MXPA99003004A - Metodos y composiciones que emplean productos de la fermentacion de levadura roja - Google Patents

Abstract

La presente invención describe los métodos y composiciones que contienen productos de fermentación de levadura roja, que pueden utilizarse como complementos de la dieta y/o medicamentos para el tratamiento o prevención de hiperlipidemia y trastornos y síntomas asociados, como enfermedades cardiovasculares, enfermedades cerebrovasculares, diabetes, hipertensión, obesidad, respiración asténica, dolor de cabeza crónico, dolor de pecho y rigidez, hinchazón y distensión de miembros, pérdida de apetito y exceso de expectoración. Los métodos y composiciones son efectivos para reducir los niveles de colesterol en suero y de triglicéridos en suero en humanos, y pueden ser utilizados para mantener la salud cardiovascular. La invención también comprende las cepas Monascus particulares que producen los productos de fermentación con las actividades biológicas deseadas.

Description

MÉTODOS Y COMPOSICIONES QUE EMPLEAN PRODUCTOS DE LA FERMENTACIÓN DE LEVADURA ROJA 1. CAMPO TÉCNICO La invención se refiere a las composiciones que contienen productos de la fermentación de levadura roja, que pueden ser utilizados como complementos dietéticos y/o medicamentos terapéuticos. Por ejemplo, las composiciones pueden ser utilizadas para reducir el colesterol y los triglicéridos en suero en mamíferos. Además, la invención se refiere a los métodos de tratamiento de los trastornos cardiovasculares y otras ' enfermedades utilizando los productos de fermentación de levadura roja. Además, la invención se refiere a las cepas Monascus específicas que producen los productos de fermentación con las actividades biológicas deseadas. 2. ANTECEDENTES 2.1 LEVADURA ROJA Y SUS USOS En general, la levadura roja (conocida en China como Hung-ch'u o Hogqu) ha sido conocida y utilizada durante cientos de años en China en la elaboración de vino de arroz y como un conservador de alimentos. Además, la levadura roja ha sido conocida durante cientos de años como una medicina antigua china o un ingrediente en ciertas prescripciones antiguas chinas; sin embargo, la levadura roja es más bien conocida por su uso en alimentos como un conservador y colorante, y sus usos en la industria de los colorantes. La levadura roja es una mezcla de diferentes especies de hongos Monascus, particularmente Monascus purpureus. (Went, 1985, Ann Sci Nat Bot Ser, 8:1:1; Young, 1930, Trans Wisc Acad Sci Art Lett, 25: 227-244) . El género de hongos Monascus fue descrito por primera vez en 1884 por Van Tieghe (Van Tieghe 1884, Bull Soc Bot France, 31: 226). El hongo fue inicialmente conocido por el mundo occidental como un contaminante en cereales, almidón y ensilaje. Una descripción detallada de las aplicaciones médicas de la levadura roja fue proporcionada en la farmacopea de la antigua china, Pen Ts'ao Kang Mu, fue publicada durante la dinastía Ming (1368-1644). En la farmacopea Pen Ts'ao Kang Mu, que todavía es impresa, la levadura roja se describe como moderada, no tóxica y útil para el tratamiento de la indigestión y diarrea. La levadura roja también se describe como útil para mejorar la circulación sanguínea, y favorecer la salud de bazo y estómago. Además, diversas 'prescripciones" que utilizan levadura roja para el tratamiento de dolencias], como puede ser indigestión, diarrea y dolores cardiacos y abdominales, también se proporcionan en este tratamiento ancestral. En una traducción al inglés abreviada de Pen Ts'ao Kang Mu publicada en 1911, para levadura roja se describe como útil para la fermentación y con un valor medicinal en el tratamiento de dificultades posteriores al parto en mujeres y condiciones dispépticas de niños (Stuart, M.D., en 'Chinase Materia Medica -Vegetable Kingdo " , página 233-234, republicada en 1979 por Southern materiales Center, Inc., Taipei, Repú blica de China) . La levadura roja, como se describe en Pen Ts'ao Kang Mu, fue posteriormente reconocida por ser la especie micótica conocida como Monascus purpureus Went (Read B. E., 1936, Chinase Medicinal Plants from the Pen Ts'ao Kang Mu 3a edición, publicada por Peking National History Bulletin; Klein, G., 1932, Hanbuch der Pflanzenanalyse II, p. 1422-1423, Wien, Verlag von Julius Springer) . La fabricación de levadura roja es considerada en otra publicación de la dinastía Ming, T'ien Kung K' ai Wu por Sung Ying-Hsing, que fue publicada en 1637 A.D. (véase, las páginas 291-294) en la traducción al inglés de este escrito antiguo, T'ien Kung K' ai Wu -Chínese technology in the seventeenth century" , traducida por E-tu Zen Sun y Shiou-Chuan Sun, The Pensylvania State University Press 1966) . La levadura roja se describe en ésta como útil para preservar el color y sabor de pescado o carne. El proceso de fabricación utiliza pulpa de uva roja y arroz no glutinoso cocinado como materiales iniciales. El método de preparación de levadura roja permitiendo al hongo crecer en la superficie de arroz cocinado también fue registrado por Voderman (1894, Analecta ob Cromatologisch Gebied. II. Geneesh. Fydschrift voor Ned. Indie, 35, No.5). En la actualidad, la levadura roja, que todavía es el producto de fermentación de especies Monascus, todavía se utiliza en la medicina china tradicional, la elaboración de vino y coloración de alimentos en Asia y las comunidades Asiáticas en Norte América. Los pigmentos rojos y amarillo de Monascus Purpureus, como puede ser monascorubina y monascina, han sido purificados y ampliamente estudiados (Fielding et al., 1961, J Chem Soc, 4579-4589). Las condiciones de cultivo y su efecto sobre la pigmentación de Monascus Purpureus también han sido estudiados (Broder et al., 1980, J Food Sci, 45: 567-469). La actividad antibacteriana, especialmente contra especies Bacill us también fue detectada en el extracto de Monascus purpureus (Wong, 1977, Plant Physiol, 60: 578-581). Sin embargo, antes de la presente invención, el espectro medicinal extraordinariamente amplio y los beneficios nutricionales de la levadura roja en general, y ciertas especies en particular, no han sido perfectamente estudiados o apreciados. 2.2 HIPERLIPIDEMIA E INTERVENCIÓN EN LA DIETA Los lípidos y lipoproteínas desempeñan una función esencial en el transporte de los metabolitos derivados de la grasa entre órganos para la absorción, metabolismo y distribución (Feling et al., 1975, N End J Med, 293: 1078- 1084) . La susceptibilidad a las elevaciones inducidas por la dieta en lípidos en sangre que incluye colesterol es extremadamente común. La interacción de la predisposición genética y una dieta con alto contenido de grasas y calorías acoplado con la poca actividad puede dar origen a enfermedades cardiacas, hipertensión, hipertrigliceridemia y diabetes en una proporción significativa de la población de los Estados Unidos. El elevado nivel de colesterol en suero es un factor de riesgo importante para enfermedades de la arteria coronaria. El colesterol es un componente principal de la placa aterosclerótica. Otras anormalidades lipídicas asociadas, que incluye hipertrigliceridemia, especialmente en presencia de niveles de colesterol HDL reducidos, han sido reconocidas como contribución al riesgo de enfermedad cardiovascular. Existe una relación recíproca entre niveles elevados de triglicéridos y niveles reducidos de HDL. El nivel de colesterol en la circulación resulta del equilibrio entre la producción de partículas apoB-100 y su eliminación de la circulación. El colesterol es sintetizado a partir de acetil-CoA por una serie de más de 20 reacciones enzimáticas. Esta ruta biosintética es principalmente regulada por la actividad de la HMG-CoA reductasa (hydroxi etilglutaril coenzima A reductasa) , que cataliza la reducción de HMG-CoA mevalonato. Dado que la mayor parte del colesterol circulante es sintetizado en forma endógena en el hígado y no proviene del colesterol de la dieta, los inhibidores de enzimas que estén involucrados en la biosíntesis del colesterol han sido explorados como el medicamento para el tratamiento de hipercolesterolemia (Grundy 1988, New Eng J Med, 319: 24-33) . Una clase de compuestos inhibe la biosíntesis de colesterol compitiendo con un sustrato natural, HMG-CoA (hidroximetilglutaril coenzima A) , para la enzima clave en la ruta biosintética de colesterol, HMG-CoA reductasa. El primero de estos compuestos hipocolesterolémicos descubierto fue compactina, que fue aislada de cultivos de Penicilli um ci trinum por Akira Endo (Endo et al., 1975, J Antibiotics, 29: 1346-1348, véase, también U.S. Patentes Estadounidenses Nos. 3,983,140, 4,049,495, 4,137,322). La actividad hipocolesterolémica de este compuesto fue demostrada en diversas especies de animales (Tsujita et al., 1979, Atherosclerosis, 32: 307-313) . Después, un compuesto hipocolesterolémico estructuralmente relacionado con compactina fue independientemente descubierto por Endo en productos de fermentación Monascus ruber (el compuesto activo fue nombrado monacolín K; Endo, 1979, J Antibiotics, 32: 852-854; Endo, 1980, J Antibiotics, 33: 334-336; ver también Patentes Alemanas DE 3051175, 3051099 y 3006216; patente Británica GB 2046737 y 2055100), y por otro grupo de cultivos de Aspergill us terreus . El compuesto activo fue también nombrado mevinolin, lovastatina, o Mevacor®; Tobert et al., 1982, J Clin Invest 69: 913-919), y ha estado a la disposición en los Estados Unidos desde 1987 como un medicamento de prescripción. La eficacia y efecto adverso de largo plazo de este compuesto activo han sido revisados (Tobert, Am J Cardiol, 62: 28J-34J) . El compuesto activo aislado, sus derivados y métodos de producción de Aspergillus han sido reportados; véase, las Patentes Estadounidenses Nos. 4,231,938, 4,342,767, 4,294,926, 4,319,039, 4,294,926, 4,294,846, y 4,420,491. Aunque monacolín K o mevinolín han sido utilizados satisfactoriamente para tratar hipercolesterolemia, el compuesto tienen poco efecto o insignificante en el nivel de suero de los triglicéridos. Otros agentes reguladores de lípidos que han sido utilizados para tratar hipertrigliceridemia, especialmente hiperlipidemia tipo IV y V, incluye el ácido nicotínico (por ejemplo, niacina), y derivados del ácido fíbrico (por ejemplo, gemfibrozil y clofibrate) . Sin embargo, los usos de estos agentes son restringidos debido a sus efectos laterales, por ejemplo, elevada dosis de niacina puede causar irratibilidad gástrica, hiperuricemia, hiperglicemia, prurito, y genfibrosil puede originar malignidad, enfermedades de la vesícula biliar y dolor abdominal. Además, el riesgo de miositis y rabdomiolisis que puede dar origen a incrementos en deficiencia renal cuando monacolín K se combina con gemfibrozil, clofibrato o niacina. Estas combinaciones solo se utilizan con supervisión cuidadosa en situaciones especiales que garantizan el riesgo (The Merck Manual 1922, 16a edición, páginas 1044-1046) . Dado que elevadas concentraciones de triglicéridos en suero son conocidas por ser un factor de riesgo para una variedad de estados de enfermedad y pueden conducir a complicaciones médicas. De esta manera, existe una necesidad para el desarrollo de una composición que logre la reducción de los niveles en suero de colesterol así como de triglicéridos. El ejercicio regular y la nutrición saludable para lograr pesos corporales deseables puede evitar o reducir la incidencia de enfermedades crónicas comunes como la enfermedad cardiaca asociada con elevaciones de lípidos en sangre (1991, Pi-Sunyer, Am J Clin Nutr, 53: 1995S-1603S) . La función de la dieta en el mantenimiento de la salud óptima y aún en hacer más lento o invertir el avance de enfermedad o estado no deseable, ha sido el objeto de investigación y atención pública. El desarrollo de un complemento dietético efectivo para uso en el tratamiento de hiperlipidemia combinada sería un beneficio significativo para la salud de los americanos por mejorar los resultados que se obtendrían solo con la dieta. 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un producto de la fermentación de cuando menos una especie Monascus que puede ser utilizado como un complemento dietético a un medicamento terapéutico para reducir los niveles de colesterol y triglicéridos en suero en humanos. La invención se basa, en parte, en el sorprendente descubrimiento que la levadura roja, es decir, el producto de la fermentación de ciertas cepas o mezclas de cepas de Monascus, son efectivos en la reducción no solo del nivel de colesterol en suero, sino también el nivel de triglicéridos en suero en mamíferos, particularmente humanos. Dado que monacolín K o mevinolín son conocidos no por ser significativamente efectivos en la reducción del nivel de triglicéridos en suero, el efecto benéfico de los productos de la levadura roja deben ser relacionados con otros componentes en el fermento. En diferentes modalidades de la invención, la levadura roja puede ser utilizada como un complemento dietético natural o un medicamento para tratar o prevenir una serie de enfermedades, que incluye, pero no se limita a enfermedades cardiovasculares, diabetes, condiciones de hígado adiposo, infarto, trombosis cerebral, hipotensión, hipertensión y obesidad, y para modular los niveles de lípidos circulantes, como puede ser colesterol y triglicéridos. Además, la presente invención comprende los métodos para el tratamiento o prevención de estas enfermedades en un humano, los cuales comprenden la administración al humano de una cantidad terapéuticamente efectiva de un producto de la fermentación de levadura roja. La presente invención también comprende los métodos para mejorar o mantener la salud cardiovascular en un humano, que consiste en administrar al humano una cantidad efectiva del producto de fermentación de levadura roja. La. presente invención además, comprende los métodos para reducir los niveles de colesterol en suero y de triglicéridos en suero a los niveles normales en un humano, que consiste en la administración al humano de una cantidad terapéuticamente efectiva de un producto de fermentación de levadura roja. La levadura roja también puede ser utilizada para tratar o prevenir una serie de dolencias o síntomas relacionados con enfermedades del sistema cardiovascular. De acuerdo con la invención, la levadura roja puede ser fabricada en diferentes formas de dosificación y formulaciones. Asimismo, se describen los métodos para la fabricación de la levadura roja que se basan en los procedimientos tradicionales de la fermentación. 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la invención se refiere a las composiciones que contienen el producto de la fermentación de cuando menos una especie de Monascus . Estas composiciones son útiles para reducir los niveles de colesterol en suero y triglicéridos en suero en mamíferos, y en particular humanos. Además, las composiciones son útiles para modular los niveles de colesterol y triglicéridos en suero para mantener niveles saludables a pesar de los factores intrínsecos (edad) o extrínsecos (estrés) que afectan los niveles de colesterol y triglicéridos en suero. Las composiciones y métodos de la presente invención se basan, en parte, en el descubrimiento que el fermentado de las especies Monascus muestra propiedades hipocolesterolémicas y, también de manera inesperada, la capacidad para reducir los niveles de triglicéridos en suero. Dado que monacolín K es conocido por no reducir de una manera significativamente efectiva el nivel de triglicéridos en suero, el efecto benéfico de los productos de la levadura roja debe ser relacionado con otros componentes del fermentado. La capacidad de los productos de la levadura roja para reducir el nivel de triglicéridos en suero proporciona a la técnica una alternativa única, natural para el uso de los compuestos hipocolesterolémicos de prescripción. Los términos 'hongos de levadura roja" o * Monascus" como se utilizan en la presente se refieren al organismo pre-fermentado, mientras que los términos 'levadura roja", 'producto de levadura roja", 'extracto de levadura roja" y similares se refiere a un producto que resulta de la fermentación de cuando menos una Monascus . Además, estos últimos términos incluyen los productos de levadura roja tradicionales y mejorados, como se describe a continuación. Más específicamente, 'producto de levadura roja", como se utiliza en la presente, se refiere al producto de la fermentación, por ejemplo, el fermentado, de uno o una mezcla de hongos Monascus. Además, el producto de levadura roja es el producto de la fermentación de cuando menos uno de los siguientes hongos Monascus : Monascus albidus, Monascus anka , Monascus araneous, Monascus aurantiacus, Monascus bakeri Dangerd, Monascus fuliginosus, Monascus kaoliang, Monascus major, Monascus paxii , Monascus pilosus, Monascus pubigerus, Monascus purpureus, Monascus ruber, Monascus rubiginosus, Monascus rubropunctatus , y Monascus serorubescens. En una modalidad preferida de la invención, la levadura roja es el producto de fermentación de una mezcla de hongos Monascus, que contiene principalmente Monascus purpureus Went, y en menores proporciones otras especies de Monascus, por ejemplo, de preferencia, Monascus ruber van Tieghem, Monascus Fuliginosus Sato, Monascus Pilosus Sa to y Monascus albidus Sato. En un aspecto más preferido, la levadura roja es el producto de fermentación de cuando menos una de las siguientes cepas de hongos Monascus : Monascus purpureus Went ATCC 30141, AS 3.562, AS 3.991, AS 3,4446 [ATCC 16365], AS 3.4642 [NRRL 2897], AS 3.4643 [NRRL 96], AS 3.4644, AS 3.4645, AS. 3.4651, Monascus ruber van Ti eghem AS 3.549, IFFI 05007, IFFI 05008, IFFI 05010, IFFI 05011 y Monascus anca IFFI 05038 (números de referencia proporcionados en el catálogo de cultivos de china, 1992, China Co mittee for Culture Collection of Microorganism, China Machine Press, Beijing 1992); y Monascus Purpureus Went cepa mutante M4027, 4028 y M4184. El término 'levadura roja tradicional" como se utiliza en la presente se refiere a un producto de levadura roja que es el resultado de la fermentación utilizando una mezcla de hongos Monascus que ha sido utilizada tradicionalmente para la fabricación de levadura roja. De acuerdo con la invención, una 'levadura roja mejorada" se produce por la fermentación utilizando una o más cepas naturales o mutantes de las especies Monascus, las cuales producen un fermentado con propiedades biológicas o nutricionales mejoradas, por ejemplo, mayor actividad hipocolesterolémica e hipotrigliceridémica que la levadura roja tradicional. En general, los productos de levadura roja de la presente invención son polvos de color rojo-púrpura que tienen un sabor ligeramente amargo pero suave y agradable. De la misma manera, los productos de levadura roja tienen un olor agradable. El color y/o olor puede variar con el proceso de fermentación, las cepas que se utilicen y los pasos de procesamiento . De acuerdo con la invención, la levadura roja tradicional o mejorada puede ser preparada por procedimientos de fermentación tradicionales o por modificación de los procedimientos tradicionales. De acuerdo con el método primeramente reportado (Sung, 1637, T'ien Kung K'ai Wu; página 291-294, traducción al inglés by Sun et al., The Pennsylvania State Press 1966) , la levadura roja puede ser preparada por fermentación de arroz lavado y cocinado, no glutinoso utilizando pulpa de uva roja, jugo natural de Polygonum grass, y solución de agua y alumbre. El arroz se fermenta al descubierto durante 7 días sobre charolas de bambú bajo condiciones de mucha limpieza. El arroz cambia su color de blanco a negro, de negro a café, de café a rojo y luego de rojo a amarillo, el cual es luego cosechado como levadura roja. De acuerdo con un método tradicional alternativo, el arroz no glutinoso puede ser fermentado en agujero en el suelo revestido por bambú, el cual se cubre perfectamente. Se permite que la fermentación se lleve a cabo durante un año o más, hasta cuatro años. Con respecto a la presente invención, el método tradicional ha sido mejorado mediante el uso de técnicas y equipo de fermentación moderno para controlar con mayor precisión la temperatura, pH, presión y otros parámetros de la fermentación, los cuales, inter alia, reducen el tiempo de la fermentación. Por medio de un ejemplo, y no como limitación, la levadura roja mejorada de la invención puede ser preparada como sigue: medio de cultivo que contiene jugo de frijol 2%, azúcar 4%, levadura 0.5% que se adiciona al arroz (40-80 ml x 100 g) y se esteriliza por calor, mientras el pH se mantiene a pH 3 a 8. Los hongos de levadura roja Monascus purpureus Went cepa M4184 se adicionan y cultivan a 15-35°C durante 9 días. Al término del proceso de fermentación, el caldo de fermentación se drena y desecha mientras el residuo sólido se esteriliza por calor (por ejemplo, por vapor a alta presión), se seca y tritura en un polvo. Este polvo puede ser utilizado directamente en diferentes composiciones y formulaciones proporcionadas por la presente invención. De otra manera, el polvo de levadura roja triturado en seco puede ser además procesado, por ejemplo, extraído con solventes orgánicos, como puede ser, pero no se limita a etanol (75%) para eliminar el almidón y/o agar. Después de la evaporación a sequedad, el extracto puede ser utilizado en diferentes composiciones y formulaciones como se proporciona por la presente invención. No obstante, el aislamiento o purificación de los componentes específicos del producto no es deseable ni se contempla en la presente invención. En las diferentes modalidades de la invención, la levadura roja puede ser utilizada como un complemento dietético natural o un medicamento farmacéutico para mantener la salud o tratar o evitar una serie de enfermedades que incluye pero no se limita a enfermedades cardiovasculares, diabetes, infarto, hipertensión y obesidad, y para modular los niveles de lípidos y lipoproteínas circulantes, como puede ser colesterol y triglicéridos. La levadura roja puede también ser utilizada para tratar o prevenir una serie de síntomas relacionados con estas enfermedades antes mencionadas y asociadas con la salud cardiovascular debido a la edad y otros factores intrínsecos y extrínsecos. Como se utiliza en la presente, los ejemplos de las enfermedades cardiovasculares pueden incluir, pero no se limitan a, infarto al miocardio, enfermedades cardiacas coronarias, aterosclerosis arterioesclerosis. La presente invención incluye el tratamiento o prevención de enfermedades cardiovasculares como infarto, pérdida de la memoria debido a infarto y trombosis cerebral.

La presente invención también comprende una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un producto de levadura roja, por ejemplo, 2-4 gramos al día, útil en humanos para el tratamiento o prevención de enfermedad hiperlipidémica, enfermedad cardiovascular, enfermedad cerebro vascular, hipertensión, hipotensión, diabetes, condiciones de hígado adiposo . u obesidad, o una combinación de las mismas. La presente invención además comprende una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un producto de levadura roja, útil para la modulación de los niveles de lípidos y lipoproteínas en suero en un humano en necesidad de terapia para mantener los niveles de lípidos y lipoproteínas dentro de un rango normal saludable. En una modalidad de la invención, la composición se adapta para uso en el tratamiento o prevención de hipertrigliceridemia. En una modalidad preferida, esta composición se utiliza para reducir los niveles de colesterol en suero y triglicéridos en suero, en humanos. La presente invención además comprende una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva del producto de levadura roja mejorado, útil para el tratamiento de cualquiera de los siguientes síntomas: insuficiencia respiratoria, respiración asténica, letargía, vértigo, dolor de' cabeza crónico, dolor de pecho y tensión, angustia, pérdida de apetito, hinchazón de miembros, tensión y distensión y exceso de expectoración. La frase "'cantidad terapéuticamente efectiva" como se utiliza en la presente significa una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o prevención de la enfermedad, o en el nivel de lípidos y lipoproteínas en suero. 4.1 MÉTODOS DE TRATAMIENTO La presente invención proporciona los métodos para el tratamiento a un humano afectado por una variedad de enfermedad, trastorno o síntomas [sic] . Además del tratamiento de una enfermedad de humano, los métodos de la invención también pueden ser utilizados para la prevención en un humano susceptible a tales enfermedades, trastornos o síntomas. En una modalidad-, la invención, comprende los métodos de tratamiento de enfermedad hiperlipidémica, enfermedad cardiovascular, enfermedad cerebro vascular, hipertensión (hereditaria y no hereditaria) , hipotensión, angina, infarto, diabetes, condiciones de hígado adiposo, u obesidad, o una combinación de las mismas en un humano, que consiste en administrar al humano una cantidad terapéuticamente efectiva de un producto de levadura roja, o composiciones que contengan tal producto.

En otra modalidad, la invención comprende los métodos de prevención de enfermedad hiperlipidémica, enfermedad cardiovascular, enfermedad cerebro vascular, hipertensión, hipotensión, angina, infarto, diabetes, condiciones de hígado adiposo como depósitos de grasa en hígado, obesidad o una combinación de los mismos, que consiste en administrar una cantidad efectiva de un producto de levadura roja de la presente invención. En una modalidad preferida, el método de la invención se utiliza para tratar o prevenir hipertriglicéridemia y enfermedades asociadas, como puede ser hiperuricemia, pancreatitis y diabetes, en un humano. Como se utiliza en la presente, los ejemplos de las enfermedades cardiovasculares pueden incluir infarto al miocardio, enfermedad cardiaca coronaria, aterosclerosis, arterieesclerosis; y las enfermedades o estados cerebro vasculares que incluye infarto, trombosis cerebral o pérdida de la memoria debido al infarto. La presente invención también proporciona los métodos para modular los niveles de lípidos y lipoproteínas en suero, en un humano en necesidad de reducir los niveles de lípidos y lipoproteínas a un rango normal sano, que consiste en administrar al humano una cantidad terapéuticamente efectiva de un producto de levadura roja, o las composiciones que contienen tal producto. En una modalidad preferida, el método de la invención se utiliza para reducir los niveles de colesterol en suero y triglicéridos en suero en un humano. Los métodos de la invención son particularmente útiles para el tratamiento de pacientes geriátricos y mujeres después de la menopausia. La presente invención además proporciona los métodos para el tratamiento a un humano afectado por insuficiencia respiratoria, respiración asténica, letargía, vértigos, dolor de cabeza crónico, pérdida de apetito, hinchazón de miembros, tensión y distensión, distensión abdominal y exceso de expectoración o una combinación de los mismos, que consiste en administrar a un humano una cantidad terapéuticamente efectiva de un producto de levadura roja, o las composiciones que contienen este producto. La dosis preventiva o terapéutica de la levadura roja tradicional o levadura roja mejorada en el tratamiento o prevención de enfermedades y en el manejo de los niveles de lípidos y lipoproteínas en suero variará con el estado de que se trate y la severidad del estado que va a ser tratado. La dosis, y tal vez la frecuencia de la dosis, también variará de acuerdo con la edad, peso corporal y respuesta del paciente individual. En general, el rango de la dosis diaria total de levadura roja, para los estados descritos en la presente, es desde aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 5 g administrado oralmente en dosis únicas o divididas. Por ejemplo, un rango preferido de dosis diaria oral debe ser desde aproximadamente 0.3 g a aproximadamente 4 g, mientras que es más preferible una dosis diaria oral de aproximadamente 1.2 a aproximadamente 2.5 g. Por ejemplo, dos cápsulas cada una con un contenido de 0.6 g de levadura roja debe ser tomada oralmente dos veces al día para obtener la dosis preferida. Un curso de tratamiento debe ser cuando menos de 4 semanas. Puede ser necesario utilizar dosis fuera de estos rangos en algunos casos, como será evidente para los expertos en la técnica. Además, se debe hacer notar que el nutriólogo, médico dietista, clínico o médico general sabrá como y cuando interrumpir, ajustar o terminar la terapia en relación con la respuesta del paciente individual. Se debe observar que la presente invención comprende usos nuevos de levadura roja tradicional y productos de levadura roja novedosa y los métodos novedosos para el uso de estos productos. 4.1.1 USO COMO UN COMPLEMENTO DIETÉTICO Como ya se mencionó, la presente invención comprende las composiciones y métodos de uso de los productos de levadura roja tradicionales y novedosos o mejorados como complementos dietéticos. Como tales, los productos de levadura roja proporcionan al individuo un medio para mantener niveles normales o saludables de colesterol y triglicéridos en suero a pesar del deterioro intrínseco, por ejemplo, del envejecimiento y factores extrínsecos como estrés, falta de ejercicio o mala nutrición. Los complementos dietéticos también proporcionan un medio para prevenir, o reducir la probabilidad de experimentar, las enfermedades antes descritas. Por último, los complementos dietéticos pueden ser utilizados para prevenir el aumento de peso o la obesidad. Por último, los complementos dietéticos que contienen productos de levadura roja son particularmente útiles para las mujeres en etapa de envejecimiento y posmenopausia. Los complementos dietéticos deben ser tomados diario durante cuando menos cuatro semanas y pueden ser utilizados permanentemente y a diario. Una dosis diaria es de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 5.0 g, de preferencia aproximadamente 1 a aproximadamente 4 g; y de mayor preferencia aproximadamente 1.2 a aproximadamente 2.4 gramos por día. 4.2 FORMULACIONES Las composiciones farmacéuticas y dietéticas de la presente invención comprenden un producto de levadura roja, o un extracto del mismo, como ingrediente activo, y también pueden contener un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente otros ingredientes.

Otros ingredientes que pueden ser incorporados en las composiciones dietéticas o farmacéuticas de la presente invención pueden incluir, pero no se limitan a, vitaminas, aminoácidos, sales metálicas y mejoradores del sabor. Para la administración oral, las composiciones que contienen levadura roja pueden ser adicionadas directamente a los alimentos de manera que, una cantidad terapéuticamente efectiva de levadura roja sea ingerida durante comidas normales. Cualquiera de los métodos conocidos por los expertos en la técnica pueden ser utilizados para adicionar o incorporar levadura roja a los alimentos naturales o procesados. Las composiciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden ser presentadas como unidades pequeñas como pueden ser cápsulas, comprimidos o tabletas, cada una con un contenido de una cantidad predeterminada de un producto de levadura roja, como polvo o granulos, o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso, un líquido no acuoso, una emulsión aceite en agua o una emulsión líquida agua en aceite. En general, las composiciones se preparan mezclando de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con los portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, dar forma al producto en la presentación deseada.

Las composiciones de la presente invención pueden además incluir agentes aglutinantes, (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa) ; aglutinantes o materiales de carga (por ejemplo, lactosa, pentosana, celulosa microcristalina o fosfato ácido de calcio) ; lubricantes, (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice) ; desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa o almidón glicolato de sodio) ; o agentes humedecedores (por ejemplo, lauril sulfato de sodio) . Las tabletas o cápsulas pueden ser cubiertas por los métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden ser presentadas como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Estas preparaciones líquidas pueden ser preparadas por medio convencional con aditivos farmacéuticamente aceptables como agentes suspensores (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas) ; agentes emulsificadores (por ejemplo, lecitina o acacia) ; vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, esteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados) ; y preservadores (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico) las preparaciones también pueden hacerse para asemejarse a los alimentos, conteniendo sales amortiguadoras, saborizantes, colorantes y agentes edulcorantes como sea adecuado. Cualquier forma de dosificación puede ser empleada para proporcionar al paciente una dosis efectiva' del producto de levadura roja. Las formas de dosificación incluyen tabletas, cápsulas, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas y similares. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean los portadores farmacéuticos sólidos como ya se describió. Además de las formas de dosificación comunes establecidas antes, los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados por medio de liberación controlada. No obstante, las preparaciones sólidas orales más preferidas son cápsulas. Por ejemplo, una tableta puede ser preparada por compresión o moldeo, opcionalmente, con uno o más ingredientes auxiliares. Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas comprimiendo en una máquina adecuada levadura roja en una forma de flujo libre como puede ser en polvo o granulos, opcionalmente mezclados con el aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente activo de superficie o dispersante. De mayor preferencia, la composición es una cápsulas que contiene 0.3 g de levadura roja en forma de polvo. La invención además se define haciendo referencia a los siguientes ejemplos que describen con detalle las pruebas clínicas humanas realizadas para estudiar la eficacia y seguridad de la levadura roja. Será evidente para los expertos en la técnica que muchas modificaciones, a los materiales y métodos, pueden ser practicados, los cuales están dentro del alcance de esta invención.

FARMACOLOGÍA Y TOXICOLOGIA Los estudios farmacológicos y toxicológicos de levadura roja de la presente invención fueron realizados en modelos animales experimentales. Se demostró que la levadura roja disminuye drásticamente el colesterol total (CT) en suero de conejos hiperlipidémicos endógenos; disminuye notablemente el CT y triglicéridos totales (TG) de conejos hiperlipidémicos exógenos; la inhibición de la formación de placa de arterioesclerosis y depósito de lípidos en hígado en conejos hiperlipidémicos; y la disminución de CT y TG en suero de codornices hiperlipidémicas. En estudios de toxicidad aguda, un valor LD5o no pudo ser determinado. La dosis de tolerancia más elevada de la levadura roja en ratones es sobre 16 g/kg, la cual es 533 veces sobre la dosis utilizada en tratamiento clínico.

Además, en otros experimentos, ratas fueron sometidas a alimentación forzada continua de levadura roja durante 4 meses; ninguna rata murió ni mostró síntomas de toxicidad debido a este medicamento. Los índices hematológicos, índices de las visceras principales, índices biológicos sanguíneos, uroscopia de rutina, y examen patológico mostró ninguna diferencia entre grupos experimentales y grupos control. 6 EJEMPLOS Las siguientes secciones contienen las metodologías y- resultados de dos pruebas clínicas en humanos que se realizaron en China. Las pruebas fueron dirigidas para determinar la eficacia de un producto levadura roja en la modulación de los niveles de lípidos y lipoproteínas circulantes en suero, en humanos, en la resolución de los síntomas de acuerdo con la medicina tradicional china, y en - establecer la seguridad de un producto de levadura roja. 6.1 PRUEBA CLÍNICA I En esta prueba clínica en humanos, al azar, 446 pacientes con hiperlipidemia, a quienes se diagnosticó hipofunción y trastorno del bazo y espectoración en exceso por medicina tradicional China fueron divididos en dos grupos de tratamiento. Un grupo con 324 pacientes recibió cápsulas Xuezhikang, y el otro grupo control con 122 pacientes recibió tabletas Jiaogulan. La cápsula Xuezhikang contiene 0.3 g de un producto de levadura roja. La tableta Jiaogulan es un medicamento regulador de lípidos ( gynostemma pentaphyllum) que es a base de medicina herbolaria tradicional china. 6.1.1 METODOLOGÍA 6.1.1.1 CRITERIOS PARA LA SELECCIÓN DE LOS PACIENTES Todos los pacientes con hiperlipidemia primaria a quienes se interrumpió el uso de moduladores de lípidos en suero de dos a cuatro semanas antes del inicio de la prueba y recibieron asesoría para su dieta. La muestra de suero fue tomada y se realizó la prueba de laboratorio. Solo los pacientes quienes cumplieron con los criterios siguientes fueron introducidos en la prueba: colesterol total en suero (CT)>230 mg/dl (5.95 mmol/L) y triglicéridos (TG) >200 mg/dl (>2.26 mmol/L/L) . El colesterol lipoproteína de densidad 'alta (HDL-C) también fue considerado como referencia: hombres <40 mg/dl (1.04 mmol/L), mujeres <45 mg/dl (1.16 mmol/L) . Todos los pacientes fueron diagnosticados como deficientes en la función del bazo y con un exceso de expectoración por la medicina tradicional china. Los pacientes también tenían los siguientes síntomas: debilidad de miembros, respiración asténica, dolor y sensación de opresión en pecho, pérdida de apetito, distensión e hinchamiento en la región gástrica, puntos blanquecinos o púrpura en la lengua, sarro blanco espeso o viscoso espeso en la lengua, pulso tenso o débil. Los pacientes quienes tuvieron los siguientes trastornos o enfermedad fueron excluidos de la prueba: infarto al miocardio, enfermedad cerebrovascular, herida severa o cirugía mayor durante los últimos 6 meses, síndrome nefrítico, hipotiroidismo, trastorno hepatobiliar agudo y/o crónico, diabetes, gota, reacciones alérgicas generales y psicosis. El número total de pacientes introducidos a la prueba fue de 446. En el grupo tratado había 188 pacientes hombres y 126 pacientes mujeres. La relación de hombres a mujeres fue 1.38:1 y la edad promedio fue 56.0 +/-9 años. En el grupo control había 73 pacientes hombres y 45 pacientes mujeres. La relación de hombres a mujeres fue 1.49:1 y la edad promedio fue 56.4 +/-9 años. 6.1.1.2 PROTOCOLO DEL TRATAMIENTO El grupo tratado tomó cápsulas de Xuezhikan por vía oral, dos veces al día durante 8 semanas. El grupo control tomó tres tabletas de Jiaogulan dos veces al día durante 8 semanas. Todos los pacientes mantuvieron el mismo estilo de vida y hábitos como antes.

Las siguientes pruebas fueron realizadas a las 4 semanas, y a las 8 semanas después de iniciada la prueba: peso, presión sanguínea, ritmo cardíaco, electrocardiograma y examen físico de rutina. Los siguientes parámetros fueron monitoreados por las pruebas de laboratorio: nitrógeno de urea en sangre (BLTN) , creatinina, transaminasa pirúvica glutámica en suero (SGPT, ALT) , glucosa en suero y creatinina cinasa (CK) . Para determinar los niveles de lípidos y lipoproteínas en suero, muestras de sangre venosa fueron tomadas de los pacientes a quienes se les pidió el ayuno durante 12 horas y no consumir bebidas alcohólicas o alimentos con elevado contenido de grasa en la última comida. El suero obtenido de los pacientes fue separado de inmediato y almacenado a -20°C durante el análisis. Se analizó CT, GT y HDL-C, y el valor de LDL-C fue calculado de acuerdo con la fórmula: LDL-C = CT - HDL-C - (TG/2.2) . ' 6.1.1.3 EFICACIA La eficacia fue evaluada de acuerdo con el criterio establecido en 'Clinical trial management: hyperlipidemis treatment using new Chínese material medica" evitado por el Ministerio de Salud de China como sigue: 1. Cura: Todos los síntomas fueron eliminados, o una reducción del registro del síntoma total por más de 90%, y un regreso de todos los parámetros de prueba de laboratorio a los normales. 2. Efectivo: Los síntomas fueron significativamente aliviados, es decir, el registro del síntoma se redujo en 70%-89%. Los lípidos y lipoproteínas en suero no llegaron al normal, pero se mejoró en uno de los siguientes aspectos: 1) reducción de CT > 20%, 2) reducción de TG > 40%, 3) reducción de (CT-HDL-C) /HDL-C >20%, 4) incremento HDL-C >10 mg/dl. 3. Mejoramiento: Los síntomas fueron liberados, es decir, el registro del síntoma se redujo en 30%-69%. Los niveles de lípidos y lipoproteínas en suero no fueron normales pero se mejoraron en uno de los siguientes aspectos: 1) reducción de CT a 10%-20%, 2) reducción de TG > 20% pero < 40%, 3) reducción (CT-HDL-C) /HDL-C >10% pero <20%, 4) incremento HDL-C >4 mg/dl (0.14 mmol/L pero <10 mg/dl. 4. Ineficacia: Registro de síntomas fue reducido en menos que 30%, y los parámetros de la prueba de laboratorio no cumplió con los criterios de efectividad. Todos los datos fueron sometidos al análisis estadístico. La prueba de Student fue utilizada en los datos de la medición, la prueba Chi-cuadrada para contar los datos, el ensayo Ridit para datos del estrato y el diagrama de U para el análisis de los percentiles.

Tabla 1: Comparación de la Eficacia Análisis Radit: u=10.04, p<0.001 Tabla 2: Comparación de niveles de lípidos y lipoproteínas en suero después del tratamiento Nota: (+) indica incremento, (-) indica disminución *:p,0.01, **:p<0.001 vs . línea base +:p<0.05; ++:p<0.01; +++:p<0.001 vs . control 6.1.2 RESULTADOS La Tabla 1 muestra una comparación de la eficacia total en donde el registro del grupo tratado fue mucho mayor que en el grupo control (X2=9.7, P<0.001). El porcentaje de los pacientes en el grupo tratado, quienes reportaron la eliminación de los síntomas diagnosticados por la medicina china tradicional, fue mucho mayor que en el grupo control (P<0.05 - 0.001). Estos síntomas fueron: condición de la lengua (puntos blanquizcos o púrpura sobre la lengua; sarro espeso-viscoso) ; pulso (tenso o débil) , sensación de opresión en el pecho; pérdida de apetito; distensión abdominal e hinchamiento. Con respecto al nivel de lípidos y lipoproteínas en suero, los registros de eficacia para curar o reducir el nivel total de colesterol en suero y triglicéridos totales en el grupo tratado fueron mayores que en el grupo control.

El registro para normalizar o incrementar el nivel de HDL-C y el registro para reducir el índice de aterosclerosis en el -grupo tratado fueron también mucho mejores que el control (P<0.001). La Tabla 2 indica que los grupos tratado con Xuezhikang y el control mostraron cambios marcadamente deseables en los niveles de CT, TG, (CT-HDL-C) /HDL-C, niveles en suero de HDL-C marcadamente [sic] . La efectividad de Xuezhikang se encontró superior a la de Jiaogulan.

También se observó que a mayor línea base de CT y TG en suero, más efectiva es la reducción de CT y TG después de utilizó Xuezhikang. Como para el nivel de HDL-C, un incremento mayor fue observado después del tratamiento en pacientes quienes tuvieron una línea base inicial inferior.

Tabla 3: Efectos de cápsula Xuezhikang en pacientes con diferentes niveles anormales de lípidos y proteínas en suero. lA (0) indica el incremento en el valor (-U-) indica disminución del valor * P<0.01; ** P<0.001 v línea base Tabla 4: Efecto de cápsula Xuezhikang en apoA-I y apoB (promedio+S) •«4 (1) P<0.05; (2) P<0.01; (3) P<0.001; vs. línea base (4) P<0.05; (5) P<0.05; vs . control 3d Con respecto al efecto de Xuezhikang en apolipoproteína A-I (apoA-I) y apolipoproteína B (apoB) , los niveles en suero de apoA-I en ambos grupos fueron elevados después de la* terapia. Los resultados estadísticos muestran una diferencia significativa en los niveles de apoA-I después de un tratamiento de cuatro semanas. Los niveles de apoB fueron reducidos algo en ambos grupos, sin embargo, estas reducciones no son estadísticamente significativas. El grupo tratado mostró mayor mejoramiento de la apolipoproteína B y apoA-I/apoB sobre el control. Con respecto a la reología, hubo cambios significativos en la sedimentación en sangre y el valor en ambos grupos después del tratamiento (P<0.05-0.01) . Sin embargo, el grupo tratado mostró mejores resultados que el grupo control (P<0.05-0.01) . Todos los 446 pacientes fueron sometidos a las siguientes pruebas de laboratorio antes y después de la terapia: nitrógeno en. urea en sangre (BUN) , creatinina, transaminasa glutámica pirúvica en suero (SGPT, ALT) , glucosa en suero y creatinina cinasa (CK) , y el examen de rutina de sangre y orina. Ningún cambio clínicamente significativo fue encontrado al término de la prueba. Algunos pacientes desarrollaron una sensación de ardor en el estómago (seis pacientes, 1.8%), experimentaron plenitud en el estómago (tres pacientes, 0.9%), y sufrieron vértigo, (un paciente, 0.3%). Todos habían terminado la prueba, y todos los síntomas fueron liberados espontáneamente sin tratamiento. Dos pacientes sufrieron gastritis después de tomar Xuezhikang y tuvieron que dejar la prueba. Los resultados todos sugieren que Xuezhikang es un medicamento seguro. 6.1.3 ANÁLISIS En esta prueba, un agente regulador de lípidos conocido en la medicina tradicional china fue utilizado como un control positivo. Entre los dos grupos, no hubo diferencia (P > 0.05) encontrada en los parámetros de la línea base incluida la edad, sexo y curso de la enfermedad, niveles de lípidos y lipoproteínas en suero. El registro de eficacia en el grupo tratado con Xuezhinkang fue mucho mayor que en el grupo control (P < 0.001). Comparando la línea base en el grupo tratado con Xuezhikang, el nivel de suero de colesterol lipoproteína de alta densidad fue elevado en 19.6% y el colesterol total, triglicéridos totales, colesterol lipoproteína de baja densidad y el índice de aterosclerosis fueron reducidos en 23%, 36.5%, 28.5% y 34.2%, respectivamente. También se observó que a mayor anormalidad del nivel de lípidos y lipoproteínas en suero más drástica la modulación de los niveles de lípidos y lipoproteínas puede lograrse por la terapia Xuezhikang.

Xuezhikang también puede reducir el nivel de apoliproteína B, la sedimentación en sangre y el valor K de sedimentación en sangre. En general, los resultados muestran que la levadura roja es un agente seguro, efectivo para modular los niveles de lípidos y lipoproteínas en suero. La levadura roja también puede ser utilizada como un agente terapéutico para enfermedad de la arteria coronaria y enfermedad cerebrovascular causada por hiperlipide ia y/o atirosis [sic] debido a que la levadura roja no solo reduce significativamente el CT, TG y el índice de aterosclerosis en plasma, sino también aumenta marcadamente el nivel de apolipoproteína A-I en plasma. 6.2 PRUEBA CLÍNICA II En esta prueba clínica, 84 pacientes con hiperlipidemia y 56 pacientes quienes fueron también diagnosticados con aterosclerosis fueron divididos en dos grupos de tratamiento: un grupo tratado con cápsula Xuezhikang y un grupo control tratado con tableta Jiaogulan. 6.2.1 METODOLOGÍA 6.2.1.1 CRITERIO PARA LA SELECCIÓN DE LOS PACIENTES Todos los pacientes fueron diagnosticados como hiperlipidémicos siguiendo el criterio establecido en 'Clinical trial management: hyperlipidemia treatment using new Chínese materia medica" publicado por el ministerio de salud de China. Después de asesoría en cuanto a la dieta durante 2 a 4 semanas, los pacientes con lípidos y lipoproteínas anormales fueron sangrados dos veces dos semanas antes de la prueba. Solo los pacientes que cumplieron con el siguiente criterio fueron introducidos en la prueba: colesterol el suero total (CT)>230 mg/dl (5.95 mmol/l) y triglicéridos (TG)>200 mg/dl (>2.26 mmol/L). Colesterol lipoproteína de alta densidad (HDL-C) fue también considerado como una referencia: hombres <40 mg/dl (1.04 mmol/L), mujeres <45 mg/dl (1.16 mmol/L). Los pacientes quienes presentaron estancamiento de flema causada por deficiencia en la función del bazo fueron también seleccionados. Los síntomas incluyeron: tensión en los miembros, respiración asténica, dolor y sensación de opresión en el pecho, pérdida de apetito, distensión e hinchamiento en la región gástrica, puntos blanquizcos o púrpura en la lengua, sarro blanco espeso o glutinoso espeso en la lengua, pulso tenso y débil. 6.2.1.2 CLASIFICACIÓN PARA LOS SÍNTOMAS CLÍNICOS la severidad de los síntomas como se reconoció por la medicina tradicional China fue clasificada como sigue: respiración asténica O ninguno (-) sin respiración asténica 2 ligero (+ ) respiración asténica con actividad física moderado (++) con respiración asténica media con actividad física 4 severo (+++) con respiración asténica en el reposo tensión e n los miembros 0 ninguno (-) sin tensión en los miembros 2 ligero (+) con tensión ocasional en los miembros 3 moderado (++ con tensión media en los miembros con frecuencia 4 severo (+++) con tensión severa en los miembros tensión y dolor en el pecho 0 ninguno (-) sin tensión y dolor en el pecho 2 ligero ( + ) con tensión en el pecho y ocasionalmente dolor moderado (++ con tensión media en pecho y dolor muy frecuente severo (+++) con tensión severa en pecho y dolor al reposo pérdida de apetito 0 ninguno' (-) con apetito normal 2 ligero (+) pérdida de apetito en ^-1/3 3 moderado (++J pérdida de apetito en 1/3-1/2 severo (+++) pérdida de apetito más de distensión e hinchamiento abdominal 0 ninguno (-) sin este signo 2 ligero (+ ) con signo ocasional 3 moderado (++) con el signo muy frecuente 4 severo (+++ con distensión e hinchamiento abdominal severo aspecto de la lengua 0 normal (-) 1 anormal (+) condición del pulso 0 normal (-) 1 anormal (+) severidad del síntoma: ligero: clasificación < 12 moderado clasificación 12-20 severo clasificación >20 Los pacientes diagnosticados por la medicina tradicional China de acuerdo con los síntomas anteriores, y los pacientes con hiperlipidemia primaria fueron introducidos en la prueba. Los criterios de exclusión de los pacientes fueron como sigue: a: infarto al miocardio, enfermedad cerebrovascular, herida severa o cirugía mayor durante los últimos seis meses; b: síndrome nefrítico, hipotiroidismo, trastorno hepatobiliar agudo, y/o crónico, diabetes, gota; c: hipercolesterolemia familiar (hipercolesterolemia monogénica) ; d: hiperlipidemia secundaria causada por otra medicación, por ejemplo: fenotiazina, agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, corticosteroides, contraceptivos orales; e: pacientes quienes utilizaron otros moduladores de lípidos durante las últimas cuatro semanas y pacientes utilizando heparina o se encontraban en tiroidización; f : embarazo y mujeres amamantando; g: pacientes con trastornos de otros órganos; y h: síndrome de hilaxis y psicosis. El número total de pacientes introducidos fue 116. Hubo 84 pacientes en el grupo tratado y 32 pacientes en el grupo control. Ninguna diferencia de distribución en la edad, sexo y curso de la enfermedad se encontró entre los dos grupos. 6.2.1.1 PROTOCOLO DEL TRATAMIENTO Una prueba doble ciego al azar fue realizada con dos grupos. El grupo tratado (84 casos) tomó dos cápsulas de Xuezhikang (es decir, el producto de levadura roja de la presente invención) dos veces al día. El grupo control (32 casos) tomó tres tabletas de Jiaogulan (fábrica ShanXi de material médico Chino, lote número: 940730) dos veces al día. El curso del tratamiento fue de 8 semanas. Las mediciones de los niveles de lípidos -lipoproteínas en suero y otros registros fueron realizados antes de la terapia, y a las cuatro semanas y a las ocho semanas después de la terapia. Las pruebas de seguridad fueron realizadas antes y después de la terapia. Muestras de sangre venosa fueron tomadas de los pacientes antes del desayuno, a quienes no se les permitió consumir alcohol o alimentos con elevado contenido de grasa en la última comida. Las siguientes pruebas de seguridad fueron realizadas: nitrógeno de sangre y urea (BUN) , creatinina, transaminasa glutámica pirúvica de suero (SGPT, ALT) , glucosa en suero y creatinina cinasa (CK) . Los niveles de colesterol total en suero (CT) , triglicéridos totales en suero (TG) y colesterol lipoproteína de alta densidad fueron medidos para determinar la eficacia. Otros signos clínicos relevantes como peso, presión sanguínea alta, pulso y ritmo cardiaco y palpación hepatoespleno fueron registrados. 6.2.1.4 EFICACIA La eficacia fue evaluada de acuerdo con el criterio establecido en 'Clinical trial management: hyperlipidemia treatment using new Chínese materia medica" publicada por el ministerio de salud de China como sigue: 1. Cura: todos los síntomas son eliminados o el registro total del síntoma se redujo en más de 90%, y cada uno de los parámetros de las pruebas de laboratorio llegó a los niveles normales. 2. Efectivo: los síntomas son liberados significativamente, es decir, el registro del síntoma se redujo en 70%-89%. Los lípidos y lipoproteínas en suero no llegan al nivel normal pero mejoró en uno de los siguientes aspectos: 1) reduciendo el CT > 20%, 2) reduciendo TG > 40%, 3) reduciendo (CT-HDL-C) /HDL-C > 20%, 4) incrementando HDL-C > 10 mg/dl 3. Mejoramiento: los síntomas son liberados, es decir, el registro del síntoma se redujo en 30%-39%. Los lípidos y lipoproteínas en suero no llegaron a los niveles normales pero fueron mejorados en uno de los siguientes aspectos: 1) reduciendo CT en 10%-20%, 2) reduciendo TG > 20% pero < 40%, 3) reduciendo (CT-HDL-C) /HDL-C > 1 0% pero < 20%, 4) incrementando HDL-C > 4 mg/dl (0.14 m mmol/L) [sic]. 4. Ineficacia: el registro del síntoma fue reducido en menos que 30% y los parámetros de las pruebas de laboratorio no cumplieron con los criterios de efectividad. Todos los datos fueron sometidos a análisis estadístico. Se utilizo pruebas de t de Student en la medición de los datos, la prueba de la Chi cuadrada para contar los datos y en ensayo Ridit para datos de estrato. 6.2.2 RESULTADOS La tabla cinco muestra una comparación del registro de eficacia total de los dos grupos.

Tabla 5 Eficacia General 7?nálisis Ridit: u = 5.18, P<0.01 Comparación: X2 = 0.0 P > 0.05 El registro de eficacia total en el grupo tratado fue mucho mayor que 1 del grupo control (X2 = 22.95, P < 0.01) . La tabla 6 muestra una comparación de las eficacias como se define en los estándares de la medicina tradicional China.

Tabla 6 Comparación de la eficacia Síntomas Levadura roja Control Estadística Antes después desvanecimiento % Antes después desvanecimiento % Respiración asténica 35 15 57.1 12 6 50 > 0.05 Sensación de opresión en pecho 37 16 56.8 13 7 46.2 > 0.05 Dolor en el pecho 37 16 56.8 9 5 44.4 * Pérdida de apetito 8 1 87.5 2 1 50 * Distensión e hinchamiento de 11 4 63.6 3 2 33.3 .* estómago 31 11 64.5 7 6 14.3 * Lengua pálida 54 34 37 17 12 31.3 > 0.05 Punto púrpura en la lengua 9 4 55.6 3 4 0 * o» Sarro blanquizco-espeso 21 16 23.8 11 6 45.5 > 0.5 Sarro glutinoso-espeso 11 8 27.3 5 4 0 Pulso tenso 28 22 21.4 13 8 33.3 * Pulso débil 24 16 33.3 8 3 62.5 * Pulso tenso-fino 28 16 42.9 9 8 11.1 * * P < 0.05 contra el control $ El porcentaje de los pacientes quienes reportaron eliminación de los síntomas como se diagnosticó por la medicina tradicional China en el grupo tratado fue mucho mayor que en el grupo control (p < 0.05), especialmente en el aspecto de dolor y sensación de opresión en el pecho, pérdida de apetito, distensión e hinchamiento en la región gástrica así como puntos púrpura en la lengua. El cambio en el nivel de colesterol total en suero se muestra en la Tabla 7.

Tabla 7: Cambio en el nivel de colesterol total en suero Análisis Ridit: u = 5.47 P>0.05 Relación de eficacia: X2 = 39.96, P<0.001, vs . control Los registros para curar o reducir el nivel de colesterol en suero total en el grupo tratado fueron mayores que en el grupo control. El cambio en el nivel total de triglicéridos en suero se muestra en la tabla 8.

Tabla 8 Cambio en el nivel total de triglicéridos en suero Análisis Ridit: u = 0.53 P>0.05 Relación de eficacia: X2 = 0.007, P<0.05, vs . control Ninguna diferencia significativa en los registros para curar o reducir el nivel de triglicéridos totales en suero fue observado entre los dos grupos. El cambio en el nivel de colesterol lipoproteína de alta densidad se muestra en la tabla 9.

Tabla 9 Cambio en los niveles de HDL-C Análisis Ridit: u =.1.03 P>0.05 Relación de eficacia: X2 = 1.15, P<0.05, vs. control Una eficacia semejante para normalizar o incrementar el nivel de HDL-C se encontró en ambos grupos La Tabla 10 muestra los cambios en el índice aterosclerósico que es la relación de (CT-HDL-C) /HDL-C.

Tabla 10 Cambio de (CT-HDL-C) /HDL-C Análisis Ridit: u = 3.84 P>0.01 Relación de eficacia: X2 = 23.41, P<0.01, vs . control Los datos en la Tabla 10 indican los grupos tratados con Xuezhikang y control mejoró notablemente los niveles en suero de HDL-C. La efectividad de Xuezhikang se encontró superior a la del control. La Tabla 11 muestra el efecto de Xuezhikang sobre la regulación de los niveles de lípidos y lipoproteínas en suero (X+/-S) .

Tabla 11: Efecto regulador de Xuezhikang sobre lípidos y lipoproteínas en suero (X±S) 0: incremento *** P<0.001; **P<0.01; *P<0.05 vs (línea base) : disminución ## #P<0.05) P<0.05 vs. control La tabla 11 indica que Xuezhikang mejoró los niveles de CT, Tg, (CT-HDL-C) /HDL-C, HDL-C en suero notablemente, pero el grupo control solo mejoró significativamente el TG. La capacidad para regular CT, LDL-C de la terapia con Xuezhikang se encontró superior a la del control. La Tabla 12 muestra la eficacia de la terapia de Xuezhikang sobre la línea base diferente de lípidos y lipoproteínas en suero.

Tabla 12: Comparación de la eficacia de terapia de Xuezhikang sobre la línea base diferente de lípidos y lipoproteínas en suero.

CT (mg/g) TG /mg/g) HDL-C (mg/dl) Parámetro <230 230-300 >300 <230 230-300 >300 >45 35-45 <35 Caso No. 8 60 16 49 20 15 55 17 12 Línea base promedio 129.01 261.8 327.1 134.3 247.6 327.3 56.4 40.1 5.4 (promedio) Promedio (4 semanas) 174.14 226.14 272.56 134.84 202.64 360.59 55.03 43.41 38.82 % de cambios 9..31 U12.621 l7.62 4.05 l6.2 Ud.87 U2.68 07.49 024.05 Promedio (8 semanas) 156.08 208.21 Ü86.1 119.38 169.51 255.88 57.58 46.89 40.33 % de cambios l8.72 IÍ19.53 Ü24.93 l5.05 29.9 1)33.91 f?l.85 0l6.ll 028.89 Comparación * ** ** -k -k ** ** Ul ** P <0.01; * P<0.001 vs control. t>5 A mayor línea base de CT y TG en suero más reducción se logra después de utilizar Xuezhikang. 6.2.3 ANÁLISIS Los resultados indican que el registro de curación, y el registro de eficacia fueron 46.4% (38/84), 29.8% (25/84) respectivamente en el grupo tratado con Xuezhikang (tratado con levadura roja) y 9.4% (3/32), 18.8 (6/32) en el grupo control. La relación de la eficacia total en el grupo tratado (72%) fue mucho mayor que en el grupo control 828.2%, P<0.001) . Hubo diferencias significativas entre los dos grupos en términos de mejoramiento de CT, LDL-C y (CT .HDL-C) /HDL-C, pero no se encontraron diferencias en términos de regulación de TG y HDL-C aún el grupo de Xuezhikang mostró mejores resultados . Ningún cambio importante clínicamente significativo de los siguientes parámetros fue observado durante y después de la terapia: transaminasa glutámica pirúvica en suero (SGPT) , nitrógeno en sangre y urea (BUN) , creatinina, glucosa en suero, cardioelectrograma y examen de rutina de orina y sangre. Tres casos reportaron un incremento en creatinina cinasa (CK) (252, 260, 466 UI/L contra el estándar normal a 200UI/L) en el grupo de tratamiento y uno (256 UI/L) en el grupo control. Ningún síntoma clínico fue observado en ninguno de estos casos. Los resultados muestran que el producto de levadura roja de la presente invención es un agente modulador de lípidos seguro y aceptable. Puede ser evidente para los expertos en la técnica que modificaciones y variaciones a la presente invención son posibles a la luz de la descripción anterior. Se entenderá que estas modificaciones están dentro del espíritu y alcance e la invención la cual se define por las reivindicaciones anexas.

Claims (27)

REIVINDICACIONES

1. Un método de tratamiento o prevención de trastornos cardiovasculares en un humano, que consiste en administrar a un humano una cantidad efectiva de un producto de fermentación de levadura roja.

2. El método de la reivindicación 1, en donde el producto de fermentación de levadura roja se produce a partir de la fermentación de cuando menos una especie de Monascus .

3. El método de la reivindicación 1, en donde el trastorno cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en: infarto al miocardio, enfermedad cardiaca coronaria, hipertensión, hipotensión, aterosclerosis y arterioesclerosis .

4. Un método de tratamiento o prevención de infarto, trombosis cerebral o 'pérdida de la memoria debido a infarto en un humano, que consiste en administra a un humano una cantidad efectiva de un producto de fermentación de levadura roja.

5. Un método de tratamiento o prevención de condiciones de hígado adiposo en un humano, que consiste en administrar a un humano una cantidad efectiva de un producto de fermentación de levadura roja.

6. El método de la reivindicación 4 ó 5, en donde el producto de la fermentación de levadura roja se produce a partir de la fermentación de cuando menos una de las especies de Monascus .

7. Un método de mejoramiento o mantenimiento de la salud cardiovascular que consiste en administrar a un humano una cantidad efectiva de un producto de fermentación de levadura roja.

8. El método de la reivindicación 7, en donde el producto de fermentación de levadura roja se produce a partir de la fermentación de cuando menos una de las especies Monascus .

9. Un método de tratamiento o prevención de diabetes en un humano, que consiste en administrar a un humano una cantidad efectiva de un producto de fermentación de levadura roja.

10 El método de la reivindicación 9, en donde el producto de fermentación de levadura roja se produce a -partir de la fermentación de cuando menos una de las especies Monascus .

11. Un método de tratamiento o prevención de la obesidad en un humano, que consiste en administrar a un humano una cantidad efectiva de cuando menos un producto de fermentación de levadura roja.

12. El método de la reivindicación 11, en donde el producto de fermentación de levadura roja se produce a partir de la fermentación de cuando menos una de las especies Monascus .

13. Un método de reducción de los niveles de colesterol y triglicéridos en suero a los niveles normales en un humano en necesidad de esta terapia, que consiste en administrar una cantidad efectiva de un producto de fermentación de levadura roja.

14. El método de las reivindicaciones 1, 4, 5, 7, 9 u 11, en donde la administración se hace una o dos veces al día y durante un periodo suficiente para tratar o prevenir dicho trastorno.

15. El método de las reivindicaciones 1, 4, 5, 7, 9 u 11, en donde el producto de la fermentación de levadura roja se produce a partir de la fermentación de una mezcla de Monascus purpureus Went , Monascus ruber van Ti eghem, Monascus Fuliginosus Sato, Monascus Pilosus Sa to, y Monascus albidus Sato .

16. El método de las reivindicaciones 1, 4, 5, 7, 9 u 11, en donde el producto de fermentación de levadura roja se produce a partir de la fermentación de una cepa Monascus purpureus Went .

17. El método de las reivindicaciones 1, 4, 5, 7, 9 u 11, en donde la cantidad efectiva es aproximadamente 1 a aproximadament 4 gramos por día.

18. Una composición farmacéutica o nutricional adecuada para la administración oral o parenteral a un humano, que contiene una cantidad efectiva de un producto de levadura roja.

19. La composición de la reivindicación 18, en donde la composición es adecuada para administración oral como una cápsula, tableta o cápsula.

20. La composición de la reivindicación 18, en donde la composición es adecuada para administración oral o parenteral como suspensión, solución u otro sistema de suministro de líquido adecuado.

21. La composición de la reivindicación 18 la cual además contiene un excipiente o portador.

22. La composición de la reivindicación 18 que además comprende cuando menos un complemento vitamínico o mejorador del sabor.

23. Un medicamento que contiene aproximadamente 600 mg de un producto de fermentación de levadura roja.

24. La composición de las reivindicaciones 18 o 23, en donde el producto de fermentación de levadura roja se produce a partir de la fermentación de cuando menos una de las especies Monascus .

25. La composición de las reivindicaciones 18 o 23, en donde el producto de fermentación de levadura roja se produce a partir de la fermentación de una mezcla de Monascus purpureus Went y cuando menos otra cepa Monascus .

26. La composición de las reivindicaciones 18 o 23, en donde el producto de fermentación de levadura roja se produce a partir de la fermentación de una cepa Monascus purpureus Went M4027, M4028 o M4184.

27. Un producto de fermentación de levadura roja adecuado para suministro oral a humanos que consiste en: (a) fermentar cuando menos una de las especies de Monascus purpureus Went y arroz no glutinoso; (b) drenar el caldo de fermentación resultante; y (c) esterilizar el producto con calor.