MXPA99002404A - Forma de dosis de liberacion controlada de monoclorhidrato de [r-(z)]- alfa-(metoxiimino)-alfa-(1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il)acetonitrilo - Google Patents
Forma de dosis de liberacion controlada de monoclorhidrato de [r-(z)]- alfa-(metoxiimino)-alfa-(1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il)acetonitriloInfo
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Abstract
Una formulación de liberación controlada de un compuesto de acetonitrilo y su uso en el tratamiento y/o profilaxis de ciertos trastornos.
Description
FORMA DE DOSIS DE LIBERACIÓN CONTROLADA DE MONOCLORHIDRATO DE [R- (Z) ] -ALFA- (METOXIIMINO) -ALFA- (1-AZABICICLO [2.2.2] OCT-3- IDACETONITRILO
MEMORIA DESCRIPTIVA
La presente invención se refiere a una nueva formulación y a su uso en el tratamiento y/o profilaxis de ciertos trastornos. El monoclorhidrato de [R- (Z) ] -alfa- ( etoxiimino) -alfa- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) acetonitrilo (compuesto X) y métodos para su preparación se describen en los documentos EP-A-0392803, W095/31456 y WO95/17018. El compuesto aumenta la función acetilcolina mediante una acción en receptores muscarínicos dentro del sistema nervioso central y es por lo tanto de uso potencial en el tratamiento y/o profilaxis de demencia en mamíferos. El documento W096/12486 describe el uso del compuesto X en la fabricación de un medicamento para aumentar el procesamiento de la proteína precursora amiloide a lo largo de una vía amiloidogénica en pacientes que padecen, o tienen riesgo de desarrollar, enfermedad de Alzheimer. Las formulaciones de tabletas para deglución y soluciones orales de liberación rápida del compuesto X dan como resultado una rápida absorción del compuesto en la circulación y requieren una dosis de 2 al día para una eficacia óptima.
En forma sorprendente, ahora se ha encontrado que es posible formular el compuesto X, el cual tiene una solubilidad en agua muy alta y es activo a dosis extremadamente bajas, en tal forma que su liberación es controlada para que tenga lugar durante un período de horas. Dicha formulación requeriría sólo una dosis al día: es probable que mejore el acatamiento en una población de pacientes caracterizada por deficiencia de memoria; también puede reducir los efectos colaterales en caso de una sobredosis accidental . De conformidad con lo anterior, la presente invención provee una forma de dosis oral de liberación controlada, que contiene compuesto X, su base libre principal o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Por liberación controlada se entiende cualquier técnica de formulación donde la liberación de la substancia activa de la forma de dosis se modifica para llevarse a cabo a una velocidad más baja que la de un producto de liberación inmediata, como una tableta o cápsula convencional para deglución. La liberación controlada incluye una liberación retardada, donde la liberación de la substancia activa de la forma de dosis se modifica para ocurrir tiempo después que un producto de liberación inmediata convencional. La liberación subsecuente de la substancia activa de una formulación liberadora retardada puede ser controlada para ocurrir a una velocidad más baja.
Ejemplos de formulaciones de liberación controlada que son adecuadas para incorporarse al compuesto X se describen en: Sustained Reléase Medications, Chemical Technology Review No. 177. Ed. J.C. Johnson. Noyes Data Corporation 1980. Controlled Drug Delivery, Fundamentáis and Applications, 2a. Edición. Eds. J.R. Robinson, V.H.L. Lee. Marcel Dekker Inc. New York 1987. Dichas formulaciones de liberación controlada son preferiblemente formuladas en una forma tal que la liberación del compuesto X se efectúa a través del tracto gastrointestinal y ocurre predominantemente durante las primeras 8 a 12 horas después de la ingestión. La formulaciones preferidas incluyen matrices de cera, polímero hinchable y/o gelificable o matrices de hidrogel, tabletas recubiertas con polímeros o ceras de liberación controlada, pildoras, granulos o glóbulos que incluyen matrices o recubiertos con polímeros o ceras de liberación controlada y formulados posteriormente como cápsulas, tabletas comprimidas o suspensiones. Ceras adecuadas para formación de matrices o revestimiento de liberación controlada incluyen derivados de cera de abeja no iónica como Gelucire 62/05, 50/02 o 50/13 (Gattefosse) , behenato de glicerilo, otros mono-, di- o triésteres de ácido graso de glicerol como Precirol AT05 (Gattefosse) , cera microcristalina, aceite de ricino hidrogenado o aceite vegetal hidrogenado, alcoholes alifáticos de cadena larga como alcohol estearílico y cera de carnauba. Materiales adecuados para la formación de matrices de hidrogel o matrices de polímero hinchables y/o gelificables pueden seleccionarse de alquilcelulosas, hidroxialquil-celulosas, alcohol polivinílico, polimetacrilatos, polimetilmetacrílatos, copolímeros de metacrilato/ divinilbenceno, carboximetilamida, polioxialquilenglicoles, polivinilpirrolidona y carboximetilcelulosa. En particular, el material polimérico hinchable puede seleccionarse de carboximetilcelulosa entrelazada de sodio, hidroxipropil-celulosa entrelazada, polihidroxipropilmetilcelulosa de alto peso molecular, carboximetilamida, copolímero de metacrilato/divinilbenceno de potasio, polimetilmetacrilato, polivinilpirrolidona entrelazada y alcohol polivinílico de peso molecular alto. El material polimérico gelificable en particular puede seleccionarse de metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa de peso molecular bajo, alcoholes polivinílicos de peso molecular bajo, polioxietilenglicoles y polivinilpirrolidona no entrelazada. El material polimérico gelificable e hinchable en particular puede seleccionarse de hidroxipropilmetilcelulosa de viscosidad media y alcoholes polivinílicos de viscosidad media. Los polímeros de liberación controlada incluyen polímeros de hidrogel como los que se listaron anteriormente, polímeros hidrofóbicos y polímeros entéricos o dependientes de pH. Materiales adecuados para la formación de revestimientos de polímeros de liberación controlada hidrofóbicos incluyen alquilcelulosas, que pueden usarse en la forma de suspensiones de látex como Surelease (Colorcon) o Aquacoat (FMC) , y derivados de ácido metacrílico, que pueden usarse en forma de suspensiones de látex como Eudragit RS, RL y NE (Rohm) . Materiales adecuados para la formación de revestimiento de polímeros dependientes de pH o entéricos incluyen derivados de ácido metacrílico, que pueden usarse en forma de suspensiones de látex como Eudragit L y S (Rohm) . Revestimientos con sello, capas de películas utilizadas para separar varias capas funcionales de la formulación o para proveer una capa final al exterior de la formulación, contienen materiales adecuados para formadores de película como alquilcelulosas, que pueden usarse en la forma de suspensiones de látex como Surelease (Colorcon) o Aquacoat (FMC) , e hidroxialquilcelulosas como hiroxipropilmetilcelulosas (por ejemplo Opadry (Colorcon) ) . La formulación también puede incluir plastificadores como citrato de trietilo, sebacato de dibutilo o triglicéridos de cadena mediana en la capa de polímeros de liberación controlada.
Los materiales que forman las pildoras incluyen grados adecuados de celulosa microcristalina como Avicel PH101 (FMC) . Los granulos pueden formarse a partir de cualquier llenador farmacéutico usado comúnmente o diluyente como lactosa, monohidrato de lactosa, manitol, celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio o almidón. Los glóbulos pueden formarse al separar en capas o aspersar en semillas revestidas. Otros ingredientes adecuados en formas de dosis de liberación controlada incluyen polietilenglicol y propilenglicol y éstos, así como los llenadores farmacéuticos, pueden usarse para modificar la velocidad de liberación mediante la inclusión en matrices, pildoras, granulos o glóbulos. La formulación también puede incluir excipientes hidrofóbicos que retardan la liberación a partir de la formulación como etilcelulosa, talco, dióxido de silicio coloidal o monoestearato de glicérido y/o uno o más aglutinantes como hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina o polivinilpirrolidona. También pueden incluirse agentes humectantes como laurilsulfato de sodio, lubricantes como estearato de magnesio y antiadherentes como sílice coloidal. Una formulación particularmente preferida incluye glóbulos con capas de fármacos revestidos con un polímero de liberación controlada, ya sea solo o en combinación con glóbulos con capas de fármacos no recubiertos con un polímero de liberación controlada (glóbulos liberadores inmediatos) . En el procedimiento de capas con fármacos en glóbulos revestidos, glóbulos recubiertos con azúcar de tamaño apropiado pueden revestirse en capas con una solución o dispersión que contiene la substancia activa, excipientes inertes y/o retardadores como etilcelulosa, talco, dióxido de silicio coloidal o monoestearato de glicérido y/o uno o más aglutinantes como hidroxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidona. La substancia activa en capas puede lograrse a una velocidad y temperatura predeterminadas utilizando, ya sea un recipiente de revestimiento o un secador de lecho fluido. Los glóbulos en capas pueden ser revestidos en forma sellable con un polímero formador de película adecuada como hidroxipropilmetilcelulosa
(por ejemplo Opadry) o (EudragitR L30D-55 (un copolímero de ácido metacrílico) y posteriormente revestirse con uno o más polímeros de liberación controlada adecuados preferiblemente seleccionados de alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, carboximetilcelulosa de sodio y derivados de ácido metacrílico, como etilcelulosa, EudragitR RS, EudragitR RL o Metocel E4M, para producir glóbulos que liberan el compuesto X durante un período de ocho a doce horas y/o compuesto de liberación X en uno o más ritmos. Los glóbulos revestidos con sello pueden usarse para una dosis de liberación inmediata. La liberación controlada o una mezcla de liberación controlada y glóbulos de liberación inmediata puede llenarse posteriormente en una cápsula de tamaño apropiado o comprimirse con excipientes inertes en tabletas de parámetros físicos apropiados como forma, tamaño, dureza y desintegración. El (los) polímero (s) controla más la liberación cualquier polímero (s) de revestimiento con sello, preferiblemente integra del 10 a 30% en peso de la forma de dosis total. El plastificador normalmente está presente y puede integrar al menos 2% en peso. El (los) aglutinante (s) y retardador (s) típicamente integran del 3-10% en peso. Otra formulación particularmente preferida incluye una tableta de matriz de polímero hinchable y/o gelificable. La matriz del polímero es preferiblemente un polímero de hidrogel seleccionado de alquilcelulosas como metilcelulosa, hidroxialquilcelulosa como hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, polimetacrilatos, polivinilpirrolidona entrelazada y carboximetilcelulosa de sodio. Los polímeros típicamente integran 10 al 50% en peso de la tableta. La tableta de la matriz puede sellarse con un revestimiento de polímero de liberación controlada hidrofóbico como etilcelulosa (Surelease (Colorcon) ) para retardar la hidratación de la matriz de hidrogel en la tableta. El polímero de revestimiento hidrofóbico típicamente integra de 4 a 10% en peso de la tableta.
Dichas formulaciones de tableta de matriz pueden prepararse, ya sea por compresión directa o por procedimientos de granulación húmedos. El revestimiento puede lograrse al utilizar un recipiente de revestimiento. Otras formulaciones preferidas se describen en patente de E.U.A. No. 5,422,123. De esta forma, un aspecto particular de la invención provee un sistema para liberación controlada de una substancia activa, la cual es compuesto X, su base libre principal o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de la misma, incluye (a) un núcleo de depósito que incluye una cantidad efectiva de la substancia activa y que tiene una forma geométrica definida y (b) una plataforma de soporte aplicada a dicho núcleo de depósito, donde dicho núcleo de depósito contiene al menos la substancia activa y al menos un miembro seleccionado del grupo que consta de (1) un material polimérico que se hicha al ponerse en contacto con agua o líquidos acuosos y un material polimérico gelificable donde la relación de dicho material polimérico hinchable a dicho material polimérico gelificable se encuentra en la escala de 1.9 a 9:1, y (2) un material polimérico único que tiene propiedades tanto hinchables como gelificables, y que se caracteriza porque la plataforma de soporte es un soporte elástico, aplicado a dicho núcleo de depósito para que cubra parcialmente la superficie del núcleo de depósito y siga los cambios debido a la hidratación del núcleo de depósito y sea lentamente soluble y/o lentamente gelificables en fluidos acuosos. El material polimérico hinchable en (1) puede seleccionarse de carboximetilcelulosa de sodio entrelazada, hidroxipropilcelulosa entrelazada, polihidroxipropil-metilcelulosa de peso molecular alto, almidón carboximetílico, copolímero metacrilato/divinilbenceno de potasio, polivinilpirrolidona entrelazada y alcohol polivinílico. El material polimérico gelificable en (1) puede seleccionarse de metilcelulosa y polivinilpirrolidona no entrelazada. La plataforma de soporte puede incluir polímeros como polihidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, poliacrilato, polimetacrilato, polihidroxipropilcelulosa y carboximetilcelulosa de polisodio; plastificadores como polioxietilenglicoles, aceite de ricino, aceite de ricino hidrogenado, ftalato de etilo ftalato de butilo, glicéridos naturales, glicéridos sintéticos y glicéridos semisintéticos; aglutinantes como polivinilpirrolidona, metilcelulosa, etilcelulosa, goma arábica y ácido algínico; agentes hidrofílicos como manitol, lactosa, almidón y sílice coloidal; y/o agentes hidrofóbicos como aceite de ricino hidrogenado, estearato de magnesio, una substancia grasa, cera, glicéridos naturales y glicéridos sintéticos. El (los) polímero (s) típicamente integra el 30 a 90% en peso de plataforma de soporte, por ejemplo aproximadamente 35 a 40%. El plastificador puede integrar al menos 2% en peso del plataforma de soporte, por ejemplo aproximadamente 15 a 20%. El (los) aglutinante (s) , agente (s) hidrofílico (s) y agente (s) hidrofóbico (s) típicamente integra hasta aproximadamente 50% en peso de la plataforma de soporte, por ejemplo aproximadamente 40 a 50%. Dicha formulación puede prepararse como se describe generalmente en el documento E.U.A. 5,422,123. El documento E.U.A. -A-4 839 177 describe una alternativa mayor de formulaciones de liberación controlada, adecuadas para usarse en la presente invención. De esta forma, un aspecto más de la invención provee un sistema para la liberación de velocidad controlada del compuesto X, que consta de: a) un núcleo de depósito que incluye cantidades efectivas del compuesto X y que tiene una forma geométrica definida, b) una plataforma de soporte aplicada a dicho núcleo de depósito donde dicho núcleo de depósito contiene, mezclado con la substancia activa, al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de un (a) 5-80% en peso del peso total del núcleo de depósito de un material polimérico, que tiene un alto grado de hinchazón al ponerse en contacto con agua o líquidos acuosos y 90-10% en peso del peso total del núcleo de depósito de un material polimérico gelificables, y (b) un material polimérico único que tiene propiedades tanto hinchables como gelificables, y otros adyuvantes capaces de proveer la mezcla con características adecuadas para compresión y para toma de agua, y que se caracteriza porque dicha plataforma de soporte consta de un material polimérico insoluble en líquidos acuosos y que reviste parcialmente dicho núcleo de depósito. El material polimérico hinchable en (a) puede seleccionarse de carboximetilcelulosa de sodio entrelazado, hidroxipropilcelulosa entrelazada, polihidroxipropilmetil-celulosa de peso molecular alto, carboximetilamida, copolímero de metacrilato/divinilbenceno de potasio, polimetilmetacrilato, polivinilpirrolidona entrelazada y alcohol polivinílico de peso molecular alto. El material polimérico gelificables en (a) puede seleccionarse de metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa de peso molecular bajo, alcoholes polivinílicos de peso molecular bajo, polioxietilenglicoles y polivinilpirrolidona no entrelazada, el material polimérico hinchable y gelificables en (b) puede seleccionarse de hidroxipropilmetilcelulosa de viscosidad medio y alcoholes polivinílicos de viscosidad media. La plataforma de soporte puede incluir material polimérico insoluble seleccionado de acrilatos, celulosa, etilcelulosa, celulosa acetato propionato, polietílen, metacrilatos, copolímeros de ácido acrílico y alcoholes polivinílicos de peso molecular alto. Dicha formulación puede prepararse como se describe generalmente en el documento US 4,839,177. El documento WO 94/06416 describe una alternativa más de formulaciones de liberación controlada adecuadas para usarse en la presente invención.
De esta forma, un aspecto más de la invención provee un sistema para la liberación de velocidad controlada del compuesto X, que consta de una tableta comprimida farmacéutica capaz de liberar compuesto X a diferentes velocidades, que consiste de 3 capas, donde: una primera capa contiene compuestos X con formulación de liberación controlada o inmediata, compuesta de substancias poliméricas de rápida hinchazón y/o solubles y/o gastables mediante el contacto con fluidos acuosos y adyuvantes; una segunda capa que contiene compuesto X, ya sea igual o diferente de la primera capa, con formulación de liberación lenta, compuesto de substancias poliméricas hinchables y/o gelificables y/o gastables mediante el contacto con fluidos acuosos, y adyuvantes ; una capa tipo barrera de baja permeabilidad que recubre dicha segunda capa o como alternativamente, colocada entre la primera y segunda capa, que consta de substancias poliméricas, adyuvantes, agentes plastificadores, y si es necesario, compuesto X. Las substancias poliméricas de la primera capa pueden seleccionarse de polivinilpirrolidona entrelazada, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa de peso molecular bajo y medio, carboximetilcelulosa de sodio entrelazada, almidón caboximetílico, copolímero de metacrilato/ divinilbenceno de potasio, alcoholes polivinílicos, almidones, derivados de almidón, celulosa microcristalina y derivados de celulosa, derivados de ß-ciclodextrina y dextrina. Las substancias poliméricas de la segunda capa pueden seleccionarse del grupo que consta de hidroxipropilmetil-celulosa que tiene un peso molecular de 1,000 a 4,000,000, hidroxipropilcelulosa que tiene un peso molecular de 2,000 a 2,000,000, polímeros carboxivinilo, alcoholes polivinílicos, glucanos, escleroglucanos, mananos, xantanos, ácido algínico y derivados de los mismos, carboximetilcelulosa y derivados de la misma, éteres poli (metilvinílicos/anhidrido maléico), etilcelulosa, metilcelulosa y derivados de celulosa. Los adyuvantes de la primera y segunda capas pueden seleccionarse del grupo que consta de almidón, almidón pregelatinizado, fosfato de calcio, manitol, lactosa, sacarosa, glucosa, sorbitol, celulosa microcristalina, gelatina, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, solución de almidón, etilcelulosa, goma arábiga, goma tragacanto, estearato de magnesio, ácido esteárico, sílice coloidal, monoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, ceras, y glicéridos mono,bi y trisubstituidos . Las substancias poliméricas de la capa tipo barrera pueden seleccionarse del grupo que consta de hidroxipropilcelulosa que tiene un peso molecular de 1,000 a 4,000,000, hidroxipropilcelulosa que tiene peso molecular de 2,000 a 2,000,000, polímeros carboxivinílieos, alcoholes polivinílicos, glucanos, escleroglucanos, mananos, xantanos, carboximetilcelulosa, etilcelulosa y metilcelulosa. Los adyuvantes de la capa tipo barrera pueden seleccionarse del grupo que consta de monoestearato de glicerilo, glicérido semisintéticos, palmitoesterato de glicerilo, behenato de glicerilo, polivinilpirrolidona, gelatina, etilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de sodio, talco, benzoato de sodio, ácido bórico y sílice coloidal. Los agentes plastificadores de la capa tipo barrera pueden seleccionarse del grupo que consta de aceite de ricino hidrogenado, ácidos grasos, triglicéridos y gliceridos substituidos, polioxientilenglicoles y derivados de los mismos, que tienen un peso molecular de 400 a 60,000. Dicha formulación puede prepararse como se describe generalmente en WO 94/06416. La forma de dosis contiene preferiblemente compuesto X en si mismo. El compuesto X tiene dosis activas de alrededor de 5- 125 microgramos (µg) (calculado como base libre) . Se ha encontrado a través de la administración a pacientes humanos que su eficacia como un incrementador de cognición puede obtenerse en dosis diarias inferiores a 0.01 mg/kg, más particularmente 0.003 mg/kg e inferiores, por ejemplo 0.0001-0.003 mg/kg como 0.00035-0.003 mg/kg, 0.0007-0.003 mg/kg,
0.0001-0.0007 mg/kg o 0.00035-0.002 mg/kg. Dosis unitarias adecuadas para lograr dichas dosis diarias son 5, 12.5, 25,50 ó 75 µg, administradas diariamente dos veces ó 50 µg ó 10 µg, una vez diaria. Estas dosis unitarias están calculadas en la base de individuos de 50-70 kg y como base libre. Adecuadamente, el perfil de liberación in vitro de la forma de dosis, por ejemplo la cantidad de compuesto X liberado en horas extras será seleccionado, por lo que proveerá una área bajo la curva de perfil de plasma in vitro que es similar a la obtenida siguiendo la administración oral convencional de una tableta de liberación rápida, compuesto X de 5 a 75 µg
(calculado como base libre) dos veces al día. Preferiblemente, 25-70% se libera durante 4 horas y 70-100% se libera durante 8 horas . La forma de dosis de la invención puede usarse en el tratamiento y/o profilaxis de demencia, incluyendo el mal de
Alzheimer en mamíferos y para aumentar el procesamiento de proteína precursora amiloide a lo largo de una vía no amiloidogénica en pacientes que sufren de, o tiene riesgos de desarrollar enfermedad de Alzherimer. A estos trastornos se les llamará de aquí en adelante "los trastornos". La presente invención provee un método para tratar "los trastornos" mediante la administración de una cantidad efectiva de una forma de dosis oral de liberación controlada que contiene compuesto X, su base libre principal o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de la misma para un paciente que la necesite. La presente invención provee además el uso de una forma de dosis oral de liberación controlada que contiene compuesto X, su base libre principal o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la fabricación de una medicamento para tratar "los trastornos". La presente invención también provee una composición farmacéutica para usarse en el tratamiento de "los trastornos", que incluye una forma de dosis oral de liberación controlada que contiene compuesto X, su base libre principal o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
EJEMPLOS
En los siguientes ejemplos, el peso mostrado es el peso de la base libre; el compuesto X es la sal de clorhidrato, (pfb = base libre pura) . Los tamaños de la malla son estándar de Estados Unidos.
EJEMPLO 1 MATRIZ DE CERA
Compuesto X 0.005-0.1 mg pfb
Gelucire 65/05 (Gattefosse) 190 mg Propilenglicol 10 mg
EJEMPLO 2 PILDORAS REVESTIDAS CON PELÍCULA
Componente mg/cápsula (500 mg) Función Compuesto X 0.005-0.1 mg pfb Activo Lactosa 300 Diluyente hidrofílico
Acivel PH 101 (FMC) 200 Matriz de pildora inerte
Revestimiento de película p/p de núcleos de pildora Surelease (Coloreon) 2-10% Revestimiento de polímero de liberación controlada
Antiespuma de silicón Agente anti- espumación EJEMPLO 3 PILDORAS REVESTIDAS CON PELÍCULA
Componente mg/cápsula (500 mg) Función Compuesto X 0.005-0.1 mg pfb Activo Lactosa 400 Diluyente hidrofílico
Acivel PH 101 100 Matriz de pildora inerte Revestimiento de película p/p de núcleos de pildora Aquacoat (FMC) 2-10% revestimiento de polímero de liberación controlada
Antiespuma de silicón Agente anti- espumación
Di-butilsebacat 20-30% (de peso de Plastificador polímero)
En los ejemplos 2 y 3, las pildoras se producen mediante extrusión/esferonización, utilizando agua como líquido de granulación y una fracción de tamaño apropiado se obtiene al tamizar. Las pildoras posteriormente se revisten en un revestidor de lecho fluido (aspersión de fondo) con 2-10% (p/p) de una dispersión acuosa de Surelease (sólidos al 15% en dispersión) . Los perfiles de liberación deseados se obtienen al mezclar pildoras no revestidas (= pildoras de liberación inmediata) y pildoras revestidas de niveles de revestimiento adecuado (= pildoras de liberación sostenida) , que son llenadas posteriormente en cápsulas de gelatina dura.
EJEMPLO 4 PILDORAS DE MATRIZ
Componente xng/cápsula (500 mg) Función Compuesto X 0.005-0.1 mg pfb Activo
Behenato de glicerilo 200 Matriz hidrofóbica
Acivel PH 101 300 Matriz de pildora inerte
Laurilsulfato de sodio 0.1 Agente humee tante
.Las pildoras son producidas mediante extrusión/esferonización utilizando agua y laurilsulfato de sodio como líquido de granulación, y una fracción de tamaño apropiado se obtiene mediante tamizado. Las pildoras pueden adicionalmente ser revestidas en un revestidor de lecho fluido (aspersión de fondo) con dispersiones de polímero acuosas para reducir aún más las velocidades de liberación y obtener los perfiles de liberación deseada.
EJEMPLO 5 MATRIZ DE HIDROGEL
Excipiente % p/p g/tableta mg/tableta
Compuesto X 0.003-0.07pfb 0.005pfb 0. lpfb Hidroxipropil- 25 37.5 37.5 celulosa Agua purificada - - - Almidón 100 109.5 108.5
Estearato de 2 3.0 3.0 magnesio Total 100 150 150
Las tabletas pueden prepararse mediante el siguiente procedimiento : 1.- Mezclar el almidón y HPC en un mezclador de alto deslizamiento. 2. - Disolver el fármaco en una cantidad pequeña de agua y aspersar en el mezclador mientras se mezcla. 3.- Lavar el mecanismo de aspersión con un volumen pequeño de agua en el mezclador mientras se mezcla.
4. - Mezclar el granulado con suficiente agua para lograr un granulo de medio a pesado. 5.- Secar parcialmente el granulo. 6.- Tamizar a través de un molino adecuado. 7.- Completar el secado del granulo molido. 8.- Lubricar con estearato de Mg. 9.- Comprimir en tabletas con un peso objetivo de 150 mg.
EJEMPLO 6 MATRIZ DE CERA
Excipiente % P/P mg/tableta mg/tableta
Compuesto X 0.003 a 0. 07pfb 0. .005pfb O.lpfb
Lactosa anhidro 100 150 150
Gelucire 62/05 18 27.0 27.0
Estearato de 2 3.0 3.0 magnesio Total 100 150 150
Las tabletas pueden prepararse en el siguiente procedimiento : 1.- Premezclar el fármaco con una cantidad pequeña de lactosa.
2.- Insertar el fármaco premezclado con la lactosa restante y el % requerido de Gelucire 62/05 en un peletizador precalentado. 3.- Peletizar hasta que el tamaño de la pildora requerida se haya logrado . 4.- Remover las pildoras y permitir que se enfríen. 5.- Tamizar las pildoras hasta que sea necesario. 6.- Lubricar las pildoras. 7.- Comprimir o encapsular las pildoras.
EJEMPLO 7 TABLETA BICAPA DE LIBERACIÓN CONTROLADA
Capa activa Componente mg/tableta Función Compuesto X 0.005-0.1 mg pfb Activo Hidroxipropilmetil68.5 Matriz celulosa anterior de hidrogel Manitol 20 Llenador soluble Etilcelulosa 7.5 Aglutinante (aplicada en solución etanólica) Estearato de magnesio 2 Lubricante Sílice coloidal 2 Antiadherente EJEMPLO 7 (CONTINUACIÓN)
Plataforma de soporte Componente mg/tableta Función Hidroxipropilmetil39.75 Matriz celulosa anterior de hidrogel
Aceite de ricino 6.5 Llenador, hidrogenado insoluble
Etilcelulosa (aplicada 2.5 Aglutinante en solución etanólica) Pigmento de óxido de 0.5 Pigmento hierro amarillo Estearato de magnesio 0.5 Lubricante Sílice coloidal 0.25 Antiadherente
Las tabletas pueden prepararse como se describe en US5433123.
EJEMPLO 8 MATRIZ DE CERA
Componente % p/p Función Compuesto X 0.02pfb Activo Gelucire 50/02 91.5 Matriz de cera Gelucire 50/13 5 Matriz de cera Propilenglicol 1.98 Solvente Sílice coloidal 1.5 Excipiente EJEMPLO 8 (CONTINUACIÓN)
hidrofóbico Citrato diácido 0-1.5 Estabilizador de sodio
PROCEDIMIENTO
Las ceras Gelucire se fundieron juntas a alrededor de 60°C. El compuesto X fue disuelto en propilenglicol y mezclado en las ceras. Posteriormente, el sílice coloidal fue también mezclado, y la mezcla se llenó en capas de cápsula de gelatina dura de tamaño 3.
CUADRO 1 PERFIL DE LIBERACIÓN DE CAPSULAS LLENADAS CON CERA DE COMPUESTO
X EN AGUA (0% CITRATO
Tiempo (hora; % Liberado 1 13 3 29 5 53 8 73 EJEMPLO 9 GLÓBULOS REVESTIDOS DE ETILCELULOSA
Pueden utilizarse 200 mg de glóbulos revestidos con azúcar de tamaño de malla 16-20, 20-25 ó 25-30. Se utilizó una solución de capa medicada de la siguiente composición:
Componente % P/P Función Compuesto X 0.003-0.05pfb Activo OpadryR Clear 3 Aglutinante Citrato diácido 1.5 Estabilizador de sodio Agua purificada c.b. Total 100
Solución de revestimiento con sello: una solución de
Opadry JR? Clear (YS-1-9025A) en agua purificada a concentraciones de sólidos al 10% se hizo al disolver 10 g de OpadryR Clear en 900 g de agua purificada. Revestimiento de polímero: una dispersión de revestimiento de polímero que contiene etilcelulosa (Surelease"-) de la siguiente composición se hizo y utilizó para el polímero que reviste los glóbulos revestidos con sello en una ganancia en peso del 10% a 25%, en particular 10, 12, 15, 17, 22 y 25%.
Componente % p/p Función Surelease 60 (25% Revestimiento como sólidos) de polímero deliberación controlada con plastificador Agua purificada c.b. Total 100
Los glóbulos con capas de fármaco se produjeron al separar en capas la solución del fármaco en glóbulos revestidos de 25-30 de malla utilizando un secador del lecho de fluido de Niro STREA-1 para 100 microgramos de capa del fármaco como base libre en 200 mg de glóbulos revestidos. Los glóbulos en capas del fármaco fueron revestidos con sello con solución de revestimiento con sello de OpadryR Clear para una ganancia en peso de 3% para producir los glóbulos de liberación inmediata. Una porción de glóbulos de liberación inmediata fueron revestidos con polímero para una ganancia en peso de 10% a 25% con dispersión de revestimiento de SureleaseR. Los glóbulos finales revestidos de polímeros se produjeron al recubrir con sello los glóbulos revestidos de polímero para una ganancia en peso de 2% con una solución de revestimiento con sello de
Opadry? Clear.
CUADRO 2 ESCALA DE PERFIL DE LIBERACIÓN DE GLÓBULOS REVESTIDOS CON
ETILCELULOSA, 10-25% EN PESO DE COMPUESTO X EN AGUA
Tiempo (hora; % Liberado 1 0.8-36 2 5-57 4 13-75 8 18-91
EJEMPLO 10 GLÓBULOS REVESTIDOS CON ETILCELULOSA
Pueden utilizarse 200 mg de glóbulos revestidos con azúcar de tamaño de malla 16-20, 20-25 ó 25-30. Se utilizó una solución de capa medicada de la siguiente composición:
Componente % P/P Función Compuesto X 0.003-0.05pfb Ac ivo p Opadry Clear 3 Aglutinante Citrato diácido 1.5 Estabilizador de sodio Agua purificada c.b. Total 100 Revestimiento con sello: una dispersión de revestimiento con sello que contiene EudragitR L30D-55 de la siguiente composición se hizo y utilizó para recubrir con sello los glóbulos en capas de fármaco en una ganancia en peso al 4%.
Componente % p/p Función EudragitR L30D-55 45 (30% como Revestimiento sólidos) con sello polimérico Citrato de trietilo 2.02 Plastificador Talco 3.10 Antipegajosidad
Agua purificada c.b. Total 100
Revestimiento del polímero: una dispersión de revestimiento de polímero que contiene etilcelulosa p (Surelease1^) de la siguiente composición se hizo y utilizó para polímero que reviste los glóbulos revestidos con sello con una ganancia en peso al 10% a 25%.
Componente % P/P Función SureleaseR 60 (25% como Revestimiento de sólidos) polímero de liberación controlada con plasti- ficador Agua purificada c.b. Total 100
Se produjeron glóbulos en capas del fármaco al separar en capas la solución del fármaco en glóbulos revestidos de malla 25-30 utilizando un secador de lecho fluido de Nitro STREA-1 para de 100 microgramos de capa del fármaco como base libre en 200 mg de glóbulos revestidos. Los glóbulos en capas del fármaco se recubrieron con sello con dispersión de revestimiento con sello EudragitR L30D-55 para una ganancia en peso de 4% para producir los glóbulos de liberación inmediata. Una porción de glóbulos de liberación inmediata fue revestida con polímero para una ganancia en peso de 10% a 25% con p dispersión de revestimiento de Surelease . Los glóbulos finales revestidos del polímero se produjeron al revestir con sello los glóbulos revestidos con polímero para una ganancia en peso de 2% con la solución de revestimiento con sello de Opadry .R
Clear.
CUADRO 3 PERFIL DE LIBERACIÓN DE GLÓBULOS REVESTIDOS CON REVESTIMIENTO CON SELLO/ETILCELULOSA DEL COMPUESTO X EN AGUA
Tiempo (hora; % Liberado, 10% Surelease 0.5 1.5 1 5 2 20 CUADRO 3 (CONTINUACIÓN
4 39 6 49 8 56
EJEMPLO 11 GLÓBULOS REVESTIDOS CON ETILCELULOSA
Pueden utilizarse 200 mg de glóbulos revestidos con azúcar de tamaño de malla 16-20, 20-25 ó 25-30. Se utilizó una solución de capa medicada de la siguient*e composición:
Componente % p/p Función Compuesto X 0.003--0. .05pfb Activo OpadryR Clear 3 Aglutinante
Citrato diácido de sodio 1.5 Estabilizador
Agua purificada c.b. Total 100
Solución de revestimiento con sello: Una solución de
Opadry ,R* Clear (YS-1-9025A) en agua purificada en concentraciones de sólidos al 10% se hizo al disolver 100 gramos de OpadryR Clear en 900 gramos de agua purificada. Revestimiento del polímero: una dispersión de revestimiento del polímero que contiene etilcelulosa p (Aquacoat*) de la siguiente composición se hizo y utilizó para el polímero que reviste los glóbulos revestidos con sello para una ganancia en peso al 10%.
Componente % p/p Función p Aquacoat 50(30% como sólidos Revestimiento de polímero de liberación controlada Citrato de trietilo 2.02 Plastificador Agua purificada c.b. Total 100
Se produjeron glóbulos en capas del fármaco al separar en capas la solución del fármaco en glóbulos revestidos de 25-30 de malla utilizando un secador de fluido de Niro STREA-1 para 100 micrógramos de capa del fármaco como base libre en 200 mg de glóbulos revestidos. Los glóbulos en capas del fármaco se revistieron con solución de revestimiento con p sello Opadry* Clear para una ganancia en peso de 3% para producir los glóbulos de liberación inmediata. Una porción de glóbulos de liberación inmediata fue polímeros revestidos para una ganancia en peso de 10% con una dispersión de revestimiento p de Aquacoat*. Los glóbulos finales revestidos del polímero se produjeron al recubrir con sello los glóbulos revestidos con polímeros para una ganancia en peso de 2% con una solución de revestimiento con sello de OpadryR Clear.
EJEMPLO 12 GLÓBULOS REVESTIDOS EUDRAGIT
Pueden utilizarse 200 mg de glóbulos revestidos con azúcar de tamaño de malla 16-20, 20-25 ó 25-30. Se utilizó una solución de capa medicada de la siguiente composición:
Componente % P/P Función Compuesto X 0.003-0. .05pfb Activo Opadry-* Clear 3 Aglutinante
Citrato diácido de sodio 1.5 Estabilizador
Agua purificada c.b. Total 100
Solución de revestimiento con sello : Una solución de
Opadry JR* Clear (YS-1-9025A) en agua purificada en concentraciones de sólidos al 10% se hizo al disolver 100 p gramos de Opadry* Clear en 900 gramos de agua purificada. Revestimiento del polímero: Una dispersión de revestimiento del polímero que contiene EudragitR RS o RS/RL de la siguiente composición se hizo y utilizó para el polímero que reviste los glóbulos revestidos con sello para una ganancia en peso al 10%.
Componente % p/p Función Eudragit* RS 30D 45(30% como sólidos Revestimiento de polímero de liberación controlada
Citrato de trietilo 2.02 Plastificador
Talco 3.10 Antipegajosidad
Agua purificada c.b. Total 100
Componente % p/p Función EudragitR RS 30D 45(30% como sólidos Revestimiento de polímero de liberación controlada Eudragit* RS 30D 9(30% como sólidos Revestimiento de polímero de liberación controlada Citrato de trietilo 2.02 Plastificador
Talco 3.10 Antipegaj osidad
Agua purificada c.b. Total 100 Glóbulos separados en capas del fármaco se produjeron al separar en capas la solución del fármaco en glóbulos revestidos de 25-30 de malla utilizando un secador de lecho de fluido Niro STREA-1 para 100 micrógramos de capa del fármaco como base libre en 200 mg de glóbulos revestidos. Los glóbulos en capas de fármaco fueron revestidos con sello con una p solución de revestimiento con sello Opadry Clear para una ganancia en peso en 3% para producir los glóbulos de liberación inmediata. Una porción de los glóbulos de liberación inmediata fue revestida con polímero para una ganancia en peso de 10% con una dispersión de revestimiento de EudragitR RS o RS/RL. Los glóbulos finales revestidos con polímero fueron producidos por el revestimiento con sello que reviste los glóbulos revestidos con polímero para una ganancia en peso de 2% con la solución de revestimiento con sello de Opadry* Clear.
CUADRO 4 PERFIL DE LIBERACIÓN DE GLÓBULOS REVESTIDOS CON EUDRAGIT^ RS/RL DEL COMPUESTO X EN AGUA Tiempo % Liberado 0.5 0.2 1 0.3 2 0.4 4 1.9 6 13 8 20 EJEMPLO 13 GLÓBULOS REVESTIDOS CON METOCEL
Pueden utilizarse 200 mg de glóbulos revestidos con azúcar de tamaño de malla 16-20, 20-25 ó 25-30. Se utilizó una solución de capa medicada de la siguiente composición:
Componente % p/p Función Compuesto X 0.003-0.05pfb Activo Methocel E4M 15 Revestimiento de polímero de liberación controlada Citrato diácido de sodio 1.5 Estabilizador Agua purificada c.b. Total 100
Solución de revestimiento con sello: Una solución de Opadry* Clear (YS-1-7006) en agua purificada en concentraciones de sólidos al 10% se hizo al disolver 100 gramos de Opadry* Clear en 900 gramos de agua purificada.
EJEMPLO 14 GLÓBULOS REVESTIDOS CON ETILCELULOSA CON UN RETARDADOR
Pueden utilizarse 200 mg de glóbulos revestidos con azúcar de tamaño de malla 16-20, 20-25 ó 25-30. Se utilizó una solución de capa medicada de la siguiente composición:
Componente % p/p Función Compuesto X 0.003-0.0i5?fb Aglutinante
OpadryR Clear 1.5 Retardador
SureleaseR 1.5 Estabilizador
Citrato diácido de sodio 1.5 Agua purificada C.b. Total 100
Solución de revestimiento con sello: Una solución de
Opardy JR* Clear (YS-1-9025A) en agua purificada en concentraciones de sólidos al 10% se hizo al disolver 100 gramos de OpardyR Clear en 900 gramos de agua purificada. Revestimiento del polímero: Una dispersión de revestimiento del polímero que contiene etilcelulosa (Surelease*) de la siguiente composición se hizo y utilizó para el polímero que reviste los glóbulos revestidos con sello para una ganancia en peso al 10%.
Componente % P/P Función SureleaseR 60 (25% como sólidos Revestimiento de polímero de liberación controlada con plastificador
Agua purificada c.b Total 100
Los glóbulos en capas del fármaco se produjeron al separar en capas la solución del fármaco en glóbulos revestidos de 25-30 de malla utilizando un secador de lecho de fluido de Niro STREA-1 para 100 micrógramos de capa del fármaco como base libre en 200 mg de glóbulos revestidos. Los glóbulos en capas del fármaco fueron revestidos con sello con solución de p revestimiento con sello de Opadry Clear para una ganancia en peso de 3% para producir los glóbulos de liberación inmediata. Una porción de los glóbulos de liberación inmediata fue revestida con polímero para una ganancia en peso de 10% o una dispersión de revestimiento Surelease . Los glóbulos finales revestidos del polímero pueden producirse al revestir con sello los glóbulos revestidos con polímero para una ganancia en peso de 2 % con la solución de revestimiento con sello de OpadryR Clear.
CUADRO 5 PERFIL DE LIBERACIÓN DE GLÓBULOS REVESTIDOS CON ETILCELULOSA CON RETARDADOR. DEL COMPUESTO X EN AGUA
Tiempo (hr) % Li Lberadc ) Sin retardador Con retardador
0.5 12 8 1 37 22 2 57 35 4 73 48 6 85 53 8 58
EJEMPLO 15 GLÓBULOS REVESTIDOS CON CAPA ENTÉRICA
Pueden utilizarse 200 mg de glóbulos revestidos con azúcar de tamaño de malla 16-20, 20-25 ó 25-30. Se utilizó una solución de capa medicada de la siguiente composición: Componente % p/p Función Compuesto X 0.003-0.05 pfb Activo OpadryR Clear 3 Aglutinante Citrato diácido 1.5 Estabilizador de sodio Agua purificada c.b. Total 100 Solución de revestimiento con sello: una solución de
Opadry JR* Clear (YS-1-9025A) en agua purificada en concentraciones de sólidos al 10% se hizo al disolver 100 gramos de OpadryR Clear en 900 gramos de agua purificada. Revestimiento de polímero: una dispersión de revestimiento de polímero que contiene Eudragit* L30D-55 de la siguiente composición se hizo y utilizó para el polímero que reviste los glóbulos revestidos con sello para una ganancia en peso al 20%.
Componente % p/p Función Eudragit L30D-55 45.00 (30% como Polímero sólidos) entérico dependiente de pH) Citrato de trietilo 2.02 Plastificador Talco 3.10 Antipegajosidad Agua purificada c.b. Total 100
Los glóbulos en capas del fármaco se produjeron al separar en capas la solución del fármaco en glóbulos revestidos de malla 25-30 utilizando un secador de lecho fluido de Nitro STREA-1 para 100 microgramos de capa del fármaco como base libre en 200 miligramos de glóbulos revestidos. Los glóbulos en capas del fármaco se recubrieron con sello con una solución de revestimiento con sello de Opadry* Clear para una ganancia en peso de 3% para producir los glóbulos de liberación inmediata. Una porción de los glóbulos de liberación inmediata fueron revestidos con capa entérica para una ganancia en peso de 20% con una dispersión de revestimiento entérica de Eudragit . Los glóbulos revestidos con capa entérica finales se produjeron al recubrir con sello los glóbulos revestidos con capa entérica para una ganancia en peso de 2% con la solución de revestimiento con sello de Opadry Clear.
EJEMPLO 16 TABLETA DE MATRIZ
Ingrediente mg/tableta Función Compuesto X 0.005-0.1 pfb Activo Hidroxpropilmetilcelulosa 75.0 Matriz de
E4M CR hidrogel
Citrato diácido de 3.00 Estabilizador sodio Lactosa, Fast Fio 70.38 Diluyente hidrofílico
Estearato de magnesio 1.50 Lubricante OpadryR White 2.25 Polímero revestido con sello Solución de revestimiento con sello: una solución de
Opadry JR* Clear (YS-1-9025A en agua purificada en concentraciones de sólidos al 10% se utilizó al disolver 100 gramos de OpadryR Clear en 900 gramos de agua purificada. Revestimiento del polímero: una dispersión del revestimiento del polímero que contiene etilcelulosa (Surelease ) de la siguiente composición se hizo y utilizó para el polímero que reviste los glóbulos revestidos con sello para una ganancia en peso al 10%..
Componente % p/p Función p Surelease* 60 (25% como Revestimiento sólidos) de polímero de liberación controlada
Agua purificada c.b. Total 100
700 gramos de tabletas de núcleo se recubrieron utilizando un recipiente de Vector LDCS para una ganancia en peso de 3% con la solución de revestimiento con sello de OpadryR Clear. Las tabletas revestidas con sello posteriormente fueron revestidas con polímero para una ganancia en peso al 4% utilizando la dispersión de revestimiento SureleaseR.
CUADRO 6 PERFIL DE LIBERACIÓN PARA UNA TABLETA DE MATRIZ DE COMPUESTO X
EN AGUA
Tiempo (hr) % Disuelto 1 8 2 30 4 58 8 96
EJEMPLO 17 TABLETA BICAPA DE LIBERACIÓN CONTROLADA
Capa Activa Componente mg/tableta Función Compuesto X 0.005-0.1 mg pfb Activo Metocel K4M 15.00 Polímero de hidrogel
Monohidrato de lactosa 62.0 Llenador hidrofílico
Polivinipirrolidona 3.0 Aglutinante Estearato de magnesio 1.0 Lubricante hidrofóbica
Siloid 244 1.0 Antiadherente hidrofílico EJEMPLO 7 (CONTINUACIÓN)
Plataforma de Soporte Componente mg/tableta Función Compritol 888 15.0 Plastificador Monohidrato de lactosa 29.0 Llenador hidrofílico
Polivinilpirrolidona 4.0 Aglutinante Estearato de magnesio 1.5 Lubricante hidrofóbico
Metocel E5 29.4 Polímero de hidrogel
Oxido de hierro 0.1 Colorante
Claims (19)
1.- Una forma de dosis oral de liberación controlada que contiene monoclorhidrato de [R- (Z) ] -alfa- (metoxiimino) -alfa- (1-azabicilko [2 , 2 , 2] oct-3-il) acetonitrilo (compuesto X), su base libre principal o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
2.- Una forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque provee un perfil de liberación in vitro seleccionado para proveer un área bajo una curva de perfil de plasma in vitro que es similar a la obtenida siguiendo la administración oral convencional de un compuesto X (calculado como base libre) de 5 a 75 µg de una tableta de liberación rápida dos veces al día.
3.- Una forma de dosis, de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque provee un perfil de liberación in vitro de 25-70% durante 4 horas y 70-100% durante 8 horas.
4.- Una forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, seleccionada de matrices de cera, matrices hinchables y/o gelificables, tabletas revestidas con polímeros o ceras de liberación controlada y pildoras, granulos o glóbulos que incluyen matrices o revestidas con polímeros o ceras de liberación controlada y posteriormente fórmulas como cápsulas, tabletas comprimidas o suspensiones.
5.- Una forma de dosis de conformidad con cualquiera de la reivindicaciones anteriores que incluye una matriz hinchable y/o gelificable seleccionada de alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, alcohol polivinílico, polimetacrilatos, polimetilmetacrilatos, copolímeros de metacrilato/ divinilbenceno, carboxilmetilamida, polioxialquilenglicoles, polivínilpirrolidona y carboximetilcelulosa.
6.- Una forma de dosis de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque la matriz se selecciona de alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, alcohol polivinílico, polimetacrilatos, polivinilpirrolidona entrelazada y carboximetilcelúlosa de sodio.
7.- Una forma de dosis de conformidad con las reivindicaciones 5 ó 6 que incluye una tableta de matriz de hidrogel revestida con un revestimiento de polímero de liberación controlada hidrofóbico seleccionado de alquilcelulosas y derivados de ácido metacrílico.
8.- Una forma de dosis de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque la matriz de polímero incluye 10-50% y el polímero de liberación controlada hidrofóbica incluye 4-10% en peso de la tableta.
9.- Una forma de dosis de conformidad con las reivindicaciones 7 u 8 que incluye una tableta de la siguiente composición (mg/tableta): Compuesto X; 0.005-0.1 pfb; hidroxipropilmetilcelulosa, 75.0; citrato diácido de sodio, 0-3.00; Lactose, Fast Fio, 70.38-73.38; estearato de magnesio, 1.50; Opadry White, 2.25; revestida con sello con una solución de OpadryR Clear (YS-1-7006) en concentraciones de sólidos al 10% y revestido de polímero con una dispersión al 60% p/p (25% p como sólidos) que contiene etilcelulosa (Surelease*) .
10.- Una forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque incluye glóbulos en capas con fármacos revestido con polímero de liberación controlada, ya sea solo o en combinación con aglutinantes en capas de fármacos no revestidos con un polímero de liberación controlada (glóbulos de liberación inmediata) y opcionalmente, excipientes inertes y/o retardadores y/o uno o más aglutinantes.
11.- Una forma de dosis de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque los glóbulos en capas son cubiertos con sello con un polímero que forma una película.
12. - Una forma de dosis de conformidad con las reivindicaciones 10 u 11, caracterizada además porque el revestimiento del polímero de liberación controlada se selecciona de alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, carboximetilcelulosa de sodio y derivados de ácido metacrílico.
13.- Una forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizada además porque el (los) polímero (s) integran del 10 al 30% en peso de la forma de dosis total.
14. - Una forma de dosis de conformidad con la reivindicación 10 en forma de cápsula que incluye glóbulos de azúcar revestidos de un tamaño de malla de 16-20, 20-25 ó 25-30, revestido para una carga de fármaco de 100 microgramos (calculado como base libre) por glóbulos de 200 mg con una solución de capa acuosa medicada de la siguiente composición (% p/p): compuesto X; 0.003-0.06 pfb; Opadry , 3; citrato de dihidruro de sodio, 0-1.5; revestido con sello con una solución de Opadry* Clear (YS-1-7006) en agua purificada en concentraciones de sólidos al 10% para una ganancia en peso de 3% y una porción de glóbulos revestidos con más polímero para una ganancia en peso de 10-25% con una dispersión al 60% p/p (25% como sólidos) que contiene etilcelulosa (SureleaseR) y posteriormente revestido con sello para una ganancia en peso de 2% con el revestimiento con sello mencionado.
15.- El uso de una forma de dosis oral de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, en la fabricación de un médicamente para tratamiento y/o profilaxis de demencia, incluyendo enfermedad de Alzheimer en mamíferos.
16.- El uso de una forma de dosis oral de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para aumentar el procesamiento de proteína precursora amiloide a lo largo de una vía no amilodogénica en pacientes que sufren, o tienen riesgo de desarrollar, enfermedad de Alzheimer.
17.- Una forma o uso de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la liberación en el tracto gastrointestinal se lleva a cabo predominantemente durante las primeras ocho a doce horas después de la ingestión.
18.- Una forma o uso de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contienen monoclorhidrato de [R- (Z) -alfa- (metoxiimino) -alfa- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) acetonitrilo.
19.- Una forma o uso de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 que contienen compuesto X de 5 µg, 12.5 µg, 25 µg, 50 µg, 75 µg ó 100 µg (calculado como base libre) .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9619074.9 | 1996-09-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA99002404A true MXPA99002404A (es) | 1999-09-01 |
Family
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