MXPA99001382A

MXPA99001382A - Derivados de pirrolidina y piperidina

Info

Publication number: MXPA99001382A
Application number: MXPA/A/1999/001382A
Authority: MX
Inventors: Alanine Alexander; Buttelmann Bernd; Heitz Neidhart Mariepaule; Pinard Emmanuel; Wyler Rene
Original assignee: Fhoffmannla Roche Ag
Priority date: 1998-02-10
Filing date: 1999-02-09
Publication date: 2000-08-01

Abstract

La presente invención se refiere a:Al empleo de derivados de pirrolidina y piperidina de las fórmulas generales (Ver Fórmula) en donde Ri y R2 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alcoxilo inferior, hidroxilo, halógeno, -CONH2 o -(C(O)O-alquilo inferior;o tomados juntos son -0-CH2-0-;R3 y R4 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alcoxilo inferior, benciloxilo, halógeno, hidroxilo, -CONH2- o -SCHe;o tomados juntos son -OCH2-0-;R5 es hidrógeno o alquilo inferior;X e Y son, independientemente uno de otro -CH(OH)-, -(CH2)n-C(O)- o -CH(alcoxilo inferior)-;y m, n y p son 1 o 2;y a sus sales de adición farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de enfermedades causadas por sobreactivación de subtipos receptores de NMDA.

Description

DERIVADOS DE PIRROLIDINA Y PIPERIDINA El presente invento se refiere al empleo de derivados de pirrolidina y piperidina de las fórmulas generales en donde R1 y R2 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alcoxilo inferior, hidroxilo, halógeno, -CONH2 o -(C(0)0-alquilo inferior; o tomados juntos son -0-CH2-0-; R3 y R4 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alcoxilo inferior, benciloxilo, halógeno, hidroxilo, CONH2- o -SCH3; o tomados juntos son -0-CH2-0-; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; X e Y son, independientemente uno de otro -CH(OH)-, -(CH2)p--C(0)- o -CH (alcoxilo inferior)-; y m, n y p son 1 o 2; REF.: 29385 y a sus sales de adición farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de enfermedades causadas por sobreactivación de subtipos receptores de NMDA. Los compuestos de fórmula I y sus sales son compuestos conocidos. Se describe que poseen actividades para el tratamiento de las enfermedades siguientes: - enfermedades oftálmicas causadas por presión infraocular aumentada, tal como glaucoma (US 4.558.066), - enfermedades cardiovasculares (EP 114 758, US 4.548.951 y EP 115 413) , - hipertensión, arritmia cardiaca y congestión vasal (EP 71 399), - hipertensión, arritmia cardiaca y enfermedades alérgicas (EP 50 370) , y - actividad broncodilatadora (US 3.941.796). Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que los compuestos del presente invento son bloqueadores selectivos de subtipos receptores de NMDA (N-metil-D-aspartato), que tienen la función clave en modular la actividad neuronal y plasticidad que los hace medios clave en la mediación de procesos donde subyace el desarrollo de CNS incluyendo el conocimiento y formación y función de memoria.

Bajo condiciones patológicas de formas agudas y crónicas de sobreactivación la neurodegeneración de receptores de NMDA es un evento clave para disparar la muerte celular neuronal. Los receptores de NMDA están compuestos de miembros de dos familias subunitarias, o sea NR-I (8 variantes de conexión diferentes) y NR-2 (A a D) que se origina de genes diferentes. Los miembros de las dos familias subunitarias muestra una distinta distribución en diferentes áreas del cerebro. Las combinaciones heteroméricas de miembros NR-1 con diferentes subunidades de NR-2 resulta en receptores de NMDA, que exhiben diferentes propiedades farmacológicas. Posibles indicaciones terapéuticas para bloqueadores específicos de subtipo de receptores de NMDA incluyen formas agudas de neurodegeneración causadas, por ejemplo por ataque o trauma cerebral; formas crónicas de neurodegeneración tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington o ALS (esclerosis lateral amiotrófica) ; neurodegeneración asociada con infecciones bacteriales o virales y, enfermedades tal como esquizofrenia, ansiedad y depresión. Objetos del presente invento son el empleo de compuestos de fórmulas I y II en el tratamiento o profilaxis de enfermedades causadas por sobreactivación de subtipos receptores de NMDA respectivos, que incluyen formas agudas de neurodegeneración causada, por ejemplo, por ataque o trauma cerebral; formas crónicas de neurodegeneración, tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington o ALS (esclerosis alteral amiotrófica) ; neurodegeneración asociada con infecciones bacteriales o virales y enfermedades tales como esquizofrenia, ansiedad y depresión, el empleo de estos compuestos para la preparación de medicamentos correspondientes, nuevos compuestos de fórmula en donde Rx-R4, Y, m y p tienen el significado antes indicado, procedimientos para la preparación de estos nuevos compuestos, medicamentos que los contienen, el empleo de estos compuestos en el tipo antes indicado y para la preparación de medicamentos correspondientes.

Las definiciones que siguen de los términos generales utilizados en la presente descripción se aplican independientemente de sí los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. Como aquí se utiliza el término "alquilo inferior" denota un grupo de alquilo de cadena lineal o ramificada conteniendo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo y t-butilo. El término "halógeno" denota cloro, yodo, flúor y bromo. El término "alcoxilo inferior" denota un grupo en donde el radical de alquilo es como se ha definido antes. Los compuestos del invento pueden prepararse en forma estereoisoméricas posibles y pueden existir como formas estereoquímicamente puras: como mezclas racémicas conteniendo ambos miembros de un par enantiomérico del total de cuatro de estos pares; o como mezcla de algunas de todas las formas diastereoméricas. El invento tiene por objeto abarcar todas estas posibilidades. Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en donde X es -CH(OH)-, Y es -(CH2)2- y m es 1, o X es -(CH2)2-r Y es -CH(OH)- y m es 1, o X es -(CH2)2-, Y es -CH2- y m es 1, o X es -CH2-, Y es -(CH2)2- y m es 2, o X es -(CH2)2-, Y es -C(0)- y m es 1 y los otros sustituyentes son como se ha descrito antes.

Se prefieren especialmente los compuestos siguientes: 4- [ (RS) -hidroxi- [ (2SR, 5RS) -5-fenetil-pirrolidin-2-il] -metil] -fenol, 2-fluoro-4- [ (RS) -hidroxi- [ (2SR, 5SR)-5-[2- (4-metoxifenil) -etil] -pirrolidin-2-il] -metil] -fenol, 4- [ (RS) -hidroxi- [ (2SR, 5RS) -5-fenetil-pirrolidin-2-il] -metil] -bencen-1, 2-diol, 4- [ (RS) -hidroxi- [ (2SR, 5SR) -5- [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -pirrolidin-2-il] -metil] -fenol, 4- [hidroxi- [ (2RS, 6SR) -6- [2- (4-metoxi-fenil ) -etil]-piperidin-2-il] -metil] -fenol, (2RS, 5RS) -4- [5- [2- (4-metoxi-fenil ) -etil] -pirrolidin-2-ilmetil] -fenol, (2RS, 5RS)-4- ( 5-fenetil-?irrolidin-2-il-metil) -bencen- 1,2-diol, (2RS,6RS)-4-[6-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperidin-2-ilmetil] -fenol y mezcla de (2RS,5RS)- y (2RS, 5SR) - (4-hidroxi-fenil) - [5- [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -pirrolidin-2-il] -metanona.

Compuestos preferidos de fórmula II son aquellos, en Donde Y es -(CH2) 2-, R1, R2 y R3 son hidrógeno, R4 es hidroxilo y m y p son 1.

Se prefieren especialmente los compuestos siguientes: (lRS,5SR,7aRS)-4-(5-fenetil-tetrahidro-pirrolo[l,2-c] oxazol-1-il) -fenol y (1RS, 5RS,7aSR) -4- ( 5-fenetil-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] oxazol-1-il) -fenol .

Como se ha indicado antes los compuestos de la fórmula I son compuestos conocidos. Pueden prepararse de conformidad con las reacciones del Esquema 1: Esquema 1 cíclica (US 4.569.941, amínico (PE 115413, PE US 4.548.951, PE 71399, 71399) PE 50370) hi hidrogenación de una pi- (PE 114758, US 4 .558.066, ridina (PE 114758, US PE 115413, US 3.941.796 4.558.066, PE 115413, J. Org.Chem.49.4203-4209, US 3.941.796) 1984) alquilación de un compuesto de fórmula I, en donde R5 es H Los nuevos compuestos de fórmula II y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse con métodos conocidos en el arte, por ej emplo con procedimientos descritos a continuación, que comprenden a ) ciclizar un compuesto de la fórmula a un compuesto de fórmula II-l mediante reacción con un compuesto útil para formar un anillo oxazólico, o a un compuesto de fórmula mediante reacción con un compuesto útil para formar un anillo de morfolina, en donde R1 - R4 y m tienen el significado antes indicado, o b) desbencilar un compuesto de fórmula II, en donde R3 y/o R4 son benciloxilo, o c) modificar uno o mas sustituyentes R1 - R4 dentro de las definiciones antes indicadas, y si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. El esquema 2 muestra los procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula II a partir de compuestos de fórmula I.

Esquema 2 en donde R^-R4, Y y m tienen el significado antes indicado. Isómeros específicos pueden prepararse de conformidad con los esquemas 3 y 4. Esquema 3 ?'3 alrededor de 1:1 II-4 H2. Pd C H2, Pd/C en donde R1 y R2 tienen el significado antes indicado . Esquema 4 H? Pd/C H2, Pd/C en donde R1 y R2 tienen el significado antes indicado .

La descripción detallada de los procedimientos antes indicados se describe en los ejemplos 35 - 42. Como se ha indicado antes los compuestos de fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables poseen valiosas propiedades farmacodinámicas. Son bloqueadores selectivos de subtipo de receptor de NMDA, que tienen una función clave en la modulación de la actividad neuronal y plasticidad que los convierte en medios clave en mediación de procesos donde subyace desarrollo de CNS así como conocimiento y formación de memoria. Los compuestos se investigaron de conformidad con la prueba dada a continuación. Método 3H-Ro 25-6981 de enlace (Ro 25-6981 es [R-R*,S* ) ] -a- (4-hidroxi-fenil) -b-metil-4- ( fenil-metil) -1-piperidin propanol) Se utilizaron ratas albino macho Füllinsdorf con un peso entre 150-200g. Se prepararon membranas mediante homogenización del conjunto del cerebro menos cerebelo y medula oblongata con un Plytron (10.000 rpm, 30 segundos), en 25 volúmenes de un tampón frío de Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH, 7,1. El homogenato se centrifugó a 48.000 g durante 10 minutos a 4°C. La pella se resuspendió utilizando el Polytron con el mismo volumen de tampón y se incubó el homogenato a 37°C durante 10 minutos. Después de centrifugación se homogenizó la pella en el mismo tampón y congeló a -80°C durante por lo menos 16 horas pero no mas de 10 días. Para el ensayo de unión de homogenato se descongeló a 37°C, centrifugó 'y se lavó la pella tres veces como antes en un tampón frío de Tris-HCl 5mM, pH 7,4. La pella final se resuspendió en el mismo tampón y se utilizó a una concentración final de 200 µg de proteina-ml. Se llevaron a cabo experimentos de unión de 3H-Ro 25-6981 utilizando un tampón Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 . Para experimentos de desplazamiento se utilizó 5 nM de 3H-Ro 25-6981 y se midió unión no específica utilizando 10 uM de tetrahidroisoquinolina y usualmente asciende al 10% del total. El tiempo de incubación fue de 2 horas a 4°C y el ensayo se detuvo por filtración sobre filtros de fibra de vidrio Whatmann GF/B (Unifilter-96, Packard, Zürich, Suiza). Los filtros se lavaron 5 veces con tampón frío. La radioactividad sobre el filtro se contó sobre un contador de escintilización de microscint 40 (Canberra packard S. A., Zürich, Suiza). Los efectos de los compuestos se midieron utilizando un mínimo de 8 concentraciones y se repitieron por lo menos una vez. Se analizaron los valores normalizados agrupados utilizando un programa de cálculo de regresión no lineal que proporciona CI50 con sus limites de confidencia relativos superior e inferior del 95% (RS1, BBN, USA) . La actividad así determinada de los compuestos preferidos de conformidad con el invento se encuentra en la gama de 0,02-0, 1 (en µM) . Se han probado los compuestos que siguen de fórmula I y son compuestos preferidos para uso de conformidad con el presente invento: Los compuestos preferidos son aquellos de los ejemplos 6, 31 y 32 o sea : ( 1 ) 4- [ (RS) -hidroxi- [ (2SR, 5RS) -5-fenetil-?irrolidin-2-il] -metil] -fenol, (2) 2-fluoro-4- [ (RS) -hidroxi- [ (2SR, 5SR) -5- [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -pirrolidin-2-il] -metil] -fenol, (3) 4-hidroxi- [2RS, 6SR) -6- [2- (4 -metoxi- fenil) -etil] -pi-peridin-2-il] -metil) -fenol, (4 ) (2RS, 5RS) -4- [5- [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -pirrolidin- 2-ilmetil] -fenol, (5) 4- [ (RS) -hidroxi- [ (2SR-5RS) -5-fenetil-pirrolidin-2-il] -metil] bencen-l, 2-dioI, (6) (2RS, 6SR) -4- [6- [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -piperidin-2-ilmetil] -fenol, (7) mezcla de (2RS, 5RS) - y (2RS, 5SR) - (4-hidroxi-fenil) -[5- [2- (4-metoxi- fenil) -etil] -pirorlidin-2-il] -metanona, (8) (2RS, 5RS) -4- (5-fenetil-pirrolidin-2-ilmetil) -bencen-1, 2-diol, (9) (2RS, 5RS) -4- [5- [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -pirrolidin-2-ilmetil] -bencen-1, 2-diol, ( 10) (2RS, 5RS) -4- (l-butil-5-fenetil-pirrolidin-2-ilme-til ) bencenñl , 2-diol , (11 ) (2RS, 5RS) -4- (5-fenetil-l-propil-pirrolidin-2-ilme-til) bencen-l, 2-diol, (12) (RS)-[(2SR, 5SR)-5-(2-benzo[1.3]dioxol-5-il-etil)-pirrolidin-2-il] -fenil-metanol, (13) 5-[(RS)-[(2SR,5SR)-5-(2-benzo[1.3]dioxol-5-il-etil) -pirrolidin-2-il] -hidroxi-metil] -2-hidroxi-benzamida, (14) (2RS,5RS)-2-bencil-5-fenetil-pirrolidina, (15) (RS)-[ (2SR,5SR)-5-fenetil-pirrolidin-2-il] -fenil-metanol, (16) 2-hidroxi-5- [ (RS) -hidroxi- [ (2SR, 5SR) -5- [2- (4-meto-xi-fenil) -etil] -pirrolidin-2-il] -metil]benzamida, (18) 4- (RS) -hidroxi- [ (2SR, 5RS) -5- [2- (4-hidroxi-fenil) -etil] -pirrolidin-2-il ] -metil ] bencen-1, 2-diol, (19) (RS) - [ (2SR, 5SR) -5- [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -pirro-lidin-2-il] -fenil-metanol, (20) 4- [2RS, 5SR) -5- [2- (4-hidroxi-fenil) -etil] -pirroli-dm-2-ilmetil] -bencen-1, 2-diol, (21) 4-[ (RS) -hidroxi- [ (2SR, 5SR) -5- [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -pirrolidin-2-il] -metil] -2-metilsulfanil-fenol, (22) 4-[2-[ (2RS,5RS)-5-[ (SR) -hidroxi-fenil-metil]-pirro-lidin-2-il] -etil] -fenol, (23) (2RS, 5RS) -4- [5- [2- (4-hidroxi-fenil) -etil] -1-propil-pirrolidin-2-ilmetil] -bencen-1, 2-diol, (24) 5- [ (RS) - [ (2SR, 5SR) -5- [2- (2, 5-dimetoxi-fenil) -etil] -pirrolidin-2-il] -hidroxi-metil] -2-hidroxi-benzamida, (25) (RS) -benzo [1.3] dioxol-5-il [ (2SR, 5SR) -5- (2-benzo- [ 1.3] dioxo-5-il-etil) -pirrolidin-2-il] -metanol, (26) (RS) -benzo [1.3] dioxo-5-il- [ (2SR, 5SR) -5-fenetil-pi-rrolidin-2-il] -metanol, (31) 4-[ (RS) -hidroxi- [ (2SR, 5SR) -5- [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -pirrolidin-2-il] -metil] -heneen-1, 2-diol, (32) 4-[ (RS) -hidroxi- [ (2SR, 5SR) -5- [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -pirrolidin-2-il] -metil] -fenol . Se han probado los compuestos siguientes de fórmula II compuestos de los ejemplos 35-38 son: (35) (1RS, 6SR, 8aRS) -4- (6-fenetil-hexahidro-pirrolo[2, 1-c] [l,4]oxazin-l-il)-fenol, (36) (1RS, 6RS, 8aSR) -4- (6-fenetil-hexahidro-pirrolo[2, 1-c] [l,4]oxazin-l-il)-fenol, (37) (1RS, 5RS, 7aSR) -4- (5-fenetil-tetrahidro-pirrolofl, 2-c]oxa-zol-l-il) -fenol y (38) (1RS, 5SR, 7aRS) -4- (5-fenetil-tetrahidro-pirrolo[l, 2-c]oxazol-l-il) -fenol.

Los compuestos de fórmulas I y II y sus sales, como aquí se ha descrito, junto con excipientes farmacéuticamente inertes, pueden incorporarse en formas de dosificación farmacéuticas corrientes, por ejemplo, para aplicación oral o parenteral con los materiales de vehículo inertes orgánicos o inorgánicos, tal como agua, gelatina, lactosa, almidón estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, gomas polialquilen-glicoles y similares. Ejemplos de preparados farmacéuticos en forma sólida son comprimidos, supositorios, cápsulas o en forma líquida son soluciones, suspensiones o emulsiones. Los materiales adyuvantes farmacéuticos incluyen agentes convervantes, estabilizantes, humectantes o emulgentes, sales para variar la presión osmótica o para actuar como tampones. Los preparados farmacéuticos pueden contener también otras sustancias terapéuticamente activas. La dosis diaria de compuestos de las fórmulas I y II que ha de administrarse varía con el compuesto particular utilizado, la via elegida de administración y el recipiente. Un método representativo para la administración de los compuestos de fórmulas I y II es por la vía de administración de tipo oral y parenteral. Una formulación oral de un compuesto de fórmulas I y II se administra, de preferencia, a un adulto a una dosis en la gama de 1 mg a 1000 mg por día. Una formulación parenteral de un compuesto de fórmula I se administra, de preferencia, a un adulto a una dosis en la gama de 5 a 500 mg por día. La ilustración del invento se amplia en los ejemplos siguientes. EJEMPLO 35 (1RS, 6SR, 8aRS)-4- (6-feneti3 -hexahidro-pirrolo [2, 1-c] [1, 4, ] oxazin-1-il) -fenol Se disolvió (1RS, 6SR, 8aRS) -1- (4-benciloxi-fenil) -6-fenetil-hexahidropirrolo[2, le] [1, 4]oxazina (0,09 g, 0,22 mmol) en MeOH (5 mi) y se hidrogenó en presencia de Pd sobre C a temperatura ambiente y a presión atmosférica durante 4 horas. Después de filtración y evaporación del disolvente se cromatografió el residuo sobre gel de sílice (CH2Cl2-MeOH 19:1) para proporcionar (1RS, 6SR, 8aRS) -4- (6-fenetil-hexahidro-pirrolo[2, 1-c] [1, 4] oxazin-1-il) -fenil (25mg, 35%) en forma de un sólido rosa, punto de fusión 170-172°C. MS: m/e =324,3 (M+H+) . Siguiendo el método general del ejemplo 35 se prepararon los compuestos de los ejemplos 36 a 38. EJEMPLO 36 (1RS, 6RS, 8aSR) -4- ( 6-fenetil-hexahidro-pirrolo [2, 1-c] [1, 4, ] oxazin-1-il) -fenol Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e = 324,3 (M+H+), a partir de (1RS, 6RS, 8aSR) -1- (4-benciloxi-fenil) -6-fenetil-hexahidro-pirrolo [2, 1-c] [1,4] oxazina. EJEMPLO 37 (1RS, 5RS,7aSR)-4-(5-fenetil-tetrahidro-pirrolo[l,2-c] oxazol-1-il) -fenol Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e = 310,3 (M+H+), a partir de ( 1RS, 5SR, 7aRS) -1- (4-benciloxi-fenil) -5-fenetil-hexahidro-pirrolo [1, 2-c] oxazol. EJEMPLO 38 (1RS, 5SR,7aRS)-4-(5-fenetil-tetrahidro-pirrolo[l,2-c] oxazol-1-i1) -fenol Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión 176°C y MS: m/e = 310,2 (M+H+), a partir de (1RS, 5SR, 7aRS) - 1- ( 4-benciloxi-fenil ) -5-fenetil-tetrahidro-pirrolo [ l, 2-c] [ 1 , 4 ] oxazol . EJEMPLO 39 (!RS,5RS,7aSR)-l- (4-benciloxi-fenil) -5-fenetil-tetrahidro-pirrólo [1,2-c] oxazol y (1RS, 5SR, 7aRS) -1- (4-benciloxi-fenil) -5-fenetil-tetrahidropirrolo [1, 2-c] oxazol Se agitó una mezcla de (RS)- y (SR) - [ (2RS, 5SR) -4-benciloxi-fenil ) -5-fenetil-pirrolidin-2-il] -metanol (0,24 g, 0,62 mmol) en presencia de una solución acuosa de formaldehido (36% en H20, 2 mi) durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego se diluyó la mezcla reaccional con H20 (10 mi), se basificó hasta pH 13 con NaOH 1N y se extrajo con éter ( 3 x 20 mi) . Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04 y se concentró. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 1:1) para dar (1RS, 5RS, 7aSR) -1- (4-benciloxi-fenil) -5-fenetil-tetrahidropirrolo [1, 2-c] oxazol (0,065g, 26%) en forma de un sólido amarillento, punto de fusión 101-103°C. MS: m/e = 400,3 (M+H+) y (1RS, 5SR, 7aRS) -1- (4-benciloxifenil) -5-fenetil-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] oxazol en forma de un sólido blanco, punto de fusión 94-95°C. MS m/e = 400,3 (M+H+) . EJEMPLO 40 (1RS, 6RS, 8aSR) -1- (4-benciloxi-fenil) -6-fenetil-hexahidro-pirrolo [2, 1-c] [l,4]oxazina Se adicionó a gotas una solución de (1RS, 6RS, 8aSR)-1- (4-benciloxi-fenil) -6-fenetil-tetrahidro-pirrolo[2, 1-c] [l,4]oxazin-4-ona (0,12 g, 0,28 mmol) en THF (1 mi) a una suspensión de LiAlH4 a 0°C (0,021 g, 0,56 mmol) en THF (1 mi) . Se agitó la mezcla reaccional a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se enfrió hasta 0°C y se trató sucesivamente con H0 (25 mi), NaOH 5N (25 mol); H20 (75 mi) . Se agitó la mezcla reaccional a temperatura ambiente durante 30 minutos y se adicionó Na2S04. Después de filtración, la evaporación del disolvente proporcionó (1RS, 6RS, 8aSR) -1- ( 4-benciloxi-fenil ) -6-fenetil-hexahidropirrolo [2, 1-c] [1 , 4 ] oxazina (90 mg, 78%) en forma de un aceite incoloro MS : m/e = 414,5 (M+M+) . Siguiendo el método general del ejemplo 40 se preparó el compuesto del ejemplo 41. EJEMPLO 41 (1RS, 6SR, 8aRS)-l- ( 4-benciloxi-fenil ) -6-fenetil-hexahidro-pirrólo [2, 1-c] [l,4]oxazina Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e = 414, 2 (M+M*), a partir de (1RS, 6SR, 8aRS) -1- (4-benciloxi-fenil) -6-fenetil-tetrahidro-pirrolo[2, 1-c] [1, 4] oxazin-4-ona.

EJEMPLO 42 (1RS, 6RS, 8aSR) -1- (4-benciloxi-fenil) -6-fenetil-tetrahidro-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazina-4-ona y (!RS,6SR,8aRS)-l- (4-benciloxi-fenil) -6-fenetil-tetrahidro-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] -oxazin-4-ona Se trató a 5°C una mezcla de (RS)- y (SR) - [ (2RS, 5SR) -4-benciloxi-fenil) -5-fenetil-pirrolidin-2-il] -metanol (0,38 g, 1 mmol), y trietilamina (0,42 mi, 3 mmol) en dioxano (10 mi) con cloruro de cloroacetilo (96 mi, 1,2 mmol). Después de 1.2 horas de agitación a temperatura ambiente se enfrió la mezcla reaccional con H20 (10 mi), acidificó hasta pH 2 con HCl 1N y se extrajo con CH2C12 (3 x 30 mi). Se lavaron las (8 mi) fases orgánicas combinadas con NaCl saturado (20 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró. Se disolvió el residuo en tolueno y se sometió a reflujo en presencia de metilato sódico (0,13 g, 2,4 mmol) durante 4 horas. Se enfrió la mezcla reaccional hasta temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. Se diluyó el residuo con H20 (10 mi), acidificó hasta pH 2 con HCl 1N y se extrajo con CH2C12 (3 x 30 mi). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con H20 (20 mi), se secó sobre Na2S04, y se concentró. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 4:1 luego 1:1) para proporcionar (1RS, 6RS, 8aSR) -1- (4-benciloxi-fenil) -6- fenetil-tetrahidro-pirrolo[2, 1-c] [1, 4]oxazin-4-ona (0,125 g, 30%) en forma de un aceite amarillo, MS: m/e = 428,4 (M+M+), y (1RS,6SR, 8aRS ) -1- (4-benciloxifenil ) -6-f enetil-tetrahidro-pirrolo[2, 1-c] [1, 4] oxazin-4-ona (0,127g, 30%) en forma de un aceite amarillo. MS: m/e = 428,3 (M+M+) . Puede prepararse (RS)- y (SR) - [ (2RS, 5SR) -4-benciloxi-fenil) -5-fenetil-pirrolidin-2-il] -metanol mediante hidrogenación de un pirrol como se describe en J. Org.Chem. 1984, 49, 4203-4209.

EJEMPLO A Formulación de comprimidos (granulación en húmedo ) Ingredientes mg/comprimido 1- Compuesto activo 5 25 100 500 2. Lactosa anhidra DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. Celulosa microcristalina 30 30 30 150 . Estearato de magnesio 1 1 1 1 TOTAL 167 167 167 831 Procedimiento de preparación 1. Se mezclan los productos 1, 2, 3 y 4 y granulan con agua purificada. 2. Se seca el granulado a 50°C. 3. Se pasa el granulado a través de equipo de molturación - apropiado. 4. Se adiciona el producto 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime sobre una prensa apropiada.

Formulación de cápsula Ingredientes mg/cápsula 1. Compuesto activo 5 25 100 500 2. Hidro lactosa 159 123 148 3. Al idón de maíz 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 25 . Estearato de magnesio 1 2 2 5 TOTAL 200 200 300 600 Procedimiento de preparación: 1. Se mezclan los productos 1, 2, y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos. , 2. Se adicionan los productos 4 y 5 y se mezclan durnate 3 minutos . 3. Se envasa en una cápsula apropiada.

Formulación de comprimidos (granulación en húmedo) Ingredientes mg/comprimido 1- Compuesto activo 5 25 100 500 2. Lactosa anhidra DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. Celulosa microcristalina 30 30 30 150 . Estearato de magnesio 1 2 2 5 TOTAL 167 168 168 835 Procedimiento de preparación 1. Se mezclan los productos 1, 2, 3 y 4 y granulan con agua purificada. 2. Se seca el granulado a 50°C. 3. Se pasa el granulado a través de equipo de molturación apropiado. 4. Se adiciona el producto 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime sobre una prensa apropiada.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S

1. El empleo de derivados de pirrolidina y piperidina de las fórmulas generales caracterizado porque R1 y R2 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alcoxilo inferior, hidroxilo, halógeno, -CONH2 o -(C(0)0-alquilo inferior; o tomados juntos son -0-CH2-0-; R3 y R4 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alcoxilo inferior, benciloxilo, halógeno, hidroxilo, CONH2- o -SCH3; o tomados juntos son -0-CH2-0-; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; X e Y son, independientemente uno de otro -CH(OH)-, -(CH2)n- -C(O)- o -CH (alcoxilo inferior)-; y m, n y p son 1 o 2; y de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de enfermedades causadas por sobreactivación de subtipos receptores de NMDA y/o para la preparación de de medicamentos correspondientes.

2. El empleo de compuestos de las fórmulas I y II, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las indicaciones terapéuticas incluyen formas agudas de neurodegeneración causadas, por ejemplo por tal como ataque o trauma recerebral; formas crónicas de neurodegeneración tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington o ALS (esclerosis lateral amiotrófica) ; neurodegeneración asociada con infecciones bacteriales o virales y, enfermedades tal como esquizofrenia, ansiedad y depresión.

3. El empleo de compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque los compuestos son X es -CH(OH)-, Y es -(CH2)2- y es 1, o X es -(CH2)2-, Y es -CH(OH)- y m es 1, o X es -(CH2)2-, Y es -CH2- y m es 1, o X es -(CH2)2-, Y es -C(O)- y m es 1, o X es -CH;.-. Y es -(CH2)2- y m es 2, y siendo los otros sustituyentes como se han definido en la reivindicación 1.

4. El empleo de compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque los compuestos son 4-[ (RS) -hidroxi- [ (2SR, 5RS) -5-fenetil-pirrolidin-2-il] -metil] -fenol, 2-fluoro-4- [ (RS) -hidroxi- [ (2SR, 5SR) -5- [2- (4-metoxifenil) -etil] -pirrolidin-2-il] -metil] -fenol, 4- [ (RS) -hidroxi- [ (2SR, 5RS) -5-fenetil-?irrolidin-2-il] -metil] -bencen-1, 2-diol, 4- [ (RS) -hidroxi- [ (2SR, 5SR) -5- [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -pirrolidin-2-il] -metil] -fenol, 4- [hidroxi- [ (2RS, 6SR) -6- [2- ( 4-metoxi-fenil) -etil] -piperidin-2-il] -metil] -fenol, (2RS, 5RS) -4- [5- [2- ( 4-metoxi-fenil ) -etil] -pirrolidin-2-ilmetil] -fenol, (2RS, 5RS) -4- (5-fenetil-pirrolidin-2-il-metil) -bencen- 1,2-diol, (2RS, 6RS) -4- [6- [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -piperidin-2-ilmetil] -fenol y mezcla de (2RS,5RS)- y (2RS, 5SR) - ( 4-hidroxi-fenil) - (5- [2- ( -metoxi-fenil) -etil] -pirrolidin-2-il] -metanona.

5. El empleo de compuestos de fórmula II de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es -(CH2) 2- ? R1, R2 y R3 son hidrógeno, R4 es hidroxilo y m y p son 1.

6. El empleo de compuestos de fórmula II, de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque los compuestos son (lRS,5SR,7aRS)-4- (5-fenetil-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] oxazol-1-il) -fenol y ( 1RS, 5RS, 7aSR) -4- (5-fenetil-tetrahidro-pirrolo [1, 2-c] oxazol 1-il) -fenol.

7. Compuestos de la fórmula caracterizados porque R1 y R2 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alcoxilo inferior, hidroxilo, halógeno, -CONH2 o -(C(0)0-alquilo inferior; o tomados juntos son -0-CH2-0-; R3 y R4 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alcoxilo inferior, benciloxilo, halógeno, hidroxilo, CONH2- o -SCH3; o tomados juntos son -0-CH2-0-; Y es -CH(OH)-, -(CH2)n-f -C(O)- o -CH (alcoxilo inferior)-; y m, n y p son 1 o 2; y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables.

8. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula .11/ cuyo procedimiento está caracterizado porque comprende a) ciclizar un compuesto de .la fórmula a un compuesto de fórmula mediante reacción con un compuesto útil para formar un anillo oxazólico, o a un compuesto de fórmula mediante reacción con un compuesto útil para formar un anillo de morfolina, caracterizado porque R1-R4 y m tienen el significado antes indicado, o b) desbencilar un compuesto de fórmula II, en donde R3 y/o R4 son benciloxilo, o c) modificar uno o mas sustituyentes R1-R4 dentro de las definiciones antes indicadas y si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.

9. Un medicamento que contiene uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 7 y excipientes farmacéuticamente inertes.

10. Un medicamento, de conformidad con la reivindicación 7, para el tratamiento de enfermedades que incluyen formas agudas de neurodegeneración causadas, por ejemplo por ataque o trauma cerebral; formas crónicas de neurodegeneración tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington o ALS (esclerosis lateral amiotrófica) ; neurodegeneración asociada con infecciones bacteriales o virales y, enfermedades tal como esquizofrenia, ansiedad y depresión.

11. El empleo de compuestos de fórmula II para el tratamiento de enfermedades que incluyen formas agudas de neurodegeneración causadas por ejemplo por ataque o trauma cerebral; formas crónicas de neurodegeneración tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington o ALS (esclerosis lateral amiotrófica) ; neurodegeneración asociada con infecciones bacteriales o virales y, enfermedades tal como esquizofrenia, ansiedad y depresión. RESUMEN DE LA INVENCIÓN El presente invento se refiere al empleo de derivados de pirrolidina y piperidina de las fórmulas generales en donde R1 y R2 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alcoxilo inferior, hidroxilo, halógeno, -C0NH2 o -(C(0)0-alquilo inferior; o tomados juntos son -0-CH2-0-; R3 y R4 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alcoxilo inferior, benciloxilo, halógeno, hidroxilo, -CONH;;- o -SCH3; o tomados juntos son -0-CH2-0-; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; X e Y son, independientemente uno de otro -CH(OH)-, -(CH2)n--C(O)- o -CH (alcoxilo inferior)-; y m, n y p son 1 o 2; y a sus sales de adición farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de enfermedades causadas por sobreactivación de subtipos receptores de NMDA.