MXPA99001526A - Forma cristalina de 4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencensulfonamida - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una forma cristalina estable de 4-[5-metil-3-fenilixoxasol-4-il]bencensulfonamida;esta estructura cristalina, denominada forma B, es más estable, tiene propiedades de manejo favorables y se caracterizada por su punto de fusión, rayos X y otras caracterizaciones físicas.

Description

FORMA CRISTALINA DE 4- [5-METIL-3 -FENILISOXAZOL-4- ILl BENCENSULFONAMIDA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención está en el campo de los agentes farmacéuticos antiinflamatorios y específicamente se refiere a una forma cristalina de 4- [5-metil-3-fenilisoxazol-4-il] bencensulfonamida, los métodos de preparación de la forma cristalina, las composición farmacéuticas y los métodos para tratar los trastornos asociados con la ciclooxigenasa-2 (COX-2) , incluyendo la inflamación.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las prostaglandinas juegan un papel principal en los procesos de inflamación y la inhibición de la producción de prostaglandinas, especialmente la producción de PGG2 , PGH2 , y PGE2 , han sido un objetivo común de los descubrimientos de fármacos antiinflamatorios. Sin embargo, los fármacos antiinflamatorios no esteroidales comunes (NSAIDs) , que son activos en la reducción del dolor inducido por prostaglandina y la inflamación asociada con los procesos de inflamación son también activos en el efecto sobre otros procesos regulados por prostaglandina no asociados con los procesos de inflamación. De esta forma, el uso de altas dosis de la mayoría de los NSAIDs comunes pueden producir efectos secundarios severos, incluyendo ulceras que amenacen la vida, que limiten su potencial terapéutico. Una alternativa a los medicamentos NSAIDs es el uso de corticosteroides, los cuales tienen efectos secundarios aún más drásticos, especialmente cuando se involucra la terapia a largo plazo. Se ha encontrado que los NSAIDs anteriores previenen la producción de prostaglandinas inhibiendo enzimas en la ruta metabólica humana del ácido araquinódico/prostaglandina, incluyendo la enzima ciclooxigenasa (COX) . El descubrimiento reciente de una enzima inducible asociada con la inflamación (nombrada ciclooxigenasa-2 (COX-2) o "prostaglandin G/H sintetasa II") proporciona un blanco viable de inhibición el cual reduce más efectivamente la inflamación y produce pocos y menos drásticos efectos secundarios relacionados a la inhibición de la ciclooxigenasa-1 (COX-1) . En la patente de E.U.A. No. 5,633,272, de Talley y otros, y en la Solicitud Internacional O96/25405, se describe un grupo de isoxazoles sustituidos . Los compuestos están descritos para ser utilizados para el tratamiento de la inflamación y trastornos asociados a la inflamación. La 4- [5-metil-3-fenilisoxazol-4-il] bencensulfonamida demuestra potencial como un inhibidor selectivo de COX-2 sobre COX-1. Con todos los compuestos y composiciones farmacéuticas, la estabilidad física y química de un compuesto farmacéutico es importante en el desarrollo comercial de esa sustancia activa. Tal estabilidad incluye la estabilidad a condiciones ambientales, especialmente a la humedad y bajo condiciones de almacenamiento. La estabilidad elevada a diferentes condiciones de almacenamiento es necesaria para anticipar las diferentes condiciones de almecenamiento posibles durante la vida util del producto comercial . Un fármaco estable evita el uso de condiciones especiales de almacenamiento así como de remplazamiento frecuente por inventario. Un fármaco debe también ser estable durante los procesos de manufactura los cuales frecuentemente requieren molienda del fármaco para obtener material activo con tamaño de partícula y área superficial uniforme. Los materiales inestables frecuentemente sufren cambios polimórficos . Por lo tanto, cualquier modificación de una substancia activa que mejore su perfil de estabilidad proporciona un beneficio significativo sobre substancias menos estables. Se ha descubierto que la 4- [5-metil-3 -fenilisoxazol-4-il] bencensulfonamida puede ser preparada en formas cristalinas diferentes. Un material anterior (forma "A"), es inestable después de la molienda mecánica y es además térmicamente inestable. Se describe una forma cristalina recientemente determinada (forma "B") que es más estable y tiene propiedades físicas mejoradas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra un perfil de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de la forma A de la 4- [5-metil-3-fenilisoxazol-4 -il] bencensulfonamida . La figura 2 muestra un perfil de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de la forma B de la 4- [5-metil-3 -fenilisoxazol-4-il] bencensulfonamida. La figura 3a muestra un espectro al infrarrojo de la forma B de la 4- [5-metil-3 -fenilisoxazol-4-il] bencensulfonamida . La figura 3b muestra un espectro al infrarrojo de la forma A de la 4- [5-metil-3-fenilisoxazol-4-il] bencensulfonamida . La figura 4 muestra un patrón de difracción de rayos X de la forma A de la 4- [5-metil-3-fenilisoxazol-4-il] bencensulfonamida. La figura 5 muestra un patrón de difracción de rayos X de la forma B de la 4- [5-metil-3-fenilisoxazol-4-il] bencen-sulfonamida.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto que la 4- [5-metil-3-fenilisoxazol-4 -il] bencensulfonamida puede ser preparada en un forma cristalina denominada "forma B" . La forma B puede ser caracterizada por los siguiente métodos. FUSIÓN Los puntos de fusión se determinaron en un aparato para punto de fusión Thomas Hoover o en un aparato de punto de fusión Mettier FP900 Thermosistem. Los intervalos de fusión se determinaron por calorimetría de barrido diferencial en un Calorímetro de Barrido Diferencial de TA Instruments (modelo 2100 controlador, modelo 912 calorímetro dual) . La muestra (1 a 2 mg) se colocó en una charola de aluminio sin sellar y calentada a 10°C/minuto. La forma A mostró un inicio de fusión a 160.2 °C con un exoterma incrustada a 170.9°C debido al reordenamiento del cristal (ver Figura 1) . La forma B mostró un inicio de fusión a 170.9°C (el pico a 172.5°C). Un ejemplo del perfil DSC de la forma B se muestra en la figura 2.

ESPECTROSCOPIA INFRARROJO Los espectros de infrarrojo fueron obtenidos con un espectrofotómetro Magna System 550 tipo Nicolet DRIFT (reflectancia infrarroja difusa con transformadas de Fourier) .

Se utilizó un sistema colector Spectra-Tech y una copa para muestras de 3 mm. Las muestras (2%) fueron analizadas en KBr y barridas desde 400 a 4000 cm-1. Un ejemplo de un espectro de absorción al infrarrojo de la forma B es mostrado en la figura 3a, y el de la forma A es mostrado en la figura 3b. El eje de las Y representa la reflectancia corregida en unidades Kubella-Munk. El espectro al infrarrojo de la forma B está caracterizado por absorciones a aproximadamente 3377, 1170, 1151, 925, 844, 745, 729, y 534 cm"1 los cuales son diferentes de aquellos observados en el espectro para la forma A. El espectro para la forma A al infrarrojo está caracterizado en parte por una absorción a aproximadamente 723 cm"1 la cual es diferente de aquella observada en el espectro de la forma B. Los cristales de la forma B de la presente invención muestran preferiblemente un espectro al infrarrojo substancialmente igual al que se muestra en la figura 3a.

DIFRACCIÓN DE RAYOS X DE POLVO El análisis fue desarrollado con un difractómetro para polvo Siemens D5000. Los materiales obtenidos fueron medidos para valores 2Ú desde 2 hasta 50, con pasos de 0.020 y períodos de paso de 2 segundos. La tabla 1 establece los parámetros significantes de los picos principales en términos de los valores de 2Ú y las intensidades para la forma B. Un ejemplo del patrón de difracción de rayos X para la forma A se muestra en la figura 4. Un ejemplo del patrón de difracción de rayos X para la forma B está mostrado en la figura 5. Las diferencias significantes entre la forma A y la forma B son evidentes a 12.221, 15.447, 17.081, 19.798 y 23.861.

CUADRO I PICO ÁNGULO- 2 í ESPACIAMIENTO PICO I/IMAX NO. (GRADOS) D Cps (%) 1 12.221 7.2361 502.38 63.29 2 13.693" 6.4617 38.03 4.79 3 14.227 6.2203 51.46 6.48 4 15.447 5.7314 599.94 75.58 15.801 5.6039 793.79 100.00 6 16.678 5.3110 239.95 30.23 7 17.081 5.1868 331.31 41.74 8 18.165 4.8796 270.21 34.04 9 19.066 4.6510 73.16 9.22 19.400 4.5717 200.13 25.21 11 19.798 4.4807 789.23 99.43 12 20.578 4.3126 209.43 26.38 13 22.008 4.0354 691.33 87.09 14 22.540 3.9414 71.87 9.05 22.975 3.8678 137.23 17.29 16 23.580 3.7699 394.27 49.67 17 23.861 3.7261 602.27 75.87 18 24.553 3.6226 397.23 50.04 CUADRO I (CONTINUACIÓN 19 25.206 3.5302 192.44 24.24 25.560 3.4822 77.74 9.79 21 25.940 3.4320 31.47 3.96 22 26.200 3.3985 20.87 2.63 23 27.295 3.2646 151.54 19.09 24 28.595 3.1191 207.74 26.17 29.124 3.0636 161.44 20.34 26 29.656 3.0099 73.94 9.32 La forma B puede ser . preparada por la recristalización de la 4- [5-metil-3-fenilisoxazol-4-il] bencensulfonamida a partir de un solvente apropiado. Para preparar la forma B, la 4- [5-metil-3 -fenilisoxazol-4-il] bencensulfonamida se disuelve en un volumen de solvente y se enfría hasta que se forman los cristales. Preferiblemente, el compuesto es adicionado a un solvente a una temperatura de al menos cerca de 25 °C. Más preferiblemente, la temperatura del solvente está entre 30°C y el punto de ebullición del solvente. Una temperatura aún más preferida está en el intervalo de cerca 65 - 75°C. Alternativamente, el solvente caliente puede ser adicionado al compuesto y la composición puede ser enfriada hasta que los cristales se formen. Preferiblemente, el solvente está a una temperatura de al menos 25 °C. Más preferiblemente, la temperatura del solvente está a una temperatura en el intervalo de 50 - 80°C. Aún más preferido, la temperatura está en un intervalo cerca de 65 - 75 °C Preferiblemente, el compuesto es mezclado con una cantidad de solvente de cerca de tres veces el peso del compuesto. Más preferentemente, la proporción del solvente a compuesto es de cerca de 7 a 10 veces. Preferiblemente, la solución se enfría lentamente para precipitar la forma B. Más preferentemente, la solución es enfriada a una velocidad más lenta de de 0.5°C/minuto. Aún más preferiblemente, la solución es enfriada a una velocidad de cerca 0.3 °C/minuto o más lento. Un solvente apropiado es un solvente o mezcla de solventes los cuales disuelven el compuesto y cualquier impureza a una temperatura elevada, pero al enfriarse, preferencialmente precipita la forma B. Un solvente apropiado es seleccionado de alcohol, éter metilterbutilico, metiletilcetona y una combinación de solventes seleccionados de alcohol, éter metilter-butílíco, acetonitrilo, agua, acetona, tetrahidrofurano y metiletilcetona. Un alcohol o alcohol acuoso es preferido. Un solvente más preferido es seleccionado a partir de metanol, metanol acuoso, etanol, etanol acuoso, alcohol isopropílico y alcohol isopropílico acuoso. Aún más preferido es el metanol acuoso, metanol, etanol 3A, etanol acuoso y una mezcla de isopropanol/metanol . Alternativamente, el compuesto es disuelto en un solvente y se añade un co-solvente para ayudar en la cristalización de la forma deseada. Los cristales de la forma B así formados son separados del solvente por medios tales como filtración o centrifugación. Preferiblemente, los cristales son secados, y más preferiblemente a una temperatura en el intervalo de cerca de 30°C a 100°C. Aún más preferentemente, los cristales son secados al vacío. Alternativamente, la forma B puede ser preparada por calentamiento de la forma A a una temperatura suficiente para convertirla en la forma B. Preferiblemente, la forma A es calentada a una temperatura en el intervalo de 50°C a cerca de 140°C.

PREPARACIÓN Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los métodos de preparación de la forma B. Estas descripciones detalladas caen dentro del campo, y sirven para ejemplificar la invención. Estas descripciones detalladas son presentadas para propósitos ilustrativos únicamente y no van dirigidas como una restricción sobre el campo de la invención. Todas las partes son en peso y las temperaturas están en grados centígrados a menos que otra cosa sea indicada. La 4- [5-metil-3-fenilisoxazol-4-il] bencensulfonamida fue preparado por el siguiente método donde el etanol 3A es un etanol acuoso (5% de agua) desnaturalizado con metanol: EJEMPLO 1 Paso 1. Preparación de la oxima dß desoxibenzoina Se añadió acetato de sodio trihidratado (152.5 g, 1.12 mol, 1.1. eq) a la desoxibenzoina (200 g, 1.02 mol) y se disolvió con etanol (3A, 0.8 1) y agua (0.24 1) en un matraz de 5 litros con agitador mecánico, condensador de reflujo y termómetro. La solución fue agitada y calentada hasta 70+l°C. Se añadió agua (0.1 1) al clorhidrato de hidroxilamina (78.0 g, 1.12 mol, 1.1 eq. ) en un matraz separado de 500 ml con agitación. La solución de clorhidrato de hidroxilamina fue transferida a la solución de desoxibenzoina, mientras la mezcla de reacción fue mantenida a la temperatura de 70 °C. La mezcla fue calentada hasta ebullición (cerca de 84°C) y mantenida a esta temperatura por 40 minutos. La mezcla fue enfriada a 40°C en dos horas y se añadió agua (10.5 1) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción fue enfriada a 20 °C con agitación, en un período de una hora. Los cristales formados de la oxima pura los cuales fueron separados por filtración (embudo Buchner, papel filtro Whatman No.l) utilizando la línea de vacío, se lavaron con una mezcla de 50 ml de etanol 3A y 100 ml de agua, y con un 1 litro de agua. El sólido fue secado con vacío por 2 horas, y a 55°C bajo la línea de vacío por 12 horas para proporcionar la oxima de la desoxibenzoina pura (213.2 g, 99%) .

Paso 2_. Preparación de la 5-hidroxi-5 -metil-3 , 4-difenilisoxazolina . La oxima de la desoxibenzoina (paso 1) fue disuelta en THF anhidro (565 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La solución fue enfriada a -20°C. La solución fue tratada con diisopropilamida de litio (2 M, 800 ml, 1.60 moles) mientras se permitía que la temperatura de reacción se entibiará a 10-15°C. La mezcla de reacción fue enfriada entre -10°C y -20°C y se añadió a la solución acetato de etilo anhidro (218 ml) , mientras se permitía que la temperatura de reacción se elevara a un máximo de 25 °C y se mantuvo así por 30 minutos a 25 °C. La mezcla de reacción fue enfriada a 0 C. A un matraz de extinción se añadió agua y se enfrió a 0-5°C. La mezcla de reacción preenfriada fue transferida del matraz de reacción al matraz de extinción mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de extinción por debajo de 25°C. La mezcla de extinción fue enfriada a 0-5°C. Se añadió a la mezcla ácido clorhídrico (12 M) , manteniendo la temperatura por debajo de 25 °C durante la adición, controlando la velocidad de adición y agitando hasta que todos los sólidos se disolvían (aproximadamente 5 minutos) . El pH de la mezcla agitada fue medido y estuvo entre pH = 3-4. Las capas fueron separadas y la capa orgánica fue retirada. Se añadió a la capa orgánica heptano con agitación. La capa orgánica fue destilada hasta que la temperatura del baño alcanzó 90-91°C, la solución fue enfriada a 5°C y filtrada. El sólido fue lavado con 2 porciones de 300 ml de acetato de etilo/heptano (20/80) ,y enfriado a 5°C. El producto sólido fue secado en el embudo por varias horas, después secado a temperatura ambiente bajo vacío con corriente de nitrógeno por todo el fin de semana para proporcionar la isoxazolina (108.75g, 57.7%) .

Paso 3. Preparación de la 4- [ (5-metil-3-fenil) -4-isoxazolil] -bencensulfonamida . La 5-hidroxi-5-metil-3 , 4-difenilisoxazolina (paso 2) (142 g, 0.56 mol) fue disuelta en diclorometano (568 ml) en un matraz de fondo redondo de 3 litros equipado con una mantilla de calefacción, agitador mecánico, condensador de agua fria, controlador de temperatura J-KEM y un termopar, formando una suspensión. La suspensión fue agitada y enfriada a < 10 °C. Se le adicionó a la suspensión ácido clorosulfónico (335 ml, 586 g, 5.04 mol), manteniendo la temperatura del matraz por debajo de 20 °C por medio de controlar la adición. La mezcla fue calentada a reflujo (cerca de 40°C), mantenida así por 5 horas, después enfriadA a 0-5°C. La solución de reacción enfriada fue lentamente transferida a un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 3 litros (con agitador mecánico y termopar) conteniendo agua (1000 ml) previamente enfriada a 0-5°C, utilizando agitación vigorosa y manteniendo la temperatura del baño por debajo de 10 °C. La mezcla fue agitada por otros 5 minutos adicionales. Las capas fueron separadas. En un matraz separado de 3 litros (con agitador mecánico, baño externo de hielo/sal, y termopar) se enfrió hidróxido de amonio al 28% (700 ml) a 0-5°C. La solución de cloruro de metileno fue transferida a la solución de hidróxido de amonio agitada, manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 60 minutos. La suspensión resultante fue filtrada y el sólido fue lavado con agua (200 ml) y secado, proporcionando la 4- [ (5-metil-3-fenil) -4-isoxazolil] bencensulfonamida como un sólido blanco (94.3 g, 53.5%) .

Paso 4; Recristalización de la 4- [ (5-metil-3-fenil) -4-isoxazolil] bencensulfonamida La 4- [ (5-metil-3-fenil) -4-isoxazolil] bencensulfonamida del paso 3 fue disuelta en 300 mL de metiletilcetona hirviendo (2-butanona) y diluida con alcohol isopropílico acuoso al 10% (300 mL, (270 mL de alcohol isopropílico anhidro y 30 mL de agua) ) . El material fue enfriado a temperatura ambiente, donde los cristales se formaron. Los cristales fueron separados por filtración y secados en horno de secado al vacío (10 mm Hg, 100°C) para obtener la forma B pura (112.95 g, 65%): pf 172-173°C.

EJEMPLO 2 La 5-metil-3-fenilisoxazol-4-ilo] bencensulfonamida (Ejemplo 1 paso 3) (3 g) fue combinada con 82% de etanol 3A/20% de agua (9 mL) y calentado hasta que los sólidos se disolvieron. El matraz fue enfriado en un baño de agua corriente y mantenido por 1 hora para formar un precipitado. El sólido fue filtrado y lavado con etanol 3A. El material fue calentado a sequedad a presión reducida (50-60°C, 20 en Hg) . El material formado fue identificado como la forma B.

EJEMPLO 3 La 5 -metil-3 -fenilisoxazol-4 -il] bencensulfonamida (Ejemplo 1 paso 3) (10 g) fue combinada con etanol 3A (100 mL) y calentado hasta que los sólidos se disolvieron (cerca de 70°C) . El matraz fue enfriado a 20-25°C en 1.5 horas y mantenido así por 30 minutos para formar un precipitado. El sólido fue filtrado (papel filtro Whatman # 1) y lavado con agua. El material fue calentado hasta sequedad a vacío (90°C, 50-100 mm Hg) . El material formado fue identificado como forma B.

EJEMPLO 4 La 5-metil-3-fenilisoxazol-4-il] bencensulfonamida (Ejemplo 1, paso 3) (9.8 g), metanol (73.5 mL) y agua (24.5 ml) fueron combinados y calentados hasta 65-70°C. La solución se mantuvo así por cerca de 10 minutos y se filtró mientras estaba caliente para eliminar cualquier materia particulada. La solución fue enfriada lentamente a 50 °C (cerca de 0.3°C/min) y mantenida a 50 °C por 1 hora (la cristalización empieza durante el período de reposo) . La solución fue posteriormente enfriada a 5°C (cerca de 0.3°C/min) y mantenida a 5°C por 1 hora. El producto fue separado por filtración y lavado con 10 mL de una mezcla fría de metanol/agua (75/25) . El producto se secó a 95- 100 °C por 4 horas para rendir 8.55 g de la forma B.

EJEMPLO 5 Se añadió una mezcla de metanol/isopropanol (80/20, 120 mL) a la 5-metil-3-fenilisoxazol-4-il] bencensulfonamida (Ejemplo 1 paso 3) (25 g) y calentada a aproximadamente 68°C. La solución fue mantenida así por 15 minutos y filtrada con un embudo de filtración de vidrio, mientras estaba caliente, para eliminar cualquier materia particulada. La solución fue enfriada lentamente a 5°C en un período de 3.3 horas (cerca del 0.3°C/min) y mantenida a 5°C por 2 horas. El producto fue separado por filtración y lavado con 10 mL de mezcla fría de metanol/isopropanol (80/20) . El producto fue secado a 95-100°C por 3 horas para rendir 11 g de la forma B.

EJEMPLO COMPARATIVO 6 La 5-metil-3-fenilisoxazol-4-il] bencensulfonamida (Ejemplo 1, paso 3) (10 g) fue combinada con 20 mL de mezcla de agua: metanol (25:75), y calentada hasta que los sólidos se disolvieron. El matraz que contenía la solución fue puesta en hielo y la mezcla se enfrió rápidamente a <10°C sin que se observara cristalización al enfriarse. Unos cuantos cristales fueron observados formándose en el fondo del matraz, y pronto la cristalización se hizo rápida. Dejándola permanecer por cerca de 10 minutos. El sólido fue filtrado y lavado con metanol acuoso al 75% El material fue calentado a sequedad a presión reducida con sangrado de nitrógeno (50-60°C, 20 en Hg) . El material formado fue identificado como la forma A. La presente invención también incluye un método de tratamiento o prevención de un desorden asociado con la ciclooxigenasa-2 tal como inflamación en un sujeto, el método incluye tratar el sujeto que tiene o que es susceptible de tal inflamación o desorden con una cantidad terapéuticamente efectiva de la forma B cristalina de la 4- [5-metil-3-fenilisoxasol-4-il] bencensulfonamida. La forma B de la 4- [5-metil-3-fenilisoxasol-4-il] bencensulfonamida podría ser útil para, pero no limitada a, el tratamiento de la inflamación en un sujeto, y para el tratamiento de otros desórdenes mediados por la ciclooxigenasa-2, tales como, un analgésico en el tratamiento del dolor y los dolores de cabeza, o como un antipirético para el tratamiento de la fiebre. Por ejemplo, la forma B podría ser útil para tratar artritis, incluyendo pero no limitada a la artritis reumatoide, las espondilo-artropatías, la artritis gotosa, la osteoartritis, el lupus eritomatoso sistémico, y la artritis juvenil. La forma B podría ser útil en el tratamiento de asma, bronquitis, cólicos menstruales, trabajo de parto, tendinitis, bursitis, enfermedades del hígado incluyendo hepatitis, condiciones relacionadas a la piel tales como la psoriasis, el eczema, quemaduras y dermatitis, y a partir de la inflamación post-operatoria incluyendo aquella de intervención oftálmica tales como operación de las cataratas y operación de córnea. La forma B también podría ser útil para tratar condiciones gastrointestinales como enfermedades inflamatorias del intestino, la enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de intestino irritable y colitis ulcerativa. La forma B podría ser útil para el tratamiento o prevención del cáncer, tal como el cáncer colorrectal, y cáncer del pecho, del pulmón, próstata, vejiga, útero y piel. La forma B podría ser útil en tratar el glaucoma, la angiogénesis y las retinopatías. La forma B podría ser útil en el tratamiento de inflamaciones en enfermedades tales como enfermedades vasculares incluyendo la aterosclerosis, los dolores de cabeza tipo migraña, la periarteritis nodosa, tiroiditis, la anemia aplásica, la enfermedad de Hodgkin, el esclerodoma, la fiebre reumática, la diabetes tipo I, enfermedades neuromusculares que » incluyen la amiastenia grave, enfermedad de la materia blanca las cuales incluyen esclerosis múltiples, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, poliomiositis, gingivitis, nefritis, hipersensibilidad, la inflamación que se presenta después del daño, isquemia miocardiaca y similares. La forma B podría también ser útil en el tratamiento de enfermedades oftálmicas, tales como retinitis, conjuntivitis, retinopatías, uveitis, fotofobia ocular, y del daño agudo al tejido ocular. La forma B también podría ser útil en el tratamiento de inflamaciones pulmonares, tales como las asociadas con infecciones virales y fibrosis cística. La forma B podría también ser útil para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central, tales como demencias corticales incluyendo la enfermedad de Alzheimer, y daño al sistema nervioso central resultante de paro cardiaco, isquemia, convulsiones y trauma. La forma B es útil como agente anti-inflamatorio, como para el tratamiento de artritis, con el beneficio adicional de tener significantemente menos efectos secundarios dañinos . La forma B podría también ser útil en el tratamiento de renitis alérgica , síndrome de tensión respiratoria, síndrome de choque endotóxico, osteoporósis y para inhibir la resorción ósea. La forma B también podría ser útil en el tratamiento del dolor, pero no está limitado al dolor postoperativo, dolor dental, muscular y dolor resultante del cáncer. La forma B prodría ser útil para la prevención de enfermedades cardiovasculares, tales como la arterosclerosis, enfermedades del hígado y demencias, tales como la enfermedad de Alzheimer. Además de ser útil para el tratamiento humano, esta forma es también útil para tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros y gatos. La forma B presente también puede ser utilizada en co-terapias, parcialmente o completamente, en lugar de otros anti-inflamatorios convencionales, tales como junto con los esteroides, NSAIDs, los inhibidores de la 5-lipoxigenasa antagonistas del receptor LTB4 e inhibidores de la hidrolasa de LTA4. Los inhibidores apropiados de la hidrolasa de LTA4 incluyen RP-64966, el éster bencílico del ácido (S, S) -3 -amino-4- (4-benziloxifenil) -2-hidroxibutírico (Scripps Res. Inst . ) , N-(2 (R) - (ciclohexilmetil) -3- (hidroxicarbamoil) propionil) -L-alanina (Searle) , ácido 7- (4- (4-ureidobencil) fenil) heptanoico (Rhone-Poulenc Rorer), y la sal de litio del ácido 3-(3-(lE,3E-tetradecadienil) -2-oxiranil) benzoico (Searle) . Los antagonistas del receptor LTB4 apropiados incluyen entre otros, ebselen, linazolast, ontazolast, Bayer Bay-x-1005, compuesto Ciba Geygi CGS-25019C, compuesto Leo Denmark ETH- 615, compuesto Merck MAFP, compuesto Terumo TMK-688, compuesto Tanabe T-0757, compuestos Lilly LY-213024, LY-210073, LY223982, LY233469, y LY255283, LY-293111, 264086 y 292728, compuestos ONO ONO-LB457, ONO-4057, y ONO-LB-448, compuesto Shionogi S-2474, calcitrol, compuestos Lilly compuestos Searle SC-53228, SC-41930, SC-50605 y SC-51146, compuestos Warner Lambert BPC 15, compuesto . Smithkline Beecham SB-209247 y compuesto SK&F SKF-104493. Preferiblemente, los antagonistas del receptor LTB4 son seleccionados a partir de calcitrol, ebselen, Bayer Bay-x-1005, compuesto Ciba Geigy CGS-25019C, compuesto Leo Denmark ETH-615, compuesto Lilly LY-293111, compuesto Ono ONO-4057, y compuesto Terumo TMK-688. Los inhibidores 5 -LO adecuados incluyen entre otros, compuestos Abbott A-76745, 78773 y ABT761, Bayer Bay-X-1005, Citomed CMI-392. Eisai E-3040, Scotia Pharmaceutica EF-40, Fujirebio F-1322, Merckle ML-3000, Purdue Frederick PF-5901, 3M Farmacéuticos R-840, rilopirox, flobufen, linasolast, lonapolene, masoprocol , ontasolast, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalin, rilopirox, clorhidrato de flezelastina, fosfato de enazadrem , y bunaprolast. La presente forma puede ser también utilizada en terapias combinadas con opioides y otros analgésicos, incluyendo analgésicos narcóticos, antagonistas de receptor Mu, antagonistas del receptor Kappa, analgésicos no-narcóticos ( es decir no-adictivos) , inhibidores del consumo de monoamina, agentes reguladores de adenosina, derivados canabinoides, antagonista de la Substancia P, antagonistas de receptor de neurokinina-1 y bloqueadores del canal de sodio, entre otros. Podrían preferirse más las combinaciones con compuestos seleccionados a partir de morfina, meperidina, codeina, pentazocina, buprenorfina, butorfanol, dezocina, meptazinol, hidrocodona, oxicodona, metadona, Tramadol [(+) enantiómero], Dup 747, Dinorfina A, Enadolina, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetaminofen (paracetamol), propoxifeno, nalbufino, E-4018, filenadol, mirfentanil, amitriptilina, DuP631, Tramdol[(-) enantiomero], GP-531, acadesina, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, tramadol (racemato), Dinorfina A, E-2078, AXC3742, SNX-111, ADL2-1294, ICI-204448, CT-3, CP-99,994, y CP-99, 994. La presente invención incluye una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la forma cristalina B de 4- [5-metil-3-fenilisoxazol-4-il] benzensulfonamida en asociación con al menos un acarreador farmacéuticamente aceptable, adyuvante o diluyente . Además incluida dentro de esta invención está una clase de composiciones farmacéuticas que comprende la forma B cristalina en asociación con uno o más acarreadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos, y/o diluyentes y/o adyuvantes, (colectivamente referidos de aquí en adelante como materiales acarreadores) y, si se desea, otros ingredientes activos. La forma B de la presente invención puede ser administrada por cualquier ruta adecuada, preferiblemente en la forma de composición farmacéutica adaptada a tal ruta, y en una dosis efectiva para el tratamiento pretendido. La forma B activa y las composiciones pueden, por ejemplo, ser administradas oralmente, intravenosamente, intraperitonialmente, subcutáneamente, intramuscularmente o tópicamente. Para la administración oral, la composición farmacéutica debe estar en la forma de, por ejemplo, una tableta, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica está preferiblemente hecha de la forma de una unidad de dosificación que contenga una cantidad particular del ingrediente activo. Ejemplos de tales unidades de dosificación son las tabletas o cápsulas. El ingrediente activo puede también ser administrado por inyección como una composición en donde, por ejemplo, se puede usar como el acarreador apropiado solución salina, solución de dextrosa o agua. La cantidad de compuesto terapéuticamente activo que es administrado y el régimen de dosificación para el tratamiento de una condición de enfermedad con el compuesto y/o composiciones de esta invención depende de una variedad de factores, incluyendo la edad, peso, sexo y condición médica del sujeto, la severidad de la enfermedad, la ruta y frecuencia de la administración, y el compuesto particular utilizado, y por tanto puede variar ampliamente. La composición farmacéutica puede contener ingredientes activos en el intervalo de cerca de 0.1 a 2000 mg, preferiblemente en el intervalo de cerca de 0.5 a 500 mg y más preferiblemente entre cerca de 1 y 100 mg. Una dosis diaria de cerca de 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre cerca de 0.5 y alrededor de 20 mg/kg de peso corporal y más preferiblemente cerca de 0.1 a 10 mg/kg de peso corporal, puede ser apropiada. La dosis diaria puede ser administrada en 1 a 4 dosis por día. En el caso de psoriasis y otras condiciones de la piel podría ser preferible el aplicar una preparación tópica al área afectada 2 a 4 veces por día. Para inflamaciones del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, boca y piel, las formulaciones son preferiblemente aplicadas como ungüento tópico o crema, como un supositorio, que contenga los ingredientes activos en una cantidad total de, por ejemplo, 0.075 a 30% p/p, preferiblemente 0.2 a 20% p/p y más preferiblemente 0.4 a 15% p/p. Cuando es formulada como un ungüento, los ingredientes activos pueden ser utilizados ya sea con una base de ungüento parafinica o una miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden ser formulados en una crema con base aceite en agua. Si se desea la fase acuosa de la base de la crema puede incluir, por ejemplo al menos 30% p/p de un alcohol polihídrico tal como el propilenglicol, butan-1, 3-diol , manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de todos ellos. La formulación tópica puede deseablemente incluir un compuesto que aumente la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Ejemplo de tales aumentadores de penetración dérmica incluyen dimetiisulfóxido y compuestos análogos relacionados. La forma B puede ser también administrada por un artefacto transdermal, preferiblemente la administración tópica será completada usando un parche ya sea del tipo de reservorio y membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso el agente activo es liberado continuamente desde el depósito o microcápsulas a través de una membrana hacia el adhesivo permeable al agente activo, el cual está en contacto con la piel o mucosa del recipiente. Si el agente activo es absorbido a través de la piel, un flujo predeterminado y controlado del agente activo es administrado a la persona que recibe. En el caso de microcápsulas, el agente encapsulante puede también funcionar como la membrana. La fase oleosa de las emulsiones de esta invención pueden estar constituidas con ingredientes conocidos en una forma conocida. Mientras que la fase puede comprender meramente un emulsificador, ésta puede utilizar una mezcla de al menos un emulsificador con una grasa o con un aceite o con ambos. Preferiblemente un emulsificador hidrofílico es incluido junto con un emulsificador lipofílico el cual actúa como estabilizador. Es además también preferido incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos el emulsificador o emulsificadores con o sin el estabilizador o estabilizadores forman la denominada cera emulsificante, y la cera junto con el aceite y la grasa forman la denominada base de ungüento emulsificante la cual forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones de crema. Los emulsificadores y los estabilizadores para emulsiones apropiados para el uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetostearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, y laurilsulfato de sodio, entre otros. La elección de los aceites o grasas adecuados para la formulación, esta basada en conseguir las propiedades cosméticas deseadas, ya que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites que probablemente se van a utilizar en la formulación de la emulsión farmacéutica, es muy baja. Por tanto, la crema debe ser preferiblemente de tipo no grasosa, que no tina y debe ser lavable, con consistencia adecuada para evitar el escurrimiento desde los tubos u otros contenedores. Pueden utilizarse los esteres alquílicos mono- o dibásicos lineales o de cadena ramificada tales como el di-isoadipato, el estearato de isocetilo, el diéster del propilenglicol de ácidos grasos de coco, el miristato de isopropilo, el deciloleato, el palmitato de isopropilo, el estearato de butilo, el palmitato de 2-etilhexilo, o una mezcla de esteres de cadena ramificada. Estos pueden ser utilizados solos o en combinación, dependiendo de las propiedades necesitadas. Alternativamente, pueden utilizarse los lípidos de punto de fusión elevado tales como la parafina blanca suave y/o la parafina líquida u otro aceite mineral. Las formulaciones apropiadas para la administración tópica para los ojos también incluyen gotas oftálmicas, en donde los ingredientes activos son disueltos o suspendidos en un acarreador adecuado, especialmente un solvente acuoso para los ingredientes activos. Los ingredientes activos anti-inflamatorios están preferiblemente presentes en dichas formulaciones en una concentración de 0.5 a 20%, ventajosamente 0.5 a 10% y particularmente cerca de 1.5% p/p. Para propósitos terapéuticos, la forma B esta ordinariamente combinada con uno o más adyuvantes apropiados a la ruta de administración indicada. Si es administrada por vía oral, el compuesto puede ser mezclado con lactosa, sacarosa, almidón en polvo, esteres de celulosa de ácidos alcanóicos, esteres alquilos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de los ácidos sulfúricos y fosfóricos, gelatina, goma de acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y/o alcohol polivinílico, y después tableteados o encapsuladas para su adecuada administración. Tales cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de liberación controlada que pudiera ser provista en una dispersión del compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa. Las formulaciones para la administración parenteral pueden estar en forma de soluciones inyectables acuosas o no acuosas, isotónicas y estériles o suspensiones. Estas soluciones y suspensiones pueden ser preparadas con polvos estériles o con granulos que tengan uno o más de los acarreadores o diluyentes mencionados para ser utilizados en las formulaciones para la administración oral. La forma cristalina B puede también disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de cacahuate, aceite de cártamo, alcohol bencílico, y/o varios reguladores de pH. Otros adyuvantes y modos de administración están bien y ampliamente conocidos en la industria farmacéutica. Todas las referencias mencionadas están incorporadas por referencia como si estuvieran aquí escritas. Aunque esta invención ha sido descrita con respecto a modalidades específicas, los detalles de estas modalidades no deben ser tomadas como limitaciones.

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una forma de 4- [5-metil-3-fenilisoxazol-4-il] -bencensulfonamida que tiene un punto de fusión de cerca de 170 a 174° .

2.- Una forma de conformidad con la reivindicación 1, que tiene un espectro al IR con los siguientes picos: 1170, 925, 844, y 729 cm"1.

3. - Una forma de conformidad con la reivindicación 1 que tiene un espectro al IR sin un pico significante a 723 cm" 1

4.- Una forma de conformidad con la reivindicación 1, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo substancialmente como se muestra en la figura

5. 5. - Una mezcla farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva, de la forma B cristalina de la 4- [5-metil-3-fenilisoxazol-4-il] bencensulfonamida en asociación con al menos un acarreador farmacéuticamente aceptable, adyuvante o diluyente.

6.- El uso de una forma B cristalina de la 4- [5-metil-3-fenilisoxazol-4-il] bencensulfonamida para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de desórdenes asociados a la ciclooxigenasa-2 en un sujeto.

7. - El uso de conformidad con la reivindicación 6 para utilizarse en el tratamiento de la inflamación.

8.- El uso de conformidad con la reivindicación 6, para usarse en el tratamiento de la artritis.

9.- El uso de conformidad con la reivindicación 6, para usarse en el tratamiento del dolor

10.- El uso de conformidad con la reivindicación 6, para el uso en el tratamiento de la fiebre.

11.- Un método de preparar cristales, de conformidad con la reivindicación 1, que comprende el recristalizar la 4- [5-metil-3-fenilisoxazol-4-il] bencensulfonamida utilizando un sistema de solventes basado en alcohol .

12.- El procedimiento, de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado además porque el sistema de solventes comprende uno o más solventes seleccionados a partir del metanol, isopropanol, metanol acuoso y etanol acuoso.

13.- El método, de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque los cristales son recristalizados a partir de una mezcla de isopropanol y metanol.