MXPA99003588A - Compuestos triciclicos substituidos - Google Patents

Abstract

Se describe una clase de nuevos compuestos tricíclicos junto con el uso de tales compuestos para inhibir la liberación deácidos grasos mediada por sPLA2 para el tratamiento de afecciones tales como el choque séptico.

Description

COMPUESTOS TRICIC ICOS SUBSTITUIDOS Campo de la Invención Esta invención se refiere a nuevos compuestos orgánicos tricíclicos sustituidos útiles para inhibir la liberación de ácidos qrasos mediada por sPLA2/ para afecciones tales como el choque séptico. Antecedentes de la Invención La estructura y las propiedades físicas de la fosfolipasa A2 secretora no pancreática humana (denominada en los sucesivo "SPLA2") se ha descrito minuciosamente en dos artículos, a saber, "Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A2 Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid" por Seilhamer, Jeffrey J.; Pruzanski, Waldemar; Vadas Peter; Plant, Shelley; Miller, Judy A.; Kloss, Jean; y Johnson, Lorin K.;The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, No. 10, Número de 5 de Abril, págs. 5335-5338, 1989; y "Structure and Properties of a Human Non-pancreatic Phospholipase A2" de Kra er, Ruth M. ; Hession, Catherine; Johansen, Berit; Hayes, Gretchen; McGray, Paula; Chow, E. Pingchang; Tizard, Richard; y Pepinsky, T. Blake; The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, No. 10, Número de 5 de Abril, págs. 5768-5775, REF.: 29930 1989; cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia. Se cree que sPLA2 es una enzima limitante de la velocidad en la cascada del ácido araquidónico que hidroliza fosfolípidos de membrana. Así pues, es importante crear compuestos que inhiban la liberación de ácidos qrasos mediada por sPLA2(por ejemplo, el ácido araquidónico) . Tales compuestos serían valiosos en el tratamiento general de afecciones inducidas y/o mantenidas por la sobreproducción de sPLA2 tales como el choque séptico, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, pancreatitis, shock inducido por trauma, asma bronquial, rinitis alérgica, artritis reumatoide, etc. Es deseable crear nuevos compuestos y tratamientos para las enfermedades inducidas por sPLA2. Alexander, et al . , Patentes de Estados Unidos Nos. 3.939.177 y 3.979.391, describen 1,2,3,4-tetrahidrocarbazoles útiles como agentes antibacterianos. Descripción de la Invención Esta invención proporciona compuestos tricíclicos como se representa en la fórmula general (I) mostrada más adelante: en la que; A es fenilo o piridilo, donde el nitróqeno está en la posición 5 67 7-u 87 uno de B o D es nitrógeno y el otro es carbono; Z es ciclohexenilo, fenilo, piridilo, donde el nitrógeno está en la posición 1-, 2r d 3~, o un anillo heterocíclico de 6 eslabones que tiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo compuesto por azufre u oxígeno en la posición 1- 2-6 37 y nitrógeno en la posición I7 2 3~ ó 47 es un enlace sencillo o doble; ,20 se selecciona entre grupos (a), (b) y (c) , donde; (a) es -alquilode 5 a 20 átomos de carbono, -alquenilo de 5 a 20 átomos de carbono, -alquinilo de 5 a 20 átomos de carbono, radicales carbocíclicos o radicales heterocíclicos, o (b) es un miembro de (a) sustituido con uno o más sustituyentes no interferentes, seleccionados independientemente; o (c) es el grupo -(T,)-R80; donde (T,)- es ?n grupo de unión divalente -de 1 a 12 átomos, seleccionado entre carbono, hidrógeno, oxíqeno, nitróqeno y azufre; donde la combinación de átomos en -(L)- se selecciona entre el grupo compuesto por (i) sólo carbono e hidrógeno, (ii) sólo un azufre, (iii) sólo un oxígeno, (iv) sólo uno o dos nitrógenos e hidrógeno, (v) carbono, hidrógeno y sólo un azufre, y (vi) carbono, hidrógeno y sólo oxígeno; y donde Rso es un grupo seleccionado entre (a) o (b); R21 es ?n susti t?yente no interferente; R1' es -NHNH2, -NH2 o -C0NH2; R2' se selecsiona entre el grupo compuesto por -OH y -0(CH2)tR5' donde R5'donde es H, -Cn, -NH2, -C0NH2, -C0NR9R10, -NHS02R15; -CONHSO2R15, donde R15 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -CF3; fenilo o fenilo sustituido con -C02H o -C?2~alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y (La)- (grupo ácido), donde - (La)- es un conector ácido que tiene una longitud de conector ácido de 1 a 7, y t es 1-5; R3'se selecciona entre sustituyentes no interferentes, radicales carbocíclicos, radicales carbocíclicos sustituidos con sustituyentes no interferentes, radicales heterocíclicos y radicales heterocíclicos sustituidos con sustituyentes no interferentes; o un racemato, solvato, tautómero, isómero óptico, derivado profármaco o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que uno de A o Z es un anillo heterocíclico; y cuando D es nitrógeno, el heteroátomo de Z se selecciona entre el grupo compuesto por azufre u oxígeno en la posición 1-, 2- ó 3- y el nitrógeno en la posición 1-, 2-, 3- ó 4-. Estos compuestos tricíclicos sustituidos son eficaces en la inhibición de la liberación de ácidos grasos mediada por sPLA2. Esta invención también es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I en asociación con uno o más diluyentes, vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables. Esta invención también es un procedimiento para inhibir sPLA2 que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para inhibir selectivamente sPLA2 en un mamífero en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.

Esta invención además proporciona un procedimiento para aliviar los efectos patológicos de la sepsis, choque séptico, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, pancreatitis, shock inducido por trauma, asma bronquial, rinitis alérgica, artritis reumatoide, fibrosis quistica, accidentes cerebrovasculares, bronquitis aguda, bronquitis crónica, bronquilitis aguda, bronquilitís crónica, osteoartritis, qota, espondialartropatía, espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter, artropatía psoriática, espondilitis enterapátrica, artropatía juvenil o espondilitis anquilosante juvenil, artropatia reactiva, artritis infecciosa o posterior a una infección, artritis gonocócia, artritis tuberculosa, artritis vírica, artritis fúngica, artritis sifilítica, enfermedad de Lyme, artritis asociada con "síndromes de vasculitis", poliarteritis nudosa, vasculitis de hipersensibilidad, granulomatosis de Luegenec, polimialgina reumática, arteritis de las células de las articulaciones, artropatías de deposición de cristales de calcio, pseudogota, reumatismo no articular, bursitis, tenosinomitis, epicondilitis (codo de tenista), síndrome del túnel del carpo, lesión de uso repetitivo (mecanografía), diversas formas de artritis, enfermedad neuropática de las articulaciones (articulación de Charcot), hermartrosis (hemartrósico) , Púrpura de Henoch- Schonlein, osteoartropatía hipertrófica, reticulohistiocitosis multicéntrica, artritis asociada con ciertas enfermedades ' surcoilosis, hemocromatosis, enfermedad de células falciformes y otras he oglobinopatías, hiperlipoproteinemia, hipogammaglobulinemia, hiperparatiroidismo, acromegalia, fiebre mediterránea familiar, enfermedad de Behat, lupus sistémico eritematoso o policondritis con recaídas y enfermedades relacionadas, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I en una cantidad suficiente para inhibir la liberación de ácidos grasos mediada por sPLA2 y, por lo tanto, inhibir o prevenir la cascada del ácido araquidónico y sus productos perjudiciales. Otros objetos, características y ventajas de la presente invención se harán evidente a partir de la siguiente descripción y las reivindicaciones adjuntas. Definiciones: ; Según se usa en este documento, el término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se defina otra cosa, un radical hidrocarbonado monovalente, lineal o ramificado, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, butilo terciario, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, heptilo, hexilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo y similares. El término "alquilo" incluye -alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -alquilo de l a ß átomos de carbono, -alquilo de 5 a 14 átomos de carbono y -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquenilo", según se usa en este documento, representa un grupo lineal o ramificado olefínicamente insaturado que tiene al menos un doble enlace. Los ejemplos de tales grupos incluyen radicales tales como vinilo, alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 5-heptenilo, 6-heptenilo, así como dienos y trienos de cadenas lineales y ramificadas. El término "alquinilo" denota radicales tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, así como di- y tri-inos. El término "halo" significa cloro, flúor, bromo o yodo. El término "-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono", según se usa en este documento, denota un grupo tal como métoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi y similares, unido al resto de la molécula por el átomo de oxígeno. El término "fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono unidos a un anillo fenilo, cadena que está unida al resto de la molécula. Los grupos fenilalquilo típicos incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo, fenilisopropilo y fenilbutilo. El término "-alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono" define una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono unidos al resto de la molécula por un átomo de azufre. Los grupos -alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono típicos incluyen metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y similares. El término "-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono" incluye grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, ciclotridecilo, ciclotetradecilo y similares. El término "-cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono" incluye -cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono.

El término "radical heterociclico" se refiere radicales derivados de núcleos monocíclicos policíclicos, saturados o insaturados, sustituidos o no sustituidos, que tienen de 5 a 14 átomos én el anillo y que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno o azufre. Los radicales heterocíclicos típicos son piridilo, tienilo, fluorenilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, fenilimidazolilo, triazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, indolilo, carbazolilo, norharmanilo, azaindolilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, tianafteneílo, dibenzotiofenilo, indazolilo, imidazo (1.2-A) piridinilo, benzotriazolilo, antranililo, 1,2-benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, purinilo, piridinilo, dipiridililo, fenilpiridinilo, bencilpiridinilo, pirimidinilo, fenilpirimidinilo, pirazinilo, 1, 3, 5-triazinilo, quinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo y quinoxalinilo. El término "radical carbocíclico" se refiere a radicales derivados de un núcleo orgánico de 5 a 14 eslabones, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, cuyos átomos que forman el anillo (distintos de hidrógeno) son solamente átomos de carbono. Los radicales carbocíclicos . típicos son cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, naftilo, norbornanilo, bicicloheptadienilo, tolulilo, xilenilo, indenilo, estilbenilo, terfenililo, difeniletilenilo, fenilciclohexenilo, acenaftilenilo y antracenilo, bifenilo, bibencililo y homólogos de bibencililo relacionados representados por la fórmula (bb) , en la 'que n es un número entero de 1 a 8. El término "sustituyente no interferente" se refiere a radicales adecuados para la sustitución en las posiciones 1, 2, 3, 7 y/u 8 en el núcleo tricíclico (como se representa en la Fórmula III) y radical (es) adecuado (s) para la sustitución en el radical heterocíclico y el radical carbocíclico como se ha definido anteriormente. Los radicales ilustrativos no interferentes son hidrógeno, -alquilo de 1 a 14 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, -alcarilo de 7 a 12 átomos de carbono -cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo tolulilo, xilenilo, bifenilo, -alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, -alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, -alcoxialquiloxi de 1 a 12 átomos de carbono -alquil de 1 a 12 átomos de carbono ca'rbonilo, -alquil de 1 a 12 átomos de carbono carbonilamino, -alcoxiamino de 1 a 12 átomos de carbono, -alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono aminocarbonilo, -alquilamino de 1 a 12 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de arbono, -alquil de 1 a 12 átomos de carbono tiocarbonilo, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, -alquil de 1 a 12 átomos de carbono tiocarbonilo, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, -alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -haloalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(CH2)nCN, (CH2)nNR9R10, -C(0)0(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), - (CH2)n0 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), benciloxi, fenoxi, feniltio; - (CONHS02) R15, donde R15 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; -CF3, naftilo o - (CH2)sfenilo, donde s es 0-5; -CHO, CF3, -OCF3, piridilo, amino, amidino, halo, carbamilo, carboxilo, carbalcoxi, - (CH)nC02H, ciano, cianoguanidinilo, guan?dino, hidrazida, hidrazino, hidrazido, hidroxi, hidroxiamino, nitro fosfono, -S03H, tioacetal, tiocarbonilo, furilo, tiofenilo, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10, -NCHCOR9, -S02R9, -OR9, SR9, CH2S02R9, tetrazolilo o tetrazolilo sustituido con -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o alquilfenilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (CH2)nOSi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alquil de 1 a 6 átomos de carbono carbonilo; donde n es de 1 a 8 y R9 y R10 son independientemente hidrógeno, -CF3, fenilo, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono o -fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. El término "grupo ácido" significa un grupo orgánico que cuando se une a un núcleo tricíclico, a través de átomos de unión adecuados (definido en lo sucesivo como "conector ácido") , actúa como donador de protones capaz de formar enlaces de hidrógeno. Son ilustrativos de un grupo ácido los siguientes: -C02H, -5-tetrazolilo, -S03H, ^99 -?— °— (CH2'n- -N— Bflß OH R8 donde n es 1 a 8, R89 es un metal o -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y Rg9 es hidrógeno o -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. La expresión "conector ácido" se refiere a un grupo de unión divalente simbolizado como, -(La) -, que tiene la función de unir la posición 5 ó 6 del núcleo tricíclico a un grupo ácido en la relación general: (núcleo tricíclico) - (La) - grupo ácido La expresión "longitud del conector ácido" se refiere al número de átomos (excluyendo los hidrógenos) en la cadena más corta del grupo de unión - (La)- que conecta la posición 5 6 6 del núcleo tricíclico con el qrupo ácido. La presencia de un anillo carbocíclico en -(La)-aporta el número de átomos aproximadamente equivalente al diámetro calculado del anillo carbocíclico. Así pues, un anillo de benceno o de ciciohexano en el conector ácido aporta 2 átomos en el cálculo de la longitud de -(La)-. Son grupos de conector ácido ilustrativos; (a) donde t es 1 a 5, Q se selecciona entre el grupo -(CH2)-, -O-, -NH- y -S-, y cada uno de Rß4 y Res se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, -alcarilo de 1 a 10 átomos de carbono, -aralquilo de 1 a 10 átomos de carbono, carboxi, carbalcoxi y halo, cuando t es uno (1), los grupos (a), (b), (c) y (d) tienen longitudes del conector ácido de 3, 3, 2 y 2, respectivamente.

El especialista en la técnica apreciará que la posición del doble enlace en el anillo central de 5 miembros depende de la posición del átomo de nitrógeno como se representa más adelante.

Las sales de los compuestos tricíclicos anteriores son un aspecto adicional de la invención. En los casos en los que los compuestos de la invención poseen grupos funcionales ácidos, pueden formarse diversas sales que son más solubles en agua y fisiológicamente adecuadas que el compuesto parental. Las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero sin limitación, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares. Las sales se preparan convenientemente a partir del ácido libre tratando el ácido en solución con una base o exponiendo el ácido a una resina de intercambio iónico.

Dentro de la definición de las sales farmacéuticamente aceptables se incluyen las sales de adición de bases orgánicas e inorgánicas, relativamente no tóxicas, de compuestos de la presente invención, por ejemplo, amonio, amonio cuaternario y cationes de amina, derivadas de bases nitrogenadas de basicidad suficiente como para formar sales con los compuestos de esta invención (véase, por ejemplo, S. M. Berge, et al . , "Pharmaceutical Salts", J. Phar. Sci., 66: 1-19 (1977)). Los compuestos de la invención pueden tener centros quirales y existir en formas ópticamente activas. Esta invención contempla los isómeros R- y S- y las mezclas racémicas. Un estereoisómero particular puede prepararse por procedimientos conocidos usando reacciones estereoespecificas con materiales de partida que contienen centros asimétricos ya resueltos o, como alternativa, mediante la resolución posterior de mezclas de estereoisómeros usando procedimientos conocidos. El término "grupo protector de ácidos" se usa en este documento como se usa frecuentemente en la química orgánica sintética, para hacer referencia a un grupo que impedirá la participación de un grupo ácido en una reacción realizada en algún otro grupo funcional de la molécula, pero que puede retirarse cuando se desee. Tales grupos son tratados por T. . Greene en el capítulo 5 de Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Nueva York, 1981, 'incorporada aquí como referencia en su totalidad. Los ejemplos de los grupos protectores de ácidos incluyen derivados de éster o amida del grupo ácido, tales como metilo, metoximetilo, metil-tiometilo, tetrahidropiranilo, metoxietoximetilo, benciloximetilo, fenilo, arilo, etilo, 2, 2, 2, -tricloroetilo, 2-metiltioetilo, t-butilo, ciclopentilo, trifenilmetilo, difenilmetilo, bencilo, trimetilsililo, N,N-dimetilo, pirrolidinilo, piperidinilo u o-nitroanilida. Un grupo protector de ácidos preferido es metilo. Los profármacos son derivados de los compuestos de la invención que tienen grupos química o metabólicamente escindibles y que se convierten, por solvolisis o bajo condiciones fisiológicas, en los compuestos de la invención que son farmacéuticamente activos in vivo. Los deri Ivados de los compuestos de esta invención tienen actividad en sus formas derivadas acidas y básicas, pero la forma del derivado ácido a menudo ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejidos o liberación retrasada en un organismo mamífero (véase, Bundgard, H., Design of Prodrugs, págs. 7-9,' 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985) . Los profármacos incluyen derivados de ácido, tales como esteres preparados mediante la reacción del compuesto ácido parental con un alcohol adecuado, o amidas preparadas mediante la reacción del compuesto ácido parental con una amina adecuada. Son profármacos preferidos los esteres alifáticos sencillos (por ejemplo, de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo) o esteres aromáticos derivados de grupos ácidos colgantes presentes en los compuestos de esta invención. Otros esteres preferidos incluyen morfolinoetiloxi, dietilglicolamida y dietilaminocarbonilmetoxi. En algunos casos, es deseable preparar profármacos de tipo de éster doble tales como (aciloxi) alquil esteres o ( (alcoxicarbonil) oxi) alquil esteres.

Subgrupos preferidos de los Compuestos de Fórmula (i: Una subclase preferida de compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que R21 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, halo, -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono cicloalquenilo de 3 a 4 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y -S-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono.

Otra subclase preferida de compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que para R20, el grupo R80 se selecciona entre el grupo compuesto por cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, naftilo, norbornanilo, bicicloheptadienilo, tolulilo, xilenilo, indenilo, estilbenilo, terfenililo, difeniletilenilo, fenil-ciclohexenilo, acenaftilenilo y antracenilo, bifenilo, bibencililo y homólogos de bibencililo relacionados representados por la fórmula (bb), en la que n es un número de 1 a 8. Son particularmente preferidos los compuestos en los que R20 se selecciona entre el grupo compuesto por fi~ —«a,)o-r- _/ donde R11 es un radical seleccionado independientemente entre halo, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -S- (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono) y -haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y w es un número de 0 a 5.

Otra subclase preferida de compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que R2' es un sustituyente que tiene un conector ácido con una longitud de conector ácido de 2 ó 3. Los más preferidos son los compuestos en los que el grupo ácido se selecciona entre -C02H, •5- etrazolilo, -S03H, ?99 ?— O— (CH,),,— N-R» I OH > donde n es 1 a 8, Rss es un metal o -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y R99 es hidrógeno o -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. Son particularmente preferidos los compuestos en los que el grupo ácido de R2' se selecciona entre; C°2H — SO3H P(O) (OH) 2 o una sal y derivados profármacos (por ejemplo, éster) de los mismos. Otra subclase preferida de compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que R2' es un sustituyente que tiene un conector ácido con una longitud de conector ácido de 2 ó 3 y el grupo de conector ácido, -(La)-, para R2', se selecciona entre un grupo representado por la fórmula; en la que Q se selecciona entre el grupo -(CH2)-, -O-, -NH- y -S-, y cada uno de Rß4 y Res se selecciona independientemente entre hidróqeno, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, -alquilarilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, carboxi, carbalcoxi y halo. Son aún más preferidos los compuestos en los que el conector ácido, -(La)- para R2' se selecciona entre los grupos específicos; , Otra subclase preferida de compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que R2' es un sustituyente que tiene un conector ácido con una longitud de conector ácido de 3 a 8 átomos y el grupo de conector ácido, -(La)-, para R2' se selecciona entre; donde r es un número de 2 a 7, s es O ó l y Q se selecciona entre el grupo -(CH2)-, -O-, -NH- y -S-, y cada uno de Rs4 y Rss se selecciona independientemente entre hidrógeno, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, -alquilarilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, carboxi, carbalcoxi y halo. Son aún más preferidos los compuestos en los que el conector ácido, -(La)-, para R2' se selecciona entre los grupos específicos; — -tCH,),.,-^ donde cada uno de R84 y Rss se selecciona independientemente entre hidrógeno, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, -alcarilo de 1 a 10 átomos de carbono, -aralquilo de 1 a 19 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 10 átomos de carbono, carboxi, carbalcoxi y halo. Otra subclase preferida de compuestos de fórmula (III) son aquellos en los que R3' se selecciona entre hidrógeno y sustituyentes no interferentes, seleccionándose los sustituyentes no interferentes entre el grupo compuesto por hidrógeno, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, -aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, -alcarilo de 7 a 12 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, -cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, tolulilo, xilenilo, bifenilo, -alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, -alcoxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, -alcoxialquiloxi de 1 a 12 átomos de carbono -alquil de 1 a 12 átomos de carbono carbonilo, -alquil de 1 a 12 átomos de carbono aminocarbonilo, -alquilamino 1 a 12 átomos de carbono, -alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquil de 1 a 12 átomos de carbono tiocarbonilo, -alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, -alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C (0)0 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (CH2)n0 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -benciloxi, halo o CF3; furilo, tiofenilo, -(CH2)nCN, (CH2)nR8 donde R8 es H, -CONH2, -NR9R10, -CN o fenilo donde R9 y R10 son ndepend entemente -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo de 1 a 4 átomos de carbono; -CHO, amino, amidino, carbamilo, carboxilo, carbalcoxi, -(CH2)nC02H, ciano, cianoguanidinilo, guanidinio, hidrazida, hidrazino, hidrazido, hidroxi, hidroxiamino, nitro, fosfono, -S03H, tioacetal, tiocarbonilo y -alquil de 1 a 6 átomos de carbono carbonilo; donde n es de 1 a 8.

Otro grupo preferido de s?sti t?yentes para R3' incluye H, -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo -alquilo de l a ß átomos de carbono, fenilo, -alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono; fenilo sustituido con -alquilo de 1 a 6 átomos, halo o -CF3; -CH2Osi -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, furilo, tiofenilo, -hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -(CH2)nR8, donde R8 es H, -NR9R10, -CN o fenilo, donde R9 y R10 son independientemente -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o -fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y n es 1 a 8. Otro grupo preferido incluye H, -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, -alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono; fenilo sustituido con -alquilo de 1 a 6 átomos, halo o -CF3; -CH2Osi -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, furilo, tiofenilo, -hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -(CH2)nR8, donde R8 es H, -NR9R10, -CN o fenilo, donde R9 y R10 son ndependientemente -alqu lo de 1 a 4 átomos de carbono o -fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y n es 1 a 8. Son compuestos preferidos de la invención los que tienen la fórmula qeneral (II) (II) en la que; R1 es -NHNH2 o -NH ; R2 se selecciona entre el grupo compuesto por -OH y - 0(CH2)mR5, donde R5 es H, -C0H, -C02 (al quilo de 1 a 4 átomos de carbono); -P(O) (R6R7) , donde sada uno de R6 y R7 es independientemente -OH u -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; -S03H, -S03 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), ' tetrazolilo, -CN, NH2, -NHS02R15; -C0NHS02R15, donde R15 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -CF3, fenilo o fenilo sustituido con C02H o -C02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono donde m es 1-3; R3 es H, -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo sustituido con -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo o -CF3; -CH20Si- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, furilo, tiofenilo, -hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o -(CH2)nR8, donde R8 es H, -C0NH2, -NR9R10, -CN o fenilo, donde R9 y R10 son independientemente -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono 0 -fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y n es 1 a 8; R4 es H, -alquilo dé 5 a 14 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, piridilo, fenilo o fenilo sustituido con -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo, CF3, -OCF3, -alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, -alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, fenoxi o naftilo; A es fenilo o piridilo, donde el nitrógeno está en la posición 5-, 6-, 7- u 8-; Z es ciclohexenilo, fenilo, piridilo, donde el nitrógeno está en la posición 1-, 2- ó 3-, o un anillo heterocíclico de 6 eslabones que tiene un heteroátomo seleccionado entre el qrupo compuesto por azufre u oxígeno en la posición 1-, 2- ó 3-, y nitrógeno en la posición 1-, 2-, 3- ó 4-, o donde un carbono en el anillo heterociclico está opcionalmente sustituido con =0, o un racemato, solvato, tautómero, isómero óptico, derivado profármaco o sal del mismo farmacéuticamente aceptables; con la condición de que uno de A o Z sea un anillo heterocíclico. Los sustituyentes preferidos de los compuestos de fórmula I y II incluyen los siquientes: (a ) R1 es -NH2, -NHNH2; (b) R1 es -NH2; ( c) R2 es -0 (CH2) mR5 donde R5 es -H, -C02H o -P (0) (R6R7 ) , donde R6 y R7 son -OH; (d ) R2 es -OH; (e) R2 es -0(CH2)mR5, donde Rs es -H, -C02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo o fenilo sustituido con -C02H o -C02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); (f) R2 es -0(CH2)mR5, donde R5 es -P(0) (R6R7) y R6 y R7 son -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), o cuando uno de R6 y R7 es -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), el otro es -OH; (g) R3 es -H, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o -(CH2)nR8, donde n = 2 y R8 es H o fenilo; (h) R3 es H ? -O (al qu lo de 1 a 4 átomos de carbono); (i) R3 es -(CH2)nR8, donde R8 es -NR9R10, -C(0)NH2 o -CN, donde R9 y R10 son -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (j) R4 es fenilo; (k) R4 es fenilo sust tuido en la posic ón 2 y 6 del anillo de fenilo con -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halo o fenilo; (1) R4 es fenilo sustituido en la posición 2 ó 6 del anillo de fenilo con -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halo o fenilo; (m) R4 es fenilo sustituido en la posición 3 o 5 del anillo de fenilo con -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halo o fenilo; (n) R4 es -alquilo de 6 a 14 átomos de carbono o -cicloalquilo de 6 a 14 átomos de carbono; (o) Z es ciclohexenilo; (p) R5 es H, -C02H, -C02 (alquilo de 1 a 4 átomos de sarbono), -P (0) (R6R7) , -NHS02 -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CONHS02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tetrazolilo, fenilo o fenilo sustituido con -C02H o -C02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) donde cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre -OH u -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y m es 1-3; (q) R5, es H, -C02H, -C02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -P(O) (R6R7) , fenilo o fenilo sustituido con -C02H o -C02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) donde cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre -OH u -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y m es 1-3; (r) Z es ciclohexenilo, fenilo, piridilo, donde el nitrógeno está en la posición 1-, 2- ó 3-, o un anillo heterocíclico de 6 eslabones que tiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo compuesto por azufre u oxígeno en la posición 1-, 2- ó 3-, y nitrógeno en la posición 1-, 2-, 3- ó 4-, donde un carbono en el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con -C(0); (s) Z es ciclohexenilo o fenilo; o una sal, racemato o isómero óptico del mismo farmacéuticamente aceptable; con la condición de que cuando R3 es H, R4 es fenilo, es 1 ó 2 y R2 está sustituido en la posición 6, R5 no puede ser H; (t) A es fenilo; (u) A es piridio, donde el nitrógeno está en la posición 5-, 6-, 7- u 8-; (v) R5 es H, -C02H, -C02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -P(0) (R6R7) , donde cada uno de R6 y R7 son independientemente -OH o -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; -S03H, -S03 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), tetrazolilo, -CN, NH2, -NHS02R15; -C0NHS02R15, donde R15 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -CF3, fenilo o fenilo sustituido con -C02H 0 -C02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono donde m es 1-3; y (w) R3 es H, -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, -alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono; fenilo sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo o CF3, -CH2Osi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, furilo, tiofenilo, -hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono; o -(CH2)nR8 donde R8 es H, -CONH2, -NR9R10, -CN o fenilo donde R9 y R10 son independientemente hidrógeno, -CF3, fenilo, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono o -fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y n es 1 a 8. Otros ejemplos típicos de compuestos de fórmula I que on útiles en la presente invención incluyen: ácido 2- [4 -oxo- 5 -carboxamido- 9- (2 -metilbencil) - 9H-pirido [3 ,4 -Jb] indolil] acético ; ácido 2 - [4 -oxo-5 -carboxatpido-9 - (3 -metilbencil) -9H-pirido [3 , 4-£>] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-carboxamido-9- (4-metilbencil) -9H-pirido[3,4-jb] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (4- terc-butilbencil) -9H-pirido [3,4-£>] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9-pentafluorobencil-9J?-pirido [3,4-Jb] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (2-fluorobencil) - 9H-pirido [3,4-jb] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (3 -fluorobencil) - 9H-pirido[3,4-Jb] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (4-fluorobencil) -9H-pirido [3,4-b] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (2, 6-difluorobencil) -9H-pirido[3,4-Jb] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (3 ,4-difluorobencil) -9H-pirido [3, 4-b] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (2, 5-difluorobencil) -9H- pirido [3,4-Jb] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (3 , 5-difluorobencil) -9H-pirido [3 ,4-Jb] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carbsxamido-9- (2,4-difluorobencil) -9H-pirido [3 ,4-Jb] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (2, 3-difluorobencil) -9H-pirido [3,4-b] indolil] acético; ácido2- [4-oxo-5-carboxamido-9- [2- (trifluorometil) bencil] - 9i?-pirido [3, 4-Jb] indolil] acético; ácido2- [4-oxo-5-carboxamido-9- [3- (trifluorometil) bencil] - 9ff-pirido [3 , 4-Jb] indolil] acético; ácido2- [4-oxo-5-carboxamido-9- [4- (trifluorometil) bencil] - 9H-pirido [3 , 4-Jb] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- [3, 5-bis- ( trif luorometil) bencil] -9fí-pirido [3,4-£>] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- [2, 4-bis- ( trif luorometil) bencil] -9fí-pirido [3, 4 -i?] indolil] acético; ácido 2- [4 -oxo-5-carboxamido-9- (a-metilnaf til) -9H-pirido [3,4-b] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (b-metilnaf til) -9H-pirido [3,4-b] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (3, 5-dimetilbencil) -9H-pirido [3,4 -Jb] indolil] acético; ácido 2- [4 -oxo- 5 -carboxamido- 9- (2,4-dimetilbencil) -9H-pirido [3,4-Jb] indolil] acético; ácido 2- [4 -oxo-5-carboxamido-9- (2-f enilbencil ) -9H- pirido [3 , 4 -Jb] indolil] acético ; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (3-f enilbericil) -9H-pirido [3 , 4-2>] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (4-f enilbencil) -9H-pirido [3,4-Jb] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (1-fluorenilmetil) -9H-pirido [3 , 4-b] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (2-fluoro-3-metilbencil) -9H-pirido [3,4-Jb] indolil] acético; ácido 2- [4 -oxo- 5 -carboxamido -9- (3-benzoilbencil) -9H-pirido [3,4-Jb] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (2-f enoxibencil) -9H-pirido [3, 4 -Jb] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (3-f enoxibencil) -9H-pirido [3, 4-Jb] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (4-f enoxibencil) -9H-pirido[3,4-Jb] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- [3- [2- (f luorof enoxi) -bencil] ] - 9H-pirido [3,4 -Jb] indolil] acético ; ácido 2 - [4 -oxo- 5 -carboxamido- 9 - [3 - [4 - (f luorof enoxi) bencil] ] -9H-pirido [3,4-b] indolil] acét ice-ácido 2- [4 - oxo- 5 - carboxamido- 9 - [2-fluoro-3-( trif luorometil) bencil] -9H-piridb [3,4-Jb] indolil] acético ; ácido 2- [4 - oxo - 5 - carboxamido - 9 - [2-fluoro-4-( rif luorometil) bencil] -9-fí-pirido [3,4-b] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- [2-fluoro-5- (trifluorometil) bencil] -9-ff-pirido [3 , 4-Jb] indolil] acético; ácido 2- [4 -oxo-5 -carboxamido- 9 - [3-fluoro-5- (trif luorometil) bencil] -9H-pirido [3 , 4-Jb] indolil] acético; ácido 2- [4 -oxo- 5 -carboxamido- - [4-fluoro-2- (trif luorometil) bencil] -9H-pirido[3,4-Jb] indolil] acético; ácido 2- [4 -oxo-5 -carboxamido- 9 - [4-fluoro-3- ( trifluorometil) bencil] -9H-pirido[3,4-Jb] indolil] acético; ácido 2- [4 -oxo-5-carboxamido-9 - [2-fluoro-6- (trif luorometil) bencil] -9H-pirido[3,4-Jb] indolil] acético; ácido2- [4 -oxo- 5 -carboxamido- 9- (2, 3, 6 -trif luorobencil) -9H-pirido [3,4-Jb] indolil] acético; ácido2- [4 -oxo- 5 -carboxamido- 9- (2, 3 , 5-trif luorobencil) -9H-pirido [3,4-Jb] indolil] acético; ácido2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (2,4, 5-trif luorobencil) -9H-pirido [3,4-Jb] indolil] acético; ácido2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (2,4, 6-trif luorobencil) -9H-pirido [3, 4-Jb] indolil] acético; ácido2- [4 -oxo- 5 -carboxamido- 9- (2, 3, 4 -trif luorobencil) -9H-pirido [3,4 -Jb] indolil] acético ; ácido2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (3,4, 5-trif luorobencil) -9H-pirido [3 , 4 -Jb] indolil] acético ; ácido 2- [4 -oxo- 5 -carboxamido- 9- [3- (trif luorometoxi) encil] - 9H-pirido[3,4-Jb] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- [4- (trif luorometoxi) bencil] - 9H-pirido[3,4-£>] indolil] acético; ácido 2 - [4 -oxo- 5-carboxamido- 9 - [4 - metoxi (tetraf luoro) bencil] -9H-pirido [3,4-Jb] indolil] acético; ácido 2- [4 -oxo- 5 -carboxamido- 9- (2-metoxibencil) -9H-pirido [3,4-Jb] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (3 -metoxibencil) - 9H-pirido [3 , 4-Jb] indolil] acético; ácido 2 - [4-oxo-5-carboxamido-9- (4-metoxibencil) -9H-pirido [3 , 4 -Jb] indolil] acético ; ácido 2 - [4 -oxo-5-carboxamido- 9 - (4 -etilbencil ) - 9H-pirido [3 , 4-Jb] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (4-isopropilbencil) -9H-pirido [3,4-Jb] indolil] acético; ácido2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (3,4, 5-trimetoxibencil) -9H-pirido [3,4-b] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (3 , 4-metilenodioxibencil) - 9H-pirido [3,4-Jb] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (4-metoxi-3-metilbencil) -9H-pirido [3, 4-Jb] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (3, 5-dimetoxibencil) -9H-pirido [3, 4-Jb] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (2, 5-dimetoxibencil) -9H-pirido [3,4-b] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxatnido-9- (4-etoxibericil) - 9H-pirido [3, 4-b] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (ciclohexilmetil) -9H-pirido [3,4-Jb] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (ciclopentilmetil) -9H- pirido [3 ,4-Jb] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9-etil-9ií-pirido [3,4-Jb] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (1-propil) -9H-pirido [3,4-Jb] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (2-propil) -9H-pirido [3, 4-Jb] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (1-butil) -9tf-pirido [3, 4-b] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (2-butil) -9H-pirido [3,4-Jb] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9-isobutil-9H-pirido [3,4-i>] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- [2- (l-feniletil) ] -9H-pirido [3 ,4-Jb] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- [3- (l-fenilpropil) ] -9H-pirido [3,4-Jb] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- [3- (l-fenilbutil) ] -9H-pirido [3,4-b] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (1-pentil) -9Jí-pirido [3,4-Jb] indolil] acético; ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido-9- (1-hexil) -9H-pirido [3,4- ] indolil] acético; o un racemato, solvato, tautómero, isómero óptico, derivado profármaco derivado o sal de los mismos, farmacéuticamente aceptables .

Los compuestos de fórmula I en la que el anillo A es fenilo y el heteroátomo en Z es azufre, oxíqeno o nitrógeno, pueden prepararse como se describe en los Esquemas I (a) - (f), mostrados a continuación: Esquema Ka) PG es un qrupo protector de ácidos. X es halo. R3(a) es H, -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, -alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono; fenilo sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo o -CF3; -CH2Osi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, furilo, tiofenilo, -hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o (CH2)nR8 donde R8 es H, -NR9R10, -CN o fenilo, donde R9 y Rxo son independientemente -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o -fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y n es de 1 a 8; Un éster indol-3-acético (191), Ref.10, se alquilo mediante tratamiento con amida de metal alcalino y cloruro de bneciloximetilo para dar (102), que se convierte en el alcohol (103) mediante hidrogenación catalítica. El alcohol se alquilo para producir el acetal de formaldehído (104), que se cicla mediante un ácido de Lewis para producir el pirano [3, 4-b] indol (105). El éster se convierte en la amida (106) mediante amida de metilcloroaluminio y después en el fenol (107) con tribromuro de boro. El fenol se 0-alquila para dar (108), que se hidroliza al ácido (109) .

) Dillard, R. .Et al., J. Med. Chem. Vol. 39, No. 26, 5119-5136.

Esquema I fb) PG es un grupo protector de ácidos W es halo, alquilo o aril sulfonilo R3(a) es H, -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, -alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono; fenilo sustituido con -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo o -CF3; -CH2Osi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, furilo, tiofenilo, -hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o (CH2)nR8 donde R8 es H, -NR9R10, -CN o fenilo, donde R9 y R10 son independientemente -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o -fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y n es de 1 a 8; La reacción de este alcohol (103) con aldehido y ácido produce el piranoindol (110). La conversión de la función de hidroxilo de (103) en una funcionalidad haluro o sulfato se consigue mediante tratamiento con trifenilfosfina y CH3X (donde X es un halógeno) para obtener compuestos de fórmula (111) en la que X es un haluro; o mediante tratamiento con • trietilamina y cloruro de metanosulfonilo para obtener el sulfonato. El desplazamiento con la sal de sodio del ácido tiol acético da (114), que a su vez se hidroliza mediante una base al tiol (115) que se hace reaccionar con un aldehido apropiadamente sustituido y un ácido para producir los tiopiranoindoles (116) . El intermedio (111) también puede hacerse reaccionar con azida sódica para dar el derivado de azido (112), que se reduce mediante hidrógeno catalíticamente para dar la amina, que se convierte en la carbolina (113) con aldehido y ácido. Los intermedios (113), (110) y (116) pueden N-alquilarse usando hidruro sódico y un haluro de alquilo XCHR4 apropiadamente sustituido.

Esquema I (c) (131) El 4-metoxiindol (117) se convierte en el derivado de ácido indol acético (118) mediante alquilación con un epoxi propionato. El tratamiento de (118) con. un reactivo de bromación produce la mezcla de isómeros de bromo (119) y (120) que dan el compuesto espiro (121) tras un tratamiento básico. El calentamiento de (121) con bromuro de bencilo proporciona una mezcla de los compuestos de bromo isoméricos (122) y (123) que se hacen reaccionar con tioacetato potásico para dar una mezcla de isómeros a partir de los cuales puede separarse (124) . La solvolisis del tioéster produce el tiol (125) que se alquilo para dar (126) . Los ácidos de Lewis convierten (126 en el tiopirano[3, 4-b] indol (127). La función éster se convierte en amida usando amida de metilcloroaluminio, el éter metílico se escinde por tribromuro de boro y el producto fenólico se O-alquila con éster bromoacético para dar (130), que se hidroliza a (131).

Esquema I (d) X es halo R3(a) es como se ha definido en el Esquema T(a) anterior; y R es -(CH2)mR5, La protección del Oxígeno mediante tratamiento de (132) con cloruro de terc-butildimetilsililo e imidazol en un disolvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano o cloruro de metileno, produce (133) . La alquilacíón en la posición 3 del indol (133) se realiza mediante tratamiento con n-butil-litio y después con cloruro de cinc a temperaturas que comienzan a aproximadamente 10°C, y se calientan hasta la temperatura ambiente seguido por reacción con un haloalquil éster apropiado tal como bromoacetato de metilo o etilo. La reacción preferiblemente se realiza a temperatura ambiente en un disolvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano. La alquilación del indol-nitróqeno después puede realizarse mediante reacción de (134) con un haluro de alquilo adecuado en presencia de bis (trimetilsilil) amida de potasio para preparar (135) .

I La funcionalidad éster de (135) se convierte en un acetal de trimetilsililceteno (136) mediante tratamiento con bis (trimetilsilil) amida de potasio y cloruro de trimetilsililo. El tratamiento del acetal de ceteno (136) con bis (clorometil) sulfuro y bromuro de cinc en cloruro de metileno, produce el producto ciclado (137) . La conversión en amida (138) puede realizarse mediante una reacción de einreb con amida de metilcloroaluminio. La eliminación del qrupo protector de oxíqeno con una fuente de flúor, tal como fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) , y la reacción conjunta del anión resultante con, por ejemplo, bromoacetato de etilo, produce el éster (139). La desprotección del éster produce el ácido deseado (140) .

Esquema I (e) R (a) es como se ha dessrito para el Esquema T(a) y R es como se ha descrito en el Esquema III (b). El tratamiento del acetal de ceteno (136) con bis (clorometil) éter y bromuro de cinc en cloruro de metileno, produce el producto ciclado (141) . La conversión en la amida (142) puede realizarse mediante reacción de Weinreb con amida de metilcloroaluminio. La eliminación del qrupo protector de oxígeno con una fuente de fluoruro, tal como fluoruro de tetrabutilamonio, y la reacción concomitante del anión resultante con bromoacetato de etilo, produce éster (143) . La desprotección del éster produce el ácido deseado (144).

Esquema I (f) (236) (241) (242) La N-alquilación del 4-metoxi indol (231) disponible en el mercado bajo condiciones básicas usando un haluro de alquilo, produce el N-alquil indol (232) . La acilación con un cloruro de ácido adecuado produce el producto éster de glioxalato (233), que puede reducirse con una diversidad de agentes reductores de hidruro para dar los alcoholes intermedios (234). La conversión del alcohol a un grupo saliente adecuado y el desplazamiento con nucleófilos de azufre produce el producto de tioéter (235) . La conversión del cloruro de ácido y la ciclación espontánea produce el producto de tiocetona (236) . La escisión del éster puede realizarse bajo condiciones básicas para dar el correspondiente ácido que, tras la formación del cloruro de ácido y la reacción con una amina apropiada, da el producto amida (237) . La escisión del éter metílico produce el fenol (238) que puede alquilarse bajo condiciones básicas usando haluros de alquilo para dar el producto O-alquilado (239) . La escisión del éster bajo condiciones básicas da el producto deseado (240) . Como alternativa, la reducción de la cetona bencílica con un agente reductor de hidruro y la posterior desoxigenación del alcohol resultante da el producto desoxigenado' (244) . La escisión del éster oxiacético se realiza bajo condiciones básicas para dar el ácido oxiacético deseado (242) .

Los compuestos en los que Z es un anillo aromático o heterocíclico que contiene nitróqeno, pueden prepararse como se describe en los Esquemas II (a) -(e), mostrados más adelante.

Esquema II (a) (145) (146) La haloanilina sustituida (145) se condensa con N-bencil-3-piperidona para proporcionar enamina (146) . El cierre del anillo se realiza mediante tratamiento de (146) con acetato de paladio (II) y el producto resultante se convierte en (147) mediante tratamiento con bromuro de cianógeno. La alquilación de (147) se realiza mediante tratamiento con el bromuro de alquilo apropiado usando hidruro sódico como base. La hidrólisis de este producto N-alquilado con peróxido de hidróqeno básico bajo condiciones convencionales, produce (148). La desmetilación de (148) se realiza mediante tratamiento con tribromuro de boro en cloruro de metileno El fenol resultante (149) se transforma mediante la secuencia convencional de la O-alquilación con bromoacetato de metilo en presencia de una base, hidrólisis con hidróxido para proporcionar la sal intermedia, que después se desprotona en ácido acuoso para producir la d-carbolina deseada (150) .

Esquema II (b) X es halo, R es como se ha definido en el Esquema I(d), y R3(a) es como se ha definido en el Esquema I (a). El acetal de ceteno (136), preparado como se ha descrito en el Esquema I(d), se hace reaccidonar con bis (metoximetil) amina de bencilo en presencia de cloruro de cinc, para dar el tetrahidro-beta-carbonilo (151) . El tratamiento de (151) con hidróxido de litio, la neutralización con ácido clorhídrico y el posterior tratamiento con clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida y amoniaco, proporciona la amida desililada (152) en la que R20 es hidrógeno, la cual puede alquilarse con, por ejemplo, bromoacetato de etilo, para dar el éster (153) . Como alternativa, el tratamiento de (115) con el reactivo de Weinreb apropiado proporciona la amida (152) (R20 es t-butildimetilsililo) , que se desilila con fluoruro de tetra-n-butilamonio y se alquila con, por ejemplo bromoacetato de etilo, para dar el éster (153) . La hidrólisis mediada por hidróxido de litio da el ácido (154), que puede hidrogenarse sobre un catalizador apropiado en presencia de ácido clorhídrico para dar la tetrahidro-beta-carbolina en forma de la sal clorhidrato (155; El compuesto (155), a su vez, puede aromatizarse mediante calentamiento a reflujo en carbitol con paladio sobre carbono para proporcionar la beta-carbolina (156) .

Esquema II (c) (164) X es halo, R es como se ha definido en el Esquema I(d); y R3<a) es co o se ha definido en el Esquema T(a). En una reacción en un solo recipiente, el indol (133) se trata sucesivamente con un equivalente de n-butillitio, dióxido de carbono gaseoso, un equivalente de t-butil-litio y l-dimetilamino-2-nitroeteno para dar (157) . El nitroalqueno (157) se reduce con hidruro de litio y aluminio a amina (158), que se cicla con glioxilato metil de (Ref. 9) en etanol a reflujo para dar la tetrahidrocarbolina (159) . La alquilación de los dos nitrógenos de (159) conduce al intermedio (160), que se trata con el reactivo de Weinreb apropiado para proporcionar la amida (161) . La desililación asistida con fluoruro y la alquilación con, por ejemplo, yodoacetato de etilo, proporciona el éster (162), que puede hidrogenarse sobre un catalizador adecuado e hidrolizarse con base para dar el ácido (163) . La aromatización de (163) para dar carbonilo (164) se realiza mediante reflujo en carbitol en presencia de paladio sobre carbono. Referencia 9: Kelley, T. R.; Schmidt, T. E.; Haggerty, J. G. A Convenient preparation of methyl and ethyl glyoxylate, Synthesis, 1972,544-545.

Esquema II (d) El ácido (170) disponible en el mercado se reduce con hidruro de litio y aluminio, se oxida con clorocromato de piridinio y se silila con cloruro de t-butildimetilsililo para dar (171) . El tratamiento con azida sódica proporciona la azida (172), que se hace reaccionar con nitrometano e hidróxido potásico en etanol, seguido por tratamiento con anhídrido acético y piridina para dar la nitroolefina (173) . El calentamiento en xileno induce la ciclación para producir el indol (174) . La alquilación con, por ejemplo, yoduro de bencilo e hidruro sódico, proporciona (175), que se hidrogena en presencia de paladio sobre carbono para dar la amina (176) . La acilación con el cloruro ácido del éster monoetílico de ácido oxalacético disponible en el mercado da (177), que se cicla térmicamente a la lactama (178) . La reducción selectiva de la carbonil lactama puede realizarse mediante tratamiento con NaBH2S3 para proporcionar la amina (179) .

La protección de la amina (179) con dicarbonato de di-t-butilo y piridina produce (180), que se convierte por medio del reactivo de Weinreb apropiado en la amida (181) .

La desililación asistida por fluoruro, alquilación con, por ejemplo, yodoacetato de etilo y carbonato potásico, hidrólisis básica e hidrólisis acida, produce la tetrahidro-alfa-carbolina (182) .

Como alternativa, la amina (179) puede aromatizarse mediante calentamiento a reflujo en carbitol o algún otro disolvente adecuado de alto punto de ebullición para dar la alfa-carbolina (183), que se convierte mediante el reactivo de Weinreb apropiado en la amida (184). La disililaicón asistida con fluoruro, la alquilación con yodoacetato de etilo y carbonato potásico y la hidrólisis básica como se ha descrito anteriormente, proporciona la alfa-carbolina (185) .

Esquema II (e) (193) (192) (197 X es halo R3(a,es como se ha definido anteriormente. El Esquema II (e) proporciona la d-carbolina (198) mediante la secuencia de reacciones indicada. La N-alquilación de 2-carboetoxiindol (1890), seguida por una secuencia convencional de homologación de dos carbono, proporciona los 2-(3-ácido propenóico) Índoles (194). En esta secuencia, la condensación del aldehido (193) con ácido malónico utilizó una mezcla de piridina y piperidina como base. Después de la formación de éster metílico e hidrogenación (195), se realizó el cierre del anillo (196) mediante tratamiento con bis (2,2, 2-tricloroetil) azodicarboxilato (BTCEAD) seguido por cinc en ácido acético. La reducción de la amida cíclica con hidruro de litio y aluminio seguido por tratamiento con trimetilsililisocianato proporcionó la urea (197). La conversión en la d-carbolina (198) deseada se realizó bajo las condiciones habituales de desmetilación y las posteriores etapas de alquilación e hidrólisis de éster. Los índoles inversos, es decir, los compuestos en los que B es carbono y D es nitrógeno, pueden prepararse como se describe en el Esquema III, mostrado a continuación.

Esquema III Las aril hidrazinas (200) se condensan con propionaldehídos sustituidos para formar hidrazonas que se ciclan a índoles (201) mediante tratamiento con tricloruro de fósforo a temperatura ambiente (Ref. 1) . Los Índoles se N-alquilan en la reacción con una base, tal como hidruro sódico, y un alfa-bromo éster para dar índoles (202) que se ciclan a tetrahidrocarbazoles (203) mediante ácidos de Lewis (por ejemplo, cloruro de aluminio) o por iniciadores de radicales (por ejemplo, hidruro de tributilestaño) . Los compuestos (203) pueden convertirse en carbazoles mediante, por ejemplo, calentamiento a reflujo en un disolvente tal como carbitol en presencia de pd/C. Los compuestos de fórmula I en la que A es piridilo pueden prepararse como se describe en los Esquemas IV(a) -(b) , mostrados a continuación.

Esquema IV (a) X es halo y R es (CH2)mR5 El 4-cloroindol (210) disponible en el mercado se trata con 3 equivalentes de t-butil-litio, seguido por dióxido de carbono, 1 equivalente de n-butil-litio, 1-dimetilamino-2-nitroeteno y ácido, para proporcionar ácido carboxílico (211), que puede esterificarse para dar (212). La alquilación en la posición 1 seguida por hidrogenación proporciona el aminoetil indol (214). La ciclación con fosgeno a (215) seguido por aromatización, da la carbolina (216) . El tratamiento de (216) con el reactivo de Weinreb apropiado proporciona la amida (217), que puede alquilarse con, por ejemplo, bromoacetato de etilo y saponificarse con hidróxido sódico para dar la carbolina (218) .

Essuema IV (b) R3(a) es co o se ha definido en el Esquema T(a), X es halo, y R es (CH2)mR5. Las estructuras 1,3-diona (228) están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente por técnicas conocidas a partir de materiales de partida adquiribles en el mercado. La preparación de los derivados de anilina (220) (X = Cl, Br o I) se realiza mediante reducción de un derivado de ácido benzoico apropiadamente sustituido para dar la correpsondiente anilina mediante tratamiento con un agente reductor tal como SnCl2 en ácido clorhídrico, en un disolvente inerte tal como etanol, o mediante hidrogenación usando hidrógeno gaseoso y platino sulfurado o carbono o paladio sobre carbono. El grupo amino de (228) se protege con un grupo protector apropiado, tal como el grupo protector carboetoxilo, bencilo, CBZ (benciloxicarbonilo) o BOC (terc-butoxicarbonilo) y similares. La diona (228) y el derivado de anilina (220) se condensan de acuerdo con el procedimiento general de Chen, et al., (Ref.10) o Yang, et al., (Ref. 11) con o sin un disolvente no interferente tal como metanol, tolueno o cloruro de metileno, con ó sin un ácido, tal como el ácido p-toluenosulfónico o el ácido trifluoroacético, con o sin N-clorosuccinimida y dimetil sulfuro, para producir el producto acoplado (221) . El compuesto (221) se cicla bajo condiciones básicas con un sal de cobre (I) en un disolvente inerte de acuerdo con el procedimiento general de Yang, et al., (Ref. 8). El derivado (221) se trata con una base, tal como hidruro sódico, en un disolvente inerte, tal como HMPA, a una temperatura comprendida entre 0 y 25°C. Se añade una sal de cobre (I), tal como yoduro de cobre (I), y la mezcla resultante se agita a una temperatura comprendida entre 25 y 150°C durante 1 a 48 horas, para producir el compuesto (222) . El compuesto (221) también puede ciclarse de acuerdo con el procedimiento general de Chen, et al., (Ref. 10). El derivado (221) se trata con una base, tal como bicarbonato sódico y un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4, en un disolvente inerte, tal como HMPA, a una temperatura comprendida entre 25 y 150°C, para producir el compuesto (222) . En un procedimiento preferido, el intermedio (171) se trata con un catalizador de metal de transición, tal como Pd(Oac)2 (O-tol) 3P, en presencia de una base tal como trietilamina, usando un codisolvente de DMF/acetonitrilo para preparar (222) . El compuesto (222) se N-alquila con un haluro de bencilo apropiadamente sustituido en presencia de una base, tal como hidruro sódico o carbonato potásico, en un disolvente no interferente, tal como dimetilformamida o dimetilsulfóxido, para ; producir la cetona (223). En un procedimiento de dos etapas en un solo recipiente, (222) se aromatiza mediante tratamiento con ácido acético y paladio sobre carbono en un disolvente no interferente, tal como carbitol o cimeno, seguido por tratamiento con hidrógeno gaseoso y paladio sobre carbono para escindir el grupo protector de nitrógeno y producir el derivado fenólico (224) . El éster (224) se convierte en la correspondiente amida (225) bajo condiciones conveniconales con amoniaco (preferiblemente) o una sal de amonio, tal como acetato de amonio, en un disolvente inerte, tal como agua o alcohol, preferiblemente metano, o con MeClAlNH2 en un disolvente inerte, tal como tolueno, a una temperatura comprendida entre 0 y 110°C. La alquilación del oxígeno fenólico del compuesto 38 con un haloéster apropiado, tal como bromoacetato de metilo, en presencia de una base, tal como bromoacetato de metilo, en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, carbonato potásico o sódico, en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida o dimetilsulfóxido, produce el éster-amida (226) . También pueden usarse otros haloésteres, tales como bromoacetato de etilo, bromoacetato de propilo, bromoacetato de butilo y similares, para preparar los correspondientes esteres.

La saponificación del compuesto (226), con hidróxido de litio en un disolvente inerte, tal como metanol-agua, produce (227) . Los productos intermedio y final pueden aislarse y purificarse por técnicas convencionales tales como cromatografía o recristalización. Los productos regioisoméricos e intermedios pueden separarse por procedimientos habituales, tales como recristalización o cromatografía.

Referencias: ) L.-C. Chen et al., Synthesis 385 (1995) 11) S.-C. Yang et al., Heterocycles, 32, 2399 (1991).

Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la preparación de los compuestos de esta invención. Los ejemplos son solamente ilustrativos y no deben considerarse limitantes del alcance de la invención de forma alguna.

Ejemplo 1 Preparación de ácido (-R,S)-(9-bencil-4-carbamoil-l-oxo-3- tia-1, 2, 3, 4, -tetrahidrocarbazol-5-il) oxiacético A. l-bencil-4-metoxiindol Se añadió por porciones NaH (7,7 g, 191,7 mmoles) a una solución a 0°C de 4-metoxiindol (21,7 g, 147 mmoles) en 750 ml de DMF anhidra. Después de 15 minutos, la suspensión se trató con bromuro de bencilo (17,5 ml, 147 mmoles) . La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en 1 L de H20. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml) . Las capas orgánicas reunidas se lavaron con H20 (4 x 500 ml) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (Si02; hexanos) para dar 32,9 g (138,6 mmoles; 94%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. Electroneubilización MS 238 (M+l); Análisis Elemental para CieHisNO: Calculado: C, 80,98; H, 6,37; N, 5,90. Encontrado: C, 81,20; H, 6,09; N, 5,83. B. (l-Bencil-4-metoxiindol-3-il)oxoacetato de metilo Una solución a 0°C de l-bencil-4-metoiindol (31,9 q, 134,4 mmoles) en 500 ml de CH2C12 y piridina (21,7 ml, 268,8 mmoles) se trató con cloruro de metil oxalilo (13.6 ml, 147,9 mmoles). Después de 1,5 horas a. 0°C, se añadieron 500 ml de una solución saturada de NaHC03. La capa acuosa se extrajo con CHC13 (1 x 200ml, 2 x 50 ml) . Las capas orgánicas reunidas se concentraron al vacío para dar un sólido castaño, que se trituró con EtOAc/hexanos para dar 29,8 g (92,1 mmoles; 69%) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. Electronebulización MS 324 (M+l); Análisis Elemental para C?9H?7N04: Calculado: C, 70,58; H, 5,30; N, 4,33. Encontrado: C, 70,86; H, 5,42; N, 4,49. C. (R,S) - (l-Bencil-4-metoxiindol-3-il)hidroxiacetato de metilo Una solución de (l-bencil-4-metoxiindol-3-il)oxoacetato de metilo (10 g, 30,9 mmoles) en 300 ml de MeOh, se trató con NaBH4 (1,46 g, 38,6 mmoles). Después de agitar durante una noche, se añadieron EtOAc y H2O (20 ml de cada) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml) . Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo bruto se recristalizó con EtOAc/hexanos para dar 9,1 g (28,0 mmoles; 91%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco. FDMS 325 (M+) ; Análisis Elemental para C19H19NO4: Calculado: C, 70,14; H, 5,89; N, 4,30. Encontrado: C, 70,42; H, 5,93; N, 4,41. D. Ácido (i?,S)-[l-bencil-4-metoxiindol-3- il) (carbometoxi)metil] tioacético Una suspensión a 0°C de (R, S) - (l-bencil-4-metoxiindol-3-il)hidroxiacetato de metilo (3,5 g, 10,8 mmoles) y K2C03 (2,2 g, 16,1 mmoles) en 50 ml de CHC12, se trató con TEA (0,075 ml, 0,54 mmoles). Después de 15 minutos, se añadió MsCl (1,25 ml, 16,1 mmoles). Después de agitar durante 2 h a 0°C, se añadió ácido mercaptoacético (3 ml, 43 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en 25 ml de una solución saturada de NaHC03. La capa acuosa se extrajo con 25 ml de CHC13, se acidificó con HCl 1 N y se extrajo de nuevo con CHC13 (3 x 25 ml) . Los extractos acidificados se reunieron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo aceitoso se purificó por cromatografía ultrarápida (Si02; gradiente de ácido acético glacial del 0% al 2% en 1:1 de EtOAc/hexanos) para dar 2,58 g (6,46 mmoles; 60%) del compuesto del título en forma de un aceite transparente que solidificó tras quedarse en reposo. FDMS 399 (M+) ; Anál Iisis Elemental para C2?H21NO5S*0,2 H20 - Calculado: C, 62,58; H, 5,35; N, 3,48. Encontrado: C, 62,57; H, 5,26; N, 3,55. E. (R,S) - [9-bencil-5-metoxi-l-oxo-3-tia-l, 2, 3, 4- tetrahidrocarbazol-5-il) carboxilato de metilo Una solución del ácido carboxílico de la Parte D anterior (2,32 g, 5,81 mmoles) en 50 ml de 1,2-dicloroetano se trató con cloruro de oxalilo (2,0 ml, 22,9 mmoles) y 1 gota de DMF. La mezcla resultante se dejó aqitar a temperatura ambiente durante 3 horas y después se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarápida (Si02; gradiente de EtOAc del 0% al 5% y al 10%/hexanos) para dar 1,39 g (3,64 mmoles; 63%) del compuesto del título en forma de un polvo amarillo claro. FDMS 381 (M+) ; Análisis Elemental para C2?H?9N0S: Calculado: C, 66,12; H, 5,02; N, 3,67. Encontrado: C, 66,00; H, 5,26; N, 3,63. F. (R,S) - [9-bencil-5-metoxi-l-oxo-3-tia-l, 2, 3, 4- tetrahidrocarbazol-5-il) carboxamida de metilo Una solución de (R,S)- (9-bencil-54-metoxi-l-oxo-3-tia-1, 2, 3, 4-tetrahidocarbazol-5-il) carboxilato de metilo (1,1 g, 2,88 mmoles) en 25 ml de THF/MeOH/H20 (3:1:1) se trató con LiOH (83 mg, 3,46 mmoles) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. La capa acuosa se extrajo con 25 ml de CH2C12, se acidificó con HCl 1 N y se extrajo de nuevo con CH2C12 (2 x 25 ml) . Los extractos acidificados se reunieron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El ácido intermedio bruto se disolvió en 20 ml de 1,2-dicloroetano y se trató con (COCl)2 (0,77 ml, 8,82 mmoles). Después de 4 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se resuspendió en 20 ml de 1,2-dicloroetano. Se burbujeó amoniaco a través de la solución durante aproximadamente 10 min., después la mezcla de reacción se tapó y se dejó en reposo durante 1,5 horas. La amida bruta se concentró al vacío y se recristalizó en EtOAc/hexanos) para dar 780 mg (2, 13 mmoles; 74% ) del compuesto del título en forma de un sólido castaño claro . FDMS 366 (M+) ; Análisis Elemental para C20Hi8 204S O, 2H2? Calculado : C, 64 , 92; H, 5, 01; N, 7 , 57. Encontrado: C, 64,95; H, 5,04; N, 7,78. G. (R,S) - [9-bencil-5-hidroxi-l-oxo-3-tia-l, 2, 3, 4- tetrahidrocarbazol-5-il) carboxamida Una solución de 0°C de (R,S)- (9-bencil-5-metoxi-l-oxo-3-tia-l, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol-5-il) carboxamida de metilo en 10 ml de 1, 2-dicloroetano, se trató con BBr3 (2,4 ml, 24,9 mmoles). Después de 3 horas, la mezcla de reacción se inactivo con MeOH frío y se vertió en 20 ml de una solución saturada de NaHC03. La capa acuosa se extrajo con CHC13 (4 x 50 ml) . Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S0, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo bruto mediante cromatografía radial (Si02; gradiente de MeOH del 0% al 2% MeOH/CHCl3) para dar 162 mg (0,46 mmoles; 28%) del compuesto del título en forma de una espuma de color pardo. FDMS 352 (M+) ; Análisis Elemental para Ci9H?6N2O3*0, 8 H20 Calculado: C, 62,21; H, 4,84; N, 7,64. Encontrado: C, 62,57; H, 4,50; N, 7,27. H. (R,S) - [9-bencil-4-carbamoil-l-oxo-3-tia-l, 2, 3, 4- tetrahidrocarbazol-5-il)oxiacetato de etilo Una suspensión de (R, S) - (9-bencil-5-hidroxi-l-oxo-3-tia-1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol-5-il) carboxamida (145 mg, 0,411 mmoles) y Cs2C03 (400 mg, 1,23 mmoles) en 5 ml de DMF, se trató con bromoacetato de etilo (0,046 ml, 0,411 mmoles). Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se vertió en 20 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 50 ml) . Las capas orgánicas reunidas se lavaron con H20 (3 x 100 ml), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del producto bruto mediante cromatografía radial (Si02; gradiente de MeOH del 0% al 0,5%/CHCl3) produjo 120 mg (0,274 mmoles; 67%) del compuesto del título en forma de una espuma de color castaño claro. FDMS 438 (M+) ; Análisis Elemental para C23H22N2?5SO, 3H2O-0, 4CHC13: Calculado: C, 57,16; H, 4,72; N, 5,70. Encontrado: C, 57,18; H, 4,61; N, 5,68. I. Ácido (R,S) - [9-bencil-4-carbamoil-l-oxo-3-tia-l, 2,3,4- tetrahidrocarbazol-5-il) oxiacético Una solución de (R, S) - (9-bencil-4-carbamoil-l-oxo-3-tia-1,2, 3, 4-tetrahidrocarbazol-5-il) oxiacetato de etilo (20 mg, 0,0456 mmoles) en 0,5 ml de THF/MeOH/H20 (3:1:1) se trató con LiOH (1,3 mq, • 0,0547 mmoles) .La solución se volvió rápidamente de un color naranja claro y, después de 45 minutos la capa acuosa se extrajo con 10 ml de CHCI3, se acidificó con HCl 1 N y se extrajo de nuevo con CHCI3 (3 x 20 ml) . Los extractos acidificados se reunieron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío para producir un sólido naranja. El ácido bruto se purificó en una columna de pipeta (Si02; gradiente de MeOH del 0% al 2%/CHCl3, trazas de ácido acético glacial) para producir 10 mg (0,0244 mmoles; 53%) del compuesto del título en forma de un sólido de color castaño claro. FABHRMS: m/e para C21H19N2O5S: ' 411,1015. Encontrado: 411,1010 (M+l). Ejemplo 2 Preparación de ácido (R,S)- (9-bencil-4-carbamoil-l-oxo-3-tia-1,2, 3, 4-tetrahidrocarbazol-5-il) oxiacético A. (JR,S)-(9-bencil-4-carbamoil-3-tia-l,2,3,4-tetrahidro-carbazol-5-il)oxiacetato de etilo Una suspensión de (R,S) - (9-bencil-4-carbamoil-l-oxo-3-tia-1,2,3, 4-tetrahidrocarbazol-5-il)oxiacetato de etilo (75 mg, 0,171mmoles) en 1 mi de MeOH y 1,5 ml de THF (para la solubilidad) se trató con NaBH4 (8 mg, 0,214 mmoles). Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se inactivo con 10 ml de H20. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) . Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre K2C03, se filtraron y se concentraron al vacío. El alcohol intermedio bruto se disolvió inmediatamente en 2 ml de 1,2-dicloroetano. La solución resultante se trató con EtsSiH (0,19 ml, 1,2 mmoles) . Tras la refrigeración hasta 0°C, se añadió gota a gota TFA (0,13 ml, 1,7 mmoles). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se vertió en 25 ml de NaHCÜ3 acuoso saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml) . Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo bruto mediante cromatografía ultrarápida (Si02; gradiente de MeOH del 0% al 0,5%/CHCl3) produjo 38 mg (0,895 mmoles; 52%) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. FDMS424 (M+) ; Análisis Elemental para C23H24N2O4S-0,3H2O' 0, 6 CHC13: Calculado: C, 56,51; H, 5,06; N, 5,59.

Encontrado: C, 56,61; H, 4,87; N, 5,60. B. Ácido (-R,S)-[9-bencil-4-carbamoil-l-oxo-3-tia-l, 2,3,4- tetrahidrocarbazol-5-il) oxiacético Una solución de (R, S)- (9-bencil-4-carbamoil-3-tia-l,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il)oxiacetato de etilo (28 mg, 0,066 mmoles) en 0,5 ml de THF/MeOH/H20 (3:1:1) se trató con LiOH (1,9 mg, 0,079 mmoles). Después de 1 hora, la capa acuosa se extrajo con 10 ml de CHC13, se acidificó con HCl 1 N y se extrajo de nuevo con CHC13 (3 x 20 ml) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El ácido bruto se purificó en una columna de pipeta (Si02; gradiente de MeOH del 0% al 1%/CHC13, trazas de ácido acético glacial) para producir 18 mg (0,045 mmoles; 69%) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. FABHRMS: m/e, calculado para C21H2?N204S: 397,1222. Encontrado: 397,1216 (m+1) . Ejemplo 3 Clorhidrato del ácido 2- (4-oxo-5-carboxamido-9-bencil-9íf-pirido [3, 4-£>] indolil) acético A. Preparación de N- [5- (l-bencil-3-oxo-l,2, 3, 6-tetrahidropiridinil) ] -2-bromo-3-carbometoxianilina A una mezcla de 2-bromo-3-carbometoxianilina (12,0 g, 52,2 mmoles) y p-toluenosulfonato de piridinio (13,8 g, 54,9 mmoles) en 2:1 de tolueno/dioxano (300 ml) , se añadió l-bencil-3, 5-piperidinadiona (13,0 g, 70,2 mmoles, Chen, L.-C; Yang, S.-C. Heterocycles 1990, 31 , 911-916). El aparato se equipó con un purgador Dean-Star e y la mezcla se calentó a reflujo durante 10 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en cloroformo. Esta solución se lavó tres veces con agua, una vez con solución saturada de cloruro sódico, se secó (sulfato sódico) , se filtró y se concentró al vacío para producir un aceite oscuro. La cromatografía (gel de sílice, cloroformo a 4% de metanol/96% de cloroformo) produjo 2,0 g (9%) del producto del título en forma de una espuma que pudo cristalizar en acetonitrilo: p.f. 156-158°C. *H RMN (CDC13) d 7,55 (m, 2H), 7,40 ( , 6H) , 5,55 (s, 1H) , 3,94 (s, 3H) , 3,85 (m,2H), 3,56 (m, 2H) , 3,30 (s a, 2H) . MS ES+ m/e 414,9 (p), 416,9 (p) ; IR (KBr, cm"1) 3185, 2944, 1728, 1603, 1544, 1306. Análisis Elemental para C20H?9BrN2?3: Calculado: C, 57,84; H, 4,61; N, 6,75. Encontrado: C, 58,13; H, 4,49; N, 6,91.

B . Preparación de 2-bencil-4-oxo-5-carbometoxi-l , 2, 3, 4-tetrahidro-Síf-pirido [3, 4-J Jindol . Una mezcla de N- [5- ( l-bencil-3-oxo-1,2, 3, 6, tetrahidropiridinil) ] -2-bromo-3-carbometoxianilina (2,07 g, 4,98 mmoles), acetato de paladio (II) (0,112 g, 0,499 mmoles), tri-o-tolilfosfina (0,304 g, 0,999 mmoles), trietilamina (1,3 ml, 9,3 mmoles) y N,N-dimetilformamida (3 ml) en acetonitrilo (12 ml) se puso en un tubo y se purgó con argón. El tubo se selló y se calentó a 100°C durante 16 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar un aceite oscuro. La ' cromatografía (gel de sílice, cloroformo a 4% de metanol/96% de cloroformo) produjo 1,28 g (77%) de un aceite que cristalizó tras almacenamiento a 10 °C: recristalizado en EtOAc/hexano, p.f. 174-176°C. 1H RMN (CDC13) d 9,25 (s a, 1H) , 7,38 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,30 (m, 5H), 7,23 (t, J = 8 Hz, 1H) 3,97 (s, 3H) , 3,75 (s, .2H) , 3,72 (s,2H), 3,61 (s, 2H) ; MS ES+ m/e 335 (p+1); IR (KBr, ' cm"1) 3080, 1721, 1628, 1476, 1294," 1138. Análisis Elemental para C2oH?8N2?3 Calculado: C, 71,84; H, 5,43; N, 8,38. Encontrado: C, 72,06; H, 5,31; N, 8,31.

C. Preparación de 2, 9-dibencil-4-oxo-5-carbometoxi- 1,2,3, 4-tetrahidro-9i?-pirido [3, 4-Jb] indol. A una solución de 2-bencil-4-oxo-5-carbometoxi- l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol. (0,928 g, 2,78 mmoles) en tetrahidrofurano seco (5 ml) se añadió hidruro sódico al 60% en aceite (III mg) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó el desprendimiento de qas. Se añadió una solución de yoduro de bencilo (0,606 g, 2,78 mmoles) en tetrahidrofurano seco (5 ml) a la mezcla de reacción y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se lavó dos veces con solución saturada de cloruro sódico. La capa orgánica, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo dando como resultado un precipitado amarillo (163 mg) . El filtrado se concentró al vacío y se cromatografió (gel de sílice, 5% de metanol/95% de cloruro de metileno) para producir 580 mg más del compuesto del título (743 mg total, 63%) en forma de un sólido cristalino: p.f. 198-199°C. 1K RMN (CDC13) d 7,43 (d, J= 7 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (m, 9H) , 6,95 (m, 2H) , 5,24 (s, 2H) , 4,01 (s, 3H), 3,78 (m, 4H) , 3,40 (s a, 2H) ; MS ES+ m/e 425 (p+1); IR (KBr, cm"1) 1726, 1648, 1449, 1134, 1107. Análisis Elemental para C2H24N2?3: Calculado: C, 76,40; H, 5,70; N, 6,60. Encontrado: C, 76,11; H, 5,45; N, 6,54.

D. Preparación de 4-hidroxi-5-carbometoxi-9-bencil--9i?-pirido [3, 4-b] indol Una mezcla de 2, 9-dibencil-4-oxo-5-carbometoxi-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol(521 mg, 1,23 'mmoles) y paladio al 10% sobre carbono (250 mg) en ácido acético (15 ml) se calentó a reflujo durante 4 h. El matraz de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se purgó con nitrógeno. El matraz se colocó bajo una presión positiva de hidrógeno y se calentó a 75°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un sólido naranja. La cromatografía (gel de sílice, 4% de metanol/96% de cloruro de metileno) proporcionó 271 mg (60%) del compuesto del título en forma de un polvo amarillo monohidratado: p.f.> 250°C. ?E RMN (CDC13) d 8,46 (s, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 8,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,08 (m, 2H) , 5,60 (s, 2H) , 4,11 (s, 3H); MS ES+ m/e 333 (p+1). Análisis Elemental para C2oH?6N203• H20: Calculado: C, 68,60; H, 4,98; N, 7,91. Encontrado: C, 68,56; H, 5,18; N, 8,00.

E. Preparación de 4-hidroxi-5-carboxamido-9-bencil-5J?-pirido [3, 4-b] indol . Se disolvió 4-hidroxi-5-carboxamido-9-bencil-_9H-pirido [3, 4 -b] indol (200 mg, 0,618 mmoles) en una solución de amoniaco metanólico 2 M (10 ml) y se colocó en un tubo abierto. La solución se saturó con amoniaco gaseoso durante 10 minutos. El tubo se sello y se calentó a 60-65°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el precipitado resultante se recogió al vacío para proporcionar 0,12 g (61%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo: p.f.>250°C. 1H RMN (DMSO-d6) d 10,99 (s, 1H, -OH), 8,99 (s a, 1H, -NH), 8,59 (s, 1H) , 8,55(s, a, 1H, -NH) , 7,96 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1H) , 7,64 (t, J = 8Hz, 1H) , 7,57(d, J = 7 Hz, 1H), 7,22 (m, 3H) , 7,12 (d, J = 7 Hz, 2H), 5,80 (s, 2H); MS ES+ m/e 318 (p + 1). Análisis Elemental para Ci9H?s 302: Calculado: C, 71,91; H, 4,76; N, 13,24.

Encontrado: C, 72,20; H, 4,57; N, 13,48.

F. Preparación de clorhidrato del ácido 2-4-oxo-5-carboxamido-9-bencil-5Jí-pirido [3, 4-b] indol) acético. Una mezcla de 4-hidroxi-5-carboxamido-9-bencil-Pi?-pirido[3, 4-Jb] indol (57 mg, 0,18 mmoles) bromoacetato de metilo (51 ml, 0,54 mmoles) y carbonato de cesio (114 mg, 0,349 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla se trató con un mínimo de agua y metanol y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico acuoso diluido y se purifico mediante HPLC de fase inversa, seguido por liofilización, para proporcionar 28,5 mg (38%) del producto del título. XH RMN (DMSO-d6) d 12,85 (s a, 1H), 9,41 (s, 1H), 9,11 (s, 1H) , 8,66(s, 1H) , 8,30 (s, 1H), 8,10 (d, J =8Hz, 1H) , 7,85 (t, J = 8Hz, 1H) , 7,76(d, J = 7 Hz, 1H), 7,27 (m, 3H) , 7,19 (m, 2H) , 5,88 (s, 2H) , 5,37 (s, 2H); MS ES+ m/e 375 (p+1) . Análisis Elemental para C2?H?7N304 •HCl • O, 5H20: Calculado: C, 60,58; H, 4,47; N, 10,09. Encontrado: C, 60,39; H, 4,35; N, 9,69. Ejemplo 4 Preparación de ácido [N-bencil-1-carbamoil-l-aza-1,2,3, 4-tetrahidrocarbazol-8-il) oxiacético A. Preparación de N-bencil-4-metoxiindol-2-carboxilato de metilo Se disolvieron 6,15 g de 4-metoxiindol-2-carboxilato de metilo en 30 ml de dimetilformamida, la mezcla se añadió a una suspensión de 12 g de carbonato de cesio en 20 ml de dimetilformamida y se calentó hasta 40-45°C durante 1 hora. Después de enfriar, se añadió bromuro de bencilo en el mismo disolvente y se agito durante una noche a temperatura ambiente. El tratamiento se realizó añadiendo agua enfriada con hielo y extrayendo dos veces con éter. La capa de éter se lavó con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta la sequedad. 8,6 g (97%). Espectro de Masas: M+ + 1 (296), p.f. 104-105°C. B. Preparación de N-bencil-2-hidroximetil-4-metoxiindol A una suspensión de 0,31 g de hidruro de litio y aluminio (8,2 mmoles) en 25 ml de éter a 0-10°C, se añadió el N-bencil-4-metoxiindol-2-carboxilato de metilo (2,95 g) disuelto en 10 ml del mismo disolvente. La mezcla se agitó a t.a. durante 2 horas, se inactivo bajo el procedimiento convencional de Fieser y Fieser, se filtró a través de una capa de celite y se concentró hasta la sequedad para dar 2,8 g de alcohol. Espectro de Masas: M+ + 1 (268), p.f. 142-143°C. C. Preparación de N-bencil-4-metoxiindol-2-carboxaldehído Una mezcla de 3,2 g de N-bencil-2-hidroximetil-4-metoxiindol (12 mmoles) y 15 g de dióxido de manganeso (172 mmoles) en 50 ce de diclorometano, se calentó a reflujo durante 6 horas, se enfrió hasta la t.a. y se filtró a través de celite. La concentración hasta la sequedad produjo 3,6 g de un sólido amarillo. P.f. 130-131°C. D. Preparación de N-bencil-4-metoxiindol-2-propionato de metilo Se combinaron 3,1 g (11,7 mmoles) de N-bencil-4-metoxiindol-2-carboxaldehído en 20 ml de piridina con 3,65 g (35,1 mmoles) de ácido malónico y 0,4 g de piperidina; la mezcla se calentó a 100°C durante 2 horas, se concentró al vacío hasta un tercio del volumen y se acidificó con HCl 1 N. El sólido se separó por filtración, se lavo con agua y se secó al vacío 'para dar 3,0 g de producto (85%). Espectro de Masas: M+ + 1 (308), p.f. 208-210°C. Este material se disolvió en 30 ml de metanol y 1 ml de ácido sulfúrico, se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió hasta la t.a y se concentró hasta un pequeño volumen. El sólido resultante se aisló por filtración. Este material se hidrogenó en metanol-tetrahidrofurano con Pd al 5% sobre carbono para producir el compuesto del título (2,5 g) con un rendimiento total de 66%. Espectro de Masas: M+ + 1 (324), p.f. 195-196°C. E. Preparación de N-bencil-1-aza- (3, 4-dihidro) -8-metoxicarbazol-2-ona Se disolvieron 2,5 g de N-bencil-4-metoxiindol-2-propionato de metilo (7,7 ml) en 25 ml de éter y se añadieron por porciones, durante media hora, 2 equivalentes (5,86 g) de bis (2,2,2-tricloroetil) azodicarboxilato; la mezcla se agitó a t.a. durante una noche, se filtró y se concentró hasta la sequedad. Este compuesto se disolvió en una pequeña cantidad de éter y se filtró para dar 3,2 q de un sólido verde. Se redujo 1 g de este complejo en 5 ml de ácido acético con 1 g de cinc activado. La temperatura se mantuvo a 10°C durante 1 hora, se dejó calentar hasta la t.a. y se agitó durante una noche. Se añadió agua y se basificó con hidróxido sódico 1 N. La extracción con tetrahidrofurano y acetato de etilo, el lavado, el secado y la concentración produjeron un aceite pardo que cristalizó en alcohol isopropílico. 300mg de bruto y 130 mg después de la cristalización. Espectro de Masas: M+ + 1 (307), p.f. 206-208°C. F. Preparación de N-bencil-l-carbamoil-l-aza-8-metoxi- 1,2, 3, 4-tetrahidrocarbazol Se trataron 500mg de N-bencil-1-aza- (3, 4-dihidro) -8- metoxicarbazol-2-ona en tetrahidrofurano con 82 mg de hidruro de litio y aluminio a t.a., y después la mezcla se calentó hasta 50°C. El tratamiento se realizó de acuerdo con el procedimiento de Fieser y Fieser (The Agents for Organic Synthesis, Fiesr, L. Et al., John Willey and Sons, • NY 1967, p 583), la mezcla se filtró a través de celite y se concentró hasta la sequedad. 420 mg de producto bruto.

Este producto sin purificación adicional se trato con isocianato de trimetilsililo en tetrahidrofurano durante dos horas y después se concentró hasta la sequedad. Se añadió éter y el sólido amorfo se aisló por filtración. 360 mg. Espectro e Masas: M+ + 1 (336) .

G. Preparación del éster metílico el ácido [N-bencil-1-carbamoil-l-aza-1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol-8-il] oxiacético. Se disolvieron 300 mg de N-bencil-1-carbamoil-l-aza-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrocarbazol en 10 ml de diclorometano y la mezcla se enfrió hasta -20°C. Se añadieron gota a gota 10 ml de una solución de tribromuro de boro 1 M en el mismo disolvente. Se agitó a t.a. durante tres horas y se vertió sobre HCl 1 N-hielo. Este material se extrajo en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta la sequedad para dar 190 mq. Este material se disolvió en 5 ml de dimetilformamida y se añadió un ligero exceso de carbonato de cesio. Después de calentar a 35°C durante 10 minutos, se añadió bromoacetato de metilo y se agitó a t.a. durante una noche. Se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta la sequedad. La purificación ultrarrápida usando 3:1 de cloroformo-acetato de etilo produjo 45 mg de producto. Espectro de Masas: M+ 1 (394). RMN (CDC13) 7,3 (m, 5H), 7,9 (m, 1H), 6,95 (d, 1H) , 6,4 (d, 1H) , 5,25 (s, 2H) , 5,2 (a, 2H), 4,8 (s, 2H), 3,8 (s, 3H) , 2,75 (a, 2H) , 2,1 (a, 2H) , 1,25 (2, 2H) .

H. .Preparación de ácido [N-bencil-1-carbamoil-l-aza-1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol-8-il] oxiacético. Se disolvieron 15 mq de éster metílico del ácido [N-bencil-l-carbamoil-l-aza-1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol-8-il] oxiacético en 10 ml de 7:1 de tetrahidrofurano:metanol y se añadieron 0,5 ml de hidróxido sódico 1 N. Después de agitar a t.a. durante una noche, los disolventes se separaron por destilación, el residuo se acidificó con HCl 1 N y el sólido se filtró. Este se lavó con agua y se secó al vacío. Espectro de masas: M+ + 1 (380) Ejemplo 5 Preparación de 4-metoxi-6-metoxicarbonil-10-fenilmetil- 6,7, 8, 9-tetrahidropirido[l,2-a] indol A. Preparación de 3-fenilmetil-7-metoxiindol. 1 Una mezcla de 15 g (0,086 moles) de clorhidrato de 2-metoxifenilhidrazina y 12 ml (0,09 moles de 3- fenilpropionaldehído en 300 ml de tolueno, se calentó a reflujo durante 1,5 horas con eliminación azeotrópica del agua. La suspensión se enfrió, se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en 500 ml de diclorometano y se agitó con 9 ml (0,09 moles) de tricloruro de fósforo durante 18 horas. La solución se vertió en agua enfriada con hielo, se agitó bien y se hizo básica con bicarbonato sódico. La fase orgánica se lavó con cloruro sódico saturado, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexano/éter etílico del 5-15% para dar el producto, 8,0 g, 40%, en forma de un aceite viscoso. 1H RMN (CDC13) d: 3,95 (s, 3H) , 4,10 (s, 2H) , 6,65 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,10 (d, 1H) , 7,20 (m, 1H) , 7,30 (m, 4H), 8,20 (s a, 1H) . B. Preparación de 2- [3-fenilmetil-7-metoxiindol-l-il] -5- cloropentanoato de metilo Una solución de 2,7 g (11 mmoles) del producto de la Parte A en 75 ml de dimetilsulfóxido y unos pocos ml de tetrahidrofurano, se trató en porciones con 480 mg de hidruro sódico (60% en aceite mineral, 12 mmoles), se agitó durante 10 minutos y después durante 16,5 horas después de la adición de 0,3 g de 18-corona-6 y 1,7 g (13 mmoles) de 2-bromo-5-cloropentanoato de metilo. La solución se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua, se lavó con cloruro sódico saturado, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un graniente de hexano/éter etílico al 10-25% para dar el producto, 1,7 g, 40%, en forma de un aceite. XH RMN (DMSO-dß) d: 1,35 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 2,10 (m, 1H=, 2,20 (m, 1H), 3,55 (t, 2H) , 3,60 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H), 4,00 (s, 2H), 6,60 (d, 1H) , 6,85 (t, 1H) , 7,00 (d, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,15 (s, 1H) , 7,20 (m, 4H) . C. Preparación de 4-metoxi-6-metoxicarbonil-10-fenilmetil-6,7, 8, 9-tetrahidropirido [1, 2, -a] indol. Una solución de 1,8 g (4,7 mmoles) del producto de la parte B y 4 ml (15 mmoles) de hidruro de tri-n-butilestaño en 50 ml de tolueno se calentó a reflujo y se trató gota a gota con una solución de 85 mg (0,5 mmoles) de 2,2'-azobis (2-metilpropionitrilo) . La solución se calentó a reflujo durante 1 hora después de la adición, se enfrió y se evaporó al vacío, se suspendió en acetato de etilo, se agitó con fluoruro potásico acuoso' y se filtró. La fase orgánica se lavó con cloruro sódico saturado, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío para dar una mezcla de 4-metoxi-6-metoxicarbonil-10-fenilmetil-6,7, 8, -tetrahidropirido[l,2-a] indol y 2-[3-fenilmetil-7- metoxiindol-l-il]pentanoato de metilo que se disolvió en 25 ml de dioxano y se aqitó con 450 mq (2 mmoles) de diclorodicianoquinona durante 30 minutos. La solución se evaporó al vacío, se suspendió en diclorometano, se filtró a través de florisil y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexano/éter etílico al 10-20% para dar el compuesto del título, 75 mg, 5%, en forma de un sólido amorfo. XH RMN (CDCl 3) d: 1,70 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,35 (m, 1H) , 2,70 (m, 1H) , 3,00 (m, 1H) , 3,70 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,00 (q, 2H) , 5,65 (m, 1H) , 6,50 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,00 (d, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 7,20 (m, 4H) . Ejemplo 6 Preparación del ácido (4-carboxamido-9-fenilmetil-4, 5- dihidrotiopirano[3, 4-b] indol-5-il) oxiacético A. Preparación de 3- (4-metoxiindol-3-il) lactano de metilo.

A una solución de 4-metoxiindol (200 mq, 1,36 mmoles) y 2,3-epoxipropionato de "metilo (258 mg, 2,22 mmoles) en 40 ml de tetracloruro de carbono, se añadió qota a qota cloruro estánnico (0,16 ml, 1,39 mmoles) a una temperatura de -5 a -10°C. La mezcla de reacción se aqitó a esta temperatura durante una hora, se calentó hasta la temperatura ambiente lentamente y se continuó aqitando.

La mezcla de reacción se diluyó con acetato d eetilo y solución de bicarbonato sódico, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío para dar 210 mg de un aceite amarillo que se sometió a cromatografía ultrarrápida en columna (2:1 a 1:1 de hexanos: acetato de etilo) para dar el producto, 157 mg, 44% en forma de una espuma amrilla XE RMN (CDC13) d: 1,20 (t, 3H), 3,15 (dd, 1H) , 3,49 (dd, 1H) , 3,95 (s, 3H) , 4,12 (q, 2H), 4,49 (dd, 1H) , 5,27 (s, 2H) , 6,50 (d, 1H) , 6,83 (d, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,31 (m, 5H) . B. Preparación de una mezcla de 2-bromo-3- (4-metoxiindol-3-il) propionato de metilo y 2-bromometil-3- (4-metoxiindol- 3-il) acetato de metilo A una solución del producto de la parte A (29 mg, 0,11 mmoles) y trifenilfosfina (57,7 mg, 0,22 mmoles) en 2 ml de 1,2-dicloroetano, se añadió una solución de 1,2- dibromotetracloroetano, (71,6 mg, 0,22 mmoles) en 1 ml de 1,2-dicloroetano, a -10°C. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante un período adicional de 10-15 minutos. Después se concentró al vacío y se sometió a cromatografía ultrarrápida en columna (2:1 de hexanos:éter etílico) para dar 31 mg, 86%, de una mezcla de 2-bromo-3-(4-metoxiindol-3-il) propionato de metilo y 2-bromometil-3- (4-metoxiindol-3-il) acetato de metilo en forma de un aceite amarillo. XH RMN (CDC13) d: 1,20 (t, 3H), 3,15 8dd, 1H) , 3,49 (dd, 1H) , 3,95 (s, 3H), 4,12 (q, 2H) , 4,49 (dd, 1H) , 5,27 (s, 2H) , 6,50 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,08 (m, 2H) , 7,31 (m, 5H) . C. Preparación de una mezcla de 2-bromo-3- (1-fenilmetil-4-metoxiindol-3-il)propionato de metilo y 2-bromometil-3-(l-fenilmetil-4-metoxiindol-3-il) acetato de metilo. La mezcla producto de la Parte B se disolvió en 5 ml de acetonitrilo y se añadió - 1 equivalente de carbonato potásico. Esta mezcla se calentó a reflujo durante una noche para formar 2-[4-metoxiindol-3,3-il]espirociclopro?ano carboxilato de metilo. A esta mezcla de reacción se añadieron 2 equivalentes de bromuro de bencilo y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna ( 97.1 de hexanos:éter) para dar 29 mg, 66%, de una mezcla de aproximadamente 1:9 de 2-bromo-3- (l-fenilmetil-4-metoxiindol-3-il) propionato de metilo y 2-bromometil-3- (1-fenilmetil-4-metoxiindol-3-il) acetato de metilo. XH RMN (CDC13) d: 1,28 (t, 3H), 3,82 (d, 2H) , 3,96 (s, 3H) , 4,26 (q, 2H), 4,81 (t, 1H) , 5,25 (s, 2H), 6,53 (d, 1H) , 6,89 (d, 1H), 7,02-7,18 (m, 7H) . D. Preparación de una mezcla de 2-acetiltiometil-3- (1-fenilmetil-4-metoxiindol-3-il) acetato de metilo. Una solución de la mezcla producto de la Parte C (2,87 g, 7,0 mmoles) en 15 ml de tetrahidrofurano y 40 ml de dimetilformamida se añadieron 18-corona-6 (0,31 g) y tioacetato potásico (12, 2 g 0,11 mmoles) y después se aqitó a 50°C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó, se secó y se concentró. El residuo se purificó por HPLC y produjo 1,8 g, 64,2% de producto. XH RMN (CDCI3) : 1,19 (t, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,54 (dd, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 4,52 (t, 1H) , 5,22 (s, 2H), 6,53 (d, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 7,11 8m, 3H), 7,28 (m, 3H) . E. Preparación de 2-mercaptometil-3- (l-fenilmetil-4-metoxiindol-3-il) acetato de metilo A una solución del producto de la Parte d (0,84 g 2,0 mmoles) en etanol (70 ml), se añadió carbonato potásico (4,1 g, 30 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura " ambiente durante 1,5 horas. Se inactivo con solución de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró para dar el producto, 0,74 g, 98%. 1H RMN (CDC13) d: 1,21 (t, 3H) , 1,55 (t, 1H), 3,03 (m, 2H) , 3,91 (s, 1H) , 4,19 (q, 2H) , 4,50 (t, 1H), 5,22 (s, 3H) , 6,48 (d, 1H) , 6,83 (d, 1H) , 6,98 (s, 1H), 7,10 (m, 3H) , 7,27 (m, 3H) . F. Preparación de 2-metoximetilmercaptometil-3- (1-fenilmetil-4-metoxiindol-3-il) acetato de metilo A una solución del producto de la Parte E (0,71 q, 1,92 mmoles) en tetrahidrofurano (45 ml) se añadieron unos pocos mg de 18-corona-6 y hexametildisilazida de potasio (4,54 ml, 0,5 M en tolueno) a -75°C. La solución se agitó a -75°C durante 3 minutos y después se añadió yodometil metil éter (0,28 ml, mmoles) y se agitó durante 20 minutos a -75°C. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (3:1 de hexanos:acetato de etilo) para dar el producto, 650 mg, 82%, en forma de un aceite amarillo claro. lE RMN (CDC13) d: 1,23 (t, 3H) , 3,14 (m, 2H) , 3,35 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,22 (q, 2H) , 4,65 (d, 1H) , 4,66 (t, 1H), 4,75 (d, 1H), 5,22 (s, 2H) , 6,51 (d, 1H) , 6,90 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,07 (m, 3H) , 7,28 (m, 3H) . G. Preparación de 4-metoxicarbonil-5-metoxi-9-fenilmetil-4, 5-dihidrotiopirano [3, 4-b] indol. A una solución del producto de la Parte F (518 mq, 1,25 mmoles en diclorometano (10 ml) se añadió rápidamente una espátula de bromuro de cinc. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. La mezcla se ve-rtió en acetato de etilo y solución de bicarbonato sódico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (3:1 hexanos:acetato de etilo) para dar 269 mg, 56,4%, del producto en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (CDCI3) d: 1,22 (t, 3H), 320 (dd, 1H) , 3,59 (d, 1H) , 3,72 (d, 1H) , 3,83 (s, 3H), 4,21 (m, 3H) , 4,53 (t, 1H) , 5,18 (d, 1H) , 5,24 (d, 1H), 6,43 (d, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 7,09 (t, 1H), 7,22 (m, 4H) . H. Preparación de 4-carboxamido-5-metoxi-9-fenilmetil-4, 5-dihidrotiopirano[3,4-b]-indol A una solución del producto de la Parte G (120 mg, 0,31 mmoles) en benceno (15 ml) se añadió amida de metilcloroaluminio recién preparada (0,67 M, 9,3 ml). La mezcla se agitó a 50°C durante una noche. Se enfrió, se añadió a ácido clorhídrico 1 N y se diluyó con acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (3:1 de hexanos : acetato de etilo a acetato de etilo y a metanol al 1% en diclorometano9 para dar el producto, 49, 3mg, 45%. MS FIA 353,4 (M+l) Análisis Elemental para C2oH2oN202S: • Calculado: C, 68,16; H, 5,72; N, 7,95 Encontrado: C, 68,31; H, 5,83; N, 8,05. I. Preparación de [4-carboxamido-9-fenilmetil-4, 5-dihidrotiiopirano[3,4-b] indol-5-il] oxiacetato de etilo. A una solución del producto de la Parte H (210 mg, 0,60 mmoles) en diclorometano (30 ml) se añadió tribromuro de boro (10 ml, 1M en diclorometano). La mezcla se agitó durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo, se extrajo con metanol al 1% en diclorometano, se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El 4-carboxamido-5-hidroxi-9-fenilmetil-4, 5-dihidrotio?irano[3, 4-b] indol bruto se disolvió en 13 ml de DMF y la solución resultante se trató con hidruro sódico (50 mg, 60% en aceite mineral, 1,25 mmoles) durante 5 minutos y después con bromoacetato de etilo (0,09 ml, 1,2 mmoles) durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se lavó, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (metanol al l%-2% en diclorometano) para dar el producto, 79 mg, 31%, en forma de una espuma amarilla. MS FIA 425,2 (M+l) Análisis Elemental para C23H2N204S: Calculado: C, 65,07; H, 5,57; N, 6,47 Encontrado: C, 65,88; H, 5,57; N, 6,47. J. Preparación de ácido (4-carboxamido-9-fenilmetil) -4, 5-dihidrotiiopirano [3,4-b] -indol-5-il) oxiacético A una solución del producto de la Parte I (53, 7 mg, 0,13 mmoles) en una mezcla de disolventes (5 ml, tetrahidrofurano:metanol:agua, 3:1:1), se añadió hidróxido de litio (~2,5 equivalentes) La solución se aqitó durante una noche, se acidificó a pH ~ 2 y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título, 37 mg, 74%, en forma de un sólido amarillo. MS FIA 397,1 (M+l) Análisis Elemental para C2?H2oN204S: Calculado: C, 63,62; H, 5,08; N, 7,07. Encontrado: C, 63,83; H, 5,33; N, 6,87.

Ejemplo 7 3,4-Dihidro-4-carboxamidol-5-metoxi-9- fenilmetilpirano [3, 4-b] indol A. Preparación de [4-metoxiindol-3-il] acetato de etilo. A una solución de 2,94 g (20 mmoles) de 4-metoxiindol en 150 ml de tetrahidrofurano, se añadieron lentamente 13 ml de n-butil litio (1,6 M en hexano; 20 mmoles) seguido - por la adición lenta de 20 ml de cloruro de cinc (1,0 M en éter etílico; 20 mmoles) a 0-5°C. El baño de refrigeración se retiró, la solución se agitó durante 2 horas y después se trató con 2,1 ml (25 mmoles) de bromoacetato de etilo durante 19 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexano/éter etílico al 10-50% para dar el material de partida (40%) y después el producto, 2,3 g, 50%, en forma de ?n. aceite. XH RMN (CDCl3)d 1,25 (t, 3H) , 3,85 (s, 3H), 3,90 (s, 2H) , 4,10 (q, 2H) , 6,45 (d, 1H) , 6,90 (d, 1H), 6,95 (s, 1H) , 7,05 (t, 1H) , 8,00 (s a, 1H) .

B. Preparación de [4-metoxi-l-fenilmetilindol-3-il] acetato de etilo Una solución de 1,6 g (6,9 mmoles) del producto de la parte A en 75 ml de dimetilformamida y 10 ml de tetrahidrofurano, se trató en porciones con 300 mg de hidruro sódico (60% en aceite mineral; 7,5 mmoles), después con 1,0 ml (8,4 mmoles) de bromuro de bencilo durante 4 horas, y después se diluyó con acetato d etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexano/éter etílico al 10-20% para dar el producto, 1,0 g, 45%, en forma de un aceite. aH RMN (CDCl 3) d : 1,25 (t, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 3,90 (s, 2H), 4,19 (q, 2H) , 5,25 (s, 2H) , 6,50 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,05 (t, 1H) , 7,10 (d, 2H) , 7,25 (m, 3H) . MS ES+ 324,0 (M+l). C. Preparación de 2- [4-metoxi-l-fenilmetilindol-3-il]-3-fenilmetoxipropionato de etilo. A una solución aqitada del producto de la Parte B (1,4 q 4,3 mmoles) en 50 ml de tetrahidrofurano, se añadió lentamente hexametildisilazida de potasio (9,54 ml, 0,5 M en tolueno; 4,77 mmoles a -75°C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se agitó durante un par de minutos y se trató con clorometil bencil éter (1,7 g, 8,6 mmoles) a -75°C. La mezcla de reacción se agitó a -75°C durante 0,5 horas y se vertió en una mezcla de salmuera y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (3:1 de hexanos:acetato de etilo) para dar el producto en forma de un aceite amarillo, 1,34 g, 70,3%. XH RMN (CDC13) : 1,22 (t, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,94 (dd, 1H) , 4,21 (m, 3H) , 4,56 (s, 2H), 4,75 (dd, 1H) , 5,20 (s, 2H) , 6,40 (d, 1H) , 6,81 (d, 1H), 7,02-7,34 (m, 7H) . D. Preparación de 2- [4-metoxi-l-fenilmetilindol-3-il] -3-hidroxipropionato de etilo. A una solución agitada del producto de la parte C (0,33 g) en acetato de etilo (50 ml) se añadió Pd al 5%/C (0,17 g) y 1 ml de ácido clorhídrico 1 N. La mezcla de reacción se agitó bajo aproximadamente 1 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se filtró, se neutralizó con solución de bicarbonato sódico y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para dar el producto, 0,23 g, 89%, en forma de un aceite amarillo. XH RMN (CT>C13) d: 1,21 (t, 3H) , 3,87 (s, 3H), 3,92 (dd, 1H), 4,20 8m, 3H) , 4,44 (dd, 1H) , 5,21 (s, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,84 (d, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 7,00 (m, 3H), 7,30 (m, 3H) . E. Preparación de 2- [4-metoxi-l-fenilmetilindol-3-il]-3-metoxipropionato de etilo. A una solución agitada del producto de la Parte D (Ó, 26 g, 0,74 mmoles) en 18 ml de tetrahidrofurano se añadió lentamente hexametildisilazida de potasio (1,63 ml, 0,5 M en tolueno, 0,815 mmoles) a -75°C. A la mezcla de reacción se añadió yodometil metil éter (0,13 ml, 1,48 mmoles) a -75°C después de agitar durante 2 minutos a la misma temperatura. La mezcla se diluyó con salmuera y acetato de etilo después de 15 minutos a -75°C. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (4:1 a 3.1 de hexanos.acetato de etilo) para dar el producto, 0,23 g, 79,3%, en forma de un aceite amarillo. XH RMN (CDC13) d: 1.21 (t, 3H), 3,35 (s, 3H) , 3,91 (s, 3H) , 9,95 (m, 2H) , 4.22 (q, 2H), 4,65 (s, 2H) , 4,72 (dd, 1H) , 5,21 (s, 2H) , 6,41 (d, 1H), 6,82 (d, 1H) , 7,04 (m, 4H) , 7,24 (m, 3H) .

F. Preparación de 3,4-dihidro-4-etoxicarbonil-5-metoxi-9-fenilmetilpirano [3,4-b] iridol. A una solución aqitada de eterato trifluoruro de boro (0,071 ml, 0,55 mmoles) en diclorometano (6 ml) , se añadió lentamente una solución del producto de la Parte E (148 mg, 0,37 mmoles) en diclorometano (4 ml) a 0-5°C. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 0,5 horas hasta completar la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (1_1 de hexanos:éter etílico) para dar el producto, 49,3 mg, 36,2%, en forma de un sólido blanco. XH RMN (CDC13) : 1,21 (t, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,05 (dd, 1H) , 4,15 ( , 1H) , 4,24 ( , 3H), 4,60 (d, 1H) , 4,78 (d, 1H) , 5,04 (d, 1H) , 5,18 (d, 1H), 6,44 (d, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 7,01 (m, 3H) , 7,22 (m, 3H) . G. Preparación de 3, 4-dihidro-4-carboxamidol-5-metoxi-9-fenilmetilpirano [3, 4-b] indol A una solución del producto de la Parte F (490 mg, 1,34 mmoles) en benceno (60-80 ml) se añadió amida de metilcloroaluminio preparada recientemente (0,67 M, 60 ml, 40 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 24 horas, se enfrió, se descompuso mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N y 'se diluyó con acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano7metanol al 1-2% para dar el producto, 335 mg, 74,6%. MS FIA 337,2 (M+l) Análisis Elemental para C20H2oN203S: Calculado: C, 71,41; H, 5,99; N, 8,33. Encontrado: C, 71,51; H, 6,19; N, 8,26. Ejemplo 8 Preparación del ácido 2-[ (2, 9-bis-bencil-4-carbamoil- 1,2,3, 4-tetrahidro-beta-carbolin-5-il) oxi] acético A. Preparación de 4- (terc-butildimetilsilil) oxindol. Se añadió imidazol (15,3 g, 225 mmoles) a una solución de 4-hidroxiindol (20 g, 150 mmoles) en 300 ml de cloruro de metileno anhidro a temperatura ambiente. La mezcla resultante se trató con cloruro de terc-butildimetilsililo (25 g, 165 mmoles) . Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en 300 ml de agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con metileno (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite negro. El residuo bruto se purificó sobre una Prep 500 (gel de sílice; acetato d etilo del 0% l 5%/hexanos) para dar el compuesto del título en forma de un sólido céreo púrpura claro con un rendimiento cuantitativo. MS (electronebulización, NH4OAc) m/e [M+l]+ 248, [M-l]~ 246. Análisis Elemental para C?4H2?NOSi: Calculado: C, 67,96; H, 8,55; N, 5,66. Encontrado: C, 69,10; H, 8,79; N, 5,70. B. Preparación de ácido etil [4-(terc-H-butildimetilsili)oxindol]-3-acético. Una solución de indol (78) (247 mq, 1,00 mmoles) en tetrahidrofurano seco (2 ml) bajo una atmósfera de nitróqeno, se enfrió hasta -10°C y después se añadió qota a gota, durante 30 segundos, por medio de una jeringa, n-butil-litio (0,625 ml, 1,00 mmoles) 1,6 M en hexanos. La solución resultante se agitó durante 15 minutos y se añadió de una vez cloruro de cinc (1,0 ml, 1,0 mmoles), 1 M en éter. La solución se agitó durante 2 horas mientras que se calentaba hasta la temperatura ambiente. A esta solución se añadió yodoacetato de etilo (0,118 ml, 1,00 mmoles, todo de una vez. La mezcla se aqitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó directamente sobre qel de sílice (columna de 30 x 35 mm) eluyendo con cloruro de metileno. La concentración de las fracciones apropiadas produjo 192 mq (57,8%) del producto del título en forma de un sólido blanco. MS (electronebulización, NH40Ac) m/e ' [M+l] + 334, [M-l]" 332. Análisis Elemental para Ci8H2N03Si: Calculado: C, 64,86; H, 8,11; N, 4,20. Encontrado: C, 65,11; H, 8,02; N, 4,24. C. Preparación de ácido etil [2, 9-bis-bencil-5- (terc-butildimetilsilil) oxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-beta-carbolina] -4-acéticondol]-3-acético. Una solución del éster (79) (5,08 q, 15,2 mmoles) en tetrahidrofurano seco (100 ml) se enfrió hasta -78°C y después se trató qota a qota con bis (trimetilsilil) amida de potasio 0,5 M en tolueno (32 ml, 16 mmoles). La solución resultante se aqitó durante 10 minutos y después se añadió de una vez yoduro de bencilo (3,32 q, 15,2 mmoles). Se retiró el baño de refriqeración, la mezcla se calentó rápidamente hasta 0°C y después lentamente hasta la temperatura ambiente. Después de agitar durante 75 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se suspendió en éter y se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 10%, agua y solución saturada de bicarbonato sódico. La solución etérea se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice (columna de 70 x 130 - mm) eluyendo con 500 ml de cloruro de metileno. Las fracciones apropiadas se reunieron y se concentraron al vacío para producir 5,90 g (91%) de ' ácido etil [l-bencil-4- (terc-butildimetilsilil)oxindol]-3-acético en forma de un aceite pardo. Se combinaron bencil amina (2,14 g, 20,0 inmoles) y paraformaldehído (1,80 g, 120 mmoles y se calentaron a reflujo en metanol anhidro (10 ml) durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío y se secó al vacío durante 30 minutos para producir bencil bis (metoximetil) amina bruta en forma de un aceite blanco acuoso. Este material se usó inmediatamente sin purificación. A una solución enfriada de ácido etil [l-bencil-4- (terc-butildimetilsilil)oxindol] -3-acético 8190 mg, 0,45 mmoles) en tetrahidrofurano seco (2 ml), se añadió gota a gota, y mediante una jeringa bis (trimetilsilil) amida de potasio (0,98 ml, 0,49 mmoles), 0,5 M en tolueno. Después de agitar la mezcla durante 10 minutos, se añadió de una vez cloruro de trimetilsililo (0,057 ml, 0,45 mmoles). La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se secó durante 30 minutos al vacío para producir el acetal de trimetilsililceteno (81). El acetal de ceteno (81) residual se disolvió inmediatamente en cloruro de metileno (30 ml), al que se añadió bencil bis (metoximetil9amina recién preparada (175 mg, 0,90 mmoles). La mezcla se enfrió hasta -78°C y se trató con cloruro de cinc 1 M en éter (0,9 ml, 0,9 mmoles). La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se aqitó durante un periodo adicional de 45 minutos. La mezcla se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico y " después se pasó a través de un tapón de qel de sílice eluyendo con 1:4 de acetato de etilo/hexano. Las fracciones deseadas se reunieron y concentraron al vacío y después se purificaron adicionalmente sobre un cartucho SCX (lg, Varian) con metanol y amoniaco. Las fracciones deseadas se reunieron, se concentraron y se purificaron sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno para producir 34 mg (14%) del indol triciclico del título. MS (electronebulización, NH0Ac) m/e [M+l]+ 555. Análisis Elemental para 3H42N2?3Si: Calculado: C, 73, 64; H, 7,58; N, 5,05.

Encontrado: C, 73, 42; H, 7,61; N, 5,15.

D. Preparación de ácido etil 2-[ (2, 9-bis-bencil-4-carbamoil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-beta-carbolin-5-il) oxi] acéti-co. Una solución de 565 mg (1,02 mmoles) del compuesto de la Parte C en 10 ml de 1:1 de metanol7tetrahidrofurano se trató con 5 ml (5 mmoles) de hidróxido de litio 1 N bajo urta atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó brevemente, se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas y después se concentró al vacío hasta aproximadamente 5 ml. El pH de la solución se ajustó hasta - 5-6 con ácido clorhídrico 1 N. El precipitado resultante se recogió y se secó para producir 430 mg (102%) de hidroxiácido. Este producto se suspendió con hidroxibenzotriazol (160 mg) , 1,19 mmoles) y clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (940 mg, 2,30 mmoles) en 30 ml de 1:1 de tetrahidrofurano/cloruro de i?etileno. La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos, se saturó con gas ' amoniaco, se agitó vigorosamente durante 1 hora y después se concentró al vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato sódico. La solución de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se pasó a través de un tapón de gel de sílice con acetato de etilo. El eluyente se evaporó para producir 175 mg (43%) de la carboxamida. Este compuesto se disolvió en 3 ml de tetrahidrofurano seco, se enfrió hasta -70°C y se trató con bis (trimetilsilil) amida de potasio 0,5 M en tolueno (0,85 ml, 0,425 mmoles). La solución se agitó durante 10 minutos y después se añadió de una vez bromoacetato de etilo. La reacción se agitó durante 6 horas mientras se calentaba hasta la temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para producir 86 mg (41%) del compuesto del título. MS (electronebulización, NH4OAc) m/e [M+l]+ 498. Análisis Elemental para C3oH3iN30 : Calculado: C, 72, 43; H, 6,24; N, 8,45. Encontrado: C, 72, 54; H, 6,36; N, 8,64.

E. Preparación de ácido 2- [2, 9-bis-bencil-4-carbamoil-1,2,3, 4-tetrahidro-beta-carbol-5-il) oxi] acético. Una solución del compuesto de la Parte D (78 mg, 0,16 mmoles) en 2 ml de 1:1 de tetrahidrofurano7metanol, se agitó con hidróxido de litio 1 M (0,63 ml, 0,63 mmoles) durante 3 horas. La mezcla se concentró al vacío para dar un sólido blanco. El sólido se suspendió en 2 ml de agua y el pH se ajustó a ~ 5-6 con ácido clorhídrico 1 N formando un sólido blanco algo diferente. El nuevo sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para producir 68 mg (93%) del compuesto del título. MS (electronebulización, NH40Ac) m/e [M+l]+ 470. Análisis Elemental para C28H27 3?4- 0,8 H20: Calculado: C, 69, 49; H, 5,96; N, 8,68. Encontrado: C, 69, 50; H, 5,64; N, 8,54.

F. Preparación del clorhidrato del ácido 2- [ (9-bencil-4-carbamoil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-beta-carbolin-5-il) oxi] acético. Una suspensión del compuesto de la Parte E (68 mg, 0,14 mmoles) se trató con 3-4 gotas de HCl 1 N para efectuar la solución. A la solución se añadió paladio al 10% sobre carbono (70 mg) . El matraz se purgó apropiadamente con nitrógeno e hidrógeno y después se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla se filtró y los sólidos se lavaron minuciosamente con metanol. El filtrado se concentró al vacío para producir una mezcla de ácido y éster metílico. La mezcla se trató con LiOH 1 N acuoso (0,3 ml) en aproximadamente 2 ml de metanol durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se acidificó hasta pH = 5 con HCl 1 N provocando la formación de un precipitado. El precipitado se recogió por filtración. El filtrdo se concentró al vacío para dejar un residuo. El sólido recogido y el residuo se purificaron por cromatografía de fase inversa para producir 31 mg (68%) del compuesto del título en forma de la sal HCL. MS (electronebulización) m/e [M+l]+ 380. IR (KBr, cm"1) 3393 (a), 3100-2500 (COOH), 1735, 1671, 1638, 1615, 1445, 1263, 1133, 731, 722. Uso Terapéutico de Compuestos Tricíclicos Se cree que los compuestos descritos en este documento consiquen su acción terapéutica beneficiosa principalmente mediante la inhibición directa de la sPLA2 humana, y no mediante la actuación como antagonistas del ácido araquidónico ni de otros agentes activos por debajo del ácido araquidónico en la cascada del ácido araquidónico, tales como 5-lipooxiqenasas, ciclooxigenasas, etc. El procedimiento de la invención para inhibir la liberación de ácidos grasos mediada por sPLA2, comprende poner en contacto la sPLA2 con una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I) o su sal. Los compuestos de la invención pueden usarse en un procedimiento de tratamiento de un mamífero (por ejemplo, un ser humano) para aliviar los efectos patológicos del choque séptico, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, pancreatitis, trauma, asma bronquial, rinitis alérgica y artritis reumatoide; donde el procedimiento comprende administrar al mamífero un compuesto de fórmula (I) en una cantidad terapéuticamente eficaz. Una cantidad "terapéuticamente eficaz" es una cantidad suficiente para inhibir la liberación de ácidos grasos mediada por sPLA2 y, por lo tanto, para inhibir o prevenir la cascada del ácido araquidónico y sus productos perjudiciales. La cantidad terapéutica de compuesto de la invención necesaria para inhibir la sPLA2 puede determinarse fácilmente tomando una muestra de fluido corporal y ensayándola con respecto al contenido de sPLA2 por procedimientos convencionales. A lo largo de todo este documento, la persona o animal a tratar se describirá como un "mamífero" y se entenderá que el sujeto más preferido es un ser humano. Sin embargo, debe indicarse que el estudio de condiciones adversas del sistema nervioso central en animales no humanos sólo está en el comienzo y que se están ' empezando a usar algunos casos de tales tratamientos. Por consiguiente, se contempla el uso ' de los presentes compuestos en animales no humanos. Se entenderá que los intervalos de dosificación para otros animales necesariamente serán bastante diferentes de las dosis administradas a los seres humanos y, por consiguiente, que se recalcularán los intervalos de dosificación descritos. Por ejemplo, un perro pequeño puede tener solo una décima parte el tamaño típico de un ser humano y, por lo tanto, será necesario usar una dosis mucho más pequeña. La determinación de una cantidad eficaz para un animal no humano se realiza de la misma manera que se describe más adelante en el caso de los seres humanos, y los veterinarios están muy acostumbrados a tales determinaciones.

Formulaciones Farmacéuticas de la Invención Como se ha indicado previamente, los compuestos de esta invención son útiles para inhibir la liberación de ácidos grasos mediada por sPLA2 tales como el ácido araquidónico. Por el término "inhibición" se entiende la prevención o la reducción terapéuticamente siqnificativa en la liberación de ácidos qrasos iniciada por sPLA2 por los compuestos de la invención. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente tiene que ser compatible con los demás inqredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor de la misma. En qeneral, los compuestos de la invención se administran, de la forma más deseable, a una dosis que generalmente produce resultados eficaces sin provocar ningún efecto secundario grave y pueden administrarse como una sola dosis unitaria o, si se desea, la dosis puede dividirse en subunidades convenientes administradas a tiempos adecuados a lo largo del día. La dosis específica de un compuesto administrado de acuerdo con esta invención para obtener efectos terapéuticos o profilácticos, por supuesto, se determinará por las circunstancias particulares que rodean al caso, incluyendo, por ejemplo, la vía de administración, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la afección a tratar y la qravedad de los síntomas del paciente. Las dosis diarias típicas contendrán un nivel de dosificación no tóxico de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal de un compuesto activo de esta invención.

Preferiblemente, la formulación farmacéutica está en forma de dosificación unitaria. La forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula o comprimido, o el número apropiado de cualquier de éstos. La cantidad de inqrediente activo en una dosis unitaria de composición puede variarse o ajustarse desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 miliqramos o más, de acuerdo con el tratamiento particular implicado. Se apreciará que puede ser necesario realizar variaciones rutinarias a la dosis dependiendo de la edad y estado del paciente. La dosis también dependerá de la vía de administración. Una afección "crónica" siqnifica una afección deteriorante del lento progreso y de permanencia prolongada. Como tal, se trata cuando se diagnostica y se continúa el tratamiento a lo largo de todo el curso de la enfermedad. Una afección "aguda" es una exacerbación de corto curso seguida por un período de remisión. En un caso agudo, el compuesto se administra al comienzo de los síntomas y se interrumpe cuando desaparecen los síntomas. • La pancreatitis, el shock inducido por trauma, el asma bronquial, la rinitis alérqica y la artritis reumatoide pueden producirse como un caso agudo o como un caso crónico. Así pues, el tratamiento de estas afecciones contempla las formas tanto agudas como crónicas. El choque séptico y la insuficiencia respiratoria en adultos, por otra parte, son afecciones agudas tratadas cuando se diagnostican. El compuesto puede administrarse por una diversidad de vías incluyendo la vía oral, en aerosol, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Las formulaciones farmacéuticas de la invención se preparan mediante la combinación (por ejemplo, mezcla) de una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la invención junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable para los mismos. Las presentes formulaciones farmacéuticas se preparan por procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y fácilmente adquirible. Para fabricar las composiciones de la presente invención, el inqrediente activo normalmente se mezclará con un vehículo, será diluido por un vehículo o se encerrará dentro de un vehículo que puede estar en forma de una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido que actúa como vehículo, o puede estar en forma de comprimidos, pildoras, polvos, grageas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma sólida o en un medio líquido) o pomadas, que contienen, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo. Los compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente antes de la administración. En el caso de las formulaciones farmacéuticas, puede usarse cualquier vehículo adecuado conocido en la técnica. En tales formulaciones, el vehículo puede ser sólido, líquido o una mezcla de un sólido y un líquido. Las formulaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos y cápsulas. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como aqentes aromatizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, aglutinantes, agentes disgregantes de comprimidos y materiales de encapsulación. Los comprimidos para la administración oral pueden contener excipientes adecuados tales como carbonato calcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato calcico, junto con agentes disgregantes tales como maíz, almidón o ácido algínico, y/o agentes aglutinantes, por ejemplo, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en mezcla con el inqrediente activo finamente dividido. En los comprimidos, el ingrediente activo se mezcla con un vehículo que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos preferiblemente contienen de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 99 por ciento en peso del ingrediente activo que es el nuevo -compuesto de esta invención. Los vehículos sólidos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, hipromelosa, carboxihipromelosa sódica, ceras de bajo punto de fusión y manteca de cacao. Las formulaciones en forma líquida estériles incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo puede disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua, estéril, un disolvente orgánico estéril o una mezcla de ambos. El ingrediente activo a menudo puede disolverse en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, propilenglicol acuoso. Otras composiciones pueden obtenerse dispersando el ingrediente activo finamente dividido en almidón acuoso o solución de carboxihipromelosa sódica o en un aceite adecuado.

Las siguientes formulaciones farmacéuticas 1 a 8 son sólo ilustrativas y no pretenden limitar el alcance de la invención de forma alguna. "Ingrediente activo" se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo. Formulación 1 Se preparan cápsulas de gelatina dura usando los siguientes ingredientes: Cantidad (mg/cápsula) Ácido 2-[4-oxo-5-carboxamido -9- (4-Metilbencil) -Si?-pirido [3, 4-Jb] indolil] acético 250 Almidón, seco 200 Estereato de magnesio 10 Total 460 mg Formulación 2 Se prepara un comprimido usando los ingredientes indicados a continuación: Cantidad (mg/comprimido) Ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido -9- [4- (trifluorometil) bencil) -5 -pirido [3, 4-Jb] indolil] acético 250 Celulosa, microcristalina' 400 Dióxido de silicio, sin volátiles 10 Ácido esteárico 5 Total 665 mg Los componentes se mezclan y comprimen para formar comprimidos que pesan, cada uno, 665 mg. Formulación 3 Se • prepara una solución de aerosol que contiene los siguientes componentes: Peso Ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido -9- [3- (benzoilbencil) -9H-pirido [3, -b] indolil] acético 0,25 Etanol 25,75 Propelente 22 (Clorodifluoro metano) 74, 00 Total 100,00 . El compuesto activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una porción del propelente 22, se enfría hasta 30°C y se transfiere a un dispositivo de llenado. Después se introduce la cantidad necesaria en un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el resto del propelente. Después se ajustan las unidades de válvula al recipiente. Formulación 4 Se fabrican comprimidos, cada uno con 60 mg de ingrediente activo, como se indica a continuación: Ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido -9- (2,4, 6-trifluorobencil) -9E-pirido [3,4-Jb] indolil] acético 60 mg Almidón 45 mg Celulosa microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidona (como una solución al 10% en agua) 4 mg Carboximetilalmidón sódico 4,5 mg Estereato de magnesio 0,5 mg Talco 1 mg Total 150 mg El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de in tamiz de malla de EE.UU. No. 45 y se mezclan minusiosamente. La solución acuosa que contiene polivinilpirrolidona se mezcla con el polvo resultante y la mezcla después se pasa a través de u tamiz de malla de EE.UU. No. 14. Los granulos así producidos se secan a 50°C y se pasan a través de un tamiz de malla de EE.UU. No. 18. Después se añaden el carboximetilalmidón sódico, el estereato de magnesio y el talco, previamente pasados a través de un tamiz de malla de EE.UU. No. 60, a los granulos que, después de la mezcla, se comprimen en una máquina de fabricar comprimidos para producir comprimidos con un peso, cada uno, de 150 mg. Formulación 5 Se fabrican cápsulas, conteniendo cada una 80 mq de inqrediente activo, como se indica a continuación: Ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido -9- (2-fluorobencil)-5í-"-pirido[3,4-b] indolil] acético 80 mg Almidón 59 mg Celulosa microcristalina 59 mg Estearato 2 mg Total 200 mg El ingredienta activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla de EE.UU. No. 45 y se introducen en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 200 mg. Formulación 6 Se fabrican supositorios, conteniendo cada uno 225 mg de ingrediente activo, como se indica a continuación: Ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido -9-pentafluorobencil)-3H-pirido [3, 4 -b] indolil] acético 225 mg Glicéridos de ácidos grasos saturados 2,000 mg Total 2,225 mg El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla de EE.UU. No. 60 y se suspende en los gliceridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos usando el calor mínimo necesario. La mezcla después se vierte en un molde de supositorios de capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar.

Formulación 7 Se fabrican suspensiones, conteniendo cada una 50 mg de ingrediente activo por dosis de 5 ml, como se indica a continuación: Ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido -9- (3, 4 , 5-trimetoxibencil ) -9i?-pirido [3, -b] indolil] acético 50 mg Carboximetilcelulosa sódica 50 mg Jarabe 1,25 ml Solución de ácido benzoico 0,10 ml Aromatizante c.v. Color C.V. Agua purificada hasta el total 5 ml El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla de EE.UU. No. 45 y se mezcla con la carboxihipromelosa sódica y el jarabe para formar una pasta uniforme. La solución de ácido benzoico, aromatizante y colorante se diluyen con una parte del agua y se añaden, con agitación. Después se añade suficiente agua para producir el volumen necesario. Formulación 8 Una formulación intravenosa puede prepararse como se indica a continuación: Ácido 2- [4-oxo-5-carboxamido -9- (3, 5-difluorobencil) -9ff-pirido [3, 4-b] indolil] acético 100 mg Solución isotónica salina 1,000 ml La solución de los ingredientes anteriores generalmente se administra por vía intravenosa a un sujeto a una velocidad de 1 ml por minuto. Ejemplo de Ensayo 1 Se usó el siguiente procedimiento de ensayo cromogénico para identificar y evaluar los inhibidores deénico para identificar y evaluar los inhibidores de la fosfolipasa A2 secretada humana recombinante. El ensayo descrito en este documento se ha adaptado para una selección de alto volumen usando placas de microvaloración de 96 pocilios. Una descripción general de este procedimiento de ensayo se encuentra en el artículo "Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphatidylcholina-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader", por Laure J. Reynolds, Lori L: Hughes, y Edward A Dennis, Analytical Biochemistry, 204, págs. 190-197, 1992 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) : Reactivos : • TAMPÓN DE REACCIÓN CaCl2.2H20 (1,47 g/1) KCl (7,455 g/1) Albúmina de suero Bovino (sin ácidos grasos) (1 g/1) (Sigma A-7030, producto de Sigma Chemical Co. St. Louis MO, USA) TRIS HCl (3,94 g/1) pH 7,5 (ajustar con NaOH) TAMPÓN DE ENZIMA 0,05 NaOAc. 3H20, pH 4,5 0,2 NaCl Ajustar el pH a 4,5 con ácido acético DTNB - ácido 5,5'-ditiobis-2-nitrobenzoico DIHEPTANOIL TÍO - PC RACÉMICA 1, 2-bis (heptanoiltio) -1, 2-didesoxi-sn-glicero-3-fosforilcolina racémica TRITÓN X-100™ preparado a 6,249 mg/ml en tampón de reacción para equivaler a 10 M TRITÓN X-100™ ' es un detergente no iónico de polioxietileno suministrado por Pierce Chemical Company 3747 N. Meridian Road, Rockford, Illinois 61101. MEZCLA DE REACCIÓN Un volumen medido de diheptanoil tio PC racémica suministrado en cloroformo a una concentración de 100 µg/ml se lleva a la sequedad y se redisuelve en solución acuosa de detergente no iónico TRITÓN X-100™ 10 milimolar. Se añade tampón de reacción a la solución y después DTNB para dar la Mezcla de Reacción. La Mezcla de Reacción así obtenida contiene sustrato diheptanoil tio-PC 1 µM, detergente Tritón X-100™ 0.29 µM y DTMB 0,12 µM en una solución acuosa tamponada a pH 7,5. Procedimiento de Ensayo: 1. Añadir 0,2 ml de mezcla de reacción a todos los pocilios; 2. Añadir 10 L de compuesto de ensayo (o blanco con disolvente) a los pocilios apropiados, mezclar durante 20 segundos; 3. Añadir 50 nanogramos sPLA2 (10 microlitros) a los pocilios apropiados; 4. Incubar la placa a 40°C durante 30 minutos; .- Leer la absorbancia de los pocilios a 405 nanómetros con un lector de placas automático. Todos los compuestos ' se ensayaron por triplicado. Típicamente, los compuestos se ensayaron a una concentración final de 5 µg/ml. Los compuestos se consideraron activos cuando mostraban una inhibición del 40% o mayor en comparación con las reacciones de control no inhibidas, midiendo a 405 nanómetros. La ausencia de aparición de color a 405 nanómetros demostraba la inhibición. Inicialmnete se observó que los compuestos eran activos cuando se reensayaron para confirmar su actividad y, cuando eran suficientemente activos, se determinaron los valores de CIso« Típicamente, los valores de CI50 (veáse la Tabla I mostrada más adelante) se determinaron mediante la dilución del compuesto de ensayo en serie en dos veces de tal forma que la concentración final de la reacción variaba entre 45 µg/ml y 0,35 µg/ml. Los inhibidores más potentes requerían una dilución siqnificativamente mayor. En todos los casos, se determinó el % de inhibición medido a 405 nanómetros qenerado por las reacciones enzimáticas que contenían inhibidores, con respecto a las reacciones de control no inhibidas. Cada muestra se concentró por triplicado y los valores de resultados se promediaron para la representación y cálculo de los valores de CI5o- Los CI50 se determinaron representando el loq de la concentración frente a los valores de inhibición en un intervalo de inhibición del 10 al 90%. Los compuestos de la presente invención (ejemplos 1-19) se ensayaron en el Ejemplo de Ensayo 1 y se consideraron eficaces a concentraciones menores de 100 µM. Ejemplo de Ensayo 2 Procedimiento: Se sacrificaron cobayas de la cepa Hartley machos (500-700 q) mediante dislocación cervical, se retiraron los pulmones y los corazones intactos y se pusieron en tampón de Krebs aireado (95% de 02: 5% de C02) : Se diseccionaron tiras pleurales dorsales (4 x 1 x 25 mm) de segmentos parenquimales intactos (8 x 4 x 25 mm) cortados paralelos al borde externo de los lóbulos pulmonares inferiores. Dos tiras pleurales adyacentes, obtenidas a partir de un solo lóbulo y que representaban una sola muestra de tejido, se ataron por un extremo y se unieron independientemente a una varilla metálica de soporte. Una varilla estaba unida a un transductor de desplazamiento de fuerzas Grass Modelo FT03C, producto de Grass Medical Instruments Co., Quinci, MA, EE.UU.). Los cambios de la tensión isométrica se representaron en un monitor y reqistrador térmico (producto de Modular Instruments, Malvern, PA) . Todos los tejidos se pusieron en baños de tejido de 10 ml con camisa calefactora mantenida a 37°C. Los baños de tejido se airearon continuamente y contenían solución de Krebs modificada de la siquiente composición milimolar) NaCl, 118,2; KCl, 4,6; CaCl2-2H20, 2,5; MgS0 «7H20, 1,2; NaHC03, 24,8; KH2P04, 1,0; y dextrosa, 10,0. Se usaron tiras pleurales de los lóbulos opuestos del pulmón para realizar experimentos por parejas. Los datos preliminares generados a partir de las curvas de tensión/respuesta demostraron que la tensión en reposo de 800 mg era óptima. Los tejidos se dejaron equilibrar urante 45 minutos según se cambiaba periódicamente el líquido del baño Curvas de concentración acumulativa-respuesta Inicialmente, los tejidos se expusiero 3 veces a KCl (40 µM) para ensayar la viabilidad de los tejidos y obtener una respuesta consistente. Después de registrar la respuesta máxima al KCl, los tejidos se lavaron y se dejo que volvieran al estado inicial antes de la siguiente exposición. Se obtuvieron curvas de concentración acumulativa-respuesta a partir de las tiras pleurales aumentando la concentración de agonistas (sPLA2) en el baño de tejido por incrementos semilogarítmicosio, mientras que la concentración previa permanecía en contacto con los te idos (Ref. 1 supra) . La concentración de aqonistas se aumentó después de alcanzar la. meseta de la contracción producida por la concentración anterior. Se obtuvo una curva de concentración-respuesta de cada tejido. Para minimizar la variabilidad entre los tejidos obtenida a partir de animales diferentes, se expresaron las respuestas contráctiles como un porcentaje de la respuesta máxima obtenida con la exposición final a KCl. Cuando se estudiaron los efectos de diversos fármacos sobre los efectos contráctiles de la sPLA2, los compuestos y sus respectivos vehículos se añadieron a los tejidos 30 minutos antes de comenzar las curvas de concentración-respuesta de sPLA2. Análisis estadístico: Se reunieron los datos de diferentes experimentos y se presentaron como un porcentaje de las propuestas máximas de KCl (media + E.E.). Para estimar los desplazamientos hacia la derecha inducidos por el fármaco en las curvas de la concentración-respuesta, las curvas se analizaron simultáneamente usando procedimientos de modelos estadísticos no lineales similares a los descritos por Waud (1976), Equation 26, p. 163, (Ref.). El modelo incluye cuatro parámetros: la respuesta máxima del tejido, que se consideró iqual para todas las curvas, la DE50 para la curva de control, la pendiente de las curvas y la pA2, la concentración de antaqonista que requiere un aumento del doble del agonista para conseguir una respuesta equivalente. Se determinó que la pendiente de Schild era I, usando procedimientos de modelos estadísticos no lineales similares a los descritos por aud (1976), Ecuación 27, p. 164 (Ref. 2) . Una pendiente de Schild igual a 1 indica que el modelo es coherente con las suposiciones de un antagonista competitivo; por lo tanto, la pA2 puede interpretarse como la KB aparente, la constante de disociación del inhibidor. Para estimar la supresión inducida por fármacos de las respuestas máximas, se determinaron respuestas sPLA2 (10 µg/ml) en ausencia y en presencia del fármaco, y se calculó el porcentaje de supresión para cada par de tejidos. En la Tabla 2 mostrada a continuación se presentan ejemplos representativos de las actividades inhibidoras . Ref. 1 - Van, J.M.: Cumulative dose-response curves.

II. Technique for the making of dose-response curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 143: 299-330, 1963.

Ref. 2 - Waud, D.: Analysis of dose-response relationships. En Avdances in General and Cellular Pharmacology eds Narahashi, Bianchi 1:145-178, 1976. Los compuestos de la presente invención (Ejemplos 1-19) se ensayaron en el Ejemplo de Ensayo 2 y se observó que eran eficaces a concentraciones inferiores a 20 µM. Ejemplo de Ensayo 3 Ensayo de sPLA2 en Ratones Transqénicos Materiales y Procedimientos Los ratones utilizados en estos estudios eran ratones transgénicos maduros, de 6-8 meses de edad, estimulados con ZnS04, de la línea hemicigota 2608a (Fox et. Al. 1996) . Los ratones transgénicos de esta línea expresan SPLA2 humana en el hígado y en otros tejidos y típicamente alcanzan niveles de sPLA2 humana en su circulación de aproximadamente 173 + 10 ng/ml cuando se estimulan al máximo con ZnS04 (Fox, et al. 1996) . Los ratones se enjaularon bajo humedad y temperatura constantes y recibieron alimento y agua ad libitum. La iluminación de la sala de los animales se mantuvo en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas y todos los experimentos se realizaron en el mismo momento del día durante el período de las primeras horas de la mañana.

Para el ensayo intravenoso, se administraron compuestos o vehículo como una embolada IV a través de la vena de la cola en un volumen de 0,15 ml. El vehículo constaba de 1-5% de dimetilfulfóxido, 1-5% de etanol y 10-30% de polietilenglicol 300 en H20; las concentraciones de estos ingredientes se ajustaron de acuerdo con la solubilidad del compuesto. Se extrajo sangre de los ratones por la vía retro-orbital antes de la administración de fármaco o vehículo y 30 minutos, 2 y 4 horas después . Se usaron de tres a seis ratones para cada dosis. Se ensayó la actividad catalítica de PLA2 en el suero con un ensayo micelar mixto modificado de fosfatidilcolina/desoxicolina (Fox, et al . 1996, Schadlich, et al . , 1987) utilizando desoxicolato sódico 3 mM y l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina 1 M. Para el ensayo oral, los compuestos se disolvieron n 1-5% de etanol/10-30% de polietilenglicol 300 en H20 o se suspendieron en dextrosa al 5% en H20 y se administraron mediante una sonda oral . Se preparó suero a partir de la sangre retro-orbital y se ensayó con respecto a la actividad catalítica de PLA2 como se ha indicado anteriormente. Referencias Fox, N., M. Song, J. Schrementi, J.D. Sharp, D. L.

White, D. W. Snyder, L.W, Hartley, D. G. Carlson, N. J. Bach, R. D. Dillard, S. E. Drahei , J. L. Bobbitt, L. Fisher y E. D. Mihelich. 1996. Eur. J. Pharmacol. 308: 195.. Schadlich, H. R., M. Buchler, y H. G. Beger, 1987, J. Clin. Chem. Clim. Biochem. 25, 505. Los compuestos de la presente invención se ensayaron en el Ejemplo de Ensayo 3 y se consideraron eficaces. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (23)

RE IVIND I CAC I ONE S

1. Un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque; A es fenilo o piridilo, donde el nitróqeno está en la posición 5-, 6-, 7- u 8-; uno de B o D es nitrógeno y el otro es carbono; Z es ciclohexenilo, fenilo, piridilo, donde el nitrógeno está en la posición 1-, 2- ó 3-, o un añilo heterocíclico de 6 eslabones que tiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo compuesto por azufre u oxígeno en la posición 1-, 2- ó 3-, y nitrógeno en la posición 1-, 2-, 3- ó 4-; es un enlace sencillo o doble; R20 se selecciona entre grupos (a), (b) y (c), donde; (a) es -alquila de 5 a 20 átomos de carbono, -alquenilo de 5 a 20 átomos de carbono, -alquinilo de 5 a 20 átomos de carbono, radicales carbocíclicos o radicales heterocíclicos, o (b) es un miembro de (a) sustituido con uno o más sustituyentes no interferentes, seleccionados independientemente; o (c) es el grupo -(L)-R80; donde (L)- es un grupo de unión divalente de 1 a 12 átomos, seleccionado entre carbono, hidrógeno, oxígeno, nitrógeno y azufre; donde la combinación de átomos en -(L)- se selecciona entre el grupo compuesto por (i) sólo carbono e hidrógeno, (ii) sólo un azufre, (iii) sólo un oxígeno, (iv) sólo uno o dos nitrógenos e hidrógeno, (v) carbono, hidrógeno y sólo un azufre, y (vi) carbono, hidrógeno y sólo oxígeno; y donde R80 es un grupo seleccionado entre (a) o (b) ; R21 es un sustituyente no interferente; R1' es -NHNH2, -NH2 o -CONH2; R2' se selecciona entre el grupo compuesto por -OH y -0(CH2)tR5' donde R5'donde es H, -Cn, -NH2, -CONH2, -CONR9R10, -NHS02R15; -C0NHS02R15, donde R15 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -CF3; fenilo o fenilo sustituido con -C02H o -C02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y (La)- (qrupo ácido), donde -(La)- es un conector ácido que tiene una lonqitud de conector ácido de 1 a 7, y t es 1-5; R3'se selecciona entre sustituyentes no interferentes, radicales carbocíclicos, radicales carbocíclicos sustituidos con sustituyentes no interferentes, radicales heterocíclicos y radicales heterocíclicos sustituidos con sustituyentes no interferentes; o un racemato, solvato, tautómero, isómero óptico, derivado profármaco o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que uno de A o Z es un anillo heterocíclico; y cuando D es nitróqeno, el heteroátomo de Z se selecciona entre el grupo compuesto por azufre u oxígeno en la posición 1-, 2- ó 3- y el nitrógeno en la posición 1-, 2-, 3- ó 4-.

2. Un compuesto de la fórmula (II) (II) caracterizado porque; R1 es -NHNH2 o -NH2; R se selecsiona entre el grupo compuesto por -OH y -0(CH2)mRs, donde R5 es H, -C02H, -C02(alqui1o de 1 a 4 átomos de carbono); -P(0)(R6R7), donde cada uno de R6 y R7 es independientemente -OH u' -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; -S03H, -S03 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tetrazolilo, -CN, NH2, -NHS02R1S; -C0NHS02R15, donde R15 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -CF3, fenilo o fenilo sustituido con C02H o -C02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono donde m es 1-3; R3'es H, -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo sustituido con -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo o -CF3; -CH20Si-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, furilo, tiofenilo, -hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o -(CH2)nR8/ donde R8 es H, -C0NH2, -NR9R10, -CN o fenilo, donde R9 y R10 son independientemente -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono 0 -fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y n es 1 a 8; R4 es H, -alquilo de 5 a 14 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, piridilo, feni Ilo o fenilo sustituido con -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo, CF3, -OCF3, -alcoxi- de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, -alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, fenoxi o naftilo; A es fenilo o piridilo, donde el nitróqeno está en la posición 5-, 6-, 7- u 8-; Z es ciclohexenilo, fenílo, piridilo, donde el nitróqeno está en la posición 1-, 2- ó 3-, o un anillo heterocíclico de 6 eslabones que tiene un heteroátomo seleccionado entre el qrupo compuesto por azufre u oxíqeno en la posición 1, 2 ó 3, y nitróqeno en la posición 1, 2, 3 6 4, o donde un carbono en el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con =0, o un racemato, solvato, tautómero, isómero óptico, derivado profármaco o sal del mismo farmacéuticamente aceptables; con la condición de que uno de A o Z sea un anillo heterocíclico.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque se selecciona entre el qrupo compuesto por el ácido (R,S) - (9-bencil-4-carbamoil-l-oxo-3-tia-l,2, 3, 4,-tetrahidrocarbazol-5-il) oxiacético; ácido (R,S) - (9-bencil-4-carbamoil-l-oxo-3-tia-1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol-5-il) oxiacético; ácido [N-bencil-l-carbamoil-l-aza-1,2, 3, 4-tetrahidrocarbazol-8-il] oxiacético; 4-metoxi-6— etoxicarbonil-10-fenilmetil-6,7,8, 9-tetrahidropirido[l,2-a] indol; ácido (4-carboxamido-9-fenilmetil-4,5-dihidrotiopirano [3,4- b] indol-5-il) oxiacético; 3, 4-dihidro-4-carboxamidol-5- metoxi-9-fenilmetilpirano[3,4-b]indol; ácido 2-[(2,9-bis- bencil-4-carbamoil-l,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-5- il) oxi] acético o un racemato, solvato, tautómero, isómero óptico, derivado profármaco o sal del mismo, farmacéuticamente aceptable.

4. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable para el mismo.

5. Una formulación farmacéutica, caracterizada porgue comprende un compuesto de fórmula II de acuerdo con la reivindicación 2, junto con un vehículo o diluyente • farmacéuticamente aceptable para el mismo.

6. Una formulación farmacéutica adaptada para el tratamiento de una afección asociada con la inhibición de sPLA2, caracterizada porque contiene un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable para el mismo.

7. Una formulación farmacéutica adaptada para el tratamiento de una afección asociada con la inhibición de sPLA2, caracterizada porque contiene un compuesto de fórmula II de acuerdo con la reivindicación 2, junto con un vehículo o diluyente farmacéutico aceptable para el mismo.

8. Un procedimiento para inhibir selectivamente sPLA2 en un mamífero en necesidad de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) en la que; A es fenilo o piridilo, donde el nitróqeno está en la posición 5~, ß 7-u 87 uno de B o D es nitrógeno y el otro es carbono; Z es ciclohexenilo, fenilo, piridilo, donde el nitrógeno está en la posición 1-, 2- ó 3t o un añilo heterocíclico de 6 eslabones que tiene un heteroátomo seleccionado entre el qrupo compuesto por azufre u oxíqeno en la posición 1, 2 ó 3, y nitróqeno en la posición 1-, 2r, 3"ó 47 es un enlace sencillo o doble; R20 se selecciona entre grupos (a), (b) y (c), donde; (a) es -alquilo de 5 a 20 átomos de carbono, -alquenilo de 5 a 20 átomos de carbono, -alquinilo de 5 a 20 átomos de carbono, radicales carbocíclicos o radicales heterocíclicos, o (b) es un miembro de (a) sustituido con uno o más sustituyentes no interferentes, seleccionados independientemente; o (c) es el grupo -(L)-R80; donde (L)- es un grupo de unión divalente de 1 a 12 átomos, seleccionado entre carbono, hidrógeno, oxígeno, nitrógeno y azufre; donde la combinación de átomos en -(L)- se selecciona entre el grupo compuesto por (i) sólo carbono e hidrógeno, (ii) sólo un azufre, (iii) sólo un oxígeno, (iv) sólo uno o dos nitrógenos e hidrógeno, (v) carbono, hidrógeno y sólo un azufre, y (vi) carbono, hidrógeno y sólo oxígeno; y donde R80 es un grupo seleccionado entre (a) o (b) ; R21 es un sustituyente no interferente; R1' es -NHNH2, -NH2 O -C0NH2; R2' se selecciona entre el grupo compuesto por -OH y -0(CH2)tR5' donde R5'donde es H, -Cn, -NH2, -C0NH2, -CONR9R10, -NHS02R15; -CONHS02R15, donde R15 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -CF3; fenilo o fenilo sustituido con -C02H o -C02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y (La)- (qrupo ácido), donde -(La)- es un conector ácido que tiene una lonqitud de co'nector ácido de 1 a 7, y t es 1-5; R3'se selecciona entre sustituyentes no interferentes, radicales carbocíclicos, radicales carbocíclicos sustituidos con sustituyentes no interferentes, radicales heterocíclicos y radicales heterocíclicos sustituidos con sustituyentes no interferentes; o un racemato, solvato, tautómero, isómero óptico, derivado profármaco o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que uno de A o Z es un anillo heterocíclico; y cuando D es nitróqeno, el heteroátomo de Z se selecciona entre el grupo compuesto por azufre u oxígeno en la posición -tr, 2- ó 3-- y el nitrógeno en la posición 1-, 2- 3- ó 4-w

9. Un procedimiento para inhibir selectivamente SPLA2 en un mamífero en necesidad de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (II) 'de acuerdo con la reivindicación 2. (II) en la que; R1 es -NHNH2 o -NH2; R2 se selecciona entre el grupo compuesto por -OH y -OÍCH^R5, donde R5 es H, -C02H, -C02(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); -P(0) (R6R7), donde sada uno de R6 y R7 es indep Iendientemente -OH u -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; -S03H, -S03 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tetrazolilo, -CN, NH2, -NHS02R15; -C0NHS02R15, donde R1S es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -CF3, fenilo o fenilo sustituido con C02H o -C02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono donde m es 1-3; R3 es H> -O-al quilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo sustituido con -alquilo de 1 a 6 átomos 'de carbono, halo o -CF3; -CH20si-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, furilo, tiofenilo, -hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o -(CH2)nR8, donde R8 es H, -CONH2, -NR9R10, -CN o fenilo, donde R9 y R10 son independientemente -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o -fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y n es 1 a 8; R4 es H, -alquilo de 5 a 14 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, piridilo, fenilo o fenilo sustituido con -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo, CF3, -OCF3, -alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, -alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, fenoxi o naftilo; A es fenilo o piridilo, donde el nitróqeno está en la posición 5-, 6> 7-u Q-f Z es ciclohexenilo, fenilo, piridilo, donde el nitrógeno está en la posición 1-, 2r ó 3-, o un anillo heterocíclico de 6 eslabones que tiene un heteroátomo seleccionado entre el qrupo compuesto por azufre u oxígeno en la posición I7 2-6 3 y nitrógeno en la posición I7 2-, 3- ó 4 ? o donde un carbono en el anillo heterociclico está opcionalmente sustituido con =0, o un racemato, solvato, tautómero, isómero óptico, derivado profármaco o sal del mismo farmacéuticamente aceptables; con la condición de que uno de A o Z sea un anillo heterocíclico.

10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque el mamífero es un ser humano.

11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque el mamífero es un ser humano.

12. Un procedimiento para aliviar los efectos patológicos de enfermedades relacionadas con sPLA2, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en una cantidad suficiente para inhibir la liberación de ácidos qrasos mediada por sPLA2 y, por lo tanto, inhibir o prevenir la cascada del ácido araquidónico y sus productos perjudiciales.

13. Un procedimiento para aliviar los efectos patológicos de enfermedades relacionadas con sPLA2, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento un compuesto de fórmula II de acuerdo con la reivindicación 2, en una cantidad suficiente para inhibir la liberación de ácidos qrasos mediada por sPLA2 y, por lo tanto, inhibir o prevenir la cascada del ácido araquidónico y sus productos perjudiciales .

14. El uso de uno compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para aliviar los efectos patológicos de enfermedades relacionadas con sPLA2, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento un compuesto de fórmula I.

15. Un procedimiento de la reivindicación 8, caracterizado porque el compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por ácido (R,S) - (9-bencil-4-carbamoil-l-oxo-3-tia-l, 2, 3, 4, -tetrahidrocarbazol-5-il) oxiacético; ácido (R,S) - (9-bencil-4-carbamoil-l-oxo-3-tia-l,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il) oxiacético; ácido [N-bencil-1-carbamoil-l-aza-1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol-8- il] oxiacético; 4-metoxi-6—metoxicarbonil-10-fenilmetil-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol; ácido (4-carboxamido-9-fenilmetil-4, 5-dihidrotiopirano [3,4-b] indol-5-il) oxiacético; 3, 4-dihidro-4-carboxamidol-5-metoxi-9-fenilmetilpirano[3, 4-b] indol; ácido 2-[(2,9-bis-bencil-4-carbamoil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-beta-carbolin-5-il) oxi] acético o un racemato, solvato, tautómero, isómero óptico, derivado profármaco o sal del mismo, farmacéuticamente aceptable.

16. Un procedimiento de la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto se selecciona entre el qrupo compuesto por ácido (R,S) - (9-bencil-4-carbamoil-l-oxo-3-tia-l, 2, 3, 4, -tetrahidrocarbazol-5-il) oxiacético; ácido (-R,S)-(9-bencil-4-carbamoil-l-oxo-3-tia-l,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il) oxiacético; ácido [N-bencil-1-carbamoil-l-aza-1, 2, 3, -tetrahidrocarbazol-8-il] oxiacético; 4-metoxi-6—metoxicarbonil-10-fenilmetil-6,7, 8, 9-tetrahidropirido[l,2-a] indol; ácido (4-carboxamido-9-fenilmetil-4, 5-dihidrotiopirano [3,4-b] indol-5-il) oxiacético; 3, 4-dihidro-4-carboxamidol-5-metoxi-9-fenilmetilpirano[3,4-b]indol; ácido 2-[(2,9-bis-bencil-4-carbamoil-l,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-5-il) oxi] acético o un racemato, solvato, tautómero, isómero óptico, derivado profármaco sal del mismo, farmacéuticamente aceptable.

17. Un procedimiento para inhibir sPLA2, caracterizado porque comprende poner en contacto sPLA2 con un compuesto de fórmula II de acuerdo con la reivindicación 1.

18. Un procedimiento para inhibir sPLA2, caracterizado porque comprende poner en contacto sPLA2 con un compuesto de fórmula II de acuerdo con la reivindicación 2.

19. Un procedimiento de tratamiento de sepsis, choque séptico, artritis reumatoide, osteoartritis, accidentes cerebrovasculares, apoptosis, asma, bronquitis crónica, bronquitis aguda, fibrosis quística, enfermedad inflamatoria del intestino o pancreatitis, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula en la que; A es fenilo o piridilo, donde el nitróqeno está en la posición 5,6, 7 u 8; uno de B o D es nitrógeno y el otro es carbono; Z es ciclohexenilo, fenilo, piridilo, donde el nitrógeno está en la posición 1-, 2- ó 3-, o un anillo heterocíclico de 6 eslabones que tiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo compuesto por azufre u oxígeno en la posición 1-, 2- ó 3-, y nitrógeno en la posición 1-, 2-, 3- ó 4-; es un enlace sencillo o doble; R20 se selecciona entre grupos (a), (b) y (c), donde; (a) es -alquilode 5 a 20 átomos de carbono, -alquenilo de 5 a 20 átomos de carbono, -alquinilo de 5 a 20 átomos de carbono, radicales carbocíclicos o radicales heterocíclicos, o (b) es un miembro de (a) sustituido con uno o más sustituyentes no interferentes, seleccionados independientemente; o (s) es el grupo -(T-)-R80; donde (T,)- es un grupo de unión divalente de 1 a 12 átomos, seleccionado entre carbono, hidrógeno, oxígeno, nitrógeno y azufre; donde la combinación de átomos en -(L)- se selecciona entre el grupo compuesto por (i) sólo carbono e hidrógeno, (ii) sólo un azufre, (iii) sólo un oxígeno, (iv) sólo uno o dos nitrógenos e hidrógeno, (v) carbono, hidrógeno y sólo un azufre, y (vi) carbono, hidrógeno y sólo oxígeno; y donde R80 es un grupo seleccionado entre (a) o (b) ; >21 es ?n s?stit?yente no interferente; R1 es -NHNH2, -NH2 o -CONH,; R2' se selessiona entre el grupo compuesto por -OH y - 0(CH2)tR5' donde R5'donde es H, -Cn, -NH2, -C0NH2, -C0NR9R10, -NHS02R15; -C0NHS02R15, donde R15 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -CF3; fenilo o fenilo sustituido con -C02H o -C02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y (La)- (qrupo ácido), donde -(La)- es un conector ácido que tiene una lonqitud de conector ácido de 1 a 7, y t es 1-5; R3'se> selecciona entre sustituyentes no interferentes, radicales carbocíclicos, radicales carbocíclicos sustituidos con sustituyentes no interferentes, radicales heterocíclicos y radicales heterocíclicos sustituidos con sustituyentes no interferentes; o un racemato, solvato, tautómero, isómero óptico, derivado profármaco o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que uno de A o Z es un anillo heterocíclico; y cuando D es nitróqeno, el heteroátomo de Z' se selecciona entre el grupo compuesto por azufre u oxíqeno en la posición 1-, 2- ó 3- y el nitróqeno en la posición 1-, 2-, 3- ó 4-,

20. Un procedimiento de tratamiento de sepsis, choque séptico, artritis reumatoide, osteoartritis, accidentes cerebrovasculares, apoptosis, asma, bronquitis crónica, bronquitis aquda, fibrosis quística, enfermedad inflamatoria del intestino o pancreatitis, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (II) en la que; R1 es -NHNH2 o -NH2; R2 se selecciona entre el grupo sompuesto por -OH y -0(CH2)mR5, donde R5 es H, -C02H, -C02 (alqui lo de 1 a 4 átomos de carbono); -P(0)(R6R7), donde cada uno de R6 y R7 es independientemente -OH u -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; -S03H, -SO3 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tetrazolilo, -CN, NH2, -NHSO2R15; -CONHS02R15, donde R15 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -CF3, fenilo o fenilo sustituido con C02H o -C02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono donde m es 1-3; R3 es H, -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo sustituido con -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo o -CF3; -CH2OSi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, furilo, tiofenilo, -hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o -(CH2)nR8--donde R8 es H, -CONH2, -NR9R10, -CN o fenilo, donde R9 y R10 son independientemente -alguilo de 1 a 4 átomos de carbono o -fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y n es 1 a 8; R4 es H, -alquilo de 5 a 14 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, piridilo, fenilo o fenilo sustituido con -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo, CF3, -0CF3, -alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, -alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, fenoxi o naftilo; A es fenilo o piridilo, donde el nitróqeno está en la posición 5-, 6-, 7- u 8-; Z es ciclohexenilo, fenilo, piridilo, donde el nitrógeno está en la posición 1-, 2- ó 3-, o un anillo heterocíclico de 6 eslabones que tiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo compuesto por azufre u oxígeno en la posición 1-, 2- ó 3-, y nitrógeno en la posición 1-, 2-, 3- ó 4-, o donde un carbono en el anillo heteroclclico está opcionalmente sustituido con =0, o un racemato, solvato, tautómero, isómero óptico, derivado profármaco o sal del mismo farmacéuticamente aceptables; con la condición de que uno de A o Z sea un anillo heterocíclico.

21. Un procedimiento de la reivindicación 8 para aliviar los efectos patolóqicos de la sepsis, choque séptico, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, pancreatitis, shock inducido por trauma, asma bronquial, rinitis alérqica, artritis reumatoide, fibrosis quística, accidentes cerebrovasculares, bronquitis aguida, bronquitis crónica, bronquilitis aquda, bronquilitis crónica, osteoartritis, qota, espondialartropatía, espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter, artropatía psoriática, espondilitis enterapátrica, artropatía juvenil o espondilitis anquilosante juvenil, artropatía reactiva, artritis infecciosa o posterior a una infección, artritis gonocócia, artritis tuberculosa, artritis vírica, artritis fúngica, artritis sifilítica, enfermedad de Lyme, artritis asociada con "síndromes de vasculitis", poliarteritis nudosa, vasculitis de hipersensibilidad, granulomatosis de Luegenec, polimialgina reumática, arteritis de las células de las articulaciones, artropatías de deposición de cristales de calcio, pseudogota, reumatismo no articular, bursitis, tenosinomitis, epicondilitis (codo de tenista), síndrome del túnel del carpo, lesión de uso repetitivo (mecanografía) , diversas formas de artritis, enfermedad neuropática de las articulaciones (articulación de Charcot), hermartrosis (hemartrósico) , Púrpura de Henoch-Schonlein, osteoartropatía hipertrófica, reticulohistiocitosis multicéntrica, artritis asociada con ciertas enfermedades surcoilosis, hemocromatosis, enfermedad de células falciformes y otras hemoglobinopatías, hiperlipoproteinemia, hipogammaglobulinemia, hiperparatiroidismo, acromegalia, fiebre mediterránea familiar, enfermedad de Behat, lupus sistémico eritematoso o policondritis con recaídas y enfermedades relacionadas, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.

22. Un procedimiento de la reivindicación 9 para aliviar los efectos patolóqicos de la sepsis, choque séptico, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, pancreatitis, shock inducido por trauma, asma bronquial, rinitis alérqica, artritis reumatoide, fibrosis quística, accidentes cerebrovasculares, bronquitis aquda, bronquitis crónica, bronquilitis aquda, bronquilitis crónica, osteoartritis, qota, espondialartropatía, espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter, artropatía psoriática, espondilitis enterapátrica, artropatía juvenil o espondilitis anquilosante juvenil, artropatía reactiva, artritis infecciosa o posterior a una infección, artritis qonocócia, artritis tuberculosa, artritis vírica, artritis fúngica, artritis sifilítica, enfermedad de Lyme, artritis asociada con "síndromes de vasculitis", poliarteritis nudosa, vasculitis de hipersensibilidad, granulomatosis de Luegenec, polimialgina reumática, arteritis de las células de las articulaciones, artropatías de deposición de cristales de calcio, pseudogota, reumatismo no articular, bursitis, tenosinomitis, epicondilitis (codo de tenista), síndrome del túnel del carpo, lesión de uso repetitivo (mecanografía) , diversas formas de artritis, enfermedad neuropática de las articulaciones (articulación de Charcot), hermartrosis (hemartrósico) , Púrpura de Henoch-Schonlein, osteoartropatía hipertrófica, reticulohistiocitosis multicéntrica, artritis asociada con ciertas enfermedades surcoilosis, hemocromatosis, enfermedad de células falciformes y otras hemoglobinopatías, hiperlipoproteinemia, hipogammaglobulinemia, hiperparatiroidismo, acromegalia, fiebre mediterránea familiar, enfermedad de Behat, lupus sistémico eritematoso o policondritis con recaídas y enfermedades relacionadas, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula II.

23. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de sepsis, choque séptico, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, pancreatitis, shock inducido por trauma, asma bronquial, rinitis alérqica, artritis reumatoide, fibrosis quística, accidentes cerebrovasculares, bronquitis aguda, bronquitis crónica, bronquilitis aguda, bronquilitis crónica, osteoartritis, gota, espondialartropatía, espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter, artropatía psoriática, espondilitis enterapátrica, artropatía juvenil o espondilitis anquilosante_ juvenil, artropatía reactiva, artritis infecciosa o posterior a una infección, artritis qonocócia, artritis tuberculosa, artritis vírica, artritis fúnqica, artritis sifilítica, enfermedad de Lyme, artritis asociada con "síndromes de vasculitis", poliarteritis nudosa, vasculitis de hipersensibilidad, granulomatosis de Luegenec, polimialgina reumática, arteritis de las células de las articulaciones, artropatías de deposición de cristales de calcio, pseudogota, reumatismo no articular, bursitis, tenosinomitis, epicondilitis (codo de tenista), síndrome del túnel del carpo, lesión de uso repetitivo (mecanografía), diversas formas de artritis, enfermedad neuropática de las articulaciones (articulación de Charcot), hermartrosis (hemartrósico) , Púrpura de Henoch-Schonlein, osteoartropatía hipertrófica, reticulohistiocitosis multicéntrica, artritis asociada con ciertas enfermedades surcoilosis, hemocromatosis, enfermedad de células falciformes y otras hemoglobinopatías, hiperlipoproteinemia, hipogammaglobulinemia, hiperparatiroidismo, acromegalia, fiebre mediterránea familiar, enfermedad de Behat, lupus sistémico eritematoso o policondritis con recaídas y enfermedades relacionadas, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I .