MXPA99001736A

MXPA99001736A - 7&(-aminoalquil)-estratrienos, procedimiento para su preparacion, preparados farmaceuticos que loscontienen y el empleo de los mismos para prepararmedicamentos

Info

Publication number: MXPA99001736A
Application number: MXPA/A/1999/001736A
Authority: MX
Inventors: Bohlmann Rolf
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-08-20
Filing date: 1999-02-19
Publication date: 1999-09-01

Abstract

El presente invento se refiere a los nuevos 7alfa-(- aminoalquil)estratrienos sustituidos de fórmula general I (Ver Fórmula) en donde la cadena lateral SK representa un resto de fórmula (Ver Fórmula) en la cual m es 4, 5ó6, n es 0, 1ó2, x es 0, 1ó2, A representa unátomo de hidrógeno o un grupo de alquilo (C1-5), B y D representan cada cual unátomo de hidrógeno o A y B representan juntos un grupo de alquileno -(CH2)p- con p=2, 3,4ó5 y D representa unátomo de hidrógeno o A y D representan juntos un grupo de alquileno -(CH2)q- con q=2, 3ó4 y representa unátomo de hidrógeno, y E representa un resto de etilo no sustituido o sustituido una a cinco veces con flúor, o el sustituyente terminal -(CH2)3-E de la cadena lateral representa un resto de arilo o de heteroarilo eventualmente sustituido, el cual se encuentra unido directamente alátomo de azufre o a través de hasta 3 grupos de metileno, R3 representa unátomo de hidrógeno, un resto hidrocarbonado de hasta 8átomos de carbono o un resto de fórmula R3'-C(O)-, en el cual R3'representa unátomo de hidrógeno o un resto hidrocarbonado de hasta 8átomos de carbono o un resto de fenilo, R11 representa unátomo de hidrógeno, unátomo de halógeno o un grupo de nitrooxi ONO2, R14 , R15alfa, R15á, R16árepresentan cada cual unátomo de hidrógeno o R14 y Rl5alfa representan un enlace adicional o un puente de metileno, o R15árepresenta un grupo de metilo y R15alfa representa unátomo de hidrógeno, o Rl5alfa y R15árepresentan en cada caso un grupo de metilo, o R15áy R16árepresentan juntos un puente de metileno, o R16alfa o R16árepresenta unátomo de halógeno o R16alfa y R16árepresentan juntos un grupo de metilideno y los sustituyentes R14, R15alfa, R15áR16alfa y R16árestantes representan cada cual unátomo de hidrógeno, R17'representa unátomo de hidrógeno, un grupo de alquilo (C15) , un grupo de alquenilo (C25), un grupo de alquinilo (C25) o un grupo de trifluorometilo en posición alfa oá, y R17''representa unátomo de hidrógeno o un resto de fórmula R17ïïïC(O), en donde R17'''es unátomo de hidrógeno o un resto hidrocarbonado de hasta 8átomos de carbono, o cuando R17'se encuentra en la posición alfa, entonces R14'y R14 representan juntos un puente de etano, con la condición de que cuando A y B, juntos, no representan (CH2)p o A y D, juntos, no representan (CH2)q, entonces al menos uno de los sustituyentes R11, R14, R15alfa, R15á, R16alfa y R16áno representa unátomo de hidrógeno, y a sus sales por adición deácidos orgánicos e inorgánicos, aceptables desde el punto de vista fisiológico. También se refiere a los preparados farmacéuticos que contienen los compuestos de fórmula general I y al empleo de estosúltimos para preparar medicamentos. Los nuevos compuestos tienen un efecto antiestrogénico muy fuerte. Constituyen, por un lado, antiestrógenos puros o, por otro lado, antiestrógenos con una acción estrogénica parcial. Debido a este espectro de acción, los nuevos compuestos se adecuan particularmente para preparar medicamentos destinados a la terapia de los tumores y de la sustitución hormonal.

Description

7a- ( ?-AMINOALQUIL) -ESTRATRIENOS, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN, PREPARADOS FARMACÉUTICOS QUE LOS CONTIENEN Y EL EMPLEO DE LOS MISMOS PARA PREPARAR MEDICAMENTOS El presente invento se refiere a los 7a- (?-aminoalquil) -estratrienos sustituidos de fórmula general I en donde la cadena lateral SK representa un resto de fórmula —<CH2)m—N—CH—CH—(CH2)n—SO^-{CH2)3—E I I I A B D en la cual m es 4, 5 ó 6, n es 0 , 1 ó 2 , x es 0 , 1 ó 2 , A representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo (C1-5) , B y D representan cada cual un átomo de hidrógeno o A y B representan juntos un grupo de alquileno -(CH2)p- con p = 2, 3, 4 ó 5 y D representa un átomo de hidrógeno o A y D representan juntos un grupo de alquileno -(CH2)q- con q = 2, 3 ó 4 y B representa un átomo de hidrógeno, y E representa un resto de etilo no sustituido o sustituido una a cinco veces con flúor, o el sustituyente terminal -(CH2)3-E de la cadena lateral representa un resto de arilo o de heteroarilo eventualmente sustituido, el cual se encuentra unido directamente al átomo de azufre o a través de hasta 3 grupos de metileno, R3 representa un átomo de hidrógeno, un resto hidrocarbonado de hasta 8 átomos de carbono o un resto de fórmula R3'-C(0)-, en el cual R3' representa un átomo de hidrógeno o un resto hidrocarbonado de hasta 8 átomos de carbono o un resto de fenilo, R11 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo de nitrooxi -0-N02, R14, R15a, R15ß, R16üt y Rlsß representan cada cual un átomo de hidrógeno o R14 y R15a representan un enlace adicional o un puente de metileno, o Ri5ß representa un grupo de metilo y R15a representa un átomo de hidrógeno, o R15a y R1 ß representan en cada caso un grupo de metilo, o R15ß y R16ß representan juntos un puente de metileno, o Rlda o R16ß representa un átomo de halógeno o R16a y R16ß representan juntos un grupo de metilideno y los sustituyentes R14, R15a, R15ß, R16a y R16ß restantes representan cada cual un átomo de hidrógeno, R17' representa un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo (C1-5) , un grupo de alquenilo (C2.5) , un grupo de alquinilo (C2_s) o un grupo de trifluorometilo en posición a o ß, y R17" representa un átomo de hidrógeno o un resto de fórmula R17"'-C(0)-, en donde R17'" es un átomo de hidrógeno o un resto hidrocarbonado de hasta 8 átomos de carbono, o cuando R17' se encuentra en la posición a, entonces R17' y R14 representan juntos un puente de etano, con la condición de que cuando A y B, juntos, no representan -(CH2)p- o A y D, juntos, no representan -(CH2)q-, entonces al menos uno de los sustituyentes R11, R14, R15a, R15ß, R16a y R1613 no representa un átomo de hidrógeno, y a sus sales por adición de ácidos orgánicos e inorgánicos, aceptables desde el punto de vista fisiológico. El presente invento también se refiere a los preparados farmacéuticos que contienen estos compuestos de fórmula general I y sus sales por adición de ácidos orgánicos e inorgánicos, aceptables desde el punto de vista fisiológico, y al empleo de los mismos para preparar medicamentos. En los compuestos de fórmula general I, el átomo de nitrógeno de la cadena lateral se encuentra preferentemente separado del átomo de carbono n° 7 del esqueleto del esteroide por 5 grupos de metileno. Cuando A representa un grupo de alquilo de hasta 5 átomos de carbono, éste suele ser un grupo de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terbutilo, pentilo, isopentilo o neopentilo; para A se prefiere el grupo de metilo.

El índice n puede tomar los valores de 0 , 1 ó 2 ; pero cuando A representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo de hasta 5 átomos de carbono, entonces se prefiere para n el valor de 1 de manera que el átomo de nitrógeno se encuentre separado del átomo de azufre por medio de 3 grupos de metileno.

El átomo de nitrógeno puede formar parte de un heterociclo de 4 a 7 o de 5 a 7 miembros que se encuentra sustituido en posición 2 ó 3 con el resto de la cadena lateral -(CH2)n-SOx-(CH2)3-E. A y B, juntos, representan preferentemente un grupo de trimetileno, es decir, que junto con el átomo de nitrógeno y con su átomo de carbono vecino forman un anillo de pirrolidina sustituido en posición 2.

En último lugar se prefiere para n el valor de 0 y para x el valor de 0. El átomo de azufre de la cadena lateral se puede encontrar como un puente de azufre simple (sulfuro) , como una sulfona o como un sulfóxido. Se prefieren los sulfuros. El resto E puede ser un resto de etilo no sustituido o susituido una a cieno veces con flúor; en calidad de resto E se prefiere el resto perfluorado. El sustituyente R3 del átomo de oxígeno en posición 3 representa en primer lugar un átomo de hidrógeno. Sin embargo, el grupo de hidroxilo puede estar eterificado con un resto hidrocarbonado de cadena recta o ramificada, saturada o insaturada y de hasta 8 átomos de carbono tal como, por ejemplo, un resto de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terbutilo, pen-tilo, isopentilo, neopentilo, heptilo, hexilo u octilo, o esterificado con un resto de acilo R3'-C(0)-, en donde R3' representa un átomo de hidrógeno o un resto hidrocarbonado de hasta 8 átomos de carbono o un resto de fenilo. El sustituyente R11 puede representar un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno (F, Cl, Br, I) o un grupo nitrooxi; se prefiere el átomo de flúor. Cuando R11 representa un átomo de hidrógeno o A y B, juntos, no representan -(CH2)p- o A y D, juntos, no representan - (CH2)q-, entonces el anillo D se encuentra sustituido con un sustituyente elegido del grupo formado por un doble enlace -14,15, 14a, 15a-metileno, 15ß-metilo, 15 , 15-dimetilo, 15ß,16ß-metileno, 16a- ó 16ß-halógeno y, en particular, 16 -fluoro, 16-metilideno o 14a, 17a-etano. Entre los grupos nombrados se prefiere el grupo de 15ß-metilo y el átomo de flúor en posición 16a. R17' puede estar en posición a o ß. Cuando representa un grupo de alquilo (C-^) , éste es preferentemente un grupo de metilo, etilo, propilo, isoproilo, butilo, isobutilo, terbutilo, pentilo, isopentilo o neopentilo. En calidad de grupo de alquenilo (C2-s) se puede nombrar, por ejemplo, el resto de vinilo o de alilo. Los representantes más comunes del grupo de alquinilo (C2.5) son el resto de etinilo y de 1-propinilo. Cuando R17' se encuentra en posición a, entonces representa preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo de metilo o de trifluorometilo o forma junto con R14 un puente de etano . Cuando R17' se encuentra en posición ß, entonces representa en primer lugar un átomo de hidrógeno o un grupo de metilo. En particular, se prefieren aquellos compuestos de fórmula general I en donde la cadena lateral SK representa un resto de fórmula - (CH2) 5-N (CH3) - (CH2) 3-SOx- (CH2) 3-C2F5 con x = 0, 1 ó 2, o de fórmula - (CH2) 5-N (A) - (CHB) -CH2-S- (CH2) 3-C2F5 con A + B = -(CH2)3-. En el último caso los compuestos presentan preferentemente un átomo de hidrógeno en posición 17a. Para formar las sales por adición de ácido se adecúan los ácidos orgánicos e inorgánicos que forman sales aceptables desde el punto de vista fisiológico y que son conocidos para el técnico en la materia. Entre las sales por adición de ácido se pueden nombrar, en particular, los clorhidratos y los metanosulfonatos . A continuación se indican los compuestos del invento particularmente preferidos: 14 , 17-etano-7a- {5- [N-metil-N-3- (4 , 4, 5 , 5 , 5-pentaf luoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol ; 14 , 17 - etano - 7a- { 5 - [N-metil -N- 3 - ( 4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentaf luoropentanosulf inil) -propilamino] -pent il } -estra- 1,3,5 (10) -trien-3,17ß-diol; 3, 17ß-diacetoxi-14a, 17a-etano-7a- {5- [N-metil -N- 3- (4,4,5, 5,5-pentaf luoropentiltio) -propilamino] -pentil } -estra-1 ,3,5(10)-trieno; 14 , 17 - etano - 7a- { 5 - [N-met il -N- 3 - ( 4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentafluoropentanosulfonil ) -propilamino] -pent il } -estra- 1,3,5 (10) -trien-3,17ß-diol; 17 -trifluoromet il-7a- {5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5 -penta-fluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trie -3,17ß-dÍ?l; s 15ß, 16ß-metano-17a-metil-7a- {5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentaf luoropentiltio) -propilamino] -pentil }-estra-l,3,5 (10) -trien-3 , 17ß-diol ; 15ß, 16ß-metano-17 -metil-7a- {5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentaf luoropentanosulf inil) -propilamino] -pentil } -estra- 1,3,5 (10) -trien-3, 17ß-diol; 15ß, 16ß-metano-7a- { 5- [N-metil-N-3 - (4 , 4 , 5 , 5 , 5-pentaf luoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol ; 15ß , 16ß-metano-7a- { 5 - [N-metil -N-3 - (4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentaf luoropentanosulf inil) -propilamino] -pent il } -estra- 1,3,5 (10) -trien-3,17ß-diol; 15ß-metil-7a-{5- [N-metil -N- 3- (4,4,5,5, 5 -pentaf luoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol; 15ß, 17a-dimetil-7a- {5- [N-metil-N-3 - (4 , 4 , 5 , 5 , 5-pentaf luoropentiltio) -propilamino] -pentil } -estra-1 , 3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol ; llß-fluoro-7 -{5- [N-metil -N- 3- (4,4,5,5, 5 -pentaf luoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra -1,3, 5 (10) -trien- 3 , 17ß-diol ; l l ß - f l uoro - 7a - { 5 - [N- met i l -N- 3 - ( 4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentaf luoropentanosulf inil ) -propilamino] -pent il } -estra- 1,3,5 (10) -trien- 3, 17ß-diol; l l ß - f luoro - 7a - { 5 - [N-met i l -N- 3 - ( 4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentafluoropentanosulfonil ) -propilamino] -pentil } -estra-1,3,5 (10) -trien-3,17ß-diol; 16a-fluoro-17a-metil-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1,3, 5(10)-trien-3, 17ß-diol; 16 -fluoro-17ß-metil-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil }-estra-l,3,5 (10) -trien-3 , 17a-diol; 16a-fluoro-17a-metil-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfinil ) -propilamino] -pen il } -estra- 1,3,5 (10) -trien-3, 17ß-diol; 16a-fluoro-17 -metil-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentaf luoropentanosulfonil ) -propilamino] -pen il } -estra- 1,3,5 (10) -trien-3,17ß-diol; 16a-fluoro -la- {5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3,5(10) -trien-3 , 17ß-diol ; 16a-fluoro-7 -{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17a-diol; 16 -fluoro-7a- {5- [N-metil-N-3 - (4 , 4 , 5 , 5 , 5-pentafluoropentanosulfinil) -propilamino] -pent il } -estra- 1,3,5 (10) -trien-3, 17ß-diol; 16a-fluoro-7a- { 5- [N-metil-N-3 - (4 , 4 , 5 , 5 , 5-pentafluoropentanosulfonil) -propilamino] -pentil} -estra- 1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol; 7a-{5- [N-metil-N-3- (4, 4 , 5, 5, 5-pentaf luoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) , 14-tetraen-3 , 17ß-diol; 7a-{5- [N-metil-N-3-(4,4,5,5, 5 -pentaf luoropentanosulf inil ) -pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1,3, 5 (10)-trien-3 , 17ß-diol ; llß-fluoro-17a-metil-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulf inil) -propilamino] -pentil } -estra-1,3,5 (10) -trien-3, 17ß-diol; llß-fluoro-17a-metil-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonil) -propilamino] -pentil } -estra- 1,3,5 (10) -trien-3, 17ß-diol; llß-fluoro-7a- {5- [N-metil-N-2 - (4 , 4 , 5 , 5 , 5-pentafluoropentanosulfonil) -etilamino] -pentil} -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3, 17ß-diol; llß-fluoro-7a- {5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -3 -hidroxi-estra-1, 3,5(10) -trien-17-ona; llß-fluoro-7a-{ 6- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -hexil} -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol ; llß-fluoro-7a- { 6- [N-metil-N-3 - (4 , 4 , 5 , 5 , 5-pentaf luoropentanosulf inil ) -propilamino] -hexil } -estra- 1,3,5 (10) -trien-3, 17ß-diol; llß-f luoro-7a- (5-{ [N-3- ( f uran- 2 - i lmet i 11 io ) -propil] -N-metilamino} -pentil) -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol ; llß-f luoro-7a- (5- {N-metil- [N-3- (tiof en-2-ilmetiltio) -pro-pil] -amino} -pentil) -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol ; llß-f luoro-7 - {5- [ (2S) -2- (4 -trif luoromet ilf eniltiometil ) -pirrol idin-1-il] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol; llß-fluoro-17a-metil-7a- { 5- [ (2S) -2- (4 , 4 , 5 , 5 , 5-propilamino] -pentil } -estra-1, 3,5(10) , 14-tetraen-3 , 17ß-diol; 7 -{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5 -pentafluoropentanosulfonil) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3, 5(10) , 14-tetraen-3 , 17ß-diol; la- {5- [ (2S) -2- (4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1,3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol; 7a-{5- [ (2R) -2- (4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol; 17a-metil-7a-{5- [2- (4,4,5,5, 5 -pentafluoropentiltiometil ) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1,3, 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol ; llß-fluoro-7a-{5-[2-(4,4,5,5, 5 -pentafluoropentiltiometil ) -pirrolidin- 1-il] -pentil } -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol; llß-fluoro-17a-metil-7a-{5- [ (2S) -2- (4,4, 5,5,5-pentafluoropentiltiometil ) -pirrolidin-1-il] -pentil } -estra-1,3,5 (10) -trien-3, 17ß-diol; llß-fluoro-17a-metil-7a-{5- [ (2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfinilmetil) -pirrolidin- 1-il] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol ; llß-fluoro-17a-metil-7 -{5- [ (2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonilmetil) -pirrolidin- 1- il] -pentil} -estra-1, 3,5(10) -trien-3, 17ß-diol; 7a-{5- [ (2S) -2- (4,4,5,5, 5 -pentafluoropentanosulfinilmetil ) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol; 7a-{5- [ (2S) -2- (4,4,5,5, 5 -pentafluoropentanosulfonilmetil ) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3, 17ß-diol; llß-fluoro-17a-metil-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfinilmetil) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol; llß-fluoro-17a-metil-7a-{5- [ (2R) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1,3,5 (10) -trien-3,17ß-diol; llß-fluoro-7a-{5- [ (2S) -2- (4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3, 17ß-diol; l l ß - f l uo ro - 7 a - { 5 - [ ( 2 S ) - 2 - ( 4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentafluoropentanosulfinilmetil) -pirrolidín-1-il] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol ; l l ß - f l uoro - 7 a - { 5 - [ ( 2 S ) - 2 - ( 4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentafluoropentanosulfonilmetil) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol . Los compuestos de fórmula general I poseen una actividad antiestrogénica muy fuerte. Los compuestos del invento son, por un lado, anties rógenos puros o, por otro lado, constituyen los llamados antagonistas parciales, es decir, antiestrógenos con una actividad estrogénica parcial tal como el tamoxifeno o el raloxifeno. Sin embargo, la actividad estrogénica agonista de los compuestos del invento es mucho más débil que la del tamoxifeno. Contrariamente al tamoxifeno, los antagonistas parciales de fórmula general I presentan una actividad estrogénica agonista que es selectiva según el tejido. La acción agonista se presenta, en particular, en los huesos, en el sistema cardiocirculatorio y en el sistema nervioso central (SNC) . Particularmente en el útero no se registra actividad agonista alguna. Ya se ha descrito una gran cantidad de compuestos con propiedades antiestrogénicas, es decir, sustancias que poseen una acción inhibidora frente a los estrógenos. Los compuestos estructuralmente más cercanos a los compuestos de fórmula general I del presente invento son los esteroides que se describen en la EP-A 0 138 504, en particular el 7 -[9-(4,4,5,5, 5-pentafluoropentilsulfinil) -n-nonil] -estra-1,3,5 (10) -trien-3, 17ß-diol (EP-A 0 138 504, pág. 58, anteúltimo compuesto) . Este compuesto se encuentra actualmente en desarrollo clínico para el tratamiento de tumores dependientes de las hormonas (cáncer de mama) y constituye el compuesto hasta el momento más co-nocido para este propósito, es decir, que entre los esteroides allí nombrados es el compuesto con la actividad antiestrogénica más fuerte. Las composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de esteroides sexuales que presentan una estructura de esteroide con una cadena lateral en posición 7a y al menos otro sustituyente en posición 14, 15 o 16, son objeto de la EP-A 0 376 576 y también son consideradas como el estado de la técnica más cercano. En la WO 93/10741 se publica una gran cantidad de compuestos de distinto tipo entre ellos también los compuestos de origen esteroidal y los que tienen una estructura básica de 2-fenilindol- que ejercen una actividad antiestrogénica y/o que reprimen la biosíntesis de estrógenos. En la EP-AS 0 384 842 y 0 629 635 se describen otros antiestrógenos esteroidales que presentan un resto de llß-fenilo. Los compuestos del invento son antiestrógenos con una actividad antiestrogénica más fuerte y muy superior a la del la- [9- (4,4,5,5, 5 -pentafluoropenti1sulfinil ) -n-nonil] -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol ya mencionado. Comparando con los esteroides conocidos que se describen en la EP-A 0138 504 y EP-A 0 367 576, los compuestos de fórmula general I del invento se destacan porque en el carbono 7 del esqueleto del esferoide presentan cadenas laterales novedosas. Por medio de esta modificación estructural se obtienen compuestos con una actividad antiestrogénica particularmente alta tal como se comprobó en los ensayos de transactivación . Los compuestos de fórmula I del invento también se diferencian de los compuestos de la EP-A 0 138 504 por la sustitución en el carbono 11 y/o por el anillo D (salvo en el caso en que A y B, juntos, representen -(CH2)p- o que A y D, juntos, representen -(CH2)q-) . En comparación con los compuestos de la EP-A 0 367 576, los compuestos de fórmula general I pueden llevar en el átomo de carbono 11 y/o en el anillo D sustituyentes iguales o diferentes. La fórmula general I se ha definido de manera tal de excluir a todos aquellos compuestos que se encuentran abarcados por la patente alemana, no publicada, n° 19.622.457. La actividad antiestrogénica de los compuestos del invento se determinó mediante ensayos de transactivación [Demirpence E.,Duchesne M.-J.,Badia E.,Gagne D.y Pons M. : MVLN Cells: A Bioluminescent MCF-7-Derived Cell Line to study the Modulation of Estrogenic Activity; J. Steroid. Molec. Biol. Vol. 46, No. 3, 355-364 (1993) y Berry M., Metzger D. Chambón P.: Role of the two activating domains of the estrogen receptor in the cell-type and promoer-context dependent agonistic activity of the antiestrogen 4-hydoxytamoxifen;The EMBO Journal Vol.9, 2811-2818 (1990)]. Las células Hela han sido injertadas con el vector de expresión del receptor estrogénico humano (HEGO) y con el gen mensajero Vit-TK-CAT, y en las células MVLN se ha transferido en forma estable el gen mensajero Vit-TK-LUC. Se determinó la potencia estrógena en presencia de 0,1 nM de estradiol. Los valores de IC50 de los nuevos compuestos están dados en nanomoles. Tanto en la línea de células Hela como en la línea de células MVLN se obtienen para los compuestos de los ejemplos 12, 15, 18, 25, 29, 31 y 36 y también para el 7a- [9- (4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentil-sulfinil) -n-nonil] -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3,17ß-diol los siguientes valores de IC50 (los ensayos se llevaron a cabo conforme a los métodos indicados en la literatura citada más arriba) : Compuesto IC50 [nM] Células Hela Células MVLN Ejemplo 12 0,06 2,4 Ejemplo 15 0,06 1,4 Ejemplo 18 0,05 0,13 Ejemplo 25 0,06 0,15 Ejemplo 29 0,13 0,2 Ejemplo 31 0,1 0,2 Ejemplo 36 0,05 0,4 Referencia: 7a- [9- (4, 4, 5, 5, 5-pentafluoro- 0,5 6,0 pentanosulfinil) -nonil] -estra-1,3,5 (10-trien-3,17ß-diol Ensayo del crecimiento del útero en ratas infantiles (actividad antiestrogénica) Principio del método El útero de los roedores reacciona a la administración de estrógenos con un aumento de peso (tanto proliferación como almacenamiento de agua) . Este crecimiento debe ser inhibido en forma dependiente de la dosis mediante la administración simultánea de compuestos con actividad antiestrogénica. Realización del ensayo Animales Al comienzo del ensayo las ratas infantiles de sexo femenino tenían un peso de 35 a 45 g; 5 a 6 animales por dosis. Formulación y administración de las sustancias: Para la administración por vía oral (p.o.) se disolvieron las sustancias en una parte de etanol (E) y se llevó a volumen con 9 partes de aceite de cacahuete (EO) . Comienzo del ensayo Las ratas jóvenes recién nacidas se entregan para su aclimatación un día antes del comienzo del tratamiento y se las provee inmediatamente -en la jaula- con comida. El tratamiento se lleva a cabo una vez por día durante 3 días y en combinación con 0,5 ug de benzoato de estradiol (BE) . El BE se aplica siempre en forma subcutánea (s.c), mientras que la sustancia de ensayo se administra por vía oral (p.o.) . Después de transcurridas 24 horas desde la última aplicación se pesan los animales, se matan y se les extrae el útero. Los pesos húmedos (sin contenido) se determinan a partir de los úteros disecados. Controles Control negativo: vehículo (E/EO) , 0,2 ml/animal/día Control positivo: 0,5 ug BE/0 , lml/animal/día Análisis y valoración A partir de los pesos relativos de los órganos (mg/lOOg de peso corporal) se determina para cada grupo los valores medios con su desviación standard (X + SD) y la significación de las diferencias respecto del grupo de control (BE) en el ensayo de Dunnett (p<0,05). El cálculo de la inhibición (en %) respecto del grupo de control BE se lleva a cabo con un programa. Las eficacias relativas de las sustancias de ensayo se determinan mediante un análisis de covarianza y de regresión. Actividad antiuterotrófica en la rata Ejemplo 0,1 mg / kg p.o. IC50 % de inhibición 12 91 0,01 15 33 0,24 18 16 > 0,3 29 80 0,01 31 71 0,04 36 62 0,03 referencia 8 0,39 Los compuestos actúan inhibiendo el crecimiento de células tumorales dependientes de las hormonas. En particular, inhiben el crecimiento de las células de tumor mamario humanas y estrógenodependientes (MCF-7) . La actividad antiproliferante de los nuevos compuestos en las líneas de células de carcinoma de mama es mayor que la del 7a- [9- (4,4, 5,5, 5-pentafluoropentilsul-finil) -n-nonil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol. En consecuencia, los compuestos del invento se adecúan, en particular cuando son antiestrógenos puros, para la terapia de las enfermedades estrógenodependientes como, por ejemplo, el carcinoma de mama, carcinoma endometrial, hiperplasia de la próstata, infertilidad ovulatoria y melanoma. Los antiestrógenos puros de fórmula general I también pueden ser empleados en calidad de componentes de los productos descriptos en la EP 346 014 Bl que contienen un estrógeno y un antiestrógeno puro, y de esta manera pueden ser utilizados en forma simultánea, sucesiva o separada para la tetrapia estrogénica selectiva en mujeres peri o posmenopáusicas . Los compuestos de fórmula general I pueden ser empleados, en particular cuando se trata de estrógenos puros, en combinación con antigestágenos (antagonistas competitivos de la progesterona) para el tratamiento de los tumores hormonadependientes (EP 310 542 A) . Otras indicaciones para las cuales pueden ser empleados los compuestos de fórmula general I, en particular cuando constituyen antiestrógenos puros, son la alopecia de tipo masculino, la alopecia extendida, la alopecia inducida por quimioterapia y el hirsutismo (Hye-Sun Oh y Robert C. Smart, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 93 (1996) págs. 12525 a 12530). Los compuestos de fórmula general I también pueden ser empleados para preparar medicamentos destinados al tratamiento de la endometriosis y de los carcinomas ováricos . Además, los compuestos de fórmula general I también pueden ser utilizados para preparar composiciones farmacéuticas destinadas al control de la fertilidad masculina y femenina (control de la fertilidad masculina: DE-A 195 10 862.0) . Aquellos compuestos de fórmula general I que presentan una actividad estrogénica parcial que es selectiva según el tejido pueden ser empleados, en primer lugar, para la profilaxis y la terapia de la osteoporosis y para la obtención de preparados destinados a la terapia de sustitución en la pre, peri y posmenopausia (HRT) . (Black, L.J., Sato, M. , Rowley, E.R., Magee, D.E., Bekele, A., Williams, D.C., Cullinan, G.J., Bendele, R., Kauffmann, R.F., Bensch, W.R., Frolik, C.A., Termine, J.D. y Bryant, H.U. : Raloxifene [LY 139481 HCl] prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats; J. Clin. Invest . 93, págs 63 a 69 , 1994) . La actividad estrogénica parcial se comprobó exclusivamente en el órgano destinatario deseado . El invento también se refiere a los preparados farmacéuticos que contienen al menos un compuesto de fórmula general I (o su sal por adición de ácidos orgánicos e inorgánicos, aceptable desde el punto de vista fisiológico) ,y al empleo de estos compuestos para preparar medicamentos destinados, en particular, al tratamiento de enfermedades y tumores estrógeno dependientes y a la terapia de sustitución hormonal (HRT) . Los compuestos del invento y sus sales por adición de ácidos se adecúan para preparar composiciones y preparados farmacéuticos. Las composiciones farmacéuticas o medicamentos contienen en calidad de sustancia activa uno o varios compuestos del invento o sus síes por adición de ácidos, eventualmente junto con otras sustancias farmacológicamente o farmacéuticamente activas. Los medicamentos se preparan de manera conocida, empleando eventualmente sustancias farmacéuticas auxiliares conocidas y usuales y también excipientes y diluyentes usuales . Entre los excipientes y sustancias auxiliares se pueden nombrar, por ejemplo, los que se indican o recomiendan en la bibliografía que se cita a continuación como sustancias auxiliares para farmacia, cosmética y otros rubros relacionados: Encyklopádie der technischen Chemie de Ullman, tomo 4 (1953) , págs 1 a 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, tomo 52 (1963), págs 918 y siguientes, H. v. Czetsch-Lindenwald, Hifsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind. , tomo 2, 1961, págs. 72 y siguientes; Dr. H.P.Fiedler, Lexikon der Hílfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf en Würtemberg 1971. Los compuestos pueden ser administrados por vía oral o parenteral, por ejemplo, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea o percutánea. Los compuestos también pueden ser implantados en el tejido. La cantidad de los compuestos que debe ser administrada oscila en un amplio margen y puede abarcar cualquier cantidad que sea efectiva. Según el estado del paciente a tratar y el tipo de administración, la cantidad del compuesto administrado puede variar entre 0,1 y 25 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre 0,5 y 5 mg/kg de peso corporal, por día. Esto representa en el humano una dosis diaria de 5 a 1250 mg . La dosis diaria preferida en humanos es de 50 a 200 mg. Para la administración por vía oral se adecúan las cápsulas, pildoras, tabletas, grageas, etc. Además de la sustancia activa, las unidades de dosificación también pueden contener excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico tales como, por ejemplo, almidón, azúcar, sorbitol, gelatina, lubricante, ácido silícico, talco, etc. Las unidades individuales de dosificación destinadas a la administración por vía oral pueden contener, por ejemplo, entre 5 y 500 mg de la sustancia activa. Para lograr una mejora biodisponibilidad de la sustancia activa se pueden formular los compuestos como clatratos de ciclodestrina. Para ello se hacen reaccionar los compuestos con a-, ß- o ?-ciclodextrina o sus derivados (PCT/EP95/02656) . Para la administración por vía parenteral se pueden disolver o suspender las sustancias activas en un diluyente aceptable desde el punto de vista 'fisiológico. En calidad de diluyentes se emplean comúnmente aceites, ya sea con o sin el agregado de un agente que facilite la disolución, un agente tensioactivo, un agente de suspensión o un emulsionante. Como ejemplo de los aceites empleados se puede mencionar el aceite de oliva, el aceite de cacahuete, el aceite de semilla de algodón, el aceite de soja, el aceite de ricino y el aceite de sésamo . Los compuestos también se pueden emplear en forma de inyección de acción retardada o de un preparado implantable, los cuales pueden estar formulados de manera tal que permitan una liberación sostenida de la sustancia activa. En calidad de materiales inertes, los implantes pueden contener, por ejemplo, polímeros biológicamente degradables o siliconas sintéticas tales como, por ejemplo, el caucho de silicona. Las sustancias activas destinadas a la aplicación percutánea se pueden presentar, por ejemplo, en forma de emplasto . Los compuestos del invento se pueden preparar conforme a los métodos que se describen a continuación. Los ejemplos que siguen explican el invento con más detalle. Todos los compuestos de fórmula general I se pueden obtener por medio de procedimientos similares y mediante el empleo de reactivos análogos a los de los ejemplos indicados. Tanto la saponificación de grupos de éster como la esterificación y eterificación de grupos de hidroxilo libres se lleva a cabo conforme a procedimientos conocidos de la química orgánica. Teniendo en cuenta la diferencia en la reactividad del grupo de 3- y 17-hidroxilo libre y esterificado se puede escindir selectivamente en posición 3 el 3,17-diéster y el compuesto de 3 -hidroxi-17-aciloxi así obtenido puede ser nuevamente derivatizado en posición 3; también es posible esterificar o eterificar selectivamente el compuesto de 3 , 17-dihidroxilo sólo en posición 3 y luego incorporar en posición 17 un resto diferente del que se encuentra en la posición 3. Las sales por adición de ácido de los compuestos de fórmula general I también se pueden preparar conforme a procedimientos usuales y a partir de los respectivos compuestos de fórmula general I .

Ejemplo 1 14 , 17-etano-7a- {5- [N-metil-N-3- (4 , 4 , 5 , 5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil }-estra-l,3,5 (10) -trien-3, 17ß-diol a) 7a- (5-terbutildimetilsililoxipentil) -estr-4-en-3, 17-diona Para preparar el reactivo de Grignard se hacen reaccionar en 70 ml de tetrahidrofurano absoluto 15,1 g de virutas de Mg con 175, 6g de l-bromo-5-terbutildimetilsililoxipentano [Tetrahedron Letters 23, 1982, 40, págs. 4147 a 4150] disueltos en 600 ml de tetrahidrofurano absoluto. A esta solución enfriada a -20°C se agregan en atmósfera de nitrógeno 59 g de yoduro de cobre (I) y luego, de a gotas y en el transcurso de una hora, 50 g de estra-4, 6-dien-3,17-diona [Steroids Vol. 1, 1963, págs. 233 a 249] disueltos en 300 ml THF absoluto. Para separar el producto se agregan, de a gotas, 37,5 ml de ácido acético, se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lava con solución saturada de cloruro de amonio, agua y solución de bicarbonato de sodio y se seca. El residuo que se obtiene después de concentrar por evaporación se cromatografía sobre gel de sílice. Se obtienen 35,4 g de 7a- (5-terbutildimetilsililoxipentil) -estr-4-en-3 , 17-diona; [a] 22D = +52.8° (c = 0.535% en cloroformo). b) 7 a- (5-hidroxipentil) -estr-4-en-3, 17-diona A 50°C se agita durante 2,5 horas una solución de 125,4 g de 7 - (5-terbutildimetilsililoxipentil) -estr-4-en-3 , 17-diona en 625 ml de metanol y 347 ml de agua con 694 ml de ácido acético glacial. Después de evaporar a 60°C con vacío se obtienen 94,1 g de 7 a- (5-hidroxipentil) -estr-4-en-3 , 17-diona cruda y al estado de aceite. c) 7 a- (5-acetoxipentil) -estr-4-en-3, 17-diona Una solución de 94 g de 7 a- (5-hidroxipentil) -estr-4-en-3,17-diona cruda en 620 ml de piridina se mezcla lentamente con 310 ml de anhídrido acético y se agita durante 2 horas a 25 °C. En baño de hielo se agregan lentamente 116 ml de agua, luego se diluye con 3 1 de éter dietílico, se lava la fase orgánica con solución de bicarbonato de sodio, se la seca y se la concentra por evaporación. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice y se obtienen 84,4 g de 7a- (5-acetoxipentil) -estr-4-en-3,17-diona al estado de aceite. d) 7a- (5-acetoxipentil) -3 -hidroxi-estra-1, 3 , 5 (10) -trien-17-ona A una solución de 82,3 g de 7a- (5-acetoxi-pentil) -estr-4-en-3 , 17-diona en 936 ml de acetonitrilo se agregan, en un baño a 80°C, 17,8 g de bromuro de litio y 92,83 g de bromuro de cobre (II) . Después de permanecer en el baño a 80 °C durante 10 minutos se enfría la solución de reacción, se la extrae tres veces con acetato de etilo, se lava con agua y solución de bicarbonato de sodio y se seca. El residuo que se obtiene después de evaporar se cromatografía sobre gel de sílice y así se obtienen 60,4 g de 7 - (5-acetoxipentil) -3-hidroxi-estra-1, 3 , 5 (10) -trien-17-ona al estado de aceite. e) 3-acetoxi-7a- (5-acetoxipentil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona Se agita una solución de 60,4 g de 7a- (5-acetoxipentil) - 3-hidroxi-estra-l, 3, 5 (10) -trien-17-ona en 300 ml de piridina con 150 ml de anhídrido acético durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se precipita la mezcla de reacción con una mezcla de hielo/agua/cloruro de sodio/ ácido clorhídrico, se toma el precipitado con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad con solución de bicarbonato de sodio y solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. Se obtienen 63,9 g de 3-acetoxi-7 - (5-acetoxipentil) -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-17-ona al estado de aceite. f) 3-acetoxi-7a- (5-acetoxipentil) -17, 17-etilendioxi-estra-1,3,5-10) -trieno Se agita una solución de 63,9 g de 3-acetoxi-7a- (5-acetoxipentil) -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-17-ona en 460 ml de diclorometano con 460 ml de etilenglicol, 155 ml de orto-formiato de trimetilo y 1,2 g de ácido para-tolueno-sulfónico durante 3 horas en un baño a 50°C. Luego se diluye con diclorometano, se lava con solución de bicarbonato de sodio y solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo. Se obtienen 63,2 g de 3-acetoxi-la- (5-acetoxipentil) -17 , 17 -etilendioxi -estra-1, 3,5(10) -trieno al estado de aceite. g) 3-acetoxi-7a- (5-acetoxipentil) -16a-bromo-17, 17-etilen-dioxi-estra-1, 3, 5 (10) -trieno A una solución de 63,2 g de 3-acetoxi-7a- (5-acetoxi-pentil) -17, 17-etilendioxi-estra-l, 3, 5 (10) -trieno en 630 ml de tetrahidrofurano se agregan, de a porciones y a 0°C, 61, 7g de perbromuro bromohidrato de piridina y la mezcla se agita durante 2 horas a 0°C. Luego se agrega una solución de 15g de sulfuro de sodio en 70 ml de agua, se diluye con acetato de etilo, se lava con solución de bicarbonato de sodio y de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. Se obtienen 74 , Ig de 3-acetoxi-7a- (5-acetoxipentil) -16 -bromo-17, 17-etilendioxi-estra-l , 3 , 5 (10) -trieno al estado de aceite. h) 17, 17-etilendioxi-7a- (5-hidroxipentil) -estra-1, 3,5 (10) , 15-tetraen-3-ol Se agita una solución de 74,1 g de 3-acetoxi-7a- (5-acetoxipentil) -16a-bromo-17, 17-etilendioxi-estra-l, 3 , 5(10)-trieno en 740 ml de dimetilsulfóxido y 74 ml de metanol con 74 g de hidróxido de potasio durante 7,5 horas y en un baño a 85°C. Luego se precipita la mezcla de reacción con una mezcla de hielo/agua/cloruro de sodio, se toma el precipitado con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo. Se obtienen 36,12 g de 17, 17-etilendioxi-7a- (5-hidroxipentil) -estra-1, 3, 5 (10) , 15-tetraen-3-ol al estado puro y en forma de espuma. i) 3 -hidroxi -la- (5-h.idroxipentil) -estra-1, 3,5(10) , 15-tetraen-17 -ona Una solución de 36,12 g de 17, 17-etilendioxi-7a- (5-hidroxipentil) -estra-1, 3 , 5 (10) , 15-tetraen-3-ol en 958 ml de acetona y 111 ml de agua se agita con 2,76 g de ácido paratoluenosulfónico durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego se concentra al vacío hasta alcanzar 1/3 del volumen original, se toma el residuo con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. Se obtienen 31,7 g de 3 -hidroxi - la.- (5 -hidroxipentil) -estra-1, 3 , 5 (10) , 15-tetraen-17-ona al estado de cristales y con un punto de fusión de 194-196°C. j ) 3, 17-diacetoxi-7a- (5-acetoxipentil) -estra-1, 3,5(10),14,16-pentaeno Una solución de 15,7 g de 3-hidroxi-7a- (5-hidroxipentil) -estra-1, 3 , 5 (10) , 15-tetraen-17-ona en 330 ml de anhídrido acético se agita con 4 , 6g de ácido paratoluenosulfónico durante 4 horas a temperatura ambiente. Luego se precipita la mezcla de reacción con una mezcla de piridina/agua/cloruro de sodio, se toma el precipitado con acetato de etilo, se lava con solución de bicarbonato de sodio y de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo. Se obtienen 11, Ig de 3 , 17-diacetoxi-7a- (5-acetoxipentil) -estra-1, 3 , 5 (10) , 14, 16-pentaeno al estado puro y de aceite. k) 3, 17ß-diacetoxi-7a- (5-acetoxipentil) -14a, 17a- eteno-estra-1, 3, 5 (10) -trieno Se tratan 11,0 g de 3 , 17-diacetoxi-7a- (5-acetoxipentil) -estra-1, 3 , 5 (10) , 14, 16-pentaeno en 120 ml de benceno con eteno a una presión de 300 bares, 175°C y durante 6,5 días. Luego se toma el producto con acetato de etilo, se lava con solución de bicarbonato de sodio y de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo. Se obtienen 8,4 g de 3 , 17ß-diacetoxi-7 - (5-acetoxipentil) -14a, 17a-eteno-estra-1, 3 , 5 (10) -trieno al estado de espuma. 1) 3, 17ß-diacetoxi-7a- (5-acetoxipentil) -14a, 17a-etano-estra-1,3,5 (10) -trieno Una solución de 8,4 g de 3 , 17ß-diacetoxi-7 - (5-acetoxipentil) -14 , 17a-eteno-estra-l, 3 , 5 (10) -trieno en 200 ml de acetato de etilo se agita vigorosamente con 1,5 g de paladio (10%) sobre carbón durante una hora, a temperatura ambiente y en atmósfera de hidrógeno. Luego se filtra con succión sobre lecho de celite, se lava con acetato de etilo, se concentra al vacío y se purifica por croma-tografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo. Se obtienen 6,0 g de 3 , 17ß-diacetoxi-7a- (5-acetoxipentil) -14a, 17a-etano-estra-1 , 3,5(10) -trieno al estado de espuma. m) 14a, 17a-etano-7a- (5-hidroxipentil) -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3,17ß-diol Se deja descansar una solución de 6,0 g de 3,17ß-diacetoxi-7a- (5-acetoxipentil) -14a, 17a-etano-estra-1, 3,5 (10) -trieno en 100 ml de solución 1 molar de hidróxido de potasio durante 7,5 horas a temperatura ambiente. Luego se vierte la solución sobre ácido clorhídrico 1 molar, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava con solución de bicarbonato de sodio y de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío y se recristaliza de acetona/hexano. Se obtienen 4,57 g de 14a, 17a-etano-7a- (5-hidroxipentil) -estra-1,3,5 (10) -trien- 3,17ß-diol al estado de cristales incoloros con un punto de fusión de 63-65°. n ) 3 -benciloxi-14a, 17a-etano-7a- (5-hidroxipentil) -estra-1,3,5(10) -trien-17ß-ol Una solución de 4,5 g de 14a, 17a-etano-7a- (5-hidroxipentil) -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol en 90 ml de acetonitrilo se agita con 1,91 g de carbonato de potasio y 1,53 ml de bromuro de bencilo durante 6,5 horas y en un baño a 80°C. Luego se concentra al vacío hasta alcanzar 1/3 del volumen original, se vierte el residuo sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/acetona. Se obtienen 4,8 g de 3-benciloxi-14a, 17a-etano-7a- (5-hidroxipentil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17ß-ol al estado de espuma. o) 3 -benciloxi-14a, 17a-etano-7a- (5-tosiloxipentil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17ß-ol Una solución de 4,8 g de 3 -benciloxi-14 , 17a-etano-7a- (5-hidroxipentil) -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-17ß-ol en 50 ml de piridina se agita a 0°C con 3,63 g de anhídrido toluenosulfónico durante 4 horas. Luego se diluye con acetato de etilo, se extrae con ácido clorhídrico 2 molar, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo. Se obtienen 4,75 g de 3-benciloxi-14a, 17a-etano-7a- (5-tosiloxipentil) -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-17ß-ol al estado de espuma. p) 3-benciloxi-14a,17a-etano-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil}-estra-l, 3,5- (10) -trien-17ß-ol Una solución de 4,7 g de 3 -benciloxi-14a, 17 -etano-7a- (5-tosiloxipentil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17ß-ol en 100 ml de dimetilformamida se agita con 2,7 g de metil- [3- (4,4, 5, 5, 5-pentafluoropentiltio) -propil] -amina durante 4 horas y en un baño a 80 °C. Luego se vierte la mezcla de reacción sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava con cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol . Se obtienen 3,8 g de 3-benciloxi-14a, 17a-etano-7a- {5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5-pentafluoro-pentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3 , 5- (10) -trien-17ß-ol al estado de aceite. q ) 14a, 17a-etano-7a- {5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3,5- (10) -trien-3,17ß-diol Una solución de 3,7 g de 3-benciloxi-14a, 17a-etano-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamíno] -pentil} -estra-1, 3 , 5- (10) -trien-17ß-ol en 65 ml de diclorometano se agita a 0°C con 2,1 ml de N,N-dimetilanilina durante 5 minutos, luego se agregan 2,75 g de cloruro de aluminio anhidro y se agita durante 3,5 horas más a 0°C. Luego se agrega solución acuosa y saturada de tartrato de potasio y sodio, se vuelca sobre agua, se extrae tres veces con diclorometano, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. Se obtienen 6,3g del producto crudo que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente. Se obtienen 2,85 g de 14a, 17a-etano-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4, 5, 5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3, 5- (10) -trien-3 , 17ß-diol al estado de cristales puros con un punto de fusión de 63-67°C, [a] 22D = +19,4° (c == 0,505% en cloroformo).

Ej emplo 2 14 , 17-etano-7a- {5- [N-metil-N-3- (4 , 4 , 5, 5, 5-pentafluoropentanosulf inil) -propilamino] -pentil } -estra-1,3,5 (10) -trien-3,17ß-diol Se agita una solución de 1,0 g de 14a, 17a-etano-7a- {5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3, 5- (10) -trien-3, 17ß-diol en 37,5 ml de metanol y 1,78 ml de agua durante 5 horas con 381 mg de periodato de sodio a temperatura ambiente. Luego se vuelca la mezcla sobre agua, se extrae tres veces con diclorometano, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. Se obtienen 985 g del producto crudo que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente. Se obtienen 514,3 mg de 14, 17-etano-7a- {5- [N-metil-N-3- (4,4, 5 , 5, 5-pentafluoropentanosulfinil) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol al estado de cristales puros con un punto de fusión de 84-86°C, [a] 2 D = +13,0° (c = 0,5% en cloroformo) .

Ejemplo 3 3 , 17ß-diacetoxi-14a, 17a-etano-7a- {5- [N-metil -N- 3 - (4,4,5,5,5-pentaf luoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra -1,3, 5(10) -trieno Se agita una solución de 600 mg de 14 , 17 -etano-7a- {5- [N-metil-N-3 - (4,4,5,5, 5-pentaf luoropentiltio) -propil -amino] -pentil} -estra-1, 3 , 5- (10) -trien-3 , 17ß-diol en 2 ml de piridina y 1 ml de anhídrido acético durante 4,5 horas con 5 mg de dimetilaminopiridina a temperatura ambiente. Luego se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y con solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. Se obtienen 680 mg de 3, 17ß-diacetoxi-14 , 17a-etano-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5-pentaf luoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3 , 5 (10) -trieno al estado de aceite .

Ej emplo 4 14 , 17 - etano - l - {5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentanosulfonil) -propilamino] -pentil } -estra-1 ,3,5(10) -trien-3,17ß-diol Se agita una solución de 650 mg de 3 , 17ß-diacetoxi- 14a, 17 -etano-7a- {5- [N-metil -N- 3 - (4,4, 5, 5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil } -estra-1 ,3,5- (10) -trieno en 15 ml de ácido acético glacial durante 3 horas con 1,5 g de tetrahidrato de perborato de sodio a temperatura ambiente. Luego se vuelca la mezcla sobre agua, se extrae tres veces con diclorometano, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío, se toma el residuo con 10 ml de solución metanólica 0,2 molar de hidróxido de potasio, se agita durante 24 horas a temperatura ambiente, se vuelca la mezcla sobre agua, se extrae tres veces con diclorometano, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío, se suspende el residuo en 20 ml de acetato de etilo, se toma la suspensión con 10 ml de solución de cloruro de estaño (II) , se agita durante 4 horas a tem-peratura ambiente, se diluye con acetato de etilo, se lava con solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío y se cromatografía el producto sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo. Se obtienen 300 mg de cristales puros de 1 , 17-etano-7a- {5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5 -pentafluoropentanosulfonil) -propil -amino] -pentil } -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol, con un punto de fusión de 55-58°C, [a]22D = +19,4° (c = 0,51% en cloroformo).

Ejemplo 5 17a-trifluorometil-7 -{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentaf luoropentiltio) -propilamino] -pentil } -estra-1 , 3 , 5 (10) -trien-3, 17ß-diol a) 17ß-acetoxi-7a- (5-terbutil-dimetilsililoxipentil) -estr-4-en-3 -ona Para preparar el reactivo de Grignard se hacen reaccionar en 200 ml de tetrahidrofurano absoluto 22, 9g de virutas de Mg con 261 g de l-bromo-5-terbutildimetilsilil-oxipentano [Tetrahedron Letters 23, 1982, 40, págs. 4147 a 4150] disueltos en 250 ml de tetrahidrofurano absoluto. A esta solución enfriada a -20°C se agregan en atmósfera de nitrógeno 92 , 9g de yoduro de cobre (I) y luego, de a gotas y en el transcurso de una hora, 73, 5g de 17ß-acetoxiestra-4, 6-dien-3-ona [J. Am. Chem. Soc. 80, 1958, págs 2596 a 2597] disueltos en 300 ml THF absoluto. Para separar el producto se agregan, de a gotas, 61,2 ml de ácido acético, se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lava con solución saturada de cloruro de amonio, agua y solución de bicarbonato de sodio y se seca. El residuo que se obtiene después de concentrar por evaporación se cromato-grafía sobre gel de sílice. Se obtienen 48g de 17ß-acetoxi-7a- (5-terbutildimetilsililoxipentil) -estr-4-en-3 -ona. b) 17ß-acetoxi-7a- (5-hidroxipentil) -estr-4-en-3-ona Una solución de 48 g de 17ß-acetoxi-7a- (5-terbutildimetilsíliloxipentil) -estr-4-en-3-ona en 350 ml de metanol se deja descansar junto con 35 ml de ácido sulfúrico 8% en volumen durante 30 minutos a temperatura ambiente. La solución se diluye con éter dietílico, se lava con agua hasta neutralidad y se seca. Después de concentrar por evaporación se obtienen 31 , Ig de 17ß-acetoxi-7a- (5-hidroxipentil) -estr-4-en-3-ona al estado de aceite. c) 17ß-acetoxi-7a- (5-acetoxipentil) -estr-4-en-3-ona Una solución de 37,7 g de 17ß-acetoxi-7a- (5-hidroxipentil) -estr-4-en-3-ona en 160 ml de piridina se mezcla lentamente con 80 ml de anhídrido acético y se agita durante 16 horas a 25°C. Luego se diluye con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con solución de bicarbonato de sodio, se la seca y se la concentra por evaporación. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice y se obtienen 26,6 g de 17ß-acetoxi-7 - (5-acetoxipentil) -estr-4-en-3-ona al estado de aceite; [a] 22D = +20,0° (c = 0,51% en cloroformo). d) 17ß-acetoxi-7a- (5-acetoxipentil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol A una solución previamente calentada a 80°C de 26,6 g de 17ß-acetoxi-7a- (5-acetoxipentil) -estr-4-en-3-ona en 260 ml de acetonitrilo se agrega, de a gotas y durante 30 minutos con agitación, una solución de 5,18 g de bromuro de litio y 26,73 g de bromuro de cobre (II) en 260 ml de acetonitrilo. Una vez concluido el agregado se deja enfriar la mezcla de reacción, se diluye con éter dietílico, se lava con agua y solución de bicarbonato de sodio y se seca. El residuo obtenido después de evaporar se cromatografía sobre gel de sílice y se obtienen 21, 3g de 17ß-acetoxi-7a- (5-acetoxipentil) -1, 3 , 5 (10) -estratrien- 3-ol al estado de aceite; [ ] 22D = +28,9° (c = 0,535% en cloroformo) . e) 17ß-acetoxi-7a- (5-acetoxipentil) -3- (tetrahidropiran-2-iloxi) -estra-1, 3, 5 (10) -trieno Una solución de 21,3 g de 17ß-acetoxi-7a- (5-acetoxipentil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol en 213 ml de tetrahidrofurano se deja descansar con 21,3 ml de 3,4-dihidro- 2H-pirano y 1,065 g de ácido p-toluenosulfónico durante 8 horas a temperatura ambiente. Luego se toma la solución de reacción con 3 ml de piridina, se diluye con éter dietílico, se lava con agua y se seca. El residuo obtenido tras la evaporación se cromatografía sobre gel de sílice y se obtienen 24,3 g de 17ß-acetoxi-7a- (5-acetoxipentil) -3- (tetrahidropiran-2 -iloxi) -estra-1,3,5 (10) -trieno al estado de aceite; [a] 22D = +31,5° (c = 0,535% en cloroformo) . f) 17ß-acetoxi-7a- (5-hidroxipentil) -3- (tetrahidropiran-2-iloxi) -estra-1, 3, 5 (10) -trieno Una solución de 10,2 g de 17ß-acetoxi-7 - (5-acetoxipentil ) -3 - ( tetrahidropiran-2 -iloxi) -estra-1, 3, 5 (10) -trieno en 205 ml de metanol se agita con 33,7 ml de hidróxido de sodio durante 45 minutos a 15°C. Luego se diluye con éter dietílico, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. Se obtienen 5,6g de 17ß-acetoxi-7a- (5-hidroxipentil) -3- (tetrahidropiran-2-il-oxi) -estra-1, 3, 5 (10) -trieno; [a] 2 D = +32,2° (c = 0,505% en cloroformo). g ) 17ß-acetoxi-3 - ( tetrahidropiran- 2 - iloxi ) -7a- (5-p-toluenosulfoniloxipentil) -estra-1, 3,5(10) -trieno Una solución de 5,5 g de 17ß-acetoxi-7a- (5-hidroxipentil) -3- (tetrahidropiran-2 -iloxi) -estra-1, 3, 5 (10) -trieno en 47 ml de piridina se deja descansar con 5,5 g de anhídrido del ácido p-toluenosulfónico durante 45 minutos a temperatura ambiente. A continuación se enfría la solución de reacción en un baño de hielo, se agregan 4 ml de agua y se agita durante 45 minutos. Luego se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, se seca y se concentra. Se obtienen 8,2 g de 17ß-acetoxi-3- (tetrahidropiran-2 -iloxi) - l a - ( 5 - p -toluenosulfoniloxipentil) -estra-1, 3 , 5 (10) -trieno al estado de aceite . h) 17ß-acetoxi-7a- (5-metila inopentil) -3- (tetrahidropiran-2-iloxi) -estra-1, 3 , 5 (10) -trieno En una solución de 8,2 g de 17ß-acetoxi-3-(tetrahidropiran-2 -iloxi) - la- (5-p-toluenosulfoniloxipentil) -estra-1 , 3 , 5 (10) -trieno en 80 ml de tetrahidrofurano se condensan 6,3 g de metilamina, empleando para ello un tubo de presión y enfriando con hielo. El tubo de presión sellado se calienta luego durante 6 horas a 60 °C. Después de enfriar se evapora al vacío hasta sequedad y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice. Se obtienen 5,1 g de 17ß-acetoxi-7a- (5-metilaminopentil) -3- (tetrahidropiran-2-il-oxi) -estra-1, 3 , 5 (10) -trieno al estado de aceite; [ ] 22D = +29,7° (c = 0,535% en cloroformo) . i ) 17ß-acetoxi-7a-{5- [N-metil-N-3 - (4,4, 5, 5, 5 -pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil}-3- (tetrahidropiran-2-iloxi) -estra-1, 3, 5 (10) -trieno Una solución de 1,64 g de 17ß-acetoxi-7a- (5-metilaminopentil) -3- (tetrahidropiran-2-iloxi) -estra-1, 3,5 (10) -trieno en 25 ml de DMF absoluta se agita con 159 mg de hi-druro de sodio al 80% en atmósfera de nitrógeno, durante 2 horas y a temperatura ambiente. Luego se agrega, de a gotas, l,43g de sulfuro de 3-cloropropil-4 , 4 , 5 , 5-pentafluoropentilo en 7 ml de DMF absoluta y a continuación se agita durante 22 horas a 80°C. Luego se diluye la solución de reacción con acetato de etilo, se lava con agua, se seca, se concentra por evaporación y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice. Se obtienen 820 mg de 17ß-acetoxi - la- { 5 - [N-metil -N- 3 - (4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -3- (tetrahidropiran-2-iloxi) -estra-1, 3 , 5 (10) -trieno al estado de aceite; [a] 22D = +21,5° (c = 0,51% en cloroformo). j) 7 -{5- [N-metil-N-3- (4,4, 5, 5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil}-3- ( tetrahidropiran-2 - iloxi) -estra-1,3,5(10) -trien-17ß-ol Una solución de 790 mg de 17ß-acetoxi-7a- {5- [N-metil-N-3 - (4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil } -3- (tetrahidropiran-2 -iloxi) -estra-1, 3, 5 (10) -trieno en 8 ml de metanol y 3 ml de THF se agita con 430 g de carbonato de potasio durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluye con éter dietílico, se lava con agua, se seca y se concentra por evaporación. Se obtienen 750mg de 7a-{5- [N-metil -N-3- (4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -3- (tetrahidropiran-2-iloxi) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17ß-ol crudo . k) 7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5 -pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil}-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol Una solución de 750 mg de la- {5- [N-metil-N-3- (4 , 4 , 5, 5,5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -3- (tetrahidropiran-2 -iloxi) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17ß-ol en 28 ml de metanol y 2,8 ml de agua se agita con 350 mg de ácido oxálico durante 17 horas a temperatura ambiente. Luego se diluye con acetato de etilo, se lava con solución de bicarbonato de sodio y agua, se seca y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice y se obtienen 640 mg de la- {5- [N-metil-N-3- (4 , 4 , 5, 5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil }-estra-l,3,5 (10) -trien-3, 17ß-diol al estado de aceite; [a] 22D = +24,0° (c = 0,515% en cloroformo) . 1 ) 7a-{5- [N-metil-N- 3- (4,4,5,5, 5 -pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil}-3- ( tetrahidropiran- 2 - iloxi ) -estra-1,3,5 (10) -trien-17-ona Una solución de 900 mg de 7a-{5- [N-metil-N-3- (4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -3- (tetrahidropiran-2-iloxi) -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-17ß-ol en 30 ml de tolueno y 9,6 ml de ciciohexanona se mezcla con una solución de 900 mg de isopropóxido de aluminio en 16 ml de tolueno y se calienta durante 30 minutos con separación lenta por destilación. La solución de reacción se diluye luego con acetato de etilo, se lava con solución al 20% de tartrato de sodio y potasio, se seca y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo. Se obtienen 715 mg de 7a- {5- [N-metil-N-3- (4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentiltio) -propi-lamino] -pentil} -3- (tetrahídropiran-2-iloxi) -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-17-ona al estado de aceite. ) 17a-trifluorometil-3- (tetrahidropiran-2-iloxi) -7a-{5- [N-metil-N-3 - (4,4,5,5,5 -pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil}-estra-l,3,5 (10) -trien-17ß-ol Una solución de 500 mg de la- {5- [N-metil-N-3- (4,4, 5,5, 5 -pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil } -3 - (tetra-hidropiran-2-iloxi) -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-17-ona en 5 ml de tetrahidrofurano absoluto se mezcla en un baño a 0°C con 0,27 ml de (trifluorometil) -trimetilsilano. Luego se agrega lentamente, de a gotas, 0,2 ml de una solución 1,1 molar de fluoruro de tetrabutilamonio y se agita durante 45 minutos, se agrega nuevamente 1 ml más de la solución 1,1 molar de fluoruro de tetrabutilamonio y se agita durante otros 30 minutos. Luego se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se evapora al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol. Se obtienen 285 mg de 17a-tri-fluorometil-3- (tetrahidropiran-2-iloxi) -7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5 -pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil } -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-17ß-ol al estado de aceite. n) 17a-trifluorometil-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4, 5, 5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil}-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol Una solución de 280 mg de 17 -trifluorometil-3- (tetrahidropiran-2-iloxi) -7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10)-trien-17ß-ol en 5,6 ml de metanol y 0,56 ml de agua se agita junto con 140 mg de ácido oxálico durante 18 horas a temperatura ambiente. Luego se diluye con acetato de etilo, se lava con bicarbonato de sodio y agua, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol. Se obtienen 215 mg de 17a-trifluorometil-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4, 5,5,5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil }-estra-l,3,5 (10) -trien-3 , 17ß-diol al estado de aceite.

Ejemplo 6 15ß, 16ß-metano-17a-metil-7a- {5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10)-trien-3,17ß-diol a) 3 -benciloxi-17, 17-etilendioxi-7a- (5-hidroxipentil) -estra-1,3,5(10) ,15-tetraeno Una solución de 32,7 g de 17, 17-etilendioxi-7a- (5-hidroxipentil) -estra-1 , 3 , 5 (10) , 15-tetraen-3-ol (ver ejemplo lh) en 327 ml de dimetilformamida se mezcla a temperatura ambiente con 5,73 g de hidróxido de litio y se agita con 15,1 ml de bromuro de bencilo durante 2 horas a 60°C. Luego se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación al vacío y se cromatografía el residuo sobre gel de sílice con diclorometano/metanol. Se obtienen 32,8 g de 3-benciloxi-17, 17-etilendioxi-7 - (5-hidroxipentil) -estra-1, 3 , 5 (10) , 15-tetraeno. b) 3 -benciloxi -la- (5-hidroxipentil) -estra-1, 3, 5 (10) , 15-tetraen-17-ona Una solución de 32,8 g de 3-benciloxi-17, 17-etilendioxi-7oc- (5 -hidroxipentil) -estra-1, 3,5(10) , 15-tetra-eno en 328 ml de acetona y 32,8 ml de agua se agita durante 2 horas y a temperatura ambiente con 1,033 g de ácido paratoluenosulfónico. Luego se diluye con éter dietílico, se lava con bicarbonato de sodio y agua, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/acetona. Se obtienen 25,4 g de 3 -benciloxi-7a- (5-hidroxipentil) -estra-1, 3 , 5 (10) , 15-tetraen-17-ona. c) 3-benciloxi-7a- (5-hidroxipentil) -15ß, 16ß-metano-estra-1,3,5 (10) , 15-tetraen-17-ona 2,861 g de yoduro de trimetilsulfoxonio se hacen reaccionar en 65 ml de dimetilsulfóxido con 345 mg de hidruro de sodio al 80% durante 2 horas y a temperatura ambiente. A esta solución se agregan 4,44 g de 3-benciloxi-7a- (5-hidroxipentil) -estra-1, 3, 5 (10) , 15-tetraen-17-ona y luego se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. El pricipitado formado se filtra y se lava con agua. Luego se toma el precipitado con acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se con-centra por evaporación al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetona. Se obtienen 2,8g de 3 -benciloxi-7a- (5-hidroxipentil) -15ß, 16ß-metano-estra-1,3,5 (10) , 15-tetraen-17-ona; [a] 22D = +13,1° (c = 0,525% en cloroformo) . d) 3-benciloxi-15ß, 16ß-metano-7a- (5-tosiloxipentil) -estra-1,3,5 (10) ,15-tetraen-17-ona Una solución de 2,5 g de 3 -benciloxi-7cc- (5-hidroxipentil) -15ß, 16ß-metano-estra-1 , 3,5(10), 15-tetraen-17-ona en 25 ml de piridina se mezcla a temperatura ambiente con 2,5 g de anhídrido para-toluenosulfónico y la mezcla se deja descansar durante 30 minutos. En baño de hielo se agrega luego 1 ml de agua y se vuelve a dejar descansar durante 45 minutos más. Luego se diluye con éter dietílico, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación al vacío. Se obtienen 3,4 g de 3-benciloxi-15ß, 16ß-metano-7a- (5-tosiloxipentil) -estra-1, 3 , 5 (10) , 15-tetraen-17-ona cruda. e) 3 -benciloxi-15ß,16ß-metano-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil}-estra-l, 3 , 5 (10) ,15-tetraen- 17-ona A una solución de 3,4 g de 3-benciloxi-15ß, 16ß-metano- 7a- (5-tosiloxipentil) -estra-1, 3, 5(10), 15-tetraen-17-ona cruda en 34 ml de dimetilformamida se agrega una solución de 2,1 g de metil- [3- (4,4, 5, 5, 5-pentafluoropentiltio) -propil] -amina en 1 ml de dimetilformamida y se agita durante 3,5 horas a 100°C. Luego se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol . Se obtienen 2,6 g de 3-benciloxi-15ß, 16ß-metano-7a-{5- [N-metil-N-3-(4,4,5,5, 5 -pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) , 15-tetraen-17-ona al estado de aceite. f ) 15ß, 16ß-metano-7a-{5- [N-me il-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -3 -hidroxi-estra-1,3,5 (10) ,15-tetraen-17-ona Una solución de 2,3 g de 3 -benciloxi-15ß, 16ß-metano-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5-pent fluoropentil-tio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) , 15-tetraen-17-ona en 53 ml de diclorometano se agita durante 4,5 horas y en baño a 0°C con 1,12 ml de N,N-dimetilanilina y 1,64 g de cloruro de aluminio (anhidro) . Luego se diluye con acetato de etilo, se lava con solución al 30% de tartrato de sodio y potasio y con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol. Se obtienen l,52g de 15ß, 16ß-metano-7a- {5- [N-metil-N-3- (4,4, 5,5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -3-hidro-xiestra-l, 3, 5 (10) , 15-tetraen-17-ona al estado de aceite; [ ] 22D = -2,5° (c = 0,505% en cloroformo). g) 15ß,16ß-metano-17a-metil-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil}-estra-l, 3,5(10)-trien-3, 17ß-diol A una solución de 515 mg de 15ß, 16ß-metano-7 - {5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5 -pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -3-hidroxi-estra-l, 3, 5 (10) , 15-tetraen-17-ona en 10 ml de tetrahidrofurano se agrega, de a gotas y en un baño a 0°C, 1,8 ml de una solución 3 molar de bromuro de metil-magnesio y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego se diluye con acetato de etilo, se lava con solución saturada de cloruro de amonio y con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol. Se obtienen 395 g de 15ß, 16ß-metano-17a-metil-7a- {5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol al estado de aceite; [a] 22D = -5,1° (c = 0,52% en cloroformo) .

Ejemplo 7 15ß, 16ß-metano-17a-metil-7a- {5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulf inil ) -propilamino] -pent il } -estra-1,3,5 (10) -trien-3,17ß-diol Una solución de 115 mg de 15ß, 16ß-metano-17 -metil-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol (ver ejemplo 6) en 5 ml de metanol se agita durante 3 horas y a temperatura ambiente con 80 mg de periodato de sodio. Luego se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol. Se obtienen 65 mg de 15ß, 16ß-metano-17a-metil-7 - {5- [N-metil-N-3- (4, -4,5,5,5-pentaf luoropentanosulf inil) -propilamino] -pent il } -estra-1,3,5 (10) -trien-3,17ß-diol al estado de aceite; [a] 22D=-13 , 3° (c = 0,27% en cloroformo) .

Ejemplo 8 15ß, 16ß-metano-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5, 5, 5 -pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1,3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol Una solución de 500mg de 15ß, 16ß-metano-7a- {5- [N-metil- N-3- (4,4,5,5, 5 -pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil } -3-hidroxi-estra-1,3, 5 (10) , 15-tetraen-17-ona (ver ejemplo 6f) en 10 ml de metanol y 1 ml de agua se agita durante 3 horas y a temperatura ambiente con 100 mg de borohidruro de sodio. Luego se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol. Se obtienen 340 mg de 15ß, 16ß-metano-7 - {5- [N-metil-N-3- (4 , 4 , 5, 5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil } -estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol al estado de aceite; [a] 22D = + 11,9° (c = 0,52% en cloroformo) .

Ejemplo 9 15ß, 16ß-metano-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4, 5, 5, 5 -pentafluoropentanosulfinil ) -propilamino] -pentil } -estra-1,3,5 (10) -trien-3, 17ß-diol Una solución de 100 mg de 15ß, 16ß-metano-7a- {5- [N-metil- N-3 - (4,4,5,5, 5 -pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol (ver ejemplo 8) en 5 ml de metanol se agita durante 3 horas y a temperatura ambiente con 80 mg de periodato de sodio. Luego se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol. Se obtienen 70 mg de 15ß, 16ß-metano-7 -{5- [N-metil-N-3- (4,4, 5, 5, 5-pentaf luoropentanosul f ini l ) -propi lamino] -pent i l } - estra - 1 , 3 , 5 (10 ) -trien-3 , 17ß-diol al estado de aceite; [ ] 22D = + 12 , 2 ° (c = 0,515% en cloroformo) .

Ejemplo 10 15ß-metil-7a- {5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5-pentafluoropentil-tio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol a) 3-benciloxi-7a- (5-hidroxipentil) -15ß-metil-estra-l, 3 , 5(10)-trien-17-ona A una solución helada de 11,9 ml de una solución 3 molar de bromuro de metilmagnesio en 68 ml de tetra-hidrofurano se agregan en atmósfera de nitrógeno 5,35 g de yoduro de cobre (I) . Luego se agrega, de a gotas, una solución de 4,26g de 3-benciloxi-7a- (5-hidroxipentil) -estra-1, 3,5(10) , 15-tetraen-17-ona (ver ejemplo 6b) en 50 ml de tetrahidrofurano y se agita en un baño a 0° durante 30 minutos. El reactivo en exceso se descompone con solución saturada de cloruro de amonio, se diluye con acetato de etilo, se lava con solución de cloruro de amonio y con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetona. Se obtienen 3,6g de 3-benciloxi-7a- (5-hidroxipentil) -15ß-metil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-17-ona; [a] 22D = + 66,4° (c = 0,515% en cloroformo). b) 3-benciloxi-15ß-metil-7a- (5-tosiloxipentil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona Se tosila una solución de 3,6 g de 3 -benciloxi-7a- (5-hidroxipentíl) -15ß-metil-estra-l,3, 5 (10) -trien-17-ona de manera análoga a la descrita en el ejemplo 6d. Se obtienen 4 , 9 g de 3-benciloxi-15ß-metil-7a- (5-tosiloxi-pentil) -estra-1, 3, 5(10)-trien-17-ona cruda. c ) 3 -benciloxi-15ß-metil-7a- (5-N-metilaminopentil) -estra-1,3,5 (10) -trien-17-ona En un reactor a presión y con enfriamiento se condensan 3,8 g de metilamina en una solución de 4,9 g de 3-benciloxi-15ß-metil-7a- (5-tosiloxipentil) -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-17-ona en 30 ml de tetrahidrofurano, luego se calienta el reactor cerrado a 80°C durante 5,5 horas, se lo enfría y abre. A continuación se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol/1% de trietilamina. Se obtienen 3,15 g de 3-benciloxi-15ß-metil-7a- (5-N-metilaminopentil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona al estado de aceite. d) 3 -benciloxi- 15ß-metil-7a- {5- [N-metil -N- 3 - (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentiltio) -propilamino] -pentil}-estra-l, 3,5 (10) -trien- 17 -ona Una solución de 3,15 g de 3-benciloxi-15ß-metil-7a- (5-N-metilaminopentil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona en 31,5 ml de dimetilformamida absoluta se mezcla con 228 mg de hidruro de sodio al 80% y se agita la mezcla durante 5 horas a temperatura ambiente. Se agregan 2,6 g de sulfuro de 3-cloropropil-4 , 4 , 5, 5 , 5-pentafluoropentilo en 2 ml de dimetilformamida absoluta y se agita a 80°C durante 24 horas. Luego se diluye con acetato de etilo, se lava con bicarbonato de sodio y con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol. Se obtienen 3,1 g de 3 -benciloxi -15ß-metil-7 -{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5 -pentafluoro-pentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-17-ona al estado de aceite. e) 3 -hidroxi -15ß -metil -7a- {5- [N-metil -N- 3- (4, 4, 5, 5, 5 -pentafluoro-pentiltio) -propilamino] -pentil}-estra-l,3,5 (10) -trien-17 -ona Una solución de 3,1 g de 3-benciloxi-15ß-metil-7a-{5- [N-me til -N-3- (4,4,5,5, 5 -pentaf luoro -pentil tio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-17-ona se desbencila de manera análoga a la descripta en el ejemplo 6f. Se obtienen 830 mg de 3-hidroxi-15ß-metil-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona al estado de aceite. f ) 15ß-metil-7a-{5- [N-metil-N-3 - (4, 4, 5, 5, 5 -pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil}-estra-l,3,5 (10) -trien-3, 17ß-diol Se reduce una solución de 460 mg de 3 -hidroxi-15ß-metil-7 - {5- [N-metil-N-3- (4,4, 5, 5, 5 -pentafluoro-pentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona de manera análoga a la descripta en el ejemplo 8. Se obtienen 200 mg de 15ß-metil-7a-{5- [N-metil-N-3- (4, 4, 5, 5, 5-pentafluoro-pentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3,5 (10) -trien-3, 17b-diol al estado de aceite; [a] 22D = + 4,5° (c = 0,51% en cloroformo).

Ejemplo 11 15ß, 17a-dimetil-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil }-estra-l,3,5 (10) -trien-3,17ß-diol En 15 ml de tetrahidrofurano se agita 1,44 g de cloruro de Ce (III) anhidro durante 2 horas y a temperatura ambiente, luego con enfriamiento en baño de hielo se agregan 3,75ml de solución 3 molar de bromuro de metilmagnesio, se agita durante 15 minutos con enfriamiento y durante 30 minutos a temperatura ambiente, se agrega, de a gotas, una solución de 650 mg de 3-hidroxi-15ß-metil-7 - {5- [N-metil -N-3 - (4,4,5,5, 5 -pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien- 17-ona (ver ejemplo lOe) en 7 ml de tetrahidrofurano, se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y se descompone el reactivo en exceso con solución saturada de cloruro de amonio. Luego se diluye con acetato de etilo, se lava con solución saturada de cloruro de amonio y con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol. Se obtienen 145 mg de 15ß, 17a-dimetil-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17b-diol al estado de aceite; [ ] 22D = -7,3 (c = 0,505% en cloroformo) .

Ejemplo 12 llß-fluoro-7a- {5- [N-metil -N- 3 - ( , 4 , 5 , 5 , 5 -pentaf luoropentiltio) -propilamino] -pentil } -estra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -trien-3 , 17ß-diol a) llß- fluoro-estr-4-en-3 , 17-diona A 5,0 g de lla-hidroxi-estr-4-en-3 , 17-diona en 100 ml de tolueno y 7,3 ml de 1, 8-diazabiciclo [5, 4, 0] undec-7-eno se agregan, de a gotas y a 0°C, 4,6 ml de fluoruro de per-fluorobutano-1-sulfonilo. Después de 30 minutos se diluye la solución con acetato de etilo, se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca y se concentra por evaporación al vacío. Después de cromatografiar el producto crudo sobre gel de sílice con un gradiente de hexano-acetato de etilo se obtienen 3,8 g de llß-fluoro-estr-4-en-3 , 17-diona con un punto de fusión de 173-174°C. b) llß-fluoro-3-metoxi-estra-3,5-dien-17-ona Se agitan 7,8 g de llß-fluoro-estr-4-en-3 , 17-diona en 40 ml de 2 , 2-dimetoxipropano con 780 mg de tolueno-4-sul-fonato de piridinio durante 5 horas a 80°C. Luego se agregan 1,5 ml de trietilamina, se diluye con acetato de etilo y se lava con solución saturada de cloruro de sodio. Después de recristalizar de metanol se obtienen 5,3 g de llß-fluoro-3-metoxi-estra-3, 5-dien-17-ona de punto de fusión 173°C. c) llß-fluoro-estra-4, 6-dien-3, 17-diona A 5,0 g de llß-fluoro-3-metoxi-estra-3 , 5-dien-17-ona en 50 ml de DMF se agregan, a 0°C, primero 5 ml de una solución al 10% de acetato de sodio y luego, de a porciones, 2,5 g de 1,3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina. Después de 30 minutos se agregan 2,3 g de sulfito de sodio y luego 2,5 g de bromuro de litio y 2,0 g de carbonato de litio y se agita durante 2 horas a 100°C. La mezcla de reacción se introduce con agitación en agua-hielo. Se filtra el precipitado formado con succión, se lo disuelve en acetato de etilo, se lava con agua, se seca y se concentra por evaporación al vacío. Después de recristalizar de acetato de etilo se obtienen 3,6 g de llß-fluoro-estra-4, 6-dien-3 , 17-diona con un punto de fusión de 198°C. d) llß-fluoro-7a- (5- erbutil-dimetilsililoxipentil) -estr-4-en-3, 17-diona Para preparar el reactivo de Grignard se hacen reaccionar en atmósfera de nitrógeno 7,9 g de magnesio en 40ml de THF con una solución de 95,3 g de 1-bromo-5-terbutildimetilsililoxipentano [Tetrahedron Letters 1982, págs 4147 a 4150] en 260 ml de THF. A -30°C se agregan 32 g de yoduro de cobre (I) y luego, de a gotas, 29 g de llß-fluoro-estra-4, 6-dien-3, 17-diona en 290 ml de THF. Al terminar la reacción se agregan 20,4 ml de ácido acético glacial y se agita la mezcla de reacción dentro de agua-hielo. Se filtra el precipitado formado con succión, se lo disuelve con acetato de etilo, se lo lava con agua hasta neutralidad y se seca. Después de cromatografiar el producto crudo sobre gel de sílice con un gradiente de hexano-acetato de etilo se obtienen 23,9 g de llß-fluoro - la- (5-terbutil-dimetilsililoxipentil) -estr-4-en-3 ,17-diona al estado de espuma. e) llß-fluoro-7a- (5-hidroxipentil) -estr-4-en-3 , 17-diona Una solución de 23,1 g de llß-fluoro-7 - (5-terbutil-dimetilsililoxipentil) -estr-4-en-3, 17-diona en 115 ml de THF y 64 ml de agua se agita con 128 ml de ácido acético glacial durante 2,5 horas y a 50°C. La mezcla de reacción se concentra por evaporación al vacío, se toma con acetato de etilo, se lava con agua y se seca. Se obtienen 20,4 g de llß-fluoro-7a- (5-hidroxipentil) -estr-4-en-3, 17-diona en calidad de espuma. f) 7a- (5-acetoxipentil) -llß-fluoro-estr-4-en-3 , 17-diona Durante 2 horas se dejan reaccionar a 25°C 20 g de llß-fluoro-7a- (5-hidroxipentil) -estr-4-en-3, 17-diona en 100 ml de piridina con 50 ml de anhídrido acético. A 0°C se agregan luego 5 ml de agua y se agita durante 45 min. Se extrae con éter dietílico, se lava con ácido sulfúrico 2N, libre de piridina, y se neutraliza la solución primeramente con solución saturada de bicarbonato de sodio y luego con agua. Después de secar y de concentrar al vacío se cromatografía el producto crudo sobre gel de sílice con un gradiente de hexano-acetato de etilo. Se obtienen 17 g de 7a- (5-acetoxipentil) -llß-fluoro-estr-4-en-3 , 17-diona con un punto de fusión de 78,4°C. g) la- (5-acetoxipentil) -llß-fluoro-3-hidroxi-estra-l, 3, 5 (10) -trien-17 -ona A 16, 5g de 7a- (5-acetoxipentil) -llß-fluoro-estr-4-en- 3,17-diona en 190 ml de acetonitrilo se agregan a 80°C 18, 6g de bromuro de cobre (II) y 3,6g de bromuro de litio. Después de 15 minutos se agita la mezcla de reacción den-tro de una mezcla de agua-hielo que contiene bicarbonato de sodio. El precipitado formado se filtra con succión, se disuelve en acetato de etilo, se lava con agua, se seca y se concentra por evaporación al vacío. Después de cromatografiar el producto crudo sobre gel de sílice y con un gradiente de hexano-acetato de etilo se obtienen 8,5g de 7a- (5-acetoxipentil) -llß-fluoro-3 -hidroxi -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-17-ona al estado de espuma. h) 7a- (5-acetoxipentil) -llß-fluoro-3- (tetrahidropiran-2-iloxi) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona Durante 2,5 horas se agitan a temperatura ambiente 8,2g de la- (5-acetoxipentil) -llß-fluoro-3 -hidroxi-estra-1, 3,5(10)-trien-17-ona en 86 ml de THF con 8,6 ml de 3 , 4-dihidro-2H-pirano y 820 mg de hidrato del ácido p-toluenosulfónico. Luego se agregan 0,5 ml de trietilamina, se diluye con acetato de etilo, se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca y se concentra por evaporación al vacío. Después de cromatografiar el producto crudo sobre gel de sílice y con un gradiente de hexano-acetato de etilo se obtienen 7,8 g de 7a- (5-acetoxi-pentil) -llß-fluoro-3- (tetrahidropiran-2-iloxi) -estra- 1,3, 5 (10) -trien-17-ona al estado de espuma. i) llß-fluoro -la- (5-hidroxipentil) -3- (tetrahidropiran-2 -iloxi) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona 7,4 g de la- (5-acetoxipentil) -llß-fluoro-3- (tetrahidropiran-2-iloxi) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona en 370 ml de metanol y 37 ml de agua se agitan a temperatura ambiente con l,8g de carbonato de potasio. Después de 3 horas se vuelca la mezcla de reacción sobre agua-hielo. El precipitado formado se filtra con succión, se disuelve en acetato de etilo, se lava con agua hasta neutralidad, se saca y se concentra por evaporación al vacío. Se obtienen 7,0g de llß-fluoro-7a- (5-hidroxipentil) -3 - (tetrahidropiran-2 -iloxi) -estra-1, 3,5(10)-trien-17 -ona al estado de espuma. j ) llß-fluoro-3- (tetrahidropiran-2-iloxi) - la- (5-p-tolueno-sulfoniloxipentil) -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-17-ona Durante 3 horas se agitan a temperatura ambiente 6,7 g de llß-fluoro-7 - (5-hidroxipentil) -3- (tetrahidropiran-2-iloxi) -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-17-ona en 70 ml de piridina con 6,0 g de anhídrido p-toluenosulfónico. La solución se diluye con acetato de etilo, se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca y se concentra al vacío. El producto crudo se cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de hexano-acetato de etilo. Se obtienen 5,7 g de llß-fluoro-3 -(tetrahidropiran-2 -iloxi) - la- (5-p-toluenosul-foniloxipentil) -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-17-ona al estado de espuma. k) llß-fluoro-7 -{5- [N-metil-N-3 - (4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil}-3- (tetrahidropiran-2 -iloxi) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona A 80°C se agitan 2,0 g de llß-fluoro-3- (tetrahidro-piran-2 - iloxi ) - la- (5 -p- toluenosulfoniloxipent il ) -estra- 1,3,5 (10) -trien-17-ona en 44 ml de DMF con 1 , 2 g de metil- [3- (4 , 4 , 5, 5, 5 -pentafluoropentiltio) -propil] -amina. Después de 6,5 horas se mezcla la mezcla de reacción con agua. Se extrae con acetato de etilo, se lava con solución saturada de cloruro de sodio y se concentra por evaporacción al vacío. Después de cromatografiar el producto crudo sobre gel de sílice con un gradiente de cloruro de metileno-metanol se obtienen 1,3 g de llß-fluoro-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4, 5, 5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil}-3- ( tetrahidropiran-2 - iloxi ) -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-17-ona al estado de aceite. 1 ) llß-fluoro-7a-{5- [N-metil-N-3- (4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil}-3- (tetrahidropiran-2 -iloxi) -estra-1, 3, 5(10) -trien-17ß-ol A 2,0 g de llß-fluoro-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -3- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona en 17 ml de THF, 10 ml de etanol y 4,2 ml de agua se agregan, a 0°C y de a porciones, 350 mg de borohidruro de sodio. Después de 30 minutos se agita la mezcla de reacción dentro de agua-hielo, se extrae con acetato de etilo, se lava con solución saturada de cloruro de sodio y se concentra al vacío por evaporación. Se obtienen 1,7 g de llß-fluoro - la- {5- [N-metil -N-3 - (4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltio) -propil-amino] -pentil}-3- (tetrahidropiran-2 -iloxi ) -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-17ß-ol crudo y al estado de espuma. m) llß-fluoro-7a-{5- [N-metil-N-3 - (4, 4, 5, 5, 5 -pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol Se agita una solución de 1,6 g de llß-fluoro-7 - {5- [N-metil -N-3- (4,4,5,5,5 -pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -3- (tetrahidropiran-2-iloxi) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17ß-ol en 20 ml de metanol y 2 ml de agua con 1,0 g de ácido oxálico. Después de 3 horas se vuelca la mezcla de reacción sobre agua-hielo. Se extrae con cloruro de metileno, se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca y concentra por evaporación al vacío. Después de cromatografiar el producto crudo sobre gel de sílice con un gradiente de cloruro de metileno-metanol se obtiene 1,1 g de llß-fluoro-7a-{5- [N-metil-N-3-(4,4,5,5, 5 -pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol con un punto de fusión de 95°C.

Ejemplo 13 llß-fluoro-7 - { 5- [N-metil-N-3 - (4 , 4 , 5 , 5 , 5-pentaf luoropentanosulfinil ) -propilamino] -pentil} -estra-1,3,5 (10) -trien-3,17ß-diol A temperatura ambiente se agitan 580 mg de llß-fluoro-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4, 5, 5, 5-pentaf luoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol en 24 ml de metanol y 1,1 ml de agua con 350 g de periodato de sodio. Después de 1,5 horas se diluye con cloruro de metileno, se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca y se concentra por evaporación al vacío. Se cromatografía el producto crudo sobre gel de sílice con un gradiente de cloruro de metileno-metanol. Se obtienen 287 mg de llß-fluoro-7a- {5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5-pentafluoropentanosulfinil) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol con un punto de fusión de 87°C. Ejemplo 14 llß-fluoro-7a- { 5- [N-metil-N-3 - (4 , 4 , 5 , 5 , 5- pentaf luoropentanosulf onil) -propilamino] -pent il } -estra-1,3,5 (10) -trien-3,17ß-diol a) llß-f luoro-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5, 5, 5-pentaf luoropentano-sulfonil) -propilamino] -pentil}-3- (tetrahidropiran-2- iloxi) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona A 80°C se agitan 2,0 g de llß-f luoro-3- (tetrahidro-piran-2 - iloxi ) -la- (5 -p- toluenosulf oniloxipent il ) -estra- 1, 3, 5 (10) -trien-17-ona en 40 ml de DMF con 2,1 g de metil- [3- (4 , 4 , 5, 5 , 5-pentaf luoro-pentanosulf onil) -propil] -amina. Después de 7 horas se vuelca la mezcla de reacción sobre agua-hielo, se extrae con acetato de etilo, se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca y se concentra por evaporación al vacío. Después de cromatografiar el producto crudo sobre gel de sílice y con un gradiente de cloruro de metileno-metanol se obtiene 1,1 g de llß-f luoro-7a- {5- [N-metil-N-3- (4, 4 , 5, 5, 5-pent af luoropent anosul f onil ) -propilamino] -pentil} -3- (tetrahidropiran-2- iloxi) -estra-1, 3, 5 (10) -trien- 17 -ona al estado de aceite. b) llß-fluoro-7a- {5- [N-metil-N-3 - (4, 4, 5, 5, 5-pent af luorope t anosul f onil ) -propilamino] -pentil}-3- (tetrahidropiran-2-iloxi) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17ß-ol A 1,5 g de llß-f luoro-7a- {5- [N-metil-N-3- (4, 4 , 5 , 5, 5-pentafluoropentanosulfonil) -propilamino] -pentil} -3- (tetrahidropiran-2 -iloxi) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona en una mezcla de 13 ml de THF, 7,5 ml de etanol y 3,2 ml de agua se agregan, a 0°C y de a porciones, 270 mg de borohidruro de sodio. Después de 90 minutos se agrega agua, se extrae con acetato de etilo, se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca y se concentra por evaporación al vacío. Se obtienen 1,5 g de llß-f luoro-7a- {5- [N-metil-N-3- (4, 4, 5, 5, 5-pent af luoropent anosul f oni 1 ) -propilamino] -pentil} -3- (tetrahidropiran-2- iloxi) -estra-1, 3,5 (10) -trien- 17ß-ol como producto crudo . c) llß- fluoro-7a-{5- [N-metil-N-3 - (4 , 4 , 5 , 5 , 5-pentaf luoropentanosulf onil) -propilamino] -pentil} -estra- 1,3,5 (10) -trien-3,17ß-diol A temperatura ambiente se agita 1,4 g de llß-f luoro-7 -{ 5 - [N-metil -N-3- (4,4,5,5, 5 -pentaf luoropent anosul f onil ) -propilamino] -pentil}-3- (tetrahidropiran-2 -iloxi) -estra-1,3, 5 (10) -trien-17ß-ol en 18 ml de metanol y 1,8 ml de agua con 900 mg de ácido oxálico. Después de 4 hs se agita la mezcla de reacción dentro de agua-hielo. El producto precipitado se toma con cloruro de metileno, se lava con agua, se seca y se concentra por evaporación al vacío. Después de cromatografiar el producto crudo sobre gel de sílice y con un gradiente de cloruro de metileno-metanol se obtienen 325 mg de llß-f luoro-7a-{5- [N-metil -N- 3 - (4,4,5,5, 5 -pentaf luoropent ano- sulf onil ) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol con un punto de fusión de 70 °C.

Ejemplo 15 16 -fluoro-17a-metil-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol a) 7a- (5-cloropentil) -estr-4-en-3, 17-diona En 150 ml de tetrahidrofurano anhidro se suspenden 11,6 g de virutas de magnesio y se prepara el reactivo de Grignard con 58,8 ml de l-bromo-5-cloropentano en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro. Se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente, se diluye con 100 ml más de tetrahidrofurano anhidro y se enfría a -70°C. Luego se agrega, de a gotas y a una temperatura interna comprendida entre -65 y -70°C, la solución de 3,04 g de un complejo de bromuro de cobre (I) -sulfuro de dimetilo en 72 ml de 1, 3-dimetiltetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (DMPU) y 150 ml de tetrahi-drofurano . Finalmente se agrega en el lapso de 2,5 horas la solución de 50 g de estra-4, 6-dien-3, 17-diona (Seroids Vol. 1, 1963, pág. 223) y 75 ml trimetilclorosilano en 700 ml de tetrahidrofurano anhidro. La solución se agita en el baño refrigerante hasta alcanzar la temperatura ambiente, a la mañana siguiente se la acidifica en baño de hielo con 48 ml de ácido acético y después de agitar durante 15 minutos se la mezcla con acetato de etilo. La fase orgánica se extrae tres veces con solución saturada de cloruro de amonio, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas reunidas con solución de bicarbonato de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan al vacío. El residuo de 53 g se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/diclorometano y acetato de etilo. El rendimiento es de 35g de la- (5-cloropentil) -estr-4-en-3 , 17-díona. E mismo producto se obtienen por reacción durante 3,5 horas y a temperatura ambiente de 8,05 g de la- (5-hidroxipentil) -estr-4-en-3 , 17-diona (ejemplo Ib) con 8,66 g de trifenilfosfina en 85 ml de tetracloruro de carbono y 30 ml de acetonitrilo. Se diluye la mezcla de reacción con diclorometano, se la agita con solución saturada de bicarbonato y solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación al vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano y acetato de etilo y se obtienen 4,08 g de la- (5-cloropentil) -estr-4-en-3,17-diona; [a] 22D = +68° (c = 0,5% en cloroformo). b) l - (5-cloropentil) -3 -hidroxi-estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona Se disuelven 18,96 g de la- (5-cloropentil) -estr-4-en-3,17-diona en 350 ml de acetonitrilo anhidro, y en atmósfera de gas inerte y a 80 C se mezclan con una solución de 4,36 g de bromuro de litio y 22, 5g de bromuro de cobre (II) en 390 ml de acetonitilo anhidro. Se agita durante 5 minutos más, se enfría la mezcla en baño de hielo y se agrega agua y acetato de etilo. La fase orgánica se agita con solución de bicarbonato de sodio, la fase acuosa con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavan con solución saturada de cloruro de sodio, se secan con sulfato de sodio y se concentran por evaporación al vacío. Se obtienen 19,1 g de producto crudo que se purifican por cromatografía sobre gel de sílice con hexano y acetato de etilo como eluyentes. Se obtienen 10,0 g de un aceite de la- (5-cloropentil) -3-hidroxi-estra-l, 3 , 5 (10) -trien-17-ona que puede ser cristalizado de hexano/diclorometano. Punto de fusión 143, 5°C; [a] 2D = +112° (c = 0,5% en cloroformo). c ) Bis-3 , 17- trimetilsililoxi-7a- (5-cloropentil) -estra-1,3,5 (10) ,16-tetraeno Se disuelven 5,65 g de la- (5-cloropentil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol-17-ona, 9 ml de trietilamina y 9 ml de trifluorometanosulfonato de trimetilsililo en 75 ml de benceno y se calienta durante 2 horas a reflujo. Después de enfriar se diluye con hexano, se agita la fase superior con solución saturada de bicarbonato de sodio y con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación al vacío y se ob-tiene el bis-3,17-trimetilsililoxi -la- (5-cloropentil) -estra-1, 3,5(10) , 16-tetraeno al estado de aceite. d) la- (5-cloropentil) -16a-fluoro-estra-l,3, 5 (10) -trien-3-ol-17-ona Se disuelve el producto del ensayo anterior en 150 ml de diclorometano anhidro y se mezcla con 14,2 g de N-fluorobencenosulfonimida. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente se agregan 50 ml de ácido sulfúrico al 8%, se agita vigorosamente durante 3 horas más y se separan las fases. La fase acuosa se extrae dos veces con diclorometano, la fase orgánica se extrae primero con solución saturada de bicarbonato de sodio y luego con solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. El producto crudo de 15, 3g se cromatografía sobre gel de sílice con dicloro-metano/éter diisopropílico y se obtienen 2,92 g de la- (5-cloropentil) -16a-fluoro-estra-1 , 3, 5 (10) -trien-3-ol-17-ona al estado de aceite. La sustancia se puede cristalizar de éter diisopropílico, punto de fusión 176°C; [a] 22D = +114° (c = 0,5% en cloroformo) . e) la- (5-cloropentil) -16a-fluoro-17a-metil-estra-l, 3 , 5 (10) -trien-3,17ß-diol En atmósfera de gas inerte se disuelven 3,0 g de la- (5-cloropentil) -16a-fluoro-estra-1, 3,5 (10) -trien-3-ol-17-ona en 300 ml de tolueno anhidro y con intervalos de 15 minutos se agregan a temperatura ambiente 3 porciones de 20 ml cada una de una solución 1,5 molar de metillitio y bromuro de litio en éter. Después de 30 minutos se agita la mezcla de reacción dentro de una solución semisaturada de cloruro de amonio en baño de hielo, se acidifica con ácido sulfúrico 8% y se extrae con acetato de etilo. Se agitan las fases orgánicas reunidas con solución de cloruro de sodio, se secan con sulfato de sodio y se concentran por evaporación al vacío. El producto crudo de 3,2 g se cromatografía sobre gel de sílice con hexano y metil-terbutiléter . La fracción polar de 1,21 g corresponde al la- (5-cloropentil) -16a-fluoro-17 -metil -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol, el cual se cristaliza de diisopropiléter/hexano, punto de fusión 70°C; [a] 22D = +7° (c = 0,5% en cloroformo). f) 16a- fluoro- 17a-metil-7a- {5- [N-metil -N- 3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3,17ß-diol Se disuelven 40,8 mg de la- (5-cloropentil) -16a-fluoro-17a-metil-estra-l,3,5 (10) -trien-3, 17ß-diol en 0,5 ml de dimetilformamida, se agrega la solución de 58 mg de sulfuro de 3- (N-metilamino) -propil-4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentilo y 13 mg de yoduro de litio y se calienta durante 17 horas a 100° en atmósfera de gas inerte. Después de enfriar se agrega a la mezcla acetato de etilo, se agita primero con solución saturada de bicarbonato de sodio y luego con solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora el disolvente al vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/metanol . El rendimiento es de 25 mg de 16 -fluoro-17a-metil-7a- {5- [N-metil-N-3- (4 , 4, 5, 5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1,3, 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol; [a] 22D = +5,6° (c = 0,5% en cloroformo); punto de fusión 98,2°C. Ejemplo 16 16a-fluoro-17ß-metil-7 -{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil } -estra-1, 3,5(10)-trien-3 , 17a-diol Como producto no polar de la cromatografía del ejemplo 15e) se obtiene el la- (5-cloropentil) -16a-fluoro-17ß-metil-estra-1,3, 5 (10) -trien-3, 17a-diol en una cantidad de 0,48 g. Por cristalización con diisopropiléter/hexano se obtienen cristales de punto de fusión 65°C y [a] 22D = +5° (c = 0,5% en cloroformo) . Se toman 41 mg de estos cristales y se hacen reaccionar como en el ejemplo 15f) . Se obtienen 23 mg de 16a-fluoro-17ß-metil-7a-{5-[N-metil-N-3-(4,4,5,5, 5 -pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17a-diol de punto de fusión 103, 8°C y [a] 22D = +3,1° (c = 0,5% en cloroformo).

Ejemplo 17 16a-fluoro-17a-metil-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4, 5, 5,5-pentaf luoropentanosulf inil ) -propilamino] -pent il } -estra-1,3, 5 (10) -trien-3,17ß-diol De manera análoga a la del ejemplo 2 se obtienen 38 mg de 16a-f luoro -17 -metil -7a- {5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentaf luoropentanosulf inil) -propilamino] -pentil} -estra-1 , 3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol por oxidación de 72 mg de 16a-fluoro-17a-metil-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5 -pentaf luoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3,5 (10) -trien-3 , 17ß-diol con periodato de sodio.

Ejemplo 18 16a-fluoro- 17a-metil - 7a- {5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5 -penta-fluoropentanosulfonil) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3,5 (10) -trien-3 , 17ß-diol De manera análoga a la descripta en el ejemplo 15f) se hacen reaccionar 40,8 mg de la- (5-cloropentil) -16a-fluoro-17 -metil-1, 3 , 5 (10) -trien-3, 17ß-diol en dimetilformamida con 70 mg de sulfuro de 3 - (N-metilamino) -propil -4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentafluoropentilo. Después de trabajar la mezcla de reacción se obtienen 21 mg de 16a-fluoro-17a-metil-7a- {5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5 -pent fluoropentanosulfonil) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol al estado de aceite; [a] 22D = +2,4° (c = 0,5% en cloroformo).

Ejemplo 19 16a-fluoro-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3,5(10) -trien-3, 17ß-diol a) la- (5-cloropentil) -16a-fluoro-estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol y la- (5-cloropentil) -16a-fluoro-estra-1, 3,5 (10) -trien-3,17a-diol Se disuelven 392 mg de 7a- (5-cloropentil) -16a-fluoro-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol-17-ona (ejemplo 15d) en 2 ml de tetrahidrofurano anhidro y se agregan en baño de hielo 1,1 ml de una solución 1 molar de hidruro de litio y triterbutoxialuminio en tetrahidrofurano. Se agita durante 30 minutos a 0°C, se mezcla con agua y con ácido sulfúrico al 8% hasta reacción débilmente acida y se extrae tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora al vacío hasta sequedad. El producto crudo se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo y se obtienen 118 mg de la- (5-cloro-pentil) -16a-fluoro-estra-1,3,5 (10) -trien-3, 17ß-diol y 138 mg de la- (5-cloropentil) -16a-fluoro-estra-1 , 3 , 5 (10) -trien-3 , 17a-diol , ambos al estado de espuma sólida. b) 16a-fluoro-7a-{5- [N- etil-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3,5(10)-trien-3 , 17ß-diol De manera análoga a la descripta en el ejemplo 15f) se hacen reaccionar 100 mg de la- (5-cloropentil) -16a-fluoroestra-1, 3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol con sulfuro de 3- (N-metilamino) -propil-4 , 4, 5, 5, 5-pentafluoropentilo. Se obtienen 83 mg de 16a-fluoro - l - {5- [N-metil-N-3 - (4,4,5,5, 5 -pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol al estado de espuma sólida; [a] 22D = +15,2° (c = 0,5% en cloroformo) .

Ejemplo 20 16a-fluoro-7 - { 5- [N-metil -N- 3 - (4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentaf luoropentiltio) -propilamino] -pentil } -estra- 1 , 3 , 5 (10) -trien-3 , 17 -diol Por reacción análoga de 100 mg de la- (5 -cloropentil ) - 12 16 -f luoro-estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3 , 17a-diol se obtienen 75 mg d e 16a-fluoro-7a- {5- [N-metil-N-3- (4 , 4 , 5 , 5 , 5-pentaf luoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17a-diol al estado de espuma; [a] 22D = +6,9° (c = 0,5% en cloroformo) .

Ejemplo 21 16a-fluoro-7 -5- [N-metil-N-3- (4 , 4 , 5 , 5, 5 -pentafluoropentanosulfinil ) -propilamino] -pentil} -estra-1,3,5 (10) -trien-3, 17ß-diol De manera análoga a la descripta en el ejemplo 17 se obtienen, por oxidación de 85 mg de 16a-f luoro-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5 -pentaf luoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1,3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol con periodato de sodio, 47 mg de 16a-f l u o r o - 7 a - { 5 - [ N - me t i l - N - 3 - ( 4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentaf luoropentanosulf inil ) -propilamino] -pent il } -estra-1,3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol al estado de espuma.

Ejemplo 22 16a- f luoro - 7 - { 5 - [N- met il -N- 3 - ( 4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentaf luoropentanosulf onil) -propilamino] -pent il } -estra-1,3, 5 (10) -trien-3,17ß-diol De manera análoga a la descripta en el ejemplo 15f) se hacen reaccionar 65 mg de la- (5-cloropentil) -16a-f luoro-estra-1,3,5 (10) -trien-3,17ß-diol con 90 mg de 3- (N-metilamino) -propil- 4 , 4 , 5, 5, 5 -pentaf luoropent i 1 sulf ona y se obtienen 53 mg de 16a-f luoro - 7 - { 5 - [N - me t i l - N - 3 - ( 4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentaf luoropentanosulf onil ) -propilamino] -pent il } -estra-1,3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol al estado de aceite.

Ejemplo 23 7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5-pentaf luoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3 , 5 (10) , 14-tetraen-3 , 17ß-diol a) la- (5-terbutildimetilsililoxipentil) -estr-4-en-3 , 17-diona Para preparar el reactivo de Grignard se hacen reaccionar en 34 ml de tetrahidrofurano absoluto 8,9 g de virutas de Mg con 103 g de 1-bromo-5-terbutildimetilsililoxipentano disueltos en 110 ml de tetrahidrofurano. A esta solución, enfriada a una temperatura comprendida entre -70°C y -65°C, se agregan 2,5 g de un complejo de bromuro de cobre (I) y sulfuro de dimetilo y una mezcla de 60 ml de 1, 3-dimetil-3 , 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona y 70 ml de tetrahidrofurano. La suspensión obtenida se agita durante 30 minutos más a -70°C y en atmósfera de argón. A una temperatura comprendida entre -70°C y -65°C se agrega luego, de a gotas, una solución de 50 g de estra-4,6-dien-3,17-diona [Steroids Vol. 1, 1963, págs. 233 a 249] en 730 ml THF absoluto y 62,7 ml de clorotrimetil-silano. La mezcla se agita durante toda la noche a -70°C. Para separar el producto se agregan, a una temperatura de -15°C, 48 ml de ácido acético y después de agitar durante 15 minutos se vuelca la mezcla de reacción a la misma temperatura sobre una mezcla compuesta por solución saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se la lava primero con solución saturada de cloruro de amonio, luego con solución saturada de bicarbonato de sodio y finalmente con solución saturada de cloruro de sodio, se la seca sobre sulfato de sodio y se la concentra por evaporación. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/acetona y se obtienen 47g de la- (5-terbutildimetilsililoxipentil) -estr-4-en-3 , 17-diona al estado de aceite amarillo; [a] 22D = +62,2° (c = 0.545% en cloroformo) . b) 3 -hidroxi -la- (5-hidroxipentil) -estra-1,3, 5 (10) ,15-tetraen-17 -ona Se hacen reaccionar 62, 7g de 7a- (5-terbutildimetilsililoxipentil) -estr-4-en-3 , 17-diona de manera análoga a la descrita en el ejemplo Ib a li, y se obtienen 15,8 g de 3-hidroxi-7a- (5 -hidroxipentil) -estra-1, 3 , 5 (10) , 15-tetraen-17-ona. c) 3-benciloxi-7a- (5-hidroxipentil) -estra-1, 3, 5 (10) ,15-tetraen-17 -ona Una solución de 2,85 g de 3-hidroxi-7a- (5-hidroxipentil) -estra-1, 3,5 (10) ,15-tetraen-17-ona en 57 ml de acetona se mezcla con 3,25 g de carbonato de cesio y 1,14 ml de bromuro de bencilo. La mezcla se calienta durante 1 hora a reflujo. La mezcla de reacción se concentra por evaporación, se toma el residuo con agua, se lo agita con acetato de etilo, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo. Se obtienen 3,12 g de 3 -benciloxi-la- (5-hidroxi-pen-til) -estra-1, 3, 5 (10) , 15-tetraen-17-ona al estado de espuma. d ) 17 -acetoxi-7a- ( 5 -acetoxipentil) -3 -benciloxi -estra-1,3, 5 (10) , 14, 16-pentaeno Durante una hora se agita a temperatura ambiente una solución de 6,12 g de 3-benciloxi-7a- (5-hidroxipentil) -estra-1,3 , 5 (10) , 15-tetraen-17-ona en 717 ml de anhídrido acético con 920 mg de ácido p-toluenosulfónico. La mezcla de reacción se trabaja de manera similar a la indicada en el ejemplo Ij y el producto crudo se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo. Se obtienen 4,6 g de 17-acetoxi-7a- (5-acetoxipentil) -3 -benciloxi-estra-1 , 3,5(10) ,14, 16-pentaeno al estado de aceite. e) la- (5-acetoxipentil) -3 -benciloxi-estra-1, 3, 5 (10) , 14-tetraen-17ß-ol A una solución de 4,58 g de 17-acetoxi-7a- (5-acetoxipentil) -3-benciloxi-estra-l, 3, 5 (10) , 14, 16-pentaeno en 26,8 ml de tetrahidrofurano y 161 ml de etanol se agrega, de a gotas y a temperatura ambiente, una solución de 1,25 g de borohidrudo de sodio en 90 ml de etanol y 18 ml de agua, y la mezcla se agita durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le agregan 4 ml de ácido acético glacial, se la concentra por evaporación y el residuo se toma con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo. Se obtienen 2,16 g de la- (5-acetoxipentil) -3-benciloxi-estra-1, 3 , 5 (10) , 14-tetraen-17ß-ol al estado de espuma. f) 3-benciloxi -la- (5-hidroxipentil) -estra-1,3, 5 (10) , 14-tetraen-17ß-ol Durante toda una noche se saponifican a temperatura ambiente 2,16 g de la- (5-acetoxipentil) -3 -benciloxi-estra-1, 3 , 5 (10) , 14-tetraen-17ß-ol con 38 ml de solución metanólica ÍN de hidróxido de potasio. La mezcla de reacción se vuelca sobre solución saturada y helada de cloruro de sodio, se filtra el precipitado con succión, se lo toma con diclorometano, se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Se obtienen 1,86 g de 3 -benciloxi-7a- (5-hidroxipentil) -estra-1, 3 , 5 (10) , 14-tetraen-17ß-ol al estado de espuma. g) 3 -benciloxi -l - (5- tosiloxipentil) -estra-1, 3,5(10),14-tetraen-17ß-ol En las condiciones descriptas para el ejemplo lo se hacen reaccionar 3,03g de 3-benciloxi-7a- (5-hidroxipentil) -estra-1, 3, 5 (10) , 14-tetraen-17ß-ol con 2,31 g de anhídrido p-toluenosulfónico en 58 ml de piridina, se trabaja el producto de manera análoga a la allí descrita y se lo cromatografía sobre gel de sílice. Se obtienen 3 g de 3 -benciloxi-7a- (5-tosiloxipentil) -estra-1,3, 5 (10) , 14-tetraen-17ß-ol al estado de espuma. h) 3-benciloxi-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4, 5, 5, 5 -pentafluoro pentiltio) -propilamino] -pentil}-estra-l, 3, 5 (10) , 14-tetraen-17ß-ol Una solución de 2 g de 3 -benciloxi-7a- (5-tosiloxipentil) -estra-1, 3 , 5 (10) , 14-tetraen-17ß-ol en 28 ml de etilmeticetona se agita durante 5 horas y en un baño a 80 °C con 1,77 g de N-metil-3- (4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamina en presencia de 950 mg de carbonato de potasio y 230 mg de yoduro de potasio. Se vuelca la mezcla de reacción sobre solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, se lava con solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice y con hexano/acetato de etilo como eluyente. Se obtienen 1,93 g de 3-benciloxi-7a- {5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3,5 (10) , 14-tetraen-17ß-ol al estado de resina; [a] 22D = +47,3° (c = 0.505% en cloroformo). i ) 7a-{5- [N-metil-N-3- (4 , 4 , 5 , 5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1,3, 5 (10) , 14-tetraen-3, 17ß-diol A una solución de 850 mg de 3-benciloxi-7a- {5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5 -pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil } -estra-1, 3, 5 (10) , 14-tetraen-17ß-ol en 10,2 ml de tolueno se agregan, de a gotas y a temperatura ambiente, 10,2 ml de una solución 1,2 molar de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno, y se agita la mezcla durante 5 horas en un baño a 120°C. La mezcla de reacción se gotea, con agitación y en atmósfera de argón, dentro de una mezcla compuesta por solución saturada de cloruro de sodio y ácido sulfúrico 2N. Luego se extrae 3 veces con acetato de etilo, se lava la fase orgánica 2 veces con ácido sulfúrico 2 N y 3 veces con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo/metanol al 0-30%. Se obtienen 670 mg de la- {5- [N-metil-N-3- (4, 4 , 5, 5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) , 14-tetraen-3 , 17ß-diol al estado de espuma; [a] 22D = +43° (c = 0.520% en cloroformo/metanol) .

Ejemplo 24 7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5 -pentafluoropentanosulfinil) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3 , 5 (10) , 14-tetraen-3 , 17ß-diol En las mismas condiciones que las descriptas para el ejemplo 2 se hacen reaccionar 400 mg de la- {5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5 -pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3 , 5 (10) , 14-tetraen-3 , 17ß-diol con 177 mg de periodato de sodio, se trabaja la mezcla de la manera descrita en el ejemplo 2 y se cromatografía el producto crudo sobre gel de sílice con acetato de etilo/metanol. Se obtienen 287 mg del compuesto de título al estado de espuma; [a] 2 D = +30,7° (c = 0,530% en cloroformo/metanol) .

Ejemplo 25 7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5 -pentafluoropentanosulfonil ) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3, 5(10) , 14-tetraen-3 , 17ß-diol a) 3-benciloxi-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonil) -propilamino] -pentil} -estra-1,3, 5 (10) ,14-tetraen-17ß-ol En las mismas condiciones que en el ejemplo 23h se hace reaccionar 1 g de 3-benciloxi-7a- (5-tosiloxipentil) -estra-1,3, 5 (10) , 14-tetraen-17ß-ol con 990 mg de N-metil-3- (4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentanosulfonil) -propilamina . La mezcla de reacción se trata luego de la misma manera que en en el ejemplo 23h y el producto crudo se cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/metanol. Se obtienen 960 mg de 3-benciloxi-7a- {5- [N-metil-N-3- (4 , 4 , 5 , 5, 5-pentafluoropentanosulfonil) -propilamino] -pent il } -estra-1,3, 5 (10) , 14-tetraen-17ß-ol al estado de aceite; [a]22D = +48,5° (c = 0,535% en cloroformo). b) 7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4, 5, 5, 5-pentafluoropentanosulfonil) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3,5 (10) , 14-tetraen-3 , 17ß-diol A una solución de 100 mg de 3-benciloxi-7a- {5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5 -pentafluoropentanosul fonil ) -propilamino] -pentil}-estra-l, 3, 5 (10) , 14-tetraen-17ß-ol en 1 ml de diclorometano se agrega en baño de hielo 0,2 ml de dimetilanilina y 73 mg de cloruro de aluminio, y luego se agita durante 1 hora a esta temperatura. Se vuelca la mezcla de reacción sobre ácido clorhídrico 1N, se agita con acetato de etilo, se lava con solución de bicarbonato de sodio y con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El producto crudo se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 0-10%. Se obtienen 74 mg del compuesto del título al estado espuma; [a] 22D = +36° (c = 0,525% en cloroformo/metanol) .

Ejemplo 26 7a-{5- [ (2S) -2- (4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidin- 1-íl] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol a) l - (5-acetoxipentil) -3-benciloxiestra-l, 3, 5 (10) -trien-17-ona A una solución de 6,5g de la- (5 -acetoxipentil) -3-hidroxiestra-1, 3 , 5 (10) -trien-17-ona (ejemplo ld) en 65 ml de dimetilformamida se agregan 3,3 ml de cloruro de benzoilo, 8,7 g de carbonato de cesio y 400 mg de yoduro de sodio, y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se vuelca la mezcla de reacción sobre agua, se agita con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo. Se obtienen 7,26 g de la- (5-acetoxipentil) -3-benciloxi-estra-1, 3 , 5 (10) -trien-17-ona al estado de aceite. b) 3-benciloxi-7a- (5-hidroxipentil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona Durante la noche se saponifica a temperatura ambiente una solución de 7,26 g de la- (5-acetoxipentil) -3 -benciloxi-estra-1 , 3 , 5 (10) -trien-17-ona en 80 ml de metanol y 3 ml de tetrahidrofurano con 22,2 ml de hidróxido de sodio 2N. Se vuelca la solución de reacción sobre ácido clorhídrico 2N, se agita con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con solución saturada de cloruo de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Se obtienen 6,7 g de 3-benciloxi-7a- (5-hidroxipentil) -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-17-ona al estado de espuma. c) 3-benciloxi-7a- (5-tosiloxipentil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona En las mismas condiciones que las del ejemplo lo se hacen reaccionar 6,5 g de 3-benciloxi-7a- (5-hidroxipentil) -estra-1, 3, 5 (10) -trieno con 7,14 g de anhídrido p-toluenosulfónico, luego se trabaja la mezcla de reacción como en el ejemplo lo y se cromatografía el producto sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo. Se obtienen 7,45g de 3- benciloxi-7cc- (5-tosiloxipentil) -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-17-ona al estado de espuma; [a] 22D = +80,6° (c = 0,620% en cloroformo) . d ) 3 -benciloxi - 7a- { 5 - [ (2S ) - 2 - (4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentaf luoropentiltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil}-estra-1,3,5 (10) -trien-17-ona En las mismas condiciones que las del ejemplo 23h se hacen reaccionar 4,58 g de 3 -benciloxi-7 - (5-tosiloxipentil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona con 3,17 g de (2S) -2- (4, 4 , 5, 5, 5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidina, luego se trabaja la mezcla de reacción de la misma manera que en dicho ejemplo y se cromatografía el producto crudo sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo. Se obtienen 3,9 g de 3-benciloxi-7a-{5- [ (2S) -2- (4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona al estado de aceite; [ ]22D = +32,5° (c = 0,117% en cloroformo). e ) 3 -hidroxi-7a-{5- [ (2S) -2 - (4 , 4 , 5, 5, 5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil}-estra-1,3,5 (10) -trien-17-ona En las mismas condiciones que las del ejemplo 6f se desbencilan 2,05 g de 3 -benciloxi-7cc- {5- [ (2S) -2- (4 , 4 , 5, 5 , 5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil } -estra-1,3 , 5 (10) -trien-17-ona. Se obtiene 1,25 g de 3-hidroxi-7a- {5- [(2S)-2-(4,4,5, 5, 5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona al estado de aceite; [ ]22D = +22,7° (c = 0,475% en cloroformo). f) 7a-{5-[(2S)-2- (4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentafluoropentiltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3, 17ß-diol En las mismas condiciones que las del ejemplo 8 se reducen 500 mg de 3-hidroxi-7a- {5- [ (2S) -2- (4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil } -estra-1,3 , 5 (10) -trien-17-ona con 100 mg de borohidruro de sodio. Se obtienen 325 mg del compuesto del título al estado de aceite; [a] 22D = +8,7° (c = 0,510% en metanol).

Ejemplo 27 7a-{5- [ (2R) -2- (4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol De manera análoga a la descrita en el ejemplo 26d-f se obtienen 612 mg del compuesto del título al estado de aceite a partir de 2,3 g de 3 -benciloxi-7a- (5-tosiloxipentil) -estra-1,3 , 5 (10) -trien-17-ona (ejemplo 26c) y de 1,6 g de (2R) -2- (4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidina.

Ejemplo 28 17a-metil-7 -{5- [ (2S) -2- (4,4, 5, 5, 5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol a) la- (5-cloropentil) -17a-metil-estra-l,3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol Durante 2 horas se agita a temperatura ambiente una suspensión de 5,21 g de cloruro de cerio(III) anhidro en 53,2 ml de tetrahidrofurano, se agrega, de a gotas y a 0°C, 7 ml de una solución de bromuro de metilmagnesio (3M en éter dietílico) y se agita la mezcla durante 30 minutos a 0°C y durante 15 minutos a temperatura ambiente. Luego se agrega una solución de 1 g de la- (5-cloropentil) -3-hidroxi-estra-l, 3, 5 (10) -trien-17-ona (ejemplo 15b) en 24 ml de tetrahidrofurano y se agita durante 30 minutos más a temperatura ambiente. Se vuelca la mezcla de reacción sobre solución saturada y helada de cloruro de amonio, se agita con acetato de etilo, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo. Se obtienen 753 mg de 7a- (5-cloropentil) -17a-metil -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol al estado de espuma; [a] 2D = +27,3° (c = 0,515% en cloroformo) . b) la- (5-yodopentil) -17a-metil-estra-l,3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol Se mezcla una solución de 735 mg de la- (5-cloropentil) - 17a-metil-estra-l,3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol en 4 ml de etilmetilcetona con 5,6 g de yoduro de sodio y se calienta a 80°C durante 17 horas. Se vuelca la mezcla de reacción sobre agua, se agita con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Se obtienen 834 mg de 7a- (5-yodopentil) -17 -metil-estra-l, 3 , 5 (10) -trien-3,17ß-diol al estado de espuma; [a] 22D = +20,2° (c = 0,500% en cloroformo) . c ) 17a-metil-7a- {5- [ (2S) -2- (4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1,3, 5 (10) -trien-3,17ß-diol Una solución de 453 mg de la- (5-yodopentil) -17a-metil-estra-1,3,5 (10) -trien-3 , 17ß-diol y 390 mg de (2S) -2- (4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidina en 8 ml de N-metil-2-pirrolidinona se calienta a 80°C durante 4 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción se la vuelca sobre solución saturada de bicarbonato de sodio, se agita con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/acetato de etilo. Se obtienen 413 mg del compuesto del título al estado de espuma; [a] 22D = -25,8° (c = 0,500% en cloroformo) .

Ejemplo 29 llß-fluoro-7a-{5- [(2S)-2-(4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidin- 1-il] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol a) 7a- (5-cloropentil) -llß-fluoroestr-4-en-3 , 17-diona Una solución de 78,7 g de llß-fluoro-7a- (5-hidroxipentil) -estr-4-en-3 , 17-diona (ejemplo 12e) en 1,4 1 de tetracloruro de carbono y 475 ml de acetonitrilo se agita durante 8,5 horas y a temperatura ambiente con 71 g de trifenilfosfina. Luego se extrae con agua, solución acuosa de bicarbonato de sodio y de cloruoro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo. Se obtienen 48,0 g de cristales de la- (5-cloropentil) -llß-fluoroestr-4-en-3, 17-diona con un punto de fusión de 51-53°C; [cc]22D = +78,5° (c = 0,5% en cloroformo). b) la- (5-cloropentil) -llß-fluoro-3-hidroxi-estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona A una solución de 47g de la- (5-cloropentil) -llß-fluoroestr-4-en-3 , 17-diona en 470 ml de acetonitrilo se agrega, de a gotas y en un baño a 80 °C, una solución de 10,34 g de bromuro de litio y 53,2 g de bromuro de cobre (II) en 280 ml de acetonitrilo. Después de agregar 20 ml se espera hasta decoloración de la solución y luego se agrega el resto de la solución en un lapso de 12 minutos y finalmente se agita 5 minutos más a 80°C. Luego se enfría a 0°C, se agrega solución de bicarbonato de sodio, se vuelca sobre agua, se extrae 4 veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo. Se obtienen 25, 3g de la- (5-cloropentil) -llß-fluoro-3-hidroxiestra-1,3, 5 (10) -trien-17-ona; [a] 22D = +115,4° (c = 0,5% en cloroformo) . c ) llß- fluoro -3 -hidroxi - l - {5- [(2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil}-estra-1,3,5 (10) -trien-17-ona A una solución de 785,9 mg de la- (5-cloropentil) -llß-fluoro-3-hidroxi-estra-l, 3, 5 (10) -trien-17-ona en 7 ml de N-metil -2 -pirrolidona se agregan 535,5 mg de yoduro de litio y 520 mg de (2S) -2- (4, 4 , 5, 5, 5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidina, y se agita durante 2,5 horas en un baño a 100°C. Luego se vuelca la mezcla sobre agua, se extrae 3 veces con éter dietílico, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol. Se obtienen 525 mg de llß-fluoro-3-hidroxi-7a- {5- [ (2S) -2-(4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona al estado puro; [a] 22D = +29,3° (c = 0,5% en cloroformo) . d) llß-fluoro-7a-{5- [ (2S) -2- (4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil}-estra-1,3,5 (10) -trien-3,17-diol Se disuelven 500 mg de llß-fluoro-3-hidroxi-7a-{5- [ (2S) -2- (4,4,5,5,5 -pentafluoropentiltiometil ) -pirrol idin- 1-il] -pentil} -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-17-ona en 5 ml de tetrahidrofurano, 2,75 ml de etanol y 1,1 ml de agua, se agregan 100 mg de borohidruro de sodio en un baño a 0°C y se agita durante 0,5 horas a temperatura ambiente. Luego se vuelca la mezcla sobre agua, se extrae 3 veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol. Se obtienen 441,3 mg de llß-fluoro-7a- {5-[(2S)-2-(4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1, 3,5 (10) -trien-3, 17ß-diol al estado de cristales y con un punto de fusión de 174-176°C; [a] 22D = -14,9° (c = 0,5% en piridina) .

Ejemplo 30 llß-nitrooxi-7a- (9- [4,4,5,5, 5 -pentafluoropentanosulfonil] -nonil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol a) 3 , 17ß-diacetiloxi-7a- (9- [4 , 4 , 5 , 5 , 5-pentafluoropentanosulfonil] -nonil) -estra-1, 3, 5 (10) -trieno Se disuelven 6,28 g de la- (9 - [4 , 4 , 5 , 5, 5-pentafluoropentanosulfonil] -nonil) -estra-1, 3, 5 (10) -trieno-3, 17ß-diol en 30 ml de piridina, se agregan 15 ml de anhídrido acético mientras se enfría con agua y finalmente se agita a temperatura ambiente durante 5 horas . Para obtener el producto se vuelca la mezcla de reacción sobre agua-hielo, se extrae el diacetato con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con ácido sulfúrico diluido, agua y solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. En calidad de producto crudo se obtiene un aceite que se toma con 100 ml de ácido acético y se mezcla con 15 g de perborato de sodio. La reacción se completa después de agitar durante 5 horas a temperatura ambiente.

Se vuelca la mezcla de reacción sobre agua helada y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se separa de los restos ácidos con solución acuosa de bicarbonato. Después de secar sobre sulfato de sodio se filtra, se concentra por evaporación y se cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 7:3) . Se obtienen 6,83 g del producto al estado de espuma. b) 3,17ß-diacetiloxi-llß-nitrooxi-7a- (9- [4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonil] -nonil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-9-ol A una solución de 3,0 g de 3 , 17ß-diacetiloxi-7a- (9- [4,4,5,5, 5 -pentafluoropentanosulfonil] -nonil) -estra-1 ,3,5(10)-trieno en 50 ml de ácido acético acuoso (90%) se agregan 18,6 g de nitrato de cerio y amonio y se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. Se vuelca la solución de reacción sobre agua-hielo, se extrae con acetato de etilo y se lava la fase orgánica hasta neutralidad con solución acuosa de bicarbonato. Luego se lava con solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El producto crudo se cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 7:3). Se obtienen 2,0 g del producto al estado de espuma amarilla. c ) 3, 17ß-diacetiloxi-llb-nitrooxi-7a- (9- [4,4,5,5, 5-penta-fluoropentanosulfonil] -nonil) -estra-1, 3,5 (10) -trieno Para eliminar en forma reductiva el grupo 9a-hidroxi del 3,17ß-diacetiloxi-llb-nitrooxi-7a- (9- [4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonil] -nonil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-9-ol se disuelven 2,0 g del compuesto de partida en 25 ml de diclorometano, se enfría hasta -15°C y se agrega sucesivamente 15 ml de trietilsilano y 2,2 ml de eterato de trifluoruro de boro. Después de agitar durante 1 hora a -15°C se aleja el baño de frío y se deja alcanzar la temperatura ambiente. Se vuelca la solución de reacción sobre agua-hielo, se extrae con diclorometano, se lava la fase orgánica con solución acuosa de bicarbonato y con solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El producto crudo se cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 9:1), rendimiento: 1,3 g de espuma. d) llß-nitrooxi-7a- (9- [4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentanosulfonil] -nonil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol Para llevar a cabo la saponificación se disuelve l,0g de 3 , 17ß-diacetiloxi-llß-nitrooxi-7a- (9- [4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonil] -nonil) -estra-1, 3 , 5 (10) -trieno en 50 ml de metanol, se agregan 20 ml de hidróxido de potasio metanólico al 3% y se deja descansar durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita dentro de agua helada acidificada con ácido cítrico y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio.

El producto crudo se cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo, gradiente hasta 3:2), rendimiento 0,53 g al estado de aceite.

Ejemplo 31 llß-fluoro-17 -metil-7a-{5- [ ( 2 S ) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil } -estra-1,3, 5 (10) -trien-3,17ß-diol a) 7a- (5-cloropentil) -llß-fluoro-17a-metil-es ra-1, 3 , 5 (10) -trien-3, 17ß-diol En las mismas condiciones que en el ejemplo 28a se hacen reaccionar 750 mg de 7a- (5-cloropentil) -llß-fluoro-3-hidroxiestra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona (ejemplo 29b) con 4,9 ml de solución de bromuro de metilmagnesio (3M en éter dietílico) , se trabaja la mezcla de reacción para obtener el producto y se cromatografía. Se obtienen 561 mg de la- (5-cloropentil) -llß-fluoro-17a-metil-estra-l,3,5 (10) -trien-3, 17ß-diol al estado de espuma; [a] 22D = +51,6° (c = 0,515% en cloroformo). b) llß-fluoro-17a-metil-7a-{5-[(2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1,3, 5 (10) -trien-3,17ß-diol En las mismas condiciones que en el ejemplo 15f se hacen reaccionar 408 mg de 7a- (5-cloropentil) -llß-fluoro-17a-metilestra-1,3,5 (10) -trien-3, 17ß-diol en 5 ml de N-metil-2-pirrolidinona y en presencia de 130 mg de yoduro de litio con 606 mg de (2S) -2- (4 , 4 , 5, 5, 5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidina, luego se trabaja la mezcla de reacción de la misma manera que en el ejemplo mencionado y se cromatografía. Se obtienen 326 mg del compuesto del título en forma de cristales de punto de fusión 120-121°; [a] 2D = -5,8° (c = 0,535% en cloroformo) .

Ejemplo 32 llß-fluoro-17a-metil-7a-{5- [ ( 2 S ) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfinilmetil ) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1,3, 5(10) -trien-3 , 17ß-diol En las mismas condiciones que en el ejemplo 13 se hacen reaccionar 260 mg de llß-fluoro-17a-metil-7a- {5- [ (2S) -2- (4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil}-estra-1,3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol (ejemplo 31b) con 151 mg de periodato de sodio, se trabaja la mezcla de reacción de la misma manera que en el ejemplo 31b y se cromatografía. Se obtienen 129 mg del compuesto del título al estado de aceite.

Ejemplo 33 3,17ß-diacetoxi-llß-fluoro-17 -metil-7a-{5- [(2S)-2-(4,4, 5,5,5-pentaf luoropentanosulf onilmetil) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1, 3,5(10) -trien- 3, 17ß-diol En las mismas condiciones que en el ejemplo 3 se acetilan 65 mg de llß-fluoro-17a-metil-7a-{5- [ (2S) -2- (4, 4, 5,5, 5 -pentafluoropentiltiometil ) -pirrolidin-1-il] -pentil } -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol (ejemplo 31b) con anhídrido acético y el producto crudo se oxida con tetrahidrato del periodato de sodio de la misma manera que en el ejemplo 4. La mezcla de reacción se trabaja de manera análoga y se cromatografía. Se obtienen 27 mg del compuesto del título al estado de aceite.

Ejemplo 34 7a-{5-[(2S) -2- (4,4,5,5, 5 -pentafluoropentanosulfinilmetil ) -pirrolidin- 1-il] -pentil} -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol Por oxidación análoga a la del ejemplo 2 de 152 mg de la- {5- [ (2S) -2- (4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol (ejemplo 26f) con periodato de sodio se obtienen 66 mg del compuesto de título al estado de aceite; [a] 22D = +11,8° (c = 0,53% en metanol) .

Ejemplo 35 7a-{5- [ (2S) -2- (4,4,5,5,5 -pentaf luoropentanosulf onilmetil ) -pirrolidin- 1-il] -pentil} -estra-1, 3 , 5 (10) -trien- 3, 17ß-diol En las mismas condiciones que en el ejemplo 3 se acetilan 76 mg de la- { 5 - [ (2S ) -2 - (4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentaf luoropentiltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil } -estra-1,3 , 5 (10) -trien- 3 , 17ß-diol (ejemplo 26f) con anhídrido acético y el producto crudo se oxida con tetrahidrato del periodato de sodio de la misma manera que en el ejemplo 4. La mezcla de reacción se trabaja de manera análoga y se cromatografía. Se obtienen 31 mg del compuesto del título al estado de aceite; [a]22D = +30,6° (c = 0,515% en metanol).

Ejemplo 36 llß-fluoro-17a-metil-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol a) llß-fluoro-3-hidroxi-17a-metil-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4, 5,5,5 -pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil}-estra-1,3,5 (10) -trien-17-ona Una solución de 2 , Og de llß-fluoro-7a- {5- [N-metil-N-3-(4,4,5,5,5 -pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil}-3- (tetrahidropiran-2 -iloxi) -estra-1, 3,5 (10) -trien-17-ona en 20 ml de metanol y 2 ml de agua se agita a temperatura ambiente con 1,2 g de ácido oxálico. Después de 2,5 horas se vuelca la mezcla de reacción sobre agua-hielo, se extrae con diclorometano, se lava co solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol. Se obtienen 1,2 g de llß-fluoro-3-hidroxi-17a-metil-7 -{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil } -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-17-ona al estado de espuma; [a] 22D = +69° (c = 0,5% en cloroformo) . b) llß-fluoro- 17a-metil-7a- {5- [N-metil -N- 3 - (4,4,5,5,5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3,17ß-diol A 5 g de llß-fluoro-3-hidroxi-17a-metil-7 - {5- [N-metil- N-3 - (4,4,5,5, 5 -pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil } -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-17-ona en 150 ml de tetrahidro-furano se agregan, de a gotas y a temperatura ambiente, 33 ml de una solución etérea y 1,6 molar de metóxido de litio. Después de 2,5 horas se agrega en baño de hielo una solución saturada de cloruro de amonio, se extrae con acetato de etilo, se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación al vacío. Después de cromatografiar sobre gel de sílice que contiene 2% trietilamina, empleando dicloro-metano/metanol como diluyente, se obtienen 2,0 g de llß-fluoro-17a-metil-7a- {5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil } -estra- 1, 3,5 (10) -trien-3, 17ß-diol en forma de cristales y con un punto de fusión de 83°C.

Ejemplo 37 llß-fluoro-17a-metil-7 -{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentaf luoropentanosulf inil ) -propilamino] -pentil } -estra-1,3, 5 (10) -trien-3,17ß-diol Se agita una solución de 500 mg de llß-f luoro- 17a-metil- 7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5-pentaf luoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3, 5- (10) -trien-3, 17ß-diol en 20 ml de metanol y 0,9 ml de agua durante 3 horas con 355 mg de periodato de sodio a temperatura ambiente. Luego se vuelca la mezcla sobre agua helada, se extrae con diclorometano, se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente. Se obtienen 216 mg de llß-f luoro-17a-metil-7a- {5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5-pentafluoropentanosulf inil) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol al estado de cristales con un punto de fusión de 83,4°C.

Ejemplo 38 llß-fluoro-17a-metil-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4, 5, 5,5-pentaf luoropentanosulf onil ) -propilamino] -pent il } -estra-1,3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol a) llß-fluoro-3-hidroxi-17a-metil-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4, , 5, 5 -pentaf luoropentanosulfonil) -propilamino] -pentil}-estra-1,3,5 (10) -trien-17-ona Una solución de 3 g de la- (5-cloropentil) -llß-fluoro-3-hidroxiestra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona en 50 ml de dimetilformamida se agita durante 22 horas y a 100°C con 1,6 g de yoduro de litio y 6,2 g de metil- [3- (4,4, 5, 5, 5-pentafluoropentanosulfonil) -propil] -amina. Luego se extrae con acetato de etilo, se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol. Se obtienen 4,5 g de llß-f luoro-3-hidroxi-17a-metil-7a-{5- [N-metil -N-3 - (4,4,5,5,5-pentaf luoropentanosulf onil ) -propilamino] -pent il } -estra-1,3 , 5 (10) -trien-17-ona al estado de espuma. b) llß-f luoro-17a-metil-7a-{5- [N-metil-N-3 - (4,4,5,5,5-pentaf luoropentanosulf onil) -propilamino] -pentil} -estra-1,3,5(10) -trien-3,17ß-diol Se agita una suspensión de 11,4 g de cloruro de cerio (III) anhidro en 120 ml de tetrahidrofurano durante 2 horas, a temperatura ambiente y en atmósfera de nitrógeno, y luego se mezcla, de a gotas y a 0°C, con 17,5 ml de solución etérea 3 molar de bromuro de metilmagnesio. Se agita durante 30 minutos, luego se agrega una solución de 3,5 g de llß-fluoro-3 -hidroxi-17a-metil -7a- {5- [N-metil -N-3 - (4 , 4 , 5 , 5 , 5-pentafluoropentanosulfonil ) -propilamino] -pent il } -estra-1,3 , 5 (10) -trien-17-ona en 24 ml de tetrahidro-furano y se agita durante 30 minutos más. Luego se agrega solución saturada de cloruro de amonio, se diluye con acetato de etilo, se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol. Se obtienen 2 , 2g de llß-fluoro-17a-metil-7a-{5- [N-metil-N-3 - (4,4, 5, 5, 5- entaf luoropen- tanosulf onil ) -propilamino] -pent il } -estra-1,3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol en forma de cristales de punto de fusión 82,5°C.

Ejemplo 39 llß-fluoro-7a- {5- [N-metil-N-2- (4 , 4 , 5 , 5 , 5-pentafluoropentanosulfonil) -etilamino] -pentil} -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol a) la- (5-bromopentil) -llß-fluoroestr-4-en-3 , 17-diona Una solución de 33 g de llß-fluoro-7 - (5-hidroxipentil) -estr-4-en-3 , 17-diona en 330 ml de diclorometano se agita a -5°C y durante 0,5 horas con 28,9 g de trifenilfosfina y 36,7 g de tetrabromuro de carbono. Luego se agrega diclorometano y se lava con agua, solución saturada de bicarbonato de sodio y de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación al vacío. El producto crudo se cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de hexano-acetato de etilo. Se obtienen 28,5 g de la- (5-bromopentil) -llß-fluoroestr-4-en-3 , 17-diona de punto de fusión 75-76°C. b) la- (5-bromopentil) -llß-fluoro-3-hidroxi-estra-l, 3, 5 (10) -trien-17 -ona A una solución de 27,8 g de 7a- (5 -bromopentil) -llß-fluoroestr-4-en-3, 17-diona en 190 ml de acetonitrilo se agregan a 80°C 17,0 g de bromuro de cobre(II). Después de 8 horas se agita la mezcla de reacción en agua, se extrae tres veces con acetato de etilo y dos veces con cloruro de amonio, se lava con bicarbonato de sodio y cloruro de sodio, se seca y se concentra por evaporación al vacío. Después de cromatografiar el producto crudo sobre gel de sílice y con un gradiente de hexano-acetato de etilo se obtienen 20,4 g de la- (5-bromopentil) -llß-fluoro-3 -hidroxiestra-1,3, 5 (10) -trien-17-ona en forma de cristales incoloros de punto de fusión 178°C. c) 7a- (5-bromopentil) -llß-fluoro-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol Una solución de 16,2 g de la- (5-bromopentil)-llß-fluoro-3-hidroxi-estra-l, 3 , 5 (10) -trien-17-ona en 162 ml de tetrahidrofurano, 90 ml de etanol y 36 ml de agua se mezcla, de a porciones y a 0°C, con 4,7 g de borohidruro de sodio y se agita durante 2 horas a 0°C. Después se vuelca la mezcla sobre agua, se extrae cuatro veces con acetato de etilo, se lava con agua y solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación al vacío. Se obtienen 17,1 g del producto crudo. Después de cromatografiar sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo se obtienen 15,6 g de la- (5-bromo-pentil) -llß-fluoro-estra-1, 3,5(10) -trien-3 , 17ß-diol al estado puro . d) llß-fluoro-7a- [5- (metilamino) -pentil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3,17ß-diol Una solución de 2 g de la- (5-bromopentil) -llß-fluoro-estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol en 20 ml de dimetilformamida se agita durante 3,5 horas y a 80 °C con 8 ml de solución acuosa al 40% de metilamina. Luego se vuelca la mezcla sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava con agua y solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación al vacío. Se obtienen 1,77 g de llß-fluoro - l - [5- (metilamino) -pentil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol . e) llß-fluoro-7a-{5- [N-metil-N-2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonil) -etilamino] -pentil}-estra-l, 3, 5 (10) -trien- 3,17ß-diol Una solución de 440 mg de llß-fluoro-7 - [5- (metilamino) -pentil] -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol en 15 ml de metanol se agita durante 1 hora a 90°C con 500 mg de 4,4,5,5,5-pentafluoropentilvinilsulfona. Luego se vuelca la mezcla sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava con agua y solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol. Se obtienen 488 mg de 1 lß- fluoro - la - { 5 - [N-met il -N- 2 - ( , 4 , 5 , 5 , 5 -pentafluoropentanosulfonil) -etilamino] -pentil} -estra-1, 3,5(10) -trien-3 , 17ß-diol en forma de cristales de punto de fusión 74-76°C. Ejemplo 40 llß-fluoro-7a-{5- [N-metil-N-3- (4 , 4, 5, 5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -3-hidroxiestra-l, 3,5(10) -trien- 17-ona Una solución de 1,6 g de llß-fluoro-7 - {5- [N-metil-N-3-(4,4,5,5,5 -pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil}-3- (tetrahidropiran-2 -iloxi) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona en 20 ml de metanol y 2 ml de agua se agita con 1 g de ácido oxálico. Después de 3 horas se vuelca la mezcla de reacción sobre agua-hielo. Se extrae con cloruro de metileno, se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca y se concentra por evaporación al vacío. Después de cromatografiar el producto crudo sobre gel de sílice con un gradiente de cloruro de metileno-metanol se obtiene 1,1 g de llß-fluoro-7a- {5- [N-metil -N-3- (4,4,5,5, 5 -pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil } -3 -hidroxi-estra-1,3, 5 (10) -trien-17-ona; [a] 22D = +69° (c = 0,5% en cloroformo) .

Ejemplo 41 llß-fluoro-7a-{6- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -hexil} -estra-1, 3,5(10) -trien-3 , 17ß-diona a) la- (6-clorohexil) -llß-fluoro-estr-4 -en-3, 17-diona A una suspensión de 6,8 g de virutas de magnesio en 100 ml de THF se agregan primero en atmósfera de nitrógeno 30 ml de una solución de 41 ml de 1-bromo-6-cloro-hexano en 270 ml de THF. Una vez comenzada la reacción se agrega, de a gotas, el resto de la solución de manera tal que la temperatura interna no supere los 35 C. En un segundo ba-lón se agregan a 0°C 48,1 g de bromuro de litio a una suspensión de 26,4 g de yoduro de cobre (I) en 120 ml de THF, por lo cual la temperatura interna aumenta hasta 40°C. Sin. enfriar se agregan 46,4 ml de 1,3-dimetil-3,4, 5, 6-tetra-hidro- (1H) -pirimidin-2-ona y se agita durante 30 minutos a 40°C. Se obtiene una solución transparente que se agrega, de a gotas, a la solución de Grignard previamente enfriada a -40°C. A continuación se agita durante 30 minutos a -30°C y después se agrega, de a gotas y a -50°C, una solución de 23,5 g de llß-fluoro-estra-4, 6-dien-3 , 17-diona en 230 ml de THF, 24,6 ml de 1, 3-dimetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro- (1H) -pirimidin-2-ona y 55 ml de trimetilclorosilano de manera tal que la temperatura interna no supere los -40°C. Se agita durante 1 hora en frío, luego se agregan 32 ml de ácido acético glacial, se elimina el baño refrigerante y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Para aislar el producto se vuelca la mezcla de reacción sobre 1,5 1 de agua, se diluye con la misma cantidad de acetato de etilo, se filtra el precipitado sobre lecho de celite, se lava con acetato de etilo, se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo, se lava con so-lución de bicarbonato de sodio y de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación al vacío. Después de cromatografiar el producto crudo sobre gel de sílice con un gradiente de hexano-acetato de etilo se obtienen 25,2 g de la- (6-clorohexil) -llß-fluoro-estr-4-en-3 , 17-diona. b) 7a- (6-clorohexil) -llß-fluoro-3-hidroxi-estra-l, 3, 5 (10) -trien-17-ona A 25,2 g de la- (6-clorohexil) -llß-fluoro-estr-4-en-3, 17-diona en 175 ml de acetonitrilo anhidro se agregan a 80°C 28,1 g de bromuro de cobre (II) y 5,4 g de bromuro de litio en 105 ml de acetonitrilo anhidro. Después de 15 minutos se enfría la mezcla de reacción a 0°C y se agregan, de a gotas, 250 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio. Luego se agita la solución en 1 litro de agua, se lleva a pH=6 con ácido clorhídrico 2N, se extrae 3 veces con acetato de etilo, se lava con solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación al vacío. El producto crudo se cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de hexano-acetato de etilo y se obtienen 5,7 g de 7a- (6-clorohexil) -llß-fluoro-3-hidroxi-estra-l, 3 , 5 (10) -trien-17-ona al estado de espuma. c) llß-fluoro-3 -hidroxi -la- (6-yodohexil) -estra-1,3, 5 (10) -trien-17-ona Se disuelven 2,7 g de 7a- (6-clorohexil) -llß-fluoro-3 -hidroxi-estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona en 40 ml de etilmetilcetona, se agregan 3,0 g de yoduro de sodio y se agita durante toda la noche en un baño a 90 °C. Para aislar el producto se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agita en agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava con solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación al vacío. Se obtienen 3,4 g de llß-fluoro-3-hidroxi-7a- (6-yodohexil) -estra-1,3, 5 (10) -trien-17-ona, la cual se emplea en la etapa siguiente sin purificación posterior. d ) llß- fluoro-3 -hidroxi - la- {6- [N-metil -N- 3 - (4,4,5,5,5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -hexil}-estra-l, 3 , 5 (10) -trien-17-ona En un baño a 100 °C se agitan 2,5 g de llß-fluoro-3 -hidroxi-7a- (6-yodohexil) -estra-1,3, 5 (10) -trien-17-ona en 20 ml de DMF anhidra con 2,0 g de metil- [3- (4 , 4 , 5, 5, 5-pentafluoropentiltio) -propil] -amina. Después de dos horas se vuelca la solución de reacción sobre una solución semi-saturada de bicarbonato de sodio, se extrae tres veces con cloruro de metileno, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación al vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de clo-ruro de metileno-metanol. Se obtienen 3,15 g de llß-fluoro-3 -hidroxi-7a- {6- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5 -pentafluoropentiltio) -propilamino] -hexil } -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-17-ona al estado de espuma. e) llß-fluoro-7a-{6- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -hexil} -estra-1, 3,5(10)-trien-3,17-diol Se disuelven 250 mg de llß-fluoro-3 -hidroxi-7a- {6- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -hexil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona en 4,5 ml de metanol y y se agregan, de a porciones y a 0°C, 60 mg de borohidruro de sodio.

Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente se separa el disolvente al vacío, se toma el residuo con solución saturada de cloruro de sodio, se extrae 3 veces con cloruro de metileno, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación al vacío. Después de cromatografiar sobre gel de sílice con un gradiente de cloruro de metileno-metanol se obtienen 165 mg de llß-fluoro-7a- {6- [N-metil-N-3- (4, 4 , 5, 5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -hexil} -estra-1,3, 5 (10) -trien-3, 17-diol al estado de espuma; [a] D = +37° (c = 1,01% en cloroformo) .

Ejemplo 42 llß-f luoro-7a- { 6- [N-metil-N-3 - (4 , 4 , 5 , 5 , 5-pentaf luoropentanosulf inil ) -propilamino] -hexil } -estra-1,3,5(10) -trien-3,17-diol a ) llß-fluoro-3-hidroxi-7a-{6- [N-metil-N- 3 - (4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfinil) -propilamino] -hexil}-estral,3,5 (10) -trien-17-ona Se disuelven 500 mg de llß-fluoro-3-hidroxi-7a- {6- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5 -pentafluoropentiltio) -propilamino] -hexil} -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-17-ona en 17 ml de metanol y 3,3 ml de agua, se agregan 262 mg de periodato de sodio y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Para aislar el producto se mezcla la mezcla de reacción con solución semi-saturada de cloruro de sodio, se extrae tres veces con cloruro de metileno, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, empleando un gradiente de cloruro de metileno-metanol. Se aislan 149 mg de llß-f luoro-3 -hidroxi -7a-{ 6 - [N-metil -N-3 - (4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentaf luoropent anosul finí 1 ) -propilamino] -hexil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona al estado de espuma; [a] D = +45° (c =1,01% en cloroformo). b) llß-fluoro-7a-{6- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentaf luoropentanosulf inil) -propilamino] -hexil} -estra-1,3,5(10) -trien-3,17-diol Se disuelven 149 mg de llß-fluoro-3-hidroxi-7 - {6- [N-metil-N-3- (4, 4 , 5, 5, 5-pentafluoropentanosulfinil) -propil-amino] -hexil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona en 3 ml de metanol y se agregan, de a porciones, 35 mg de borohidruro de sodio. Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente se toma el residuo con agua, se extrae tres veces con cloruro de metileno, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación al vacío. Por cromatografía en capa delgada a escala preparativa y empleando coruro de metileno/metanol = 9/1 en calidad de eluyente se obtienen 109 mg de llß-fluoro-7a- {6- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5 -pentafluoropentanosulfinil ) -propilamino] -hexil} -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3 , 17-diol al estado de espuma; [a]D = +24° (c = 0,51% en cloroformo) . Ejemplo 43 llß-fluoro-7a- (5-{ [N-3- (furan-2-ilmetiltio) -propil] -N-metil-amino} -pentil) -estra-1,3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol a) la- (5-cloropentil) -llß-fluoro-estr-4-en-3, 17-diona A una suspensión de 7,2 g de virutas de magnesio en 100 ml de THF se agregan primero en atmósfera de nitrógeno el 20% de una solución de 39 ml de l-bromo-5-cloropentano en 300 ml de THF. Una vez comenzada la reacción (para lo cual se puede agregar yodo y dibromometano) se agrega, de a gotas, el resto de la solución de manera tal que la temperatura interna no supere los 35°C. En un segundo balón se agregan a 0°C 51,2 g de bromuro de litio a una suspensión de 28,1 g de yoduro de cobre (I) en 130 ml de THF, por lo cual la temperatura aumenta hasta 40 °C. Sin enfriar se agregan 49,4 ml de 1, 3 -dimetil-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro- (1H) -pirimidin-2-ona y se agita durante 15 minutos a 40 C. Se obtiene una solución transparente que se agrega, de a gotas, a la solución de Grignard previamente enfriada a - 50 °C. A continuación se agita durante 15 minutos a -30°C y después se agrega, de a gotas y a -70°C, una solución de 25g de llß-fluoro-estra-4,6-dien-3,17-diona en 260 ml de THF, 26 ml de 1, 3-dimetil-3 , 4, 5, 6-tetrahidro- (1H) -pirimidin-2-ona y 59 ml de trimetilclorosilano de manera tal que la temperatura interna no supere los -65°C. Se agita durante 30 minutos en frío, luego se agregan 34,7 ml de ácido acético glacial, se elimina el baño refrigerante y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Para aislar el producto se vuelca la mezcla de reacción sobre 1,5 1 de agua, se diluye con la misma cantidad de acetato de etilo, se filtra el precipitado sobre lecho de celite, se lava con acetato de etilo, se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo, se lava con solución de bicarbonato de sodio y de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación al vacío. Después de cromatografiar el producto crudo sobre gel de sílice con un gradiente de hexano-acetato de etilo se obtienen 22, lg de la- (5-cloropentil) -llß-fluoro-estr-4-en-3 , 17-diona. b) la- (5-cloropentil) -llß-fluoro-3-hidroxi-estra-l, 3, 5 (10) -trien- 17 -ona A 22, lg de la- (5-cloropentil) -llß-fluoro-estr-4-en-3 , 17-diona en 160 ml de acetonitrilo anhidro se agregan a 80 °C 25, 4g de bromuro de cobre (II) y 4 , 9g de bromuro de litio en 95 ml de acetonitrilo anhidro. Después de 20 minutos se enfría la mezcla de reacción a 0°C y se agregan, de a gotas, 200 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio. Luego se agita la solución en 750 ml de agua, se lleva a pH=6 con ácido clorhídrico 2N, se extrae 3 veces con acetato de etilo, se lava con solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación al vacío. El producto crudo se cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de hexano-acetato de etilo y se obtienen 14,7 g de la- (5-cloropen-til) -llß-fluoro-3 -hidroxi -estra-1, 3,5(10) -trien- 17 -ona . c) llß- fluoro-3 -hidroxi -la- (5-yodopentil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17 -ona Se disuelven 5,0 g de la- (5-cloropentil) -llß-fluoro-3 -hidroxi-estra-1, 3 , 5 (10) -trien-17-ona en 80 ml de etilmetilcetona, se agregan 5,7 g de yoduro de sodio y se agita durante toda la noche en un baño a 90°C. Para aislar el producto se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agita en agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava con solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación al vacío. Se obtienen 6,8 g de llß-fluoro-3-hidroxi-7a- (5-yodopentil) -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-17-ona como producto crudo, el cual se emplea en la etapa siguiente sin purificación posterior. d) llß-fluoro-3-hidroxi-7a- [5- (metilamino) -pentil] -estra-1,3, 5 (10) -trien-17-ona En una solución de 6,8 g de llß-fluoro-3-hidroxi-7a- (5-yodopentil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona en 35 ml de tetrahidrofurano anhidro se condensa a -78°C 5,1 g de metilamina, y se agita la mezcla dentro del reactor a presión durante toda la noche a temperatura ambiente . Después de abrir el reactor a presión a -20°C se deja alcanzar la temperatura ambiente para que se evapore la metilamina en exceso. Finalmente se vuelca la mezcla de reacción sobre solución saturada de bicarbonato de sodio, se extrae tres veces con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación al vacío. Se obtienen 6,7 g de llß-fluoro-3 -hidroxi - la- [5- (metilamino) -pentil] -estra-1, 3,5(10)-trien-17-ona como producto crudo. e ) llß-fluoro-7 - (5-{ [N-3- (furan-2-ilmetiltio) -propil] -N-metilamino} -pentil) -3 -hidroxi-estra-1, 3,5 (10) -trien-17 -ona Se disuelven 526 mg de llß-fluoro-3-hidroxi-7a- [5- (metilamino) -pentil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona y 95 mg de 2- (3-cloro-propiltiometil) -furano en 5 ml de etilmetil-cetona, se mezcla con 112 mg de yoduro de sodio y 104 mg de carbonato de potasio y se agita durante 3 horas en un baño a 90°C. Para aislar el producto se vuelca la mezcla de reacción sobre solución semisaturada de bicarbonato de sodio, se extrae tres veces con cloruro de metileno, se lava con solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación al vacío. El producto crudo se cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de cloruro de metileno-metanol y se obtienen 229 mg de llß-fluoro-7a- (5- { [N-3- (furan-2-ilmetiltio) -propil] -N-metilamino} -pentil) -3-hidroxi-estra-1, 3 , 5 (10) -trien-17-ona al estado de espuma. f ) llß-fluoro-7a- (5-{ [N-3- (furan-2-ilmetiltio) -propil] -N-metilamino} -pentil) -estra-1,3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol Se disuelven 217 mg de llß-fluoro-7a- (5- { [N-3- (furan-2-ilmetiltio) -propil] -N-metilamino} -pentil) -3 -hidroxi -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-17-ona en 6 ml de metanol y se mezclan, de a porciones, con 44 mg de borohidrudo de sodio. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente se elimina el disolvente con vacío, se toma el residuo con solución de cloruro de sodio, se extrae tres veces con cloruro de metileno, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora al vacío. Por cromatografía en columna a escala preparativa y empleando un gradiente de cloruro de metileno/metanol en calidad de eluyente se obtienen 146 mg de llß-fluoro-7a- (5- { [N-3- (furan-2-ilmetiltio) -propil] -N-metilamino} -pentil) -estra-1,3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol al estado de espuma .

Ejemplo 44 llß-fluoro-7a- (5-{N-metil- [N-3- (tiofen-2 -ilmetiltio) -propil] -amino} -pentil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol a) llß-fluoro-3-hidroxi-7a- (5-{N-metil- [N-3- (tiofen-2-il-metiltio) -propil] -amino}-pentil) -estra-1, 3,5 (10) -trien-17-ona Se disuelven 526 mg de llß-fluoro-3 -hidroxi-7a- [5- (metilamino) -pentil] -estra-1, 3,5 (10) -trien-17-ona y 103 mg de 2- (3-cloro-propiltiometil) -tiofeno en 5 ml de etilme-tilcetona, se mezcla con 112 mg de yoduro de sodio y 104 mg de carbonato de potasio y se agita durante 4,5 horas en un baño a 90°C. Para aislar el producto se vuelca la mezcla de reacción sobre solución semisaturada de bicarbonato de sodio, se extrae tres veces con cloruro de metileno, se lava con solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación al vacío. El producto crudo se cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de cloruro de metileno-metanol y se obtienen 191 mg de llß-fluoro-3-hidroxi-7a- (5- {N-metil- [N- 1Í2 3- (tiofen-2-ilmetiltio) -propil] -amino} -pentil) -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-17-ona al estado de espuma. b) llß-fluoro-7a- (5-{N-metil- [N-3- (tiofen-2-ilmetiltio) -propil] -amino} -pentil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol Se disuelven 185 mg de llß-fluoro-3-hidroxi-7a- (5- {N-metil- [N-3- (tiofen-2-ilmetiltio) -propil] -amino} -pentil) -estra-1,3 , 5 (10) -trien-17-ona en 5 ml de metanol y se mezclan, de a porciones, con 28 mg de borohidrudo de sodio. Después de agitar durante 45 minutos a temperatura ambiente se elimina gran parte del disolvente con vacío, se vuelca el residuo sobre solución de cloruro de sodio, se extrae tres veces con cloruro de metileno, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora al vacío. Por cromatografía en columna a escala preparativa y empleando un gradiente de cloruro de metileno/metanol en calidad de eluyente se obtienen 93 mg de llß-fluoro-7a- (5- {N-metil- [N-3- (tiofen-2-ilmetiltio) -propil] -amino} -pentil) -estra-1,3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol al estado de espuma.

Ejemplo 45 llß-f luoro-7a- {5- [ (2S) -2- (4 - trif luoromet ilf enil t iometil ) -pirrol idin- 1-il] -pentil} -estra-1, 3 , 5 (10) -trien- 3 , 17ß-diol a) llß - f luoro- 3 -hidroxi -7a- {5 - [ (2S) -2 - (4 -trif luorometilf eniltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil}-estra-1,3,5 (10) -trien-17-ona Una solución de 0,5 g de 7a- (5-cloropentil) -llß-fluoro-3-hidroxi-estra-l, 3 , 5 (10) -trien-17-ona en 4 ml de dimetilformamida se agita con 0,55 g de (2S)-2-(4-trifluorometilfeniltiometil) -pirrolidina y 0,32 g de yoduro de litio durante 2 horas y en un baño a 100°C. Luego se vuelca la mezcla de reacción sobre solución de bicarbonato de sodio, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava con solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de socio, se concentra por evaporación al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano / acetona. Se obtienen 0,45 g de llß-fluoro-3-hidroxi-7a-{5-[(2S)-2-(4 - trifluoromet ilfenil t iometil ) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona; [a] 22D = +32,7° (c = 0,51% en cloroformo). b) llß-fluoro-7a-{5- [ (2S) -2- (4-trifluorometilfeniltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol A una solución de 0,43 g de llß-fluoro-3-hidroxi-7a- {5- [ (2S) -2- (4-trifluorometilfeniltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona en 4 ml de tetrahidrofurano, 2,3 ml de etanol y 1 ml de agua se agregan, de a porciones y a 0°C, 111 mg de borohidruro de sodio y se agita durante 2 horas. Luego se vuelca la mezcla sobre agua helada, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava con solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/acetona. Se obtienen 0,32 g de llß-fluoro-7a-{5- [ (2S) -2- (4-trifluorometilfeniltiometil) -pirrolidin-1-il] - pentil } -estra- l , 3 , 5 ( 10 ) -trien-3 , 17ß-diol ; [a] 22D = +16 , 2 ° (c = 0 , 51% en metanol) .

Ej emplo 46 llß-fluoro-17a-metÍl-7a-{5- [ (2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfinilmetil) -pirrolidin-1-il] -pentíl}-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol Una solución de 0,2 g de llß-fluoro-17a-metil-7a- {5- [ (2S) -2- (4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol en 5,8 ml de metanol y 2,9 ml de agua se agita con 82 mg de periodato de sodio durante 5 horas y a temperatura ambiente. Luego se vuelca la mezcla sobre agua, se extrae tres veces con diclorometano, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación al vacío. Se obtienen 210 mg del producto crudo que se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol. Se obtienen 105 mg de 14, 17-etano-7oc- {5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfinil) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3, 17ß-diol al estado puro, IR 1610 y 1190 [cm'1] .

Ejemplo 47 llß-fluoro-17a-metil-7a-{5- [ (2R) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1,3,5(10) -trien-3,17ß-diol El llß-fluoro-17a-metil-7 -{5- [ (2R) -2- (4, 4, 5,5,5-pentaf luoropentiltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil } -estra-1,3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol se obtiene de manera análoga a la descrita en el ejemplo 29; [a] 22D = +68,7° (c = 0,74% en cloroformo) .

Ejemplo 48 l - f luoro-17a-metil -7a- {5 - [ (2S) -2 - (4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentaf luoropentanosulf onilmetil) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1,3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol Una solución de 100 mg de 3 , 17ß-diacetoxi-llß-fluoro-1 7 a - me t i l - 7 - { 5 - [ ( 2 S ) - 2 - ( 4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentafluoropentanosulfonilmetil) -pirrolidin-1-il] -pentil }-estra-1, 3 , 5 (10) -trieno en 1,3 ml de solución metanólica 0,2 M de hidróxido de potasio se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego se vuelca la solución sobre agua, se extrae tres veces con diclorometano, se lava con solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/acetona . Se obtienen 63 mg de 11-fluoro- 17a-m e t i l - 7 a - { 5 - [ ( 2 S ) - 2 - ( 4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentafluoropentanosulfonilmetil) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1,3, 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol ; IR: 1710, 1660, 1610 [cm"1] . Ejemplo 49 l l ß - f l uoro - 7a - { 5 - [ ( 2 S ) - 2 - ( 4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentafluoropentanosulfinilmetil) -pirrolidin-1-il] -pentil}-estra-1,3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol Una solución de 300 mg de llß-fluoro-7a- {5- [ (2S) -2-(4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol en 4,3 ml de metanol y 2,1 ml de agua se agita con 131 mg de periodato de sodio durante 4 horas a temperatura ambiente. Luego se vuelca la mezcla sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava con solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/acetato de etilo. Se obtienen 203 mg de llß- fluoro- la- { 5 - [ (2S ) -2 - (4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentafluoropentanosulfinilmetil) -pirrolidin-1-il] -pentil}-estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol; [a] 22D = +11,8° (c = 0,53% en metanol) .

Ejemplo 50 l l ß - f l uoro - 7 a - { 5 - [ ( 2 S ) - 2 - ( 4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentafluoropentanosulfonilmetil) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1,3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol El llß-fluoro-7 - {5- [ (2S) -2 - (4 , 4 , 5 , 5 , 5-pentaf luoropentanosulf onilmetil) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol se obtiene de manera análoga a la del ejemplo 48; [a] 2D = +30,6° (c = 0,515% en metanol) . Preparación de los compuestos de partida N-metil- [3- (4,4,5,5, 5-penta luoropentiltio) -propill -amina a) Sulfuro de 3-yodopropil-4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentilo Una solución de 22,8 g de sulfuro de 3-cloropropil-4 , 4 , 5 , 5 , 5-pentafluoropentilo en 500 ml de etilmetilcetona se agita con 40 g de yoduro de sodio durante 5 horas, en un baño a 100°C y en atmósfera de nitrógeno. Luego se evapora al vacío hasta sequedad, se vuelca sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación al vacío. Se obtienen 30,6 g de sulfuro de 3-yodopropil-4 , 4 , 5, 5 , 5-pentafluoropentilo . b) N-metil- [3- (4,4,5,5, 5 -pentafluoropentiltio) -propil] -amina En una solución de 30,6 g de sulfuro de 3-yodopropil-4,4, 5, 5, 5-pentafluoropentilo en 200 ml de tetrahidrofurano absoluto se condensan 45 g de metilamina en un baño a -78°C, y se agita 1,5 horas a temperatura ambiente y 4 horas a 60°C en un reactor a presión. Para abrir el reactor se deja alcanzar la temperatura ambiente durante una noche y luego se enfría a -78 °C. Luego se deja alcanzar la temperatura ambiente, se deja evaporar la metilamina en exceso, se diluye con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se se concentra por evaporación al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol. Se obtienen 15,7 g de N-metil- [3- (4,4, 5, 5, 5-pentafluoropentiltio) -propil] -amina al estado de aceite. N-metil- T3- (4,4,5,5, 5-pentafluoropßntanosulfonil) -prop ll -amina a) 3-cloropropil-4, 4,5,5, 5-pentafluoropentanosulfona Una solución de 23g de sulfuro de 3-cloropropil- 4,4, 5,5, 5-pentafluoropentilo en 230 ml de cloroformo se mezcla, de a porciones y a 0°C, con 41,8 g de ácido m-cloroperbenzoico al 70 y se agita durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Luego se diluye con diclorometano, se lava con solución de bisulfito de sodio, de bicarbonato de sodio y de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentar por evaporación al vacío. Se obtienen 23,8 g de cristales puros de 3-cloropropíl-4 , 4 , 5, 5 , 5-pentafluoropentanosulfona de punto de fusión 74-76°C. b) 3-yodopropil-4,4, 5, 5, 5-pentafluoropentanosulfona Una solución de 23,5 g de 3-cloropropil-4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentanosulfona en 500 ml de etilmetilcetona se agita con 40 g de yoduro de sodio durante 5 horas, en un baño a 100°C y en atmósfera de nitrógeno. Luego se evapora al vacío hasta sequedad, se vuelca sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación al vacío. Se obtienen 30,6 g de 3 -yodopropil -4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentafluoropentanosulfona en forma de cristales de punto de fusión 88-89°C. c) N-metil- [3- (4,4,5,5, 5-pentafluoropentanosulfonil) -propil] -amina En una solución de 23,5 g de 3-yodopropil-4 , 4 , 5, 5, 5-pentafluoropentanosulfona en 200 ml de tetrahidrofurano absoluto se condensan 44 g de metilamina en un baño a -78 °C, y se agita 1,5 horas a temperatura ambiente y 4 horas a 60°C en un reactor a presión. Para abrir el reactor se deja alcanzar la temperatura ambiente durante una noche y luego se enfría a -78°C. Luego se deja alcanzar la temperatura ambiente, se deja evaporar la metilamina en exceso, se diluye con acetato de etilo, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se se concentra por evaporación al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol. Se obtienen 14,8 g de N-met il - [3 - ( 4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentafluoropentanosulfonil) -propil] -amina en forma de cristales de punto de fusión 55-57°C. l-bromo-5-tßrbutildimetilsililoxipentano a) 5-bromo-1-pentanol A una solución de 50 g de acetato de 5-bromopentilo en 1,6 1 de metanol se agregan, de a gotas, 50 ml de ácido sulfúrico concentrado y la mezcla se agita durante 30 horas a temperatura ambiente. Se separa el metanol con vacío, se toma el residuo con éter dietílico, se lava con solución saturada de cloruro de sodio hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Se obtienen 28 g de 5-bromo-1-pentanol como producto crudo. b) l-bromo-5-terbutildimetilsililoxipentano Se mezcla una solución de 28 g de 5 -bromo- 1-pentanol crudo en 144 ml de tetrahidrofurano con 24 g de imidazol . Luego se agrega, de a gotas, una solución de 30,3 g de terbutildimetilclorosilano en 46 ml de tetrahidrofurano y se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. Se vuelca la mezcla de reacción sobre agua, se agita con éter dietílico, se lava la fase orgánica 4 veces con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El producto crudo se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/éter dietílico. Se obtienen 42 g del compuesto del título al estado de líquido incoloro. (2S) -2- (4,4,5,5,5 - ßntaf luoropenti 11iometil ) -pirrolidina a) p-tosilato de N-terbutiloxicarbonil-L-prolinol A una solución de 10 g de N-terbutiloxicarbonil-L-prolinol en 170 ml de piridina se agregan, de a porciones y a 0°C, 24,2 g de anhídrido p-toluenosulfónico y se agita la mezcla a 0°C durante 5 horas. Luego se vuelca la mezcla de reacción sobre ácido clorhídrico 2N, se extrae con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Se obtienen 17,7 g de p-tosilato de N-terbutiloxicarbonil-L-prolinol como producto crudo aceitosos; [ ]D22 = -28,0° (c = 0,545% en cloroformo). b) N-terbutiloxicarbonil- (2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidina A una solución de 3,93 g de tioacetato de 4,4,5,5,5-pentafluoropentilo en 18 ml de metanol se agregan 2,94 ml de una solución de metóxido de sodio (30% en metanol) y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Esta solución de reacción se añade a una solución de 3,0 g de tosilato de N-terbutiloxicarbonil-L-prolinol y la mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y durante 3 horas a 50°C. Luego se vuelca la mezcla de reacción sobre agua, se extrae con acetato de etilo, se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo. Se obtienen 2,59 g de N-terbutiloxicarbonil- (2S) -2- (4,4,5, 5, 5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidina al estado de aceite; [a] D22 = -41,3° (c = 0,530% en cloroformo). c) (2S)-2-(4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidina A 5,4 ml de ácido trifluoroacético previamente enfriado a 0°C se agregan 2,55 g de N-terbutiloxicarbonil- (2S) -2- (4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidina y se agita la mezcla durante 1,5 horas a 0°C y durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego se vuelca la mezcla de reacción sobre una solución al 10% de bicarbonato de sodio, se extrae con acetato de etilo, se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación al vacío. Se obtienen l,8g del compuesto del título como producto crudo aceitoso. (2R) -2- (4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltiometil) -pirro-lidina De manera análoga a la preparación de (2S)-2-(4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidina se obtienen 9,69 g del compuesto del título como producto crudo aceitoso por reacción de 10 g de N-terbutiloxicarbonil-D-prolinol. (4,4,5,5,5-pentafluoropentil) -vinilsul na a) Sulfuro de 4, 4, 5, 5, 5 -pentafluoropentilo Una solución de 40 g de tioacetato de 4,4,5,5,5-pentafluoropentilo en 200 ml de metanol se agita durante 1 hora y a 25 C con 34 ml de una solución al 30% de metóxido de sodio. Luego se agregan, de a gotas, 21 ml de 1, 2 -dibromometano, se continúa agitando durante 2 horas a temperatura ambiente, se agregan, de a gotas, otros 70 ml de metóxido de sodio al 30% y se agita durante 3 horas más a 25°C. Luego se evapora el metanol al vacío, se vuelca sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava con agua y solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación al vacío. Se obtienen 34g de sulfuro de 4,4,5,5,5-pentafluoro-pentilo . b) (4,4,5,5, 5 -pentafluoropentil) -vinilsulfona Una solución de 34 g de sulfuro de 4,4,5,5,5-pentafluoropentilo en 74 ml de ácido acético glacial se mezcla, de a gotas, con 59 ml de peróxido de hidrógeno 30% de manera tal que la temperatura de reacción no supere los 70 °C. A continuación se agita durante una hora en un baño a 70°C. Luego se vuelca sobre agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava con solución de tiosulfato de sodio, agua y solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo. Se obtienen 12,3 g de (4, 4, 5, 5, 5 -pentafluoropentil) -vinilsulfona al estado de aceite. 2- (3-cloropropiltiometil) -furano A 1,77 ml de furano-2-il-metanotiol en 18 ml de acetonitrilo anhidro se agregan, de a gotas y a 0°C, 3,3 ml de una solución al 30% de metóxido de sodio en metanol. Después de 5 minutos se agregan, de a gotas, 2, 6 ml de l-bromo-3-cloropropano . Luego se agita la solución de reacción durante 5 horas a temperatura ambiente. Para aislar el producto se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y con solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación al vacío. Por cromatografía del producto crudo sobre gel de sílice y con un gradiente de hexano-acetato de etilo se obtiene l,lg de 2-(3-cloro-propiltiometil) -furano al estado de aceite. 2- (3-cloro-propiltiometil) -tiofeno A 1,0 g de tiofeno-2-il-metanotiol en 8 ml de acetonitrilo anhidro se agregan, de a gotas y a 0°C, 1,5 ml de una solución al 30% de metóxido de sodio en metanol. Después de 5 minutos se agregan, de a gotas, 1,1 ml de l-bromo-3-cloropropano. Luego se agita la solución de reacción durante 5 horas a temperatura ambiente. Para aislar el producto se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y con solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación al vacío. Por cromatografía del producto crudo sobre gel de sílice y con un gradiente de hexano-acetato de etilo se obtiene 1,3 g de 2- (3-cloropropiltiometil) -tiofeno al estado de aceite. (2S) -2 - (4 -trif luorometilf eniltiometil) -pirrolidina a ) N - t e r b u t i l o x i c a r b o n i l - ( 2 S ) - 2 - ( 4 -trifluorometilfeniltiometil) -pirrolidina A una solución de 1,65 g de 4-trifluorometiltiofenol en 18 ml de dimetilformamida se agregan 3 g de carbonato de cesio y 3g de tosilato de N-terbutiloxicarbonil-L-prolinol y se agita durante 8 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vuelca sobre agua, se extrae con acetato de etilo, se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo. Se obtienen 2,59 g de N-terbutiloxicarbonil- (2S) -2- (4-trifluorometilfeniltiometil) -pirrolidina al estado de aceite. b) (2S) -2- (4-trifluorometilfeniltiometil) -pirrolidina Una solución de 2,55 g de N-terbutiloxicarbonil- (2S) -2-(4 -trifluorometilfeniltiometil) -pirrolidina en 5,64 ml de ácido trifluoroacético se agita durante 1 hora a 0°C y luego durante 3,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vuelca sobre una solución al 10% de bicarbonato de sodio, se extrae con acetato de etilo, se lava dos veces con ácido clorhídrico 2 M, se extrae la fase acuosa con éter, se lleva a pH alcalino con bicarbonato de sodio, se extrae tres veces con acetato de etilo, se lava con solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Se obtienen 557 mg de (2S) -2- (4-trifluorometilfeniltiometil) -pirrolidina .

Claims

REIVINDICACIONES 1 . la- (?-aminoalquil ) -estratrienos sustituidos que responden a la fórmula general I en donde la cadena lateral SK representa un resto de fórmula
ACH2)m—N—CH—CH—CCH2)n—SO^-{CH2)3—E I I I A B D en la cual m es 4, 5 ó 6, n es 0, 1 ó 2, x es 0 , 1 ó 2 , A representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo (C1-5) , B y D representan cada cual un átomo de hidrógeno o A y B representan juntos un grupo de alquileno -(CH2)p- con p = 2, 3, 4 ó 5 y D representa un átomo de hidrógeno o A y D representan juntos un grupo de alquileno -(CH2)q- con q = 2, 3 ó 4 y B representa un átomo de hidrógeno, y E representa un resto de etilo no sustituido o sustituido una a cinco veces con flúor, o el sustituyente terminal (CH2)3- E de la cadena lateral representa un resto de arilo o de heteroarilo eventualmente sustituido, el cual se encuentra unido directamente al átomo de azufre o a través de hasta 3 grupos de metileno, R3 representa un átomo de hidrógeno, un resto hidrocarbonado de hasta 8 átomos de carbono o un resto de fórmula R3 -C(0)- en el cual R3' representa un átomo de hidrógeno o un resto hidrocarbonado de hasta 8 átomos de carbono o un resto de fenilo, R11 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo de nitrooxi -0-N02, R14, R15a, R15p, R16a y R16ß representan cada cual un átomo de hidrógeno o R14 y R15a representan un enlace adicional o un puente de metileno, o R15ß representa un grupo de metilo y R15a representa un átomo de hidrógeno, o R15a y R15ß representan en cada caso un grupo de metilo, o R15ß y R16ß representan juntos un puente de metileno, o Rláa o R16ß representa un átomo de halógeno o 1 R16a y R16ß representan juntos un grupo de metilideno y los sustituyentes R14, R15a, R15ß, R16a y R16ß restantes representan cada cual un átomo de hidrógeno, R17' representa un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo (C1-5) , un grupo de alquenilo (C2.5) , un grupo de alquinilo (C2_5) o un grupo de trifluorometilo en posición a o ß, y R17" representa un átomo de hidrógeno o un resto de fórmula R17'"-C(0)-, en donde R17'" es un átomo de hidrógeno o un resto hidrocarbonado de hasta 8 átomos de carbono, o cuando R17' se encuentra en la posición a, entonces R17' y R14 representan juntos un puente de etano, con la condición de que cuando A y B, juntos, no representan -(CH2)p- o A y D, juntos, no representan -(CH2)q-, entonces al menos uno de los sustituyentes R11, R14, R15a, R15ß, Rlsa y R16ß no representa un átomo de hidrógeno, y sus sales por adición de ácidos orgánicos e inorgánicos, aceptables desde el punto de vista fisiológico. 2. Estratrienos según la reivindicación 1, en los que m es 5.
3. Estratrienos según la reivindicación 1, en los que n es O .
4. Estratrienos según la reivindicación 1, en los que n es 1.
5. Estratrienos según la reivindicación 1, en los que n es 2.
6. Estratrienos según la reivindicación 1, en los que A es un grupo de metilo.
7. Estratrienos según la reivindicación 1, en los que x es 0.
8. Estratrienos según la reivindicación 1, en los que x es 1.
9. Estratrienos según la reivindicación 1, en los que x es 2.
10. Estratrienos según la reivindicación 6, en los que n es 1.
11. Estratrienos según la reivindicación 1, en los que A y B representan juntos -(CH2)3-.
12. Estratrienos según la reivindicación 11, en los que n es 0.
13. Estratrienos según la reivindicación 12, en los que x es 0.
14. Estratrienos según la reivindicación 1, en los que E representa un resto de perfluoroetilo .
15. Estratrienos según la reivindicación 1, en los que R3 representa un átomo de hidrógeno.
16. Estratrienos según la reivindicación 1, en los que R3 representa un grupo de metilo.
17. Estratrienos según la reivindicación 1, en los que R3 representa un grupo de acetilo.
18. Estratrienos según la reivindicación 1, en los que R11 representa un átomo de hidrógeno.
19. Estratrienos según la reivindicación 1, en los que R11 representa un átomo de flúor.
20. Estratrienos según la reivindicación 1, en los que R11 es un grupo nitrooxi .
21. Estratrienos según la reivindicación 1, en los que R14 es un átomo de hidrógeno.
22. Estratrienos según la reivindicación 1, en los que R14 forma junto con R15a un enlace adicional.
23. Estratrienos según la reivindicación 1, en los que R15ß representa un grupo de metilo.
24. Estratrienos según la reivindicación 1, en los que R15 y R16ß forman juntos un puente de metileno.
25. Estratrienos según la reivindicación 1, en los que Rlsa es un átomo de halógeno (F, Cl , Br, I) .
26. Estratrienos según la reivindicación 25, en los que R16a es un átomo de flúor.
27. Estratrienos según la reivindicación 1, en los que R16a y R16ß forman juntos un grupo de metilideno.
28. Estratrienos según la reivindicación 1, en los que R17 se encuentra en posición
29. Estratrienos según la reivindicación 28, en los que R17 representa un grupo de trifluorometilo.
30. Estratrienos según la reividicación 28, en los que R17 representa un grupo de metilo.
31. Estratrienos según la reivindicación 28, en los que R17 representa un átomo de hidrógeno.
32. Estratrienos según la reivindicación 1, en los que R17ß se encuentra en posición ß.
33. Estratrienos según la reivindicación 32, en los que R17 representa un grupo de metilo.
34. Estratrienos según la reivindicación 32, en los que R17 representa un átomo de hidrógeno.
35. Estratrienos según la reivindicación 28, en los que R14 y R17 forman juntos un puente de etano.
36. Estratrienos según la reivindicación 1, en los que SK es un resto de fórmula (CH2)5-N- (CH2)3-SOx- (CH2)3-C2F5, con X = 0, 1 ó 2 CH3
37. Estratrienos según la reivindicación 13, en los que m = 5, E representa un resto de perfluoroetilo y la conformación del átomo de carbono n 2 del heterociclo es R.
38. Estratrienos según la reivindicación 13, en los que m = 5, E representa un resto de perfluoroetilo y la conformación del átomo de carbono n° 2 del heterociclo es S.
39. Estratrienos según la reivindicación 37, en los que R17 se encuentra en posición a y representa un átomo de hidrógeno .
40. Estratrienos según la reivindicación 1, con las denominaciones siguientes: 14 , 17-etano-7a- {5- [N-metil-N-3- (4, 4 , 5, 5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil }-estra-l,3,5 (10) -trien-3,17ß-diol; 14 , 17 - etano - 7a - { 5 - [N-met i l -N- 3 - ( 4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentaf luoropentanosulf inil ) -propilamino] -pentil } -estra-1,3, 5 (10) -trien- 3, 17ß-diol; 3 , 17ß-diacetoxi-14a, 17a- etano- 7a- {5- [N-metil -N- 3- (4,4,5,5,5-pentaf luoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3,5(10)-trieno; 14 , 17 - etano - 7a- { 5 - [N-metil -N-3 - (4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentaf luoropentanosulf onil ) -propilamino] -pent il } -estra-1,3, 5 (10) -trien-3,17ß-diol; 17 -trifluorometil-7a- {5- [N-metil-N-3- (4, 4, 5, 5, 5-pentaf luoropentiltio) -propilamino] -pentil } -estra-1 ,3,5(10)-trien-3 , 17ß-diol ; 15ß, 16ß-metano-17a-metil-7a- {5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentaf luoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3, 17ß-diol; 15ß, 16ß -metano -17a-metil -7a- { 5 - [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfinil ) -propilamino] -pent il } -estra-1,3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol; 15ß, 16ß-metano-7a- {5- [N-metil-N-3- (4, 4, 5, 5, 5 -pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol ; 15ß, 16ß-metano-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4, 5, 5,5-pentafluoropentanosulfinil) -propilamino] -pentil } -estra-1,3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol; 15ß-metil-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3,5(10) -trien-3, 17ß-diol; 15ß, 17a-dimetil-7a-{5- [N-met il-N-3 - (4,4,5,5,5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil } -estra-1 , 3 , 5 (10) -trien-3, 17ß-diol; llß-fluoro- la- {5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5 , 5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol ; llß-fluoro-7a- {5- [N-metil-N-3 - (4 , 4 , 5 , 5 , 5-pentafluoropentanosul finil ) -propilamino] -pent il } -estra-1,3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol; llß- fluoro-7a- { 5- [N-metil-N-3 - (4 , 4 , 5 , 5 , 5-pentaf luoropentanosulfonil ) -propilamino] -pent il } -estra-1,3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol; 16 -fluoro-17a-metil-7 -{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil } -estra-1 , 3,5(10)-trien-3, 17ß-diol; 16a-fluoro-17ß-metil-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4, 5, 5, 5-pentaf luoropentiltio) -propilamino] -pentil }-estra-l,3,5 (10) -trien-3 , 17a-diol ; 16a-fluoro-17a-metil-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4, 5, 5,5-pentaf luoropentanosulf inil) -propilamino] -pentil } -estra- 1,3, 5 (10) -trien-3,17ß-diol; 16a-fluoro-17a-metil-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentaf luoropentanosulf onil) -propilamino] -pent il } -estra-1,3, 5 (10) -trien-3,17ß-diol; 16a-fluoro-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5, 5 -pentaf luoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1 , 3,5(10) -trien- 3, 17ß-diol; 16a-fluoro-7 -{5- [N-metil -N- 3- (4,4,5,5, 5 -pentaf luoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3 , 17a-diol; 16a - f luoro - 7 - { 5 - [N-met i l -N- 3 - ( 4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentaf luoropentanosulf inil ) -propilamino] -pent il } -estra- 1,3, 5 (10) -trien-3,17ß-diol; 16 - f luoro - 7a - { 5 - [N-met i l -N- 3 - ( 4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentaf luoropentanosul f onil ) -propilamino] -pent il } -estra-1,3, 5 (10) -trien- 3, 17ß-diol; 7a-{5- [N-metil-N-3- (4 ,4 , 5, 5, 5-pentaf luoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3,5(10) , 14-tetraen-3 , 17ß-diol ; la- { 5- [N-metil-N-3 - (4,4,5,5, 5 -pentaf luoropentanosulf inil) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3,5(10) , 14-tetraen-3 , 17ß-diol ; la- {5- [N-metil -N- 3- (4,4,5,5, 5 -pentaf luoropentanosulf onil) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3 , 5 (10) , 14-tetraen-3 , 17ß-diol; 7 -{5- [ (2S) -2- (4,4,5,5, 5 -pentafluoropentiltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol; 7a-{5- [ (2R) -2- (4,4,5,5, 5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol; 17a-metil-7a- {5- [2- (4,4,5,5, 5 -pentafluoropentiltiometil ) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-diol ; llß-fluoro - la- {5- [2- (4,4,5,5, 5 -pentafluoropentiltiometil ) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3, 17ß-diol; llß-fluoro-17a-metil-7a-{5- [ ( 2 S ) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil } -estra-1,3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol; llß-fluoro-17a-metil-7a-{5- [ ( 2 S ) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfinilmetil) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol; llß-fluoro-17a-metil-7 -{5- [ (2S) -2- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonilmetil) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol; 7a-{5- [ (2S) -2- (4,4,5,5, 5 -pentafluoropentanosulfinilmetil ) -pirrolidin-1-il] -pentil } -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol; 7a-{5-[(2S) -2- (4,4,5,5, 5 -pentafluoropentanosulfonilmetil ) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3, 17ß-diol; llß-fluoro-17 -metÍl-7 -{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentiltio) -propilamino] -pentil} -estra-1, 3,5(10)-trien-3 , 17ß-diol ; llß-fluoro-17a-metil-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5- pentaf luoropentanosulf inil ) -propilamino] -pent il } -estra-1,3, 5 (10) -trien- 3, 17ß-diol; llß-fluoro-17a-metil-7a-{5- [N-metil-N-3- (4,4,5,5,5-pentaf luoropentanosulf onil ) -propilamino] -pent il } -estra-1,3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol; l lß - f luoro - 7a- { 5 - [N-metil -N-2 - ( 4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentaf luoropentanosulf onil) -etilamino] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol; llß-fluoro-7a-{5- [N-metil -N- 3- (4,4,5,5, 5 -pentaf luoropentiltio) -propilamino] -pentil} -3-hidroxi-estra-l, 3,5(10) -trien-17-ona; llß-fluoro-7a-{6- [N-metil -N- 3- (4,4,5,5, 5 -pentaf luoropentiltio) -propilamino] -hexil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien- 3, 17ß-diol; l l ß - f luoro - 7a - { 6 - [N-met i l -N- 3 - ( 4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentaf luoropentanosulf inil ) -propilamino] -hexil } -estra-1,3,5*(10) -trien-3,17ß-diol; llß-f luoro-7a- (5-{ [N-3- ( f uran- 2 - i lmet i 11 io ) -propil] -N-metilamino} -pentil) -estra-1,3, 5 (10) -trien- 3, 17ß-diol; llß-f luoro-7a- (5- {N-metil- [N-3- (tiof en-2-ilmetiltio) -propil] -amino} -pentil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien- 3 , 17ß-diol ; llß-fluoro-7 -{5- [(2S) -2- (4 -trif luoromet ilf eniltiometil ) -pirrol idin- 1-il] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien- 3 , 17ß-diol; llß-fluoro-17a-metil-7a- {5- [ (2S) -2 - (4 , 4 , 5 , 5 , 5-pentaf luoropentanosulf inilmetil) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol; llß-fluoro-17a-metil-7a- {5- [ (2R) -2- (4 , 4 , 5 , 5 , 5-pentafluoropent iltiometil ) -pirrolidin- 1-il] -pentil } -estra-1,3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol; llß-fluoro-7 -{5- [ (2S) -2- (4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentiltiometil) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol; l l ß - f l uoro - 7 a - { 5 - [ ( 2 S ) - 2 - ( 4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentafluoropentanosulfinilmetil) -pirrolidin-1-il] -pentil } -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3,17ß-diol; l l ß - f l uoro - 7a - { 5 - [ ( 2 S ) - 2 - ( 4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentafluoropentanosulfonilmetil) -pirrolidin-1-il] -pentil} -estra-1,3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol.
41. Preparados farmacéuticos que contienen al menos un compuesto de fórmula general I, según la reivindicación 1, y un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
42. Empleo de los compuestos de fórmula general I, según la reivindicación 1, para preparar medicamentos. RESUMEN El presente invento se refiere a los nuevos la- (?-aminoalquil) -estratrienos sustituidos de fórmula general I en donde la cadena lateral SK representa un resto de fórmula ACH2)m—N—CH—CH—(CH2)n—SOxACH2)3 :-—E I I i A B D en la cual m es 4, 5 Ó 6, n es O, 1 Ó 2, x es O, 1 Ó 2, A representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo (C1. 5) , B y D representan cada cual un átomo de hidrógeno o A y B representan juntos un grupo de alquileno -(CH2)P- con p = 2, 3, 4 ó 5 y D representa un átomo de hidrógeno o A y D representan juntos un grupo de alquileno -(CH2)q- con q = 2, 3 ó 4 y B representa un átomo de hidrógeno, y E representa un resto de etilo no sustituido o sustituido una a cinco veces con flúor, o el sustituyente terminal -(CH2)3-E de la cadena lateral representa un resto de arilo o de heteroarilo eventualmente sustituido, el cual se encuentra unido directamente al átomo de azufre o a través de hasta 3 grupos de metileno, R3 representa un átomo de hidrógeno, un resto hidrocarbonado de hasta 8 átomos de carbono o un resto de fórmula R3'-C(0)-, en el cual R3' representa un átomo de hidrógeno o un resto hidrocarbonado de hasta 8 átomos de carbono o un resto de fenilo, R11 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo de nitrooxi 0N02, R14, R15a, R15ß, R16a y R16ß representan cada cual un átomo de hidrógeno o R14 y Rlsa representan un enlace adicional o un puente de metileno, o R15ß representa un grupo de metilo y R15a representa un átomo de hidrógeno, o R15a y R15ß representan en cada caso un grupo de metilo, o RX5ß y Rlsß representan juntos un puente de metileno, o R16a o R16ß representa un átomo de halógeno o R16a y R16ß representan juntos un grupo de metilideno y los sustituyentes R14, R15a, Rlsß, R16a y R?sß restantes representan cada cual un átomo de hidrógeno, R17' representa un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo (C15) , un grupo de alquenilo (C25) , un grupo de alquinilo (C25) o un grupo de trifluorometilo en posición a o ß, y R17" representa un átomo de hidrógeno o un resto de fórmula R17"'c(0), en donde R17'" es un átomo de hidrógeno o un resto hidrocarbonado de hasta 8 átomos de carbono, o cuando R17' se encuentra en la posición a, entonces R17' y R14 representan juntos un puente de etano, con la condición de que cuando A y B, juntos, no representan (CH2)p o A y D, juntos, no representan (CH2)q, entonces al menos uno de los sustituyentes R11, R14, Rlsa, Rlsß, R16a y R16ß no representa un átomo de hidrógeno, y a sus sales por adición de ácidos orgánicos e inorgánicos, aceptables desde el punto de vista fisiológico. También se refiere a los preparados farmacéuticos que contienen los compuestos de fórmula general I y al empleo de estos últimos para preparar medicamentos. Los nuevos compuestos tienen un efecto antiestrgénico muy fuerte. Constituyen, por un lado, antiestrógenos puros o, por otro lado, antiestrógenos con una acción estrogénica parcial. Debido a este espectro de acción, los nuevos compuestos se adecúan particularmente para preparar medicamentos destinados a la terapia de los tumores y de la sustitución hormonal.