantidad de impurezas .

Tabla 2 en donde la cantidad de impurezas es un porcentaje en pesos y RH significa humedad relativa.

Ejemplo 2 Se preparan como sigue las composiciones liofilizadas incluidas en la tabla 3. Para cada lote, se llenaron en frascos alícuotas de 3 mi de la solución mostrada y después se colocaron en un liofilizador Virtis Génesis 25EL. Se congelaron a -35°C, se sometieron a 2 horas de secado primario a -30 °C, seguido por 25-28 horas de secado primario a 5°C y después 11 horas de secado secundario a 35°C. Se mantuvo el vacío a 100 mTorr a través del secado primario y secundario.

Tabla 3 en donde el análogo es un compuesto de fórmula (la) .

Después cada lote se almacenó a 40°C y 75% de humedad relativa y presentó la degradación mostrada en la tabla 4.

Tabla 4 en on e la cant a e ca a mpureza es un % en peso y la impureza A es un compuesto de fórmula (Ib) , el cual es y la impureza B es un compuesto de fórmula (le) (le) en donde Q representa Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura o productos a que la misma se refiere.

Claims (16)

REIVINDICACIONES ' Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una composición farmacéutica que comprende un análogo nucleótidico, manitol y un aditivo modificador el cual es cloruro de sodio o un poliol.

2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el nucleótido es un compuesto de la fórmula en donde R1 y R2 representan independientemente hidrógeno o halógeno, R3 y R4 representan independientemente fenilo o alquilo de C1_6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de OR5, alquiltio de NR6R7, fenilo, COOR8 y halógeno, R5, R6, R7 y R8 representan independientemente hidrógeno o alquilo de Cx_6 , y X representa una porción acida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque R1 y R2 son halógeno, R3 es alquilo de C^ sustituido opcionalmente por alquiltio de C1_6 , R4 es alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido por halógeno, y X es -P(O) (OH)2, -S03H o -C02H.

4. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , caracterizada porque el nucleótido es ácido N- [2- (metiltio) etil] -2- [ (3 , 3 , 3-trifluoropropil) tio] -5 ' -adenílico, monoanhídrico con ácido diclorometilenbisfosfónico.

5. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el aditivo modificador es un poliol .

6. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el aditivo modificador es sorbitol.

7. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, la cual comprende además 1% o más en peso de manitol.

8. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque se encuentra en forma liofilizada, secada por aspersión o secada al vacío.

9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque está en forma reconstituida .

10. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque está a un pH de aproximadamente 6 a aproximadamente 10.

11. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque el contenido de agua es menor de 5% en peso.

12. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque se utiliza en terapia.

13. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 8, proceso el cual está caracterizado porque comprende mezclar los ingredientes de la composición, y ya sea liofilizarlos y secarlos en una mezcla congelada, o someterlos a aspersión.

14. El uso de una composición farmacéutica, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque se utiliza en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno de agregación plaquetaria.

15. Un método para tratar un trastorno de agregación plaquetaria, método el. cual comprende tratar a un sujeto que padece de tal desorden, con una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

16. Un proceso para preparar una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque comprende mezclar un análogo nucleotídico, manitol y cloruro de sodio o un aditivo modificador de poliol, y someter la mezcla a liofilización, secado al vacío o un procedimiento de secado por aspersión. *