MXPA99001509A - Derivados de adenosina substituidos con n6 heterociclico - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un derivado de adenosina substituido con N6 - oxa substituido, tia, tioxa y azacicloalquilo de la fórmula (I) y un método para utilizar la composición como un receptor de adenosina cardiaca A1. En dicha fórmula, R1 es un grupo monocíclica o policíclica heterocíclico que contiene desde 3 hasta 15átomos, al menos uno de los cuales se elige del grupo que consiste de N, O, P y S -(O)o-2 y en donde R1 no contiene un grupo epóxido.

Description

DERIVADOS DE ADENOSINA SUBSTITUIDOS CON N6 HETEROCÍCLICO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención Esta invención cubre derivados de adenosina substituidos con N6 - oxa substituido, tia, tioxa y azacicloalquilo que son selectivos agonistas del receptor tipo 1 de adenosina, y como tales, son agentes potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y desordenes del sistema nervioso central.

Descripción de la Técnica Anterior Hay dos subtipos de receptores de adenosina en el corazón: Ai y A2. Cada subtipo efectúa diferente funciones fisiológicas. La estimulación del receptor de adenosina Ai induce dos respuestas fisiológicas distintas. La primera es la inhibición de los efectos estimulantes de catecolamina. Este efecto es mediado vía la inhibición de la síntesis AMP cíclica. El segundo efecto mediado por los receptores Ai es la desaceleración del ritmo cardiaco y la propagación de impulsos a través del nodo AV. El efecto es independiente del metabolismo cAMP y está relacionado con la activación del receptor de adenosina Ai del canal K+ de rectificación entrante. Este efecto es único del receptor Ai; no hay papel para el receptor Ai en la modulación de la función de esta canal. La estimulación del receptor Ai de adenosina conforme a lo anterior acorta la duración y disminuye la amplitud de la acción potencial de células del nodo AV y subsecuentemente prolonga el periodo refractario de las células. La consecuencia de estos efectos es limitar el número de impulsos conducidos * desde los atrios a los ventrículos. Lo anterior forma las bases de la utilidad clínica de los agonistas del receptor Ai para el tratamiento de taquicardias supraventriculares, incluso la fibrilación atrial, palpitación atrial y taquicardia reentrante del nodo AV.

La utilidad clínica de los agonistas Ai por lo tanto estaría en el tratamiento de desordenes agudos y crónicos del ritmo cardiaco, especialmente aquellas enfermedades caracterizadas por el rápido ritmo cardiaco en donde el ritmo es impulsado por anormalidades en el atrio. Los desordenes incluyen pero no están limitados a la fibrilación atrial, taquicardia supraventricular y palpitación atrial. La exposición a los agonistas Ai ocasiona una reducción en el ritmo cardiaco y una regularización del ritmo anormal restaurando así el flujo sanguíneo hemodinámico mejorado.

Los agonistas Ai, a pesar de su habilidad para inhibir el decremento inducido por catecolamina en cAMP, deberá tener efectos benéficos en el corazón enfermo en donde el tono simpático incrementado que ocasiona cAMP mejorado ha sido asociado con la probabilidad mayor de arritmias ventriculares y muerte repentina.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un objetivo de esta invención son los derivados de adenosina substituidos heterocíclicos novedosos.

Otro objetivo de esta invención son los derivados de adenosina substituidos heterocíclicos que son agonistas del receptor Ai.

Todavía otro objetivo de esta invención son los derivados de adenosina substituidos heterocíclicos que son útiles para tratar taquicardias supraventriculares, incluso la fibrilación atrial, palpitación atrial y la taquicardia reentrante de nodo AV.

En un ejemplar, esta invención es una composición de materia que tiene la fórmula: en donde Rj. es un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico que contiene desde 3 hasta 15 átomos, al menos uno de los cuales es N, O, S, P y en donde Ri se puede mono o polisubstituir con uno o más compuestos elegidos del grupo que consiste de halógeno, oxo, hidroxil, alquilo menor, alquilo menor substituido, alcoxi, aril, acil, ariloxi, carboxil, aril substituido, heterociclo, heteroaril, heteroaril substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, nitro, ciano y mezclas de los mismos en donde Ri no contiene un grupo epóxido.

En otro ejemplar, esta invención es un método para estimular la actividad coronaria en un mamífero que experimenta un desorden eléctrico coronario que se puede tratar mediante la estimulación de un receptor de adenosina cardiaca Ai mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición presentada anteriormente al mamífero.

En todavía otro ejemplar, esta invención es una composición farmacéutica de materia que comprende la composición de esta invención y uno o más excipientes farmacéuticos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es un esquema del efecto de la concentración del compuesto II del Ejemplo 2 sobre la conductancia del nodo AV atrial para el receptor de adenosina Ai ( - ° -) y para el receptor de adenosina a2 ( - O - ).

La Figura 2 es un esquema del efecto de la concentración del compuesto I del Ejemplo 2 sobre la conductancia del nodo AV atrial y específicamente sobre la respuesta del receptor de adenosina Ai ( - ° - ) y para el receptor de adenosina a2 ( - O - ).

DESCRIPCIÓN DEL EJEMPLAR ACTUAL Esta invención comprende derivados de adenosina que son agonistas receptores del tipo 1 de adenosina selectivos. Las composiciones se substituyen óptimamente como se describe a continuación. en donde: Ri es un grupo cicloalquilo, que contiene desde 3 hasta 15 átomos de ya sea grupos heterocíclicos monocíclicos o policíclicos, al menos uno de los cuales es un heteroátomo elegido del grupo que consiste de N, O, P y S( - O)0 . 2- Ri, a su vez, puede ser opcionalmente mono o polisubstituido con halógeno, oxo, hidroxil, alquilo menor, alquilo menor substituido, alcoxi, aril, acil, ariloxi, carboxil, aril substituido, heterociclo, heteroaril, heteroaril substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, nitro y ciano. Sin embargo, Ri no puede contener un grupo epoxi.

Ri es de preferencia un grupo monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene desde 3 hasta 15 átomos, al menos uno de los cuales se elige del grupo que consiste de O u S -(O)0.2 en donde Ri se puede mono o polisubstituir con uno o más compuestos elegidos del grupo que consiste de halógeno, hidroxil, alquilo menor, alquilo menor substituido, alcoxi, aril, acil, ariloxi, carboxil, aril substituido, heterociclo, heteroaril, heteroaril substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, nitro, ciano y mezclas de los mismos.

En un ejemplar más predilecto, Ri es: en donde Ri', Ri". Ri'" y Ri"" se eligen individualmente del grupo halógeno, oxo, hidroxil, alquilo menor, alquilo menor substituido, alcoxi, aril, acil, ariloxi, carboxil, aril substituido, heterociclo, heteroaril, heteroaril substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, nitro, ciano y mezclas de los mismos y X es O, u S( - O)0 . %. De preferencia, Ri', Ri", Ri'" y Ri"" se eligen individualmente del grupo H, alquilo menor, alquilo menor substituido, alcoxi, aril y aril substituido. Por "elegido individualmente" se entiende que Ri', Ri", Ri'" y Ri"" pueden ser cada uno un componente diferente, cada uno puede ser el mismo componente, por ejemplo, hidrógeno, o algunos de los componentes pueden ser el mismo y algunos diferentes. Se prefiere más que cuando Ri es la composición antes establecida, que Ri', Ri", Ri'" y Ri"" se elijan individualmente del grupo H, alquilo menor y alquilo menor substituido. Ri"' y Ri"" también pueden ser un solo átomo de oxígeno.

En un ejemplar alternativo, Ri se elige del grupo que consiste de: en donde R se puede elegir individualmente del grupo que consiste de H, alquilo menor y alquilo menor substituido y en donde X es O, u S( - O)0.2. En un ejemplar más predilecto, R se elige del grupo que consiste de 3 - tetrahidrofuran, 3 - tetrahidrotiofuranil, 4 - piranil y 4 - tiopiranil.

Las definiciones siguientes aplican a los términos utilizados en la presente.

El término "halógeno" se refiere a átomos de flúor, bromo, cloro y yodo.

El término "oxo" se refiere a =O.

El término "hidroxil" se refiere al grupo - OH.

El término "alquilo menor" se refiere a una cadena cíclica, ramificada o recta, grupo alquilo de uno hasta diez átomos de carbono. Este término se ejemplifica mejor mediante grupos tales como metil, etil, n - propil, i - propil, n - butil, t - butil, i - butil (ó 2 -metilpropil), ciclopropilmetil, i - amil, n - amil, hexil y similares.

El término "alquilo menor substituido" se refiere a alquilo menor como el apenas descrito que incluye uno o más grupos como son hidroxil, tiol, alquilotiol, halógeno, alcoxi, amino, amido, carboxil, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterociclo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo substituido, acil, carboxil, aril, aril substituido, ariloxi, hetaril, hetaril substituido, aralquilo, heteroaralquilo, alquilo alquenil, alquilo alquinil, alquilo cicloalquilo, alquilo cicloheteroalquilo, y ciano. Estos grupos pueden estar unidos a cualquier átomo de carbono de la mitad del alquilo menor.

El término "alcoxi" denota grupos - Oar, en donde Ar es un grupo aril, aril substituido, heteroaril o heteroaril substituido como se define adelante.

El término "amino" se refiere al grupo N 2R2' en donde R2 y R2' pueden ser en forma independiente hidrógeno, alquilo menor, alquilo menor substituido, aril, aril substituido, hetaril o hetaril substituido como se define en la presente.

El término "carboxil" denota el grupo - C(O)OR, en donde R puede ser en forma independiente hidrógeno, alquilo menor, alquilo menor substituido, aril, aril substituido, hetaril, hetaril substituido y similares como se define en la presente.

El término "aril" o "Ar" se refiere a un grupo carbocíclico aromático que tenga al menos una cadena aromática (por ejemplo, fenil o bifenil) o cadenas condensadas múltiples en las cuales al menos una cadena sea aromática (por ejemplo, 1,2,3,4 - tetrahidronaftil, naftil, antril o penantril).

El término "aril substituido" se refiere a aril substituido opcionalmente con uno o más grupos funcionales, por ejemplo, halógeno, alquilo menor, alcoxi menor, alquilotio menor, trifluorometil, amino, amido, carboxil, hidroxil, aril, ariloxi, heterociclo, hetaril, hetaril substituido, nitro, ciano, alquilotio, tiol sulfamido y similares.

El término "heterociclo" se refiere a un grupo saturado, sin saturar o aromático carbocíclico que tenga una sola cadena (por ejemplo, morfolino, piridil o furil) o cadenas condensadas múltiples (por ejemplo, naftpiridil, quinoxalil, quinolinil, indolizinil o benzo [bjtienil) y que tenga al menos un átomo hetero, como es N, O u S, dentro de la cadena, que se puede opcionalmente substituir o no substituir con, por ejemplo, halógeno, alquilo menor, alcoxi menor, alquilotio menor, trifluorometil, amino, amido, carboxil, hidroxil, aril, ariloxi, heterociclo, hetaril, hetaril substituido, nitro, ciano, alquilotio, tiol, sulfamido y similares.

El término "heteroaril" o "hetar" se refiere a un heterociclo en el cual al menos una cadena heterocíclica es aromática.

El término "heteroaril substituido" se refiere a un heterociclo opcionalmente mono o polisubstituido con uno o más grupos funcionales por ejemplo, halógeno, alquilo menor, alcoxi menor, alquilotio menor, trifluorometil, amino, amido, carboxil, hidroxil, aril, ariloxi, heterociclo, hetaril, hetaril substituido, nitro, ciano, alquilotio, tiol, sulfamido y similares.

El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo divalente cíclico o policíclico que contiene de 3 hasta 15 átomos de carbono.

El término "cicloalquilo substituido" se refiere a un grupo cicloalquilo que comprende uno o más substitutos con, por ejemplo, halógeno, alquilo menor, alquilo menor substituido, alcoxi, alquilotio, aril, ariloxi, heterociclo, hetaril, hetaril substituido, nitro, ciano, alquilotio, tiol, sulfamido y similares. las composiciones de esta invención son útiles como agonistas del receptor Ai para el tratamiento de desordenes eléctricos coronarios como son las taquicardias supraventriculares, incluso la fibrilación atrial, palpitación atrial y taquicardia reentrante del nodo AV. Las composiciones se pueden administrar oral, intravenosamente a través de la epidermis o mediante cualquier otro medio conocido en la técnica para la administración de agentes terapéuticos.

El método de tratamiento comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto elegido, de preferencia disperso en un portador farmacéutico. Las unidades de dosificación del ingrediente activo se eligen por lo general del rango de 0.01 hasta 100 mg/kg, pero se determinarán fácilmente por aquel con experiencia en la técnica dependiendo de la ruta de administración, la edad y condición del paciente. Estas unidades de dosificación se pueden administrar desde una hasta diez veces al día para desordenes agudos o crónicos. No se espera ningún efecto toxicológico inaceptable cuando los compuestos de la invención se administren de conformidad con la presente invención.

Si el compuesto final de esta invención contiene un grupo básico, se puede preparar una sal de adición acida. Las sales de adición acida de los compuestos se preparan en una manera estándar en un solvente apropiado a partir del compuesto principal y un exceso de ácido, como es hidroclórico, hidrobrómico, sulfúrico, fosfórico, acético, maléico, succínico o metano sulfónico. La forma de la sal hidroclórica es especialmente útil. Si el compuesto final contiene un grupo acídico, se pueden preparar sales catiónicas. Típicamente el compuesto principal se trata con un exceso de un reactivo alcalino, como es hidróxido, carbonato o alcóxido, que contiene el catión apropiado. Los cationes como son Na+, K+, Ca+2 y Í4+ son ejemplos de cationes presentes en las sales farmacéuticamente aceptables. Ciertos compuestos forman sales interiores o zwittcrions que también pueden ser aceptables.

Las composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos de esta invención, y/o derivados de los mismos, se pueden formular como soluciones o polvos liofilizados para la administración parenteral. Los polvos se pueden reconstituir mediante la adición de un dilusor apropiado u otro portador farmacéuticamente aceptable antes de su uso. S se utilizan en forma líquida las composiciones de esta invención se incorporan de preferencia en una solución regulada, isotónica y acuosa. Ejemplos de dilusores apropiados son la solución salina isotónica normal, dextrosa estándar al 5% en agua y solución de sodio o acetato de amonia regulada. Dichas formulaciones líquidas son apropiadas para la administración parenteral, pero también se pueden utilizar para administración oral. Puede ser deseable agregar excipientes como son el polivinilpirrolidone, gelatina, celulosa hidroxi, acacia, polietileno glicol, manitol, cloruro de sodio, citrato de sodio o cualquier otro excipiente conocido por aquellos con experiencia en la técnica a composiciones farmacéuticas que incluyan los compuestos de esta invención. Como una alternativa, los compuestos farmacéuticos se pueden encapsular, entabletar o preparar en emulsión o jarabe para la administración oral. Los portadores sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables se pueden agregar para mejorar o estabilizar la composición, o para facilitar la preparación de la composición. Los portadores líquidos incluyen jarabe, aceite de maní, aceite de oliva, glicerina, salina, alcoholes y agua. Los portadores sólidos incluyen almidón, lactosa, sulfato de calcio, dihidrato, teffa alba, estearato de magnesio o ácido esteárico, talco, pectina, acacia, agar o gelatina. El portador también puede incluir un material de liberación sostenida como es monoestearato glicerol o diestearato glicerol, solo o con una cera. La cantidad de portador sólido varía pero, de preferencia, será entre alrededor de 20 mg hasta alrededor de 1 gramo por unidad de dosis. Las dosis farmacéuticas se hacen utilizando técnicas convencionales como es la trituración, mezcla, granulación y comprimido, cuando sea necesario, para formas de tabletas; o trituración, mezcla y llenado para las formas de cápsulas de gelatina dura. Cuando se utiliza un portador líquido, la preparación tendrá la forma de un jarabe, elixir, emulsión o una suspensión acuosa o no acuosa. Dicha formulación líquida se puede administrar directamente o llenarse dentro de una cápsula de gelatina suave.

Los ejemplos que siguen sirven para ilustrar esta invención. Los ejemplos no pretenden en forma alguna limitar el ámbito de esta invención, sino que se proporcionan para mostrar como hacer y utilizar los compuestos de esta invención En los ejemplos, todas las temperaturas son grados centígrados.

EJEMPLO 1 Los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante métodos convencionales de química orgánica. La secuencia de reacción indicada a continuación, es un método general, útil para la preparación de los compuestos de esta invención.

Conforme a este método, se caliente ácido carboxílico oxacicloalquilo en una mezcla de dioxano, difenilfosforiazida y trietilamino durante 1 hora. A esta mezcla se agrega alcohol benzil y la reacción se calienta más durante una noche para dar el compuesto intermedio 1. El compuesto 1 se disuelve en metanol. A continuación, se agrega HCI2 Pd/C y la mezcla se coloca bajo hidrógeno a 1 atm. La mezcla se revuelve durante una noche a temperatura ambiente y se filtra. El residuo se recristaliza para dar el compuesto intermedio 2. Se combina ribosida 6 - cloropurina y la mezcla es el compuesto 2 disuelto en metanol y tratado con trietilamina. La reacción se calienta a 80°C durante 30 horas y la purificación lleva al compuesto 3.

EJEMPLO 2 Los compuestos de esta invención preparados conforme al método del Ejemplo 1 se probaron en dos modelos funcionales específicos para la función del agonista del receptor Ai de adenosina. El primero fue la inhibición mediada por el receptor Ai de la acumulación cAMP estimulada por isoproterenol en células DDT. El EC50 de cada derivado se muestra en la Tabla I. También se muestra en la Tabla I la habilidad de cada derivado para estimular la producción de cAMP en células PC 12, una función de la estimulación agonista de los receptores A2 de adenosina. La proporción de la potencia relativa de cada compuesto en la estimulación de cualquiera de los receptores Ai o receptores A2 está en términos de la selectividad de cada compuesto para el receptor Ai. Como se puede observar en la Tabla I, cada derivado es relativamente selectivo como un agonista del receptor Ai. El uso de medir el metabolismo cAMP como un ensayo para la función del receptor Ai de adenosina ha sido descrito previamente (Scammells, P., Baker, S., Belardinelli, L., y Olson, R., 1994, 1,3 - dipropilsantinas substituidas como antagonistas irreversibles de receptores Ai de adenosina. J. Med. Chem., 37:2794 - 2712, 1994).

TABLA I Los compuestos también se probaron en un modelo de órgano completo de activación del receptor Ai con respecto a la función atrial y del nodo AV. En este modelo, se aislaron corazones de cerdos de guinea y se rociaron con salina que contenía compuesto mientras que el ritmo atrial y el tiempo de conducción del nodo AV se valoraron mediante medición electrográica de la longitud del ciclo atrial y los intervalos AV, como se detalla en Belardinelli, L., J. Dennis, D. Martens, L, y Shryock J. (1994); Los efectos cardiacos de un agonista del receptor de adenosina Ai en el corazón aislado del cerdo de guinea. J, Pharm.

Exp. Therap., 271:1371 - 1382 (1994). Como se observa en la Figura 1, cada derivado fue efectivo en reducir la velocidad del ritmo atrial y prolongar el tiempo de conducción del nodo AV de corazones con latidos espontáneos en una manera dependiente de la concentración, lo que demuestra la eficacia como agonistas del receptor Ai de adenosina en el corazón intacto.

EJEMPLO 3 Preparación de N - benziloxicarbonil - 4 - aminopiran Una mezcla de ácido 4 - piranilcarboxílico (2.28 gm, 20 mmol), difenilfosforilazida (4.31 ml, 20 mmol), trietilamina (2.78 ml, 20 mmol) en dioxano (40 ml) se calentó en un baño de aceite a 100°C bajo nitrógeno seco durante 1 hora. Se agregó alcohol benzil (.7 ml, 26 mmol) y se continuo calentando a 100°C durante 22 horas. La mezcla se enfrió, se filtró de un precipitado blanco y se concentró. El residuo se disolvió en 2N HCl y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos se lavaron agua, bicarbonato de sodio, brea y se secaron entonces sobre MgSO y se concentraron a un aceite que se solidificó al reposar. El aceite se sometió a cromatografía (30% a 60% EtOAc Hex) para dar 1.85 g de un sólido blanco (40%).

Preparación de 4 - aminopiran Se disolvió N - benziloxicarbonil - 4 - aminopiran (1.85 g, 8.87 mmol) en MeOH (50 ml) junto con HCl concentrado y Pd - C (10%, 300 mg). El contenedor se cargó con hidrógeno a 1 atmósfera y se le permitió a la mezcla revolverse durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtro a través de un cojín de celite y se concentró - El residuo se coevaporó dos veces con MeOH EtOAc y se recristalizó a partir de MeOH EtOAc para producir 980 mg (91%) de agujas blancas (punto de fusión 228 - 230°C).

Preparación de 6 - (4 - aminopiran) - purina ribosida Una mezcla de 6 - cloropurina ribosida (0.318 gm, 1.1 mmol), 4 - aminopiran - HCl (0.220 mg, 1.6 mmol) y trietilamina (0.385 ml, 2.5 mmol) en metanol (10 ml) se calentó a 80°C durante 30 horas. La mezcla se enfrió, concentró y el residuo se sometió a cromatografía (90:10:1, CH2Cl2 eOH/Pr ?2).Las fracciones apropiadas se recolectaron y se sometieron a cromatografía de nuevo utilizando un cromatotron (plataforma de 2 mm, 90:10:1, CH2Cl2 eOH/PrNH2) para dar una espuma casi blanca (0.37 gm, 95%).

EJEMPLO 4 Preparación de N - benziloxicarbonil - 3 - aminotetrahidrofuran. Una mezcla de - ácido 3 - tetrahidrofuróico (3.5 gm, 30 mmol), defenilfosforilazida (6.82 ml, 32 mmol), trietilamina (5 ml, 36 mmol) en dioxano (35 ml) se revolvió a RT durante 20 minutos y se calentó entonces en un baño de aceite a 100°C bajo nitrógeno durante 2 horas. Se agregó benzil alcohol (4.7 ml, 45 mmol) y se continuó calentado a 100°C durante 22 horas. La mezcla se enfrió, filtró de un precipitado blanco y se concentró. El residuo se disolvió en 2N HCl y se extrajo dos veces utilizando EtOAc. Los extractos se lavaron con agua, bicarbonato de sodio brea y se secaron sobre MgS04 y se concentraron entonces a un aceite que se solidifica después de reposar. El aceite se sometió a cromatografía (30% a 60% EtOAc Hex) para dar 3.4 g de un aceite (51 %).

Preparación de 3 - aminotetrahidrofuran. N - benziloxicarbonil - 3 - aminotetrahidroñiran (3.4 gm, 15 mmol) se disolvió en MeOH (50 ml) junto con HCl concentrado y Pd - C (10%, 300 mg). El recipiente se cargó con hidrógeno a 1 atmósfera y se le permitió a la mezcla revolverse durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de un cojín de aceite y se concentró. El residuo se coevaporó dos veces con MeOH/EtOAc y recristalizó a partir de MeOH/EtOAc para dar 1.9 g de un sólido amarillo.

Preparación de 6 - (3 - aminotetrahidrofuranil)purina ribosida Una mezcla de 6 - cloropurina ribosida (0.5 gm, 1.74 mmol), 3 -aminotetrahidrofuran (0.325 gm, 2.6 mmol) y trietilamina (0.73 ml, 5.22 mmol) en metanol (10 ml) se calentó a 80°C durante 40 horas. La mezcla se enfrió y se concentró. El residuo se filtró a través de una pequeña columna de gel de sílice eluyendo con 90/10/1 (CH2Cl2/MeOH/PrNH2), las fracciones que contienen el producto se combinaron y concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en el cromatotron (plataforma de 2 mm, 02.5/7.5/1, CH2Cl2 eOH/PrNH2). El sólido casi blanco resultante se recristalizó a partir de MeOH/EtOAc para dar 0.27 gm de cristales casi blancos (punto de fusión 128 -130°C).

EJEMPLO 5 Resolución de 3 - aminoetrahidrofuran hidrocloruro Una mezcla de 3 - aminotetrahidrofuran hidrocloruro (0.5 mg, 4 mmol) y (S) - (+) - 10 - camforsulfonil cloruro (1.1 gm, 4.4 mmol) en piridina (10 ml) se revolvió durante 4 horas a temperatura ambiente y se concentró entonces. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con 0.5 N HCl, bicarbonato de sodio y brea. La capa orgánica se secó sobre MgSO , se filtró y concentró para dar 1.17 g de un aceite café (97%) que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (25% a 70% EtOAc/Hex.) El sólido blanco obtenido se recristalizó repetidamente a partir de acetona y los cristales y sumergidos en supernatante hasta una mejora de más de 90% mediante 1H NMR se alcanzó.

Preparación de 3 - (S) - aminotetrahidrofuran hidrocloruro El sulfonamida (170 mg, 0.56 mmol) se disolvió en HCl concentrado/ AcOH (2 ml de cada uno), se revolvió durante 20 horas a temperatura ambiente, se lavó tres veces con CH2CI2 (10 ml) y se concentró hasta estar seco para dar 75 mg (cuant.) de un sólido blanco.

Preparación de 6 - (3 - (S) - aminotetrahidrofuranil)purina ribosida. Una mezcla de 6 - cloropurina ribosida (30 mg, 0.10 mmol), 3 - (S) -aminotetrahidrofuran hidrocloruro (19 mg, 0.15 mmol) y trietilamina (45 ml, 0.32 mmol) en metanol (0.5 ml) se calentó a 80°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió, concentró y sometió a cromatografía con 95/5 (CH-C MeOH) para dar 8 mg (24%) de un sólido blanco.

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES: 1. Una composición de materia que tenga la fórmula: en donde Ri es un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico que contiene desde 3 hasta 15 átomos, al menos uno de los cuales se elige del grupo que consiste de N, O, P y S - (O) - o -2 y en donde Ri no contiene un grupo epóxido.
2. 2. La composición de la Reivindicación 1 en donde Ri es mono o polisubstituido con uno o más compuestos elegidos del grupo que constituye halógeno, oxo, hidroxil, alquilo menor, alquilo menor substituido, alcoxi, aril, acil, ariloxi, carboxil, aril substituido, heterociclo, heteroaril, heteroaril substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, nitro, ciano y mezclas de los mismos
3. 3. La composición de materia de la Reivindicación 1 en donde Ri es un grupo monocíclico, bicíclico o tricíclico cicloalquilo que contiene desde 3 hasta 15 átomos, al menos uno de los cuales se elige del grupo que consiste de O u S - (O)o-2.
4. 4. La composición de la Reivindicación 3 en donde Ri es mono o polisubstituido con uno o más compuestos elegidos del grupo que consiste de halógeno, oxo, hidroxil, alquilo menor, alquilo menor substituido, alcoxi, aril, acil, ariloxi, carboxil, aril substituido, heterociclo, heteroaril, heteroaril substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, nitro, ciano y mezclas de los mismos.
5. 5. La composición de la reivindicación 3 en donde Ri es: en donde Ri', Ri". Ri'" y Ri"" se eligen individualmente del grupo halógeno, oxo, hidroxil, alquilo menor, alquilo menor substituido, alcoxi, aril, acil, ariloxi, carboxil, aril substituido, heterociclo, heteroaril, heteroaril substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, nitro, ciano y mezclas de los mismos y X es O, u S( - O)o -2.
6. 6. La composición de la Reivindicación 5 en donde Ri'" y Ri"" puede ser un solo átomo de oxígeno.
7. 7. La composición de la Reivindicación 5 en donde R , Ri", Ri"', y Ri"" se eligen individualmente del grupo H, alquilo menor, alquilo menor substituido, alcoxi, aril y aril substituido.
8. 8. La composición de la Reivindicación 5 en donde Ri', Ri", Ri'", y Ri"" se eligen individualmente del grupo H, alquilo menor, y alquilo menor substituido.
9. 9. La composición de la Reivindicación 1 en donde Ri se elige del grupo que consiste de: en donde R se puede elegir individualmente del grupo que consiste de H, alquilo menor y alquilo menor substituido y en donde X es O, u S( - O)o -2.
10. 10. La composición de la reivindicación 1 en donde Ri se elige del grupo que consiste de 3 - tetrahidrofuran, 3 - tetrahidrotiofüranil, 4 - piranil y 4 - tiopiranil.
11. 11. Un agonista receptor del tipo 1 de adenosina que comprende la composición de la Reivindicación 1.
12. 12. Un método para estimular la actividad coronaria en un mamífero que experimente un desorden eléctrico coronario que se pueda tratar mediante la estimulación de un receptor de adenosina cardiaca Ai que comprende la proliferación celular en mamíferos que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de la Reivindicación 1 al mamífero.
13. 13. El método de la Reivindicación 12 en donde la cantidad terapéuticamente efectiva varía desde alrededor de 0.01 hasta 100 mg/kg de peso del mamífero.
14. 14. El método de la Reivindicación 12 en donde la composición se administra al mamífero que experimenta un desorden eléctrico coronario elegido del grupo que consiste de taquicardias supraventriculares, fibrilación atrial, palpitación atrial y taquicardia reentrante del nodo AV.
15. 15. El método de la Reivindicación 14 en donde el mamífero es un humano.
16. 16. Una composición farmacéutica de materia que comprende la composición de la Reivindicación 1 y uno o más excipientes farmacéuticos.
17. 17. La composición farmacéutica de materia de la Reivindicación 16 en donde la composición farmacéutica está en la forma de una solución.
18. 18. La composición farmacéutica de materia de la Reivindicación 16 en donde la composición farmacéutica está en la forma de una tableta. EXTRACTO DE LA INVENCIÓN Un derivado de adenosina substituido con N6 - oxa substituido, tia, tioxa y azacicloalquilo de la fórmula (I) y un método para utilizar la composición como un receptor de adenosina cardiaca Ai. En dicha fórmula, Ri es un grupo monocíclica o policíclica heterocíclico que contiene desde 3 hasta 15 átomos, al menos uno de los cuales se elige del grupo que consiste de N, O, P y S - (O)0. % y en donde Ri no contiene un grupo epóxido.