MXPA99004025A - Composiciones farmaceuticas que contienen lamivudina y zidovudina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica y un método para inhibir el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) el cual comprende administrar a un paciente infectado por VIH una combinación homogénea de lamivudina, zidovudina y un lubricante farmacéutico en una cantidad que logra eficacia antiviral.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS 'QUE CONTIENEN LAMIVUDINA Y ZIDOVUDINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas novedosas, que combinan los agentes lamivudina y zidovudina en una sola forma de dosificación, útiles en el tratamiento de enfermedades en mamíferos, incluyendo humanos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas novedosas que combinan agentes lamivudina y zidovudina en una sola forma de dosificación útiles en el tratamiento de enfermedades en mamíferos, incluyendo humanos. La presente invención es particularmente útil para tratar infecciones virales, particularmente infecciones retrovirales, incluyendo el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) . El VIH causa una variedad de condiciones clínicas, incluyendo el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y padecimientos neurológicos REF. 30084 crónicos . El reciente advenimiento de una variedad de regímenes de tratamiento de fármacos múltiples ha mejorado dramáticamente el tratamiento de los pacientes infectados por VIH. Antes de esos regímenes de fármacos múltiples, el tratamiento con frecuencia se limitaba a un solo fármaco con efectividad limitada. Los regímenes del tratamiento de un solo fármaco típicamente requiere tratamiento a largo plazo incrementando la incidencia de los efectos laterales indeseables. Además, las terapias de un solo fármaco son particularmente vulnerables a mutaciones en el virus VIH, conduciendo a variantes del VIH resistentes al fármaco. El uso de terapias de fármacos múltiples puede conducir al desarrollo de cepas de VIH resistentes al fármaco, debido a que un fármaco usualmente cancelará las mutaciones contra los otros fármacos. Las terapias con fármacos múltiples pueden aún inhibir la reproducción de los virus VIH durante un periodo de tiempo suficiente para eliminar el VIH del cuerpo. El éxito de los tratamientos de fármacos múltiples modernos para el VIH con frecuencia requieren el estricto cumplimiento de un régimen de tratamiento completo que puede requerir la administración de muchos fármacos diferentes por día, "' administrados a intervalos precisamente cronometrados con atención cuidadosa a la dieta. El paciente que no cumple es un problema bien conocido que acompaña a tales regímenes de tratamientos complejos. Véase Goodman & Gilman, The pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., pp. 1704-1705 (1996), incorporada aquí como referencia. El paciente que no cumple es un problema importante en el tratamiento del VIH debido a que tal falta de cumplimiento puede conducir a la emergencia de cepas de VIH resistentes a fármacos múltiples. Dos de los muchos compuestos que se incluyen comúnmente en los regímenes de tratamiento de fármacos múltiples para el VIH son la zidovudina y lamivudina. La lamivudina (también conocida como 3TC™) es un análogo nucleosídico sintético, conocido químicamente como (2R, cis) -4-amino-l- (2-hidroximetil-l, 3-oxatiolan-5-il) - (ÍH) -pirimidin-2-ona. La lamivudina también ha sido referida como (-) -2' , 3' -didesoxi, 3' tiacitidina. La lamivudina ha probado tener actividad antiviral contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), y otros virus tales como el de la hepatitis B. La lamivudina está comercialmente disponible de Glaxo Wellcome Inc. bajo la marca EPIVIR™. La lamivudina y su uso contra el VIH se describe en la EP 0382526 y la W091/17159. Las formas cristalinas de la lamivudina se describen en W092/21676. Las combinaciones de la lamivudina con otros inhibidores de la transcriptasa invertida, en particular, la zidovudina, se describen en la W092/20344. La zidovudina, conocida químicamente como 3'-azido-3' -desoxitimidina, es un análogo nucleosídico de la pirimidina comercialmente disponible de Glaxo Wellcome Inc. bajo la marca RETROVIR™ para el tratamiento del VIH y otros virus. La zidovudina se describe además en las Patentes Norteamericanas Nos . 4,818,538, 4,828,838, 4,724,232, 4,833,130 y 4, 837, 208, todas las cuales se incorporan aqui como referencia. En Noviembre de 1995, la FDA otorgó la aprobación acelerada para el uso de la lamivudina en combinación con la zidovudina para el tratamiento de primer línea de la infección por VIH en adultos y niños. La lamivudina exhibe ventajas inesperadas cuando se usa en combinación con inhibidores conocidos de la reproducción del VIH. En particular, la lamivudina muestra un efecto antiviral sinérgico cuando se usa en combinación con la zidovudina. En ensayos clínicos controlados, la terapia de combinación con la lamivudina y zidovudína retrasó la emergencia de mutaciones de VIH resistentes á la zidovudina. La segregación de ingredientes activos en polvos y granulaciones farmacéuticas es un problema ampliamente reconocido que puede dar como resultado una dispersión inconsistente de los ingredientes activos en formas de dosificación finales. Algunos de los factores principales que contribuyen a la segregación son el tamaño de partícula, forma y densidad. La segregación es particularmente problemática cuando se pretende formular una sola tableta homogénea que contenga los ingredientes activos múltiples que tienen diferentes densidades y diferentes tamaños de partícula. Los intentos anteriores para formular tabletas que contengan lamivudina y zidovudina fueron impedidos precisamente por tales problemas de segregación. Aunque las combinaciones mezcladas fueron inicialmente homogéneas, los ingredientes activos se segregaron durante el manejo del material y antes de la compresión de la tableta. Los lubricantes son sustancias que han sido usadas tradicionalmente para mejorar las características de flujo de granulaciones y polvos reduciendo la fricción entre partículas. Véase Lieberman, Lachman, & Schwartz, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volumen 1, p. 177-178 (1989), incorporadas aquí como referencia. Los lubricantes- se agregan típicamente a las composiciones farmacéuticas inmediatamente antes de la compresión de la tableta para facilitar el flujo del material granular en las cavidades de la matriz de las tableteadoras. Los lubricantes incluyen: dióxido de silicio coloidal, talco libre de asbestos, aluminosilicato de sodio, silicato de calcio, celulosa pulverizada, celulosa microcristalina, almidón de maíz, benzoato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, estearatos metálicos, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearowet C, almidón, almidón 1500, lauril sulfato de magnesio, y óxido de magnesio. La investigación en el problema de la segregación en las composiciones farmacéuticas ha demostrado sorprendentemente que los lubricantes pueden ser usados para incrementar y ayudar a la homogeneidad de la composición mezclada. Las composiciones novedosas de la presente invención usan lubricantes para efectuar y mantener la homogeneidad de los ingredientes activo durante el manejo antes de la compresión de la tableta.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar una formulación farmacéutica que combina los ingredientes activos lamivudina y zidovudina, o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en una forma suficientemente homogeneizada, y un método para usar esta formulación farmacéutica. Un objeto más de la presente invención es utilizar lubricantes para reducir la segregación de los ingredientes activos en composiciones farmacéuticas durante el manejo del material precomprimido . Un objeto aún más de la presente invención es proporcionar una formulación farmacéutica que combina los ingredientes activos lamivudina y zidovudina, o derivados, farmacéuticamente aceptables de los mismos,, con un lubricante farmacéuticamente aceptable, dando como resultado una mezcla caracterizada por una medida de homogeneidad farmacéuticamente aceptable. Otro objeto de la presente invención es proporcionar una formulación farmacéutica que comprende zidovudina, o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, y lamivudina, o un derivado farmacéuticamerte aceptable de la misma, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. Los portadores deben ser farmacéuticamente aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no dañinos al receptor de los mismos. Otro objeto aún más de la presente invención es simplificar los regímenes de tratamiento para VIH y otros virus con el objetivo de aumentar el cumplimiento del paciente proporcionando una forma de dosificación simplificada que contiene cantidades farmacéuticamente aceptables de lamivudina y zidovudina o derivados farmacéuticamente aceptables de las mismas. Esos objetos y objetos adicionales serán evidentes a partir de la siguiente descripción de la invención. En un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: a) una cantidad segura terapéuticamente efectiva de lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma; b) una cantidad segura terapéuticamente efectiva de zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma; y c) un lubricante farmacéuticamente aceptable del mismo. La frase "una cantidad segura y terapéuticamente efectiva" como se usa aquí, significa una cantidad suficiente ""de fármaco, compuesto, composición, producto o agente farmacéutico para abatir o revertir o tratar una enfermedad en un humano u otro mamífero sin dañar severamente los tejidos del mamífero al cual el fármaco o agente farmacéutico sea administrado. La frase "derivados farmacéuticamente aceptables", como se usa aquí, significa cualquier sal, solvato, éster o sal de tal éster farmacéuticamente aceptable, o cualquier otro compuesto el cual, tras ser administrado al receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) el ingrediente activo pretendido o cualquier metabolito activo o residuo del mismo. La frase "cantidad segura y efectiva" como se usa aqui, es aquella cantidad de un agente que se requiere para efectuar la función que es buscada por el investigador o médico sin dañar severamente los tejidos del mamífero al cual el agente es administrado. En un segundo aspecto o alternativa, la presente invención proporciona un método para tratar, revertir, reducir o inhibir infecciones retrovirales, en particular infecciones por VIH, en un mamífero, en particular un humano, método el cual comprende administrar a tal mamífero una cantidad segura y efectiva de una composición de conformidad con la invención. En un aspecto adicional o alternativo, la presente invención proporciona el uso combinado de lamivudina, o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, zidovudina, o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, y un lubricante farmacéuticamente aceptable en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección retroviral, en particular una infección por VIH. Deberá ser apreciado por aquellos expertos en la técnica que la referencia aquí al "tratamiento" se extiende tanto a la profilaxis como al tratamiento de una enfermedad establecida, infección o sus síntomas. Las composiciones de la presente invención emplean una cantidad segura y terapéuticamente efectiva de 3' -azido-3' -desoxitimidina (zidovudina) y sus sales, solvatos y derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables, con una cantidad segura y terapéuticamente efectiva de (-) 2' , 3' -didesoxi, 3' -tiacitidina (lamivudina) y sus sales, solvatos o derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables, junto con una cantidad segura y efectiva de un lubricante farmacéuticamente aceptable para mantener la homogeneidad de las composiciones antes de la compresión de la tableta. Típicamente, el tama'ño de partícula de los dos ingredientes activos será diferente. La formulación farmacéutica es homogénea en el sentido de que los ingredientes activos están sustancialmente dispersos de manera uniforme en toda o parte de la formulación terminada, la cual incluye lamivudina, zidovudina y el lubricante. Por ejemplo, en el caso de una tableta comprimida recubierta con una película, los ingredientes activos se encuentran dispersados uniformemente a través del núcleo de la tableta. Las composiciones de la presente invención pueden emplear opcionalmente una cantidad segura y efectiva de un diluente, una cantidad segura y efectiva de un desintegrante, y una cantidad segura y efectiva de un lubricante o cualesquiera otras cantidades seguras y efectivas de los excipientes comúnmente usados en la técnica. La lamivudina (también conocida como 3TC™) conocida químicamente como (2R, cis) -4-amino-l- (2-hidroximetil-1, 3-oxatiolan-5-il) - ( ÍH) -pirimidin-2-ona y también conocida como (-) -2' , 3' -didesoxi, 3' tiacitidina, es un análogo nucleosídico sintético con actividad antiviral contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) . Estudios in vi tro han demostrado que, intracelularmente, la lamivúdina se fosforila a su metabolito 5' -trifosfato activo (L-TP). El modo principal de acción del L-TP es la inhibición de la transcripción invertida vía la terminación de la cadena de ADN viral. El L-TP también inhibe las actividades del ADN polimerasa que dependen del ARN y ADN de la transcriptasa invertida retroviral . Los enantiómeros de la 2' , 3' -didesoxi, 3' tiacitidina son equipotentes contra el VIH; sin embargo, el enantiómero (-) (lamivudina) tiene citotoxicidad considerablemente más baja que el enantiómero (+) . Particularmente, el enantiómero (-) (lamivudina), ( - ) 2 ' r 3' -didesoxi, 3' tiacitidina, se proporciona sustancialmente libre del enantiómero (+ ) , es decir que está presente aproximadamente 10% en peso/peso del enantiómero (+ ), particularmente no más de 5%, y de manera más particular menos de 1% en peso/peso. Los métodos para la preparación de la lamivudina se describen en inter alia, WO 92/20669 y WO 95/29174 ambas incorporadas aquí como referencia. La frase "derivado farmacéuticamente aceptable de la lamivudina" como se usa aquí, significa cualquier sal, solvato, éster o sal de tal éster, de lamivudina, o cualquier otro compuesto farmacéuticamente aceptable que, tras la administración al receptor, sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente) lamivudina o cualquier metabolito o residuo antiviralmente activo de la misma. La zidovudina, conocida químicamente como 3'-azido-3' -desoxitimidina, es también un análogo nucleosídico de la primidina. Intracelularmente, la zidovudina es convertida enzimaticamente a trifosfato de zidovudina. El trifosfato de zidovudina interfiere con la ADN polimerasa (transcriptasa invertida) que depende del ARN viral del VIH y de este modo, inhibe la reproducción viral. La frase "derivado farmacéuticamente aceptable de la zidovudina" como se usa aquí, significa cualquier sal, solvato, éster o sal de tal éster, de zidovudina, o cualquier otro compuesto farmacéuticamente aceptable que, el cual, tras ser administrado al receptor, sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente) zidovudina o cualquier metabolito o residuo antiviralmente activo de la misma. Los métodos para la preparación de la zidovudina se describen en la Patente Norteamericana No. 5,011,829, incorporada aquí como referencia. Los lubricantes son sustancias las cuales han sido usadas tradicionalmente para mejorar las características de flujo de granulaciones y polvos produciendo la fricción entre partículas. Véase, 4 Remington, The Science & Pracfice of Pharmacy, p. 1619, 19th. ed. (1995) y véase Lieberman, Lachman, & Schwartz, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volumen 1, p. 177-178 (1989), ambas de las cuales se incorporan aquí como referencia. Mejorar las características de flujo ayuda a reducir la obstrucción de la tableteadora y el mal funcionamiento y reduce al mínimo la variación de peso de la tableta. Los lubricantes se agregan típicamente a las composiciones farmacéuticas justo antes de la compresión de la tableta para facilitar el flujo del material granular en las cavidades de la matriz de la tableteadora. Un lubricante comúnmente usado es el dióxido de silicio (Si02) , también conocido como sílice coloidal, dióxido de silicio fumante, sílice fumante, ácido silícico anhidro ligero, o anhídrido silícico. El dióxido de silicio se vende bajo las marcas AEROSIL™ y CAB-O-SIL™. Otros lubricantes incluyen talco libre de asbesto, alumino silicato de sodio, silicato de calcio, celulosa pulverizada, celulosa microcristalina, almidón de maíz, benzoato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, estearatos metálicos, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearowet C, almidón, almidón 1500, lauril sulfato de magnesio, u óxido de magnesio. La capacidad de los lubricantes para mejorar las características de flujo depende de: (i) sus características químicas en relación a las características químicas de los otros ingredientes de la composición, y; (ii) las características físicas, tales como el tamaño, forma y distribución de los lubricantes y los otros componentes de la granulación o composición pulverizada, como el contenido de humedad y temperatura de la composición. La investigación en el problema de la segregación del ingrediente activo en las composiciones, polvos y granulos farmacéuticos condujo a los inventores de la presente al descubrimiento sorprendente de que los lubricantes pueden ser usados para reducir, la segregación de los ingredientes activos y de este modo mejorar la homogeneidad de las composiciones, polvo y granulos farmacéuticos. La presente invención emplea de 0.5% hasta aproximadamente .0% de lubricante. Por debajo de aproximadamente 0.05% la homogeneidad no puede ser suficiente y con cantidades mayores del 10.0% no se gana homogeneidad adicional . El dióxido de silicio es un lubricante preferido debido a que es relativamente ""inerte. Una forma preferida del dióxido de silicio es el dióxido de silicio coloidal fumante, el cual es sílice fumante submicroscópica. Este es un polvo amorfo ligero, no arenoso. Particularmente se usa de aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 1.0% de dióxido de silicio coloidal debido a que por debajo de aproximadamente 0.05% la homogeneidad no puede ser suficiente y con cantidades mayores del 1.0% no se gana homogeneidad adicional. En donde se usan lubricantes para mejorar las características de flujo, se agrega de manera típica a la composición inmediatamente antes de la compresión durante el paso de lubricación. Véase, Remington, The Science & Practice of Pharmacy, p. 1619, 19th ed. (1995) incorporado aquí como referencia. Sin embargo, la presente invención hace uso de lubricantes en la mezcla inicial para mejorar y mantener la homogeneidad durante el manejo antes de la compresión. La invención se presenta preferiblemente como una formulación farmacéutica adecuada para la administración oral. Tales formulaciones pueden ser presentadas convenientemente como unidades discretas, tales como tabletas, grageas, o cualquier otra forma adecuada para la administración oral y compatible con las composiciones de la presente invención, cada una conteniendo una cantidad predeterminada de los ingredientes activos. Una formulación particularmente adecuada es una tableta hecha por compresión en seco. Tales formulaciones pueden contener cantidades seguras y efectivas de excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, rellenadores, lubricantes o desintegrantes. Las tabletas también pueden ser recubiertas de conformidad con cualquier método conocido por aquellos expertos en la técnica que pudiera no interferir con las propiedades de liberación de las tabletas o las otras características físicas o químicas de la presente invención. El recubrimiento de tabletas se delinea mejor en Remington, The Science & Practice of Pharmacy, 19th ed. (1995), incorporada aquí como referencia. Cuando se desee, las formulaciones anteriores también pueden ser modificadas por cualquier método conocido por aquellos expertos en la técnica para lograr la liberación sostenida de los ingredientes activos. Las formulaciones también pueden incluir una cantidad segura y efectiva de otros ingredientes activos, tales como agentes antimicrobianos o preservativos . Esas composiciones de la presente invención son adecuadas para administrarse a humanos u otros mamíferos particularmente vía la ruta de administración oral. Sin embargo, otras rutas como las utilizadas por los médicos y otros expertos en la técnica de la administración de dosificaciones farmacéuticas tales como Farmacéuticos y Enfermeras no se excluyen. Uno de tales métodos podría ser triturar una forma de dosificación sólida, mezclarla con un vehículo adecuado para la administración y administrarla rectalmente como un enema. Otras rutas de administración pueden incluirse: tópica e inhalación. Deberá ser apreciado por aquellos expertos en la técnica que la cantidad de ingredientes activos que se requiera usar en el tratamiento variará de conformidad con una variedad de factores, incluyendo la naturaleza de la condición que está siendo tratada y la edad y condición del paciente, y finalmente será a discreción del médico, veterinario o persona al cuidado de la salud que brinde la atención. En general, sin embargo, la dosis oral recomendada actualmente de lamivudina para adultos y adolescentes es de 150 mg dos veces al día administrados en combinación con zidovudina. Para adultos con bajos pesos corporales (menos de 50 kg o 110 Ib) la dosis oral recomendada actualmente de lamivudina es de 2 mg/kg dos veces al día administrados en combinación con zidovudina. La dosis oral recomendada de lamivudina en pacientes pediátricos de 3 meses a 12 años de edad es de 4 mg/kg dos veces al día, hasta un máximo de 150 mg dos veces al día administrados en combinación con zidovudina. En general, la dosis oral recomendada actualmente de zidovudina es de 600 mg por día divididos en dosis en combinación con otros agentes antirretrovirales . La dosis oral recomendada en pacientes pediátricos de 3 meses a 12 años de edad es de 180 mg/m2 cada 6 horas o 720 mg/m2; por día sin exceder 200 mg cada 6 horas. Las composiciones de la presente invención permiten a los pacientes liberarse en gran medida de los regímenes de administración de dosis múltiples y facilita la diligencia necesaria requerida para recordar los tiempos y programas de dosificación diaria complejos. Combinando la lamivudina y zidovudina en una sola forma de dosificación, la dosis diaria deseada puede ser presentada en una sola dosis o como dosis divididas, particularmente como dosis divididas, administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, de dos, tres, cuatro o más subdosis por día, particularmente dos subdosis por día. Las composiciones de la presente invención permiten la administración conveniente de dos compuestos separados en una forma de dosificación unitaria que contiene, por ejemplo, de ""aproximadamente 15 hasta aproximadamente 1000 mg de lamivudina, de manera particular de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 500 mg de lamivudina y de manera más particular 150 mg de lamivudina, y de aproximadamente 30 a 1000 mg de zidovudina, de manera particular de aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 500 mg de zidovudina y de manera más particular 300 mg de zidovudina por forma de dosificación unitaria. La composición de la presente invención puede ser usada en combinación con otras formulaciones farmacéuticas como un componente de un régimen de tratamiento con fármacos múltiples. Las composiciones de la presente invención también pueden ser empacadas como artículos de manufactura que comprenden una cantidad segura y terapéuticamente efectiva de lamivudina, o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma; una cantidad segura y terapéuticamente efectiva de zidovudina, o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y una cantidad segura y efectiva de un lubricante farmacéuticamente aceptable. Cualquiera de los diferentes métodos conocidos por los expertos en la técnica para empacar tabletas, grageas, u otras formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral, que no degraden los componentes de la presente invención, son útiles usarse en el empaque. Las tabletas, grageas, u otras formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral, pueden ser empacadas y contenidas en varios materiales de empaque, particularmente botellas de vidrio y plástico, incluyendo también el empaque en ampollas de dosis unitarias. El material de empaque también puede tener una etiqueta e información relacionada con la composición farmacéutica impresa en ella. Adicionalmente, un artículo de manufactura puede contener un folleto, reporte, notificación, panfleto u hoja que contenga información del producto. Esta forma de información farmacéutica se conoce en la industria farmacéutica como "inserto de paquete". Un inserto de paquete puede ser anexado o incluido con un articulo farmacéutico de manufactura. El inserto de paquete y cualquier artículo de marca de manufactura proporciona información relacionada con la composición farmacéutica La información y etiquetado proporciona varias formas de información utilizada por los profesionales al cuidado de la salud y los pacientes, que describen la composición, sus dosis y otros varios parámetros requeridos por las agencias reguladoras tales como la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos.

Las composiciones dé la presente invención pueden formularse usando los métodos y técnicas adecuados para las características físicas y químicas de las composiciones que son empleados comúnmente por los expertos en la técnica para preparar formas de dosificación orales utilizando una granulación con presión en seco. Remington, The Science & Practice of Pharmacy, p. 1615-1623, 1625-1648, y otras secciones aplicables, 19th edición (1995). Las composiciones de la presente invención en su aspecto de método se administran a un humano u otro mamífero en una cantidad segura y efectiva como se describió aquí. Esas cantidades seguras y efectivas variarán de acuerdo al tipo y tamaño del mamífero que está siendo tratado y los resultados deseados del tratamiento.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos describen y demuestran mejor las modalidades particulares dentro del alcance de la presente invención. Los ejemplos serán únicamente para ilustración y no deben constituirse en limitaciones en las muchas variaciones que son posibles sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.

Ejemplo I Ingredientes Cantidad (mg Zidovudina 300.00 lamivudina 150.00 celulosa microcristalina NF 269.63 glicolato de almidón sódico NF 22.50 dióxido de silicio coloidal NF 2.25 estearato de magnesio 5.63 10 Ejemplo II Preparación Las cantidades del presente ejemplo del i c; procedimiento de manufactura se basaron en un lote de tamaño típico de 400 kg y pueden ajustarse dependiendo del tamaño del lote. Primero, los componentes se pesan de los recipientes a granel en las siguientes cantidades: 20 Ingrediente Cantidad (mg) Zidovudina 160.00 Lamivudina 80.00 Celulosa microcristalina NF 143.80 25 glicolato de almidón sódico NF 12.00 dióxido de silio coloidal NF 1.20 estearato de magnesio 3.00 Los componentes se tamizan entonces usando un Russell-SIV equipado con malla 14 (abertura de 1.4mm) o un tamiz y malla equivalentes, y se depositan en un recipiente mezclador de acero inoxidable. La zidovudina, lamivudina, celulosa microcristalina NF, glicolato de almidón sódico NF, y dióxido de silicio coloidal NF se mezclaron durante 20 minutos usando un mezclador adecuado, tal como un mezclador del tipo de barril Matcon-Buls, un mezclador V o equivalente. El estearato de magnesio se agrega entonces a la mezcla y se continua mezclando durante aproximadamente 2 minutos. La mezcla lubricada se comprime entonces usando una tableteadora giratoria adecuada, típicamente una Courtoy R-190, R-200 o equivalente. Se aplican controles de procesos para el peso y dureza de la tableta a intervalos apropiados a través de la compresión y se hacen los ajustes necesarios a la tableteadora. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la - invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama co o propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (22)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: i) una cantidad segura y terapéuticamente efectiva de lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma; ii) una cantidad segura y terapéuticamente efectiva de zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma; y iii) un lubricante farmacéuticamente aceptable; en donde el lubricante farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de 0.05% hasta aproximadamente 10.0% en peso.

2. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el lubricante farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de: dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal, dióxido de silicio fumante, aluminosilicato de sodio, silicato de calcio, celulosa pulverizada, celulosa microcristalina, almidón de maíz, benzoato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, talco libre de asbestos, estearatos metálicos, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearowet C, almidón, almidón 1500, lauril sulfato de magnesio, u óxido de magnesio.

3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el lubricante farmacéuticamente aceptable es dióxido de silicio fumante.

4. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, carcaterizada porque la cantidad de lamivudina es de aproximadamente 15 hasta aproximadamente 1500 mg por forma de dosificación unitaria.

5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la cantidad de lamivudina es de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 500 mg por forma de dosificación unitaria.

6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la cantidad de lamivudina es de 150 mg por forma de dosificación unitaria.

7. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la cantidad de zidovudina es de aproximadamente 30 hasta aproximadamente 1000 mg por forma de dosificación unitaria.

8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la cantidad de zidovudina es de aproximadamente 200 hasta aproximadamente 500 mg por forma de dosificación unitaria.

9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la cantidad de zidovudina es de 300 mg por forma de dosificación unitaria.

10. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque la lamivudina se proporciona sustancialmente libre del enantiómero (+) correspondiente.

11. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el enantiómero (+) está presente en una cantidad no mayor de aproximadamente 5% en peso/peso de la cantidad de lamivudina.

12. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque la composición está cubierta con un lubricante farmacéuticamente aceptable.

13. Un método para incrementar y mantener la homogeneidad de una composición farmacéutica, caracterizado porque incluye una cantidad segura y efectiva de un lubricante farmacéuticamete aceptable.

14. El método de conformidad con la reivindicación 13, para incrementar y mantener la homogeneidad de una composición farmacéutica incluyendo una cantidad segura y efectiva de un lubricante farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque el lubricante se selecciona del grupo que consiste de: dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal, dióxido de silicio fumante, aluminosilicato de sodio, silicato de calcio, celulosa pulverizada, celulosa microcristalina, almidón de maíz, benzoato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, talco libre de asbestos, estearatos metálicos, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearowet C, almidón, almidón 1500, lauril sulfato de magnesio, u óxido de magnesio.

15. El método de conformidad con la reivindicación 14, para incrementar y mantener la homogeneidad de una composición farmacéutica incluyendo una cantidad segura y efectiva de un lubricante farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque el lubricante se selecciona del grupo que consiste de: dióxido de silicio fumante, dióxido de silicio coloidal, o dióxido de silicio coloidal fumante.

16. Un método para tratar, revertir, reducir o inhibir infecciones retrovirales caracterizado porque administra una cantidad segura y efectiva de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

17. El método para tratar, revertir, reducir o inhibir infecciones retrovirales de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el retrovirus es un virus de la inmunodeficiencia, incluyendo el VIH.

18. El uso dé" lamiduvina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y un lubricante farmacéuticamente aceptable en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección retroviral; en donde el lubricante farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de 0.05% hasta aproximadamente 10.0% en peso.

19. Un artículo de manufactura caracterizado porque comprende : i) un material de empaque; y ii) una composición farmacéutica contenida dentro del material de empaque, que comprende: a) una cantidad segura y terapéuticamente efectiva de lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma; b) una cantidad segura y terapéuticamente efectiva de zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma; y c) un lubricante farmacéuticamente aceptable; en donde el lubricante farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de 0.05% hasta aproximadamente 10.0% en peso.

20. Un artículo de manufactura de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque comprende adicionalmente un folleto que contiene información sobre el producto.

21. Un artículo de manufactura de conformidad con la reivindicación 19 o la reivindicación 20, caracterizado porque el material de empaque es un empaque de ampolla de dosis unitaria.

22. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica como la reivindicada en las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque el proceso comprende mezclar lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y un lubricante farmacéuticamente aceptable.