MXPA99004041A - Proceso para la preparacion de derivados de pirimidina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere:es concerniente en primer lugar con un proceso para la preparación de la 5,6-dimetil2-(4- fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroiso quinolin-2-il) pirimidina, representada por la fórmula (I) y sus sales de adición deácido ,en segundo lugar con un proceso para la preparación d4e un intermediario para la preparación de un intermediario para la preparación del compuesto(I) y en tercer lugar con un nuevo compuesto intermediario. Más específicamente, la presente invención es concerniente, en primer lugar con un proceso para la preparación de la 5,6-dimetil-2-(4- fluorofenilamino)-4-(1- metil-1,2,3,4,-tetrahidroisoquinolin-2-il) pirimidina representado por la fórmula (I) y sus sales de adición deácido para hacer reaccionar un derivado de pirimidina representado por la fórmula (II-A), en la cual Hal representa un halógeno,con la 1-metil-1,2,3,4-tetarhidroisoquinolina representada por la fórmula (III), en segundo lugar con un proceso para la preparación del derivado de pirimidina de fórmula(II-A) y el compuesto de fórmula (III);y en tercer lugar con un nuevo compuesto intermediario que incluye el derivado de pirimidina de fórmula (II-A).

Description

PROCESO PARA IA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE PIRIMIDINA Campo técnico La presente invención es concerniente primero con un proceso para la preparación de 5, 6-dimetil-2- {4-fluorofenilamino) -4- (l-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquino-lin-2-il) pirimidina representada por la siguiente fórmula (I) y sus sales de adición de ácido; en segundo lugar, con un proceso para la preparación de un intermediario para la preparación del compueeto (I) ; y en tercer con un nuevo compuesto intermediario. Más específicamente la presente invención es concerniente, primero, con un proceso para la preparación de 5, 6-dimetil-2- (4-fluorafenilamino) -4- (1-metil-l, 2, 3, 4-tetra_aidroisoquinolin-2-il) pirimidina representada por la siguiente fórmula (I), y sus sales de adición de ácido, _en_ donde un derivado de pirimidina representado por la siguiente fórmula (II-A), en la cual Hal representa un halógeno, se hace reaccionar con 1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina representada por la siguiente fórmula (III) ; en segundo lugar, con un proceso _ para la preparación del derivado de pirimidina representado por la fórmula (II-A) y el compuesto de fórmula ÍIII) ; y en tercer lugar con un nuevo compuesto intermediario— que incluye el derivado de pirimidina representado por la fórmula (II-A) .

Antecedentes de la invención La 5, 6-dimetil-2- (4-fluorofenilamino) -4- (1-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-il) pirimidina de la fórmula (I) anterior inhibe la secreción de ácido gástrico^por medio de un efecto inhibidor de la bomba de protones reversible y por consiguiente puede ser usada como un agente anti-úlcera. Este compuesto fue desarrollado por los inventores de la presente invención, quienes solicitaron patentes para el compuesto y/o su método de preparación en Corea " otros países (véase Publicación Internacional No. WO 96/05177). De acuedo con el método descrito en la solicitud de patente anterior, la 5, 6-dimetil-2- (4-fluorofenilamino) - ' 4- (l-meti1-1, 2, 3, -tetrahidroisoquino-lin-2-il) pirimidina es preparada de acuerdo con el siguiente esquema de reacción A: Puesto que el material de partida del esquema de reacción anterior tiene dos sitios reactivos (esto es, los dos átomos de Cl) , la primera reacción produce inevitablemente un producto lateral o secundario, que reduce el rendimiento del compuesto deseado. Se ha trabajado durante mucho tiempo para desarrollar un nuevo método para preparar 5, 6-dímetil-2- (4-fluorofenilamino) -4- (1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoqui-nolin- 2-il) pirimidina de la fórmula (I) sin producir productos secundarios o laterales. Como resultado, se ha descubierto que el compuesto deseado de fórmula (I) puede ser preparado eficientemente sin productos secundarios al hacer reaccionar el derivado de pirimidina, representado por la fórmula (II-A) con 1-metil-l, 2, 3, 4-tetrhaidroisoquinolina representado por la fórmula (III) , y así han consumado la presente invención.

Breve descripción de la invención La presente invención es concerniente con _un nuevo proceso para la preparación de 5, 6-dimetil-2— (4-fluorofenilamino) -4- (1-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroi_soqui-nolin-2-il)pir?midina representado por la fórmula (I) y sus sales de adición de ácido. Más específicamente, la presente invención es concerniente con un proceso para la preparación de 5, 6-dimetil-2- (4-fluorofenila ino) -4- (1-metil-l, 2, 3, 4-tetrah?droisoqui-nolin-2-il) pirimidina representada por la fórmula (I), (D y sus sales de adición de ácido en _donde un derivado de pirimidina representado por la siguiente fórmula (II-A), en la cual Hal representa un halógeno, se hace reaccionar con 1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina representado por la fórmula (III) , Además, la presente invención es concerniente con un proceso para la preparación del derivado de pirimidina de fórmula (II-A) y el compuesto de fórmula (III) . Además, la presente invención es concerniente con. un nuevo compuesto intermediario representado por la siguiente fórmula (II) , que incluye el derivado de pirimidina representado por la fórmula (II-A) , en la cual R representa hidroxi o un halógeno.

Mejor modo para llevar a cabo la invención De acuerdo con la presente invención, el compuesto de fórmula (I) puede ser preparado al hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II-A) con 1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina de fórmula (II), como se ilustra en el siguiente esquema de reacción 1: Esquema de reacción 1 Puesto que el compuesto de partida del esquema de reacción 1 íesto, es el compuesto de fórmula (II-A) ) contiene un solo sitio reactivo (esto es, Hal) , este esquema de reacción no produce ningún producto secundario y así optimiza el rendimiento del compuesto de fórmula (I), del producto deseado. La presente invención es descrita en más detalle posteriormente en la presente. Aunque el 4-halógeno-2- (4-fluorofenilamino) -5, 6-dimetilpirimidina representado por la fórmula (II-A) se puede hacer reaccionar de acuerdo con la presente invención con una cantidad equivalente de 1-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina representada por la fórmula (III) , es preferible conducir la reacción al utilizar un exceso, más bien que una cantidad equivalente del último. Puesto que el último es líquido bajo las condiciones de reacción, la 1-metil-1, 2, 3, 4-tetrhaidroisoquinolina que no reaccionó _se puede separar fácilmente después que la reacción ha avanzado hasta la confirmación. La reacción de la presente invención es llevada a cabo de preferencia en presencia de un disolvente. Los disolventes que pueden ser usados para este propósito incluyen N,N-dimetilformamida, n-butanol, n-pentanol, n-hexanol, dimetilsulfóxido, etilenglicol, 1, -propilenglicol y mezclas de los mismos. De estos, el propilenglicol y el etilenglicol son más preferidos, puesto que el uso ya sea de uno u otro de estos, minimiza el tiempo de reacción y la producción de productos secundarios. En el método de la presente invención, el esquema de reacción 1 se lleva a cabo en general en presencia de una base. Las bases que pueden usadas para este propósito incluyen trietilamina, N,N-dimetilanilina, piridina y acetato de potasio. La temperatura de reacción para __ la reacción entre el compuesto de fórmula (II-A) y_ 1-metil-1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina de fórmula (III) es de preferencia del rango de 110°C a_ 160°C y el tiempo de reacción es de preferencia del rango de 16 horas a 12 horas.

La 5, 6-dimetil-2- (4-fluorofenilamino) -4- (1-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoqui-nolin-2-il) pirimidina de fórmula (I) tal como se prepara de acuerdo con el método anterior, puede ser convertida a su sal de adición de ácido, de preferencia a la sal de clorhidrato, mediante métodos convencionales. El producto resultante puede ser purificado mediante procedimientos convencionales, tales como recristalización, cromatografía y los semejantes. Puesto que el compuesto de fórmula (I) preparado mediante el método de la presente invención contiene un átomo de carbono asimétrico (esto es, el átomo de carbono denotado por * en la fórmula inmediatamente a continuación) , este compuesto está presente en un (R)-(+ ) isómero y un (S) -(-) isómero o un racemato en donde los isómeros R y S son mezclados en la proporción de 1:1. A no ser que se indique de otra manera, el compuesto de fórmula (I) debe ser interpretado para incluir a todos estos isómeros.

Los isómeros (R)-(+) y (S)-(-) del compuesto de fórmula (I) pueden ser preparados fácilmente a partir de los isómeros R y S respectivamente, del compuesto de fórmula (III) . El compuesto de fórmula (II-A) , que se utiliza como el material de partida en el método de la presente invención es un nuevo compuesto que puede ser preparado__.de acuerdo con el método ilustrado mediante el siguiente esquema de reacción 2: Esquema de reacción 2 ro. - NH O 0 H2N ? NH-¿ rx -F ° J (TV) (V) (p-B) (p-A) En el esquema de reacción 2, Hal representa un _ halógeno. Como se ilustra mediante el esquema de reacción 2, al hacer reaccionar el carbonato de 4-fluorofeailguanidina de fórmula (IV) con 2-metilacetoacetato de etilo de fórmula . (V) produce 4-hidroxi-2- (4-fluorofeñilamino) -5, 6-dimetilpirimidina de fórmula (II-B) , que luego se puede hacer reaccionar con un agente halogenante para obtener la 4-halógeno-2- (4-fluorofenilamino) -5, 6-dimetilpirimidina de fórmula (II-A) . El carbonato de 4-fluorofenilguanidina de fórmula (IV), que se utiliza como el material de partida para la preparación del compuesto de fórmula (II-A) en el esquema de reacción 2, puede ser preparado fácilmente a partir de 4-fluoroanilina al utilizar métodos _ conocidos (véase, por ejemplo, la patente europea No. 0,560,726). Específicamente, el carbonato _de 4-fluorofenilguanidina deseado puede ser preparado al hacer reaccionar 4-fluoroanilina con una solución de cianamida al 50% bajo condiciones acidas al utilizar ácido clorhídrico del 30% al 37% en tanto que se mantiene una temperatura que fluctúa de 75°C a 95°C. La primera etapa del esquema de reacción 2 se puede llevar a la práctica en presencia de un disolvente. Los disolventes los cuales se pueden usar para este propósito incluyen acetonitrilo, N,N-dimetilformamida y dimetilsulfóxido. Esta reacción e_s llevada a cabo de preferencia a una temperatura que fluctúa de 110°C a 160°C. En la segunda etapa del esquema de reacción 2, la 4-hidroxi-2- (4-fluorofenilamino) -5, 6-dimetilpirimidina de fórmula (II-B) obtenida de la primera etapa del esquema de reacción 2 es convertida al compuesto de .fórmula (II-A) al hacer reaccionar la primera con un agente halogenante. Los agentes halogenantes que se pueden usar para este propósito incluyen oxicloruro fosforoso, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo y tribromuro fosforoso. Esta reacción de halogenación es llevada a cabo en presencia de un disolvente. Los disolventes de reacción que se pueden usar -para este propósito incluyen de preferencia N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1, 2-dicloroetano y 1,2-diclorobenceno. Es preferible mantener la temperatura de reacción en el rango de 75°C a 95°C_. Aunque la segunda etapa del esquema de reacción 2 se puede llevar a la práctica al aislar el intermediario después que la primera etapa de reacción se ha consumado, es preferible conducir las primeras y segundas etapas en un sólo recipiente. Específicamente, la 4-hidroxi-2— (4-fluorofenila ino) -5, 6-dimetilguanidina de fórmula (II-B) es preparada a partir de carbonato de 4-fluorofenilguanidina y luego, sin aislamiento, se puede hacer reaccionar sucesivamente con el agente halogenante para producir 4-halógeno-2- (4-fluorofenila ino) -5, 6-dimetilpirimidina (II- - A) . El compuesto de fórmula (II-A) que se utiliza como el material de partida para la preparación del compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, es nuevo, como lo es el compuesto de fórmula (II- B) producido como el intermediario en el esquema de reacción 2. Ambos nuevos compuestos pueden ser representados por la siguiente fórmula ( II ) , que está dentro del alcance de la presente invención, en la cual, R representa hidroxilo o un halógeno. La 1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina de fórmula (III), que también se utiliza como el material de partida en el esquema de reacción 1, es un compuesto conocido y puede ser preparado mediante métodos conocidos (véase, por ejemplo, la publicación de patente internacional No. WO 94/14795) . De acuerdo con este método conocido, la (R)- o (S) -1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina es preparada al hacer reaccionar la (R) - o (SJ -metilbencilamina con a-cloro-a- (metiltio) acetilcloruro y cloruro estanoso (SnCl.) para producir (R) - (S) -l-metil-4-metiltio-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-ona, respectivamente, luego hacer reaccionar el compuesto resultante con níquel Raney para separar un grupo metiltio, y finalmente adición de un agente reductor. Sin embargo, este método es desventajoso, puesto que el a-cloro-a- (metiltio) -acetilcloruro que se utiliza como el material de partida, es inestable y explosivo, de tal manera que este método no se puede llevar a la práctica en una escala industrial. Además, puesto que la etapa de reacción es larga, el rendimiento total es bajo, lo que hace a este método no económico. Se ha trabajado durante mucho tiempo para encontrar un método más eficiente para producir la 1-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina. Se ha descubierto que la 1-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina puede ser empleada de manera económica y segura al hacer reaccionar sucesivamente la a-metilbencilamina con 2-bromoetanol, un agente de bromación y un ácido de Le is. Tal proceso para la preparación de la 1-metil-l, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina es nuevo y está, contemplado en el alcance de la presente invención. Este nuevo proceso para la preparación de la 1-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina es explicado en más detalle posteriormente en la presente. De acuerdo con la presente invención, la 1-metil- 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina de fórmula (III) puede ser preparada al hacer reaccionar la a-metilbencilamina sucesivamente con 2-bromoetanol, un agente de bromación y ácido de Lewis. El método de la presente invención emplea el siguiente esquema de reacción 3.

Esquema d? reacción 3 Todos los materiales de partida y reactivos utilizados en el esquema de reacción 3 son compuestos conocidos y pueden ser obtenidos como productos comerciales. En la primera etapa, la a-metilbenci.lamina . se hace reaccionar con 2-bromoetanol para producir N- (2-hidroxietil) -a-metilbencilamina, la cual a su vez se hace reaccionar con el agente de bromación para producir bromhidrato de N- (2-bromoetil) -a-metilbencilamina. En la tercera etapa el bromhidrato .de N- (2-bromoetil) -a-metilbencilamina se hace reaccionar, con un ácido de Lewis para producir la 1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina deseada de fórmula (III) . Los disolventes de reacción que se pueden usar.en la primera etapa incluyen acetonitrilo, N,N- dimetilformamida, diclorometano y 1, 2-dicloroetano y la temperatura de reacción es mantenida de preferencia en el rango de 40°C a 60°C. Los disolventes de reacción que se pueden usar en la segunda etapa incluyen 1, 2-dicloroetano, ácido acético, agua y 1, 2-dicloro-benceno, y la temperatura de reacción es mantenida de preferencia en el rango de 110°C a 145°C. Los agentes de bromación que se pueden utilizar en esta reacción incluyen bromo, ácido brómico, solución acuosa de ácido brómico y tribromuro fosforoso. Aunque las primeras y segundas etapas del esquema de reacción 3 se pueden llevar a la práctica al aislar la N-(2-hidroxietil) -a-metilbencilamina producida como __el intermediario después que la primera etapa de reacción se ha consumado, es preferible conducir las primeras y segundas etapas de reacción sin aislamiento del intermediario. Así, el agente de bromación es agregado al, recipiente que contiene los productos de la primera etapa de reacción. Luego, la N- (2-bromoetil) -a-metilbencilamina producida en la segunda etapa de reacción es ciclizada mediante reacción con un ácido de Lewis para preparar la 1-metil-1, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina deseada de fórmula (III) . Los disolventes de reacción que se pueden utilizar_en esta reacción incluyen decalina, 1, 2-dicloroetano y 1,2-diclorobenceno y ácidos de Lewis para esta reacción de ciclización incluyen cloruro de aluminio (III) , cloruro de zinc y cloruro ferroso. Puesto que la 1-metil-l, 2, 3, -tetra-hidroisoquinolina puede ser preparada económicamente de acuerdo con el método anterior, la 5, 6-dimetil-2- (4-fluorofenilamino) -4- ¡1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoqui-nolin-2-il) pirimidina deseada de fórmula (I) de acuerdo con _la presente invención también puede _ ser preparada económicamente al utilizar este compuesto como el reactivo. Con el fin de utilizar el compuesto de fórmula (III) en forma del isómero (R)-(+ ) o. (S)-(-), como _el material de partida para la preparación del compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, cada forma isomérica del compuesto de fórmula (III) puede ser preparada eficientemente al utilizar la correspondiente (R) -(+)- o (S) - (-) -metilbencilamina como el _ material de partida utilizado en el método ilustrado en el esquema de reacción 3. La presente invención se ilustrará en detalle mediante los siguientes ejemplos. Sin embargo, se debe entender que la presente invención no está de ninguna manera limitada por estos ejemplos.

Preparación: carbonato de 4-fluorofenilguanidina 882 g (747 mi) de ácido clorhídrico al 32% se agregan a 1000 g t8.9 moles) de 4-fluoroanilina, la mezcla fue calentada a 87°C, y se agregaron 780 mi (9.9 moles) de solución de cianamida al 50% gota a gota a la misma durante 2 horas. La solución de reacción fue ajustada a pH de 2.4 mediante adición a la misma de 120 mi de ácido clorhídrico al 32%, agitada durante 3 horas, y enfriada a 60°C. Una solución acuosa de carbonato de sodio (Na2C03 578 g/agua 1640 mi) , fue agregada gota a gota a la solución de reacción durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue agitada durante 40 minutos y luego enfriada a 15°C. El producto sólido gris resultante fue filtrado, lavado primero con 600 mi de agua y luego con 2000 mi de acetato de etilo y finalmente secado para obtener 1395 g del compuesto del título, que tenía un color gris claro. Rendimiento: 81.4% Punto de fusión. : 175°C RMN (DMSO-d6, ppm): 5.50-6.88 (sa, 5H) , 6.87 Tm, 2H9, 7.17 (m, 2H) .

Ejemplo 1: 4-hidroxi-2- (4-fluorofenilamino) -5 , 6-dimetil-pirimidina 54.5 g (253.2 mmoles) de carbonato de 4-fluorofenilguanidina producido en la preparación anterior fueron suspendidos en 50 mi de N, N-dimetilformamida y 37.8 g (262.2 mmoles) de 2-metilacetoacetato de— etilo y la suspensión resultante fue sometida a reflujo a una temperatura de 140°C durante 3 horas. La solución de reacción fue diluida otra vez con 100 mi de N,N-dimetilformamída y enfriada a 80°C. 160 mi de alcohol isopropílico fueron agregados a la misma y a mezcla resultante fue agitada durante 30 minutos. El producto sólido resultante fue filtrado, lavado con 150 mi de acetona, y finalmente secado para obtener 41 g del compuesto del título. Rendimiento: 61.4% Punto de fusión.: 256°C RMN (DMSO-d_, ppm): 1.83 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 7.18 (t, 2H) , 7.68 (m, 2H) , 9.36 (sa, 1H) , 10.63 (sa, 1H) Ejemplo 2: 4-cloro-2- (4-Fluorofenilamino) -5 , 6-dimetilpiri- idina 40.5 g (174.1 mmoles) de 2- (4-fluorofenilamino) -4-hidroxi-5, 6-dimetilpirimidina producido en el Ejemplo 1 fueron suspendidos en 80 mi de N,N-dimetilformamida y la suspensión resultante fue calentada a 80°C. 31.9 g (19.4 mi, 210.1 mmoles) del oxicloruro fosforoso fueron agregados a la misma durnate una hora a una temperatura constante de 85°C-La solución de reacción fue agitada durante 30 minutos y luego se agregaron 400 g de hielo-agua_ a la misma con agitación. La mezcla fue ajustada a pH 11 mediante adición de hidróxido de sodio y luego el producto sólido resultante fue filtrado. El producto sólido separado fue lavado con 150 mi de solución acuosa de metanol al 50% y luego secada para obtener 42.3 g del compuesto del título. _ Rendimiento: 96.7% Punto de fusión. : 114°C FMN (CDC1., ppm): 2.21 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 7.01 (t, 2H) , 718 (sa 1H) , 7.56 (t, 2H) Ejemplo 3: 4-cloro-2- (4-fluorofenilamino) -5 , 6-dimetilpiri-midi a 1390 g (7.6 moles) del carbonato de 4-fluorofenilguanidina producido mediante la _ preparación anterior fueron suspendidos en 1300 mi de N,N-dimetilformamida y 1206 g (8.4 moles) de 2tmetilacetoacetato de etilo. La suspensión resultante fue calentada bajo reflujo durante una hora, destilada a presión normal a 1100 mi y luego destilada hasta que la temperatura de_ la reacción llegó a 160°C. 1600 mi de N,N-dimetilformamida fueron agregados al residuo y luego _enfriada a 80°C. 1388 g (840 mi, 9.1 moles) de oxicloruro fosforoso fuero _agregados a la misma durnate una hora a temperatura constante de 80°C a 85°C. La solución de reacción fue agitada durante. 30 minutos y luego diluida con 2000 mi de N, N-dimetilformamida.

A la solución de reacción diluida se agregaron 7000 mi de agua durnate 40 minutos con agitación. La solución de reacción fue agitada durante 4 horas y el producto sólido resultante fue filtrado, lavado con 1500 mi de solución acuosa de metanol al 50% y luego secada. El polvo amarillo café seco, obtenido mediante fue disueltcT en 400 mi de metanol bajo reflujo y luego enfriado a 10°C. El producto sólido resultante fue filtrado y secado para obtener 1186 g del compuesto del título. Rendimiento: 62.4% Punto de fusión. : 114°C RMN (CDC13, ppm): 2.21 (s, 3H, 2/41 (s, 3H) , 7.01 (t, 2H) , 7.18 (sa, ÍH) , 7.56 (t, 2H) " Ejemplo 4: 4-bromo~2- (4-Fluorofenilamino) -5 , 6-dimetil-pirimidina 5 g (21.44 mmoles) de la 2- (4-fluorofenilamino) -4-hidroxi-5, 6-dimetilpirimidina producida en el ejemplo 1, fueron suspendidos en 40 mi de N,N-dimetilformamida y la suspensión resultante fue calentada a 65°C. Se agregaron gota a gota a la misma 8.1 g (30 inmoles) de tribro uro . fosforoso durante 20 minutos y se permite que la mezcla resultante reaccione a una temperatura de 75°C durante 30 minutos. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, vertida sobre 500 g de hielo-agua, ajustada a pH 11 con solución de hidróxido de sodio, agitada durante 30 minutos y luego ajustada otra vez a pH 5.5 con ácido clorhídrico diluido. El producto sólido amarillo resultante fue lavado con 100 mi de agua y luego secado para obtener 4.1 g del compuesto del título. Rendimiento: 64.58% Punto de fusión.: 123°C RMN (CDC13 ppm): 2.21 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 6.98 (t, 2H) , 7.24 (s, ÍH, 7.54 (g, 2H) Ejemplo 5: 1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (1) Preparación de N- (2-hidroxietil) -a-metilbencilamina: 103.08 g (0.86 moles) de a-metilbencilamina fueron disueltos en 110 mi de diclorometano y 127.56 g (1.02 moles) de 2-bromoetanol fueron agregados a la misma. Esta mezcla fue agitada a 32°C durante 50 horas para consumar la reacción. La solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue sometido a destilación fraccional para obtener 109 g del compuesto del título que tenía un color amarillo pálido. Rendimiento: 76.7% Punto de fusión.: 60°C/0.5 torricellis RMN(CDC13, ppm): 1.38 (d, 3H) , 2.40 (sa, ÍH) , 2.61 (m, 2H) , 3.58 ( , 2H) , 3.78 (q, ÍH) , 7.18-7.38 (m, 5) (2) Preparación del bromhidrato de N- (2-bromoetil) -a-metilbencilamina 100 g (605.32 mmoles) de N- (2-hidroxietil) -a- etilbencilamina producida en el ejemplo 5(1) anterior fueron suspendidos en 515 mi de una solución acuosa de ácido bromhídrico al 48% y la suspensión resultante se hizo reaccionar a una temperatura de 126°C durante 30 minutos bajo reflujo. Luego, la solución de reacción fue destilada durante 2 horas bajo presión nopnal a temperatura constante y 465 mi de ácido bromhídrico acuoso agua, el producto secundario de reacción fue separado el residuo fue disuelto en 550 mi de acetona, y 500 mi de acetato de etilo y se agregaron 670 mi de éter al mismo. La solución de reacción fue agitada durante 30 minutos, enfriada a_ 0°C y luego se le permite reposar durante 3 horas. El producto sólido resultante fue filtrado, lavado con 400 mi de acetato _de etilo y luego secado para obtener 97 g de la primera cosecha del compuesto del título. Luego, el filtrado fue concentrado. El residuo fue disuelto en 450.mi de acetona, diluido con 680 mi de éter y luego se le permite_ reposar a una temperatura de 0°C durante 12 horas. El producto sólido resultante fue filtrado, recolectado y lavado con 450 mi de acetato de etilo para obtener 32.5 g de la segunda cosecha del compuesto del título. Rendi iento: 69.23% Punto de fusión.: 186-187°C RMN (CDCI3, ppm): 1.94 (d, 3H) , 3.21 (m, 2H) , 3.82 (m, 2H) , 4.42 (q, ÍH) , 7.40-7.72 (m, 5H) , 9.51 (sa, 1H) , 9.91 (sa, 1H) . (3) Preparación de la l-metil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 50.0 g (161.8 mmoles) de bromhidr.ato de N- (2-bromoetil) -a-metilbencilamina producido en el ejemplo 5(2) anterior fueron suspendidos en 450 mi de decalina y luego calentados a 140°C. 64.70 g (485.4 mmoles) de cloruro de aluminio anhídrido (A1C13) fueron agregados a la misma durante 40 minutos. La solución de reacción fue agitada durante 30 minutos adicionales a temperatura constante y luego enfriada a temperatura ambiente. El sobrenadante fue retirado y la capa inferior fue agregada a. 800 g de hielo-agua con agitación. 150 mi de ácido, clorhídrico concentrado fueron agregados a la misma y la mezcla fue agitada durante 10 minutos. Esta solución fue lavada tres veces, cada vez con 1000 mi de acetato de etilo, y la capa acuosa resultante fue separada, ajustada a pH 12 con hidróxido de sodio y luego extraída tres veces, cada vez con 2100 mi de acetato d e etilo. Los extractos fueron combinados, lavados con 420 mi de solución salina saturada, deshidratados con sulfato, de magnesio anhídrido y luego evaporados bajo presión reducida para separar el acetato de etilo. El residuo fue destilado para obtener 18.1 g del compuesto del título ._ Rendimiento: 75.99% punto de ebullición.: 79-80°C/0.5 Torricellis RMN (CDC13, ppm): 1.59 (d, 3H) , 2.14 (s, ÍH) , 2.76-3.02 (m, 2H) , 3.10-3.22 (m, ÍH) , 3.34-3.45 ( , 1H) , 4.22 (q, ÍH) , 7.18-7.31 (m, 4H) .

Ejemplo 6: 1-metil-l ,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (1) Preparación de bromhidrato de N- (2-bromoetil) -a-metilbencilamina: 76.61 g (630 mmoles) de a-metilbencilamina fueron disueltos en 77 mi de diclorometano y se agregaron a los mismos 94.8 g (760 mmoles) de 2-bromoetanol. Esta mezcla fue agitada a una temperatura de 51°C- durante 50 horas para consumar la reacción. La solución _ de reacción _fue concentrada bajo presión reducida y se agregaron a la misma 286.4 mi (2500 mmoles de una solución acuosa de ácido bromhídrico al 48% y se le permite reaccionar a una temperatura de 16°C durante 30 minutos bajo condiciones, de reflujo. Luego, la solución de reacción fue destilada durante 2 horas bajo presión normal a temperatura constante y se retiraron o separaron 250 mi de ácido bromhídrico acuoso y agua, el producto secundario de la reacción.^ El residuo fue disuelto en 350 mi de alcohol isopropílico con reflujo durante 30 minutos y esta solución fue enfriada a 10°C y luego se le permite reposar durante 3 horas. El producto sólido resultante fue filtrado, lavado con 50 mi de acetato de etilo _y luego secado para obtener 128.9 g del compuesto del titulo. Rendimiento: 66.2% Punto de fusión.: 186-187°C RMN (CDC13, ppm): 1.94 (d, 3H) , 3.21 (m, 2H) , 3.82 (m, 2H) , 4.42 (q, 1H) , 7.40-7.72 (m, 5H) , 9.51 (sa, ÍH) , 9.91 (sa, 1H) . (2) Preparación de la l~metil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina .0 g (30.1 mmoles) de bromhidrato de N-(2-bromoetil-a-metilbencilamina producido en el ejemplo 6(1) anterior fueron suspendidos en 60 mi de 1, 2-diclorobenceno y luego calentados a 145°C. 13.47 g (96.54 mmoles) de cloruro de aluminio anhídrido fueron agregados a la misma durante 40 minutos. La solución de reacción fue agitada durante 30 minutos adicionales a temperatura constante, enfriada a temperatura ambiente y vertida sobre 250 g de hielo-agua con agitación. Se agregaron 30 mi de ácido clorhídrico concentrado a la misma y la mezcla fue agitada durante 10 minutos. Esta solución fue lavada tres veces, cada vez con 130 mi de diclorometano y la capa acuosa resultante fue separada, ajustada a pH 12 con hidróxido de sodio y luego extraída tres veces, cada vez con 250 mi de acetato de etilo. Los extractos fueron combinados, lavados con 40 mi de solución salina saturada, deshidratados con sulfato de magnesio anhídrido y luego evaporados bajo presión reducida para separar el acetato de etilo. El residuo fue destilado para obtener 2.90 g del compuesto del titulo. Rendimiento: 65.39% Punto de ebullición.: 79-80°C/0.5 Torricellis RMN (CDC13, ppm): 1.59 (d, 3H) , 2.14 (s, 1H) , 2.76-3.02 (m, 2H) , 3.10-3.22 (m, ÍH) , 3.34-3.45 (m, 1H9, 4.22 (q, ÍH) , 7.18-7.31 (m, 4H) .

Ejemplo 7: 1-metil-l, 2 ,3,4-tetrahidroisoquinolina 200 g (647.17 mmoles) del bromhidrato de N-J2-bromoetil) -a-metilbencilamina producido en el ejemplo 5(2) o el ejemplo 6(1) anterior, fueron suspendidos en 700 mi de decalina y luego calentados a 150°C. 261.5 g (1961 mmoles) del cloruro de aluminio anhídrido fueron _ agregados a la misma durante 40 minutos. La solución de reacción .fue agitada por 30 minutos adicionales a temperatura constante, y luego enfriada a temperatura ambiente. El sobrenadante ^fue retirado y la capa inferior fue vertida sobre 3500 g de hielo-agua con agitación. 210 mi de ácido clorhídrico concentrado se agregaron a la misma, y la mezcla fue agitada durante 10 minutos. Esta solución fue lavada tres veces, cada vez con _2500 mi de acetato de_ etilo y luego la capa acuosa fue separada, ajusta a pH 12 con hidróxido de sodio y luego extraída tres veces, cada vez con 3000 mi de acetato de etilo. Los extractos fueron combinados, lavados con 550 mi de solución salina saturada, deshidratados _con sulfato de magnesio, anhídrido y luego evaporados bajo presión reducida para separar el acetato de etilo. SI residuo fue destilado para obtener 78.9 g del compuesto del título. Rendimiento: 82.8% Punto de ebullición.: 79-80°C/0.5 Torricellis RMN (CDC13, ppm): 1.59 (d, 3H) , 2.14 (s, ÍH) , 2.76-3.02- ( , 2H) , 3.10-3.22 (m, IH) , 3.34-3.45 (m, ÍH) , 4.22 (q, 1H9, 7.18-7.31 (m, 4H) .

Ejemplo 8: (R) - (+) -1-metil-l, 2 ,3 ,4-tetrahidroisoquinolina (1) Preparación de la (R) -(+) -N- (2-hidroxietil) -a-metilbencilamina: 51.45 g (0.43 mmoles) de (R)-(+)-a-metilbencilamina fueron disueltos en 52 mi de diclorometano y se agregaron a la misma 63.78 g (0.51 moles) de 2-bromo-etanol. Esta, mezcla fue agitada a 51aC durante 50 horas para consumar la reacción. La solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue sometido a destilación fraccional para obtener 54 g del compuesto del título que tiene un color amarillo pálido. _ Rendimiento : 76% Punto de fusión . : 60°C/0. 5 Torricellis [a]D20 : +55° ( c=l , en CHC13) RMN (CDC1., ppm) : 1 .38 (d, 3H9, Z. 40 (sa, 1H9 , 2. 61 (m, 2H) , 3.58 (m, 2H) , 3 .78 (q, 1H) , 7. 18-7.38 (m, 5H) (2) Preparación del bxomhidrato de (R) - (+) -N- (2-bromoetil) -a-metilbencilamina 11.0 g (66.58 mmoles) de la (R) - (+) -N- (2-hidroxietil) -a-metilbencilamina producida en el ejemplo 8(1) anterior fueron suspendidos en 52 mi de solución acuosa de ácido bromhídrico al 48% y la suspensión resultante se hizo reaccionar a 126°C durante 30 minutos bajo condiciones de reflujo. La solución de reacción fue destilada durante 2 horas bajo presión normal a temperatura constante y 47 mi de ácido bromhídrico acuoso y agua, el producto secundarlo de la reacción, fueron separados. El residuo fue disuelto en 55 mi de acetona, y 50 mi de acetato de etilo y 70 mi de éter fueron agregados al mismo. La solución de reacción fue agitada durante 30 minutos, enfriada a 0°C y luego se le permite reposar durnate 3 horas. El producto sólido resultante fue filtrado, lavado con 30 mi de acetato^ de etilo y luego secado para obtener 10 g de la primera cosecha del compuesto del título. Luego, el filtrado _fue concentrado. El residuo fue disuelto en 60 mi de etanol y la mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en 50 mi de acetona, diluido con 70 mi de éter y luego se le permite reposar a 0°C durante 12 horas. El producto sólido resultante fue filtrado, recolecta-do y lavado con 30 mi de acetato de etilo para obtener 3.1 g de la segunda cosecha del compuesto del título. Rendimiento: 64% Punto de fusión. : 186-187sC [a]D20 : + 32 . 1 ° (c=l , en CHC13) RMN (CDC13, ppm) : 1 .94 (d, 3H) , 3 .21 (m, 2H) , 3 . 82 (m, 2H) , 4 . 42 (q, ÍH) , 7 . 40-7 .72 ( , 5H9, 9. 51 (sa, 1H) , 9 . 91 ( sa, ÍH) . (3) Preparación de la (R) -{+) -1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina 5.0 g (16.18 mmoles) de bromhidrato de (R)-(+)-N- (2-bromoetil-a-metilbencilamina producido en el ejemplo (2) anterior fueron suspendidos en 50 mi de_ decalina y la suspensión resultante fue calentada a 140°C. 6.470 g (48.54 mmoles) de cloruro de aluminio anhidro (A1C13) fueron agregados al mismo durante 40 minutos. La solución de reacción fue agitada durante 30 minutos adicionales a temperatura constante y enfriada a temperatura ambiente. El sobrenadante fue retirado y la capa inferior Jue agregada a 70 g de hielo-agua con agitación. 2Q mi de ácido clorhídrico concentrado fueron agregados a la misma y la mezcla fue agitada durante 10 minutos. Esta solución fue lavada tres veces, cada vez con 100 mi de acetato de .©.tilo/ y la capa acuosa resultante fue separada, "ajustada a pH 12 con hidróxido de sodio y luego extraída tres veces, cada vez con 250 mi de acetato de etilo. Los extractos fueron combinados, lavados con 40 mi de solución salina saturada, deshidratados con sulfato de magnesio anhidro y luego evaporados bajo presión reducida para separar el acetato __de etilo. El residuo fue destilado para obtener 1.70 g del compuesto del título. Rendimiento: 71.4% Punto de ebullición. : 79-80 °C/0.5 Torricellis [a]Dzo : + 85. 5° (c=l, en CHC13) RMN (CDC13, ppm) : 1 .59 fd. 3H) , 2 . 14 ( s , ÍH) , 2 .76-3. 02 (m, 2H) , 3 . 10-3 .22 (m, 1H) , 3 .34-3. 45 (m, 1H) , 4 . 22 (q, ÍH) , 7 . 18-7 .31 (m, 4H) .

Ejemplo 9: (R) -(+) -1-metil-l, 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolina (1) Preparación del bromhidrato de (R) - (.+ ) -N- (2-bromoetil) -a-metilbencilamina: 76.61 g (630 mmoles) de (R) -(+) -a-metilbencilamina fueron disueltos en 77 mi de diclorpmetano y se agregaron a la misma 94.8 g (760 mmoles) de 2-bromoetanol. Esta mezcla fue agitada a una temperatura de 51°C durante 50 horas para consumar la reacción. La solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida y se agregaron a 286.4 mi (2500 mmoles) de una solución acuosa de ácido bromhídrico al 5 48%, y se le permite reaccionar a una temperatura de 126°C durante 30 minutos bajo condiciones de reflujo. Luego, la solución de reacción fue destilada durante 2 horas bajo presión normal a temperatura constante y se separaron 250 mi de ácido bromhídrico acuoso y agua_ el producto secundario_ de la reacción. El residuo fue disuelto en 350 mi de alcohol isopropílico con reflujo durante 30.minutos y esta solución fue enfriada a 10°C y luego se le permite reposar durante 3 horas. El producto sólido resultante fue filtrado, lavado con 50 mi de acetato de etilo y luego secado para obtener 127.5 g del compuesto del título. Rendimiento: 65.5% Punto de fusión.: 186-187°C [a].20: +32.1° (C=l, en CHC13) RMN (CDCI3, ppm): 1.94 (d, 3H) , 3.21 (m, 2H) , 3.82 20 (m, 2H) , 4.42 (q, 1H) , 7.40-7.72 (m, 5H) , 9.51 (sa, ÍH) , 9.91 (sa, ÍH) . (2) Preparación de la (R) -(+) -1-metil-l,2 ,3, -tetrahidro- isoquinolina .0 g (30.1 mmoles) de bromhidrato de (R)-(+)-N-(2-bromoetil) -a-metilbencilamina producido en el ejemplo 9(1) anterior fueron suspendidos en 60 mi de 1,2-diclorobenceno y luego calentados a 145°C. -13.47 g (96.54 mmoles) de cloruro de aluminio anhidro (A1C1 ) fueron agregados a la misma durante 40 minutos. La solución _de reacción fue agitada durante 30 minutos adicionales a la misma temperatura, enfriada a temperatura ambiente y vertida sobre 250 g de hielo-agua con agitación. Se agregaron 30 mi de ácido clorhídrico concentrado a la misma, y la mezcla fue agitada durante 10 minutos. Esta solución fue lavada tres veces, cada vez con 130 mi de diclorometano y la capa acuosa resultante fue separada, ajustada a pH 12 con hidróxido de sodio y luego extraída tres veces, cada vez con 250 mi de acetato de etilo. Los extractos fueron combinados, lavados con 40 mi de solución salina saturada, deshidratados con sulfato de magnesio anhidro y luego evaporados bajo presión reducida para separar el acetato de etilo. El residuo fue destilado para obtener 3.06 g del compuesto del título. Rendimiento: 69% Punto de ebullición.: 79-80°C/0.5 Torricellis [a]D20: +85.5° (c=l, en CHC13) RMN (CDC13, ppm) : 1.59 (d, 3H) , 2.14 (s, 1H9, 2.76-3.02 (m, 2HJ , 3.10-3.22 (m, 1H9, 3.34-3.45 (m, ÍH) , 4.22 (c, ÍH) , 7.18-7.31 (m, 4H) .

Ejemplo 10: (R) -(-.) -1-metil-l,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina 73.45 g (240 mmoles) del bromhidrato de (R)-(+ )-N-(2-bromoetil) -a-metilbencilamina producido en el ejemplo 9(1) anterior fueron suspendidos en 260 mi de decalina y la suspensión resultante fue calentada a 150°C. 95.10 g (710 mmoles) de cloruro de aluminio anhidro fueron agregados a la misma durante 40 minutos. La solución de reacción fue agitada durnate 30 minutos adicionales a la misma temperatura y luego enfriada a temperatura ambiente. _E1 sobrenadante fue separado y la capa inferior fue vertida sobre 1600 g de hielo-agua con agitación. 70 mi de ácido clorhídrico concentrado fueron agregados a la misma y la mezcla resultante fue agitada durante 10 minutos. Esta solución fue lavada tres veces, cada vez con 700 mi de acetato de etilo y la capa acuosa resultante fue separada, ajustada a pH 12 con hidróxido de sodio y extraída tres veces, cada vez con 900 mi de acetato de etilo. Los extractos fueron combinados, lavados con 200 mi de solución salina saturada, deshidratados con sulfato de magnesio anhidro y evaporador bajo presión reducida para separar el acetato de etilo. El residuo fue destilado para obtener 28.2 g del compuesto del titulo. Rendimiento: 79.7% Punto de ebullición.: 79-80°C/0.5 Torricellis __ [a]Dzo : + 85. 5° (c=l , en CHC13) RMN (CDCI3, ppm) : 1.59 (d, 3H) , 2 . 14 (s, 1H) , 2 .76-3 . 02 (m, 2H) , 3. 10-3.22 (m, ÍH) , 3.34-3. 45 (m, ÍH) , 4 .22 (q, ÍH) , 7 . 18-7. 31 (m, 4H) .

Ejemplo 11: (S) - (-) -1-metil-l,2 ,3 ,4-tetrahidroisoquinolina (1) Preparación de la (S) -(-) -N- (2-hidroxietil) -a-metilbencilamina: 108.23 g (0.903 mmoles) de (S)-(-) -ocmetilbencilamina fueron disueltos en 140 mi de diclorometano y se agregaron a la misma 144.0 g (1.071 mmoles) de 2-bromoetanol. Esta mezcla fue agitada a 51 °C durante 52 horas para consumar la reacción. La solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue sometido a destilación fraccíonal para obtener 117.4 g del compuesto del título, que tenía un color amarillo pálido. Rendimiento : 78.7% Punto de fusión.: 60°C/0.5_Torricellis [a]D20 : -55° (c=l, en CHCl.) RMN (CDCI3, ppm): 1.38 (d, 3H) , 2.40 (sa, 1H9, 2.61 (m, 2H) , 3.58 (m, 2H) , 3.78 (c, ÍH) , 7.18-7.38 (m, 4H) (2) Preparación del bromhidrato de (S) - (-) -N- (2-bromoetil) -a-metilbencilamina : 22.1 g (133.16 mmoles) de la (S) - (-) -N- (2-hidroxietil) -a-metilbencilamina producida en el ejemplo 11(1) anterior fueron suspendidos en 105 mi de una solución acuosa de ácido bromhídrico al _ 48% y la suspensión resultante se_ hizo reaccionar a 126°C durante 30 minutos bajo condiciones de reflujo. Luego, la solución de reacción fue destilada durante 2 horas bajo presión normal a temperatura constante y se separaron 95 mi de ácido bromhídrico acuoso y agua, el producto secundario de reacción. El residuo fue disuelto en 112 mi de acetona y se agregaron al mismo 100 mi de acetato de etilo y 150 mi de éter. La solución de reacción fue agitada durante 30 minutos, enfriada a 0°C y luego se le permite reposar durante 3 horas. El producto sólido resultante fue filtrado, lavado con 70 mi de acetato de etilo y luego secado para obtener 20 g de la primera cosecha del compuesto del título. Luego, el filtrado fue concentrado. El residuo fue disuelto en 130 mi de etanol y luego concentrado bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en 104 mi de acetona, diluido con 143 mi de éter, y luego se le permite reposar a 0°C durante 12 horas. El producto sólido resultante fue filtrado, recolectado y lavado con 75 mi de acetato de etilo para obtener 6.7 g de la segunda cosecha del compuesto del título. Rendimiento : 64.8% Punto de fusión . : 186-187 °C _a]D20 : -32 . 1 ° (c=l , en CHC13) RMN (CDCI3, ppm) : 1 .94 (d, 3H) , 3 .21 fm, 2H) , 3 . 82 (m, 2H) , 4 . 42 (q, ÍH) ; 7 . 40-7 .72 (m, 5H) , 9. 51 (sa, ÍH) , 9. 91 (sa, ÍH) . (3) Preparación de la (S) -<-) -1-metil-l,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolina 5.0 g (16.18 mmoles) de bromhidrato de (S)-(-)-N-(2-bromoetil-a-metilbencilamina producido en el ejemplo (2) anterior fueron suspendidos en 50 mi de decalina y la luego calentados a 140°C. 6.47 g (48.54 mmoles) de cloruro.de aluminio anhidro (A1C13) fueron agregados al mismo durante 40 minutos. La solución de reacción fue agitada durante 30 minutos adicionales a temperatura constante, y enfriada a temperatura ambiente. El sobrenadante fue retirado y la capa inferior fue agregada a 70 g de hielo-agua con agitación. 20 mi de ácido -clorhídrico concentrado fueron agregados _ al mismo y la mezcla fue agitada durante 10 minutos. Esta solución fue -lavada . tres veces, cada vez con 100 mi de acetato de etilo, y la capa acuosa fue separada, ajustada a pH 12 con hidróxido de sodio y luego extraída tres veces, cada vez con 250 mi de acetato de etilo.. Los extractos fueron combinados, lavados con 40 mi de solución salina saturada, deshidratados con sulfato de magnesio anhidro y luego evaporados bajo presión reducida para separar el acetato de etilo. El residuo fue destilado para obtener 1.75 g del compuesto del título. __ Rendimiento: 73.5% Punto de ebullición.: 79-80°C/0.5 Torricellis [a].20: - 85.5° (c=l, en CHC13) RMN (CDCI3, ppm): 1.59 (d, 3H) , 2.14 (s, ÍH) , 2.76-3.02 (m, 2H) , 3.10-3.22 (m, ÍH) , 3.34-3.45 ( , 1H) , 4.22 (q, ÍH) , 7.18-7.31 (m, 4H) .

Ejemplo 12: (S) - (-) ~l-met?l-l,2,3,4-tetrah?droisoquinolina (1) Preparación del bromhidrato de (S) - (-) -N- (2-bromoetilJ -a-metilbencilamina: 176.20 g (1449 mmoles) de (S)-(-)-a-metilbeneilamina fueron disueltos en 185 mi de diclorometano y 218.04 g (1748 mmoles) de 2-bromoetanol fueron agregados a los mismos. Esta mezcla fue agitada a 51°C durante 50 horas para consumar la reacción. La solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida y se agregaron a 658 mi (5750 mmoles) de una solución acuosa de ácido bromhídrico al 48% y se permite que la solución obtenida mediante esto reaccione a una temperatura de 126°C durante 30 minutos ba o condiciones de reflujo. La solución de reacción fue destilada durante 2 horas bajo presión normal a temperatura constante para separar 580 mi de agua como producto secundario solución acuosa de ácido bromhídrico. El residuo fue disuelto en 760 mi de alcohol isopropílico con reflujo durante 30 minutos y esta solución fue enfriada a 10°C y luego se le permite reposar durante 3 horas. El producto sólido resultante fue filtrado, lavado con 150 mi de acetato de etilo y luego secado para obtener 306.5 g del compuesto del título. Rendimiento: 68.4% Punto de fusión.: 185°C [a]D20: -32.1° (C=l, en CHC13) RMN (CDC13, ppm): 1.94 (d, 3H) , 3.21 (m, 2H) , 3.82 ( , 2H) , 4.42 (q, 1H) , 7.40-7.72 (m, 5H) , 9.51 (sa, ÍH) , 9.91 (sa, ÍH) . (2) Preparación de la (S) -(-) -1-metil-l ,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolina 10.0 g (30.1 mmoles) de bromhidrato de (S)-(-)-N-(2-bromoetil) -a-metilbencilamina producido en el ejemplo. 12(1) anterior fueron suspendidos en 60 mi de 1,2-diclorobenceno y luego calentados a 145°.C._ 13.47 g (96.54 mmoles) de cloruro de aluminio anhidro (A1C13) fueron agregados al. mismo durante 40 minutos. La solución de reacción fue agitada durante 30 minutos adicionales a la misma temperatura constante, enfriada a temperatura ambiente y vertida sobre 250 g de hielo-agua con agitación._ Se agregaron 30 mi de ácido clorhídrico concentrado a la misma, y la mezcla fue agitada durante 10 minutos. Esta solución fue lavada tres veces, cada vez con 130 mi de diclorometano y la capa acuosa resultante fue separada, ajustada a pH 12 con hidróxido de sodio y luego extraída tres veces, cada vez con 250 mi de acetato de etilo. Los extractos fueron combinados, lavados con 40 mi de solución salina saturada, deshidratados con sulfato de magnesio anhidro y luego evaporados bajo presión reducida para separar el acetato de etilo. El residuo fue destilado para obtener 3.10 g del compuesto del título. Rendimiento: 69.96% Punto de ebullición.: 79-80°C/0.5 Torricellis _a]D20: -85.5° (c=l, en CHC13) KMN (CDC13, ppm): 1.59 (d, 3H) , 2.14 (s, 1H9, 2.76-3.02 (m, 2H) , 3.10-3.22 (m, 1H9, 3.34-3.45 (m, ÍH) , 4.22 (c, Tñ) , 7.18-7.31 (m, 4H) .

Ejemplo 13: (S) -(-) -1-metil-l ,2 ,3 ,4-tetrahidroisoquinolina 73.45 g (240 mmoles) del bromhidrato de (S)-(-)-N- (2-bromoetilJ -a-metilbencilamina producido en el ejemplo 12(1) anterior fueron suspendidos en 260 mi de decalina y la suspensión resultante fue calentada _ a 150°c. 95.10 g (710 mmoles) de cloruro de aluminio anhidro fueron agregados a la misma durante 40 minutos. La solución de reacción fue agitada durnate 30 minutos adicionales a la temperatura constante y luego enfriada a temperatura ambiente. El sobrenadante fue separado y la capa inferior fue vertida sobre 1600 g de hielo-agua con agitación. 70 mi de ácido 5 clorhídrico concentrado fueron agregados a la misma y la mezcla fue_ agitada durante 10 minutos. Esta .solución fue lavada tres veces, cada vez con 700 mi de acetato de etilo, y luego la capa acuosa fue separada, ajustada a pH 12 con hidróxido de sodio y luego extraída tres veces, cada vez con 10 900 mi de acetato de etilo. Los extractos fueron combinados, lavados con 200 mi de solución salina saturada, deshidratados con sulfato de magnesio anhidro y evapora_dos bajo presión reducida para separar el acetato de etilo. El residuo fue destilado para obtener 27.6 g del compuesto .del 15 título. Rendimiento: 78.1% Punto de ebullición. : 79-80 °C/0 .5 Torricellis [a]_20 : -85 .5° (c=l, en CHC13) RMN (CDC13, ppm) : 1 . 59 (d, 3H) , 2 . 14 ( s , ÍH) , 20 2 .76-3 . 02 (m, 2H) , 3 . 10-3.22 (m, ÍH) , 3 .34-3 . 45 (m, ÍH) , 4 .22 (q, IH) , 7 . 18-7 . 31 (m, 4H) .

Preparación de la 5, 6-dimetil-2- (4-fluorofenilamino) -4- (1- __ metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-il) pirimidina y su 25 clorhidrato En los ejemplos 14 a 20, inclusive, la 1-metil- 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina preparada de acuerdo con _ el método descrito en la publicación de patente internacional No. WO 94/14795 fue utilizada como el reactivo. 5 Ejemplo 14 2.65 g (27 mmoles) de acetato de potasio y 4.0 g (26.9 m oles) de 1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina fueron agregados a 85 mi de n-hexanol, y luego calentados a 80°C. 6.17 g (24.5 mmoles) de 4-cloro-2- (4- fluorofenilamino) -5, 6-dimetilpirimidina .fueron agregados a la misma y luego se hacen reaccionar a 140°C durante 28 horas bajo condiciones de reflujo para, preparar la 5,6- dimetil-2- (4-fluorofenilamino) -4- (1-metill, 2, 3, 4- 15 tetrahidroisoquinoln-2-il) pirimidina. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, diluida con 20 mi de acetona y luego agregada gota a 120 mi de agua con agitación. Después de_ que se había agitado durante 2 horas, el producto sólido resultante .fue filtrado, lavado con 30 mi de agua, disuelto en 150 mi de diclorometano y luego lavado sucesivamente con 20 mi de HC1- 4N, 20 mi de agua y luego 20 mi de solución de hidróxido. de sodio 4N. La capa de diclorometano fue deshidratada con sulfato de magnesio anhidro, concentrada bajo presión reducida y luego diluida con 100 mi de etanol. A esta solución de reacción se le agregaron 30 _g de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla obtenida mediante esto fue agitada durante 5 horas, el producto sólido resultante fue filtrado, lavado con 20 mi de etanol y luego secado para obtener 6.1 g del clorhidrato de 5, 6-dimetil-2- (4-fluorofenilamino) -4-1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-il) pirimidina. Rendimiento: 62.4% Punto de fusión. : 255°C RMN (CDC13, ppm): 1.58 (d, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.84 ( , ÍH) , 3.12 (m, ÍH) , 3.61 (m, 2H) , 4.23 (m, ÍH) , 5.38 (q, ÍH) , 7.25 ( , 6H) , 7.61 (m, 2H) , 10.33 (s, ÍH) , 13.43 (sa, ÍH) .

Ejemplo 15 8.12 g (11.2 mi, 80V3 mmoles) de trietilamina, 30 mi de n-butanol y 6.58 g (44.1 mmoles) de 1-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina fueron agregados a 40 mi de etilenglicol. 10.1 g (40.1 mmoles) de 4-cloro-2- (4-fluorofenilamino) -5, 6-dimetilpirimidina fueron agregados a la misma y luego se hacen reaccionar a 130°C durante 30 horas bajo condiciones de refluj o~ para preparar la 5, 6-dimetil-2- (4-fluorofenilamino) -4- (1-metil-l, 2,3, 4-tetrahi-droisoquinolin-2-il) -pirimidina. Este producto fue tratado de acuerdo con el procedimiento detallado en el Ejemplo 14 para obtener 14.7 g del clorhidrato de 5, 6-dimetil-2- (4-fluorofenilamino) -4- (1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquionlin-2-il) pirimidina purificado. Rendimiento: 91% Punto de fusión: 256°C RMN (CDC13, ppm): 1.58 (d, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.84 (m, ÍH) , 3.12 (m, ÍH) , 3.61 (m, 2H) , 4.23 (m, ÍH) , 5.38 (q, ÍH) , 7.25 (m, 6H) , 7.61 ( , 2H) , 10.33 (s, 1H) , 13.43 (sa, ÍH) .

Ejemplo 16 45 mi de trietilamina, 50 mi de n-butanol y 32 g (317 mmoles) de 1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina fueron agregados a 150 mi de etilenglicol. 51.3 g (203.8 mmoles) __de__ 4-clora-2- (4-fluorofenilamino) -5, 6-dimetil-pirimidina fueron agregados a la misma y luego se hacen reaccionar a 135°C durante 28 horas bajo condiciones de reflujo para preparar la 5, 6-dimetil-2- (4-fluorofenilamino) -4- (1-metil-l, 2,3, -tetrahidroisoquinolin-2-il) -pirimídina. Este producto fue tratado de acuerdo con el procedimiento detallado en el ejemplo 14 para obtener 66 g del clorhidrato de 5, 6-dimetil-2- (4-fluorofenilamino) -4- (1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-il) pirimidina purificado . Rendimiento: 81.1% Punto de fusión: 256°C RMN (CDCI3, ppm): 1.58 (d, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.84 (m, ÍH) , 3.12 (m, 1H) , 3.61 (m, 2H) , 4.23 (m, ÍH), 5.38 (q, ÍH) , 7.25 (m, 6H) , 7.61 (m, 2H) , 10.33 Ts, 1H) , 13.43 (sa, 1H) .

Ejemplo 17 75 mi de trietilamina y 65 g (442 mmoles) de 1-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina fueron agregados a 100 mi de 1, 2-propilenglicol . 100.0 g (0.40 mmoles) de 4-cloro-2- (4-fluorofenilamino) -5, 6-dimetilpirimidina fueron agregados a la misma y luego se hacen reaccionar a 120°C durante 64 horas bajo condiciones de reflujo para preparar la 5, 6-dimetil-2- (4-fluorofenilamino) -4- (1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-il) -pirímidina. Este producto fue tratado de acuerdo con el procedimiento detallado en el Ejemplo 14 para obtener 91 g del clorhidrato de 5,6-dimetil-2- (4-fluorofenilamino) -4- (1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-2-il) pirimidina purificado. Rendimiento: 57.1% punto de fusión: 258 "C RMN (CDCI3, ppm): 1.58 (d, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.84 (m, ÍH) , 3.12 (m, 1H) , 3.61 (m, 2H) , 4.23 (m, ÍH) , 5.38 (q, 1H) , 7.25 (m, 6H) , 7.61 (m, 2H) , 10.33 -(s, ÍH) , 13.43 (sa, ÍH) .

Ejemplo 18 720 mi de trietilamina y 695 g (4.72 mmoles) de 1-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina fueron agregados a 2100 mi de 1, 2-propilenglicol. 1179 g (4.68 mmoles) de 4-cloro__:2-(4-fluorofenilamino) -5, 6-dimetilpirimidina fueron agregados a la misma y mezcla obtenida mediante esto . se hace reaccionar a 130°C durante 58 horas para preparar la 5, 6-dimetil-2- (4-fluorofenilamino) -4- (1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahi-droisoquinolin-2-il) -pirimidina. Este producto fue tratado de acuerdo con el procedimiento detallado en el Ejemplo 14 para obtener 1250 g del clorhidrato de 5, 6-dimetil-2- (4-fluorofenilamino) -4- (1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 2-il) pirimidina purificado. Rendimiento: 66.9% Punto de fusión: 258°C RMN (CDC13, ppm): 1.58 (d, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.84 (m, ÍH) , 3.12 (m, ÍH) , 3.61 (m, 2H) , 4.23 (m, ÍH) , 5.38 (q, 1H) , 7.25 (m, 6H) , 7.61 ( , 2H) , 10.33 (s, ÍH) , 13.43 (sa, ÍH) .

Ejemplo 19 110 mi de n-butanol, 240 mi de trietilamina y 236 g (1.60 mmoles) de 1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroiso-quinolina fueron agregados a 6000 mi de etilenglicol. 40_0 g (1.59 mmoles) de 4-cloro-2- (4-fluorofenilamino) -5, 6- dimetilpirimidina fueron agregados a la misma y luego se hacen reaccionar a 140°C durante 48 horas para preparar la 5, 6-dimetil-2- (4-fluorofenilamino) -4- (1-metil-l, 2, 3, 4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -pirimidina. Este producto fue tratado de acuerdo con el procedimiento detallado en "el ejemplo 14 para obtener 485 g del clorhidrato de 5, 6-dimetil-2- (4-fluorofenilamino) -4- (1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-il) pirimidina purificado. Rendimiento: 76.5% Punto de fusión: 257°C RMN (CDC13, ppm): 1.58 (d, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.84 (m, ÍH) , 3.12 (m, ÍH) , 3.61 (m, 2H) , 4.23 (m, 1H) , 5.38 (q, 1H) , 7.25 (m, 6H) , 7.61 (m, 2H) , 10.33 (s, 1H) , 13.43 (sa, ÍH) .

Ejemplo 20 240 mi de trietilamina y 9.7 g (65.8 inmoles) de 1-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina fueron agregados a__ 25 mi de 1, 2-propilenglicol. Luego, 15 g (51 mmoles) de 4-cloro-2— (4-fluorofenilamino) -5, 6-dimetilpirimidina fueron agregados a la misma y la mezcla obtenida mediante esto se hizo reaccionar a 110°C durante 28 horas. El producto resultante fue tratado de acuerdo con . el procedimiento detallado en el Ejemplo 14 para obtener 15.86 g del clorhidrato de 5, 6-dimetil-2- (4-fluorofenilamino) -4- (1- metil-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-il) pirimidina purificado. Rendimiento: 78% Punto de fusión: 257°C RMN (CDC13, ppm) : 1.58 (d, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.84 (m, 1H) , 3.12 (m, 1H) , 3.61 ( , 2H) , 4.23 (m, 1H) , 5.38 (q, 1H) , 7.25 (m, 6H) , 7.61 ( , 2H) , 10.33 (s, ÍH) , 13.43 (sa, 1H) .

Ejemplo 21 8.12 g (11.2 mi, 80.3 mmoles) trietilamina, 30 mi de n-butanol y 6.58 g (44.1 mmoles) de 1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroísoquinolina tal como se prepararon en el Ejemplo 5, fueron "agregados a 40 mi de etilenglicol. 10.1 g (40.1 mmoles) de ~ 4-cloro-2- (4-fluorofenilamino) -5, 6-dimetil-pirimidina fueron agregados a la misma y luego se hacen reaccionar a 130°C durante 30 horas bajo condiciones de reflujo para preparar la 5, 6-dimetil-2- (4-fluorofenilamino) -4- (1-metil-l, 2,3, -tetrahidroisoquinolin-2-il) pirimidina. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, diluida con 30 mi de acetona y luego agregada gota a gota a 200 mi de agua con agitación. Después de que se había agitado. durante 2 iioras, el producto sólido resultante fue filtrado, lavado con 60 mi de agua, disuelto en 250 mi de diclorometano y luego lavado sucesivamente con 35 ml_ de HC1-4N, 35 mi de agua y luego 40 mi de solución de hidróxido de sodio 4N. La capa de diclorometano fue deshidratada con sulfato de magnesio anhidro, concentrada bajo presión reducida y luego diluida con 200 mi de etanol. A esta.. solución de reacción se le agregaron 45 g de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla fue agitada durante. 5 horas. El producto sólido resultante fue. filtrado, lavado con 30 mi de etanol y luego secado para obtener 9^82 g del clorhidrato de 5, 6-dímetil-2- (4-fluorofenilaminoJ -4-1-metil-1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-il) pirimidina. Rendimiento: 66.53% punto de fusión.: 255°C RMN (CDC13, ppm): 1.58 (d, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.84 (m, ÍH) , 3.12 (m, ÍH) , 3.61 (m, 2H) , 4.23 (m, ÍH) , 5.38 (q, 1H) , 7.25 (m, 6H) , 7.61 (m, 2H) , 10.33 (s, ÍH) , 13.43 (sa, ÍH) .

Ejemplo 22 75 mi de trietilamina, y 65 g (442 mmoles) de 1-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina, tal como se preparó en el ejemplo 7, se agregaron a 100 mi de 1,2-propilenglicol. 1Q0.9 g (0.40 mmoles) de 4-cloro-2- (4-fluorofenilamino) -5, 6-dimetilpirimidina fueron agregados a la misma y luego se hacen reaccionar a 12Q°C durante 64 horas para preparar la 5, 6-dimetil-2- (4-fluorofenilamino) -4- (1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-il) -pirimidina. Este producto_ fue tratado de acuerdo con el procedimiento detallado en el ejemplo 21 para obtener 95.1 g del clorhidrato - de 5, 6-dimetil-2- (4-fluorof nilamino) -4- (1-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquionlin-2-il) pirimidina purificado. Rendimiento: 59.67% Punto de fusión: 258°C RMN (CDC13, ppm): 1.58 (d, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.84 (m, ÍH) , 3.12 (m, ÍH) , 3.61 (m, 2H) , 4.23 (m, ÍH) , 5.38 (q, 1H) , 7.25 (m, 6H) , 7.61 (m, 2H) , 10.33 (s, ÍH) , 13.43 (sa, ÍH) .

Ejemplo 23 14 mi de trietilamina, y 9.7 g (65.8 mmoles) de 1-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina tal como se prepara en el ejemplo 7, se agregaron a 25 mi de 1, 2-própilenglicol . 15 g (51 mmoles) de 4-bromo-2- (4-fluorofenilamino) -5, 6-dimetilpirimidina fueron agregados a la misma y luego se hacen reaccionar a 120°C durante 28 horas para preparar la 5, 6-dimetil-2- (4-fluorofenilamino) -4- (1-metil-l, 2,3, 4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -pirimidina. Este producto fue tratado de acuerdo con el procedimiento detallado en el ejemplo 21 para obtener 14.9 g del clorhidrato de 5, 6-dimetil-2- (4- fluorofenilamíno) -4- (1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-il) pirimidina purificado. Rendimiento: 73.28% Punto de fusión: 257°C RMN (CDC13, pprtí) : 1.58 (d, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.84 (m, 1H) , 3.12 (m, 1H) , 3.61 ( , 2H) , 4.23 (m, 1H) , 5.38 (q, ÍH) , 7.25 (m, 6H) , 7.61 ( , 2H) , 10.33 (s, 1H) , 13.43 (sa, ÍH) .

Ejemplo 24 8.12 g (11.2 mi, 80.3 mmoles) de trietilamina, 30 mi de n-butanol y 6.58 g (44.1 inmoles) de la (R)-(+)-l-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina tal como se prepara en el Ejemplo 9, fueron agregados a 40 mi _de __etilenglicol . 10.1 g (40.1 mmoles) de 4-cloro-2- (4-fluorofenilamino) -5, 6-dimetilpirimidina fueron agregados a la misma y luego" se hacen reaccionar a 130°c durante 30 horas bajo condiciones de reflujo para preparar la 5, 6-dimetil-2- (4-fluorofenilamino) -4- (1-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-il) pirimidina. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, diluida con 30 mi de acetona y luego agregada gota a gota a 200 mi de agua con agitación. Después de que se habia agitado durante 2 horas, el producto sólido resultante fue filtrado, lavado con 60 mi de agua, disuelto en 250_ mi de diclorometano y luego lavado sucesivamente con 35 mi de HC1-4N, 35 mi de agua y luego 40 mi de solución de hidróxido de sodio 4N. La capa de diclorometano fue deshidratada con sulfato de magnesio anhidro, concentrada bajo presión reducida y luego diluida con 200 mi de etanol. A esta solución de reacción se le agregaron 45 g de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla resultante fue agitada durante 5 horas. El producto sólido resultante fue filtrado, lavado con 30 mi de etanol y luego secado para obtener 9.21 g del clorhidrato de (R) - {+) -5, 6-dimetil-2- (4-fluorofenilamino) -4-1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-il) pirimidina purificado. Rendimiento: 62.4% Punto de fusión.: 255°C [a]_20: +250° (c=l, en CHC13) KMN (CDC13, ppm): 1.58 (d, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.84 (m, ÍH) , 3.12 (m, ÍH) , 3.61 (m, 2H) , 4.23 (m, ÍH) , 5.38 (q, 1H) , 7.25 (m, 6H) , 7.61 (m, 2H) , 10.33 (s, ÍH) , 13.43 (sa, ÍH) .

Ejemplo 25 23 mi de trietilamina, y 16 g (108.5 mmoles) de la (R) -(+) -1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina, tal como se preparó en el Ejemplo 10, se agregaro a 75 mi de etilenglicol. 25.7 g (101.8 mmoles-) de 4-cloro-2- (4- fluorofenilamino) -5, 6-dimetilpirimidina fueron agregados a la misma y la mezcla obtenida mediante esto se hizo reaccionar a una temperatura de 1351C durante 28 horas bajo condiciones de reflujo para preparar la (R) - (+) -5, 6-dimetil-2- (4-fluorofenilamino) -4- (1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoqui-nolin-2-il) -pirimidina. Este producto fue tratado de acuerdo con el procedimiento detallado en el Ejemplo 24 para obtener 33 g del clorhidrato de 5, 6-dimetil-2- (4-fluorofenilamino) -4- (1-metil-l, 2,3, 4-te rahidroisoquinolin-2-il) pirimidina purificado. Rendimiento: 81.1% Punto de fusión: 257°C RMN (CDC13, ppm): 1.58 (d, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.84 (m, 1H) , 3.12 (m, ÍH) , 3.61 ( , 2H) , 4.23 (m, ÍH) , 5.38 (q, ÍH) , 7.25 (m, 6H) , 7.61 ( , 2H) , 10.33 (s, ÍH) , 13.43 (sa, 1H) .

Ejemplo 26 14 mi de trietilamina y 9.7 g (65.8 mmoles) de (R) -(+ ) -1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina tal como, se prepara en el ejemplo 10, se agregaron a 25 mi de 1,2-propilenglicol. 15 g (51 mmoles) de 4-bromo-2- (4-fluorofenilamino) -5, 6-dimetilpirimidina fueron agregados a la misma y la mezcla obtenida mediante esto se hizo reaccionar a 120°C durante 28 horas. Lugo, el producto, de reacción fue tratado de acuerdo con el procedimiento detallado en el Ejemplo 24 para obtener 16.2 g del clorhidrato _de 5, 6-dimetil-2- (4-fluorofenilamino) -4- ( 1-metil-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-il) pirimidina purificado. Rendimiento: 79.97% Punto de fusión: 257°C [a]D20: +250° (c=l, en CHC13) RMN (CDC13, ppm): 1.58 (d, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.84 (m, ÍH) , 3.12 (m, ÍH) , 3.61 (m, 2H) , 4.23 (m, ÍH) , 5.38 (q, ÍH) , 7.25 (m, 6H) , 7.61 (m, 2H) , 10.33 __(s, ÍH) , 13.43 (sa, ÍH) .

Ejemplo 27 8.12 g (11.2 mi, 80.3 mmoles) de trietilamina, mi de n-butanol y 6.58 g (44.1 mmoles) de la (S)-(-)-l-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina tal como se prepara en el ejemplo 13, fueron agregados a 40 mi de etilenglicol. 10.1 g (40.1 mmoles) de 4-cloro-2- (4-fluorofenilamino) -5, 6-dimetilpirimidina fueron agregados a la misma y luego., se hacen reaccionar a una temperatura de 130°C durante 30 horas bajo condiciones de reflujo para preparar la (S)-(-)-5,6-dimetil-2- (4-fluorofenilamino) -4- (1-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-2-il) pirimidina .

La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, diluida con 30 mi de acetona y luego agregada gota a gota a 200 mi de agua con agitación. Después de que se había agitado durante 2 horas, el producto sólido resultante fue filtrado, lavado con 60 mi de agua, disuelto en 250 mi de diclorometano y luego lavado sucesivamente con 35 mi de HC1-4N, 35 mi de agua y 40 mi de solución de hidróxido de sodio 4N. La capa de diclorometano fue deshidratada con sulfato de magnesio anhidro, concentrada bajo presión reducida y luego diluida con 200 mi de etanol. A esta solución de reacción se le agregaron 45 g de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla fue agitada durante 5 horas. El producto sólido resultante fue üiltrado, lavado con 30 mi de etanol y luego secado para obtener 8.95 g del clorhidrato de (S) - (-) -5, 6-dimetil-2- (4-fluorofenilamino) -4-1-meti1-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-il) pirimidina purificado. Rendimiento: 60.6% punto de fusión. : 255 °C [a].20: -250° (c=l, en CHC13) RMN (CDC13, ppm): 1.58 (d, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.84 (m, 1H) , 3.12 (m, ÍH) , 3.61 (m, 2H) , 4.23 (m, 1H) , 5.38 (q, 1H) , 7.25 (m, 6H) , 7.61 (m, 2H) , 10.33 (s, ÍH) , 13.43 (sa, ÍH) .

Ejemplo 28 15 mi de trietilamina y 9.7 g (65.8 mmoles) de_ la (S) -(-) -1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina, tal como se preparó en el ejemplo 13, se agregaron a 25 mi de 1,2-propilenglicol. 15 g (51 mmoles) de 4-bromo-2- (4-fluorofenilamino) -5, 6-dimetilpirimidina fueron agregados a la misma y luego se hicieron reaccionar a una temperatura de 110°C durante 38 horas. El producto de reacción fue tratado d.e acuerdo con el procedimiento detallado en el Ejemplo 27 para obtener 15.86 g del clorhidrato,, de 5,6-dimetil-2- (4-fluorofenilamino) -4- (1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahi-droisoquinolin-2-il) pirimidina purificado. Rendimiento: 78% Punto de fusión: 257°C [a]D20: -250° (c=l, en CHC13) RMN (CDC13, ppm): 1.58 (d, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.84 (m, ÍH) , 3.12 (m, 1H) , 3.61 (m, 2H) , 4.23 ( , ÍH) , 5.38 (q, ÍH) , 7.25 (m, 6H) , 7.61 (m, 2H) , 10.33 (s, 1H) , 13.43 (sa, ÍH) .

Claims (14)

1. Reivindicaciones 1. Un proceso para la preparación de la 5,6-dimetil-2- (4-fluorofenilamino) -4- (1-metil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il) pirimidina representada por la siguiente fórmula (I) . y sus sales de adición de ácido, caracterizado porque un derivado de pirimidina representado por la siguiente fórmula (II-A) , en la cual Hal representa un halógeno, se hace reaccionar con la 1-metil-l, 2, 3, 4-tetrah i droisoquinolina representada por la siguiente fórmula (III , (iro
2. 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la sal de adición de ácido es clorhidrato .
3. 3. El proceso de conformidad con la. reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente.
4. 4. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el disolvente es N,N-dimetilformamida, n-butanol, n-pentanol, n-hexanol, dimetilsulfóxido, etilenglicol, 1, 2-propilenglicol o una mezcla de los mismos.
5. 5. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de una base.
6. 6. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la base es trietilamina, N,N-dimetilanilina, piridina o acetato de potasio.
7. 7. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula..(I) en forma de un isómero (R)-(+)- es preparado al utilizar la (R)-(+)-1-metil-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina.
8. 8. El proceso de conformidad .con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) en forma de un isómero (S)-(-)- es preparado al utilizar la (S)-(-)-1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina. -
9. 9. Un derivado de pirimidina representado por la siguiente fórmula (II), en la cual R representa un halógeno.
10. 10. Un proceso para la preparación de 1-metil- 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina representada por la siguiente fórmula (III) , caracterizado porque en la primera etapa, la a-metiblencilamina, se hace reaccionar con 2-bromoetanol para preparar la N- (2-hidroxietil) -a-metilbencilamina; en la segunda etapa, la N- (2-hidroxietil) -a-metilbencilamina se reaccionar con un agente de bromación para preparar el bromhidrato de N- (2-bromoetil) -a-metilbencilamina; y luego en la tercera etapa, el bromhidrato de N- (2-bromoetil) -a-metilbencilamina se hace reaccionar con un ácido de Lewis".
11. 11. El proceso de conformidad con _ la reivindicación 11, caracterizado porque el agente de bromación utilizado en la segunda etapa es seleccionado del grupo que consiste de bromo, solución acuosa de ácido brómico y tribromuro fosforoso. _
12. 12. El proceso de conformidad con _ la reivindicación 11, caracterizado porque el ácido de Lewis utilizado en la tercera etapa es seleccionado del grupo que consiste de cloruro de aluminio (III), cloruro de zinc, y cloruro ferroso.
13. 13. El proceso de conformidad con __ la reivindicación 11, caracterizado porque el compuestos de fórmula (III) en forma del (R) -(+ ) -isómero es preparado= al utilizar la (R) -(+) -a-metilbencilamina.
14. 14. El proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto de fórmula (III) en forma del (S) -(-) -isómero es preparado al utilizar la (S) -(-) -a-metilbencilamina.