MXPA99004323A - Proceso para la sintesis de benzotiofenos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a procesos mejorados para preparar benzotiofenos utilizandoácido metansulfónico.

Description

PROCESO PARA LA SÍNTESIS DE BENZOTIOFENOS Esta invención se refiere al campo de la química farmacéutica, y proporciona un proceso ventajoso para preparar un grupo de benzotiofenos a partir de dialcoxiacetofenonas . El proceso proporciona los compuestos deseados en producción excelente en una gran escala .

La preparación de benzotiof nos a través de un intermediario dialcoxi benzotiofeno de describió , previamente en U.S. 4, 380, 635, el cual indica la ciclización intramolecular de a- { 3-metoxifeniltio) -4- metoxiacefofenona en presencia de ácido polifosfórico (PPA). El calentamiento del material inicial de acetofenona en PPA a aproximadamente 85°C durante , aproximadamente 1 hora proporciona apro-fimadamente una ; mezcla 3:1 de dos isómeros, 6-metoxi-2- ( 4- metoxifenil)benzo[b]tiofeno y 4-metoxi-2-f4- I metoxifenil ) benzo [b] tiofeno . Sin embargo, cuando esta I ¡ reacción se conduce en una escala de fabricación, los ¡ benzotiofenos isoméricos precipitan y producen una I pasta espesa que no puede agitarse adecuadamente en ' equipo de fabricación convencional.

¡ REF.: 30210 El uso de un disolvente para solucionar el problema causado por una pasta en un esquema de reacción diferente se ha intentado por Guy et al . , Synthesis, 222 (1980). Sin embargo, cuando este enfoque se aplica al presente esquema, la adición de un disolvente i resulta en ciclización incompleta de la acetofenona inicial, la rearreglo incompleto de 6-metoxi-3- (4- metoxifenil ) benzo [b] tiofeno, y los tiempos de reacción aumentados dramáticamente.

' Así, hay una necesidad para un proceso mejorado para la conversión de derivados de dialcoxiacetofenona a benzotiofenos con producciones adecuadas y tiempos de reacción aceptables.

La presente invención proporciona un proceso para , la preparación de benzotiofenos que utilizan ácido ; metansulfónico. Esta preparación cuenta con una ciclización intramolecular de un derivado de I , dialcoxiacetofenona para producir un benzotiofeno.

Así, la invención proporciona un proceso para ! preparar un compuesto de fórmula Ib. en donde los grupos R son iguales o diferentes, y representan alquilo Cj-C6; que incluye ciclizar un compuesto de fórmula II en donde los grupos R son como se definen antes, en la presencia de ácido metansulfónico.

El benzotiofeno es un intermediario clave en la síntesis de raloxifeno (un compuesto de fórmula III, en donde R. y R2 se combinan para formar 1-piperidinilo) , que es un modulador receptor selectivo de estrógeno, o SERM. Además para proporcionar un proceso para la preparación de este intermediario, la presente invención proporciona adicionalmente un proceso para preparar un compuesto de fórmula III m en donde: ! i y R_ son independientemente alquilo C.-C6, o se i combinan para formar, con el nitrógeno al que se unen, 1 piperidinilo, pirrodinilo, met ilpirrolidinilo, dimetilpirrolidinilo, o hexametilenimino, o las sales 1 o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos: I lo cual incluye ciclizar un compuesto de fórmula II en donde los grupos R son iguales o diferentes, y representan alquilo C.-C6, en presencia de ácido metansulfónico.

Muchos de los materiales iniciales y compuestos preparados por el proceso de esta invención se proporcionan además en U.S. 4,133,814 y U.S. 4,380,635, las exposiciones de estos se incorporan aquí por referencia.

En este documento, todas las temperaturas estarán establecidas en grados Celsius. Todas las cantidades, relaciones, concentraciones, proporciones y similares se establecerán en unidades de peso, a menos que se establezca de otra forma, excepto para relaciones de disolventes, que estén en unidades de volumen.

El termino "alquilo C.-C6" representa una cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono. Los grupos alquilo alquilo C.-C6 típicos incluyen metilo, etilo, ---propilo, isopropilo, -.-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ---pentilo, isopentilo, -.-hexilo, 2-metilpentilo, y similares. El termino "alquilo C.-C/' representa una cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ses-butilo, i-butilo, y t-butilo.

El proceso para preparar compuestos de fórmula I como se proporciona por la presente invención se muestra a continuación en el Esquema I: Esquema I C clxzaciÓn ácido metansul-fónico, disolvente Rearreglo K2 ácido metansu-.fon-.co, disolvente la' El proceso de reacción completo comprende un primer paso de ciclizacidn y un paso de rearreglo subsecuente. Un compuesto de fórmula I es el producto deseado. Los materiales iniciales (compuestos de fdrmula II) para los procesos de la presente invención podrían obtenerse por un número de rutas, incluyendo las expuestas en U.S. 4,133,814 y U.S. 4,380,635.

Los disolventes que incluyen mezclas de disolventes y co-disolventes empleados en la práctica de la presente invención podrían afectar la reacción completa, incluyendo productos de reacción y rendimiento completo. Típicamente, el disolvente de selección eS una base muy débil. El disolvente preferido para la práctica de la presente invención es un disolvente aromático, con resultados razonables obtenidos en~ isolvente alifático y clorado. Ejemplos , de disolventes incluyen pero no se limitan a tolueno, heptano, xileno, clorobenceno, dimetoxietano, y i tetracloroetileno. El tolueno es el preferido para la * práctica de la presente invención. i La reacción de ciclización en el primer paso se presenta en presencia de ácido metansulfónico, y en | general se presenta aproximadamente de 50-100 veces mas ' rápido que la reacción de rearreglo subsecuente.

La velocidad de reacción de ciclización podría incrementarse aumentando la cantidad del ácido metansulfónico empleado en la mezcla de reacción. La reacción típicamente se corre bajo reflujo con la remoción azeotrópica de agua.

De acuerdo a la invención, la reacción de ciclización se conduce a temperaturas de aproximadamente 50°C a aproximadamente 110°C, preferentemente de aproximadamente 75°C a 110°C, y mas preferentemente de aproximadamente 80 a 110°C.

El material inicial de acetofenona (un componente de fórmula II) se calienta en presencia de ácido metansulfónico y tolueno durante al menos 30 minutos, y preferentemente de aproximadamente 60 a 300 minutos. Como se practicó recientemente, la acetofenona se 1 cicliza y rearregla a aproximadamente 90°C durante aproximadamente 3-5 horas. La adición de mas heptano en i este tiempo es opcional, pero podría proporcionar un rendimiento de reacción aumentado. Después de la adición de heptano, se prefiere mantener la temperatura | alrededor de 90"C.

Varios productos laterales de desmetilación podrían formarse durante las reacciones de ciclizacidn y rearreglo. Las estructuras de 4 diferentes productos laterales de desmetilación se proporcionan en el Esquema II a continuación: Esquema II Los isómeros A y B se derivan de un compuestos de fórmula la' , mientras que los isómeros C y D se derivan de un compuesto de fórmula I. La relación de los isómeros A:B:C:D en una mezcla de reaccidn típica fue aproximadamente de 1:1:9:9. La identidad del isómero se confirmó en general por HPLC. La relación del isómero, y por el rendimiento final, se determina por la reacción de ciclización controlada cinéticamente. Usando ácido metansul ónico en tolueno, una relación de isómero preferida de 75:25 a 80:20 (I/la') se obtuvo en el paso de ciclización, comparado a una relación de isómero de 75:25 obtenido cuando se usa ácido polifosfórico en el paso de ciclización. Además no se , observó el equilibrio entre isómeros orto y para durante este proceso.

La reacción de rearreglo es una reacción controlada termodinámicamente. Las constantes de equilibrio para la reaccidn son como siguen: K. es >100, mientras que K2 es aproximadamente 7-9. Usando ácido metansulfónico y tolueno/heptano como el sistema de disolvente, un compuesto de fórmula la precipita conforme se forma en la mezcla de reaccidn, conduciendo así la reacción hasta la terminación. El rearreglo del isómero no ! deseado, un compuesto de fórmula Ib' , fue 3-5 ve.ces mas rápido que el rearreglo del isómero deseado, un ; compuesto de fórmula Ib. i El heptano es un disolvente adicionalmente preferido, que afecta la cristalización de los productos de benzotiofeno. Esta cristalización produce una reducción en la solubilidad, conduciendo por lo tanto el equilibrio de la reacción. El heptano se adiciona mejor a la mezcla de la reacción antes del equilibrio .

Un disolvente o mezcla de disolvente adecuado 1 podría adicionarse mas a la mezcla de reacción al final de la reacción de rearreglo para apagar la ! reacción. Un ejemplo de un disolvente adecuado incluiría pero sin limitarse a isopropanol (IPA), y similares. Esta adición del disolvente reduce la solubilidad del producto, así como mejora la pureza del mismo .

El proceso completo podría operarse como una síntesis de "un-recipiente" , de lote en lote, semi continuamente, continuamente, y similares. Un experto en el arte apreciaría las diferencias" entre estas formas de operación, incluyendo que la reacción sería empleada para un fin dado. Por ejemplo, en la operación | semi continua o continua el material inicial y disolvente se alimentan a una columna empacada de | resina acida sólida. La recuperación y aislamiento del disolvente en exceso y producto podría realizarse por I destilación. Además, la reacción se desarrolla opcionalmente en presencia se un disolvente orgánico que forma un azeótropo con agua, y así facilita la remoción de subproductos por destilación azeotrópica durante el proceso de reacción. Ejemplos de tales disolventes que podrían emplearse incluyen hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno, xileno, y similares.

El producto de benzotiofeno podría aislarse con una técnica de extracción estándar adicionando agua, separando las capas, extrayendo opcionalmente la capa acuosa otra vez con el disolvente orgánico, combinando las capas orgánicas, y concentrando las capas orgánicas combinadas. Cuando el material inicial es el derivado de metoxi, el compuesto 6-alcoxi deseado cristaliza en el disolvente concentrado mientras que el isómero 4- alcoxi permanece en solución. El compuesto 6-alcoxi i deseado podría colectarse por filtración. i En un proceso de ciclízación preferido de acuerdo a la invención, el material inicial es o¡-(3-1 ¡ metoxifeniltio) -4- metoxiacetofenona, que produce, en ' la técnica después de la ciclización y rearreglo, 6- metoxi-2- ( 4-metoxifenil ) benzo [b] tiofeno . Este material podría convertirse subsecuentemente en un compuesto de fórmula III, tal como por ejemplo, 6-hidroxi-2- ( 4- h i d ro x í fe n i l ) - 3 - [ 4 - ( 2 - am i n o e t ox i ) benzoil ] benzo [b] t iofeno . La conversión ~ de 6-alcoxi-2- (4-alcoxifenil ) benzo [b] tiofeno a compuestos de fórmula III podría llevarse a cabo de acuerdo a las reacciones como se proporciona en U.S. 4,380,635.

Los grupos éster (R) de activación apropiada se conocen en el arte. Numerosas reacciones para la formación y remoción de grupos protectores se describen ! en un número de trabajos estándar que incluyen, por ejemplo, Protective Groups ín Organi c Chemistry, Plenum Press (London and New York, 1973); Green, T. ., Pro tecti ve Groups in Organi c Syn thesi s, Wiley, (New York, 1981); y The Pep tides, Vol. I, Schrooder and Lubke, Academic Press (London and New York, 1965). Los métodos para remoción no regioselectiva de grupos de i protección hidroxi, particularmente metilo, se conocen 1 en el arte. Los compuestos de fórmula III que se han protegido previamente en la posición 6- y 4'- con metoxi podrían cortarse selectivamente para generar compuestos de fórmula III con un grupo 4 '-metoxi. En general, el procedimiento para el corte de un grupo , metoxi en la posición 4' involucra la combinación de un 1 sustrato 6-, 4'- dimetoxi con un reactivo de desmetilación elegido del grupo de tribromuro de boro, tricloruro de boro, o triyoduro de boro, o con A1C13 y varios reactivos tiol, tal como EtSH. La reacción se conduce bajo una atmósfera inerte tal como hidrógeno, con uno o mas moles del reactivo por mol del grupo metoxi que se va a cortar.

Los disolventes apropiados para la reacción de desproteccidn son los disolventes o mezcla de disolventes que permanecen inertes a través durante la reacción de desmetilación . Se prefieren disolventes halogenados tal como diclorometano, 1 , 2-dicloroetano, y cloroformo, o disolventes aromáticos tal como benceno ' o tolueno. La temperatura empleada en esta reacción deberla ser suficiente para efectuar la "terminación de la reacción de desmetilación. Sin embargo, es ventajoso mantener la temperatura abajo de 0°C para maximizar. la selectividad del corte del grupo 4 '-metoxi y evitarla ' formación de subproductos indeseables especialmente el análogo del producto 6, 4 '-dihidroxi que aumenta de la desmetilación excesiva. Bajo las condiciones de reacción preferida, ~ un producto selectivamente desalquilado se formará después de agitar la reacción ' durante aproximadamente 1 a 24 horas. Una variación preferida involucra el uso de tribromuro de boro en la cantidad de aproximadamente 1.5 moles con un mol del sustrato 6-, 4'-dimetoxi en diclorometano bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de -20°C durante 1 a 4 horas.

Los compuestos de fórmula III se administran muy frecuentemente en la forma de sales por adición de ácido. Las sales se forman convenientemente, como es usual en química orgánica, haciendo reaccionar el compuesto preparado de acuerdo a esta invención con un ácido adecuado. Las sales se forman rápidamente en altos rendimientos a temperaturas moderadas, y frecuentemente se preparan aislando solo el compuesto de un lavado ácido adecuado como el paso final de la síntesis. Por ejemplo, las sales podrían formarse con ácidos inorgánicos u orgánicos.

| Los ácidos inorgánicos típicos usados para formar i tales sales incluyen clorhídrico, bromhídrico, ¡ yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico, y similares. También podrían usarse las 1 sales derivadas de ácidos orgánicos, tal como mono alifático y ácidos dicarboxílicos, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcandioicos, ácidos . aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos.

Tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen por consiguiente acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato. dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, naftalen-2-benzoato, bromuro, isobutirato, f e n i 1 bu t i ra t o , ß- hidroxibutirato, butin-1 , 4-dioato, hexin-1 , 4-dioato, caprato, caprilato, cloruro, cinamato, citrato, formato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato, monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito, sulfonato, bencensulfonato, p-bromofenilsulfonato, ! c 1 o r ob e n c e n s u 1 f o n a t o , e t a n s u 1 f o n a t o , 2- ¡ hidroxietansulfonato, metansulfonato, naftalen-1- sulfonato, naftalen-2-sulfonato, p-toluensulfonato, xilensulfonato, tartarato, y similares. Una sal preferida es la sal de clorhidrato.

' Los siguientes compuestos de fdrmula III se proporcionan como una ilustración adicional del proceso i completo expuesto aquí: 6-hidroxi-2- (4 -hidroxifenil) -3- [4- ( 2 -dimet ilamino- etoxi) -benzoil] enzo [b] tiofeno; 3- [4- (2-etoximetilaminoetoxi) benzoil] -6- idroxi-2- {4- hidroxifenil) benzo [b] tiofeno; 3- [4- (2 -etoxil isopropi laminoetoxi (benzoil] -6-hidroxi- 2- ( 4-hidroxifenil )) benzo [bl tiofeno; 3- (4- (2-dibutilaminoetoxi) benzoil] -5-hidroxi-2- (4- hidroxifenil ) ) benzo [b] tiofeno; 3- [4- (2- (l-metilpropil)metilaminoetoxi]benzoil] - 6- hidroxi-2- ( 4 -hidroxifenil)) benzo [b] tiofeno ; i 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-[2-di (2-metil- propil ) aminoeto i ]benzoil]benzo[b] tiofe-no; i 6- idroxi-2- (4 - idroxifenil) -3- [4- (2-pirrolidino- etoxi) benzoil] benzo [b] tiofeno; i 6-hidroxi-2- (4 -hidroxi fenil) -3- [4- (2-pi?erídino-i etoxi ) benzoil ] benzo [b] tiof eno; 6-hidroxi - 2 - ( 4 -h idroxi feni l ) - 3 - [ 4 - ( 2 -¡ morf olinoet oxi ) benzoil] benzo [b] tiofeno; 3- [4- (2-hexametileniminoetoxi) benzoil] -6-hidroxi-2-( 4- ¡ hidroxifenil) benzo [b] tiofeno.

El siguiente Ejemplo se proporciona para elucidar mejor la práctica de la presente invención y no debería interpretarse de ninguna forma como limite del alcance ¡ de la misma. Los expertos en el arte reconocerán que varias modificaciones podrían hacerse mientras que no se desvie del espíritu y alcance de la invención. Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas ID, en la especificación son indicativas del nivel de los expertos en el arte al que pertenece esta invención.

EJEMPLOS , Todos los experimentos se corrieron bajo presión positiva de nitrógeno seco. Todos los disolventes y ! reactivos se usaron co o se obtuvieron. Los p'orcentajes se calculan en general en una base peso (p/p) ; excepto para los disolventes de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) que se calculan en una base volumen (v/v) . El espectro de resonancia magnética nuclear de protón (? RMN) y el espectro de resonancia magnética nuclear 13C (;'C RMN) se obtuvieron en un espectrómetro Bruker AC-300 FTNMR a 300.135 MHz o un espectrómetro GE QE-300 a 300.15 MHz. La cromatografía rápida en gel de sílice podría realizarse como se describe por Still et aJ. usando Gel de sílice 60 (malla 230-400, E. Merck).

Still et al . , J. Org . Chem . , 43, 2923 (1978). Los análisis elementales para carbono, hidrógeno, y nitrógeno se determinaron en un Control Equipment Corporation 440 Elemental Analyzer. Los análisis elementales para azufre se determinaron en un Brinkman Clori etric Elemental Analyzer. Los puntos de fusión se determinaron en capilares de vidrio abiertos en un , aparto de punto de fusión de baño de aire caliente Gallenkamp o un instrumento Mettler FP62 Automatic, y no están corregidos. El campo del espectro de masas de desorción (FDMS) se obtuvo usando un espectrómetro de i 1 masas Varian Instruments VG 70-SE o "VG ZAB-3F. El espectro de masas de bombardeo de átomo libre de alta resolución de ( FABMS ) se obtuvo usando un espectrómetro de masas Varian Instruments VG ZAB-2SE.

El rendimiento de 6 - me t ox i - 2 - ( 4 -' metoxifeni 1 ) benzo [b] tiofeno podría determinarse por ' cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) en comparación a una muestra auténtica de este compuesto preparado por rutas sintéticas publicadas. Ver, por ejemplo, Patente U.S. No. 4,133,814.

EJEMPLO 1 40 g de a- ( 3-metoxifeniltio ) -4-metoxiacetofenona, 5 g de ácido metansulfónico, y 120 ml de Toluol (Drum Stock) se adicionó a 1 litro, matraz de fondo redondo de 3 bocas, equipado con un condenzador de reflujo y una trampa Dean Stark. La trampa se prellenó con tolueno, o se adicionó disolvente extra al reactor, la mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 2 horas mientras que se removió azeotrópicamente el agua. Esta , mezcla se enfrió después a 90"C. 9 g adicionales de ácido metansulfónico se adicionaron a la mezcla de reacción, que se agitó durante 3-5 horas a 90ßC. 56 mis de heptano (Drum Stock) se adicionaron durante 5-20 minutos. La mezcla se agitó después a 90°C durante 1 j hora, después se agitó a 80°C durante 3-4 horas. 98 mis , de isopropanol (IPA) (Drum Stock) se adicionó durante -20 minutos, y después se reflujo durante 30 minutos a aproximadamente 835C. La mezcla se enfrió después a 0'C en una velocidad no mas rápida de 50"C por hora. ' Después se agitó esto durante al menos 1 hora a 0°C, se ! filtró, se lavó dos veces con 75 ml 70/30 - (Toluol/IPA) , y se secó durante toda la noche a 60°C a vacío total. i Rendimiento = 70%; 100% de potencia; 0.4% de > desmetilación.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la~invención .

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula Ib Ib en donde los grupos R son iguales o diferentes y representan alquilo Ca-C6, caracterizado porque comprende: ciclizar un compuesto de dialcoxi de fórmula II II en presencia de ácido metansulfónico.

2. Un proceso de acuerdo a la Reivindicación 1, caracterizado porque comprende además preparar un compuesto de fórmula I RO f -OR en donde los grupos R son iguales o diferentes y representan alquilo C--Cd, rearreglando un compuesto de fórmula Ib Ib

3. Un proceso de acuerdo a la Reivindicación 1, caracterizado porque R es metilo.

4. Un proceso de acuerdo a "la Reivindicación 1, caracterizado porque comprende además la adición de tolueno.

5. Un proceso de acuerdo a la Reivindicación 4, caracterizado porque comprende además la adición de heptano .

6. Un proceso de acuerdo a la Reivindicación 5, caracterizado porque comprende además la adición de isopropanol .

7. Un proceso de acuerdo a la Reivindicación 1, caracterizado porque la ciclización se lleva a cabo a i una temperatura de aproximadamente 70°C a aproximadamente 90°C. 1

8. Un proceso de acuerdo a la Reivindicación -1, caracterizado porque el proceso se lleva a cabo como i una operación en lote.

9. Un proceso de acuerdo a la Reivindicación 1, caracterizado porque el proceso se lleva a cabo como una operación continua.

10. En un proceso para preparar un compuesto de fórmula III III en donde: R? y R2 -on independientemente alquilo C!-C6, o se combinan para formar, con el nitrógeno al que se unen, piperidinilo, pirrolidinilo, metilpirrolidinilo, dimetilpirrolidinilo, o hexametileni ino, o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos; caracterizado porque la mejoría comprende: ciclízar un compuesto de fórmula II - - en donde los grupos R son iguales o diferentes, representan alquilo C.-Cß, en presencia de ácido metansulfónico.

11. Un proceso de acuerdo a la Reivindicación 10, caracterizado porque R es metilo.