MXPA99001309A - Derivados 6,6- o 6,7-biciclicos sustituidos quecontienen pirido o pirimido - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a compuestos de fórmula (I):en la que A, B, D, E, K, G, Z, R3 y R5 se definen en la memoria, y a las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.

Description

DERIVADOS 6.6- Ó 6,7-BICICLICOS SUSTITUIDOS QUE CONTIENEN PIRIDO O PIRIMIDO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a ciertos derivados 6,6- ó 6,7-bicíclicos sustituidos que contienen pirido o pirimido sustituidos farmacéuticamente activos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a procedimientos de administración de los mismos a sujetos que precisan su actividad antagonista del factor de liberación de corticotropina. Los derivados heterocíclicos sustituidos reivindicados en este caso presentan actividad como antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF) (hormona) (CRH). Los antagonistas de CRF se citan en las patentes de los Estados Unidos 4.605.642 y 5.063.245, que se refieren, respectivamente, a péptidos y pirazolinonas. Estos se citan también en los siguientes documentos: Solicitud de patente PCT PCT/IB95/00439, que designa a los Estados Unidos y se presentó el 6 de Junio de 1995 y publicó el 14 de Diciembre de 1995; solicitud de patente PCT PCT/IB95/00373, que designa a los Estados Unidos y se presentó el 18 de mayo de 1995 y se publicó el 21 de Diciembre de 1995; solicitud de patente de los Estados Unidos 08/448.539, que se presentó como PCT el 12 de Noviembre de 1993 y se presentó en la fase nacional de los Estados Unidos el 14 de Junio de 1995; la solicitud de patente PCT WO 95/10506, que se presentó el 12 de Octubre de 1993 y se publicó el 20 de Abril de 1995 y la solicitud de patente de los Estados Unidos 08/481.413, que se presentó como PCT el 26 de Noviembre de 1993 y se presentó en la fase nacional de los Estados Unidos el 24 de Julio de 1995; la solicitud de patente de los Estados Unidos 08/254.820, que se presentó el 19 de Abril de 1995; la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos 60/008.396, que se presentó el 8 de Diciembre de 1995; y la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos 60/006.333, que se presentó el 8 de Noviembre de 1995. Las anteriores patentes y solicitudes de patente se incorporan todas en la presente como referencias en su totalidad. La importancia de los antagonistas de CRF se describe en la bibliografía, por ejemplo, P. Black, Scientific American SCIENCE & MEDICINE, 1995, páginas 16 a 25; T. Lovenberg, y otros, Current Pharmaceutical Design, 1995, 1, 305-316; y la patente de los Estados Unidos 5.063.245, que se ha citado anteriormente. En M. J. Owens y otros, Pharm. Rev., Vol. 43, páginas 425 a 473 (1991), incorporada en la presente también como referencia, se encuentra un reciente perfil de las diferentes actividades que poseen los antagonistas de CRF. Tomando como base las investigaciones descritas en estas y otras referencias, los antagonistas de CRF son eficaces en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades relacionadas con el estrés, trastornos del estado de ánimo como depresión, trastorno depresivo mayor, episodios aislados de depresión, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de menores, depresión postparto, distemia, trastornos bipolares y ciclotimia; síndrome de fatiga crónica; trastornos de la alimentación como anorexia y bulimia nerviosa; trastorno de ansiedad generalizada; trastorno de pánico; fobias; trastorno obsesivo-compulsivo, síndrome de estrés postraumático, percepción de dolor como fíbromialgia; cefaleas; enfermedades gastrointestinales; estrés hemorrágico; úlceras; episodios psicóticos inducidos por estrés; fiebre; diarrea; íleo postoperatorio; hipersensibilidad en el colon; síndrome del intestino irritable; enfermedad de Crohn; colon espástico; trastornos inflamatorios como artritis reumatoide y osteoartritis; dolor; asma; psoriasis; alergias; osteoporosis; nacimiento prematuro; hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva; trastornos del sueño; enfermedades neurodegenerativas como enfermedad de Alzheimer, demencia senil del tipo Alzheimer, demencia multiinfarto, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; traumatismo craneal; lesión neuronal isquémica; lesión neuronal excitotóxica; epilepsia; accidente cerebrovascular; traumatismo de la médula espinal; enanismo psicosocial; síndrome del enfermo eutiroideo; síndrome de hormona antidiarreica inadecuada; obesidad; dependencias y adicciones químicas; síntomas del síndrome de abstinencia de drogas y alcohol; esterilidad, cáncer; espasmos musculares; incontinencia urinaria; hipoglucemia y disfunciones inmunitarias incluyendo disfunciones inmunitarias inducidas por estrés, inmunosupresión e infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana; e infecciones inducidas por estrés en seres humanos y animales. También se cree que los compuestos de esta invención son inhibidores de la protema de unión a CRH y, por tanto, son de utilidad en el tratamiento de trastornos cuyo tratamiento pueda llevarse a cabo o verse favorecido por la inhibición de dicha proteína. Ejemplos de tales trastornos son enfermedad de Alzheimer y obesidad.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La Presente invención se refiere a compuestos de fórmula: en la que líneas de trazos representan dobles enlaces opcionales; A es nitrógeno o CR7; B es -NR!R2, -CR^R10, -C(rCR2Rn)R -NHCR^R10, -OCR^R10, -SCR^R10, -CR2R10NHRI, -CR2R10OR1, -CR^SR1 o -COR2, y está unido mediante un enlace sencillo a D; o B es -CR!R2 y está unido mediante un doble enlace a D, y D es carbono; D es nitrógeno o CR4 y está unido mediante un enlace sencillo a todos los átomos a los que se encuentra unido, o D es carbono y está unido mediante un doble enlace a E o mediante un doble enlace a B; E es oxígeno, nitrógeno, azufre, C=O, C=S, CR6R12, NR6 o CR6; E es un separador de dos átomos, en el que uno de los átomos es oxígeno, nitrógeno, azufre, C=O, OS, CR6R12, NR6 o CR6, y el otro es CR6R12 o CR9; K y G son cada uno, de forma independiente, C=O, C=S, azufre, oxígeno, o o CHR o NR , cuando están unidos por medio de enlaces sencillos a los átomos adyacentes del anillo, o nitrógeno o CR8 cuando están unidos por medio de un doble enlace a un átomo adyacente del anillo; el anillo de 6 ó 7 eslabones que contiene D, E, K y G puede contener de uno a tres dobles enlaces, de cero a dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y de cero a dos grupos C=O o C=S, en los que los átomos de carbono de tales grupos forman parte del anillo y los átomos de oxígeno y azufre son sustituyentes del anillo; R1 es alquilo -Cß, opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados de forma independiente entre hidroxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, alcoxi -Gi, CF3, -C(=O) (alquilo - C4), -C(=O)-O-(alquilo C?-C4), -OC-(=O) (alquilo C C4), -OC(=O)N(alquilo d-C4) (alquilo C!-C2), -NHCO(alquilo C C4), -COOH, -COO(alquilo Q-C4), -CONH- (alquilo -C4), -CON(alquilo C1-C4) (alquilo C!-C2), -S-(alquilo C C4), -CN, -NO2, -SO(alquilo -C4), -SO2(alquilo -C4), -SO2NH(alquilo C C4) y -SO2N(alquilo -C4) (alquilo -C2), en los que cada grupo alquilo C1-C4 de los grupos R1 anteriores puede contener opcionalmente uno o dos dobles o triples enlaces; R2 es alquilo C?-C12 que puede contener opcionalmente de uno a tres dobles o triples enlaces, arilo o (alquileno C?-C4)arilo, en el que dicho arilo y el radical arilo de dicho (alquileno C1-C4)arilo se selecciona entre fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidinilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, pirrolopiridilo, oxazolilo y benzoxazolilo; cicloalquilo C3-C8 o (alquileno -Cß) (cicloalquilo C3-C8), en los que uno o dos de los átomos de carbono de dicho cicloalquilo y los radicales cicloalquilo de 5 a 8 eslabones de dicho (alquileno -CÓ) (cicloalquilo C3-C8) pueden, de forma opcional e independiente, estar reemplazados por un átomo de oxígeno o azufre, en el que cada uno de los anteriores grupos R puede opcionalmente estar sustituido con, de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente entre cloro, fluoro, hidroxi y alquilo C1-C4, o con un sustituyente seleccionado entre alcoxi C?-C6, -OC(=O)-(alquilo C?-C6), -OC(=O)-N-(alquilo C1-C4) (alquilo C1-C2), -S(alquilo C?-C6), amino, - NH(alquilo C,-C2), -N(alquilo C1-C2) (alquilo C C4), -N(alquilo C1-C4)-CO-(alquilo Ci- C4), -NHCO(alquilo C1-C4), -COOH, -COO(alquilo C1-C4), -CONH-(alquilo C C4), -CON-(alquilo C C4 (alquilo C?-C2), -SH, -CN, -N02, -SO(alquilo C1.C4), -SO2(alquilo C1-C4), -SO2NH-(alquilo d- C4) y -SO2N(alquilo C1-C4) (alquilo C1-C2); -NR'R2 O CR^R10 pueden formar un anillo seleccionado entre anillos sautrados de 3 a 8 eslabones, pudiendo contener los anillos de 5 a 8 eslabones opcionalmente uno o dos dobles enlaces, y en los que uno o dos de los átomos de carbono del anillo de tales anillos de 5 a 8 eslabones pueden, de forma opcional e independiente, estar reemplazados por un átomo de oxígeno o de azufre o por NZ , en el que Z es hidrógeno o alquilo -C4; R3 es hidrógeno, alquilo C1-C4, -O(alquilo C1-C4), cloro, fluoro, bromo, yodo, -S(alquilo C1-C4) o -SO2(alquilo C1-C4); R4 es hidrógeno, alquilo C1-C2, hidroxi o fluoro; cada R6, R8 y R9 que está unido a un átomo de carbono se selecciona, de forma independiente, entre hidrógeno y alquilo CrC2, fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, hidroximetilo, formilo, trifluorometilo, ciano, amino, nitro, -O(alquilo C1-C2), - N(alquilo d-C2) (alquilo C1-C2), -S(alquilo C?-C2), -CO(alquilo C1-C2), -C(=O)H o -C(=O)-O-(alquilo C?-C2), en el que cada uno de los radicales alquilo C?-C2 de los grupos R , R y R anteriores pueden contener opcionalmente un doble o triple enlace; y cada uno de los grupos R6, R8 y R9 que está unido a un átomo de nitrógeno se selecciona, de forma independiente, entre hidrógeno y alquilo C1-C4; R5 es fenilo, naftilo, piridilo o pirimidilo sustituidos, en el que cada uno de los grupos R5 anteriores está sustituido con de dos a cuatro sustituyentes R15, en los que pueden seleccionarse de uno a tres sustituyentes de forma independiente entre cloro, alquilo Ci-Cß, -O(alquilo C?-C6) y -(alquileno C1-C6)-O-(alquilo C?-C6), y en el que uno de dichos sustituyentes se puede seleccionar, de forma independiente, entre bromo, yodo, formilo, ciano, trifluorometilo, nitro, amino, -NH(alquilo C1-C4), -N-(alquilo C1-C2) (alquilo Ci-Cß), -C(=O)-O-(alquilo C1-C4), -C(=O) (alquilo d-C4), -COOH, -SO2NH(alquilo d-C4), -SO2N-(alquilo C C2) (alquilo C1-C4), -SO2NH2, -NHSO2(alquilo C1-C4), -S(alquilo Ci-Cß) y SO2(alquilo C?-C6), y en los que cada uno de los radicales alquilo C1-C4 y alquilo d-C6 de los grupos R5 anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, de forma independiente, entre fluoro, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino y acetilo; R es hidrógeno, metilo, halógeno (por ejemplo, cloro, fluoro, yodo o bromo), hidroxi, metoxi, -C(=O) (alquilo C?-C2), -C(=O)O(alquilo d-C2), trifluorometoxi, hidroximetilo, trifluorometilo o formilo; R10 es hidrógeno, hidroxi, metoxi o fluoro; y Ru es hidrógeno o alquilo C1-C4; R12 es hidrógeno o metilo; y Z es NH, oxígeno, azufre, -N(alquilo d-C4) o CR13R14, en el que R13 y R14 se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno y metilo, con la excepción de que uno de R13 y R14 puede ser opcionalmente ciano; a condición de que: (a) en los anillos de seis o siete eslabones de las estructuras de fórmula I, no pueden existir dos dobles enlaces adyacentes entre sí; y (b) cuando D es carbono y está unido mediante un doble enlace a B, entonces B es CR!R2; y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Los siguientes ejemplos son realizaciones más específicas de fórmula I, en los que (R )n representa de cero a dos sustituyentes, siendo cada uno de los sustituyentes como se ha definido anteriormente en la definición de la fórmula I. n Realizaciones más específicas de la invención incluyen compuestos de fórmula I en la que B es -CHR!R2, -NR]R2 y R1 es alquilo d-C6, que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, fluoro, trifluorometilo, o alcoxi C1-C4, y puede contener opcionalmente un doble o triple enlace; y R2 es bencilo o alquilo d-C6, que puede contener opcionalmente un doble o triple enlace, en el que dicho alquilo C?-C6 y el radical fenilo de dicho bencilo puede estar opcionalmente sustituido por un grupo fluoro, alquilo d-d, alcoxi C1-C2 o cloro. Otras realizaciones más específicas de la invención incluyen compuestos de fórmula I en la que R3 es metilo, etilo, cloro o metoxi; R6, R8 y R9 se seleccionan, de forma independiente, entre hidrógeno y metilo; y R5 es fenilo, piridilo o pirimidilo di- o trisustituido, en el que se pueden seleccionar hasta tres de los sustituyentes, de forma independiente, entre alquilo d-d, -O-(alquilo C1-C4) y -(alquileno d-C2)-O-(alquilo d-C4), y en el que se puede seleccionar uno de los sustituyentes, de forma independiente, entre trifluorometilo, trifluorometoxi, -CHO, (alquilo d-C4)-OH, ciano, cloro, fluoro, bromo, yodo y nitro, y en el que cada uno de los grupos alquilo d- anteriores puede contener opcionalmente un doble o triple enlace; y Z es oxígeno o NH. Otras realizaciones más preferidas de la invención incluyen compuestos de fórmula I en la que A es nitrógeno o CH. Los ejemplos de compuestos preferidos de la invención son: l-(l-etil-?ropil)-4,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,4-dihidro-2H-pirido [3.4-b]pirazin-3 -ona; l-(l-etil-propil)-4,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,4-dihidro-2H-pirido [3.4-b]pirazin-3 -ona; l-(l-etil-propil)-4,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)- 1,2,3 ,4-tetrahidro-pirido[3.4-b]pirazina; l-(l-etil-propil)-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-pirido[3.4-b]pirazina; Ester metílico del ácido l-(l-etil-propil)-7-metil-2-oxo-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l ,2,3,4-tetrahidro-[l .6]nafiiridin-3-carboxílico; Ester isopropílico del ácido l-(l-etil-propil)-7-metil-2-oxo-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-[ 1.6]nafiiridin-3 -carboxílico; l-(l-etil-propil)-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-3,4-dihidro-lH- [ 1.6]nafiiridin-2-ona; l-(l-etil-propil)-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,2,3,4-tetrahidro[l .6]nafiiridina; l-(l-etil-propil)-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,4-dihidro-2H-3-oxa-1,6-diaza-naftaleno; l-(l-etil-propil)-4,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,4-dihidro-2H-3-oxa- 1 ,6-diaza-naflaleno; l-(l-etil-propil)-3,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-3,4-dihidro-lH-3-oxa-[1.6]-nafiiridin-2-ona; y l-(l-etil-propil)-3,3,6-trimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[3.2-c]piridina. Otros compuestos de fórmula I incluyen los siguientes: l-(l-etil-propil)-4,7-dimetil-5-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-l,4-dihidro-2H-pirido[3.4-b]pirazin-3-ona; 1 -( 1 -etil-propil)-4,7-dimetil-5-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)- 1 ,4-dihidro- 2H-pirido[3.4-b]pirazin-3-ona; 1 -( 1 -etil-propil)-4,7-dimetil-5-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)- 1 ,2,3 ,4-tetrahidro-pirido[3.4-b]pirazina; l-(l-etil-propil)-7-metil-5-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-pirido[3.4-b]pirazina; Ester metílico del ácido l-(l-etil-propil)-7-metil-2-oxo-5-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-[1.6]nañiridin-3-carboxílico; Ester isopropílico del ácido l-(l-etil-propil)-7-metil-2-oxo-5-(4-bromo- 2,6-dimetil-fenoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-[1.6]nañiridin-3-carboxílico; l-(l-etil-propil)-7-metil-5-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-3,4-dihidro-lH-[ 1.6 jnaftiridin-2-ona; l-(l-etil-propil)-7-metil-5-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-[1.6]naftiridina; 1 -(1 -etil-propil)-7-metil-5-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)- 1 ,4-dihidro-2H-3-oxa- 1 ,6-diaza-nañaleno; 1 -(1 -etil-propil)-4,7-dimetil-5-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)- 1 ,4-dihidro-2H-3-oxa-l,6-diaza-nafialeno; l-(l-etil-propil)-3,7-dimetil-5-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-3,4-dihidro- 1 H-3 -oxa[ 1.6] -nafiiridin-2-ona; l-(l-etil-propil)-3,3,6-trimetil-4-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[3.2-c]piridina; l-(l-etil-propil)-4,7-dimetil-5-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-l,4-dihidro-2H-pirido[3.4-b]pirazm-3~ona; l-(l-etil-propil)-4,7-dimetil-5-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-l,4-dihidro-2H-pirido [3.4-b]pirazin-3 -ona; l-(l-etil-propil)-4,7-dimetil-5-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-pirido[3.4-b]pirazina; l-(l-etil-propil)-7-metil-5-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-pirido[3.4-b]pirazina; Ester metílico del ácido l-(l-etil-propil)-7-metil-2-oxo-5-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-[1.6]nafiiridin-3-carboxílico; Ester isopropílico del ácido l-(l-etil-propil)-7-metil-2-oxo-5-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-[ 1.6]naftiridin-3-carboxílico; l-(l-etil-pro?il)-7-metil-5-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-3,4-dihidro-lH-[1.6]naftiridin-2-ona; l-(l-etil-propil)-7-metil-5-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-l,2,3,4-tetrahidro- [1.6]nañiridina; l-(l-etil-propil)-7-metil-5-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-l,4-dihidro-2H-3-oxa-1 ,6-diaza-nañaleno; l-(l-etil-propil)-4,7-dimetil-5-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-l,4-dihidro-2H- 3-oxa-l ,6-diaza-naftaleno; l-(l-etil-propil)-3,7-dimetil-5-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-3,4-dihidro- 1 H-3 -oxa-[ 1.6] -nafiiridin-2-ona; l-(l-etil-propil)-3,3,6-trimetil-4-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[3.2-c]piridina; l-(l-etil-propil)-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,4-dihidro-2H-pirimido[4.5-d][1.3]oxazina; [ 1 -( 1 -etil-propil)-7-metil- 1 ,4-dihidro-2H-3-oxa- 1 ,6-diaza-naftalen-5-il]- (2,4,6-trimetil-fenil)-amina; [ 1 -(1 -etil-pro?il)-7-metil- 1 ,4-dihidro-2H-?irimido [4.5-d] [ 1.3]oxazin-5-il]-(2,4,6-trimetil-fenil)-amina; 3-[7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-4H-3-oxa-l,6-diaza-nafialen-l-il]pentan-l-ol; 2-[7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-4H-3-oxa- 1 ,6-diaza-nafialen- 1 -il]-butan-1-ol; l-(l-etil-butil)-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,4-dihidro-2H-3-oxa-l,6-diaza-nañaleno; 7-metil-l-(l-propil-butil)-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,4-dihidro-2H-3-oxa-1 ,6-diaza-naftaleno; l-(l-etil-propil)-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-l,4-dihidro-2H-pirido [3.4-b]pirazin-3 -ona; 8-(l-etil-propil)-2-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona; 8-(l-etil-propil)-2-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-7,8,-dihidro-5H-pteridin-6-ona; 8-(l-etil-propil)-2-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-pteridina; [8-(l-etil-propil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pteridin-4-il]-(2,4,6-trimetil-fenil)-amina; [ 1 -( 1 -etil-propil)-7-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[3.4-b]pirazin-5-il] - (2,4,6-trimetil-fenil)-amina; l-(l-etil-propil)-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,2,3,4-tetrahidropirido[3.4-b]pirazina; 8-(l-etil-propil)-2-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-pteridina; [8-(l-etil-pro?il)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-?teridin-4-il]-(2,4,6-trimetil-fenil)-amina; [l-(l-etil-propil)-7-metil-l,2,3,4-tetrahidro-[1.6]nañiridin-5-il]-(2,4,6-trimetil-fenil)-amina; 8-(l-etil-propil)-2-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido [2.3 -d]pirimidina; [8-(l-etil-propil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2.3-d]pirimidin-4-il]-(2,4,6-trimetil-fenil)-amina; l-(l-etil-propil)-4,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,4-dihidro-2H-pirimido[4.5-d][l .3]oxazina; [ 1 -(1 -etil-propil)-4,7-dimetil- 1 ,4-dihidro-2H-pirimido[4.5-d][ 1.3]oxazin-5-il]-(2,4,6-trimetil-fenil)-amina; [ 1 -( 1 -etil-propil)-4, 7-dimetil- 1 ,4-dihidro-2H-3-oxa- 1 ,6-diaza-naftalen-5-il]-(2,4,6-trimetil-fenil)-amina; l-(l-hidroximetil-propil)-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,4-dihidro-2H-pirido [3.4-b]pirazin-3 -ona; l-(l-hidroximetil-propil)-4,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,4-dihidro-2H-pirido [3.4-b]pirazin-3 -ona; 2-[4,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-3,4-dihidro-2H-pirido[3.4-b]pirazin-l-il]-butan-l-ol; 2-[7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-3,4-dihidro-2H-pirido[3.4-b]pirazin-l-il]-butan-l-ol; 2-[7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-3,4-dihidro-2H-[1.6]nañiridin-l-il]-butan-1-ol; 2-[4,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-4H-3-oxa-l,6-diaza-nafialen-l-il]-butan- l-ol; 5-(l-etil-propil)-3-metil-l-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-isoquinolina; dietil-[3 -metil- 1 -(2 ,4,6-trimetil-fenoxi)-isoquinolin-5 -il] -amina; [5-(l-etil-propil)-3-metil-isoquinolin-l-il]-(2,4,6-trimetil-fenil)-amina; N-5-butil-N-5-etil-3-metil-N- 1 -(2,4,6-trimetil-fenil)-isoquinolin- 1 ,5-diamina; 5-(l-etil-propil)-3-metil-l-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-[2.6]naftiridina; 5-(l-etil-propil)-3-metil-l-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-[2.7]naftiridina; 4-(l-etil-propil)-6-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-[1.7]nañiridina; [5-(l-etil-propil)-3-metil-[2.6]nafiiridin-l-il]-(2,4,6-trimetil-fenil)-amina; l-(l-etil-propil)-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-lH-[1.6]nafiiridin-2-ona; 4-(l-etil-propil)-6-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-lH-[1.7]nafiiridin-2-ona; 4-dietilamino-6-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-lH-[1.7]nafiiridin-2-ona; l-(l-etil-propil)-7-metil-5-(2,4,6-trímetil-fenoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-pirido [3.4-b]pirazina; l-(l-etil-propil)-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-2,3-dihidro-lH-4-oxa-1 ,6-diaza-naftaleno; l-(l-etil-?ropil)-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-2,3-dihidro-lH-4-tia-l,6-diaza-nafialeno; [ 1 -(1 -etil-propil)-7-metil-l ,2,3,4-tetrahidro-[ 1.6]naftiridin-5-il]-(2,4,6-trimetil-fenil)-amina; [ 1 -( 1 -etil-propil)-7-metil-2,3-dihidro- 1 H-4-oxa- 1 ,6-diaza-nañalen-5-il]-(2,4,6-trimetil-fenil)-amina; [l-(l-etil-propil)-7-metil-2,3-dihidro-lH-4-tia-l,6-diaza-nafialen-5-il]-(2,4,6-trimetil-fenil)-amina; [l-(l-etil-propil)-7-metil-l,2,3,4-tetrahidro-pirido[3.4-b]pirazin-5-il]-(2,4,6-trimetil-fenil)-amina; [ 1 -( 1 -etil-propil)-7-metil- 1 ,2,3 ,4-tetrahidro-pirido[3.4-b]pirazin-5-il]- (2,4,6-trimetil-fenil)-amina; l-(l-etil-?ropil)-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,4-dihidro-2H-3-tia-l,6-diaza-nafialeno; 1 -( 1 -etil-propil)-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)- 1 ,2,3 ,4-tetrahidro-pirido[4.3-d]pirimidina; l-(l-etil-propil)-3,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-pirido[4.3-d]pirimidina; l-(l-etil-propil)-4,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-[ 1.6]nafiiridin-tetrahidro-pirido[4.3-d]pirimidina; l-(l-etil-propil)-4,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,4-dihidro-2H-3-tia-1 ,6-diaza-naftaleno; l-(l-etil-propil)-4,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-pirido [4.3 -d]pirimidina; 4-(l-etil-propil)-6-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-pirano[2.3-c]piridin-2-ona; 1 -sec-butil-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)- 1 ,4-dihidro-2H-pirido[3.4-b]pirazin-3-ona; l-sec-butil-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-[1.6]-3-nañiridina; l-sec-butil-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,4-dihidro-2H-3-oxa-l,6-diaza-nafialeno; l-sec-butil-7-metil-5-[2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-pirido[3.4-b]pirazina; 1 -sec-butil-4,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)- 1 ,4-dihidro-2H-3-oxa- 1 ,6-diaza-naftaleno; 1 -sec-butil-4,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[3.4-b]pirazina; 7-metil- 1 -( 1 -propil-butil)-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)- 1 ,2,3 ,4-tetrahidro-[1.6]nañiridina; 5-sec-butil-3-metil-l-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-isoquinolina; dietil-[3-metil-l-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-isoquinolin-5-il]-amina; [5-sec-butil-3-metil-isoquinolin-l-il]-(2,4,6-trimetil-fenil)-amina; N-5-butil-N-5-etil-3-metil-N-l-(2,4,6-trimetil-fenil)-isoquinolin-l,5-diamina; 5-sec-butil-3-metil-l-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-[2.6]nafiiridina; 5-sec-butil-3-metil-l-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-[2.7]nafiiridina; 4-sec-butil-6-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-[ 1.7]nafiiridina; [5-sec-butil-3-metil-[2.6]nafliridin-l-il]-(2,4,6-trimetil-fenil)-amina; l-sec-butil-7-metil-5-(2,4,6-trímetil-fenilamino)-lH-[1.6]nafiiridin-2-ona; 4-sec-butil-6-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-lH-[1.7]naftiridin-2-ona; 4-dietilamino-6-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenoxi)- lH-[ 1.7]nafiiridin-2-ona; 1 -sec-butil-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)- 1 ,2,3 ,4-tetrahidro-pirido[3.4-b]p: irazma; l-sec-butil-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-2,3-dihidro-lH-4-oxa-l,6-diaza-nafialeno; l-sec-butil-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-2,3-dihidro-lH-4-tia-l,6-diaza-nafialeno; [l-sec-butil-7-metil-l,2,3,4-tetrahidro-[1.6]nafiiridin-5-il]-(2,4,6-trimetil-fenil)-amina; [1 -sec-butil-7-metil-2,3-dihidro- 1 H-4-oxa- 1 ,6-diaza-nafialen-5-il] -(2,4,6-trimetil-fenil)-amina; [l-sec-butil-7-metil-2,3-dihidro-lH-4-tia-l,6-diaza-naftalen-5-il]-(2,4,6-trimetil-fenil)-amina; [l-sec-butil-7-metil-l,2,3,4-tetrahidro-pirido[3.4-b]pirazin-5-il]-(2,4,6-trimetil-fenil)-amina; [l-sec-butil-7-metil-l,2,3,4-tetrahidro-pirido[3.4-b]pirazin-5-il]-(2,4,6-trimetil-fenil)-amina; l-sec-butil-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,4-dihidro-2H-3-tia-l,6-diaza-nañaleno; l-sec-butil-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-pirido-[4.3-d]pirimidina; l-sec-butil-3,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)- 1,2,3, 4-tetrahidro-pirido-[4.3-d]pirimidina; l-sec-butil-4,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-[1.6]-nafiiridin-tetrahidro-pirido[4.3-d]pirimidina; l-sec-butil-4,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,4-dihidro-2H-3-tia-l,6-diaza-naftaleno; l-sec-butil-4,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-pirido- [4.3-d]pirimidina; y 4-sec-butil-6-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-pirano[2.3-c]piridin-2-ona. A no ser que se indique de otro modo, los grupos alquilo citados en la presente, así como los radicales alquilo de otros grupos citados en la presente (por ejemplo, alcoxi), pueden ser lineales o ramificados, y éstos pueden ser cíclicos (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo) o ser lineales o ramificados y contener radicales cíclicos.

La invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o inhibición de (a) un trastorno cuyo tratamiento puede llevarse a cabo o verse favorecido por la antagonización de CRF, que incluye pero no se limita a trastornos inducidos o favorecidos por CRF; o (b) un trastorno seleccionado entre trastornos inflamatorios como artritis reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y alergias; trastorno de ansiedad generalizada, pánico; fobias; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés postraumático; trastornos del sueño inducidos por estrés; percepción de dolor como fibromialgia; trastornos del estado de ánimo como depresión, incluyendo depresión mayor, episodios aislados de depresión, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de menores, trastornos del estado de ánimo asociados a síndrome premenstrual y depresión postparto; distemia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga crónica; cefaleas inducidas por estrés; cáncer; síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn; colon espástico; íleo postoperatorio; úlcera; diarrea; fiebre inducida por estrés; infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); enfermedades neurodegenerativas como enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; enfermedades gastrointestinales; trastornos de la alimentación como anorexia y bulimia nerviosa; estrés hemorrágico; dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias del alcohol, nicotina, cocaína, heroína, benzodiacepinas u otras drogas); síntomas de síndrome de abstinencia de drogas y alcohol; episodios psicóticos inducidos por estrés; síndrome del enfermo eutiroideo; síndrome de hormona antidiarreica inadecuada (ADH); obesidad; esterilidad; traumatismos craneales; traumatismos de la médula espinal; lesión neuronal isquémica (por ejemplo, isquemia cerebral como isquemia del hipocampo cerebral); lesión neuronal excitotóxica; epilepsia; accidente cerebrovascular; disfunciones inmunitarias incluyendo disfxxnciones inmunitarias inducidas por estrés (por ejemplo, síndrome de estrés porcino, septicemia hemorrágica bovina, fibrilación paroxísmica equina y disfunciones inducidas por confinamiento en pollos, estrés en las ovejas por el esquileo o estrés inducido por la interacción hombre-animal en perros); espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil del tipo Alzheimer; demencia multiinfarto; esclerosis lateral amiotrófica; hipertensión; taquicardia; insuficiencia cardíaca congestiva; osteoporosis; nacimiento prematuro; e hipoglucemia en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que resulta eficaz en el tratamiento de dicho trastorno, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere además a un procedimiento para el tratamiento, prevención o inhibición de (a) un trastorno cuyo tratamiento puede llevarse a cabo o verse favorecido por la antagonización de CRF, que incluye pero no se limita a trastornos inducidos o favorecidos por CRF; o (b) xm trastorno seleccionado entre trastornos inflamatorios como artritis reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y alergias; trastorno de ansiedad generalizada; pánico; fobias; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés postraumático; trastornos del sueño inducidos por estrés; percepción de dolor como fibromialgia; trastornos del estado de ánimo como depresión, incluyendo depresión mayor, episodios aislados de depresión, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de menores, trastornos del estado de ánimo asociados a síndrome premenstrual y depresión postparto; distemia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga crónica; cefaleas inducidas por estrés; cáncer; síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn; colon espástico; íleo postoperatorio; úlcera; diarrea; fiebre inducida por estrés; infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); enfermedades neurodegenerativas como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; enfermedades gastrointestinales; trastornos de la alimentación como anorexia y bulimia nerviosa; estrés hemorrágico; episodios psicóticos inducidos por estrés; síndrome del enfermo eutiroideo; síndrome de hormona antidiarreica inadecuada (ADH); obesidad; esterilidad; traumatismos craneales; traumatismos de la médula espinal; lesión neuronal isquémica (por ejemplo, isquemia cerebral como isquemia del hipocampo cerebral); lesión neuronal excitotóxica; epilepsia; accidente cerebrovascular; disfunciones inmxinitarias incluyendo disfunciones irimxinitarias inducidas por estrés (por ejemplo, síndrome de estrés porcino, septicemia hemorrágica bovina, fibrilación paroxísmica equina y disfunciones inducidas por confinamiento en pollos, estrés en las ovejas por el esquileo o estrés inducido por la interacción hombre-animal en perros); espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil del tipo Alzheimer; demencia multiinfarto; esclerosis lateral amiotrófica; dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias del alcohol, nicotina, cocaína, heroína, benzodiacepinas u otras drogas); síntomas de síndrome de abstinencia de drogas y alcohol; hipertensión; taquicardia, insuficiencia cardíaca congestiva; osteoporosis; nacimiento prematuro; e hipoglucemia en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que resulta eficaz en el tratamiento de dicho trastorno.

Esta invención se refiere además a un procedimiento para tratar o prevenir xm trastorno o estado, el tratamiento o prevención del cual se puede efectuar o favorecer por la inhibición de la proteína de unión a CRH, en un mamífero, incluyendo a un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad inhibidora de la proteína de unión a CRH de un compuesto de fópnula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Esta invención se refiere además a una composición farmacéutica para tratar- o prevenir un trastorno o estado, el tratamiento o prevención del cual se puede efectuar o favorecer por la inhibición de la proteína de unión a CRH, en un mamífero, incluyendo a un ser humano, que comprende una cantidad inhibidora de la proteína de unión a CRH de xm compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención incluye además compuestos intermedios de fórmulas en las que T es cloro, bromo, yodo u -OSO2CF3; cuando D es II III carbono, U es CN, -COO(alquilo d-d), cloro, bromo, yodo, -OSO2CF3, hidroxi o amino y cuando D es nitrógeno, U es hidrógeno. Esta invención incluye todos los isómeros ópticos y otros estereoisómeros de los compuestos de fórmula I. Cuando tales compuestos contienen uno o más centros asimétricos, se entenderá que la invención incluye las mezclas racémicas, así como los enantiómeros y diastereoisómeros individuales de tales compuestos, y las mezclas de los mismos. Los compuestus de esta invención incluyen compuestos idénticos a los descritos anteriormente, salvo por el hecho de que uno o más átomos de hidrógeno, nitrógeno o carbono están reemplazados por isótopos de los mismos (por ejemplo, los isótopos tritio, o carbono 14). Tales compuestos son útiles como herramienta de investigación y de diagnóstico en estuidos farmacocinéticos del metabolismo y en ensayos de unión.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los siguientes compuestos que tienen las fórmulas II, III y IV son útiles como intermedios en la síntesis de los compuestos de fórmula I.

II III En los compuestos anteriores de fórmulas II a IV, M es cloro, bromo, yodo u -OSO2CF3 o ZR5; P es NH, CHCN o CHCOO(alquilo d-C4); Q es amino, (alquilo d-C2)CH[COO(alquilo d-C4)]2, (alquilo C2-C3)-CN, hidroxi o mercapto y A, B, D, E, K y G son como se han definido anteriormente. Los procedimientos para preparar los compuestos y composiciones de esta invención se describen a continuación. A no ser que se indique de oro modo, en la siguiente descripción y esquemas de reacción, R1 a R14, R12, A, B, D, E, K, G, Z, T, M, P, Q y U, las líneas de trazos y las fórmulas estructurales I, II, III y IV, son como se han definido anteriormente.

ESQUEMA 1 rv-a IV-b Y = o,s o NR8 n = 1 ,2 1-d ESQUEMA 2 Los compuestos de fórmula I se pueden preparar haciendo reaccionar x compuesto de fórmula II con el compuesto correspondiente de fórmula R5ZH. Esta reacción se lleva a cabo por lo general con o sin un disolvente, en presencia de una base, a una temperatura que varía de aproximadamente 0°C a aproximadamente 270°C, a una presión de aproximadamente 9.6 x 104 Pa a aproximadamente 2.1 x 106 Pa. Los disolventes adecuados incluyen disolventes orgánicos como tetrahidrofxxrano (THF), acetonitriolo, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetiisulfóxido (DMSO), acetona, alcoholes C2 a C15, cloroformo, dioxano, clorobenceno, benceno, tolueno, xileno, sulfolano, piridina, quinolina, 2,4,6-trimetilpiridina, acetamida, di(alquilo d- C2)acetamida y l-metil-2-pirrolidinona (NMP). Cuando Z es NH, se puede usar un exceso de R5ZH, bien como reactivo o como base. Ejemplos de bases distintas a R5ZH que se pueden usar incluyen carbonato potásico, hidruro sódico, hidruro potásico, alcóxidos C1-C4 de sodio, alcóxidos d- de potasio, sodio, amida de sodio, tri-[(alquilo C 1 -C6)] aminas, compuestos organometálicos de litio o de sodio como n-butil litio, s-butil litio, t-butil litio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, diisopropilamida de sodio o bis(trimetilsilil)-amida de sodio, y bases organometálicas como reactivos de Grignard. Esta reacción se lleva a cabo por lo general en un disolvente adecuado (por ejemplo, THF, dioxano, sulfolano, DMSO, tolueno, DMF o NMP, con o sin un catalizador adicional como haluro, óxido o sulfato de cobre (por ejemplo, Cul, CuBr, Cu2O, CuCl, CuSO4, Cul2, CuBr2, CuCl2 o Cu(O)), una sal de Pd(O) como Pd(PPH3)4, xma sal de Pd(II) como Pd(OAc)2 (en la que OAc es acetato) con (R )- o (S)-2,2-bis(difenilfosfino)-l,l-binaftilo (BINAP) o racémico, a una temperatura que varía de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 270°C. Cuando Z es oxígeno o azufre, se puede usar una base que pueda desprotonar R5ZH, como carbonato potásico, carbonato sódico, sodio, amida de sodio, xm hidruro de metal alcalino como hidruro sódico o potásico, un (alcóxido C1-C4) de sodio, xm (alcóxido d-d) de potasio, amida de sodio, una tri-[(alquilo C?-C6)]amina o una base organometálica como n-butil litio, s-butil litio, t-butil litio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, diisopropilamida de sodio o bis(trimetilsilil)amida de sodio. La temperatura de reacción puede variar de aproximadamente 0°C a aproximadamente 180°C y preferiblemente de aproximadamente 50°C a aproximadamente 140°C. Los disolventes adecuados incluyen DMSO, THF, sulfolano, dioxano y NMP. Cuando Z es CHCN o CHCOO(alquilo d-d), se puede usar una base que pueda desprotonar R5ZH, como un hidruro de metal alcalino (por ejemplo, hidruro sódico o potásico), un (alcóxido C1-C4) de sodio o una base organometálica como n-butil litio, s-butil litio, t-butil litio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, diisopropilamida de sodio o bis(trimetilsilil)amida de sodio, en un disolvente adecuado, por ejemplo, THF, DMSO, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo, tolueno, xileno, benceno o un alcanol d-C6. Cuando Z es CR CN, los compuestos de fórmula I se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos correspondientes en los que Z es CHCN, en primer lugar con una base como hidruro de metal alcalino como hidruro sódico o potásico, n-butil litio, s-butil litio, t-butil litio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio o diisopropilamida de sodio y, a continuación, con un compuesto de fórmula R13L, en la que L es un grupo saliente como yodo, cloro, bromo, mesilato (Oms) o tosilato (Ots). Los compuestos de fórmula I en la que Z es CHR13 se pueden preparar por hidrólisis acida (usando, por ejemplo, ácido fosfórico al 85%) de los compuestos correspondientes en los que Z es CR13CN, seguida por descarboxilación al calentar en un baño de aceite a una temperatura de aproximadamente 120°C a aproximadamente 180°C. Una alquilación posterior en presencia de base y un compuesto de fórmula R14L, en la que L es como se ha definido anteriormente, proporcionará los compuestos correspondientes de fórmula I, en la que Z es CR13R14.

Cuando Z es N(alquilo d-d), los compuestos de fórmula I se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos correspondientes en los que Z es NH, en primer lugar, con una base y a continuación con un compuesto de fórmula (alquilo d-C4)-L, en la que L se define como anteriormente. Pueden usarse bases como diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio o diisopropilamida de sodio. Los disolventes adecuados incluyen THF, cloruro de metileno (CH2C12), DMSO, DMP, NMP y dioxano. La temperatura de reacción puede variar de aproximadamente 20°C a aproximadamente 150°C, y preferiblemente de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 100°C. Los compuestos de fórmula I en la que D es carbono y B es -NR!R2, - OCIÍR'R2 O -SCHR'R2 se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos correspondientes de fórmula III, en la que U es cloro, bromo o yodo, con un compuesto de fórmula BH en presencia de xma base, usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la conversión de compuestos de fórmula II en compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I en la que D es carbono y B es -CR1R2R10, -C(=CR2R11)R1, -CR2R10NHR1, -CR^OR1, -CR2R10SR1 O -COR2 se pueden praparar haciendo reaccionar los compuestos correspondientes de fórmula III, en la que U es ciano, con un reactivo de Grignard que contiene el grupo R2 deseado, formando un compuesto de fórmula I en la que B es COR2. La reacción posterior de este compuesto con un reactivo de Grignard que contiene el grupo R1 deseado proporcionará el compuesto de fórmula I en la que B es -C-R1R2(OH).

Los compuestos de fórmula I en la que B es -CR^R11, o - C(OCR ^^R1 se pueden preparar usando procedimientos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la reacción de compuestos de fórmula I en la que B es -C(OH)R1R2 con un ácido como ácido sulfúrico concentrado en ácido acético, o una sal interna de Burgess (como el éster metílico del hidróxido de (carboxisulfamoil)trietilamonio) proporcionará un compuesto de fórmula I en la que B es 9 1 1 1 — C(=CR R )R . La hidrogenación de un compuesto de fórmula I en la que B es -C(=CR2R11)R1 usando Pd/C (paladio sobre carbón) o catalizador de óxido de platino, usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica, proporcionará xm compuesto de fórmula I en la que B es -CHR'R2. La reacción de compuestos de fópnula I en la que B es -CR R (OH) con trifluoruro de dietilaminoazufre o trifenilfosfina/tetracloruro de carbono proporcionará un compuesto de fórmula I en la que B es -C-R^F o -CR1R2C1, respectivamente. La reducción de compuestos de fórmula I en la que B es -COR2 con borohidruro sódico en un disolvente inerte de reacción como un alcohol d-d, THF o dioxano, preferiblemente metanol, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 100°C, preferiblemente de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 60°C, proporcionará un compuesto de fórmula I en la que B es -CHR2OH. La alquilación del grupo -CHR2OH con un haluro de alquilo (como yoduro de alquilo) en presencia de una base (como hidruro sódico, hidruro potásico, o sodio, o bis(trimetilsilil)amida de litio) a aproximadamente la temperatura ambiente proporcionará el compuesto correspondiente de fórmula I en la que B es -CHR2OR1. Los compuestos de fórmula I en la que B es -CR2R10NHR1 también se pueden preparar por un procedimiento convencional bien conocido en la técnica, tal una aminación reductora de los compuestos correspondientes de fórmula I en la que B es -COR2 con una amina y un agente reductor adecuados (por ejemplo, cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico) en xm disolvente adecuado (por ejemplo, un alcanol inferior o ácido acético). Los compuestos de fórmula III en la que U es CN se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos correspondientes de fórmula III en la que U es cloro, bromo, yodo u -OCOCF3 con cianuro potásico o cianuro de cobre en dimetiisulfóxido, THF, cloruro de metileno, tolueno o DMF, con o sin un catalizador de Pd(0) o Pd(JJ), a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 180°C, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula III en la que U es cloro, bromo, yodo u — OCOCF3 se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de fórmula III en la que U es hidroxi o amino. Los compuestos de fórmula III en la que U es halo u — OCOCF3 se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III en la que U es amino con un compuesto de fórmula (alquilo C1-C5)-O-N=O y un haluro de cobre (II) en un disolvente adecuado como acetonitrilo, acetona, tolueno, cloruro de metileno o dicloroetano, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en acetonitrilo a la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula III en la que U es cloro o bromo se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos correspondientes de fórmula DI en la que U es hidroxi con un compuesto de fórmula POX3, en la que X es cloro o bromo, con o sin di(alquilo C?-C4)anilina. Esta reacción se puede realizar únicamente con los compuestos o en un disolvente como dimetilformamida, dicloroetano o cloruro de metileno, a una temperatura de aproximadamente 100°C a aproximadamente 180°C. Los compuestos de fórmula III en la que U es -OTf (en la que Tf es triflato) se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos correspondientes de fórmula III en la que U es OH con Tf2O en presencia de una base como tri-(alquilo d-C4)amina o piridina o un derivado de piridina adecuado (por ejemplo, dimetilaminopiridina) en x disolvente adecuado como cloruro de metileno, DMF, DMSO, cloroformo o THF. La reacción de los compuestos de fórmula III en la que U es OTf, con un compuesto de fórmula KX, NaX o CuX (en los que X es cloro, bromo o yodo) en un disolvente adecuado como DMF, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona (NMP) o DMSO a xma temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 180°C proporcionará compuestos de fórmula III en la que U es cloro, bromo o yodo. Los compuestos de fórmula I, II y III en las que Z y R5 son como se han definido anteriormente para la fórmula I y R3 es -O-(alquilo d-d) o -S-(alquilo d-d) (en lo sucesivo R ) se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos correspondientes de fórmula I, en la que R es cloro, bromo, OTs o yodo, con un nucleófilo de fórmula R20H, en el que R20H es un alcanol d-C6 o un (alcano C?-C6)tiol, opcionalmente en presencia de una base orgánica o inorgánica. Las bases adecuadas incluyen sodio, hidruro sódico, hidruro potásico, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio y diisopropilamida de sodio. Los compuestos de fórmula I en la que R es fluoro se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos correspondientes en los que R3 es cloro, bromo, yodo, -OCO-CF3 u -OSO2CF3 con fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro potásico u otro fluoruro adecuado, usando procedimientos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula I en la que G es O, S o NR8 se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula IV-a, tal como se ilustra en el esquema 1. Con referencia al esquema 1, los compuestos de fórmula IV-b se pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto adecuado de fórmula IV-a en la que B es -CR^R10, - C(=CR2R11)R1, CR'R^OR1, CR^SR1 o COR2; Y es O, S, NR8; y A es CR7 o N, con un haluro de acilo como L-(CH2)n-COX (en el que X es cloro, bromo, yodo, mesilato, tosilato, triflato u OCOCF3; y L es cloro, bromo, yodo, hidroxi, mesilato, tosilato, triflato u OCOCF3), o un anhídrido como [(alquilo Cl-d)CO]2?) en presencia de una base como tri(alquilo d - omina, piridina o una piridina sustituida, en un disolvente adecuado como cloruro de metileno, cloroformo, THF, DMSO, dioxano, éter, dimetoxietano a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 180°C, preferiblemente de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 60°C. Los compuestos de fórmula I-a se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos correspondientes de fórmula IV-a con una base. Las bases adecuadas para usar en esta reacción incluyen sodio, hidruro sódico, hidruro potásico, diisopropilamida de litio, butil litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, diisopropilamida de sodio o carbonato sódico o potásico. La alquilación de los compuestos resultantes de fórmula I-a con una base, seguida por la inactivación de la reacción con un haluro de alquilo en un disolvente adecuado como éter, THF, cloruro de metileno, dioxano, benceno, tolueno o dimetoxietano (DME) con o sin hexametilfosforamida (HMPA), a xma temperatura de aproximadamente — 78°C a aproximadamente la temperatura ambiente, proporcionará los compuestos correspondientes de fórmula I-c. Las bases adecuadas para usar en esta reacción incluyen diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, diisopropilamida de sodio y butil litio. La reducción de los compuestos de fórmulas I-a ó I-c con xm agente reductor como complejo de sulfuro de dimetilo-borano (BH3»DMS), borano (BH3), complejo de THF-borano (BH3«THF), hidruro de diisobutilaluminio o hidruro de litio y aluminio proporcionará los compuestos correspondientes de fórmulas I-b ó I-d, respectivamente. Los compuestos de fórmula I en la que G es carbono se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula IV-c, tal como se ilustra en el esquema 2. Con referencia al esquema 2, los compuestos de fórmula 1-e se pueden preparar ciclando los compuestos de fórmula IV-c en la que Q es (alquilo d-C2)CR4(COOalquilo d-d))2, (alquilo C?-C2)CR4(COO(alquilo C?-C4)), (alquilo C?-C2)CR4(CN)2, (alquilo d-C2)CR4(CN) o (alquilo d-d)CR4COOH, usando procedimientos convencionales para la formación de amidas que son bien conocidos en la bibliografía. Tales procedimientos incluyen la ciclación acida (como: (a) calentar en ácido fosfórico al 40-85% a una temperatura de aproximadamente 100°C a aproximadamente 150°C; (b) calentar en ácido acético acuoso/ácido clorhídrico; o (c) hidrólisis básica; seguida por descarboxilación y a continuación cilación de la amida). Los compuestos de fórmula I-f se pueden obtener mediante la reducción de los compuestos correspondientes de fórmula I-e usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la conversión de compuestos de fórmula I-a en los de fórmula I-b. Los compuestos de fórmula IV-c, en la que Q es (alquilo d-C2)CR4(COO(alquilo d-C4)) o (alquilo d-C2)CR4(CN)2 se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula Na-, K- o Li-CR4(COO(alquilo C?- ))2 o Na-, K-o Li-CR4(CN)2 con un compuesto de fórmula IV-c en la que Q es CHR8X o CHR8CHR4X (en la que X es cloro, bromo o yodo), a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C, preferiblemente de aproximadamente 10°C a aproximadamente 60°C, en un disolvente adecuado como THF, DMSO, DMF, un (alquilo d-C5)-alcohol, acetonitrilo, acetona, tolueno, NMP o dimetil acetamida. El disolvente preferido es DMSO. Se pueden preparar otros compuestos de fórmula IV por procedimientos análogos a los descritos en la solicitud de patente internacional WO 95/33750, que designa a los Estados Unidos y se publicó el 18 de mayo de 1995. Esta solicitud se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Los compuestos de fórmula I en la que E es CR , G es CR8, D es nitrógeno y K es oxígeno se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de fórmula IV-c, en la que Q es CHR8OH con formaldehído acuoso o R6CHO en un disolvente adecuado como benceno, tolueno, xileno, un (alquilo C?-C5)alcohol o acetonitrilo, en presencia de catalizador ácido como p-TsOH, H2SO4 o HCl, a una temperatura de aproximadamente LS temperatura ambiente a aproximadamente 160°C, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo. El disolvente preferido es tolueno o benceno. Los compuestos de fórmula IV-c se pueden preparar por los procedimientos descritos en la solicitud de patente internacional WO 95/33750, que designa a los Estados Unidos y se publicó el 18 de mayo de 1995. Las sales de adición de ácidos de los compuestos de fórmula I se pueden preparar de forma convencional tratando una solución o suspensión de la base libre correspondiente con un equivalente químico de un ácido farmacéuticamente aceptable.

Pueden emplearse técnicas convencionales de concentración o cristalización para aislar las sales. Como ejemplo de ácidos adecuados pueden citarse los ácidos acético, láctico, succmico, maleico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, benzoico, cinámico, fumárico, sulfúrico, fosfórico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfámico, ácidos sulfónicos como metanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico y ácidos similares. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo denominados en conjunto "los compuestos activos de esta invención") se pueden administrar solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables, en dosis únicas o divididas. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen diluyentes o cargas sólidas inertes, soluciones acuosas estériles y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas formadas por la combinación de los nuevos compuestos de fópnula I y los vehículos farmacéuticamente aceptables se pueden administrar fácilmente en diversas formas de dosificación como comprimidos, polvos, tabletas, jarabes, soluciones inyectables y similares. Estas composiciones farmacéuticas pueden, si se desea, contener ingredientes adicionales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. De este modo, a efectos de la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes como citrato sódico, carbonato de calcio y fosfato de calcio, junto con diversos disgregantes como almidón, hipromelosa, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, para la preparación de comprimidos, son muy útiles agentes lubricantes como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina dura y blanda rellenas. Los materiales preferidos para esto incluyen lactosa o azúcar de la leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se deseen suspensiones o elixires acuosos para administración oral, puede combinarse el ingrediente activo esencial de las mismas con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes y, si así se desea, agentes emulsionantes o de suspensión, junto con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerol y combinaciones de los mismos. Para la administración parenteral, pueden emplearse soluciones que contienen un compuesto activo de esta invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptable en aceite de sésamo o de cacahuate, propilenglicol acuoso o en solución acuosa estéril. Tales soluciones acuosas se deberán tamponar de forma adecuada si fuera necesario y hacer en primer lugar el líquido isotónico con solución salina o glucosa suficiente. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Los medios acuosos estériles empleados se pueden obtener fácilmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica. Las dosificaciones eficaces de los compuestos activos de esta invención dependerán de la vía de administración deseada y de factores como la edad y peso del paciente, como es conocido generalmente por un médico. Las dosificaciones dependerán además de la enfermedad particular que se trate. Por ejemplo, la dosis diaria para enfermedades inducidas por estrés, trastornos inflamatorios, enfermedad de Alzheimer, enfermedades gastrointestinales, anorexia nerviosa, estrés hemorrágico y síntomas de síndrome de abstinencia de drogas y alcohol variará, en general, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso del paciente que se trate.

Los procedimientos que se pueden usar para determinar la actividad antagonista de CRF de los compuestos activos de esta invención y de sus sales farmacéuticamente aceptables se describen en Endocrinologv, 116, 1653-1659 (1985) y Peptides, 10, 179-188, (1985). Las actividades de unión para los compuestos de fórmula I, expresadas como valores CI50, varían, en general, de aproximadamente 0.5 nanomolar a aproximadamente 10 micromolar. Los procedimientos que se pueden usar para determinar la actividad de inhibición de proteínas de unión a CRF de los compuestos de fórmula I se describen en Brain Research. (1977), 745 (1.2), 248-255. La presente invención se ilustra por los siguientes ejemplos. Se entenderá, sin embargo, que la invención no queda limitada a los detalles específicos de estos ejemplos. Los puntos de fusión están sin corregir. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (RMN de !H) y espectros de resonancia magnética nuclear de 13 C (RMN de 13C) se midieron para soluciones en deuterocloroformo (CDCI3) y las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) campo abajo respecto al tetrametilsilano (TMS). Las formas de los picos se representan como sigue: s, smglete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; b ancho. En los ejemplos se usan las siguientes abreviaturas: Ph=fenilo; iPr=isopropilo; HRMS=espectro de masas de alta resolución.

EJEMPLO 1 l-(l-Etil-propil)-7-metiI-5-(2,4,6-trimetiI-fenoxi)-1.4-dihidro-2H-pirido[3.4- blpirazin-3-ona Se añadió una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio ÍM en THF (0.84 ml, 0.84 mmoles) a -78°C a una solución de 2-cloro-N-[4-(l-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-3-il]acetamida (170 mg, 0.42 mmoles) en 2 ml de THF seco. La mezcla se calentó gradualmente hasta alcanar la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron 0.42 ml adicionales de bis(trimetilsili?)amida de litio ÍM en THF a -78°C y se agitó a temperatura ambiente la mezcla resultante durante la noche. Lamezcla se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y concentró hasta la sequedad, proporcionando 160 mg de sólido amarillo. El residuo sólido amarillo. El residuo sólido se purificó en una columna de cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo (EtOAc) al 15% en hexano como eluyente, proporcionando 91 mg (59%) del compuesto del título como cristales blancos. RMN de 1H (CDC13) d 7.84 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.63 (m, 4H), 0.95 (m, 6H) ppm.

EJEMPLO 2 l-(l-EtiI-propil)-4 -dimetil-5-(2,4,6-trímetil-fenoxi)-l,4-dihidro-2H-pirido[3.4- blpirazin-3-ona Se añadió xma solución de bis(trimetilsilil)amida de litio ÍM en THF (0.14 ml) a -78°C a una solución de l-(l-etil-propil)-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,4-dihidro-2H-pirido[3.4-b]pirazin-3-ona (50 mg, 0.136 mmoles) en 2 ml de THF seco y se agitó la mezcla a dicha temperatura durante 20 minutos. Se añadió la mezcla a dicha temperatura durante 20 minutos. Se añadió un exceso de yoduro de metilo a -78°C y se agitó la mezcla resultante a dicha temperatura durante 20 minutos, a continuación se calentó gradualmente hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante otras 2 horas. La mezcla se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y concentró proporcionando 61 mg de sólido amarillo pálido. El sólido se purificó en una columna de cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente, proporcionando 28 mg del compuesto del título como cristales blancos, punto de fusión (p.f.) 112-114°C, RMN de 1H (CDC13) d 6.89 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.60 (m, 4H), 0.94 (t, 6H) ppm.

EJEMPLO 3 l-(l-Etil-propip-4,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-pirídof3.4- b, pirazina Se calentó a reflujo durante 3 horas una mezcla de l-(l-etil-propil)-4,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,4-dihidro-2H-pirido[3.4-b]pirazin-3-ona (21 mg, 0.055 mmoles) y complejo de sulfuro de dimetilo-borano 2M (BH3*DMS) (0.07 ml, 0.14 mmoles) en 2 ml de THF seco. La mezcla se enfrió a 0°C y se apagó con 0.2 ml de MeOH y 0.2 ml de ácido clorhídrico concentrado (HCl). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró hasta la sequedad. El residuo se apagó con agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó y concentró proporcionando 19 mg de un aceite transparente que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente, proporcionando 11 mg del compuesto del título como cristales blancos, p.f. 78-80°C; RMN de 1H (CDC13) d 6.85 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.61 (m, 4H), 0.90 (t, 6H) ppm.

EJEMPLO 4 1 -(1 -EtiI-propil)-7-metiI-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l ,2,3,4-tetrahidro-pirido [3.4- bl pirazina El compuesto del título se preparó en forma de cristales color castaño, p.f. 138-140°C, por un procedimiento análogo al del ejemplo 3 partiendo de l-(l-etil-propil)-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,4-dihidro-2H-pirido[3.4-b]pirazin-3-ona. RMN de !H (CDC13) d 6.87 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.59 (m, 4H), 0.91 (t, 6H) ppm.

EJEMPLO 5 Ester metílico del ácido l-(l-etil-propil)-7-metiI-2-oxo-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)- l,2,3,4-tetrahidro-fl.61naftiridin-3-carboxflico Se calentó a 130°C durante horas una mezcla del éster dimetílico del ácido 2-[4-( 1 -etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-3-ilmetil]malónico (22 mg, 0.048 mmoles) y 2 ml de ácido acético y se burbujeo a través de HCL (g). La reacción se enfrió y concentró hasta la sequedad. El residuo se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y concentró proporcionando 7 mg del compuesto del título. RMN de 1H (CDC13) d 6.89 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.6-3.8 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 1H), 3.1-3.2 (dd, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.8-2.2 (m, 4H), 0.92 (t, 6H) ppm.

EJEMPLO 6 Ester isopropílico del ácido l-(l-etiI-propiI)-7-metiI-2-oxo-5-(2,4,6-trimetiI-fenoxi)- l,2,3,4-tetrahidro-fl.61naftiridin-3-carboxíIico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al del ejemplo 5, partiendo del éster diisopropílico del ácido- 2-[4-(l -etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-3-ilmetil]malónico. RMN de 1H (CDC13) d 6.88 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 2H), 3.15 (dd, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 2.0-2.3 (m, 3H), 1.75-1.95 (m, 2H), 1.22 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 0.93 (t, 6H) ppm.

EJEMPLO 7 l-(l-EtiI-propiI)-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-3,4-diI?idro-lH-r 61naftiridin-2- ona Se calentó a 73°C durante la noche, y se calentó a continuación a 133°C durante 1 hora una mezcla del éster diisopropílico del ácido 2-[4-(l-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-3-ilmetil]malónico (40 mg, 0.078 mmoles) y ácido fosfórico al 85%. La mezcla de reacción se enfrió, se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y concentró, proporcionando un aceite marrón. El residuo oleoso se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 3% en hexano como eluyente, proporcionando 28 mg (98%) del compuesto del título. RMN de 1H (CDC13) d 6.89 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.86 (m, 4H), 0.90 (t, 6H) ppm.

EJEMPLO 8 1 -(1 -Etil-propin-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l .2.3.4-tetrahidro- [1.61 naftiridina El compuesto del título se preparó en forma de sólido blanco por un procedimiento análogo al del ejemplo 3, partiendo de l-(l-etil-propil)-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-3,4-dihidro-lH-[1.6]nafiiridin-2-ona. RMN de 1H (CDC13) d 6.83 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.90 (m, 2H), 1.54 (m, 4H), 0.87 (t, 6H) ppm.

EJEMPLO 9 l-(l-Etil-propil)-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,4-dihidro-2H-3-oxa-l,6-diaza- naftaleno Se calentó a reflujo en una trampa de Dean-Stark durante 15 horas una mezcla de [l-(l-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-3-il]metanol (42 mg, 0.122 mmoles) y formaldehído al 37% (0.05 ml) y ácido p-toluenosulfónico (p-TsOH) (35 mg) en 3.5 ml de tolueno. La mezcla se apagó con agua, bicarbonato sódico saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y concentró, proporcionando 52 mg de producto bruto en fopna de sólido verde claro. El material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano/CHCl3 1:1 como eluyente, proporcionando 34 mg (86%) del compuesto del título en forma de cristales blancos, p.f. 112-114°C. RMN de 1H (CDC13) d 6.86 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.54 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.5-1.7 (m, 4H), 0.95 (t, 6H) ppm.

EJEMPLO 10 l-(l~Etil-propil)-4,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,4-dihidro-2H-3-oxa-l,6-diaza- naftaleno El compuesto del título se preparó en forma de sólido blanco por un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 9, partiendo de l-[4-(l-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-3-il]etanol. RMN de 1H (CDC13) d 6.87 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.16 (q, 1H), 4.7 (Abq, 2H), 3.63 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.65 (d, 3H), 1.5-1.8 (m, 4H), 0.96 (m, 6H) ppm.

EJEMPLO 11 l-(l-Etil-propil)-3,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-3,4-dihidro-lH-3-oxa- [1.61naftiridin-2-ona Se calentó a reflujo durante 16 horas una mezcla del éster dimetílico del ácido 2-[4-(l-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-3-ilmetil]-2-metil malónico (130 mg) y ácido fosfórico al 85% (4 ml) y agua (4 ml). La mezcla se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó y concentró, proporcionando 80 mg de aceite transparente. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano a acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente, proporcionando 67 mg (64%) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN de 1H (CDC13) d 6.87 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.83 (m, 4H), 1.25 (d, 3H), 0.86 (t, 6H) ppm.

EJEMPLO 12 l-(l-Etil-propin-3,3,6-trimetil-4-(2,4,6-trimetiI-fenoxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolor3.2- cl piridina Se trató una solución de l-(l-etil-propil)-3,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-3,4-dihidro-lH-3-oxa-[1.6]-nafiiridin-2-ona (56 mg) en 4 ml de THF seco con un complejo de sulfuro de dimetilo-borano 2. 0 M en THF (0.3 ml) y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y concentró proporcionando 50 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente, proporcionando 22 mg del compuesto del título como un sólido blanco, RMN de 1H (CDC13) d 6.83 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.95 (m, 1H), 1.57 (m, 4H), 1.07 (d, 3H), 0.87 (t, 6H) ppm.

EJEMPLO 13 p-(l-Etil-propil)-7-metil-l,4-dil?idro-2H-3-oxa-l,6-diaza-naftalen-5-ill-(2,4,6- trimetil-feniD-amina Se calentó a reflujo usando una trmpa de Dean-Stark durante 3 horas una mezcla de [4-(l-etil-propilammo)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-piridin-3-il]-metanol (280 mg, 0.82 mmoles), formaldehído acuoso al 37% (0.35 ml) y pTsOH (78 mg, 0.41 mmoles) en 10 ml de tolueno. La mezcla se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó y concentró, proporcionando 280 mg de un aceite verde. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc como eluyente, proporcionando el compuesto del título como un aceite marrón. RMN de 1H (CDC13) d 6.89 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.53 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.15 (s, 6H), 1.55 (m, 4H), 0.90 (t, 6H) ppm.

EJEMPLO 14 l-(l-Etil-propil)-7-metil-5-(2,4.,6-trimetil-fenilamino)-3,4-dihidro-l H- [1.61 naftiridin- 2-ona Se calentó a reflujo durante 2 horas una mezcla del éster dimetílico del ácido 2-[4-(l-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-piridin-3-ilmetil]malónico (100 mg, 0.219 mmoles), ácido fosfórico al 85% (3 ml) y agua (3 ml).

La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se neutralizó a pH 6 con NaOH diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSÚ4 anhidro, se filtró y concentró hasta la sequedad, proporcionando 61 mg de una espuma amarilla. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc al 10% en hexano como eluyente, proporcionando 41 mg del compuesto del título como un sólido color castaño, p.f. 44-46°C. RMN de !C (CDC13) d 6.87 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.64 (ancho s, 1H), 4.21 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 2.02 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 0.86 (t, 6H) ppm.

EJEMPLO 15 l-(l-EtiI-propil)-7~metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-3,4-dihidro-lH-piridor4.3- dl pirimidin-2-ona Se añadió trifosgeno (34 mg, 0.114 mmoles) a 0°C a xma mezcla de [3-aminometil-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-(l -etil-propil)amina (100 mg, 0.292 mmoles) en THF seco. La mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y concentró hasta la sequedad, proporcionando 130 mg de un aceite transparente. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc al 10% en hexano como eluyente, proporcionando 89 mg (82.4%) del compuesto del título como un sólido blanco cristalino, p.f. 197-199°C. RMN de 1H (CDC13) d 6.86 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.14 (ancho s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.04 (s, 6H), 1.6 (m, 4H), 0.94 (t, 6H) ppm.

PREPARACIÓN A 2-Cloro-N-[4-(l-etil-propiIamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)piridin-3- ill acetamida Se trató con cloruro de cloroacetilo (0.06 ml, 0.76 mmoles) a 0°C xma mezcla de 2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-N-4-(l-etil-propil)-6-metil-piridin-3,4-diamina (250 mg, 0.76 mmoles) y trietilamina (0.11 ml, 0.76 mmoles) en 5 ml de THF seco. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y concentró, proporcionando 310 mg de cristales verdes que se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente, proporcionando 280 mg (90%) del compuesto del título como cristales color castaño, p.f. 152-154°C. RMN de 1H (CDC13) d 8.07 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.75 (ancho s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.33 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.4-1.8 (m, 4H), 0.97 (t, 6H) PREPARACIÓN B Ester dimetílico del ácido 2-f4-(l-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)- piridin-3-ilmetin-2-metil malónico Se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos una mezcla de dimetilmalonato de metilo (260 mg) e hidruro sódico al 60% en aceite (70 mg) en 4 ml de DMSO. Se añadió una solución de 3-clorometil-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il-(l-etil-propil)-amina (200 mg) en 2 ml de DMSO. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y concentró, proporcionando el material bruto que se purificó mediante gel de sílice usando hexano a acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente, proporcionando 137 mg del éster dimetílico del ácido 2-[4-(l-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-3-ilmetil]-2-metil malónico como xm sólido blanco. RMN de 1H (CDC13) d 6.83 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.70 (s, 6H), 3.40 (s, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.5-1.7 (m, 4H), 1.48 (s, 3H), 0.94 (t, 6H) ppm.

Claims (26)

Habiendo descrito la invención como antecedente, se declara como propiedad lo contendió en las siguientes NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula: en la que las líneas de trazos representan dobles enlaces opcionales; A es nitrógeno o CR7; B es -NR]R2, -CR^R10, -C(=CR2R11)R1, -NHCR R10, -OCR^R10, -SCR^R10, -CR2R10NHR1, -CR W, -CR2R10SR! o -COR2, y está unido mediante xm enlace sencillo a D; o B es -CR*R2 y está x ido mediante un doble enlace a D, y D es carbono, D es nitrógeno o CR y está unido a un enlace sencillo a todos los átomos a los que se encuentra unido, o D es carbono y está unido mediante un doble enlace a E o mediante un doble enlace a B; E es oxígeno, nitrógeno, azufre C=O, C=S, CR6R12, NR6 o CR6; o E es xm separador de dos átomos, en el que uno de los átomos es oxígeno, nitrógeno, azufre, C=O, C=S, CR6R12, NR6 o CR6, y el otro es CR6R12 o CR9; K y G son cada uno, de forma independiente, C=O, C=S, azufre, oxígeno, CHR8 o NR8, cuando están unidos por medio de enlaces sencillos a los átomos adyacentes del anillo, o mtrógeno o CR cuando están unidos por medio de un doble enlace a un átomo adyacente del anillo; el anillo de 6 ó 7 eslabones que contiene D, E, K y G puede contener de uno a tres dobles enlaces, de cero a dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y de cero a dos grupos C=O u C=S, en los que los átomos de carbono de tales grupos forman parte del anillo y los átomos de oxígeno y azufre son sustituyentes del anillo; R1 es alquilo C?-C6, opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados de forma independiente entre hidroxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, alcoxi C?-C4, CF3, -C(=O) (alquilo C C4), -C(=O)-O-(alquilo C?-C4), -OC-(=O) (alquilo C1-C4), -OC(=O)N(alquilo d-C4) (alquilo C C2), -NHCO(alquilo d-C4), -COOH, -COO(alquilo d-C4), -CONH-(alquilo d-C4), -CON(alquilo d-C4) (alquilo d-C2), -S-(alquilo d-C4), -CN, -NO2, -SO(alquilo d-C4), -SO2(alquilo d-C4), -SO2NH(alquilo d-C4) y -SO2N(alquilo C1-C4) (alquilo C?-C2), en los que cada grupo alquilo C1-C4 de los grupos R1 anteriores puede contener opcionalmente uno o dos dobles o triples enlaces; R2 es alquilo d-Ci2 que puede contener opcionalmente de uno a tres dobles o triples enlaces, arilo o (alquileno d-C4)arilo, en el que dicho arilo y el radical arilo de dicho (alquileno d-C4)arilo se selecciona entre fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidinilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, pirrolopiridilo, oxazolilo y benzoxazolilo; cicloalquilo -Q o (alquileno d-C6) (cicloalquilo C3-Cs), en los que uno o dos de los átomos de carbono de dicho cicloalquilo y los radicales cicloalquilo y los radicales cicloalquilo de 5 a 8 eslabones de dicho (alquileno C?-C6) (cicloalquilo C3-C8) pueden, de forma opcional e independiente, estar reemplazados por un átomo de oxígeno o azufre, en el que cada uno de los anteriores grupos R2 puede opcionalmente estar sustituido con de uno a tres sustituyentes, seleccionados de forma independiente entre cloro, fluoro, hidroxi y alquilo d-d, o con un sustituyente seleccionado entre alcoxi C?-C6, -OC(=O)-(alquilo d-C6), - OC(=O)-N-(alquilo C1-C4) (alquilo C C2), -S(alquilo Ci-Cß), amino, -NH(alquilo d-C2),

-N(alquilo d-C2) (alquilo C?-C4), -N(alquilo d-C4)-CO-(alquilo CrC4), -NHCO(alquilo

C1-C4), -COOH, -COO(alquilo d-C4), -CONH-(alquilo C1-C4), -CON-(alquilo d-C4) (alquilo C?-C2), -SH, -CN, -NO2, -SO(alquilo d-C4), -SO2(alquilo d-C4), -SO2NH-(alquilo C1-C4) y -SO2N(alquilo d-C4) (alquilo C1-C2); -NR*R2 o CR^R10 pueden formar un anillo seleccionado entre anillos de 3 a 8 eslabones, pudiendo contener los anillos de 5 a 8 eslabones opcionalmente uno o dos dobles enlaces, y en los que uno o dos de los átomos de carbono del anillo de tales anillos de 5 a 8 eslabones pueden, de forma opcional e independiente, estar reemplazados por un átomo de oxígeno o de azufre o por NZ3, en el que Z3 es hidrógeno o alquilo d-d; R3 es hidrógeno, alquilo C1-C4, -O(alquilo C1-C4), cloro, fluoro, bromo, yodo, -S(alquilo C?-C4) o -S?2(alquilo C?-C4); R4 es hidrógeno, alquilo C?-C2, hidroxi o fluoro; cada R6, R8 y R9 que está unido a un átomo de carbono se selecciona, de forma independiente, entre hidrógeno y alquilo d-C2, fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, hidroximetilo, formilo, trifluorometilo, ciano, amino, nitro, -O(alquilo d-C2), -N(alquilo d-C2) (alquilo C C2), -S(alquilo d-C2), -CO(alquilo -d), -C(=O)H o -C(=O)-O-(alquilo d-d), en el que cada uno de los radicales alquilo d-d de los grupos R6, R8 y R9 anteriores puede contener opcionalmente un doble o triple enlace; y cada uno de los grupos R6, R8 y R9 que está unido a un átomo de nitrógeno se selecciona, de forma independiente, entre hidrógeno y alquilo d-d; R5 es fenilo, naftilo, piridilo o pirimidilo sustituido, en el que cada uno de los grupos R5 anteriores está sustituido con de dos a cuatro sustituyentes R15, en los que pueden seleccionarse de uno a tres sustituyentes de forma independiente entre cloro, alquilo d-d, -O(alquilo d-d) y-(alquileno C?-C6)-O-(alquilo Ci-d), y en el que uno de dichos sustituyentes se puede seleccionar, de forma independiente, entre bromo, yodo, formilo, ciano trifluorometilo, nitro, amino, -NH(alquilo d-d), -N-(alquilo d-C2) (alquilo d-C6), -C(=O)-O-(alquilo

C1-C4), -C(=O) (alquilo d-C4), -COOH, -SO2NH(alquilo C1-C4), -SO2N-(alquilo C1-C2) (alquilo C1-C4), -SO2NH2, -NHSO2(alquilo C1-C4), -S(alquilo d-C6) y -SO2(alquilo d-C6), y en los que cada uno de los radicales alquilo d- y alquilo d-C6 de los grupos R5 anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, de forma independiente, entre fluoro, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino y acetilo; R7 es hidrógeno, metilo, halógeno (por ejemplo, cloro, fluoro, yodo o bromo), hidroxi, metoxi, -C(=O) (alquilo d-C2), -C(=O)O(alquilo d-C2), trifluorometoxi, hidroximetilo, trifluorometilo o formilo; R10 es hidrógeno, hidroxi, metoxi o fluoro; y R11 es hidrógeno o alquilo C1-C4; R12 es hidrógeno o metilo; y Z es NH, oxígeno, azufre, -N(alquilo C1-C4) o CR13R14, en el que R13 y R14 se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno y metilo, con la excepción de que uno de R13 y R14 puede ser opcionalmente ciano; a condición de que: (a) en los anillos de seis o siete eslabones de las estructuras de fórmula I, no pueden existir dos dobles enlaces adyacentes entre sí; y (b) cuando D es carbono y está unido mediante un doble enlace a B, entonces B es CR'R2; O xma sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. 1 9 2.- Un compuesto según la reivindicación 1, en el que B es -CHR R o -NR!R2, y R1 es alquilo d-d que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, fluoro, trifluorometilo o alcoxi d-C4 y puede contener opcionalmente un doble o triple enlace; y R2 es bencilo o alquilo d-C6 y puede contener opcionalmente un doble o triple enlace, y en el que dicho alquilo d-C6 y el radical fenilo de dicho bencilo pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo fluoro, alquilo C1-C2, alcoxi C?-C2 o cloro. 3.- Un compuesto segxin la reivindicación 1, en el que R3 es metilo, etilo, cloro o metoxi; R6, R8 y R9 se seleccionan, de forma independiente, entre hidrógeno y metilo; R5 es fenilo, piridilo o pirimidilo di- o trisustituido, en el que se pueden seleccionar hasta tres de los sustituyentes, de forma independiente, entre alquilo d-d, -O-(alquilo C?-C4) y -(alquileno C1-C2)-O-(alquilo d-C4), y en el que se puede seleccionar uno de los sustituyentes, de forma independiente, entre trifluoromeitlo, trifluorometoxi, -CHO, (alquilo C?-C4)-OH, ciano, cloro, fluoro, bromo, yodo y nitro, y en el que cada uno de los grupos alquilo d-C anteriores puede contener opcionalmente un doble o triple enlace; y Z es oxígeno o NH. 4.- Un compuesto según la reivindicación 1, en el que A es N o CH.

5.- Un compuesto según la reivindicación 1, en el que D es nitrógeno, E— K es CH2CH2, CH2-C=O, (C=O)-CH2, y G es CH2, CHCH3 o C(CH3)2.

6.- Un compuesto según la reivindicación 1, en el que D es nitrógeno, E— K es CH2CH2, CH=CH, CH2-C=O, (C=O)-CH2 o CH2-O, y G es NH o NCH3.

7.- Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona entre: 1-(1-etil-propil)-4,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,4-dihidro-2H-pirido[3.4-b]pirazin-3-ona; l-(l-etil-propil)-4,7-dimetil-5-(24,6-trimetil-fenoxi)-l,4-dihidro-2H-pirido[3.4- b]pirazin-3-ona; 1 -(1 -etil-propil)-4,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l ,2,3,4-tetrahidro-pirido[3.4-b]pirazina; l-(l-etil-propil)-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-pirido[3.4-b]pirazina; ester metílico del ácido l-(l-etil-propil)-7-metil-2-oxo-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,2,3,4-tetrahidro-[1.6]naftiridin-3-carboxílico; ester isopropílico del ácido l-(l-etil-propil)-7-metil-2-oxo-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,2,3,4-tetrahidro- [1.6]nafiiridin-3-carboxílico; l-(l-etil-propil)-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-3,4-dihidro-lH-[l .6]nafiiridin-2-ona; 1-(1 -etil-propil)-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,2,3,4-tetrahidro[1.6]naftiridina; l-(l-etil-propil)-7-metil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,4-dihidro-2H-3-oxa- 1,6-diaza-naftaleno; 1 -( 1 -etil-propil)-4,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-l,4-dihidro-2H-3-oxa-l,6~diaza-naftaleno; l-(l-etil-propil)-3,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-3 ,4-dihidro- 1 H-3 -oxa-[ 1.6] -nafiiridin-2-ona; y 1 -( 1 -etil-propil)-3 ,3,6-trimetil-4-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[3.2-c]piridina.

8.- Una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o inhibición de (a) un trastorno cuyo tratamiento puede llevarse a cabo o verse favorecido por la antagonización de CRF, que incluye pero no se limita a, trastornos inducidos o favorecidos por CRF; o (b) un trastorno seleccionado entre trastornos inflamatorios como artritis reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y alergias; trastorno de ansiedad generalizada; pánico; fobias; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés postraumático; trastornos del sueño inducidos por estrés; percepción de dolor como fibromialgia; trastornos del estado de ánimo como depresión, incluyendo depresión mayor, episodios aislados de depresión, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de menores, trastornos del estado de ánimo asociados a síndrome premenstrual y depresión postparto; distemia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga crónica; cefaleas inducidas por estrés; cáncer; síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn; colon espástico; íleo postoperatorio; úlcera; diarrea; fiebre inducida por estrés; infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); enfermedades neurodegenerativas como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; enfermedades gastrointestinales; trastornos de la alimentación como anorexia y bulimia nerviosa; estrés hemorrágico; dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias del alcohol, cocaína, heroína, benzodiacepinas u otras drogas); síntomas de síndrome de abstinencia de drogas y alcohol; episodios psicóticos inducidos por estrés; síndrome del enfermo eutiroideo; síndrome de hormona antidiarreica inadecuada (ADH); obesidad; esterilidad; traumatismos craneales; traumatismos de la médula espinal; lesión neuronal isquémica (por ejemplo, isquemia cerebral como isquemia del hipocampo cerebral); lesión neuronal excitotóxica; epilepsia; accidente cerebrovascular; disfunciones inmunitarias incluyendo disfunciones inmunitarias inducidas por estrés (por ejemplo, síndrome de estrés porcino, septicemia hemorrágica bovina, fibrilación paroxísmica equina y disfunciones inducidas por confinamiento en pollos, estrés en las ovejas por el esquileo o estrés inducido por la interacción hombre-animal en perros); espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil del tipo Alzheimer; demencia multiinfarto; esclerosis lateral amiotrófica; hipertensión; taquicardia; insuficiencia cardíaca congestiva; osteoporosis; nacimiento prematuro; e hipoglucemia en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto segxin la reivindicación 1 que es eficaz en el tratamiento de dicho trastorno, y xm vehículo farmacéuticamente aceptable.

9.- El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención o inhibición de (a) un trastorno cuyo tratamiento puede llevarse a cabo o verse favorecido por la antagonización de CRF, que incluye pero no se limita a, trastornos inducidos o favorecidos por CRF; o (b) un trastorno seleccionado entre trastornos inflamatorios como artritis reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y alergias; trastorno de ansiedad generalizada; pánico; fobias; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés postraumático; trastornos del sueño inducidos por estrés; percepción de dolor como fibromialgia; trastornos del estado de ánimo de depresión, incluyendo depresión mayor, episodios aislados de depresión, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de menores, trastornos del estado de ánimo asociados a síndrome premenstrual y depresión postparto; distemia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga crónica; cefaleas inducidas por estrés; cáncer; síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn; colon espástico; íleo postoperatorio; úclera; diarrea; fiebre inducida por estrés; infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); enfermedades neurodegenerativas como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; enfermedades gastrointestinales; trastornos de la alimentación como anorexia y bulimia nerviosa; estrés hemorrágico; dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias del alcohol, cocaína, heroína, benzodiacepinas u otras drogas); síntomas de síndrome de abstinencia de drogas y alcohol; episodios psicóticos inducidos por estrés; síndrome del enfermo eutiroideo; síndrome de hormona antidiarreica inadecuada (ADH); obesidad; esterilidad; traumatismos craneales; traumatismos de la médula espinal; lesión neuronal isquémica (por ejemplo, isquemia cerebral como isquemia del hipocampo cerebral); lesión neuronal excitotóxica; epilepsia; accidente cerebrovascular; disfunciones inmxmitarias incluyendo disfunciones inmunitarias inducidas por estrés (por ejemplo, síndrome de estrés porcino, septicemia hemorrágica bovina, fibrilación paroxísmica equina y disfünciones inducidas por confinamiento en pollos, estrés en las ovejas por el esquileo o estrés inducido por la interacción hombre-animal en perros); espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil del tipo Alzheimer; demencia multiinfarto; esclerosis lateral amiotrófica; hipertensión; taquicardia, insuficiencia cardíaca congestiva; osteoporosis; nacimiento prematuro; e hipoglucemia en un mamífero, que comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1, que es eficaz en el tratamiento de dicho trastorno.

10.- El uso de una cantidad de inhibiciónproteína de enlace CRH de xm compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de xm medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno o estado, cuyo tratamiento o prevención pueda llevarse a cabo o verse favorecido por la inhibición de la proteína de unión a CRH en un mamífero, incluyendo a un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad inhibidora de la proteína de unión a CRH de un compuesto según la reivindicación 1.

11.- Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de un trastorno o estado, cuyo tratamiento o prevención pueda llevarse a cabo o verse favorecido por la inhibición de la protema de unión a CRH en un mamífero, incluyendo a un ser humano, que comprende una cantidad inhibidora de la proteína de unión a CRH de xm compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12.- Un compuesto según la reivindicación 2, en el que B es CHR!R2.

13.- Un compuesto según la reivindicación 2, en el que B es NR!R2.

14.- Un compuesto según la reivindicación 12, en el que R3 es metilo, etilo, cloro o metoxi.

15.- Un compuesto según la reivindicación 13, en el que R es metilo, etilo, cloro o metoxi.

16.- Un compuesto según la reivindicación 14, en el que A es N o CH.

17.- Un compuesto según la reivindicación 15, en el que A es N o CH.

18.- Un compuesto según la reivindicación 16, en el que D es N; E—K—G es CR6=CH-C(=O), CR6R12CHR8, CR6=CR8-NH, CR6=CR8NCH3, CR6R12C(=O)-NH, CR6R12C(=O)-NCH3, CR6R12-CHR8-CHR8, C(=O)-CR8=CR8, CR6R12-CHR8-O, CR6R12-CHR8-S, CR6=CR8-S, C(=O)-CHR8-S, C(=O)-CHR8NH, C(=O)-CHR8-NCH3, CR6R12-O-CHR8, CR6R12-S-CHR8 ,C(=O)-CHR8-O, C(=O)-C(=O)-NH, C(=O)-C(=O)-CH3, CR6R12-N-CHR8.

19.- Un compuesto según la reivindicación 18, en el que CR6R12 es CH2 y CR6 es CH.

20.- Un compuesto según la reivindicación 18, en el que CHR8 es CH2 y CR8 es CH.

21.- Un compuesto según la reivindicación 18, en el que CR6R12 es CH2, CR6 es CH, CHR8 es CH2 y CR8 es CH.

22.- Un compuesto según la reivindicación 21, en el que R5 es fenilo, piridilo o pirimidilo di- o trisustituido, en el que los dos o tres sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo C?-C4, O-(alquilo C1-C4), (alquileno C?-C2)-O- (alquilo C?-C4), trifluorometilo, trifluorometoxi, CH(=O), (alquilo C?-d)-OH, cloro, fluoro, bromo, yodo y nitro, y en el que cada uno de los grupos alquilo -d anteriores puede contener opcionalmente un doble o triple enlace. 1 9

23.- Un compuesto según la reivindicación 2, en el que B es NR R o CHR R ; y el anillo que contiene D, E, K y G es un anillo de benceno, pirido o pirimido.

24.- Un compuesto según la reivindicación 2, en el que B es NR*R2, CHR'R2; y D^E-K-G es C=CH-C(=O)-NH, C=CH-C(=O)-NMe, C=CH-C(=O)-O u C=CH-C(=O)-S.

25.- Un compuesto según la reivindicación 23, en el que R5 es fenilo di- o trisustituido, en el que los dos o tres sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo C1-C4, O-(alquilo C1-C4), (alquileno d-C2)-O-(alquilo C1-C4), trifluorometilo, trifluorometoxi, CH(=O), (alquilo C?-d)-OH, cloro, fluoro, bromo, yodo y nitro, y en el que cada uno de los grupos alquilo d- anteriores puede contener opcionalmente un doble o triple enlace.

26.- Un compuesto según la reivindicación 24, en el que R5 es fenilo di- o trisustituido, en el que los dos o tres sustituyentes se seleccionan de forma independiente entre alquilo C1-C4, O-(alquilo C?-C4), (alquileno C?-C2)-O-(alquilo C?-C ), trifluorometílo, trifluorometoxi, CH(=O), (alquilo C?-C )-OH, cloro, fluoro, bromo, yodo y nitro, y en el que cada uno de los grupos alquilo d-C4 anteriores puede contener opcionalmente un doble o triple enlace.