MXPA99001761A

MXPA99001761A - Compuestos de naftilo, intermediarios, composiciones y metodos de uso

Info

Publication number: MXPA99001761A
Application number: MXPA/A/1999/001761A
Authority: MX
Inventors: David Jones Charles; Alan Crowell Thomas; David Palkowitz Alan; Uhlman Bryant Henry
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1996-08-29
Filing date: 1999-02-22
Publication date: 1999-09-01

Abstract

La invención se refiere a los compuestos de naftilo de la fórmula I, en donde R1 es -H, -OH, -O(alquilo de 1 a 4átomos de carbono), -OCOAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -O(CO)OAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -OCO(alquilo de 1 a 6átomos de carbono),-O(CO)O(alquilo de 1 aóátomos de carbono), o-OS02 (alquilo de 4 a 6átomos de carbono);R2 es -H, -F, -C1, -OH, -O(alquilo de 1 a 4átomos de carbono), -O(CO)Oar donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -O(CO)OAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -OCO(alquilo de 1 a 6átomos de carbono), -O(CO)O(alquilo de 1 a 6átomos de carbono) o -OS02(alquilo de 4 a 6átomos de carbono);R3 y R4 son, independientemente, -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, -O(alquilo de 1 a 4átomos de carbono), -OCOAr donde Ar es fenilo o tenilo sustituido, -OCO(alquilo de 1 a 6átomos de carbono), -O(CO)O(alquilo de 1 a 6átomos de carbono), o -OS02(alquilo de 4 a 6átomos de carbono), con la condición de que R3 y R4 no pueden ser hidrógeno;n es 2ó3;y R5 es 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-1-pirrolidinilo, dimetil-1-pirrolidinilo, 4-morfolino,dimetilamino, dietilamino, o 1-hexametilenimino;o una salo solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, sus intermediarios, las composiciones y el método de uso.

Description

COMPUESTOS DE NAFTILO, INTERMEDIARIOS, COMPOSICIONES Y MÉTODOS DE USO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La osteoporosis describe un .grupo de enfermedades que surgen de diversas etiologías, pero las cuales están caracterizadas por la érdida neta de la masa ósea por unidad de volumen. La consecuencia de esta pérdida de la masa ósea y la fractura resultante del hueso, es la incapacidad del esqueleto para proporcionar soporte adecuado para el cuerpo. Uno de los tipos más comunes de la osteoporosis está asociado con la menopausia. La mayoría de las mujeres pierden de aproximadamente 20% hasta aproximadamente 60% de la masa ósea en el compartimiento trabecular del hueso dentro de 3 a 6 años después del cese de las menstruaciones. Esta pérdida rápida está en general asociada con un incremento de ia resorción y formación ósea. Sin embargo, el ciclo resortivo es más dominante y el resultado es una pérdida neta de la masa ósea. La osteoporosis es una enfermedad común y seria • entre las mujeres postmenopáusicas . REF. 29188 Existe un estimado de 25 millones de mujeres en los Estados Unidos solamente quienes están afectadas con esta enfermedad. Los resultados de la osteoporosis son personalmente dañinos, y también explican una gran pérdida económica debido a su cronicidad y a la necesidad para el apoyo extenso y a largo plazo (hospitalización y cuidado doméstico de enfermería) por las secuelas de la enfermedad. Esto es especialmente cierto en las pacientes más ancianas. Además, aunque la osteoporosis no se piensa en general que sea de una condición que amenace la vida, un 20% a 30% de la tasa de mortalidad está relacionada a las fracturas de la cadera en mujeres ancianas. Un porcentaje alto de esta tasa de mortalidad puede estar directamente asociado con la osteoporosis postmenopáusica. El tejido más vulnerable en el hueso para los efectos de la osteoporosis postmenopáusica es el hueso trabecular. Este tejido es frecuentemente denominado como hueso esponjoso o canceloso y está particularmente concentrado cerca de los extremos del hueso (cerca de las coyunturas y articulaciones) y en las vértebras de la espina. El tejido trabecular está caracterizado por pequeñas estructuras osteoides las cuales se interconectan una con la otra, así como el tejido cortical más sólido y denso el cual constituye la superficie exterior y el eje central del hueso. Esta red interconectada de trabéculas da soporte lateral a la estructura cortical externa, y es critica para la resistencia biomecánica de la estructura completa. En la osteoporosis postmenopáusica, es principalmente la resorción y la pérdida netas de las trabéculas lo que conduce a la falla y a la fractura del hueso. A la luz de la pérdida de las trabéculas en las mujeres postmenopáusicas, no es sorprendente que la mayoría de las fracturas comunes sean aquellas asociadas con los huesos que son altamente dependientes del soporte trabecular, por ejemplo, las vértebras, el cuello de los huesos que llevan el peso, tales como el fémur y el antebrazo. Por supuesto, la fractura en la cadera, las fracturas de Colles y las fracturas por aplastamiento vertebral son marcas distintivas de la osteoporosis postmenopéusica . __ El método en general más aceptado para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica es la terapia con reemplazo de estrógenos. Aunque la terapia es en general exitosa, el cumplimiento del paciente con la terapia es bajo, principalmente debido a que el tratamiento con estrógeno produce frecuentemente efectos colaterales indeseables. Un método adicional de tratamiento podría ser la administración de un compuesto de bisfosfonato, tal como, por ejemplo Fosamax® (Merck & Co . , Inc.). A todo lo largo del tiempo premenopáusico, la mayoría de las mujeres tienen menos incidencia de enfermedad cardiovascular que los hombres de la misma edad. Después de la menopausia, no obstante, la tasa de enfermedad cardiovascular en mujeres se incrementa lentamente hasta igualar la tasa observada en hombres. Esta pérdida de la protección ha sido ligada a la pérdida de estrógeno y, en particular, a la pérdida de la habilidad del estrógeno para regular los niveles de lípidos en suero. La naturaleza de la habilidad del estrógeno para regular los lípidos en suero no es bien comprendida, pero la evidencia a la fecha indica que el estrógeno puede sobrerregular los receptores de los lípidos de baja densidad (LDL) en el hígado para eliminar el exceso de colesterol. Además,_ el estrógeno parece tener algún efecto sobre la biosíntesis del colesterol, y otros efectos benéficos sobre la salud cardiovascular. Se ha reportado en la literatura que los niveles de lípidos séricos en mujeres postmenopáusicas que tienen terapias de reemplazo con estrógeno regresan a las concentraciones encontradas en el estado premenopáusico . De este modo, el estrógeno parecería ser un tratamiento razonable para esta condición. Sin embargo, los efectos colaterales de la terapia de reemplazo con estrógeno no son aceptables para muchas mujeres, limitando de este modo el uso de esta terapia. Una terapia ideal para esta condición sería un agente que regule los niveles de lípidos en suero de una manera análoga al estrógeno, pero que esté desprovisto de los efectos colaterales y los riesgos asociados con la terapia con estrógeno. En respuesta a la necesidad clara para nuevos agentes farmacéuticos que sean capaces de aliviar los síntomas de, entre otros, el síndrome postmenopáusico, la presente invención proporciona compuestos de naftilo, las composiciones farmacéuticas de los mismos, y los métodos para utilizar tales compuestos para el tratamiento del síndrome postmenopáusico y otras condiciones patológicas relacionadas al estrógeno, tales como aquellas mencionadas más adelante. De este modo, sería una contribución significativa a la técnica el proporcionar los novedosos compuestos de naftilo sustituidos útiles, por ejemplo, en la inhibición, "el tratamiento, o la prevención de estados de enfermedad como se indica en la presente. La presente invención proporciona los compuestos de la fórmula I: en donde R1 es -H, -OH, -0 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -OCOAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -0(C0)0Ar donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -0C0(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -0 (CO) 0 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -0S02 (alquilo de 4 a 6 átomos de carbono); R2 es -H, -F, -Cl, -OH, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -OCOAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -0(CO)Ar donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -OCO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -0 (CO) 0 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -0S02 (alquilo de 4 a 6 átomos de carbono) ; R3 y R4 son, independientemente, -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -OCOAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -OCO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -O (CO) O ( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -OS0 (alquilo de 4 a 6 átomos de carbono), con la condición de que R3 y R4 no pueden ser hidrógeno; n es 2 ó 3; y R5 es 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-1-pirrolidinilo, dimetil-1-pirrolidinilo, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, o 1-hexametilenimino; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos. También proporcionados por la presente invención están los compuestos intermediarios que son útiles para la preparación de los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención.

La presente invención proporciona además las formulaciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula I, opcionalmente conteniendo una cantidad efectiva de un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de estrógeno, progestina, bisfosfonato, hormona paratiroidea (PTH), y subcombinaciones de los mismos. La presente invención también proporciona los métodos de uso de los compuestos de la fórmula I. Se proporcionan también los compuestos intermediarios útiles en la síntesis de los compuestos de la fórmula I, e incluyen los compuestos de la fórmula II: II en donde: Rla es -H o -OR6 en el cual R6 es un grupo protector de hidroxilo; R2a es -H, -F, -Cl, -OH, -0 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -OCOAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -0(C0)0Ar donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -OCO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -O (CO) O ( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -0S02 (alquilo de 4 a 6 átomos de carbono) ; R3a es -H, -F, -Cl, o -OR7 en el cual R7 es un grupo protector de hidroxilo; R4a es -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -OCOAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -0(CO)OAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -OCO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -O (CO) O ( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -0S02 (alquilo de 4 a 6 átomos de carbono) , con la condición de que R3a y R4a no pueden ser hidrógeno; R5 es -OH, -CO , o -0(C0)W; y W es -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

Proporcionados adicionalmente por la presente invención están los compuestos intermediarios de la fórmula III los cuales son útiles para preparar los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención: III en donde: Rla es -H o -OR5 en el cual R5 es un grupo protector de hidroxilo; R2a es -H, -F,- Cl, -OH, -O(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -OCOAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -OCO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -O (CO) O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -OS02 (alquilo de 4 a 6 átomos de carbono) ; R3 y R4 son, independientemente, -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -OCOAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -OCO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -O (CO) O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -OS02 (alquilo de 4 a 6 átomos de carbono), con la condición de que R3 y R4 no pueden ser ambos hidrógeno . Proporcionados adicionalmente por la presente invención están los 'compuestos intermediarios de la fórmula IV los cuales son útiles para preparar los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención: IV en donde: Rla es -H o -OR6 en el cual R6 es un grupo protector de hidroxilo; R2a es -H, -F,- Cl, -OH, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -OCOAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -OCO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -0 (CO) O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -0S02 (alquilo de 4 a 6 átomos de carbono) ; R3a es -H, -F, -Cl, o -OR7 en el cual R7 es un grupo protector de hidroxilo; R4a es -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, -0 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -OCOAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -0(C0)0Ar donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -OCO (alquilo de 1 a 6 átomos de carb'ono), -0 (CO) 0 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -0S02 (alquilo de 4 a 6 átomos de carbono), con la condición de que R3a y R4a no pueden ser hidrógeno; R8 es -OH o -OCO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; en donde la línea punteada representa la insaturación opcional ; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. También proporcionados por la presente invención están los compuestos intermediarios de la fórmula VI los cuales son útiles para la preparación de los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención: vi en donde: Rla es -H o -OR6 en el cual R6 es un grupo protector de hidroxilo; R2a es -H, -F,- Cl, -OH, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -OCOAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -OCO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -O (CO) O ( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -OS02 ( alquilo de 4 a 6 átomos de carbono ) ; R3a es -H, -F, -Cl, o -OR7 en el cual R7 es un grupo protector de hidroxilo; R4a es -H, -F, -Cl, -CH3 -OH, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -OCOAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -0(CO)OAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido. -OCO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -0 (CO) 0 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -0S02 (alquilo de 4 a 6 átomos de carbono) , con la condición de que R3a y R4a no pueden ser ambas hidrógeno; y Q es un grupo saliente; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos. Los términos generales utilizados en la descripción de los compuestos descritos en la presente, poseen sus significados usuales. Por ejemplo, "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" se refiere a las cadenas alifáticas lineales o ramificadas de 1 a 4 átomos de carbono que incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, y similares; y "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" abarca _ los grupos incluidos en la definición de "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" además de los grupos tales como pentilo, isopentilo, hexilo, y similares . El término "fenilo sustituido" se refiere a un grupo fenilo que tiene uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxilo, nitro, cloro, fluoro, tri (cloro o fluoro) metilo, y similares. "Alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" se refiere a un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono unido a través de un puente de oxígeno, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, e isopropoxi, butoxi y similares. De estos grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, el metoxi es altamente preferido. El término "inhibe" incluye su significado en general aceptado, el cual incluye la prohibición, la prevención, la restricción, y la disminución, la detención, o la progresión de la reversión, la severidad, o el mejoramiento de un síntoma o efecto resultante . Las modalidades preferidas de la presente invención son clorhidrato de l-[4-[2-(l-piperidinil) etoxi]fenoxi]-2- (3-hidroxifenil) -6-hidroxinaftaleno, por ejemplo, donde R1 y R3 son hidroxilo, R5 es piperidinilo, y la sal de clorhidrato del mismo; y clorhidrato de l-[4-[2-(l-piperidinil) etoxi]fenoxi]-2- (3-metoxifenil ) -6-hidroxinaftaleno, por ejemplo, donde R1 es hidroxilo, R3 es metoxi, R5 es piperidinilo, y la sal de clorhidrato del mismo. Los compuestos ilustrativos de la presente invención incluyen, pero no están limitados a los siguientes: clorhidrato de l-[4-[2- ( 1-piperidinil ) etoxi]fenoxi]-2- (3-metoxi fenil) -6-metoxinaftaleno, clorhidrato de l-[4-[2- ( 1-piperidinil ) etoxi]fenoxi]-2- ( 3-metoxi fenil ) naftaleno, clorhidrato de l-[4-[2- ( 1-piperidinil ) etoxijfenoxi]-2- ( 3-hidroxi fenil ) -6-hidroxinaftaleno, clorhidrato de l-[4-[2- ( 1-piperidinil ) etoxijfenoxi]-2- (3-hidroxifenil) naftaleno, clorhidrato de l-[4-[2- ( 1-piperidinil ) etoxijfenoxi]-2- ( 3-hidroxifenil ) - 6-metoxinaftaleno, y clorhidrato de l-[4-[2- ( 1-piperidinil ) etoxijfenoxiJ-2-( 3-metoxi fenil ) -6-hidroxinaftaleno . El material inicial para la preparación de los compuestos de la presente invención son los compuestos de la fórmula III: III en donde: Rla es -H o -OR5 en el cual R5 es un grupo protector de hidroxilo; R2a es -H, -F, -Cl, -OH, -O(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -OCOAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -0(CO)OAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -OCO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -0 (CO) 0 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -0S02 (alquilo de 4 a 6 átomos de carbono) ; R3a y Ra son, independientemente, -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, -0 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -OCOAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, 0(C0)Ar donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -OCO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -0 (CO) O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -OS02 (alquilo de 4 a 6 átomos de carbono), con la condición de que R3a y Ra no pueden ser hidrógeno. Los compuestos de la fórmula III donde al menos dos de los sustituyentes R2a, R3a, y Ra son hidrógeno, son bien conocidos en la técnica, y se preparan esencialmente como se describe por Boyle y colaboradores, en la Patente Norteamericana No. 4,910,212 la cual se incorpora por referencia en la presente. Ver, también, Collins, D.J. y colaboradores, Aust. J. Chem.,- 41:745-756 (1988); y Collins, D.J. y colaboradores, Aust. J. Chem., 37:2279-2294 (1984) . En la preparación de los compuestos de la presente invención, en general, una cetona de la fórmula III es aromatizada, proporcionando un fenol de la fórmula IVc, el cual se hace luego reaccionar con un 4-halobenzaldehído para dar un éter biarílico de la fórmula lia, el cual, a su vez, es convertido a un fenol de la fórmula Ilb. Esta ruta sintética es como se muestra más adelante en el Esquema I, y Rla, R2a, R3a y R4a son como definen anteriormente.

ESQUEMA I En el primer paso del presente proceso, un compuesto de la fórmula III es convertido a un fenol de la fórmula IVc por medio de un protocolo de tres pasos, esencialmente como se describe por Wang, G., y colaboradores, M. Syn, Commun., 21:989 (1991). En esencia, una cetona de la fórmula III se enoliza al calentar a reflujo una solución de un solvente de éster acetilenólico, en presencia de un catalizador ácido. El enolacetato resultante es directamente convertido a un naftolacetato el cual es luego hidrolizado a un fenol de la fórmula IVc . En la conversión de una cetona de la fórmula III a su aceto de enol respectivo, se pueden utilizar diversos catalizadores ácidos conocidos. Preferentemente, son preferidos los ácidos no acuosos, y particularmente, es preferido el ácido p-toluensulfónico . Un solvente de éster acetilenólico preferido podría ser el acetato de isopropenilo . Cuando se corre a reflujo, la presente reacci n toma de aproximadamente 6 hasta aproximadamente 48 horas para completarse. El producto enol de esta reacción no se aisla, pero después de la terminación de la reacción, la solución resultante se trata con un oxidante apropiado y se calienta a reflujo óptimamente por aproximadamente 1 hasta aproximadamente 3 horas. Los oxidantes apropiados para esta segunda fase del primer paso de reacción mostrado en el Esquema I, están limitados a aquellos conocidos en la técnica, los cuales pueden conducir a la eliminación del hidrógeno a partir de un sistema saturado para dar un sistema aromatizado. ' Tales oxidantes incluyen, por ejemplo, catalizadores de deshidrogenación tales como platino, paladio, y níquel, azufre elemental y selenio, y quinonas . Para la presente solicitud, los oxidantes de quinona, especialmente la 2 , 3-dicloro-5, 6-diciano-l , 4-benzoquinona (DDQ) son los preferidos. Aproximadamente de 1 a 2 equivalentes de DDQ por equivalente de sustrato impulsará la presente fase del proceso. El producto resultante de la presente fase, un 1-naftoléster , se sujeta luego a hidrólisis para proporcionar un compuesto de la fórmula IVc, completando de este modo el primer paso del proceso mostrado en el Esquema I. La presente fase de hidrólisis es lograda por medio de hidrólisis acida o básica del sustrato en un solvente prótico polar tal como agua o uno o más solventes que contienen un alcohol tal como metanol o etanol. Puede ser también agregado un cosolvente tal como tetrahidrofurano (THF) o dioxano a la solución, para ayudar a la solubilidad. Las bases apropiadas para esta fase incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, y similares. Los ácidos apropiados incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, y similares. Un ácido preferido podría ser el ácido clorhídrico. Esta fase final del primer paso mostrado en el Esquema I, anterior, podría ser corrida a temperatura ambiente y se corre en un periodo de tiempo corto, típicamente de 1 a aproximadamente 12 horas. La terminación de la presente reacción puede ser determinada por medio de técnicas estándares de cromatografía tales como cromatografía en capa delgada . En el segundo paso del Esquema I, un fenol de la fórmula IVc se hace reaccionar primeramente con una base, seguido por la adición de un 4-halobenzaldehído o 4-halobenzocetona, en un solvente aprótico polar, bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno, para dar un biariléter de la fórmula lía. Esta reacción es bien conocida en la técnica y se lleva a cabo esencialmente como se describe por Yeager, G. ., y colaboradores, Synthesis, 63 (1991). Más particularmente, 1 equivalente de un compuesto de la fórmula IVc se trata primeramente con al menos 1 equivalente de un hidruro de metal alcalino o carbonato de metal alcalino en un solvente apropiado, seguido por una adición gota a gota de un 4-halobenzaldehído en el mismo solvente que se utiliza con el sustrato. Los solventes apropiados para esta reacción son aquellos solventes o mezcla de solventes los cuales permanecen inertes a todo lo largo de la reacción. La N, N-dimetilformamida (DMF), especialmente la forma anhidra de la misma, es la preferida. Preferentemente, se utiliza el hidruro de sodio como la base requerida, y se utiliza el 4-fluorobenzaldehído como el 4-halobenzaldehído preferido . La temperatura empleada en este paso .del presente proceso debería ser suficiente para efectuar la terminación de esta reacción, sin promover la formación de subproductos indeseables. Un intervalo de temperatura preferido para esta reacción es de aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 100°C. Bajo las condiciones de reacción preferidas, un compuesto de la fórmula lia será preparado por medio del proceso preferido en aproximadamente 24 hasta aproximadamente 48 horas. La reacción final mostrada en el Esquema I, la conversión de la porción aldehido de un compuesto de la fórmula lia a un grupo fenol, formando de este modo un compuesto de la fórmula Ilb, es conocida en la técnica como una oxidación de Bayer-Villiger . Ver, por ejemplo, Fiesers, L. y colaboradores, Reagents for Organic Synthesis, 1:467, Wiley (Nueva York, 1967); Hassall, C.H., Organic Reactions, 9:73-106 '(Wiley, Nueva York, 1967). En general, la presente reacción involucra la combinación de un benzaldehído con un perácido tal como ácido peracético o ácido m-cloroperbenzoico en un solvente inerte tal como cloroformo o cloruro de metileno. El producto de esta reacción, un éster de formiato, puede ser luego fácilmente hidrolizado al fenol deseado. Ver, por ejemplo, Yeager y colaboradores, supra; Godfrey, I.M. y colaboradores, J. Chem. Soc. Perkins . Trans. 1:1353 81974); y Rué, R. y colaboradores, Bull. Soc. Shim. Fr . , 3617 (1970) . Para la presente reacción, una variación preferida es descrita por Matsumoto, M. y colaboradores, J. Org. Chem., 49:4741 (1984). Este método involucra la combinación de un benzaldehído de la fórmula lia con al menos 1 hasta aproximadamente 2 equivalentes de peróxido de hidrógeno al 30% en un solvente alcohólico, y en presencia de un ácido catalítico. Bajo estas condiciones, el fenol se forma directamente, y se elimina por lo tanto la necesidad para un paso de hidrólisis adicional. El solvente preferido y el catalizador ácido preferido para la presente reacción, es metanol y ácido sulfúrico concentrado, respectivamente. Bajo las condiciones de reacción preferidas, la transformación a partir de un compuesto de la fórmula lia a un compuesto de la fórmula 11b, es completa después de la agitación por aproximadamente 12 hasta aproximadamente 48 horas a temperaturas ambiente. Los compuestos de la fórmula II, lia, y Ilb son útiles como compuestos intermediarios en la preparación de los compuestos farmacéuticamente activos de la fórmula I de la presente invención. Después de la preparación de un compuesto de la fórmula Ilb, éste se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula V R5-(CH2)n-Q V en donde R5 y n son como se definen anteriormente, y Q es un grupo saliente, tal como, por ejemplo, mesilato, tosilato, cloro, o bromo, con bromo que es el preferido, para formar un compuesto de la fórmula la. El compuesto de la fórmula la se desprotege luego, cuando están presentes los grupos protectores de hidroxilo R5 y/o R6, para formar un compuesto de la fórmula Ib. Estos pasos del proceso son mostrados en el Esquema II siguiente.

ESQUEMA II Ib en donde: Rla, R2a, R3a, R4a, R5 y n son como se definen anteriormente; Rlb es -H o -OH; R3b es -H, -OH o halo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En el primer paso del proceso mostrado en el Esquema II, la alquilación se lleva a cabo por medio de procedimientos estándares. Los compuestos de la fórmula V son comercialmente disponibles o se preparan por medio de métodos bien conocidos por alguien de experiencia ordinaria en la técnica. Preferentemente, la sal de clorhidrato de un compuesto de la fórmula V, particularmente el clorhidrato de 2-cloroetilpiperidina, es utilizado. En general, al menos aproximadamente 1 equivalente del sustrato de la fórmula Ilb se hace reaccionar con 2 equivalentes de un compuesto de la fórmula V en presencia de al menos aproximadamente 4 equivalentes de un carbonato de metal alcalino, preferentemente carbonato de cesio, y un solvente apropiado. Los solventes para esta reacción son aquellos solventes o mezcla de solventes los cuales permanecen inertes a todo lo largo de la reacción.

La N, N-dimetilformamida, especialmente la forma anhidra del mismo, es la preferida. La temperatura empleada en este paso debería ser suficiente para efectuar la terminación de esta reacción de alquilación. Típicamente, la temperatura ambiente es suficiente y preferida. La presente reacción es corrida preferentemente bajo una atmósfera inerte, particularmente nitrógeno. Bajo las condiciones de reacción preferidas, esta reacción se correrá hasta la terminación en aproximadamente 16 hasta aproximadamente 20 horas. El progreso de la reacción puede ser verificado periódicamente por medio de técnicas de cromatografía estándares . Como una alternativa para la preparación de los compuestos de la fórmula la, un compuesto de la fórmula Ilb se hace reaccionar con un exceso de un agente de alquilación de la fórmula VII como se ilustra adicionalmente en el Esquema III siguiente: Q' - (CH2)n - Q" VII en donde n es 2 ó 3, y Q' y Q" son cada uno los mismos o diferentes grupos salientes, en una solución alcalina.

ESQUEMA III en donde Rla, R2a, R3a, R4a; R5 y n son como se definen anteriormente . Los grupos salientes apropiados incluyen sulfonatos, tales como metansulfonato, 4-bromobencensulfonato , toluensulfonato, etansulfonato, isopropilsulfonato, 4-metoxibencensulfonato, 4-nitrobéncensulfonato, 2-clorobencensulfoanto, triflato, y similares, halógenos tales como bromo, cloro, y yodo, y otros grupos salientes relacionados. Los halógenos son grupos salientes preferidos y el bromo es especialmente preferido.

Una solución alcalina- preferida para esta reacción de alquilación contiene carbonato de potasio en un solvente inerte tal como, por ejemplo, metiletilcetona (MEK) o DMF. En esta solución, el grupo 4-hidroxilo de la porción benzoilo de un compuesto de la fórmula Ilb, existe como un ion fenóxido el cual desplaza uno de los grupos salientes del agente de alquilación. Esta reacción es más favorable cuando la solución alcalina que contiene los reactivos es llevada a reflujo y se deja correr hasta la terminación. Cuando se utiliza MEK como el solvente preferido, los tiempos de reacción van de aproximadamente 6 horas hasta aproximadamente 20 horas. El producto de reacción a partir de este paso se hace luego reaccionar con un equivalente o exceso de 1-piperidina, 1-pirrolidina, metil-1-pirrolidina, dimetil-1-pirrolidina, 4-morfolina, dimetilamina, dietilamina, o 1-hexametilenimina, por medio de técnicas estándares, para formar los compuestos de la fórmula la. La reacción puede ser facilitada con la adición de una base fuerte, tal como una alquilamina terciaria, o una base inorgánica, tal como K2C03, Cs2C03, y similares. Preferentemente, la sal de clorhidrato de la piperidina se hace reaccionar con el compuesto alquilado de la fórmula Ilb en un solvente inerte, tal como dimetilformamida anhidra, con carbonato de cesio (Cs2C03) , y se calienta a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 60°C hasta aproximadamente 110°C. Cuando la mezcla se calienta a una temperatura preferida de aproximadamente 90°C, la reacción únicamente toma aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 1 hora. Sin embargo, los cambios en las condiciones de reacción influirán en la cantidad de tiempo en que esta reacción necesita para ser corrida hasta la terminación. Por supuesto, el progreso de este paso de reacción puede ser verificado periódicamente por medio de técnicas estándares de cromatografía. Los compuestos hidroxílicos de la fórmula I son obtenidos mediante la escisión, cuando están presentes, de los grupos protectores de hidroxilo R6 y R7 de los compuestos de la fórmula la, por medio de procedimientos bien conocidos. Numerosas reacciones para la formación y eliminación de tales grupos protectores se describen en un número de trabajos estándares incluyendo, por ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (Londres y Nueva York, 1973); Green, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, (Nueva York, 1981); y The Peptides, Vol. I. Schrooder y Lubke, Academic Press (Londres y Nueva York, 1965) . Los métodos para la eliminación no regioselectiva de los grupos protectores de hidroxilo R6 y/o R7 preferidos, particularmente metilo, son esencialmente como se describe en los Ejemplos 2 y 4, más adelante. Los compuestos de la fórmula I en la cual R1 y R3 son metoxi e hidroxi, respectivamente, son obtenidos mediante la escisión selectiva del grupo 3'-metoxi (ver: Ejemplo 5, infra ) . En general, el procedimiento para el rompimiento o escisión de un grupo metoxi sobre la posición 3', involucra la combinación del sustrato 6, 3'-dimetoxi con un reactivo de desmetilación elegido del grupo de tribromuro de boro, tricloruro de boro o triyoduro de boro o con A1C13 y diversos reactivos tipo tiol, tal como EtSH. La reacción es conducida bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno, con una o más moles del reactivo por mol del grupo metoxi que va a ser escindido. Los solventes apropiados para esta reacción son aquellos solventes o mezcla de solventes los cuales permanecen inertes a todo lo largo de la reacción de desmetilación. Los solventes halogenados tales como diclorometano, 1, 2-dicloroetano, y cloroformo, o solventes aromáticos tales como benceno 0 tolueno son preferidos. La temperatura empleada en esta reacción del presente proceso debería ser suficiente para efectuar la terminación de la reacción de desmetilación. Sin embargo, es ventajoso el mantener la temperatura por debajo de 0°C con el fin de maximizar la selectividad para la escisión del grupo 3' -metoxi y evitar la formación de subproductos indeseables, especialmente el producto análogo de 6, 3-dihidroxilo que surge de la desmetilación excesiva. Bajo las condiciones de reacción preferidas, un producto selectivamente desalquilado será formado después de la agitación de la reacción por aproximadamente 1 a 24 horas. Una variación preferida involucra el uso de tribromuro de boro en la cantidad de aproximadamente 1.5 moles con un mol del sustrato 6, 3 ' -dimetoxi en diclorometano, bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de -20°C por 1 a 4 horas. Los compuestos de la fórmula I en los cuales R1 y R3 son hidroxilo y metoxi, respectivamente son preparados por una escisión complementaria regioselectiva del grupo 6-metoxi (ver: Ejemplo 6, más adelante) . El procedimiento para la escisión regioselectiva de un grupo metoxi sobre la posición 6 involucra la combinación del sustrato de 6,3'-dimetoxi con un reactivo de desmetilación elegido del grupo de compuestos tioalquílicos de metal alcalino, tales como tiometilato de sodio, tiometilato de litio, tioetilato de sodio, tioetilato de litio, 2-propantiolato de sodio, 2-metilpropan-2-tiolato de litio, y similares. La reacción se conduce bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno, con uno o más moles del reactivo por mol del grupo metoxi que va a ser escindido. Los solventes apropiados para esta reacción son aquellos solventes o mezcla de solventes que permanecen inertes a todo lo largo de la reacción de desmetilación. Los solventes que facilitan las reacciones de desplazamiento nucleofílico bimolecular, tales como N, N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) , dimetilsulfóxido (DMSO), o N-metilpirrolidinona (NMP) , especialmente las formas anhidras de los mismos, son los preferidos. La N, N-dimetilformamida anhidra es especialmente preferida. Una temperatura de aproximadamente 80°C a 120°C es requerida para efectuar la terminación de la reacción de desmetilación. No obstante, es necesario minimizar la temperatura con el fin de maximizar la selectividad para la escisión del grupo 6-metoxi mientras que se evita la formación de subproductos indeseables y especialmente el compuesto 6,3'-dihidroxilo que pudiera surgir de la desmetilación excesiva. Bajo las condiciones de reacción preferidas, será formado un producto selectivamente desalquilado después de agitar la reacción por aproximadamente 2 a 8 horas. Una variación preferida involucra el uso de tioetilato de litio en la cantidad de aproximadamente 15 moles con una mol del sustrato de 6, 3' -dimetoxi en dimetilformamida anhidra bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 107°C por 5 horas. Otros compuestos preferidos de la fórmula I son preparados mediante el reemplazo de las porciones hidroxilo en la posición 6 y/o 3', cuando están presentes, con una porción de la fórmula -O-CO- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -0-S02- (alquilo de 4 a 6 átomos de carbono) por medio de procedimientos bien conocidos. Ver, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 4,358,593. Cuando .se desea un grupo -O-CO ( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , se hace reaccionar un compuesto mono- o dihidroxílico de la fórmula I con un agente tal como cloruro de acilo, bromuro, cianuro, o azida, o con un anhídrido apropiado o anhídrido mixto. Las reacciones son convenientemente llevadas a cabo en un solvente básico tal como piridina, lutidina, quinilina o isoquinolina, o en un solvente de amina terciaria tal como trietilamina, tributilamina, metilpiperidina, y similares. La reacción se puede llevar a cabo también en un solvente inerte tal como acetato de etilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano, dimetoxietano, acetonitrilo, acetona, metiletilcetona, y similares, al cual ha sido agregado al menos un equivalente de un depurador de ácido (excepto como se anota más adelante) , tal como una amina terciaria. Si se desea, pueden ser utilizados los catalizadores de acilación tales como 4-dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina. Ver, por ejemplo, Haslam y colaboradores, Tetrahedron, 36:2409-2433 (1980) . Las presentes reacciones se llevan a cabo a temperaturas moderadas, en el intervalo de aproximadamente -25°C hasta aproximadamente 100°C, frecuentemente bajo una atmósfera inerte tal como gas nitrógeno. Sin embargo, la temperatura ambiente es usualmente adecuada para que se corra la reacción. La acilación de un grupo hidroxilo en la posición 6 y/o en la posición 3' puede también ser realizada por medio de reacciones catalizadas por ácido, de los ácidos carboxílicos apropiados, en solventes orgánicos inertes. Los catalizadores ácidos tales como ácido sulfúrico, ácido polifosfórico, ácido metansulfónico, y similares, son utilizados. Los grupos R1 y/o R3 anteriormente mencionados de los compuestos de la fórmula I pueden también ser proporcionados mediante la formación de un éster activo del ácido apropiado, tal como los esteres formados mediante tales reactivos conocidos como diciclohexilcarbodiimida, acilimidazoles, nitrofenoles , pentaclorofenol, N-hidroxisuccinimida, y 1-hidroxibenzotriazol . Ver, por ejemplo, Bull. Chem. Soc. Japón, 38:1979 (1965), y Chem. Ver., 788 y 2024 (1970) . Cada una de las técnicas anteriores que proporcionan las porciones -O-CO- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) se llevan a cabo en solventes como se discutió anteriormente. Aquellas técnicas que no producen un producto ácido en el curso de la reacción, no explican el uso de un depurador de ácido en la mezcla de reacción. Cuando se desea un compuesto de la fórmula I en el cual el grupo hidroxilo en la posición 6 y/o en la posición 3' de un compuesto de la fórmula I se convierte a un grupo de la fórmula -0-S02- (alquilo de 4 a 6 átomos de carbono) , el compuesto mono- o dihidroxílico se hace reaccionar con, por ejemplo, un anhídrido sulfónico o un derivado del ácido sulfónico apropiado tal como un cloruro de sulfonilo, bromuro, o sal de sulfonilamonio, como es notado por King y Monoir, J. Am. Chem. Soc, 97:2566-2567 (1975). Tales reacciones se llevan a cabo bajo condiciones como se proporcionan anteriormente en la discusión de la reacción con los haluros de ácido, y similares. El término "solvato" representa un agregado que comprende una o más moléculas del soluto, tal como un compuesto de la fórmula I, con una o más moléculas del solvente. Aunque la forma de base libre de los compuestos de la fórmula I puede ser utilizada en los métodos de la presente invención, se prefiere preparar y utilizar una forma de sal farmacéuticamente aceptable. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere ya sea a las sales por adición de ácido o de base las cuales son conocidas como no tóxicas y son comúnmente utilizadas en la literatura farmacéutica. Las sales farmacéuticamente aceptables tienen en general características de solubilidad mejoradas en comparación al compuesto a partir del cual éstas se derivan, y de este modo son frecuentemente más apropiadas para la formulación como líquidos o emulsiones. Los compuestos utilizados en los métodos de • esta invención, forman principalmente sales por adición de ácido, farmacéuticamente aceptables, con una amplia variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos, e incluyen las sales fisiológicamente aceptables las cuales son frecuentemente utilizadas en la química farmacéutica. Tales sales son también parte de esta invención. Los ácidos inorgánicos típicos utilizados para formar tales sales incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico, y similares. Las sales derivadas de los ácidos orgánicos, tales como los ácidos alifáticos mono- y dicarboxilicos , los ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, los ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcandioicos , los ácidos aromáticos, los ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, pueden también ser utilizados. Tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen de este modo las sales de acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, naftalen-2-benzoato, bromuro, isobutirato, fenilbutirato, ß-hidroxibutirato, butin-1, -dioato, hexin-1 , 4-dioato, caproato, caprilato, cloruro, cinnamato, citrato, formiato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato, fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito, sulfonato, bencensulfonato, p-bromofenilsulfonato, clorobencensulfonato, etansulfonato, 2-hidroxietansulfonato, metansulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, p-toluensulfonato, xilensulfonato, tartrato, y similares. Una sal preferida es la sal de clorhidrato. Las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables son típicamente formadas mediante la reacción de un compuesto de la fórmula I con una cantidad equimolar o en exceso de un ácido. Los reactivos se combinan en general en un solvente mutuo tal como éter dietílico o acetato de etilo. La sal se precipita normalmente de la solución dentro de aproximadamente una hora a 10 días, y puede ser aislada mediante filtración, o el solvente puede ser eliminado por medios convencionales. La presente invención, proporciona además las formulaciones farmacéuticamente aceptables para administrarse a un mamífero, incluyendo humanos, en necesidad de tratamiento, el cual comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Como se utiliza en la presente, el término "cantidad efectiva" significa una cantidad de compuesto de la presente invención que es capaz de inhibir, aliviar, mejorar, tratar, o prevenir los síntomas adicionales en mamíferos, incluyendo humanos, que sufren de escasez de estrógeno, por ejemplo, en menopausia y ovariectomía, o la estimulación inapropiada con estrógeno tal como fibrosis uterina o endometriosis , o que sufren de proliferación de células del músculo liso aórtico o restenosis. En el caso de los cánceres dependientes del estrógeno, el término "cantidad efectiva" significa la cantidad de compuesto de la presente invención que es capaz de aliviar, mejorar, inhibir el desarrollo del cáncer, tratar, o prevenir el cáncer y/o sus síntomas en mamíferos, incluyendo humanos . Por "formulación farmacéuticamente aceptable" se entiende que el portador, diluyente, excipientes y la sal deben ser compatibles con el ingrediente activo (un compuesto de la fórmula I) de la formulación, y no dañino para el recipiente de los mismos. Las formulaciones farmacéuticas pueden ser preparadas mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden ser formulados con excipientes, diluyentes, o portadores comunes, y formados en tabletas, cápsulas y similares. Los ejemplos de excipientes, diluyentes y portadores que son adecuados para tales formulaciones incluyen los siguientes: rellenadores y extensores tales como almidón, azúcares, manitol, y derivados silícicos; agentes aglutinantes tales como carboximetilcelulosa y otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina, y polivinilpirrolidona; agentes humectantes tales como glicerol; agentes desintegradores tales como agar agar, carbonato de calcio, y bicarbonato de sodio; agentes para retardar la disolución tales como parafina; aceleradores de la resorción tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes activos de superficie tales como alcohol cetílico, monoestearato de glicerol; portadores absortivos tales como caolín y bentonita; y lubricantes tales como talco, estearato de calcio y magnesio y polietilenglicoles sólidos. Las formas farmacéuticas finales pueden ser: pastillas, tabletas, polvos, trociscos, jarabes, aerosoles, sacos, bolsitas, elíxires, suspensiones, emulsiones, ungüentos, supositorios, soluciones inyectables estériles, o polvos envasados estériles, y similares, dependiendo del tipo de excipiente utilizado . Además, los compuestos de esta invención son muy adecuados para la formulación como formas de dosis de liberación sostenida. Las formulaciones pueden también ser constituidas de modo que liberen el ingrediente activo únicamente o preferentemente en un sitio particular del tracto intestinal, posiblemente en un periodo de tiempo. Tales formulaciones podrían involucrar recubrimientos, envolturas, o matrices protectoras las cuales pueden ser elaboradas a partir de sustancias poliméricas o ceras . La dosis particular de un compuesto de la fórmula I requerida para tratar, inhibir, o prevenir los síntomas y/o la enfermedad de un mamífero, incluyendo humanos, que sufren de las enfermedades anteriores de acuerdo a esta invención, dependerá de la enfermedad particular de los síntomas y de la severidad. La dosis, las rutas de administración, y la frecuencia de dosificación son decididas mejor por el médico que atiende. En general, las dosis aceptadas y efectivas serán de 15 mg a 1000 mg, y más típicamente de 15 mg a 80 mg. Tales dosis serán administradas a un paciente en necesidad de tratamiento de una a tres veces al día o tan frecuentemente como sea necesario para la eficacia, y por periodos de al menos dos meses, más típicamente por al menos seis meses, o crónicamente. Como una modalidad adicional de la invención, los compuestos de la fórmula I pueden ser administrados junto con una cantidad efectiva de un agente terapéutico adicional, incluyendo pero no limitado a estrógeno, progestina, compuestos de benzotiofeno que tienen inclusive raloxifeno, compuestos de naftilo que tienen actividad antiestrogénica, compuestos de bisfosfonato tales como alendronato y tiludronato, hormona paratiroidea (PTH) , incluyendo las formas truncada y/o recombinante de PTH tales como, por ejemplo, PTH (1-34), .calcitonina, proteínas morfogénicas óseas (BMPs), o combinaciones de los mismos. Las diferentes formas de estos agentes terapéuticos adicionales disponibles, así como las diversas utilidades asociadas con los mismos y los regímenes de dosificación aplicables, son bien conocidos por aquellos de experiencia en la técnica. Diversas formas de estrógeno y progestina son comercialmente disponibles. Como se utiliza en la presente, el término "estrógeno" incluye los compuestos que tienen actividad estrogénica y agentes basados en estrógeno. Los compuestos estrogénicos útiles en la práctica de la presente invención incluyen, por ejemplo, estradiol, estrona, estriol, equilina, equilenina, cipionato de estradiol, valerato de estradiol, etinil-estradiol, fosfato de poliestradiol, estropipato, dietilestibestrol, dienestrol, clorotrianiseno, y mezclas de los mismos. Los agentes basados en estrógeno incluyen, por ejemplo, 17-a-etinilestradiol (0.01-0.03 mg/día), mestranol (0.05-0.15 mg/día), y hormonas estrogénicas conjugadas tales como Premarin® (Wyeth-Ayerst; 0.2-2.5 mg/día). Como se utiliza en la presente, el término "progestina" incluye los compuestos que tienen, actividad progestacional tales como, por ejemplo, progesterona, noretinodrel, norgestrel, acetato de megestrol, noretindrona, agentes basados en progestina, y similares. Los agentes basados en progestina incluyen, por ejemplo, medroxiprogesterona tal como Provera® (Upjohn; 2.5-10 mg/día), noretilnodrel (1.0-10.0 mg/día), y noretindrona (0.5- 2.0 mg/día). Un compuesto preferido basado en estrógeno es el Premarin®, y el noretilnodrel y noretindrona son agentes preferidos basados en progestina. El método de administración de cada agente basado en estrógeno y en progestina es consistente con aquel conocido en la técnica. Las formulaciones siguientes se dan para fines de ilustración, y no se pretende que sean limitantes de ningún modo. Los ingredientes activos totales en tales formulaciones comprenden de 0.1% a 99.9% en peso de la formulación. El término "ingrediente activo" significa un compuesto de la fórmula I .

Formulación 1: Cápsulas de Gelatina Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente Activo 0.1-1000 Almidón NF 0-500 Polvo de almidón fluible 0-500 Silicona fluida 350 0-15 centistokes Los ingredientes se mezclan, se hacen pasar a través de un tamiz de malla norteamericana No. 45, y se llenan dentro de cápsulas de gelatina dura.

Formulación 2: Tabletas Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente Activo 2.5-1000 Almidón 10-50 Celulosa, microcristalina 10-20 Polivinilpirrolidona (como 5 solución al 10% en agua) Carboximetilcelulosa de sodio 5 Estearato de magnesio 1 Talco 1-5 El ingrediente activo, el almidón, y la celulosa se hacen pasar a través de un tamiz de malla norteamericano No. 45, y se mezclan perfectamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos , resultantes los cuales se hacen pasar luego a través de un tamiz de malla norteamericano No. 14. Los granulos producidos de este modo son secados a 50-60°C y se hacen pasar a través de un tamiz de malla norteamericano No. 18. La carboximetilcelulosa de sodio, el estearato de magnesio, y el talco, pasados previamente a través de un tamiz de malla norteamericano No. 60, se agregan a los granulos anteriores y se mezclan perfectamente. El material resultante se comprime en una máquina formadora de tabletas, para producir las tabletas.

Formulación 3: Aerosol Ingrediente Peso % Ingrediente Activo 0.25 Etanol 29.75 Propelente 22 70.00 ( clorodifluorometaño ) Total 100.00 El ingrediente activo se mezcla con etanol y la mezcla se agrega a una porción del propelente 22, se enfría hasta -30°C y se transfiere a un dispositivo de llenado. La cantidad requerida es luego alimentada a un recipiente de acero inoxidable y diluida con el resto del propelente. Las unidades de válvula son luego ajustadas al recipiente.

Formulación 4: Supositorios Ingrediente Peso Ingrediente Activo 150 mg Glicéridos de ácido graso 3000 mg saturado El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz de malla norteamericano No. 60 y se suspende en los glicéridos de ácido graso, los cuales habían sido calentados previamente hasta su punto de fusión. La mezcla se vacía en un molde para supositorios y se deja enfriar.

Formulación 5: Suspensión Suspensiones que contienen cada una 0.1-1000 mg de un compuesto de la fórmula I por dosis de 5 mi.

Ingrediente Peso Ingrediente Activo 0.15-1000 mg Carboximetilcelulosa de sodio 50 mg Jarabe 1.25 mi Solución de ácido benzoico 0.10 mi (0.1 M) Sabor c.s.

Color c.s. Agua purificada hasta un Total 5 mi total de Un compuesto de la fórmula I se hace pasar a través de un tamiz de malla norteamericano No. 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa de sodio y el jarabe para formar una pasta suave. La solución de ácido benzoico, el saborizante, y el color se diluyen en agua y se agregan, y la mezcla se agita perfectamente. Se agrega agua adicional para llevar la formulación hasta el volumen final. Los siguientes ejemplos y preparaciones se proporcionan para elucidar mejor la práctica de la presente invención y no deben ser interpretados de ningún modo como limitantes del alcance de la misma. Aquellos expertos en la técnica reconocerán que pueden ser realizadas diversas modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en la especificación son indicadoras del nivel de aquellos de experiencia en la técnica a la cual pertenece la presente invención.

EJEMPLOS Los datos de RMN (Resonancia Magnética Nuclear) para los siguientes Ejemplos fueron generados en un instrumento de RMN GE de 300 Megahertz, y se utilizó d-6 DMSO anhidro como el solvente, a no ser que se indique de otro modo.

Preparación 1 Acido 2 , 4-di- ( 3-metoxi fenil ) utírico Una solución de 50.68 g (305 mmol) del ácido 3-metoxi fenilacético en 1.4 1 de tetrahidrofurano anhidro se preparó y se enfrió a -70°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Lentamente se agregaron 400 mi de n-butil-litio 1.6 M (640 mmol) y la solución se dejó en agitación por dos horas a -70°C. Se agregó luego una solución de 72.1 g (335 mmol) de bromuro de 2- (3-metoxifenil) etilo en 100 mi de tetrahidrofurano,-y la reacción se dejó proceder por dieciséis horas, mientras se calentaba lentamente hasta la temperatura ambiente. El solvente se eliminó mediante evaporación a vacío. El residuo se volvió a disolver en una solución de 50 mi de NaOH 5 N y 450 mi de agua, y se agitó por una hora. La solución acuosa se extrajo tres veces con éter. La solución acuosa se acidificó con la adición de 150 mi de HCl 5 N y el producto se extrajo tres veces con cloroformo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron mediante filtraron a través de sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó mediante evaporación. Esto produjo 90 g del compuesto del título como un aceite claro.

Preparación 2 2- (3-metoxifenil) -6-metoxi-l-tetralona Se preparó una solución de 90 g (300 mmol) de ácido 2, 4-di- (3-metoxifenil) butírico en 1.5 1 de cloruro de metileno, y se agregaron lentamente 62.4 g (300 mmol) de PC15 (pentacloruro de fósforo) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno por cuatro horas. El solvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se agitó con 100 mi de carbonato ácido de sodio acuoso y la suspensión se extrajo tres veces con cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, y se evaporaron hasta sequedad. El producto se cristalizó a partir de 2-propanol a -70°C y luego dos veces a partir de metanol a -70°C. Esto produjo 65 g del compuesto del título como un sólido de color quemado con un punto de fusión de 81-82°C.

* Preparación 3 l-acetiloxi-2- (3-metoxifenil) -6-metoxi-3, 4- dihidronaftaleno Se preparó una suspensión de 47 g (167 mmol) de 2- ( 3-metoxifenil ) - 6-metoxi-l-tetralona y 4.7 g del acidó p-toluensulfónico monohidratado en 470 mi de acetato de isopropenilo . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por cuarenta y ocho horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejo enfriar y se agregaron 10 g de carbonato ácido de sodio, la solución se vació en 500 mi de una solución acuosa de carbonato ácido de sodio. La solución acuosa se extrajo tres veces con porciones de 200 mi de acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, y se evaporó hasta obtener un aceite obscuro. Esto produjo 52.7 g del compuesto del título.

Preparación 4 l-acetiloxi-2- (3-metoxifenil) -6-metoxinaftaleno Se preparó una solución de 52.7 g (162 mmol) de l-acetiloxi-2- (3-metoxifenil) -6-metoxi-3, 4-dihidronaftaleno y 36.9 g (162 mmol) de DDQ en 500 mi de p-dioxano. La solución se calentó a reflujo por dos horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó enfriar y el solvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se extrajo mediante agitación en cloroformo por dieciséis horas, luego se filtró para eliminar el material insoluble. El extracto de cloroformo se purificó adicionalmente mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida con cloroformo. Esto dio como resultado un aceite rojo, el cual se suspendió en metanol y se cristalizó a -70°C. Esto produjo 46.5 g del compuesto del título como un sólido de bajo punto de fusión.

Preparación 5 l-hidroxi-2- ( 3-metoxifenil ) - 6-metoxinaftaleno Se preparó una suspensión de 46.5 g de 1-acetiloxi-2- ( 3-metoxifenil ) -6-metoxinaftaleno y 40 mi de ácido clorhídrico 5 N en 400 mi de metanol. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por once horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta obtener un aceite claro. Este produjo 38.6 g del compuesto del título. PMR: (CDC13) 8.19 ppm (d, J = 9.1 Hz, 1H) ; 7.51-6.94 ppm (m, 8H) ; 5.91 ppm (s, 1H) ; 3.94 ppm (s, 3H) . MS (ESPECTRO DE MASA) : m/e = 280 (M) FD EA: Calculado para C?8H?603: C, 77.12; H, 5.75 Encontrado: C, 76.91; H, 5.81.

Preparación 6 l-h.idroxi-2- ( 3-metoxi fenil) naftaleno De una manera análoga a las Preparaciones 1- 5, se preparó el compuesto del título. PMR: 8.30 ppm (m, 1H) ; 7.80 ppm ( , 1H) ; 7.57-7.45 ppm (m, 4H) ; 7.40 ppm (d, J=7.1 Hz, 1H) ; 7.35 ppm (d, J=6.0 Hz, 1H) ; 7.06 ppm (s, 1H) ; 6.97 ppm (dd, J=6.0 Hz, 1H).; 6.00 ppm (s, 1H) ; 3.90 ppm (s, 1H) . MS: m/e=250 (M) FD EA: Calculado para C?7H?4O2-0.21 mol EtOAc: C, 79.52; H, 5.93 Encontrado: C, 79.72; H, 5.63 Preparación 7 1- (4-formilfenoxi) -2- (3-metoxifenil) -6- metoxinaftaleno Se preparó una solución de 9.8 g (35 mmol) de l-hidroxi-2- (3-metoxifenil) -6-metoxinaftaleno en 490 mi de DMF bajo una atmósfera de nitrógeno, y a esta solución se agregó lentamente 1.47 g (36.8 mmol) de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral. Después de diez minutos, se agregaron 7.5 mi (70 mmol) de 4-fluorobenzaldehído, y la mezcla de reacción se calentó a 70°C por sesenta y cuatro horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó con sulfato de sodio y se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida con acetato de hexilo-hexano (1:9) (v/v) . El producto final se purificó adicionalmente mediante cristalización a partir de metanol. Esto produjo 2.4 g del compuesto del título como un sólido de color quemado, p.f. 145-146°C. PMR: (CDC13) 9.80 ppm (s, 1H) ; 7.79 ppm (d, J=9.2 Hz, 1H) ; 7.75 ppm (d, J=8.8 Hz, 1H) ; 7.67 ppm (d, J=8.9 Hz, 2H) ; 7.58 ppm (d, J=8.4 Hz, 1H) ; 7.31-7.05 ppm (m, 5H) ; 6.86-6.75 ppm (m, 3H) ; 3.95 ppm (s, 3H) ; 3.72 ppm (s, 3H) . MS: m/e=384 (M) FD EA: Calculado para C25H2o04 : C, 78.11; H, 5.24. Encontrado: C, 78.26; H, 5.33.

Preparación 8 1- (4-for ilfenoxi) -2- (3-metoxi fenil) naftaleno De una manera similar a aquella utilizada en la Preparación 7, se preparó el compuesto del título.

PMR: (CDC13) 9.90 ppm (s, 1H) ; 7.90-7.83 ppm (m, 2H) ; 7.70 ppm (d, J=8.0 Hz, 1H) ; 7.35-7.20 ppm (m, 4H) ; 7.58-7.43 ppm (m, 2H) ; 7.58 ppm (d, J=8.4 Hz, 1H) ; 7.10 ppm (m, 2H) ; 6.80 ppm (d, J=8.0 Hz, 2H) ; 3.80 ppm (s, 3H) . MS: m/e=354 (M) FD EA: Calculado para C24H?8O3-0.2 mol EtOAc: C, 86.06; H, 5.31. Encontrado: C, 80.17; H, 5.29.

Preparación 9 1- (4-hidroxifenoxi) -2- (3-metoxifenil) -6- metoxinaftaleno 2.3 g (6 mmol) de 1- ( 4-formilfenoxi ) -2- ( 3-metoxifenil) -6-metoxinaftaleno se suspendió en 15 mi de metanol y se agregaron 1.7 mi (9 mmol) de peróxido de hidrógeno al 30%. A la mezcla en agitación, se agregó lentamente 0.76 mi de ácido sulfúrico concentrado. Se agregaron 30 mi adicionales de metanol y la reacción se dejó proceder por cuarenta y ocho horas. La reacción se neutralizó con solución de carbonato ácido de sodio y se extrajo con cloroformo. El cloroformo se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, y se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida con cloroformo. Esto produjo 1.6 g del compuesto del título como un polvo amorfo de color quemado, p.f. 125-126°C. PMR: 8,.9 ppm (s, 1H) ; 7.78 ppm (d, J=8.1 Hz, 1H) ; 7.70 ppm (d, J=9.0 Hz, 1H) ; 7.57 ppm (d, J=8.4 Hz, 1H) ; 7.39 ppm (t, J=9.0 Hz, 1H) ; 7.19-7.05 (m, 3H) ; 6.80 ppm (d, J=8.9 Hz, 1H) ; 6.50 ppm (q, J=8.9 Hz, 4H) ; 3.85 ppm (s, 3H) ; 3.64 ppm (s, 3H) . S: m/e=372 (M) FD EA: Calculado para C24H20O : C, 77.40; H, 5.41. Encontrado. C, 77.69; H, 5.30.

Preparación 10 l-(4-hidroxifenoxi)-2- (3-metoxi fenil) naftaleno De una manera similar a aquella utilizada en la Preparación 9, el compuesto del título se preparó y se aisló como un aceite claro. PMR: (CDC13) 7., 90 ppm (d, J=8.0 Hz, 1H) ; 7.87 ppm (d, J=7.0 Hz, 1H) ; 7.80 ppm (d, J=8.0 Hz, 1H) ; 7.60 ppm (d, J=8.0 Hz, 1H) ; 7.50-7.40 ppm (m, 3H) ; 7.10 ppm ( , 2H) ; 6.80 ppm (d, J=8.0 Hz, 1H) ; 6.60 ppm (s, 4H) ; 4.40 ppm (s, 1H) ; 3.70 ppm (s, 3H) . MS: m/e=342 (M) FD EA: Calculado para C23H?8O3-0.5 mol EtOAc: C, 77.70; H, 5.74. Encontrado: C, 77.93; H, 5.82.

Ejemplo 1 Clorhidrato de l-[4-[2- ( 1-piperidinil ) etoxijfenoxi]-2- ( 3-metoxi fenil ) - 6-metoxinaftaleno Se preparó una solución de 1.5 g (4 mmol) de 1- (4-hidroxifenoxi) -2- ( 3-metoxi fenil ) -6-metoxinaftaleno en 40 mi de dimetilformamida. A esta solución se agregaron 920 mg (5 mmol) de clorhidrato de cloroetilpiperidina y 5.2 g (16 mmol) de Cs2C03, la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno por dieciséis horas. Los solventes se eliminaron mediante evaporación y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, luego con salmuera, se secó con sulfato de sodio, y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en 10 mi de metanol y se agregó 1 mi de ácido clorhídrico 5 N'. Los solventes se eliminaron mediante evaporación y el producto cristalizó a partir de acetato de etilo. Esto produjo 1.8 g del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 161-162°C. PMR: 10.43 ppm (s amplio, 1H) ; 7.81 ppm (d, J=8.3 Hz, 1H) ; 7.67 ppm (d, J=9.0 Hz, 1H) ; 7.59 ppm (dd, J=8.8, 1.1 Hz, 1H) ; 7.41 ppm (d, s, 1H) ; 7.24 ppm (t, J=7.8 Hz, 1H) ; 7.18-7.06 ppm (m, 3H) ; 6.88-6.75 ppm (m, 3H) ; 6.59 ppm (dd, J=8.8, 1.1 Hz, 2H) ; 4.22 ppm (t, J=4.3 Hz, 2H) ; 3.85 ppm (s, 3H) ; 3.65 ppm (s, 3H) ; 3.47-3.22 ppm (m, 4H) ; 2.98-2.79 ppm (m, 2H) ; 1.83-1.57 ppm (m, 5H) ; 1.39-1.22 ppm (m, 1H) . MS: m/e=483 (M-HC1) FD EA: Calculado para C3?H33N04-HCl : C, 71.60; H, 6.59; N, 2.69. Encontrado: C, 71.87; H, 6.43; N, 2.76.

Ejemplo 2 Clorhidrato de l-[4-[2- (1-piperidinil) etoxijfenoxiJ-2- (3-metoxi fenil) naftaleno De una manera similar a aquella utilizada en el Ejemplo 1, el compuesto del título se preparó y se aisló como un polvo cristalino blanco, p.f. 145°C. PMR: (CDC13) 7.90 ppm (dd, J=8.0 Hz, 2H) ; 7.80 ppm (d, J=9.0 Hz, 1H) ; 7.60 ppm (d, J=8.0 Hz, 2H) ; 7.48-7.44 ppm (m, 3H) ; 7.20 ppm (d, J=7.0 Hz, 2H) ; 7.10 ppm (d, J=7.0 Hz, 2H) ; 6.80 ppm (d, J=9.0 Hz, 1H) ; 6.60 ppm (s, 3H) ; 4.40-4.30 ppm (m, 2H) ; 3.70 ppm (s, 3H) ; 3.60-3.50 ppm (m, 1H); 3.20 ppm (m, 2H) ; 2.80-2.60 ppm ( , 2H) ; 2.30-2.10 ppm ( , 2H) ; 1.90-1.80 ppm (m, 3H) ; 1.70-1.60 ppm (m, 2H) ; 1.50-1.30 ppm (m, 1H) . MS: m/e=453 (M-HCl) FD EA: Calculado para C30H3?NO3-HCl : C, 73.53; H, 6.58; N, 2.86. Encontrado: C, 73.31; H, 6.73; N, 3.05.

Ejemplo 3 Clorhidrato de l-[4-[2- (1-piperidinil) etoxijfenoxiJ-2- (3-hidroxifenil) -6-hidroxinaftaleno Se preparó una solución de 1.5 g (2.9 mmol) del clorhidrato del l-[4-[2-(l-piperidinil) etoxijfenoxiJ-2- ( 3-metoxifenil ) -6-metoxinaftaleno en 30 mi de cloruro de metileno y la solución se enfrió a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. A esta solución se agregó 1.09 mi (2.89 g, 11.5 mmol) de tribromuro de boro (BBr3) y la reacción se dejó proceder por dos horas a 0°C. La reacción se apagó mediante la adición de solución acuosa de carbonato ácido de sodio (50 mi) . La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El residuo se suspendió en tetrahidrofurano y se filtró. Al filtrado se agregó 1 mi de ácido clorhídrico 5 N y los solventes se eliminaron mediante evaporación. Esto produjo 0.99 g del compuesto del título como un polvo amorfo de color quemado. PMR: 9.90 ppm (s, 1H) ; 9.88 ppm (s amplio, 1H) ; 9.3 ppm (s, 1H) ; 7.65 ppm (d, J=8.4 Hz, 1H) ; 7.60 ppm (d, J=8.8 Hz, 1H) ; 7.45 ppm (d, J=8.7 Hz, 1H) ; 7.17 ppm (s, 1H) ; 7.14-7.01 ppm (m, 2H) ; 6.99-6.92 ppm (m, 2H) ; 6.77 ppm (d, J=8.8 Hz, 2H) ; 6.68-6.54 ppm (m, 3H) ; 4.18 ppm (t, J=4.7 Hz, 2H) ; 3.47-3.18 ppm (m, 4H) ; 2.98-2.81 ppm ( , 2H) ; 1.81-1.58 ppm ( , 5H) ; 1.38-1.22 ppm (m, 1H) . MS: m/e=455 (M-HC1) FD EA: Calculado para C29H29N04-HC1 ; C, 70.80; H, 6.15; N, 2.85. Encontrado: C, 70.68; H, 6.29; N, 2.65.

Ejemplo 4 Clorhidrato de l-[4-[2- ( 1-piperidinil ) etoxijfenoxiJ-2- ( 3-hidroxi fenil ) naftaleno De una manera similar a aquella utilizada en el Ejemplo 3, el compuesto del título se preparó y se aisló como un sólido cristalino blanco, p.f. 194- 195°C. PMR: (MeOD-d4) 7.96-7.84 ppm (m, 2H) ; 7.80 ppm (d, J=8.0 Hz, 1H) ; 7.50 ppm (d, J08.0 Hz, 1H) ; 7.50-7.40 ppm (m< 3H) ; 7.12-7.09 ppm (dd, J=8.0 Hz, 1H) ; 7.00- 6.90 ppm (m, 2H) ; 4.70 ppm (s, 1H) ; 4.20-4.10 ppm (m, 1H) ; 3.50-3.40 ppm (m, 2H) ; 3.40-3.20 ppm (m, 4H) ; 1.90-1.70 ppm (m, 4H) ; 1.80-1.60 ppm (m, 2H) . MS: m/e=439 (M-HC1) FD EA: Calculado para C29H29N03-HC1 : C, 73.17; H, 6.35; N, 2.94. Encontrado: C, 72.88; H, 6.31; N, 2.90.

Ejemplo 5 l-[4-[2- (1-piperidinil) etoxijfenoxiJ-2- (3- hidroxifenil) -6-metoxinaftaleno Una solución del clorhidrato de l-[4-[2-(l-piperidinil) etoxijfenoxiJ-2- ( 3-metoxifenil ) -6-metoxinaftaleno (0.500 g, 0.96 mmol) en 20 mi de cloruro de metileno anhidro bajo atmósfera de nitrógeno, se enfrió en un baño de acetonitrilo-hielo seco a -20°C. Se agregó gota a gota tribromuro de boro (1.44 mmol) en 3 minutos mediante una jeringa como una solución 1 M (1.44 mi) también en cloruro de metileno. La mezcla resultante se dejó calentar hasta 0°C y se agitó por 2 horas. La reacción se vació luego en una solución agitada de carbonato ácido de sodio saturado, frío (100 mi) y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 mi) .

Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (sulfato de magnesio), y se concentraron hasta obtener una espuma aceitosa. La base libre cruda se purificó mediante cromatografía radial utilizando metanol/cloruro de metileno 5/95. Las fracciones apropiadas fueron combinadas y concentradas a vacío para proporcionar 220 mg (49%) de l-[4-[2-(l-piperidinil) etoxijfenoxiJ-2- (3-hidroxifenil) -6-metoxinaftaleno como un sólido cristalino blanco, p.f. 170-171°C. PNMR: d 9.36 (s, 1H) ; 7.77 (d, J=8.6 Hz, 1H) ; 7.68 (d, J=9.2 Hz, 1H) ; 7.53 (d, J=8.6 Hz, 1H) ; 7.39 (d, j=2.4 Hz, 1H) ; 7.09 (m, 2H) ; 6.93 (m, 2H) ; 6.69 (d, J-9.1 Hz, 2H) ; 6.61 (m, 1H) ; 6.52 (d, J=9.1 Hz, 2H) ; 3.84 (t, J=6.0 Hz, 2H) ; 3.83 (s, 3H) ; 2.51- (t, J=6.0 Hz, 2H) ; 2.25-2.40 (m, 4H) ; 1.35-1.45 (m, 4H) ; 1.25-1.35 (m, 2H) . Análisis Calculado para C3oH31 ?4 : C, 76.73; H, 6.65; N, 2.98. Encontrado: C, 76.94; H, 6.83; N, 3.26. Para la determinación mediante de análisis de PMR del sitio de desmetilación, el tratamiento del producto en solución de DMSO con varios equivalentes de NaOD en DMSO produjo los siguientes cambios en los desplazamientos químicos: tres señales correspondientes a los dos protones aromáticos que están en posición ort o, y un protón que está en posición para al grupo hidroxilo en la porción 2-arilo, fueron desplazados 0.59, 0.57 y 0.75 ppm en campo alto, respectivamente. En contraste, las señales atribuibles a los protones sobre la porción naftaleno en las posiciones 5 y 7, fueron solo afectadas ligeramente (desplazamiento < 0.2 ppm). Las señales remanentes en el espectro del producto en DMSO permanecieron esencialmente no alteradas por la adición de NaOD. Los desplazamientos descritos anteriormente demuestran que el grupo OH está colocado sobre el anillo de 2-arilo y el grupo metoxi remanente está sobre el anillo de naftaleno (por ejemplo ocurrió la desmetilación selectiva regioselectiva en la porción 2- ( 3-metoxifenilo ) ) .

Ejemplo 6 l-[4-[2- ( 1-piperidinil ) etoxijfenoxiJ-2- (3- metoxifenil) -6-hidroxinaftaleno Una solución de etanotiol (2.85 mi) en dimetilformamida anhidra (25 mi) bajo atmósfera de nitrógeno se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con 20.1 mi de n-BuLi 1.6 M en hexano. La solµción resultante, la cual fue aproximadamente 0.22 M en tioetilato de litio (LiSEt) se dejó calentar a temperatura ambiente antes de su uso. Al clorhidrato de l-[4-[2- ( 1-piperidinil) -etoxijfenoxij-2- (3-metoxifenil) -6-metoxinaftaleno (0.550 g, 1.05 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno, se agregaron 70 mi (15.4 mmol) de solución de LiSEt y la mezcla de reacción resultante se calentó en un baño de aceite a 107°C por 5 horas. La solución amarilla resultante se concentró bajo presión reducida para eliminar la mayor parte del solvente y el concentrado de aceite amarillo se distribuyó entre 300 mi de acetato de etilo y HCl 1 N (100 mi) al cual habían sido agregados 50 g de hielo. El extracto de la capa de acetato de etilo se lavó con 4 porciones de 25 mi de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron hasta obtener un aceite amarillo de olor fétido. El material crudo se purificó en porciones mediante cromatografía radial que empleó 5% de metanol en cloroformo como el solvente de elución. Las fracciones apropiadas se combinaron, se concentraron, y se secaron a vacío para proporcionar 265 mg (53%) del l-[4-[2-(l-piperidinil) etoxijfenoxi]-2- (3-metoxi fenil) -6-hidroxinaftaleno, como una espuma gris. PMR (DMSO-de) d 9.90 (s, 1H) ; 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1H) ; 7.63 (d, J=8.6 Hz, 1H) ; 7.50 (d, J=8.6 Hz, 1H) ; 7.25- 7.16 (m, 2H) ; 7.10-6.95 (m, 3H) ; 6.79 (m, 1H) ; 6.70 (d, J=9.0 Hz, 2H) ; 6.54 (d, J=9.0 Hz, 2H) ; 3.86 (t, J=6.0 Hz, 2H) ; 3.64 (s, 3H) ; 2.52 (t, J=6.0 Hz, 2H) ; 2.25-2.40 ( , 4H) ; 1.35-1.45 (m, 4H) ; 1.25-1.35 (m, 2H) . MS (FD) m/e 470 (M+) Análisis Calculado para C30H3?NO : C, 76.73; H, 6.65; N, 2.98. Encontrado; C, 75.89; H, 6.81; N, 3.01. En un experimento similar a aquel descrito en el Ejemplo 5, el sitio de desmetilación fue determinado mediante análisis de PNMR (Resonancia Magnética Nuclear de Protones) : el tratamiento del producto en solución de DMSO con varios equivalentes de NaOD en DMSO produjo los siguientes cambios en los desplazamientos químicos: Señales correspondientes a los dos protones aromáticos en las posiciones 5 y 7 del anillo de naftaleno (así como otros protones sobre la porción naftaleno) fueron dramáticamente desplazados en campo alto. En contraste, las señales atribuibles a los protones sobre la porción 2-arilo fueron solo ligeramente afectadas (desplazamiento menor de 0.2 ppm) . Las señales remanentes en el espectro del producto en DMSO permanecieron esencialmente no alteradas por la adición de NaOD. Los desplazamientos descritos anteriormente demuestran que el grupo OH es colocado sobre el anillo de naftaleno y el grupo metoxi remanente sobre la porción 2-arilo (por ejemplo ocurrió la desmetilación selectiva regioselectiva en el grupo 7-metoxi) . Las siguientes discusiones ilustran los métodos de uso para los compuestos de la fórmula I en los modelos experimentales o en estudios clínicos.

Estos ejemplos son para fines de ilustración y no se pretende que sean limitantes de ningún modo.

A. Osteoporosis: Los modelos experimentales de la osteoporosis postmenopáusica son conocidos en la técnica. Pertinente para esta invención es el modelo de rata ovariectomizada el cual se proporciona en la Patente Norteamericana No. 5,393,763. Los compuestos de la fórmula I podrían ser activos en este modelo y podrían demostrar un tratamiento efectivo o prevención de la pérdida ósea debida a la carencia de estrógeno . Una demostración adicional del método de tratamiento o prevención de la osteoporosis debido a la carencia de estrógeno podría ser como sigue: podrían ser elegidos cien pacientes, quienes son mujeres postmenopáusicas saludables, de edades entre 45 y 60 años y quienes normalmente podrían ser consideradas como candidatos para la terapia de reemplazo de estrógeno. Esto incluye las mujeres con un útero intacto, quienes han tenido un último periodo menstrual hacía más de seis meses, pero menos de seis años. Las pacientes excluidas para el estudio podrían ser aquellas quienes han tomado estrógenos, progestinas, o corticosteroides seis meses antes del estudio, o quienes han tomado incluso bis-fosfonatos. Cincuenta mujeres (grupo de prueba) podrían recibir de 15 a 80 mg de un compuesto de la fórmula I, por ejemplo, Formulación 1 (anterior), por día. Las otras cincuenta mujeres (grupo control) podrían recibir un placebo equivalente por día. Ambos grupos podrían recibir tabletas de carbonato de calcio (648 mg) por día. El estudio es un diseño de doble ciego. Ninguno de los investigadores ni los pacientes sabrían a cuál grupo está asignado cada paciente. Un examen de línea base de cada paciente incluye la medición cuantitativa del calcio, la creatinina, la hidroxiprolina y las reticulaciones de piridinolina urinarios. Las muestras sanguíneas se miden para los niveles séricos de osteocalcina y fosfatasa alcalina específica del hueso. Las mediciones de línea base incluirían también un examen uterino y determinación de la densidad del mineral óseo mediante absortimetría de fotones. El estudio podría continuar por seis meses, y cada uno de los pacientes podría ser examinado para los cambios en los parámetros anteriores. Durante el curso del tratamiento, los pacientes en el grupo de tratamiento podrían notar un cambio disminuido en los marcadores bioquímicos de la resorción ósea, en comparación al grupo control. También, el grupo de tratamiento podría mostrar poca o ninguna disminución en la densidad mineral ósea en comparación al grupo control. Ambos grupos podrían tener histología uterina similar, indicando que los compuestos de la fórmula I tienen pocos o ningún efecto uterotrófico .

B. Hiperlipidemia: Los modelos experimentales de la hiperlipidemia postmenopáusica son conocidos en la técnica. Concerniente a esta invención es el modelo de rata ovariectomizada el cual se detalla en la Patente Norteamericana No. 5,464,845. Los datos presentados en la Tabla 1 muestran los resultados comparativos entre las ratas ovariectomizadas, ratas tratadas con 17-a-etinilestradiol (EE2) , y ratas tratadas con ciertos compuestos de esta invención.

Aunque EE2 provocó una disminución en el colesterol sérico cuando se administró oralmente a 0.1 mg/kg/día, éste ejerció también un efecto estimulador sobre el útero, de modo que el peso uterino de EE2 fue sustancialmente mayor que el peso uterino de los animales ovariectomizados . Esta respuesta uterina al estrógeno es bien reconocida en la técnica. No solamente los compuestos de la presente invención redujeron el colesterol sérico en comparación a los animales ovariectomizados, sino que también se incrementó el peso uterino a un menor grado que aquellos a los que se les administró EE2. Comparado a los compuestos estrogénicos conocidos en la técnica, el beneficio de la reducción del colesterol sérico al tiempo que disminuye el efecto sobre el peso uterino, es inusual y deseable. Como se expresa en los datos siguientes, la estrogenicidad también fue valorada mediante la evaluación de la respuesta de la infiltración de eosinófilos dentro del útero. Los compuestos de esta invención no provocaron un incremento tan grande en el número de eosinófilos observado en la capa estromal de los úteros de ratas ovariectomizadas. EE2 provocó un incremento sustancial y esperado en la infiltración de eosinófilos.

Los datos presentados en la Tabla 1 reflejan la respuesta por grupo de tratamiento.

Tabla 1 Compuesto Dosis Peso Uterino Eosinófilos Colesterol No. mg/kg3 % Inc" Uterinos Sérico % (Vmax)c Desc.d EE2e 0.1 138.8* 174.3* 88.1* Ejemplo 1 0.01 9.6 2.1 12.1 0.1 21.9 4.8 55.6* 1.0 35.8* 4.8 66.5* Ejemplo 2 0.1 42.7* 4.5 59.6* oase libre) 1.0 43.8* 7.8 66.2* 10.0 37.2* 4.5 59.0* Ejemplo 3 0.1 10.4 4.8 26.3* 1.0 15.3 3.0 45.7* 10.0 3.9 1.2 22.9 Raloxifeno 0.1 23.5 5.4 49.3* mg/kg PO b Incremento porcentual del peso uterino versus los controles ovariectomizados c peroxidasa eosinofílica, Vmax d Disminución del colesterol sérico versus los controles ovariectomizados e 17-a-etinil-estradiol f Raloxifeno clorhidrato de [2- (4-hidroxifenil) -6- hidroxibenzo[b]tien-3-ilJ[4-[2- (1- piperidinil) etoxijfeniljmetanona (ver: Jones, ibid.) • p<.05 • Una demostración adicional del método de tratamiento de la hiperlipidemia debida a la carencia de estrógeno podría ser como sigue: podrían ser elegidos cien pacientes, quienes son mujeres postmenopáusicas saludables, de edades entre 45 y 60 años, y quienes normalmente podrían ser consideradas como candidatos para la terapia de reemplazo de estrógeno. Esto podría incluir mujeres con un útero intacto, quienes no han tenido un periodo menstrual por más de seis meses, pero menor de seis años. Las pacientes excluidas para el estudio podrían ser aquellas quienes han tomado estrógenos, progestinas, o corticosteroides .

Cincuenta mujeres (grupo de prueba) podrían recibir 15 a 80 mg de un compuesto de la fórmula I, por ejemplo, utilizando la Formulación 1, por día. Las otras cincuenta mujeres (grupo control) podrían recibir un placebo equivalente por día. El estudio podría ser un diseño de doble ciego. Ni los investigadores ni los pacientes sabrían a cuál grupo se asigna cada paciente. Un examen de línea base de cada paciente podría incluir la determinación en suero de los niveles de colesterol y de triglicéridos. Al final del periodo de estudio (seis meses), a cada paciente se le podría haber tomado su perfil de lípidos en suero. El análisis de los datos podría confirmar una disminución de los lípidos en suero, por ejemplo, colesterol y/o triglicéridos, en el grupo de prueba versus el control. De lo anterior, se observará que esta invención es una bien adaptada para lograr todos los fines descritos anteriormente en la presente, junto con las ventajas que son inherentes a la invención. Se entenderá que ciertas características y subcombinaciones son de utilidad, y pueden ser empleadas sin referencia a otras características y subcombinaciones. Debido a que pueden ser realizadas 16 muchas posibles modalidades de la invención sin apartarse del alcance de la misma, se debe entender que toda la materia descrita en la presente debe ser interpretada como ilustrativa y no en un sentido limitante.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en lo siguiente:

1. Un compuesto de la fórmula I caracterizado porque R- es -H, -OH, -O(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -OCOAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -0(C0)0Ar donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -OCO(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -0 (CO) 0 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -OSO- (alquilo de 4 a 6 átomos de carbono) ; R' es -H, -F, -Cl, -OH, -0(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -OCOAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -0(CO)?Ar donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -OCO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -0 (CO) O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -0S02 (alquilo de 4 a 6 átomos de carbono) ; R3 y R4 son, independientemente, -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, -0 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -OCOAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -OCO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -O (CO) O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -0S02 (alquilo de 4 a 6 átomos de carbono), con la condición de que únicamente uno de R2, R3 y R4 puede ser hidrógeno; n es 2 ó 3; y R5 es 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-1-pirrolidinilo, dimetil-1-pirrolidinilo, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, o 1-hexametilenimino; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R3 son cada uno -OH.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidroxilo y R es metoxi

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es metoxi y R3 es hidroxilo.

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 2 y R5 es 1-piperidinilo.

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la sal del mismo es la sal de clorhidrato.

7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R3 son cada uno -OH, R5 es piperidinilo, n es 2, y la sal del mismo es la sal de clorhidrato.

8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidroxilo, R3 es metoxi, R3 es piperidinilo, n es 2, y la sal del mismo es la sal de clorhidrato.

9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es metoxi, R3 es hidroxilo, R5 es piperidinilo, n es 2, y la sal del mismo es la sal de clorhidrato.

10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de clorhidrato de l-[4-[2- ( 1-piperidinil ) etoxijfenoxi]-2- (3-metoxifenil) -6-metoxinaftaleno, clorhidrato de l-[4-[2- ( 1-piperidinil ) etoxijfenoxiJ-2- (3-metoxifenil) naftaleno, clorhidrato de l-[4-[2- ( 1-piperidinil ) etoxijfenoxiJ-2- ( 3-hidroxi fenil ) -6-hidroxinaftaleno, clorhidrato de l-[4-[2- ( 1-piperidinil ) etoxijfenoxi]-2- ( 3-hidroxifenil ) naftaleno, clorhidrato de l-[4-[2- ( 1-piperidinil ) etoxijfenoxiJ-2- ( 3-hidroxifenil ) - 6-metoxinaftaleno, y clorhidrato de l-[4-[2- ( 1-piperidinil ) etoxijfenoxi]-2-( 3-met xi fenil ) -6-hidroxinaftaleno.

11. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

12. Un método para inhibir la pérdida ósea o la resorción ósea, caracterizado porque comprende el administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la pérdida ósea o la resorción ósea es debida a la menopausia o a la ovariectomía .

14. Un método de conformidad, con la reivindicación 12, caracterizado porque el paciente es una mujer postmenopáusica.

^ 15. Jn método para disminuir el colesterol en suero, caracterizado porque comprende el administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Un compuesto de la fórmula II II caracterizado porque: R es -H o -OR en el cual R es un grupo protector de hidroxilo; R2a es -H, -F, -Cl, -OH, -0 (alquilo de 1 a 4 átomos " de carbono), -OCOAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -0(C0)0Ar donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -OCO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -0 (CO) 0 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -0S02 (alquilo de" 4 a 6 átomos de carbono ) ; R3a es -H, -F, -Cl, o -OR7 en el cual R7 es un grupo protector de hidroxilo; Ra es -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, -O(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -OCOAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -0(CO)OAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -OCO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -0 (CO) 0 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -0S02 (alquilo de 4 a 6 átomos de carbono) , con la condición de que únicamente uno de R2a, R3 y R4a puede ser hidrógeno; R5 es -OH, -COW, o -0(CO)W; y W es -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo .

17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque Rla es -OR6 y R2a es -OR7.

18. Un compuesto de la fórmula III III caracterizado porque: Rla es -H o -OR5 en el cual R5 es un grupo protector de hidroxilo; R2a es -H, -F, -Cl, -OH, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -OCOAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -0(CO)OAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -OCO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -O (CO) O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -OS02 ( alquilo de 4 a 6 átomos de carbono) ; , 3a y R son, independientemente, -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -OCOAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, 0(CO)Ar donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -OCO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -O (CO) O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -0S02 (alquilo de 4 a 6 átomos de carbono), con la condición de que únicamente uno de R2a, R3a, y R4a puede ser hidrógeno.

19. Un compuesto de la fórmula IV IV caracterizado porque: Rla es -H o -OR6 en el cual R6 es un grupo protector de hidroxilo; R2a es -H, -F,- Cl, -OH, -0 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -OCOAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -OCO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -0 (CO) O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -0S02 (alquilo de 4 a 6 átomos de carbono) ; R3a es -H, -F, -Cl, o -OR7 en el cual R7 es un grupo protector de hidroxilo; ,4a es -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, -O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -OCOAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -0(CO)OAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -OCO(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -O (CO) O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -OS02 (alquilo de 4 a 6 átomos de carbono) , con la condición de que únicamente uno de R2a, R3a y R4a puede ser hidrógeno; R8 es -OH o -OCO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mi smo .

20. Un compuesto de la fórmula VI VI caracterizado porque: Raa es -H o -OR6 en el cual R6 es un grupo protector de hidroxilo; R2a es -H, -F,- Cl, -OH, -0 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -OCOAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -0(C0)0ar donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -OCO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -0 (CO) 0 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -0S02 (alquilo de 4 a 6 átomos de carbono) ; R3a es -H, -F, -Cl, o -OR7 en el cual R7 es un grupo protector de hidroxilo; R4a es -H, -F, -Cl, -CH3, -OH, -O(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -OCOAr donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -0(C0)0Ar donde Ar es fenilo o fenilo sustituido, -OCO (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -0 (CO) 0 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -0S02 (alquilo de 4 a 6 átomos de carbono) , con la condición de que únicamente uno de R2a, R3a_ y R4a puede ser hidrógeno; y Q es un grupo saliente; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo .