MXPA99001760A - Benzotiofenos amorfos, metodos de preparacion y metodos de uso - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona una forma amorfa de un compuesto de fórmula (I). También se proporcionan métodos para preparar el material, asícomo métodos para usar el mismo.

Description

BENZOTIOFENOS AMORFOS, MÉTODOS DE PREPARACIÓN Y MÉTODOS DE USO La osteoporosis describe un grupo de enfermedades que surgen a partir de diversas etiologías, pero que se caracterizan por la perdida neta de masa ósea por unidad de volumen. La consecuencia de esta perdida de masa ósea y la fractura del hueso resultante es la falla del esqueleto para proporcionar soporte adecuado al cuerpo. Uno de los tipos más comunes de osteoporosis se asocia con la menopausia. La mayoría de las mujeres pierden de aproximadamente 20% a aproximadamente 60% de la masa ósea en el compartimento trabecular del hueso dentro de 3 a 6 años después del cese de la menstruación. Esta perdida rápida se asocia en general con un aumento de la resorción y formación ósea. Sin embargo, el ciclo de resorción es más dominante y el resultado es una perdida neta de masa ósea. La osteoporosis es una enfermedad común y seria entre las mujeres postmenopáusicas .

Hay un estimado de 25 millones de mujeres solamente en los Estados Unidos que son afligidas con esta enfermedad. Los resultados de osteoporosis son personalmente dañinos, y también dan cuenta una perdida REF.: 29373 económica grande debido a su cronicidad y la necesidad de apoyo extensivo y de larga duración (hospitalización y enfermera en casa) para las secuelas de la enfermedad. Esto es especialmente cierto en los 5 pacientes mas viejos. Adicionalmente, aunque la osteoporosis en genera no se piensa como una condición que amenaza la vida, una tasa de mortalidad de 20% a 30% se relaciona a fracturas de cadera en las mujeres de mas edad. Un gran porcentaje de esta tasa de 0 mortalidad puede asociarse directamente con ^^ osteoporosis postmenopáusica .

El tejido más vulnerable en el hueso a los efectos de la osteoporosis postmenopáusica es el hueso trabecular. Este tejido se refiere a menudo como hueso 5 esponjoso o canceloso y se concentra particularmente ^^ cerca de las extremidades del hueso (cerca de las articulaciones) y en las vertebras de la espina dorsal.

El tejido trabecular se caracteriza por pequeñas estructuras osteoideas que se interconectan una con 0 otra, asi como el tejido cortical mas sólido y denso que forma la superficie externa y el eje central del hueso. Esta red interconectada de trabéculos da soporte lateral a la estructura lateral externa y es critica para la resistencia biomecánica de la estructura global. En la osteoporosis postmenopáusica es principalmente la resorción y pérdida neta de los trabéculos lo que conduce a la falla y fractura del hueso. En vista de la pérdida de los trabéculos de la mujer postmenopáusica, no es sorprendente que las fracturas mas comunes sean las asociadas con huesos que son altamente dependientes del soporte trabecular, por ejemplo, las vértebras, el cuello de los huesos que tienen peso tal como el fémur y el antebrazo. En 0 realidad, la fractura de cadera, fracturas de colles, ^^ y fracturas de vértebras son marcas de la osteoporosis postmenopáusica.

En general el método mas aceptado para el tratamiento de osteoporosis postmenopáusica es la 5 terapia de reemplazamiento de estrógeno. Aunque la ^^ terapia en general es exitosa, la conformidad del paciente con la terapia es baja, debido principalmente a que el tratamiento de estrógeno produce frecuentemente efectos colaterales indeseables. Un 0 método adicional de tratamiento seria la administración de un compuesto bifosfonado, tal como, por ejemplo, FosamaxR (Merck & Co., Inc.).

Durante el tiempo postmenopáusico, la mayoría de las mujeres tiene menos incidencia de enfermedad cardiovascular que los hombres de la misma edad. Después de la menopausia, sin embargo, la tasa de enfermedad cardiovascular en las mujeres aumenta 5 ligeramente hasta igualar la tasa observada en los hombres. Esta pérdida de protección se ha ligado a la pérdida de estrógeno, en particular, a la pérdida de capacidad del estrógeno para regular los niveles de lipidos en el suero. La naturaleza de la capacidad del estrógeno para regular los lipidos en suero no se ^^ entiende bien, pero la evidencia hasta el momento indica que el estrógeno puede regular los receptores de lipido de baja densidad (LDL) en el higado para remover el exceso de colesterol. Adicionalmente, el estrógeno parece que tiene algún efecto en la biosintesis de colesterol, y otros efectos benéficos en la salud ^^ cardiovascular.

Se ha reportado en la literatura que los niveles de lípido en suero en mujeres postmenopáusicas que tienen 20 terapia de reemplazamiento de estrógeno regresan a a concentraciones encontradas en el estado premenopáusico . Asi, el estrógeno parecería que es un tratamiento razonable para esta condición. Sin embargo, los efectos colaterales de la terapia de reemplazamiento de estrógeno no son aceptables para muchas mujeres, limitando así el uso de esta terapia. Una terapia ideal para esta condición sería un agente que regula los niveles de lípido en suero de una forma análoga al estrógeno, pero que esta libre de los efectos colaterales y riesgos asociados con la terapia de estrógeno.

Un número de compuestos no relacionados estructuralmente son capaces de interactuar con el receptor de estrógeno y producir perfiles únicos in vivo. Los compuestos con perfiles in vivo típicos de un antagonista "puro" (por ejemplo, ICI 164,384) o de un agonista relativamente "puro" (por ejemplo, 17b-estradiol) representan lo extremos opuestos de un espectro en esta clasificación. Entre estos dos extremos caen los SERM ("modulador selectivo del receptor de estrógeno" ) , caracterizados por la selectividad clínica y/o preclínica como agonistas completos o parciales en ciertos tejidos deseados (por ejemplo, hueso), y antagonistas o agonistas mínimos en tejidos reproductivos. Dentro de esta clase farmacológica los SERM podrían diferenciarse además basándose en perfiles de actividad en tejidos reproductivos. Raloxifeno, un SERM de segunda generación, presenta selectividad potencialmente útil en tejido de útero con ventajas aparentes sobre ligandos receptores de estrógeno basados en trifeniletileno . Como tal, el raloxifeno parece que es muy adecuado al menos para el tratamiento de complicaciones post enopáusicas, que incluyen osteoporosis y enfermedad cardiovascular. Se anticipa que, con avances adicionales se hacen en la farmacología y biología molecular de agentes activos 0 del 'receptor de estrógeno, las subclasificaciones ^^ adicionales de ESRM podrían desarrollarse en el futuro junto con un entendimiento aumentado de la utilidad terapéutica de estas nuevas clases de compuestos estrogénicos .

El avance de raloxifeno, en particular, ha sido ^-^ algo difícil por sus características físicas, como la biodisponibilidad y elaboración. Por ejemplo, el raloxifeno es en general insoluble, lo que podría afectar la biodisponibilidad. Evidentemente, cualquier 0 mejora en las características físicas del raloxifeno y en compuestos muy relacionados ofrecería potencialmente una terapia mas benéfica y capacidades mejoradas de elaboración .

Así, sería una contribución significativa al arte proporcionar formas amorfas de raloxifeno y compuestos relacionados que tienen solubilidad aumentada, métodos de preparación, formulaciones farmacéuticas, y métodos de uso.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I O en donde R1 y R3 son independientemente hidrógeno, -CH3, -CO(alquilo Cj-C , o COAr, en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido; R- se selecciona del grupo que consiste de pirrolidinilo, hexamet ilenimino, y piperidinilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos en una forma amorfa.

La Figura 1 ilustra los niveles medios de raloxifeno en plasma de perros tratados con formas cristalina o amorfa de un compuesto de fórmula I.

La presente invención proporciona además formulaciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula I.

Además se proporcionan por medio de la presente invención procesos para la preparación de formas amorfas de compuestos de fórmula I.

La presente invención también proporciona métodos de uso para los compuestos de fórmula I, incluyendo la inhibición de pérdida ósea y resorción ósea.

Los términos generales usados en la descripción de compuestos aquí descritos tiene sus significados usuales. Por ejemplo, el término "alquilo Ci-Cg" representa una cadena de alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos típicos de alquilo C:-C6 incluyen met ilo, etilo, n- propilo, y n-butilo. El término "alcoxi Ci-C * representa grupos tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, y n-butoxi .

Fenilo opcionalmente sustituido incluye fenilo y fenilo sustituido con alquilo alcoxi hidroxi, nitro, cloro, fluoro, o tri (cloro o fluoro ) metilo, y similares.

El término "inhibe" incluye en general su término aceptado que incluye prohibir, evitar, restringir y 0 retardar, parar, o revertir la progresión, severidad, o mejoramiento de un síntoma o efecto resultante.

Las modalidades preferidas de la presente invención son compuestos de fórmula I que incluyen ^- compuestos en donde R1 y R3 son hidrógeno, y R2 es 5 pirrolidinilo, piperidinilo, o un grupo hexametilenimino . Los compuestos representativos de este grupo preferido incluyen: 6-hidroxi-2- ( 4 -hidroxifenil ) -3- [4- ( 2 - Dirrolidiniletoxi) benzoil] benzo [b] -tiofeno, 6-hidroxi-2- 0 ( 4 - h idrox i f en i l ) - 3 - [ 4 - ( 2 -p iperidi ni l - etoxi ) benzoil ] benzo [b] tiofeno, y 6-hidroxi-2- ( 4-hidroxi-fenil) -3- [4- (2-hexametileniminoetoxi) benzoil] benzo [b]-tiofeno.

Mas preferentemente, el producto de la presente invención son los compuestos de Fórmula I en donde R2 es un grupo pepiridinilo . Un compuesto representativo de este grupo mas preferido incluye: 6-hidroxi-2- ( 4-hidroxifenil-3- [4- (2-piperidiniletoxi)benzoil] benzo [b] tiofeno.

Los compuestos de la presente invención podrían hacerse de acuerdo a los procedimientos establecidos, tal como los detallados en las Patentes U.S. Nos. 4,133,814, 4,418,068, y 4,380,635, y la Solicitud de Patente Europea 95306050.6, Publicación No. 0699672, Kjell, et al., presentada el 30 de Agosto de 1995, publicada el 6 de Marzo de 1996, todas las que se incorporan aquí por referencia. Además, la información expuesta en la Solicitud de Patente Europea publicada número 0670162 Al, publicada el 6 de Septiembre de 1995, se incorpora aquí por referencia. Una forma cristalina de clorhidrato de raloxifeno podría prepararse por medio de los métodos expuestos en la sección de Ejemplos, i nfra .

El término "amorfo" incluye un estado físico que podría verificarse por difracción de rayos X y otros medios que. incluyen pero no se limitan a la observación con un microscopio de luz polarizada y calorimetría de barrido diferencial.

En general, el proceso empieza con un benzo [b] tiofeno que tiene un grupo 6-hidroxilo y un grupo 2- ( 4-hidroxifenilo) . El compuesto inicial se protege, se acila y se desprotege para formar los compuestos de fórmula I. Ejemplos adicionales de la preparación de tales compuestos también se proporcionan en las referencias discutidas antes.

El compuesto de fórmula I de acuerdo a la presente invención se prepara convenientemente por medio de un proceso que constituye una característica adicional de la presente invención, y que comprende recuperar un compuesto de fórmula I de una solución del mismo bajo condiciones por medio de las cuales se obtiene un producto amorfo.

El material amorfo de la actual invención se preparó disolviendo una forma cristalina de un compuesto de fórmula I en un disolvente adecuado o mezcla de disolventes, tal como, por ejemplo, metanol y agua, seguido por la recuperación del material por medio de cualquier medio adecuado. Las técnicas que podrían emplearse para recuperar los compuestos amorfos de fórmula I de la solución incluyen aquellos en donde el disolvente se remueve de la solución, de preferencia rápidamente, y el producto se deposita, y aquellos en donde se precipita de una solución. Los métodos que involucra el uso de estos procedimientos que se han encontrado que son satisfactorios incluye secado por atomización, secado giratorio, precipitación de disolvente, evaporación rotatoria, y secado por congelación. Particularmente preferido para la práctica de la presente invención es el método de secado por atomización.

Los disolventes que podrían emplearse en la práctica de la presente invención se escogerán de acuerdo a técnica y condiciones que se van a emplear, e incluyen agua, metanol, etanol, y similares, incluyendo mezclas de los mismos, si se desea.

La concentración de un compuesto de fórmula I en el disolvente es ventajosamente tan alta como sea posible, conmensurado con una forma amorfa de un compuesto de fórmula I que se va a obtener, con concentraciones preferibles que están en el rango de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 40 mg/ml. Las concentraciones mas altas obtenidas dependerán típicamente del sistema de disolvente empleado en la preparación, y/o la presencia o ausencia de povidona (PVP) o hidroxipropil-b-ciclodextrina (HPBCD). Los disolventes podrían, si se desea, calentarse como una ayuda a la solubilidad y remoción del disolvente.

En general, los compuestos de fórmula I tienen suficiente estabilidad térmica para resistir el secado por atomización y similares, y por lo tanto, el secado por atomización es el método preferido de recuperación. Los sistemas de secado por atomización podrían operarse de una forma conocida para obtener un producto amorfo esencialmente libre de material cristalino así como libre de contaminantes particulados. Los sistemas de secado por atomización de ciclo cerrado en los que el medio de secado se recicla son particularmente seguros y económicos para usar en la obtención del producto de la presente invención.

El gas de secado empleado en el proceso podría ser aire, pero los preferidos para el uso con disolventes inflamables son gases inertes tal como, por ejemplo, nitrógeno, argón y dióxido de carbono. El preferido sería el nitrógeno. La temperatura de entrada del gas al secador por atomización se escoge de acuerdo al disolvente empleado, pero estaría, por ejemplo, en el rango de aproximadamente 75°C a aproximadamente 150°C.

La presencia de la forma amorfa de un compuesto de fórmula I se determinó observando el material bajo un microscopio de luz polarizada, y determinando si el material era birrefringente . Si no se observó birrefringencia, el material el material se consideró que es amorfo.

Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la presente invención preferentemente está esencialmente libre de la forma cristalina del material. Los estudios de largo plazo han indicado que la forma amorfa de la presente invención es muy estable. Sin embargo, una vez recuperado como material amorfo, la conversión a la forma cristalina podría evitarse por medio de la adición de cualquier número de materiales estabilizadores conocidos en el arte, tal como, por ejemplo, povidona, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), polietilén glicol (PEG), hidroxipropil-b-ciclodextrina (HPB), ciclodextrina, y similares .

La solubilidad de la forma amorfa se demostró que es de aproximadamente 250 veces mayor que la forma 5 cristalina. Las ventajas de la solubilidad aumentada incluyen pero no se limitan a facilidad en el procesamiento del material amorfo, que incluye problemas de limpieza del equipo; facilidad en la formulación y liberación del material, y similares.

Un compuesto de fórmula I en una forma amorfa también podría combinarse con un número de otros materiales antes de o después de secado por atomización, o procesado diferente para proporcionar material amorfo, que podría a su vez formularse además l^P para el procesamiento.

Los compuestos de fórmula I que son amorfos se ha demostrado que tienen varias ventajas, incluyendo pero sin limitarse a un alto grado de biodisponibilidad, así como que está en una forma de métodos efectivos de 0 administración.

El término "solvato" representa un agregado que comprende una o mas moléculas del soluto, tal como un compuesto de fórmula I, con una o mas moléculas de disolvente. Aunque la forma de base libre de los compuestos de fórmula I pueden usarse en los métodos de la presente invención, se prefiere preparar y usar una forma de sal farmacéuticamente aceptable. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales por adición de ácido o base que se sabe que no son tóxicas y se usan comúnmente en la literatura 0 farmacéutica. Las sales farmacéuticamente aceptables ^^ tienen en general características mejoradas de solubilidad comparadas a los compuestos de los que se derivan, y así a menudo son mas adecuadas para la formulación como líquidos o emulsiones. Los compuestos 5 usados en los métodos de esta invención forman principalmente sales por adición de ácido ^ farmacéuticamente aceptables con una amplia variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos, e incluyen las sales fisiológicamente aceptables que se usan a menudo en la 0 química farmacéutica. Tales sales también son parte de esta invención. Los ácidos inorgánicos típicos usados para formar tales sales incluyen clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico, y similares. También podrían usarse 5 sales derivadas de ácidos orgánicos, tal como ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos y hidroalcandioicos, ácidos aromáticos, ácidos aromático y alifático sulfónicos. Tales sales farmacéuticamente 5 aceptables incluyen así acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, na f t a 1 en - 2 -be n z oa t o , bromuro, isobutirato, 0 fenilbutirato, ß-hidroxibutirato, butin-1, 4-dioato, ^ hexin-1, 4-diqato, caproato, caprilato, cloruro, cinamato, citrato, formato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, 5 nicotinato, isonicot inato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato, mo noh i r o g e n f o s fa t o , ^ dih idrogenofos fa t o , metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bisulfato, 0 pirosulfato, sulfito, busulfito, sulfonato, bencensulfonato, p-bromofenilsulfonato, clorobencens ulfonato, etansulfonato, 2 - hidroxietansulfonato, metansulfonato, naftalen-1- sulfonato, naftalen-2-sulfonato, p-toluensulfonato, 5 xilensulfonato, tartarato, y similares. Una sal preferida es la sal de clorhidrato.

Las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables son las formadas típicamente por hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad equimolar o en exceso de ácido. Los reactivos se combinan en general en un disolvente mutuo tal como éter dietílico o acetato de etilo. La sal precipita normalmente en la solución en aproximadamente una hora a 10 días y puede aislarse por filtración, el disolvente puede quitarse por medios convencionales. La presente invención proporciona además formulaciones farmacéuticamente aceptables para administrar a un mamífero, incluyendo humanos, que necesitan de tratamiento, que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Como se usa aquí, el término "cantidad efectiva" significa una cantidad de compuesto de la presente invención que es capaz de inhibir, aliviar, mejorar, tratar, o evitar síntomas adicionales en mamíferos, incluyendo humanos, que padecen de despojo de estrógeno, por ejemplo, menopausia o ovarioectomía, o estimulación inapropiada de estrógeno tal como fibrosis uterina o endometriosis, o que padecen de proliferación de células del músculo liso de la aorta o restenosis. En el caso de cánceres dependientes de estrógeno, el término "cantidad efectiva" significa la cantidad de compuesto de la presente invención que es capaz de aliviar, mejorar, inhibir el crecimiento del cáncer, tratar, o evitar el cáncer y/o sus síntomas en mamíferos, incluyendo humanos.

'Por "formulación farmacéuticamente aceptable" se indica que el vehículo, diluyente, excipientes y sal deben ser compatibles con el ingrediente activo (un compuesto de fórmula I) de la formulación, y no ser deletéreo al receptor del mismo. Las formulaciones farmacéuticas pueden prepararse por medio de procedimientos conocidos en el arte. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden formularse con excipientes, diluyentes o vehículos comunes, y formarse en tabletas, cápsulas, y similares. Ejemplos de excipientes, diluyentes y vehículos que son adecuados para tales formulaciones incluyen los siguientes: rellenos y dilatadores tal como almidón, azúcares, manitol, y derivados silícicos; agentes aglutinantes tal como carboximetil celulosa y otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina, y polivinil pirrolidona; agentes humectantes tal como glicerol; agentes desintegrantes tal como povidona, glicolato de almidón de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, agar, carbonato de calcio, y bicarbonato de sodio; agentes 5 para retardar la disolución tal como parafina; aceleradores de resorción tal como compuestos cuaternarios de amonio; agentes activos superficiales tal como alcohol cetílico, monoestearato de glicerol; vehículos de adsorción tal como caolín y bentonita; y lubricantes tal como talco, estearato de calcio y f ^ magnesio y polietilén glicoles sólidos. Las formas farmacéuticas finales podrían ser: pildoras, tabletas, polvos, grageas, pastillas, cápsulas, o polvos estériles empacados, y similares, dependiendo del tipo 5 de excipiente usado.

^^ Adicionalmente, los compuestos de esta invención son muy adecuados para la formulación como formas de dosificación de liberación prolongada. Las formulaciones también pueden constituirse para que 0 liberen el ingrediente activo solo o preferentemente en una parte particular del tracto intestinal, posiblemente durante un período de tiempo. Tales formulaciones involucrarían recubrimientos, cubiertas, o matrices protectoras que podrían hacerse a partir de sustancias poliméricas o ceras.

La dosificación particular de un compuesto de fórmula I requiere tratar, inhibir, o evitar los síntomas y/o enfermedad de un mamífero incluyendo humanos, que padecen de las enfermedades anteriores de acuerdo a esta invención dependerá de la enfermedad particular, síntomas, y severidad. La dosificación, rutas de administración, y frecuencia de dosificación se decide mejor por medio de la atención médica. En general, las dosis aceptadas y efectivas serán de 15 mg a 1000 mg, y mas típicamente de 15 mg a 80 mg; tales dosificaciones se administrarán a un paciente que necesita de tratamiento de una a tres veces cada día o tan seguido como necesite para la eficiencia, y para períodos de al menos dos meses, mas típicamente durante al menos seis meses, o crónicamente.

Como una modalidad adicional de la invención, los compuestos de fórmula I podrían administrarse junto con una cantidad efectiva de un agente terapéutico adicional, incluyendo pero sin limitarse a estrógeno, progestina, compuestos de benzotiofeno que tienen incluido raloxifeno, compuestos de naftilo que tienen actividad ant iestrógeno, compuestos de bifosfonato tal como alendronato y tiludronato, hormona paratiroides (PTH), que incluye formas truncada y/o recombinante de PTH tal como, por ejemplo, PTH (1-34), calcitonina, proteínas morfogénicas óseas (BMP), o combinaciones de las mismas. Las formas diferentes de estos agentes terapéuticos adicionales disponibles así como las varias utilidades asociadas con los mismos y los regímenes aplicables de dosificación son bien conocidos por los expertos en al arte.

Varias formas de estrógeno y progestina son comercialmente disponibles. Como se usa aquí, el término "estrógeno" incluye compuestos que tienen actividad de estrógeno y agentes en base a estrógeno. Los compuestos de estrógeno útiles en la práctica de la presente invención incluyen, por ejemplo, estradiol estrona, estriol, equilina, equilenina, cipionato de estradiol, valerato de estradiol, etinil estradiol, fosfato de p o 1 i e s t r a d i o 1 , estropipato, dietilest ibestrol , dienestrol, clorotrianiseno, y mezclas de los mismos. Los agentes en base a estrógeno, incluyen, por ejemplo, 17-a-etinil estradiol (0.01-0.03 mg/día), mestranol (0.05-0.15 mg/día), y hormonas estrogénicas conjugadas tal como PremarinR (Wyeth-Ayerst; 0.2-2.5 mg/día). Como se usa aquí, el término "progestina" incluye compuestos que tienen actividad progestacional tal como, por ejemplo, progesterona, noretinodrel, norgestrel, acetato de megestrol, noretindrona, agentes en base a progestina, y similares. Los agentes en base a progestina incluyen, por ejemplo, medroxiprogesterona tal como Provera8 (Upjohn; 2.5-10 mg/día), noretilnodrel (1.0-10.0 mg/día), y noretindrona (0.5-2.0 mg/día). Un compuesto preferido en base a estrógeno es Premarin8, y noretilnodrel y noretindrona son los agentes preferidos en base a progestina. El método de administración de cada agente en base a estrógeno y progestina es consistente con el conocido en al arte.

Las formulaciones que siguen se dan para fines de ilustración y no se intenta limitar de ninguna forma. El total de ingredientes activos en tales formulaciones comprende de 0.1% a 99.9% en peso de la formulación. El término "ingrediente activo" significa un compuesto de fórmula I.

Formulación 1: Capsulas de Gelatina Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente Activo 0.1-1000 Almidón NF 0-500 Polvo fluilizable de 0-500 Almidón Silicón fluido 350 0-15 cent istokes Los ingredientes se mezclan, se pasan a través de una criba de malla No. 45 U.S., y se llenan en cápsulas de gelatina dura.

Formulación 2: Tabletas Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente Activo 2.5-1000 Almidón 10-50 Celulosa, 10-20 microcristalina Polivinilpirrolidona 5 (como solución al 10% en agua ) Carboximetilcelulosa de 5 Sodio Estearato de magnesio 1 Talco 1-5 El ingrediente activo, almidón, y celulosa se pasan a través de una criba de malla No. 45 U.S. y se mezclan completamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes que después se pasan a través de una criba de malla No. 14 U.S. Los granulos así producidos se secan a 50-60°C y se pasan a través de una criba de malla No. 18 U.S. La carboximetilcelulosa de sodio, estearato de magnesio, y talco, se pasan previamente a través de una criba de malla No. 60 U.S., se adicionan a los granulos anteriores y se mezclan completamente. El material resultante se comprime en una máquina que hace tabletas para producir las tabletas .

Formulación 3: Supositorios Ingrediente Peso Ingrediente Activo 150 mg Glicéridos de ácido graso 3000 mg saturado El ingrediente activo se pasa a través de una criba de malla No. 60 U.S. y se suspende en los glicéridos de ácido graso que se habían calentado previamente hasta su punto de fusión. La mezcla se vierte en un molde de supositorio y se deja enfriar.

Los siguientes ejemplos y preparaciones se proporcionan para elucidar mejor la práctica de la presente invención y no deberían interpretarse de ninguna forma como limitantes para el alcance de la misma. Los expertos en el arte reconocerán que podrían hacerse varias modificaciones sin desviarse del espíritu y alcance de la invención. Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en la especificación son indicativas del nivel de los expertos en el arte al que pertenece esta invención.

Los resultados de RMN para los siguientes Ejemplos se generaron en un instrumento de RMN GE de 300 MHz, y d-6 DMSO anhidro se usó como disolvente a menos que se indique lo contrario.

Todos los experimentos se corrieron bajo presión positiva de nitrógeno seco. Todos los disolventes y reactivos se usaron como se obtienen. Los porcentajes se calcularon en general en una base masa (p/p); excepto para disolventes de HPLC que se calcularon en una base volumen (v/v) . El espectro de resonancia magnética nuclear de protones ( H RMN) se obtuvo en un espectrómetro Bruker AC-300 FTNMR a 300.135 MHZ. Los puntos de fusión se determinaron por un calorímetro de barrido diferencial (DSC) en un TA Instrument DCS 2920 usando una celda cerrada y una velocidad de calentamiento de 2°C/minuto. Las reacciones se monitorearon en general para el término utilizando cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). El espectro de difracción de potencia de rayos X se obtuvo en Siemens D5000 X-ray Power Diffraktometer, usando radiación de cobre y un detector Si(Li). Algunas reacciones se monitorearon usando un columna Zorbax Rx-C8, (25 cm x 4.6 mm DI, 5 m partícula) eluyendo con una mezcla de fosfato 60 mM (KH2P04) y octansulfonato 10 mM (pH 2.0) /acetonitrilo (60:40).

Las reacciones de acilación, desalquilación, o acilación/desalquilación también se monitorearon para el término con HPLC. Una muestra de la mezcla de reacción se probo usando una columna Zorbax Rx-C8, (25 cm x 4.6 mm DI, 5 m partícula) eluyendo con un gradiente como se muestra abajo: GRADIENTE DEL SISTEMA DE DISOLVENTE Tiempo (min.) A (%) B(%) 0 60 40 5 60 40 10 45 55 20 38 62 25 45 55 32 45 55 37 60 40 42 60 40 A: HC104 0.05 M (pH=2.0) B: acetonitrilo La mezcla de reacción se analizó diluyendo una muestra de 0.1 a 0.2 mL a 50 mL con una mezcla 60:40 de A/B. Similarmente, el licor madre de las recristalizaciones se muestreó de una forma similar.

La' cantidad (porcentajes) de clorhidrato 6-hidroxi-2 - ( 4 -hidroxi feni l ) - 3- [ 4 - ( 2 -piperidiniletoxi ) benzoil] benzo [b] tiofeno en el material cristalino (potencia) se determinó por el siguiente método. Una muestra del sólido cristalino (5 mg) se peso en un matraz volumétrico 100-mL, y se disolvió en una mezcla 70/30 (v/v) de amortiguador de fosfato de potasio 75 mM (pH 2.0) y acetonitrilo. Una alícuota de esta solución (10 mL) se probo por cromatografía líquida de alta resolución, usando una columna Zorbax Rx-C8 (25 cm x 4.6 mm DI, 5 m partícula) y detección de UV (280 nm) . Se usó el gradiente del sistema de disolvente siguiente: Gradiente del Sistema de Disolvente (Potencia) tiempo (min) A (%) B (%) 0 70 30 12 70 30 14 25 75 16 70 30 25 70 30 A: amortiguador de KHrP04 75 mM (pH 2.0) B: acetonitrilo El porcentaje de clorhidrato de 6-hidroxi-2- ( 4-hidroxifenil) -3- [4- (2-piperidiniletoxi) enzoil] benzo [b] tiofeno en la muestra se calcula usando el área del pico, la pendiente (m) , y la intercepción (b) de la curva de calibración con la siguiente ecuación área del pico - b volumen de la muestra { L) % de potencia = x m peso de la muestra (mg) La cantidad (porcentaje) de disolvente, tal como metanol, etanol, o 1 , 2-dicloroetano presente en el material cristalino se determina por cromatografía de gases. Una muestra del sólido cristalino (50 mg ) se pesó en un matraz volumétrico de 10-mL, y se disolvió en una solución de 2-butanol (0.025 mg/mL) en dimetilsulfóxido . Una muestra de esta solución se analizó en un cromatógrafo de gas usando una columna DB Wax (30 m x 0.53 mm DI, 1 m partícula), con un flujo de columna 10 mL/min y detección por ionización de flama. La temperatura de la columna se calentó de 35°C a 230°C durante un período de 12 minutos. La cantidad de disolvente se determinó por comparación al estándar interno (2-butanol), usando la siguiente fórmula: C E G % de disolvente = — x — x — x I D F H donde : C = relación de disolvente en la muestra D = relación promedio del estándar para el disolvente específico E = peso promedio del estándar F = peso de la muestra (mg) G = volumen de la muestra (10ml) H = volumen del estándar (10,000 mL) I = pureza del estándar (%) Preparación 1 0 6-Metoxi-2- ( 4 -Metoxifenil ) benzo [b] tiofeno Una solución de 3-metoxibencentiol (100 gramos) e hidróxido de potasio (39.1 gramos) en agua (300 mL ) se adicionó a etanol desnaturalizado (750 mL), y la mezcla f ^ resultante se enfrió a aproximadamente 0°C. La mezcla 5 fría se trató con bromuro de 4 ' -metoxifenacilo (164 gramos) en varias porciones pequeñas. Al completar la adición, la mezcla se enfrió durante diez minutos adicionales, después se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de tres horas, la mezcla se concentró 0 i n va cuo , y el residuo se trató con agua (200 mL) . La mezcla resultante se trató con acetato de etilo, y las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con agua (2x), solución de bicarbonato de sodio (2x), y solución de cloruro de sodio (2x). La fase orgánica se secó después con sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó a sequedad in va cuo para dar 202 gramos de a- ( 3-metoxifeniltio) -4-metoxiacetofenona . Este producto crudo se cristalizó en metanol y se lavó con hexano para dar 158 gramos. Punto de fusión 53°C.

Acido polifosfórico (930 gramos) se calentó a 85°C y se trató con el producto intermediario anterior (124 # gramos) en porciones pequeñas durante 30 minutos. En la adición completa, la mezcla resultante se agitó a 90°C. Después de 45 minutos adicionales, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se trató con hielo triturado mientras que la 15 mezcla se enfrió en un baño de hielo. La mezcla ^^ resultante se trató con agua (100 mL ) produciendo un precipitado rosa brillante. El precipitado se aisló por filtración , se lavó con agua y metanol, y se secó in va cuo a 40°C para dar 119 gramos de 6-metoxi-2- ( 4- 0 metoxifenil ) benzo [b] tiofeno . Este producto crudo se suspendió en metanol caliente, se filtró, y se lavó con metanol frío. El material sólido resultante se recristalizó en acetato de etilo (4 litros), se filtró, se lavó con hexano, y se secó i n va cuo para 68 gramos del compuesto de título.

Punto de fusión 187-190.5° C.

Preparación 2 5 4- ( 2-Piperidiniletoxi ) benzoato de etilo Una mezcla de 4-hidroxibenzoato de etilo (8.31 g), monoclorhidrato de l-(2-cloroetil)piperidina (10.13 g), carbonato de potasio (16.59 g), y metil etil cetona (60 ls mL) se calentó a 80°C. Después de una hora, la mezcla se enfrió a aproximadamente 55°C y se trató con monoclorhidrato de 1- (2-cloroet il ) piperidina adicional (0.92 g) . La mezcla resultante se calentó a 80°C. La reacción se monitoreó por cromatografía de capa fina (TLC) , usando placas de gel de sílice y acetato de f ^ et i lo/acetonitrilo/triet ilamina (10:6:1, v/v). Porciones adicionales de clorhidrato de l-(2- cloroetil ) piperidina se adicionaron hasta que se consumió el éster de 4-hidroxibenzoato inicial. Al fin 20 de la reacción, la mezcla de reacción se trató con agua (60 mL) y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La capa acuosa se desechó y la capa orgánica se concentró i n va cuo a 40°C y 40 mm Hg . El aceite resultante se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Preparación 3 Clorhidrato del ácido 4- (2-piperidiniletoxi ) benzoico Una solución del compuesto preparado como se describió en la Preparación 2 (aproximadamente 13.87 g) en metanol (30 mL) se trató con hidróxido de sodio 5 N (15 mL) , y se calentó a 40°C. Después de 4 i= horas, se adicionó agua (40 mL ) . La mezcla resultante se enfrió a 5-10°C, y se adicionó lentamente ácido clorhídrico concentrado (18 mL ) . El compuesto de título se cristalizó durante la acidificación. Este producto cristalino se colectó por filtración, y se secó i n va cuo a 40-50C!C para dar 83% de rendimiento del compuesto de título. Punto de fusión 270-271°C.

Preparación 4 Clorhidrato de 6-metoxi-2- ( 4 -metoxifenil ) -3- [ 4- ( 2- piperidiniletoxi) benzoil] -benzo [b] tiofeno Una mezcla del compuesto preparado como se describió en la Preparación 1 (8.46 gramos) y el cloruro de ácido preparado como se describió en la Preparación 3 (10.0 gramos) en cloruro de metileno (350 mL) se enfrió a aproximadamente 20-25°C. La mezcla fría se trató con tricloruro de boro (2.6 mL), y la mezcla resultante se agitó mecánicamente. La reacción se monitoreó con HPLC usando la prueba descrita anteriormente. Después de 85 minutos, el rendimiento de HPLC in si tu basado en un estándar de 6-metoxi-2- ( 4-metoxi fenil ) -3- [4- (2-piperidiniletoxi) benzoil] benzo [b] tiofeno fue de 88%.

Preparación 5 Clorhidrato de 6-hidroxi-2- ( 4-hidroxifenil ) -3- [ 4- ( 2- piperidiniletoxi) benzoil] -benzo [b] tiofeno Solvato 1 , 2-dicloroetano (Forma I del Cristal) Una solución de clorhidrato de 6-metoxi-2- ( 4-metoxifenil) -3- [4- (2-piperidiniletoxi) benzoil] benzo [b] tiofeno (2.0 g) en 1 , 2-dicloroetano (20 mL ) se trató con tricloruro de boro a 35CC durante aproximadamente 18 horas. Una mezcla de etanol y metanol (10 mL, 95:5, 3A) se trató . con la mezcla de reacción anterior, poniendo la mezcla alcohólica en reflujo. Al terminar la adición, la suspensión cristalina resultante se agitó a 25°C. Después de una hora, el producto cristalino se filtró, se lavó con etanol frío (10 L), y se secó a 40°C i n va cuo para dar 1.78 g del compuesto del título. El patrón de difracción de rayos X del polvo es idéntico al reportado en la Tabla 1.

Potencia: 80.2% 1 , 2-Dicloroetano : 7.5% (cromatografía de gases) Tabla 1. Patrón de Difracción de rayos X para la Forma I del Cristal .

Espaciamiento d-línea I/Io (Angstroms ) (xlOO) 16.1265 3.80 .3744 8.63 8.3746 5.29 7.9883 36.71 7.2701 .5.06 6.5567 70.77 6.2531 6.79 5.5616 24.05 5.3879 100.00 5.0471 89.64 4.7391 85.96 4.6777 39.36 4.6332 62.60 4.5191 77.56 4.2867 36.82 4.2365 41.66 4.1816 49.60 4.0900 11.21 3.9496 11.85 3.7869 36.25 3.7577 56.16 3.6509 40.62 3.5751 15.65 3.5181 21.52 3.4964 18.53 3.4361 33.60 3.3610 6.21 3.3115 4.95 3.2564 7.36 3.2002 3.80 3.1199 15.77 3.0347 14.84 2.8744 9.67 2.8174 10.82 2.7363 11.51 La cantidad de clorhidrato de 6-hidroxi-2- ( 4-hidroxifenil) -3- [4- (2-piperidiniletoxi) benzoil] benzo [b] tiofeno presente en el material cristalino es aproximadamente 87.1%, como se determinó usando un la prueba de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) descrita anteriormente. La cantidad de 1,2-de diclorometano presente en el material cristalino es de aproximadamente 0.55 equivalentes molares, como se determinó por espectroscopia de resonancia magnética nuclear del protón.

Preparación 6 Clorhidrato de 6-hidroxi-2- ( 4-hidroxifenil ) -3- [4- ( 2- piperidiniletoxi) benzoil] -benzo [b] tiofeno Solvato de 1, 2-dicloroetano (Forma I del Cristal) Una mezcla del compuesto preparado como se describió en la Preparación 2 (15 g) y dimetilformamida (0.2 mL) en 1 , 2-dicloroetano (250 mL ) se enfrió a 0°C. Fosgeno (8.25 L ) se condensó en un embudo de adición enchaquetado, frío (-10°C), y se adicionó a la mezcla fría durante un período de dos minutos. La mezcla resultante se calentó a aproximadamente 47°C. Después de aproximadamente dos y media horas, la reacción se probó con HPLC para la terminación. Podría adicionarse fosgeno adicional para llevar la reacción a término. El exceso de fosgeno se removió por destilación a vacío a 30-32cC y 105-110 mm Hg .

Después de aproximadamente tres a cuatro horas, la solución de reacción se trató con el compuesto preparado como se describió en la preparación 1 (13.52 g). La solución resultante se enfrió a 0°C. Tricloruro de boro (12.8 mL) se condensó en un cilindro graduado, y se añadió a la mezcla de reacción fría. Después de ocho horas a 0°C, la solución de reacción se trató con tricloruro de boro adicional (12.8 mL). La solución • resultante se calentó a 30°C. Después de 15 horas, la 5 reacción se monitoreó para terminación con HPLC.

Una mezcla de etanol y metanol (125 mL, 95:5, 3A) se calentó a reflujo, y se trató con la solución de reacción durante anterior durante un período de 60 minutos. Al terminar la adición, el matraz de reacción de acilación/desmet ilación se enjuagó con etanol adicional (30 L). La suspensión resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente con agitación. Después de una hora a temperatura ambiente, el producto cristalino se filtró, se lavó con etanol (75 L ) , y se secó a 40°C in va cuo para dar 25.9 g del compuesto de F ^* título. El patrón de difracción de rayos-X del polvo se reporta en la Tabla 1. Punto de fusión 261°C.

Potencia: 87.1% 1 , 2-dicloroetano : 0.55 equivalentes molares ( 1E RMN) Preparación 7 Clorhidrato de 6-hidroxi-2- ( 4-hidroxifenil ) -3- [4- (2- piperidiniletoxi) benzoil] -benzo [b] tiofeno Solvato de clorobenceno (Forma 3 del Cristal) Una solución del compuesto preparado como se describió- en la Preparación 1 (2.92 gramos) y el cloruro de ácido preparado como se describió en la Preparación 4 (3.45 gramos) en clorobenceno (52 mL) se enfrió a aproximadamente 0°C. La solución fría se trató con tricloruro de boro (2.8 mL ) . La mezcla resultante se agitó mecánicamente a 0°C. aproximadamente. Después de tres horas, se adicionó tricloruro de boro adicional (2.8 mL ) , y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de aproximadamente después de 16-20 horas, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. La reacción fría se paró por la adición lenta de etanol (26 mL ) durante 30 minutos. Durante la adición de alcohol, se formó un sólido cristalino. Al completar la adición de alcohol, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El sólido cristalino se separó por filtración, se lavó con etanol frío (25 mL) , y se secó i n va cuo a -40°C para dar 5.94 gramos del compuesto de título como un sólido amarillo. El patrón de difracción de rayos-X del polvo es idéntico al reportado en la Tabla 2. Punto de fusión 247°C: Potencia: 78.6% Clorobenceno: 12.3% (HPLC) Tabla 2. Patrón de difracción de rayos-X de la Forma III del Cristal. espaciamiento d-línea I/lo (Angstroms ) (xioo; 14.3511 7.24 .3335 6.17 8.8305 4.29 7.9475 38.16 6.5904 64.25 6.2848 6.52 5.6048 28.06 5.4107 100.00 5.1544 11.26 5.0493 53.26 5.0224 46.11 4.8330 76.94 4.7694 34.23 4.6461 50.22 .5754 38.61 4.4953 72.65 4.3531 49.15 4.2940 41.64 4.2425 35.75 4.1856 21.63 4.1331 9.47 4.0793 12.69 3.9960 18.50 3.9037 9.03 3.7854 40.39 3.7521 54.16 3.6787 28.60 3.6509 17.96 3.5444 31.72 3.4679 41.55 3.3899 7.69 3.3101 5.72 3.2561 7.42 3.1784 15.19 3.0445 11.17 3.0146 8.94 2.9160 11.89 2.8217 18.23 2.7500 12.06 2.6436 9.65 2.6156 6.97 La clorhidrato de cantidad de 6-hidroxi-2- ( 4-hidroxifenil) -3- [4- (2-piperidiniletoxi)benzoil] benzo [b] tiofeno presente en el material cristalino es aproximadamente 78.6%. La cantidad de clorobenceno presente en el material cristalino es aproximadamente 12.3 %, como se determinó por HPLC.

Preparación 8 Clorhidrato de 6-hidroxi-2- ( 4-hidroxifenil ) -3- [ 4- ( 2- piperidiniletoxi) -benzoil] benzo [b] tiofeno Una solución de hidróxido de sodio (0.313 g) en metanol (10 mL) se diluyó con metanol adicional (40 mL) y agua (10 mL) . Esta solución se trató con el compuesto preparado como se describe en el Ejemplo 5 (4.0 g) . La solución resultante se extrajo con hexano (2 x 50 mL ) 10 para remover el clorobenceno. La fase metanólica se trató con de ácido clorhídrico 2 N (4 L ) , produciendo una suspensión cristalina. Después de una hora, el producto cristalino ase filtró, se lavó con metanol (5 # ^ mL), y se secó a 60c m va cuo para dar 2.23 g del 5 compuesto de título. El patrón de difracción de rayos-X del polvo fue idéntico al reportado en la Tabla 3.

Tabla 3. Patrón de difracción de rayos-X para Forma No-solvatada del Cristal.

Espaciamiento d-línea I/Io (Angstroms ) (xlOO) 13.3864 71.31 9.3598 33.16 8.4625 2.08 7.31 7.57 6.9907 5.80 6.6346 51.04 6.1717 29.57 .9975 5.67 .9135 9.87 .6467 38.47 5.4773 10.54 5.2994 4.74 4.8680 4.03 4.7910 5.9í 4.6614 57.50 4.5052 5.75 4.3701 9.03 4.2516 69.99 4.2059 57.64 4.1740 65.07 4.0819 12.44 3.9673 22.53 3.9311 100.00 3.8775 9.07 3.7096 33.38 3.6561 21.65 3.5576 3.36 3.5037 7.97 3.4522 18.02 3.413! 4.65 3.2731 10.23 3.1857 8.90 3.1333 6.24 3.0831 9.43 3.0025 12.13 2.9437 4.96 2.8642 7.70 2.7904 11.95 2.7246 3.05 2.6652 3.32 2.5882 7.30 La cantidad de clorhidrato de 6-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -3- [4- (2-piperidiniletoxi) benzoil] benzo [b] tiofeno presente en el material cristalino es al menos 95% .

Esta forma cristalina no solvatada es particularmente preferida para usar en la elaboración de composiciones farmacéuticas.

Ejemplo 1 Preparación de Formas Amorfa El material amorfo de la presente invención se preparó disolviendo 5 g de clorhidrato de raloxifeno cristalino en 300 mi de metanol y 22.5 mi de agua. El material amorfo se recuperó secando por atomización la solución usando un secador por atomización Buchi Model 5 190 Mini bajo las siguientes condiciones: temperatura de equilibrio de entrada: 84°C; temperatura de equilibrio de salida 60°C; velocidad de atomización aproximadamente: 2.5 ml/min.; valor establecido del aspirador: 20; indicador de flujo de aire: 500-600; presión de atomización: 35 psi. El proceso se terminó en 2 horas y 10 minutos.

El material recuperado después de secar por atomización se observó en un microscopio de luz polarizada para determinar si el producto era birrefringente . No se observó birrefringencia, y el material se consideró que es amorfo.

La Tabla 4 proporciona resultados comparativos de solubilidad en agua entre el material cristalino y 20 amorfo: Tabla 4 Forma Solubilidad Temp . , °C (ms/ml ) cristalina 0.08 temperatura ambiente amorfa 42.2 temperatura ambiente amorfa 120 37 °C * * en sonicador El material amorfo también se hizo como un complejo con povidona, con relaciones de raloxifeno HCL a PVP como sigue: 9:1, 3:1, y 1:1 (p/p). También se prepararon complejos con hidroxipropil-b-ciclodextrina (HPBCD)', con una relación de raloxifeno HCL a HPBCD de 1:1 a 1:4 (p/p). Estos se adicionaron para aumentar la solubilidad y evitar cualquier cristalización potencial del material, por ejemplo, podría o no podría presentarse cuando una solución sobresaturada se preparó de la forma amorfa. Algunos lotes se recuperaron como material cristalino, o el material se convirtió a una forma cristalina en aproximadamente una semana o 10 días después de la preparación. Los lotes se recuperaron como material amorfo que no cristalizaron en aproximadamente 10 días se observó que permanecieron amorfos.

Ejemplo 2 Estudio de Biodisponibilidad Se determinaron el grado y velocidad de absorción de las formas cristalina y amorfa de raloxifeno HCL. Las dos formas del compuesto se formularon en vehículo PEG como sigue: Componente % en peso polietilén glicol 1450 70 lactosa secada por 1.5 atomización dióxido de silicio 1.5 coloidal polisorbato 80 2.0 raloxifeno HCL 25 Seis perros se dosificaron como sigue: tres perros recibieron la forma amorfa, mientras que tres perros recibieron la forma cristalina, ambas a una dosis de 4mg/kg. Los niveles en plasma de las dos formas de compuesto se determinaron después durante un período de 10 horas. Los resultados de este estudio se proporcionan en la Figura 1. Este estudio indicó la biodisponibilidad mayor con la forma amorfa.

Las siguientes discusiones ilustran métodos de uso para los compuestos de fórmula I en modelos experimentales o en estudios clínicos. Estos ejemplos son para fines de ilustración y no significa que sean limitantes de ninguna forma.

A. Osteoporosis: Los modelos experimentales de osteoporosis postmenopáusica se conocen en el arte. Pertinente a esta invención es el modelo de rata ovarioectomizada que se proporciona en U.S. 5,393,763. Los compuestos de fórmula I serían activos en este modelo y demostrarían un tratamiento o prevención efectivo de pérdida ósea debido al despojo de estrógeno.

Una demostración adicional del método para tratar o evitar la osteoporosis debido al despojo de estrógeno sería como sigue: se escogerían cien pacientes, que son mujeres postmenopáusícas sanas, edad de 45-60 y que normalmente se considerarían candidatas para terapia de reemplazamiento de estrógeno. Esto incluye mujeres con un útero intacto, que han tenido un último período menstrual hace mas de seis meses, pero menos de seis años. Los pacientes excluidos para el estudio serían los que han tomado, estrógenos, progestinas, o corticosteroides seis meses antes del estudio o que han tomado también bi-fosfonatos .

Cincuenta mujeres (grupo de prueba) recibirían 15-80 mg de un compuesto de fórmula I, por ejemplo, Formulación 1 (anterior), por día. Las otras cincuenta mujeres (grupo control) recibirían un placebo uniforme por día. Ambos grupos recibirían tabletas de carbonato de calcio (648 mg) por día. El estudio es un diseño de doble variable. Ni los investigadores ni los pacientes sabrían a que grupo se asignó cada paciente.

Una línea base de examinación de cada paciente incluye la medición cuantitativa del los enlaces cruzados de calcio, creatina, hidroxiprolina, y piridolina urinarios. Las muestras de sangre se miden para niveles en suero de osteocalcina, y fosfatos alcalinos específicos del hueso. Las mediciones de la línea base incluirían también una examinación uterina y determinación de la densidad del mineral óseo por medio de absortiometría de fotón.

Este estudio continuaría durante seis meses, y cada uno de los pacientes se examinaría para cambios en los parámetros anteriores. Durante el transcurso del tratamiento, los pacientes en el grupo de tratamiento mostrarían un cambio disminuido en los marcadores bioquímicos de resorción ósea comparados con el grupo control. También, el grupo de tratamiento mostraría poca o ninguna disminución en la densidad del mineral óseo comparado con el grupo control. Ambos grupos tendrían histología uterina similar, lo que indica que los compuestos de fórmula I tienen pocos o ningún efecto urotrópico.

B. Hiperlipidemia: Los modelos experimentales de hiperlipidemia postmenopáusica se conocen en el arte. Pertinente a esta invención es el modelo de rata ovarioectomizada que se detalla en U.S. 5,464,845. La estrogenicidad podría evaluarse además evaluando la respuesta de infiltración de eosinófilo en el útero. Una demostración del método para tratar hiperlipidemia debido al despojo de estrógeno sería como sigue: se escogerían cien pacientes, que son mujeres postmenopáusicas sanas, edad de 45-60, y que normalmente se considerarían candidatas para terapia de reemplazamiento de estrógeno. Esto incluiría mujeres con un útero intacto, que no han tenido un período menstrual durante mas de seis meses, pero menos de seis años. Los pacientes excluidos para el estudio serían los que han tomado estrógenos, progestinas, o corticosteroides.

Cincuenta mujeres (grupo de prueba) recibirían 15-80 mg de un compuesto de fórmula I, por ejemplo, usando la Formulación 1 (anterior), por día. Las otras cincuenta mujeres (grupo control) recibirían un placebo uniforme por día. El estudio es un diseño de doble variable. Ni los investigadores ni los pacientes sabrían a que grupo se asignó cada paciente.

Una examinación de línea base de cada paciente incluiría la determinación en suero de niveles de colesterol y t ri-glicéridos . Al final del período de estudio (seis meses), a cada paciente se le habría tomado su perfil de lípido en suero. El análisis de los resultados confirmaría una disminución de lípidos en suero, por ejemplo, colesterol y/o tri-glicéridos , en el grupo de prueba contra el control.

A partir de lo ya mencionado, se observará que esta invención se adapta bien para alcanzar todos los fines establecidos aquí anteriormente junto con las ventajas que son inherentes a la invención. Se entenderá que ciertas características y subcombinaciones son de utilidad y podrían emplearse sin referencia a otras características y subcombinaciones. Esto se contempla por medio y dentro del alcance de las reivindicaciones. Debido a que podrían hacerse muchas modalidades posibles de la invención sin desviarse del alcance de la misma, se entiende que todo asunto establecido aquí se interpretará como ilustrativo y no en un sentido de limitación.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1 . Un compuesto de fórmula I ( I ) caracterizado porque: R: y R:" son independientemente hidrógeno, -CH3, -CO (alquilo C:-C6) , o COAr, en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido; Rr se selecciona del grupo que consiste de pirrolidinilo, hexamet ilenimino, y piperidinilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en una forma amorfa.

2. Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R3 son cada uno hidrógeno, R2 es piperidinilo, y la sal de clorhidrato del mismo

3. Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1, caracterizado porque es 6-hidroxi-2- ( 4-hidroxifenil ) -3- [ 4-piperidiniletoxi) benzoil] benzo [b] tiofeno.

4. Un proceso para preparar una forma amorfa de un compuesto de fórmula I (I) en donde R: y R3 son independientemente hidrógeno, -CH3, -CO(alquilo C^C , o COAr, en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido; R2 se selecciona . del grupo que consiste de pirrolidinilo, hexamet ilenimino, y piperidinilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos; caracterizado porque: que comprende la preparación de una solución de una forma cristalina de un compuesto de fórmula I en un disolvente adecuado, y después secar por atomización la solución para recuperar una forma amorfa de un compuesto de fórmula I.

5. El proceso de la Reivindicación 4, caracterizado porque el disolvente adecuado es una mezcla de metanol y agua.

6. El proceso de la Reivindicación 4 o Reivindicación 5, caracterizado porque el secado por atomización se efectúa en presencia de un gas inerte.

7. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1-3 en combinación con un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable .

8. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1-3, caracterizado porque se usa para inhibir de pérdida ósea o resorción ósea en un paciente .

9. El compuesto de acuerdo a la Reivindicación 8, caracterizado porque la pérdida ósea o resorción ósea se presenta como un resultado de menopausia o ovarioectomía .

10. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1-3, caracterizado porque se usa para inhibir niveles de colesterol en suero en un paciente.

11. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1-3, caracterizado porque se usa para aliviar los síntomas del síndrome post-menopáusico en un paciente.

12. Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 11, caracterizado porque el síntoma de la condición patológica del síndrome post-menopáusico es osteoporosis .

13. Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 11, caracterizado porque el síntoma de la condición patológica del síndrome post-menopáusico es una enfermedad cardiovascular.

14. Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 13, caracterizado porque la enfermedad cardiovascular es iperlipidemia .

15. Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 11, caracterizado porque el síntoma de la condición patológica del síndrome post-menopáusico es cáncer dependiente de estrógeno.

16. Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 15, caracterizado porque el cáncer dependiente de estrógeno es cáncer de mama o útero.

17. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1-3, caracterizado porque se usa para aliviar los síntomas de la enfermedad de útero fibroide en un paciente.

18. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1-3, caracterizado porque se usa para aliviar los síntomas de endometriosis en un paciente.

19. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1-3, caracterizado porque se usa para aliviar los síntomas de proliferación de células del músculo liso en un paciente.

20. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las Reivindicaciones 1-3, caracterizado porque se usa para aliviar los síntomas de restenosis en un paciente.