MXPA99001298A - Derivados de acido hidroxamico y carboxilico que tienen actividad inhibitoria de mpm y fnt - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona a derivados deácido hidroxámico yácido carboxílico de las fórmulas (I) B-X-(CH2)nCHR1-(CH2)m-CONHOH y (Ia) B-S(0)1-2-(CH2n-CHR1(CH2)m-COOR2, en la cual X es 0, NR3 o S(0)0-2, y las otras variables tienen las definiciones dadas en las reivindicaciones, que tienen actividad inhibitorio de MPM y FNT.

Description

DERIVADOS DE ACIDO HIDROXAMICO Y CARBOXILICO OUE TIENEN ACTIVIDAD INHIBITORIA DE MPM Y FNT DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona a derivados de ácido hidroxámico y carboxílico, y su uso en medicina. Se describen las metaloproteinasas, incluyendo metaloproteinasa de matriz (MPM) , (fibroblasto humano) colagenasa, gelatinasa y FNT convertasa (TACE) , y sus modos de acción, y también inhibidores de los mismos y sus efectos clínicos, en WO-A9611209, WO-A-9712902 y O-A-9719075 , los contenidos de los cuales se incorporan en la presente para referencia. Los inhibidores de MPM pueden ser útiles también en la inhibición de otras metaloproteinasas mamiferas tales como la familia de adamalisina (o ADAMs) cuyos miembros incluyen FNT convertasa (TACE) y ADAM-10, las cuales pueden provocar la liberación de FNTa de las células, y otras, las cuales han sido demostradas para ser expresadas por células de cartílago articular humano y también implicadas en la destrucción de proteína básica de mielina, un fenómeno asociado con esclerosis múltiple. Los compuestos los cuales tienen la propiedad de inhibir la acción de las metaloproteinasas implicadas en la destrucción de tejido conectivo, tales como colagenasa, estromelisina y gelatinasa, han sido mostrados para inhibir la liberación de FNT tanto in vitro e in vivo. Véase Gearing et al (1994), Nature 370:555-557, McGeehan et al (1994), Nature 370:558-561; GB-A-2268934 ; y WO-A-9320047. Todos estos inhibidores reportados contienen un grupo de enlace de zin y ácido hidroxámico, como lo hacen los compuestos sustituidos con imidazol descritos en WO-A-9523790. Se describen otros compuestos que inhiben la MPM y/o FNT en WO-A-9513289, WO-A-9611209, WO-A-96035687, WO-A-96035711, WO-A-96035712 y WO-A-96035714. WO-A-9718188 describe inhibidores de MPM de la fórmula Fen1-Fen2-X- (CH2) o-e- (CZ) 0-?- (CHR1) 0-?-CO-NHOH En donde Fen1 y Fen2 son cada uno fenilo opcionalmente sustituido; X está ausente, O, NH o S; Z es -CONR2R3; y R1 es H, alquilo, alquenilo, OH, fenilalquilo sustituido opcionalmente o fenil-SOo-2-alquilo, o alquil-COOR7. EP-A-0780386 describe compuestos que tienen MPM y actividad inhibitoria del FNT, de la fórmula Y-CO-CR1R2-CR3R-S (O) nR5 En donde n es 0, 1 ó 2; Y es OH o NHOH; R1 es H o alquilo inferior; R2 es H, alquilo inferior, heteroarilo, arilo, aralquilo, arilheteroarilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, heterociclo, heterociclo-alquilo inferior, heterociclo heteroarilo inferior o NR6R7; R3 es H, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroalquilo o alcoxi inferior; R4 es H, alquilo inferior, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y R5 es alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo. Los compuestos de EP-A-0780386 descritos primero en la solicitud de los Estados Unidos No. 8939, presentada el 20 de Diciembre de 1995, son de la misma fórmula, en donde R1 es H, R2 es H, alquilo inferior, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo o NReR7; R3 es H, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o aralquilo; R4 es H o alquilo inferior; y R5 es alquilo inferior, arilo, aralquilo, hteroarilo o hteroaralquilo. US-A-4325964 describe ciertos sulfinilhidroxamatos de bencihidrilo, como que tienen utilidad en enfermedades neurosíquicas . Zayed et al, Zeitschrift für Naturforschung (1966) , describe el ácido 3-fenilsulfonilpropanoico N-hidroxiamida, como un fungicida. La invención abarca compuestos novedosos de la fórmula (I) los cuales son inhibidores útiles de metaloproteinasas de matriz y/o enfermedades mediadas por FNTa, incluyendo enfermedades degenerativas y ciertos cánceres . Los compuestos novedosos de acuerdo a la invención son del tipo general representados por la fórmula (I) : B-X- (CH2)p-CHR1- (CH2)m-COY (I) En donde m y n son ambos independientemente 0 ó 1, pero no ambos 0; X es 0, NR3 o S(0)0-2; Y es OR2 o NHOH; R1 es H o un grupo (opcionalmente sustituido con R9) seleccionado de alquilo de C?.6 , alquenilo de C2-6, arilo, alquil de C?-6-arilo, heteroarilo, alquil de C?-6-heteroarilo, heterocicloalquilo, alquil de C?.e heterocicloalquilo, cicloalquilo y alquilo de C?-6- cicloalquilo; R2 es H o alquilo de C?.6 , R3 es H, alquilo de C?-6, COR2, CON(R)2 donde cada R2 es el mismo o diferente, C02R4 o S02R4, y R4 es alquilo de C .e ; B es alquilo de C?.5 arilo, alquilo de C?-6, cicloalquilo, alquilo de C?-6 cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alquilo de Ci-ß heteroarilo, heterocicloalquilo, alquilo de C?.6 heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, cualquiera de estos grupos está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de R5, alquilo de Ci-s R5, alquenilo de C2-6 5 arilo (opcionalmente sustituido con R5) , arilo alquilo de C?.6 R5, alquilo de C?-6 arilo (opcionalmente sustituido con R5) , alquilo de C?-6 heteroarilo (opcionalmente sustituido con R?) , arilo alquenilo de C2_g R7, heteroarilo (opcionalmente sustituido con R5) , heteroarilo alquilo de C?-6 R5, cicloalquilo (opcionalmente sustituido con R5) , cicloalquilo benzofusionado (opcionalmente sustituido con R5) , heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido con R5) , heterocicloalquilo benzofusionado (opcionalmente sustituido con R5) , y los grupos: con la condición de que B no sea bencihidrilo cuando X es SO y R1 es H; R5 es alquilo de C?.6 , alquenilo de C2.6 R7, halógeno, CN, N02, N(R6)2, OR6, COR6, C02R2, C0N(Rs)2, NR6R7, S (O) 0-2R8 o S02N(R6)2; R6 es H o un grupo seleccionado de alquilo de C?-6 , arilo, alquilo de C?-e arilo, heteroarilo, alquilo de C?_6 heteroarilo, cicloalquilo, alquilo de C?-6 cicloalquilo, heterocicloalquilo y alquilo de C?.6 heterocicloalquilo, en donde el grupo es opcionalmente sustituido con R8, COR8, SO0_2R8, C02R8, OR8, CONR2R8, NR2R8, halógeno, CN, S02NR2R8 o N02, y para cada caso de N(R6)2 los grupos R6 son los mismos o diferentes o N(RS)2 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con R8, COR8, SO0-2R8, C02R8, OR8, CONR2R8, NR2R8, halógeno, CN, S02NR2R8 o N02; R7 es COR6, CON(Re)2, C02R8, o S02R8; R8 es alquilo de C?-S, arilo, alquilo de C?-6 arilo, heteroarilo o alquilo de C?.6 heteroarilo; y R9 es OR6, COR6, C02R2, CON(R6)2, NR6R7, S(O)0-2R8, S02N(R6)2, ftalimido, succinimido o el grupo y las sales o solvatos, hidratos, derivados amino protegido y carboxi protegidos de los mismos; con la condición de que el compuesto no sea ácido 3-fenilsulfonilpropanoico N-hidroxiamida . Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son solo permisibles si tales combinaciones resultan en compuestos estables . Los compuestos preferidos de la invención son aquellos en donde cualquiera de uno o más de los siguientes aplique : X es S, SO o S02; Y es OR2 o NHOH; R1 es H o un grupo (opcionalmente sustituido con R9) seleccionado de alquilo de C?.6, alquenilo de C2-s/ arilo alquilo de C?-6, alquilo de C?-S-heteroarilo, alquilo de C?-6 heterocicloalquilo, y alquilo de C?.e cicloalquilo; B es alquilo de C?-6 arilo, alquilo de C?.6, cicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alquilo de C?.6 heteroarilo, arilo o heteroarilo, cualquiera de estos grupos está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de R5, alquilo de ?-6 R5, arilo (opcionalmente sustituido con R5) , arilo alquilo de C?-6 R5, alquilo de C?.6 arilo (opcionalmente sustituido con R5) , alquilo de C?-6 heteroarilo (opcionalmente sustituido con R5) , heteroarilo (opcionalmente sustituido con R5) , heteroarilo alquilo de C?.6 R5, ) , heteroarilo alquilo de C?.6 R5 cicloalquilo (opcionalmente sustituido con R5) , cicloalquilo benzofusionado (opcionalmente sustituido con R5) , heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido con R5) , heterocicloalquilo benzofusionado (opcionalmente sustituido con R5) , y los grupos: R5 es halógeno, CN, N02, N(R6)2, OR6, COR6, CON(R6)2, NR6R7, o s(O)0-2R8; R7 es COR6; y R9 es OR6, C02R2, CON(R6)2, ftalimido, succinimido o el grupo Son particularmente preferidos los compuestos de los Ejemplos. Se apreciará que los compuestos de acuerdo a la invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricamente sustituidos. La presencia de uno o más de estos centros asimétricos en un compuesto de la Fórmula (I) puede dar origen a estereoisómeros, y en cada caso la invención será entendida para extenderse a todos esos estereoisómeros, incluyendo los enantiómeros y diasterómeros, y mezclas incluyendo mezclas racémicas de los mismos. Como se usa en esta especificación, solo o en combinación, el término "alquilo de C?.6" se refiere a una porción alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene uno a seis átomos de carbono, incluyendo por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo y similares . El término "alquenilo de C2-6" se refiere a una porción de cadena lineal o ramificada que tiene dos a seis átomos de carbono y que tienen además un doble enlace, de ya sea la estereoquímica E o Z donde sea aplicable. Este término puede incluir por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 1- y 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo etc. El término "cicloalquilo" se refiere a una porción aliclclica saturada que tiene de tres a seis átomos de carbono e incluye por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y similares. El "cicloalquilo benzofusionado" incluye indanilo y tetrahidronaftilo. El término "heterocicloalquilo" se refiere a una porción heterocíclica saturada que tiene de tres a seis átomos de carbono y uno o más heteroátomos del grupo N, O, S e incluye por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo y similares. "heterocicloalquilo benzofusionado" incluye indolinilo y tetrahidroquinolinilo. El término "cicloalquenilo" se refiere a una porción alicíclica que tiene tres a seis átomos de carbono y que tiene además un doble enlace. Este término puede incluir por ejemplo ciclopentenilo o ciclohexenilo. El término "heterocicloalquenilo" se refiere a una porción aliclclica que tiene de tres a seis átomos de carbono y uno o más heteroátomos del grupo N, O, S y que tiene además un doble enlace. Este término incluye, por ejemplo, dihidropiranilo . El término "arilo" significa un grupo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con el sustituyente que es seleccionado, por ejemplo, de halógeno, trifluorometilo, alquilo de C?.6, alcoxi, fenilo y similares. El término "heteroarilo" se refiere a sistemas de anillo aromáticos de cinco a diez átomos de los cuales por lo menos un átomo se seleciona de 0, N y S, e incluye por ejemplo furanilo, tiofenilo, piridilo, indolilo, quinolilo y similares. El término "alcoxi" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o cadena ramificada que contiene un máximo de seis átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, tertbutoxi y similares. El término "halógeno" signifina flúor, cloro, bromo o yodo. Los términos "amino protegido" y "carboxi protegido" significa grupos amino y carboxi los cuales pueden ser protegidos en una forma familiar para aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, un grupo amino puede ser protegido por un benciloxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, acetilo o un grupo similar, o puede estar en la forma de un ftalimido o grupo similar. Un grupo carboxilo puede ser protegido en la forma de un éster escindido fácilmente tal como el metilo, etilo, bencilo o tertbutil éster. Las sales de los compuestos de la fórmula (I) incluyen sales f rmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales de adición de ácido derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como clorohidratos, bromohidratos, p-toluensulfonatos, fosfatos, sulfatos, percloratos, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, citratos, malonatos, succinatos, lactatos, oxalatos, tartratos y benzoatos. Las sales también pueden ser formadas con bases . Tales sales incluyen sales derivadas de bases inorgánicas u ? I orgánicas, por ejemplo sales de metal alcalino tales como sales de magnesio o calcio, y sales de aminas orgánicas tales como sales de morfolina, piperidina, dimetilamina o dietilamina. Cuando el grupo "carboxi protegido" en compuestos de la invención es un grupo carboxilo esterificado, este puede ser un éster lábil metabólicamente de la fórmula C02R10 donde R10 puede ser un grupo etilo, bencilo, fenetilo, fenilpropilo, a- o ß-naftilo, 2, 4-dimetilfenilo, 4-tertbutilfenilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1- (benciloxi) bencilo, 1- (benciloxi) etilo, 2-metil-1-propioniloxipropilo, 2,4, 6-trimetilbenciloximetilo o pivaloilmetilo . Los compuestos de la fórmula general (I) pueden ser preparados por cualquier método adecuado conocido en la técnica y/o por los siguientes procesos . Se apreciará que, donde se requiera un estereoisómero particular de la fórmula (I) , pueden ser usados los procesos sintéticos descritos en la presente con el material de partida homoquiral apropiado y/o pueden ser determinados los isómeros a partir de mezclas usando técnicas de separación convencionales (por ejemplo, HPLC) . Los compuestos de acuerdo a la invención pueden ser preparados por el siguiente proceso. En la descripción y fórmulas posteriores los grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, B, X y Y son como se define anteriormente, excepto donde se indique otra cosa. Puede apreciarse que puede necesitarse que grupos funcionales, tales como grupos amino, hidróxilo o carboxilo, presentes en los varios compuestos descritos posteriormente, y los cuales se desea retener, estén en la forma protegida antes de que se inicie cualquier reacción. En tales casos, la eliminación del grupo protector puede ser en la etapa final en una reacción particular. Grupos de protección adecuados para tal funcionalidad serán aparentes para aquellos expertos en la técnica. Para detalles específicos véase Greene et al, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience . Un proceso para preparar compuestos de la fórmula general (I) comprende alquilar un compuesto de la fórmula B-XH (II) en donde B y X son como se define previamente, con un agente alquilante de la fórmula Z- (CH2) n-CHR1- (CH2) m-COY (III) o (cuando m=0) un acrilato de la fórmula CH2=CR1-COY (IV) en donde R1 y Y son como se define previamente y Z representa un grupo saliente adecuado (por ejemplo un halógeno tal como bromuro, o un éster alquilsulfonato tal como metansulfonato) . Los agentes alquilantes (III) pueden ser obtenidos en forma quiral o racémica. Muchos de estos derivados pueden ser fácilmente obtenidos de materiales de partida comercialmente adecuados usando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica (véase WO-A-9005719) . Los acrilatos de la fórmula (IV) pueden ser preparados por la reacción de Mannich (es decir con paraformaldehído y piperidina en un solvente orgánico adecuado, tal como 1,4-dioxano) en un ácido dicarboxílico de la fórmula general H02C-CHR1-C02H (V) . Esta reacción implica una etapa de descarboxilación eliminativa resultante en la formación de un ácido carboxílico a, ß-insaturado (es decir donde Y=OH) directamente. Este ácido dicarboxílico puede ser elaborado entonces usando química estándar, conocida por aquellos expertos en la técnica, para proporcionar esteres (Y=OR2) o hidroxamidas (NHOR11) donde R11 es un grupo de protección adecuado tal como bencilo, tertbutilo o terbutildimetilsililo (TBDMS) . Los ácidos dicarboxilicos de la fórmula (V) pueden ser preparados por la alquilación de, por ejemplo, dietilmalonato con un agente alquilante de la fórmula R1-Z (VI) , en donde Z es como se define anteriormente, seguido por hidrólisis bajo las condiciones básicas. Los compuestos de la fórmula (II) en la cual B incluye un arilo, heteroarilo, grupo funcional u otro como un sustituyente en una parte núcleo del mismo (B") , pueden ser preparados por un acoplamiento catalizado por paladio de un arilo, heteroarilo, funcionalización u otro compuesto con un compuesto de la fórmula general A-B'-XR12 (VII) en donde R12 es un grupo de protección adecuado tal como metilo, tert-butilo, bencilo o tritilo, y A es un haluro tal como yoduro, bromuro o, en algunos ejemplos, cloruro. Esto es seguido por la eliminación de cualesquiera grupos protectores . Son conocidas muchas de tales reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio por aquellos con experiencia en la técnica y pueden proporcionar compuestos de la fórmula (II) que portan sustituyentes descritos por R5 tales como COR6, C02R2 o CON(R6)2 así como también grupos arilo, heteroarilo, alquenilo o alquilo opcionalmente sustituido por Ra Véase, por ejemplo, Syn. Comm. (1981) 11:513; Tet. Lett (1987) 28:5093; y J. Org. Chem. (1994) 59:6502. Pueden ser introducidos otros grupos descritos por B y/o por transformaciones químicas estándar conocidas por aquellos expertos en la técnica. Muchos compuestos de las fórmulas generales (II) , (VI) y VII) están comercialmente disponibles o pueden ser preparados, por química aromática estándar, heteroaromática u otra conocida por aquellos expertos en la técnica, a partir de materiales comercialmente disponibles. Si se requiere, pueden ser preparados intermediarios de las fórmulas generales (VIII) y (IX) por acilación de Friedel-Crafts de un sistema aromático simple Fen-XH (X) con anhídrido ftálico o maleico, seguido por tratamiento con una hidrazina de la fórmula general H2N-NHR2 (XI) . También pueden ser preparados compuestos de la fórmula (I) por interconversión de otros compuestos de la fórmula (I) . De esta forma, por ejemplo, puede ser preparado un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 es un grupo alquilo de C?-6 por hidrogenación (usando paladio en carbono en un solvente adecuado, tal como un alcohol, por ejemplo etanol) de un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 es un grupo alquenilo de C2-6. Además, puede ser preparado un compuesto de la fórmula (I) en donde X es S (O) ?-2 por oxidación de un compuesto de la fórmula (I) en donde X es S. Los ácidos carboxílicos de la fórmula general (I) (Y=OH) pueden ser convertidos a otros compuestos de la fórmula (I) tal como esteres (Y=OR2) o ácidos hidroxámicos (Y=NH0H) usando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Cualesquiera mezclas de los productos finales o intermediarios obtenidas pueden ser separadas en la base de las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en una forma conocida, en los productos finales puros o intermediarios, por ejemplo por cromatografía, destilación, cristalización fraccional, o por la formación de una sal si es apropiado o posible bajo las circunstancias.

Los compuestos de acuerdo a la invención exhiben actividades de inhibición in vitro con respecto a la estromelisinas, colagenasas y gelatinasas. Los compuestos de acuerdo a la invención exhiben también inhibición in vitro de liberación de FNT, liberación del receptor de FNT, liberación de receptor de 11-6 y liberación de L-selectina. El receptor de FNT de 80 kD (RFNT80) es escindido proteolíticamente en la superficie celular (liberado) , liberando un fragmento receptor de enlace ligando soluble. En forma interesante, ha sido demostrado que ocurre el procesamiento del FNTa y liberación del RFNT80 concurrentemente en células T activadas, originando la especulación de que puede estar implicada una proteasa común. Ha sido mostrado por Crowe et al, J. Exp. Med., (1995) 181:1205, que un inhibidor sintético del procesamiento del FNT también bloquea la liberación del RFNT80, sugiriendo que estos procesos pueden ser regulados coordinadamente durante la activación de las células T. Notablemente, el sitio de escisión de la proteasa en pro-TNF (Ala-Val) está también presente en el dominio extracelular del RFNT80 (Ala213-Val214) en un sitio consistente con el peso molecular observado del fragmento receptor liberado. De esta forma, los inhibidores de la metaloproteinasa pueden ofrecer protección de los efectos sistemáticos dañinos del FNTa en dos niveles simultáneamente, primero previniendo la liberación del FNTa soluble, y segundo bloqueando la acumulación del RFNT8o • Sinergísticamente con el FNT, los inhibidores de la metaloproteinasa también inhiben la liberación del ligando APO-1/Fas (CD95) (AP0-1L) el cual induce la apoptosis en células objetivo sensibles. La liberación de APO-l/Fas (CD95) , un tipo I de glicoproteína transmembranal que pertenece a la subfamilia del receptor de FNT/factor de crecimiento del nervio es también bloqueada por inhibidores de metaloproteinasa conocidos pero no por inhibidores comunes de serina/cisteína proteasas; véase Mariani et al, Eur. J. Immunol . , (1995) 25:2303. También ha sido demostrado que varios otros receptores importantes expresados por células T y B activadas son liberados de la superficie celular por la acción de las metaloproteinasas. Estas enzimas, conocidas colectivamente como liberasas, proporcionan nuevos objetivos para inhibidores de metaloproteinasas, incluyendo compuestos de la presente invención. Puede ser determinada la actividad y selectividad de los compuestos por el uso de la prueba de inhibición de enzima apropiada, por ejemplo como se describe en los Ejemplos A-M, posteriores. Ciertos compuestos de esta invención tienen actividad inhibitoria selectiva, en la inhibición particular de MPM sustancialmente sin inhibición de liberación de TNF y actividades relacionadas como se define anteriormente. Esto puede tener un valor particular donde tales actividades están asociadas con efectos laterales reducidos .

Esta invención también se relaciona a un método para tratar pacientes (incluyendo hombre y/o animales mamíferos criados para productos lácteos, carne o industrias de pieles o como mascotas) que sufren de afecciones o enfermedades las cuales pueden ser atribuidas a estromelisina como se describe previamente, y más específicamente, un método de tratamiento que implica la administración de los inhibidores de metaloproteinasa de matriz de la fórmula (I) como los constituyentes activos. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser usados entre otras cosas en el tratamiento de la osteoartritis y artritis reumatoide, y en enfermedades e indicaciones que resultan de la sobre expresión de estas metaloproteinasas de matriz tales como las encontradas en ciertas líneas celulares tumorales metastásicas. Como se menciona anteriormente, los compuestos de la fórmula (I) son útiles en la medicina humana o veterinaria ya que son activos como inhibidores del FNT y MPM. Por consiguiente en otro aspecto, esta invención se relaciona a: Un método de manejo (por el cual se entiende tratamiento de profilaxis) de una enfermedad o condiciones mediadas por el FNT y/o MPM en mamíferos, en particular en humanos, método el cual comprende administrar al mamífero una cantidad, efectiva de un compuesto de la fórmula (I) anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y Un compuesto de la fórmula (I) para el uso en medicina humana o veterinaria, particularmente en el manejo (por el cual se entiende tratamiento o profilaxis) de enfermedades o condiciones mediadas por el FNT y/o MPM; y El uso de un compuesto de la fórmula (I) en la preparación de un agente para el manejo (por el cual se entiende tratamiento o profilaxis) de enfermedades o condiciones mediadas por el FNT y/o MPM. La enfermedad o condiciones referidas anteriormente incluyen enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, cáncer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades que implican destrucción de tejido tal como artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, neurodegeneración, enfermedad de Alzheimer, infarto, vasculitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, periodontitis, gingivitis y aquellos que implican destrucción de tejido tal como resorpción de hueso, hemorragia, coagulación, respuesta de fase aguda, caquexia y anorexia, infecciones agudas, infecciones de VIH, fiebre, estados de choque, reacciones de huésped contra injertos, condiciones dermatológicas, curación de heridas quirúrgicas, psoriasis, dermatitis atópica, epidermólisis ampollosa, crecimiento tumoral, angiogénesis e invasión por metástasis secundaria, enfermedad oftalmológica, retinopatía, ulceración corneal, daño de reperfusión, migraña, meningitis, asma, rinitis, conjuntivitis alérgica, eczema, anafilaxis, restenosis, falla del corazón congestiva, endometriosis, aterosclerosis, endosclerosis y antitrombosis independiente a aspirina. Para el tratamiento de la artritis reumatoide, osteoartritis y en enfermedades e indicaciones resultantes de la sobre expresión de metaloendoproteinasas de matriz tales como las encontradas en ciertas líneas celulares tumorales metastásicas u otras enfermedades mediadas por las metaloendoproteinasas de matriz o producción incrementada del FNT, pueden ser administrados los compuestos de la fórmula (I) oralmente, tópicamente, parentalmente, por rocío de inhalación o rectalmente en formulaciones de unidad de dosis que contienen portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos, adyuvantes y vehículos . El término parental como se usa en la presente incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intrasterna o técnicas de infusión. Además del tratamiento de los animales de sangre caliente tales como ratones, ratas, caballos, ganados, borregos, perros, gatos, etc, los compuestos de la invención son efectivos en el tratamiento de humanos . La composición farmacéutica que contiene el ingrediente activo puede estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, troches, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos dispersables o granulos, emulsiones, cápsulas suaves o duras, o jarabes o elixires. Las composiciones propuestas para uso oral pueden ser preparadas de acuerdo a cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones farmacéuticas pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes de coloración y agentes de conservación con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos los cuales son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo almidón de maíz, o ácido algínico, agentes de enlace, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes de lubricación, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no recubiertas o pueden ser recubiertas por técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y por lo mismo proporcionar una acción sostenida sobre un periodo largo. Por ejemplo, puede ser empleado un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También pueden ser recubiertas por técnicas descritas en las Patentes de los Estados Unidos 4,256,108; No. 4,166,452; y No . 4,265,874, para formar tabletas terapéuticas osmóticas para control de liberación. Las formulaciones para uso oral pueden ser presentadas también como cápsulas de gelatina duras donde se mezcla el ingrediente activo con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o kaolín, o como cápsulas de gelatina suave en donde se mezcla el ingrediente activo con agua o un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; los agentes dispersantes o humectantes pueden estar en la fosfatida que se encuentra en forma natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena grande, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como un polioxietileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo sorbitan monooletato de polioxietileno. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservadores, por ejemplo etilo, o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes de coloración, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina. Las suspensiones aceitosas pueden ser formuladas suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite arachis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente de espesamiento, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden ser agregados agentes edulcorantes tales como aquellos indicados anteriormente, y agentes saborizantes para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones pueden ser conservadas por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno más conservadores . Pueden estar también presentes agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión ejemplificados, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes . Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en la forma de emulsiones aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de arachis, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser gomas que se encuentran en forma natural, por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidas que se encuentran en forma natural, por ejemplo frijol de soya, lecitina, y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooletato de sorbitan y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo sorbitanmonooletato de polioxietileno. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y saborizantes. Pueden ser formulados jarabes y elixires con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener también un refrescante, un conservador y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión inyectable estéril u oleoginosas . Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo a la técnica usada usando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión los cuales han sido mencionados anteriormente. La preparación inyectable estéril puede estar también en una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parentalmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1, 3 -butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados están el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónico. Además, son empleados convencionalmente los aceites estériles, fijos como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito puede ser empleado cualquier aceite fijo soso incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser administrados también en la forma de supositorios por administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden ser preparadas mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado el cual es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles. Para uso tópico, se emplean cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones, etc que contienen los compuestos de la fórmula (I) . Para los propósitos de esta especificación, la aplicación tópica incluye lavados para boca y gárgaras . Los niveles en dosis del orden de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las condiciones indicadas anteriormente (aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 7 g por paciente por día) . Por ejemplo, la inflamación puede ser tratada efectivamente por la administración de aproximadamente 0.01 a 50 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal por día (aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 3.5 g por paciente por día) . La cantidad del ingrediente activo que puede estar combinada con los materiales portadores para producir una forma de una dosis variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación propuesta para la administración oral de humanos puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95% de la composición total. Las formas de unidad de dosis generalmente contendrán entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo . Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, salud general, sexo, tiempo de dieta de la administración, ruta de administración, proporción de excreción, combinación del fármaco y la severidad de la enfermedad particular que sufre la terapia. Los siguientes ejemplos ilustran la invención. En los Ejemplos, se usan las siguientes abreviaciones : FNTa Factor de necrosis tumoral a LPS Lipopolisacárido ELISA Ensayo inmunoabsorbente enlazado a enzima EDC l-etil-2-dimetilaminopropilcarbodiimida TA Temperatura ambiente Intermedio 1 4-acetiltiofenol Se prepara de acuerdo a EP 302321 TLC Rf 0.3 (metanol-diclorometano al 5%) Intermediario 2 bis (4 -bencencarboxilato) disulfuro Se agrega en porciones yodo (1.23 g) a una solución de ácido 4-mercaptobenzoico (1.5 g) en metanol (30 ml) a temperatura ambiente. Se continúa la agitación por tres horas. Se agrega agua (1 ml) y sulfito de sodio (0.2 g) , y se agita la reacción por 30 minutos. Se elimina el metanol in vacuo y se aisla el compuesto título por filtración como un sólido blanco (1.38 g, 93%) . TLC Rf 0.05 (metanol diclorometano al 2.5%) Intermediario 3 bis (4 -N/N-dimetilcarboxamidabenceno) disulfuro Se agita una solución del intermediario 2 (0.5 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (15 ml) y DMF (7 ml) a temperatura ambiente. Se agrega clorhidrato de dimetilamina (0.27 g) , trietilamina (1.37 ml) y EDAC (0.63 g) y se agita la reacción durante la noche. Se eliminan los solventes in vacuo y el residuo se fracciona entre agua y acetato de etilo. Se f extrae la fase acuosa con acetato de etilo y se secan los orgánicos combinados en MgS0 , se filtran, y se concentran in vacuo para dar el producto sin purificar, el cual se purifica por cromatografía de columna en sílice eluyendo con metanol al 5% en diclorometano. Se aisla el compuesto título como un sólido blanco (0.245 g, 42%) . TLC Rf 0.24 (metanol diclorometano al 5%) Intermediario 4 4-sul£anil-N/N-dimetilbenzamida Se agrega en porciones el borohidruro (0.076 g) a una solución del intermediario 3 (0.245 g) en etanol (10 ml) a temperatura ambiente, y se agita la mezcla por 16 horas. Se elimina entonces el solvente in vacuo y se lleva el residuo a agua. Se acidifica la solución resultante a pH 2, después se extrae con acetato de etilo. La eliminación de los solventes da el compuesto título como un sólido blanco (0.23 g, 93%) . TLC Rf 0.41 (metanol diclorometano al 5%) Intermediario 5 l-bromo-5-fenilpentan-2-ona Preparación de diazometano: se carga el recipiente de reacción de un equipo de diazometano estándar (fijo con un condensador y trampa de C02 y un embudo de adición) con una solución de hidróxido de potasio (5.00 g) en agua (8 ml) y etanol (10 ml) . Se calienta el recipiente a 65°C y se agrega en gotas una solución de N-metil-N-nitroso-4-toluensulfonamida (Diazald, ® 5.00 g) en dietil éter (45 ml) durante 30 minutos desde un embudo de adición. Se recolecta la solución de diazometano por destilación continua. Se agrega en gotas el cloroformiato de etilo a una solución agitada de ácido 4-fenilbutírico (1.36 g) y N-metilmorfolina (1.28 ml) en THF (15 ml) a -12°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se trata el filtrado con una solución preformada de diazometano (16.6 mmol) en dietil éter a 0°C. se agita la solución combinada de diazometano y anhídrido a 0°C por 3.5 horas y temperatura ambiente por 1 hora. Se agrega lentamente una solución de bromuro ácido en ácido acético (45%, 10 ml) y agua (10 ml) . Se agita la mezcla por 20 minutos antes de que se agregue una solución acuosa saturada de NaHC03 (200 ml) . Se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 200 ml) y se lavan los extractos combinados con salmuera y se secan (MgS04) . Se elimina el solvente in vacuo y se eluye el residuo de una columna de sílice con dietil éter al 10% en hexano para proporcionar el compuesto título como un líquido incoloro (765 mg, 38%) . TLC Rf 0.6 (hexano-dietil éter 3:1) Intermediario 6 1- (4-metoxifenilsulfanil) -5-fenilpentan-2-ona Se trata una solución del intermediario 5 (365 mg) y 4-metoxitiofenol (0.186 ml) en DMF (15 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno con trieltilamina (0.210 ml) . Se agita la mezcla por 4 h antes de que se vacíe en HCl 0.5 N (100 ml) . Se extrae la mezcla con acetao de etilo (3 x 100 ml) y se lavan los extractos combinados con salmuera y se secan (MgS04) . Se elimina el solvente in vacuo y se eluye el residuo de una columna de sílice con dietil éter al 10% en hexano para proporcionar el compuesto título como un sólido incoloro (375 mg, 83%) . TLC Rf 0.3 (hexano-dietil éter 3:1). Intermediario 7 3- ( -metoxifenilsulf il) etil-6-fenilhex-2 -anoato de metilo Se agrega en gotas dietilfosfonoacetato de metilo (0.246 ml) a una solución agitada de hexametildisilazida de potasio (0.5 M en tolueno, 2.67 ml) en THF (20 ml) a -12°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agita la mezcla por 20 minutos antes de que se agregue una solución del intermediario 6 (365 mg) en THF (20 ml) a -12 °C vía una aguja de punta doble bajo presión de nitrógeno. Se agita la mezcla a una temperatura que no exceda 0°C por 1 hora antes de que se permita calentar a temperatura ambiente y entonces se calienta a 40 °C por un periodo de 20 h. Se agrega una solución acuosa saturada de NH4C1 (100 ml) . Se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 100 ml) y se lavan los extractos combinados con salmuera y se secan (MgS04) . Se elimina el solvente in vacuo y se eluye el residuo de una c columna de sílice con dietil éter al 10% en hexano para proporcionar el compuesto título como una mezcla igual de isómeros E y Z como un líquido incoloro (265 mg, 61%) . TLC Rf 0.25 y 0.35 (hexano dietil éter 5:1) Intermediario 8 3- (4-metoxifenilsulfanil)metil-6-fenil-hexanoato de metilo Se agrega una solución del intermediario 7 (265 mg) en acetato de etilo (20 ml) a un matraz de hidrogenación evacuado que contienen paladio al 10% en carbón (150 mg) . Se desgasa la mezcla antes de ser fluida con hidrógeno y se agita durante la noche. Se elimina entonces el catalizar por filtración en Celite® y se elimina el solvente in vacuo para dar el compuesto título como un líquido amarillo pálido (242 mg, 91%) . TLC Rf 0.4 (hexano díetil éter 5:1) Intermediario 9 bis (4 -hidroxibenceno) disulfuro Se agrega en porciones el yodo (5.12 g) a una solución agitada de 4-hidroxitiofenol (5.09 g) en metanol (50 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar por dos horas, se agrega agua (2 ml) y sulfito de sodio (0.62 g) para decolorar la solución, y después agitando brevemente se concentra la mezcla a sequedad in vacuo. Se fracciona el sólido anaranjado residual entre dietil éter (50 ml) y agua, y se separan las capas. Se lava la capa orgánica con agua (3 x 20 ml) , salmuera saturada (10 ml) , se seca (MgS04) y se concentra a sequedad in vacuo para proporcionar el compuesto título como un sólido amarillo (5.06 g, 100%). TLC Rf 0.29 (metanol diclorometano al 5%) Intermediario 10 bis (4-carbamoilmetiloxibenceno) disulfuro Se calienta el intermediario 9 (3.00 g) , 2-bromoacetamida (3.47 g) y carbonato de potasio (3.48 g) en acetona (100 ml) llevando a reflujo. Después de 7 horas se enfría la mezcla en hielo, y se elimina un sólido blanco el cual precipita por filtración, se lava con acetona, agua y acetona y se seca a peso constante in vacuo para proporcionar el compuesto título (3.659 g, 84%) como un sólido incoloro. TLC Rf 0.23 (metanol diclorometano al 5%) Interme3diario 11 2- (4-sulfanilfenoxi) acetamida Se calienta llevando a reflujo el intermediario (1.46 g) y borohidruro de sodio (0.45 g) en etanol absoluto por 90 minutos. Se agrega borohidruro de sodio a la mezcla de reflujo (CUIDADO) hasta que se completa la reacción por cromatografía de capa fina. Después de enfriar, se concentra la solución a sequedad in vacuo, y se suspende el residuo en agua (40 ml) . Se acidifica la mezcla acuosa básica con ácido clorhídrico concentrado y se extrae con dietil éter (100 ml) . Se lava la solución etérea con agua (2x50 ml) , salmuera saturada (20 ml) , se seca (MgS04) y se concentra a sequedad in vacuo para proporcionar el compuesto título (1.22 g, 84%) como un sólido anaranjado . TLC Rf 0.54 (metanol diclorometano al 5%) Intermediario 12 (3-succinimidopropil)malonato de dibencilo Se agrega hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 4.4 g) a una solución de malonato de dibencilo (29.5 g) en THF (300 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente por 30 minutos, después se agrega una solución de 1-bromo-3-cloropropano (10 ml) en THF (30 ml) en gotas. Se calienta la solución llevando a reflujo por 18 horas, después se enfría y se evapora in vacuo. Se disuelve el residuo aceitoso en hexano (500 ml) y se lava con agua y salmuera, después se seca (MgS0) y se evapora para dar un aceite incoloro. Se disuelve este aceite en acetona (300 ml) y se agrega yoduro de sodio (20 g) . Se agita la solución a temperatura ambiente por 18 horas, después se evapora y se fracciona el residuo entre agua y hexano. Se separan las capas y se seca la capa orgánica (MgS04) y se evapora para dar un aceite amarillo pálido el cual se disuelve en DMF seca. Se agrega succinimida de potasio (15 g) y se calienta la mezcla a 80°C por 18 horas. Se enfría la mezcla, se vacía en agua (500 ml) y se extrae con dietil éter (3 x 200 ml) . Se combinana las capas de éter, se lavan con agua, se secan y se evaporan. Se purifica el residuo por cromatografía de columna, eluyendo con dietil éter, para dar el compuesto título (9.65 g, 23%) como un aceite incoloro. TLC Rf 0.45 (dietil éter) Intermediario 13 1- (2-bromoetil) -3/ , 4-tri etilhidantoina Se agrega hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 1.7 g) a una solución de 3,4,4-trimetilhidantoina (5.5 g) en DMF (20 ml) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla por 30 minutos, después se agrega en gotas dibromoetaano (3.5 ml) y se agita la solución durante la noche. Se agrega la mezcla al agua (200 ml) y se extrae con dietil éter. Se lava la capa de éter con agua, se seca (MgS04) y se evapora y se purifica el residuo por cromatografía de columna, eluyendo con dietil éter, para dar el compuesto título (4.2 g, 50%) como un sólido incoloro. TLC Rf 0.5 (dietil éter) Intermediario 14 1- (3-yodopropil) -3,4,4-trime ilhidantoina Se agrega hidruro de sodio (2.2 g) a una solución de 3 , 4, 4-trimetilhidantoina (7.1 g) en DMF (50 ml) a temperatura ambiente y se agita la mezcla por 1 h. se agrega entonces 3-cloro-1-bromopropano (4.9 ml) y se agita la solución durante la noche. Se vacía entonces la mezcla en agua (300 ml) y se extrae con dietil éter, se seca la capa de éter (MgS04) y se evapora y se disuelve el residuo en acetona (100 ml) a lo cual se agrega yoduro de sodio (10 g) . Se calienta la mezcla llevando a reflujo por 18 h, después se evapora y se disuelve el residuo en dietil éter y se lava con agua después se seca (MgS04) y se evapora para dar el compuesto título (11 g, 70%) como un aceite café .

TLC Rf 0.85 (dietil éter) Intermediario 15 4-benzoilbencenotiol Se calienta una solución agitada de sulfihidrato de sodio monohidratado (43 g) en N-metilpirrolidinona (400 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 160°C bajo condiciones de Dean y Stark; se recolectan 10 ml de agua azeotrópica durante 90 minutos. Se enfría la mezcla a 140°C y se agrega 4-clorobenzofenona (50 g) . se agita la mezcla a 160°C por 3 horas antes de que se permita enfriar a temperatura ambiente durante la noche. Se elimina la N-metilpirolidinona in vacuo y se disuelve el residuo aceitoso negro en agua (500 ml) . Se acidifica la solución con HCl 6 N y se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 300 ml) . Se lavan los extractos combinados con salmuera y se elimina el solvente in vacuo para dar un sólido café (41 g) . se disuelve el sólido en acetato de etilo (500 ml) y se extrae la solución con NaOH (5%, 4 x 200 ml) . Se acidifican los extractos combinados a pH 3 con HCl 6 N y se recolecta el precipitado resultante por filtración, se lava con agua y se seca in vacuo para dar el compuesto título como un sólido beige (21 g, 43%) . TLC Rf 0.4 (hexano acetato de etilo 3:1) Intermediario benzo [1,3] dioxol-5-tiol Se prepara de acuerdo a Hitotsuyangi et al (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1995, 1387-1390) a partir de 5-bromobenzo [1, 3] dioxol, como un aceite incoloro (7.48 g, 61%).

TLC Rf (acetato de etilo/hexano al 10%) Intermediario 17 4-acetilsulfaniltetrahidropirano Se agrega azodicarboxilato de dietilo (7.24 ml) a una solución agitada de trifenilfosfina (12.1 g) en THF (80 ml) , y se agita a temperatura ambiente por 10 rain. Se agrega ácido tiolacético (3.29 ml) y tetrahidro-4H-piran-4-ol (2.3 g) (CUIDADO : exotérmica) , y se agita la mezcla a temperatura ambiente por una 18 h adicionales. Después de la eliminación del THF bajo presión reducida, agitar con hexano (50 ml) y agua (50 ml) da un precipitado, el cual se elimina por filtración. Se separa el filtrado bifásico, y se extrae la fase acuosa una vez con hexano (50 ml) . Se lavan los extractos de hexano combinados con agua (30 ml) , salmuera (10 ml) , se secan (MgS04) y se evaporan para dejar un líquido amarillo (2.73 g) . la purificación por cromatografía en sílice, eluyendo con hexano/dietil éter (10:1), proporciona el compuesto título como un líquido amarillo pálido (0.98 g, 27%) . TLC Rf 0.20 (hexano/dietil éter (10:1)). Intermediario 18 (tetrahidropiran-4-tiol Se agrega borohidruro de sodio (0.278 g) a una solución agitada del intermediario 17 en metanol (15 ml) a 0°C bajo nitrógeno. Después de 2 horas se agrega una porción adicional de borohidruro de sodio (0.370 g) , y se permite que la mezcla se caliente a temperatura ambiente y se agita por unas 18 horas adicionales. Entonces se detiene la reacción con ácido clorhídrico 1 M (50 ml) y se extrae con dietil éter (2 x 30 ml) . Se lavan los extractos orgánicos combinados con salmuera (10 ml) , se secan (MgS04) y se concentran in vacuo para proporcionar el compuesto título como un líquido incoloro (0.472 g, 60%) . TLC Rf 0.70 (hexano/acetato de etilo (3:1)). Intermediario 19 1-benzoil-4-bromopiperidina Se agrega cloruro de benzoilo (1.42 g) a una solución de bromohidrato de 4-bromopiperidina (2.45 g) en THF (30 ml) a 0°C, seguido por trietilamina (2.2 g, 2.2 eq) . Se agita la solución a temperatura ambiente por 1 hora, y se evapora. Se disuelve el residuo en diclorometano (100 ml) , se lavan con agua, HCl 1 M y bicarbonato de sodio saturado, se seca y se evapora para dar el compuesto título como un aceite incoloro (2.76 g, 100%) . TLC Rf 0.55 (éter) Intermediario 20 l-benzoil-4- (acetilsulfa il)piperidina Se agrega tioacetato de potasio (2.3 g) a una solución del intermediario 19 en DMF (50 ml) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla a temperatura ambiente por 3 días, después se agrega agua y se extrae con éter. Se lava el solvente con agua y solución de bicarbonato de sodio, se seca y se evapora para dar el compuesto título como un aceite ámbar pálido (2.6 g, 100%).

TLC Rf 0.45 (éter) Intermediario 21 l-benzoilpiperidina-4-tiol Se trata una solución del intermediario 20 de tioacetato (2.6 g) en metanol (100 ml) con borohidruro de sodio (1.2 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente por 4 horas, después se evapora y se disuelve el residuo en agua. Se acidifica la solución con ácido cítrico sólido y se extrae con diclorometano (2 x 100 ral) . Se lava el solvente con salmuera, se seca y se evapora para dar el compuesto título como un aceite café (2.0 g) . TLC Rf 0.30 (éter) Intermediario 22 l-tert-butiloxicarbonil-4-bromopiperidina Se agrega una solución del di-tert-butildicarbonato (4.4 g) en diclorometano a una suspensión de bromohidrato de 4-bromopiperidina (5 g) en diclorometano (100 ml) a 0°C, seguido por trietilamina (5.1 g) . Se agita la solución por 3 h a temperatura ambiente, después se lava con agua, HCl 0.5 M y bicarbonato de sodio saturado, se seca y se evapora para dar el compuesto título como un aceite incoloro (5.3 g, 99%) . TLC Rf 0.70 (éter) Intermediario 23 l-tert-butiloxicarbonil-4-(acetilsulfañil) piperidina Se agrega tioacetato de potasio (4.4 g) a una solución del intermediario 22 (5.3 g) en DMF (100 ml) y se calienta la mezcla a 100°C por 4 h, después se enfría y se agrega al agua. Se extrae la mezcla con éter, y se lava el solvente con agua y bicarbonato de sodio, se seca y se evapora para dar el compuesto título (5.10 g, 96%). TLC Rf 0.60 (éter) Intermediario 24 4- (4-sulfanilbenzoil) iperidina Se calienta una suspensión de sulfuro ácido de sodio (6 g) en DMF (100 ml) llevando a reflujo por 1 h, después se enfría y se agrega 4- (4 -clorobenzoil) piperidina (5 g) . se calienta llevando a reflujo la mezcla por 2 horas, después se enfría y se agrega al agua. Se lava la solución café con éter, después se acidifica con ácido cítrico y se extrae con diclorometano (2 x 100 ml) . Se seca el solvente y se evapora para dar el compuesto título como un polvo beige (2.4 g, 50%) . TLC Rf 0.45 (éter) . Se prepara en forma similar: Intermediario 25 2- (4-sulfanilbenzoil) tiofeno A partir del 2- (4-fluorobenzoil) tiofeno (10 g) como un sólido beige (4.5 g, 42%). TLC Rf 0.65 (éter) Intermediario 26 4-metoxi-l- (2-feniletilsulfañil) benceno Se agita una solución de 4-metoxibencenotiol (5.7 g) , trietilamina (4.1 g) y 2 -bromoetilbenceno (5.6 ml) en DMf (50 ml) a 0°C por 2 horas, después se agrega al agua y se extrae con éter. Se lava el solvente con agua, NaOH ÍM y salmuera, después se seca y se evapora para dar el compuesto título como aceite incoloro (8.9 g, 95%). TLC Rf 0.80 (éter) Intermediario 27 dibencil-2- (3-f alimidopropil) malonato Se trata una solución del malonato de dibencilo (20 g) en THF anhidro (200 ml) a 0°C con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 3.1 g) . Se permite a la mezcla enfriarse a temperatura ambiente y se agita por 30 minutos bajo nitrógeno. Se trata entonces la mezcla con una solución de N- (3 -bromopropil) ftalimida (20.5 g) en THF (100 ml) y se calienta llevando a reflujo por 12 horas. Se enfría entonces la reacción, se filtra, y se evapora el filtrado in vacuo. Se fracciona el residuo entre acetato de etilo (200 ml) y cloruro de amonio acuoso saturado (150 ml) . Se lava la capa orgánica con agua (100 ml) , salmuera (100 ml) , se secan (MgS04) , se filtra y se evapora el filtrado in vacuo. Se purifica el residuo por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% para producir el compuesto título (17.5 g, 50%) como un sólido blanco. TLC Rf 0.16 (acetato de etilo hexano al 20%) Se preparan en forma similar: Intermediario 28 (2- (2-ftalimidoetil) malonato A partir del malonato de dibencilo (20 g) y N- (2-bromoetil) ftalimida (18.7 g) , como una goma clara (32 g, 100%). TLC Rf 0.15 (acetato de etilo hexano al 20%) Intermediario 29 (2- (3,4,4-trimetilhidantoina-1-il) etil) malonato de dibencilo A partir del malonato de dibencilo (4.8 g) y el intermediario 13 (4.2 g), como un aceite incoloro (7.2 g, 100%) TLC Rf 0.4 (dietil éter) Intermediario 30 (3- (3,4,4-trimetilhidantoin-l-il)propil)malonato de dibencilo A partir del malonato de dibencilo (5.7 g) y el intermediario 14 (6.2 g) como un aceite incoloro (7.1 g, 80%) . TLC Rf 0.53 (dietil éter) Intermediario 31 (3-fenilpropil)malonato de dibencilo A partir del malonato de dibencilo (30 g) y el 1-bromo-3-fenilpropano (21 g) como un aceite incoloro (34 g, 80%) . TLC Rf 0.48 (acetato de etilo hexano al 20%) Intermediario 32 propilmalonato de dibencilo A partir del malonato de dibencilo (22 g) y el 1-romopropano (7.3 g) como un aceite incoloro (25.9 g, 100%). TLC Rf 0.31 (acetato de etilo hexano al 20%) Intermediario 33 (3- (etoxicarbonil) propil)malonato de dibencilo A partir del malonato de dietilo (5.0 g) y el 4-bromobutirato de etilo (6.65 g) , como una goma clara (3.79 g, 45%) . TLC Rf 0.29 (acetato de etilo en hexano al 20%) Intermediario 34 ácido 2 -metilen-5-ftalimidopentanoico Se trata una solución del intermediario 27 (16.75 g) en dioxano (200 ml) con paladio en carbón al 10% (1.7 g) y se hidrogena a presión atmosférica hasta que cesa la captación del hidrógeno. Se elimina el catalizador por filtración a través de Celite ® y se trata el filtrado con piperidina (3.2 g) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos se trata la reacción con formaldehído (solución al 37% en agua, 15 ml) , se agita por dos horas a temperatura ambiente y entonces se calienta a 80 °C por dos horas. Se enfría la mezcla, se elimina el solvente in vacuo y se fracciona el residuo entre acetato de etilo (200 ml) y ácido cítrico acuoso al 10% (100 ml) . Se lava la capa orgánica con agua (100 ml) , salmuera (100 ml) , se seca en sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el filtrado in vacuo. Se purifica el residuo por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 40% para producir el compuesto título (12.2 g, 70%) como un sólido blanco. TLC Rf 0.44 (acetato de etilo hexano al 50%) Intermediario 35 ácido 2-metilen-4-ftalimidobutanoico A partir del intermediario 28 (10 g) como un aceite blanco (5 g, 93%) .

TLC Rf 0.12 (acetato de etilo hexano al 50%) Intermediario 36 ácido 2 -metilen-5-suscinimidopentanoico A partir del intermediario 12 (9.65 g) como un aceite incoloro (2.85 g, 59%). TLC Rf 0.6 (dietil éter) Intermediario 37 ácido 2-metilen-4- (3,4,4-trimetilhidantoina-1-il) butanoico A partir del intermediario 29 (7.2 g) como un aceite incoloro (1.5 g, 37%). TLC Rf 0.35 (acetato de etilo) Intermediario 38 ácido 2-metilen-5-fenilpentanoico A partir del intermediario 31 (17.6 g) como un aceite incoloro (5.0 g, 60%). TLC Rf 0.31 (acetato de etilo hexano al 20%) Intermediario 39 ácido 2-metilen-5- (3,4,4-trimetilhidantoina-1-il) pentanoico A partir del intermediario 30 (10 g) como un aceite incoloro (5.40 g, 95%). TLC Rf 0.4 (acetato de etilo) Intermediario 40 ácido 2-metilen-3-fenilpropanoico A partir del bencilmalonato (10 g) como un aceite incoloro (4.5 g, 100%). TLC Rf 0.34 (dietil éter) Intermediario 41 ácido 2-metilenpentanoiso A partir del intermediario 32 (25.9 g) como un aceite incoloro (5.8 g, 64%). TLC Rf 0.33 (acetato de etilo) Intermediario 42 ácido l-metilenbutano-1-,4-disarboxílico Se trata una solución del intermediario 33 (3.79 g) en etanol (10 ml) con agua (50 ml) e hidróxido de potasio (4.65 g) . Se calienta la reacción a 100°C por dos horas y se elimina el solvente orgánico in vacuo. Se lava el residuo acuoso con acetato de etilo (50 ml) se separa y se acidifica la capa básica a pH 1 con ácido clorhídrico 6 M. Se extrae el producto con acetato de etilo (3 x 100 ml) , se combinan los extractos, se secan en sulfato de magnesio y se filtra. Se evapora el filtrado in vacuo y se trata el residuo con piperidina (0.7 g) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos se trata la reacción con formaldehído (solución al 37% en agua, 3.3 ml) , se agita por dos horas a temperatura ambiente y entonces se calienta a 80°C por dos horas. Se enfría la mezcla, se elimina el solvente in vacuo y se fracciona el residuo entre acetato de etilo (100 ml) y ácido cítrico acuoso al 10% (50 ml) . Se lava la capa orgánica con agua (50 ml) , salmuera (50 ml) , se seca en sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el filtrado in vacuo. Se purifica el residuo por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 50% para producir el compuesto título como un sólido blanco (1.0 g, 49%) . TLC Rf 0.28 (acetato de etilo en hexano al 50%). Intermediario 43 ácido 2-metilen-3-metilbutanoico Se agrega piperidina (6 ml) a una solución del ácido isopropilmalónico (5 g) en dioxano (70 ml) y se agita la reacción por 0.5 h. Se agrega formaldehído (37% acuoso, 6 ml) y se agita la reacción por 16 horas. Se calienta la reacción a 80 °C por 2 horas, se enfría a temperatura ambiente, y se fracciona entre acetato de etilo y agua. Se acidifica la fase acuosa a pH 1 y se extrae con diclorometano. Se secan las fases orgánicas y se eliminan los solventes in vacuo para dar el compuesto título como un aceite incoloro (3.1 g, 79%). TLC Rf 0.5 (metanol/diclorometano al 5%) Preparado en forma similar Intermediario 44 ácido 2-metilen-4- (pirid-2-il) utanoico A partir del ácido 2- (2-piridiletil) malónico (2.5 g) como un sólido incoloro (1.80 g, 90%) . TLC Rf 0.3 (EtOAc) . Intermediario 45 ácido 2-bromometil-5-ftalimidopentanoico Se trata el intermediario 34 (1.0 g) con bromuro ácido al 45% en ácido acético (30 ml) a temperatura ambiente.

Después de tres horas se vacía la solución en agua (300 ml) y se extrae el producto con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Se combinan los extractos, se lavan con agua (100 ml) , salmuera (100 ml) , se secan en sulfato de magnesio, se filtran y se evapora el filtrado in vacuo. Se seca el residuo por mezcla azeotrópica con tolueno (2 x 10 ml) para producir el compuesto título como un sólido blanco (1.3 g, 100%) . TLC Rf 0.34 (acetato de etilo hexano al 50%). Intermediario 46 ácido 2-bromometil-4-ftalimidobutanoico A partir del intermediario 35 (4.7 g) , como un sólido blanco (5.3 g, 85%) . TLC Rf 0.36 (acetato de etilo hexano al 50%) Intermediario 47 ácido 2-bromometil-5-succinimidopentanoico A partir del intermediario 36 (2.86 g) , como un sólido incoloro (2.50 g, 63%). TLC Rf 0.3 (acetato de etilo) Intermediario 48 ácido 2 -bromóme il-4- (3,4,4-trimetilhidantoina-1-il) utanoico A partir del intermediario 37 (1.5 g) , como un sólido incoloro (0.80 g, 45%). TLC Rf 0.2 (metanol diclorometano al 5%) Intermediario 49 ácido 2-bromometil-5- (3,4,4-tri etilhidantoina-1-il)pentanoico A partir del intermediario 39 (5.4 g) , como un aceite viscoso (4.0 g, 56%).

TLC Rf 0.35 (acetato de etilo) Intermediario 50 ácido 2-bromometil-3-fenilpropanoico A partir del intermediario 40 (26.2 g) , como un aceite incoloro (33.2 g, 86%) . TLC Rf 0.45 (acetato de etilo hexano al 1:1) Intermediario 51 ácido 2- (bromometil)pentanoico A partir del intermediario 41 (4.8 g) , como un aceite incoloro (7.0 g, 85%) . TLC Rf 0.36 (acetato de etilo hexano al 20%) Intermediario 52 ácido 2-bromometil-5-fenilpentanoico A partir del intermediario 38 (3.4 g) , como un aceite incoloro (4.2 g, 87%). TLC Rf 0.32 (acetato de etilo hexano al 20%) Intermediario 53 ácido 2- (bromometil)butano-1, 4-disarboxílico A partir del intermediario 42 (0.6 g) , como un sólido blanco (0.8 g, 88%). TLC Rf 0.38 (acetato de etilo en hexano al 50%) Intermediario 54 ácido 2-bromometil-3-metilbutanoico A partir del intermediario 43 (3.1 g) , como un aceite incoloro (4.6 g, 87%) . EM 196 MH+ Intermediario 55 ácido 2 -bromometil-4- (2-piridil)butanoiso bromohidrato Se disuelve el intermediario 44 (1.80 g) en HBr/ácido acético al 48% (20 ml) y se agita por 2 h, después se evapora in vacuo y se forma una mezcla azeotrópica con isopropanol (4 x 100 ml) para dar el compuesto título como un sólido beige (3.3 g, 90%). TLC Rf 0.40 (agua/EtOAc/MeOH 1:4:4) Intermediario 56 2- (bromometil) -5-fenilpentanoato de metilo Se trata el intermediario 52 (5.0 g) con una solución de diazometano en dietil éter. La eliminación del solvente in vacuo da el compuesto título como un aceite incoloro (5.2 g, 100%) . TLC Rf 0.31 (acetato de etilo hexano al 5%) Intermediario 57 2-acetilsulfanilmetil-5-fenilpentanoato de metilo Se trata una solución del intermediario 56 en DMF con tioacetato de potasio (6.0 g) a 60°C por 18 h. Se agrega la mezcla al agua y se extrae con éter, después se lava el solvente con agua y salmuera, se seca y se evapora para dar el compuesto título como un aceite café (8.5 g, 90%) . Intermediario 58 2-clorosulfonilmetil-5-fenilpentanoato de metilo Se pasa cloro a través de una suspensión del intermediario 57 (0.7 g) en agua con hielo (20 ml) por 30 min.

Se extrae entonces la suspensión amarilla con diclorometano y se lava el solvente con agua, metabisulfito de sodio y salmuera, después se seca y se evapora para dar el compuesto título (0.7 g, 100%) como un aceite incoloro. TLC Rf 0.45 (éter) Intermediario 59 ácido 2- ( -hidroxi-3, 5-dimetilbenzoil)benzoico Se prepara de acuerdo a Chem. Ber., 1983, 116, 970. Intermediario 60 4- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) -2-metil-1 (2H) ftalazinona Se prepara de acuerdo a Chem. Ber., 1983, 116, 970. Intermediario 61 l-tert-butoxicarbonilpiperidina-4-tiol Se agrega el borohidruro de sodio (5.0 g) a una solución del intermediario 23 (5.1 g) en metanol (200 ml) . Se agita la solución a temperatura ambiente por dos horas y entonces se evapora in vacuo. Se disuelve el residuo cuidadosamente en agua y ácido cítrico agregado (5.0 g) . Se extrae el producto con diclorometano (2 x 100 ml) , se combinan los extractos, se secan en sulfato de magnesio, se filtran y se evapora el filtrado in vacuo para dar el compuesto título como un aceite amarillo pálido (4.70 g, 98%). TLC Rf 0.40 (éter) Intermediario 62 ácido 2- (4-benzoilfenilsulfanilmetil) -5-f alimidopentanoico Se purga una solución del intermediario 45 (1.0 g) en THF (20 ml) con nitrógeno por 5 minutos y se trata con el intermediario 15 (0.7 g) y trietilamina (1.0 ml) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente por 24 horas y entonces se elimina el solvente in vacuo. Se fracciona el residuo entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) . Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (50 ml) , se combinan los extractos, se lavan con salmuera, se secan en sulfato de magnesio y se filtran. Se evapora el filtrado in vacuo y se purifica el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano para producir el compuesto título (0.5 g, 35%) como una goma clara. TLC Rf 0.33 (acetato de etilo hexano al 50%) Se prepara en forma similar Intermediario 63 ácido 3- (4-benzoilfenilsulfañil) ropanoico A partir del intermediario 15 (1.5 g) y ácido 3-bromopropiónico (1.07 g) , como un sólido blanco (0.32 g, 16%). TLC Rf 0.05 (acetato de etilo hexano al 50%) Intermediario 64 ácido 2- (4-acetilfenilsulfanilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del intermediario 1 (0.37 g) y el intermediario 52 (1.34 g) como un aceite anaranjado (0.5 g, 41%) . TLC Rf 0.47 (metanol diclorometano al 5%) Intermediario 65 ácido 2- (tiazol-2-ilsulfanilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del intermediario 52 (1.16 g) y el 2-mercaptotiazol (0.5 g) como un aceite incoloro (0.125 g, 9%). TLC Rf 0.6 (metanol diclorometano al 5%) Intermediario 66 ácido 2-(4-N,N-dimetilsarbamoilfenilsulfanilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del intermediario 52 (0.2 g) y el intermediario 4 (0.344 g) como un aceite incoloro (0.29 g, 59%) . TLC Rf 0.22 (metanol diclorometano al 5%) Intermediario 67 ácido 2- (4-metoxibencensulfanilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del 4-metoxibencenotiol (0.556 g) y el intermediario 52 (1.08 g) como un aceite amarillo pálido (1.021 g, 78%) . TLC Rf 0.80 (acetato de etilo hexano al 50%) Intermediario 68 ácido 2- (4-metoxifenilsulfanilmetil) -5-ftalimidopentanoico A partir del intermediario 45 (1.0 g) y el 4-metoxibencenotiol (0.45 g) como una goma clara (1.1 g, 94%). TLC Rf 0.62 (metanol diclorometano al 4%) Intermediario 69 ácido 2- (4-metoxifenilsulfanilmetil) -4-ftalimidobutanoico A partir del intermediario 46 (1.0 g) y el 4-metoxibencenotiol (0.47 g) como una goma clara (0.92 g, 78%). TLC Rf 0.19 (metanol diclorometano al 2%) TLC Rf 0.41 (acetato de etilo hexano al 50%) Intermediario 70 ácido 5-fenil-2- (fenilsulfanilmetil)pentanoico A partir del bencenotiol (0.107 g) y el intermediario 52 (0.248 g) como un aceite blanco lechoso (0.223 g, 82%). TLC Rf 0.46 (hexano acetato de etilo al 4:1) Intermediario 71 ácido 2- (2-metoxifenilsulfanilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del 2-metoxibencenotiol (0.324 g) y el intermediario 52 (0.597 g) como un aceite incoloro (0.539 g, 74%) . TLC Rf 0.29 (acetato de etilo hexano al 20%) Intermediario 72 ácido 2- (3-metoxifenilsulfanilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del 3-metoxibencenotiol (0.318 g) y el intermediario 52 (0.585 g) , como un aceite incoloro (0.662 g, 93%) . TLC Rf 0.29 (acetato de etilo hexano al 20%) Intermediario 73 ácido 2- (4-(carbamoilmetiloxi) fenilsulfanilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del intermediario 11 (0.503 g) y el intermediario 52 (0.744 g) como un sólido blanco (0.884 g, 86%) . TLC Rf 0.41 (metanol diclorometano al 5%) Intermediario 74 ácido 2- (4- benzoilfenilsulfanilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del intermediario 52 (5.6 g) y el intermediario 15 (4.6 g) como un aceite ámbar pálido (7.5 g, 92%) . TLC Rf 0.32 (hexano acetato de etilo al 3:1) Intermediario 75 ácido 2- (pirid-4-ilsulfanilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del 4-mercaptopiridina (0.33 g) y el intermediario 52 (0.84 g) como un sólido blanco (0.53 g, 58%). TLC Rf 0.45 (acetato de etilo) Intermediario 76 ácido 2- (4-metoxifenilsulfanilme il) -5-succinimidopentanoico A partir del intermediario 47 (1.5 g) y el 4-metoxibencenotiol (0.71 g) como un aceite incoloro (1.56 g, 80%) . TLC Rf 0.3 (dietil éter) Intermediario 77 ácido 2- (4-benzoilfenilsulfanilmetil) -5-succinimidspentanoico A partir del intermediario 15 (0.21 g) y el intermediario 47 (0.29 g) como un sólido blanco (0.34 g, 80%). TLC Rf 0.27 (acetato de etilo) Intermediario 78 ácido 2- (4-acetamidofenilsulfanilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del 4-acetamidobencenotiol (0.17 g) y el intermediario 52 (0.28 g) como un aceite incoloro (0.25 g, 45%) . TLC Rf 0.5 (dietil éter) Intermediario 79 ácido 2- ( (l-metilimidazol-2-il) metilsulfañil) -5-fenilpentanoico A partir del 2-mercapto-l-metilimidazol (1.14 g) y el intermediario 52 (2.8 g) como un sólido blanco (0.5 g, 16%). TLC Rf 0.30 (metanol diclorometano al 6%) Intermediario 80 ácido 2- (4-metoxifenilsulfanilmetil) -5- (3, 3,4-trimetilhidantoina-l-il) pentanoico A partir del 4 -metoxibencenotiol (0.28 g) y el intermediario 49 (0.68 g) como un sólido blanco (0.64 g, 80%) . TLC Rf 0.4 (acetato de etilo) Intermediario 81 ácido 2- (4-metoxifenilsulfanilmetil) -4- (3, 3,4-trimetilhidantoina-l-il) butanoico A partir del intermediario 48 (0.48 g) y el 4-metoxibencenotiol (0.21 g) como un sólido blanco (0.49 g, 87%). TLC Rf 0.31 (acetato de etilo) Intermediario 82 ácido 2- (4-metoxifenilsulfanilmetil) -3-fenilpropanoico A partir del intermediario 50 (2.43 g) y el 4-metoxibencenotiol (1.4 g) como un sólido blanco (2.95 g, 98%). TLC Rf 0.55 (acetato de etilo) Intermediario 83 4- (4 -metoxifenil) sulfanilbutanoato de etilo A partir del 4-metoxitiofenol (10.0 ml) y el 4-bromobutirato de etilo (10.2 g) como un líquido incoloro (16.7 g, 92%) . TLC Rf 0.5 (hexano dietil éter 3:1) Intermediario 84 ácido 2- (4-metoxifenilsulfanilmetil) -pentanoico A partir del intermediario 51 (2.0 g) y el 4-raetoxibencenotiol (1.3 ml) como un aceite amarillo (2.6 g, 99%) . TLC Rf 0.40 (acetato de etilo hexano al 50%) Intermediario 85 ácido 1- (4-metoxifenilsulfanilmetil) butano-1,4-dicarboxílico A partir del intermediario 53 (0.6 g) y el 4-metoxibencenotiol (0.38 g) como una goma clara (0.3 g, 76%). TLC Rf 0.36 (acetato de etilo en hexano al 50%) Intermediario 86 ácido 3-metil-2- (4-metoxifenilsulfanilmetil) utanoico A partir del intermediario 54 (3.5 g) y el 4-metoxibencenotiol (2.51 g) como un aceite incoloro (3.26 g, 71%) . TLC Rf 0.25 (metanol/diclorometano al 5%) Intermediario 87 ácido 2- [ (benzo (1, 3) dioxol-5-il) sulfanilmetil) ] -5-fenilpentanoico A partir del intermediario 16 (2.0 g) y el intermediario 52 (3.52 g) como un aceite amarillo café (3.78 g, 85%) . TLC Rf 0.52 (metanol/diclorometano al 5%) Intermediario 88 ácido 2-[(4-trifluorometoxifenilsulfañil) metil] -5- (1,5,5-trimetilhidantoina-3 -il) pentanoico A partir del intermediario 49 (0.51 g) y el 4-triofluorometoxibencenotiol (0.29 g) como un aceite incoloro (0.47 g, 70%) . TLC Rf 0.32 (hexano/acetato de etilo con trazas de ácido acético al 50%) Intermediario 89 ácido 2-[(4-trifluorometoxifenilsulfañil) metil] entanoico A partir del intermediario 51 (2.00 g) y el 4-trifluorometoxibencenotiol (1.99 g) , como un aceite amarillo pálido (2.78 g, 88%) . TLC Rf 0.50 (hexano/acetato de etilo/ácido acético (200:50:3) ) Intermediario 90 ácido 2- (quinolin-2-ilsulf ñil) etil-5- fenilpentanoico A partir del 2-mercaptoquinolina (256 mg) y el intermediario 52 (0.3 g) como un sólido incoloro (0.3 g, 50%). TLC Rf 0.40 (acetato de etilo) EM 352 [MH+] Intermediario 91 ácido 2- (4- benzoilfenil) sulfanilmetil-4- (3, 3,4-trimetilh.idantoina-l-il) butanoiso A partir del 4-mercaptobenzofenona (0.17 g) y el intermediario 48 (0.20 g) como un sólido blanco (0.20 g, 85%). TLC Rf 0.50 (éter) EM 470 [M+] Intermediario 92 ácido 2- (4-benzoilfenil) sulfanilmetil- 5 - (3 , 3 , 4 - trimetilhidantoina-1-il) entanoico A partir del 4-mercaptobenzofenona (0.34 g) y el intermediario 49 (0.40 g) como un aceite ámbar pálido (0.52 g, 62%) . TLC Rf 0.45 (acetato de etilo) EM 468 [M+] Intermediario 93 ácido 2- (4-benzoilfenil) sulfanilmetil-3-fenilpropanoico A partir del 4-mercaptobenzofenona (0.85 g) y el intermediario 50 (1.34 g) como una goma amarillo pálido (1.01 g, 59%) . TLC Rf 0.60 (éter) Intermediario 94 ácido 2- (4 -metoxifenil) sulfanil-4-pirid-2-il) butanoico A partir del intermediario 55 (1.0 g) y el 4-metoxibencenotiol (0.42 g) como un aceite incoloro (0.25 g, 25%)..

TLC Rf 0.25 (metanol diclorometano al 10%) EM 318 [MH+] Intermediario 95 ácido 2- (4- (4-piridinoil) fenilsulfañil)metil-5-fenilpentanoico A partir del intermediario 24 (1.1 g) y el intermediario 52 (1.4 g) como un sólido blanco (1.62 g, 80%). TLC Rf 0.6 (EtOAc) EM 406 (M+) Intermediario 96 ácido 2- (4- (2-tienoil) fenilsulfanil)metil-5-fenilpentanoiso A partir del intermediario 25 (1.3 g) y el intermediario 52 (1.4 g) como un sólido blanco (1.8 g, 85%) . TLC Rf 0.60 (éter) EM 410 [MH+] Intermediario 97 ácido 2- (4- (4-piridinoil) fenil) sulfanilmetil-5- (3, 3,4-trimetilhidantoina-l-il)pentanoico A partir del intermediario 24 (0.21 g) y el intermediario 49 (0.34 g) como un sólido blanco (0.25 g, 65%). TLC Rf 0.50 (metanol diclorometano al 10%) EM 469 [MH+] Intermediario 98 ácido 2- (4- (2-tienoil) fenil) sulfanilmetil-5- (3,3,4-trimetilhidantoina-l-il) pentanoico A partir del intermediario 25 (0.66 g) y el intermediario 49 (1.0 g) como un sólido blanco (1.3 g, 90%) . TLC Rf 0.70 (EtOAc) Intermediario 99 ácido 2- (4-hidroxifenil) sulfanilmetil-5-fenilpentanoico A partir del 4-mercaptofenol (1.26 g) y el intermediario 52 como un aceite incoloro (3.0 g, 95%). TLC Rf 0.63 (éter) Intermediario 100 ácido 2- ( (quinolin-8-il) sulfanilmetil) 5-fenilpentanoico A partir del 8-quinolina tiol (120 mg) y el intermediario 52 (170 mg) como un sólido incoloro (105 g, 50%) . TLC Rf 0.50 (éter) Intermediario 101 ácido 2-(furan-2-ilmetilsulfañil)metil-5-fenilpentanoico Se agrega tert-butóxido de potasio (415 mg) a una solución agitada de furfuriltiol (0.186) en diclorometano (20 ml) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agita la mezcla por 3 minutos antes de que se agregue una solución del intermediario 37 (500 mg) en diclorometano (5 ml) . Se permite que la mezcla se caliente a temperatura ambiente y se agita por 6 horas antes de que se vacíe en HCl (0.5 M, 100 ml) . Se extrae la mezcla con acetato de etilo (2 x 100 ml) . Se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera y se secan (MgS04) .

Se eliminan el solvente in vacuo para dar el compuesto título como un aceite amarillo (560 mg, 99%) .

TLC Rf 0.3 (hexano acetato de etilo 4:1) Se preparan en forma similar Intermediario 102 ácido 2- (ciclopentilsulfanil)metil-5 - fenilpentanoiso A partir del intermediario 52 (500 mg) y ciclopentanotiol (0.198 ml) como un aceite amarillo pálido (540 mg, 99%) . TLC Rf 0.4 (acetato de etilo hexano 4:1) Intermediario 103 ácido 2- (bencilsulfanilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del bencilmercaptano (0.059 g) y el intermediario 52 (0.128 g) como un aceite incoloro (0.116 g, 78%) . TLC Rf 0.49 (hexano acetato de etilo ácido acético(200:50:3) Intermediario 104 ácido 5-fenil-2- [ (tetrahidropiran-4-ilsulfanil)metil] pentanoico A partir del intermediario 18 (0.40 g) y el intermediario 52 (0.700 g) como un aceite amarillo pálido (0.99 g, 94%) . TLC Rf 0.50 (hexano/dietil éter (1:1)) EM 373 (M+NH4+) Intermediario 105 ácido 2- (2-feniletilsulfanilmetil) -5-fenilpentanoico Se agrega hexametildisilazida de potasio (0.5 M en tolueno, 20 ml) a una solución de fenetil mercaptano (0.7 g) en THF (50 ml) a -78°C y se agita la solución por 10 minutos, después se agrega en gotas una solución del intermediario 52 (1.4 g) en THF (10 ml) y se agita la mezcla por 3 horas, se calienta a temperatura ambiente. Se agrega la mezcla a agua y se lava la solución con dietil éter, se acidifica con ácido acético y se extrae con éter. Se lava la capa de éter con agua y salmuera, se seca y se evapora y se purifica el residuo por cromatografía de columna, eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano para dar el compuesto título (1.30 g, 78%) como un aceite incoloro. TLC Rf 0.3 (acetato de etilo hexano al 20%) Se preparan en forma similar: Intermediario 106 ácido 2- (3-fenilpropilsulfañil)metil-5-fenilpentanoico A partir del fenpropil mercaptano (1.5 g) y el intermediario 52 (2.8 g) como un aceite incoloro (1.6 g, 50%). TLC Rf 0.86 (éter) Intermediario 107 ácido 2- (2-metilpropilpropilsulfanilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del isobutil mercaptano (0.9 g) y el intermediario 52 (2.8 g) como un aceite incoloro (2.6 g, 93%). TLC Rf 0.83 (dietil éter) Intermediario 108 ácido 2- (l-benzoilpiperidina-4-il) sulfanilmetil-5-fenilpentanoico A partir del intermediario 21 (2.0 g) y el intermediario 52 (2.0 g) como un aceite incoloro (1.6 g) . TLC Rf 0.34 (éter) Intermediario 109 ácido 2-((l-tert-butiloxicarbonil) piperidin-4-il) sulfanilmetil-5-fenilpentanoiso A partir del intermediario 61 (4.2 g) y el intermediario 52 (5.2 g) como un aceite incoloro (4.5 g, 53%). TLC Rf 0.3 (éter/hexanos 1:1) Intermediario 110 ácido 2- (4-metoxifenilsulfanilmetil) -5- (metoxi-carbonil) pentanoico Se trata una solución del intermediario 85 (0.5 g) en metanol (10 ml) con ácido 4 -toluensulfónico (16 mg) a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla a 40°C bajo nitrógeno por 2 horas, después se permite enfriar y se elimina el solvente in vacuo. Se fracciona el residuo entre acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml) . Se separa la capa orgánica, se seca en sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el filtrado in vacuo. Se purifica el residuo por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 40% en hexano para dar el compuesto título como un sólido blanco (0.38 g, 72%) . TLC Rf 0.48 (acetato de etilo en hexano al 50%) Intermediario 111 2- (4-bromofenilsulfanilmetil) 5-fenilpentanoato Se trata una solución del intermediario 46 (4.70 g) y 4-bromotiofenol (4.79 g) en tetrahidrofurano (50 ml) con hidróxido de sodio al 10% en agua (4.0 ml) y se calienta llevando a reflujo por 3 horas. Se concentra la mezcla de reacción a un residuo acuoso in vacuo y se fracciona entre dietil éter (250 ml) y agua (150 ml) . Se seca la fase orgánica en sulfato de magnesio, se concentra en sílice in vacuo y se purifica por cromatografía en sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano para dar el compuesto título como un aceite incoloro (6.46 g, 71%). TLC Rf 0.2 (acetato de etilo heptano al 3%) Intermediario 112 3- (4-metoxifenilsulfañil) propanoato Se agrega 4-metoxitiofenol ( .80 g) a una solución agitada de acrilato de metilo (3.08 ml) en diclorometano (60 ml) a 0°C. Se agrega carbonato de potasio (4.72 g) y e permite a la mezcla calentarse a temperatura ambiente durante la noche. Se filtra la mezcla sobre un tapón de Celite® y se elimina el solvente in vacuo para dar el compuesto título como un líquido amarillo (7.70 g, 100%) . TLC Rf 0.3 (acetato de etilo hexano 2:1) Intermediario 113 3- (4-bromofenilsulfañil) propanoato de metilo A partir del 4-bromotiofenol (6.26 g) como un aceite amarillo (8.75 g, 96%). TLC Rf 0.5 (acetato de etilo hexano al 60%) Intermediario 114 3- [4- (clorofenil) fenilsulfanilmetil] -propanoato de metilo Se trata una solución del intermediario 113 (2.80 g) y ácido 4-clorobencenoborónico (1.91 g) en THF (80 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno con dicloro bis (trifenilfosfina) paladio (II) (1.43 g) . Se agrega una solución de carbonato de sodio acuoso (2 M) y se calienta la mezcla llevando a reflujo durante la noche. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se elimina el THf in vacuo. Se disuelve el residuo en dietil éter, se lava con salmuera y se seca (MgS04) . Se elimina el solvente in vacuo y se eluye el residuo de una columna de sílice con dietil éter al 10% en hexano para proporcionar el compuesto título como un sólido blanco (700 mg, 22%) . TLC Rf 0.2 (dietil éter hexano al 5%) EM 323 MNH+4 Se prepara en forma similar Intermediario 115 2- [4- (4-clorofenil) fenilsulfanil)metil] -5-fenilpentanoato A partir del intermediario 111 (5.20 g) y ácido 4-clorobencenoborónico (2.48 g) , como un aceite incoloro (4.07 g, 74%) . TLC Rf 0.3 (dietil éter heptano al 10%) EM 425 MH+ Intermediario 116 ácido 3- (4-bromofenilsulfañil) ropanoico Se trata una solución del intermediario 113 (1.01 g) en THF (15 ml) y agua (5 ml) a 0°C con hidróxido de litio (154 mg) . Se permite que se caliente la mezcla lentamente a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se acidifica la mezcla a pH 5 con ácido cítrico acuoso al 10% y se diluye con agua (75 ml) y acetato de etilo (1000 ml) . Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (100 ml) y se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera y se secan (MgS04) . Se elimina el solvente in vacuo para dar el compuesto título como un sólido blanco (890 mg, 93%) . TLC Rf 0.3 (hexano acetato de etilo 1:2) EM 261 MH+ Se prepara en forma similar Intermediario 117 ácido 3- [4- (slorofenil) fenilsulfañil] propanoico A partir del intermediario 114 (450 mg) , como un sólido blanco (430 mg, 100%) . TLC Rf 0.3 (dietil éter hexano al 10%) EM 244 Intermediario 118 ácido 3- (4-metoxifenil) sulfanilpropanoico A partir del intermediario 112 (5.00 g) , como un sólido blanco (4.4 mg, 94%). TLC Rf 0.4 (hexano acetato de etilo 1:1) EM 330 MNH+4 Intermediario 119 ácido 3- (4- etoxifenilsulfanilmetil) -6-fenilhexanoico A partir del intermediario 8 (240 mg) , como un aceite incoloro (234 mg, 100%). TLC Rf 0.1 (hexano dietil éter 3:1) Intermediario 120 ácido 4- (4-metoxifenilsulfañil) utanoico A partir del intermediario 83 (5.00 g) , como un sólido blanco (4.10 mg, 92%) . TLC Rf 0.1 (hexano dietil éter 3:1) Intermediario 121 ácido 2- [4- (4-clorofenil) fenilsulfanilmetil] 5-fenilpentanoico A partir del intermediario 115 (1.57 g) , como un sólido blanco (1.42 g, 93%) . TLC Rf 0.3 (heptano dietil éter al 10%) EM 428 MNH+4 Ejemplo 1 ácido 2- (4-benzoilfenilsulfinilmetil) -5-fenilpentanoico Se enfría una solución del intermediario 74 (84 mg) en diclorometano (10 ml) a 0°C y se trata con ácido 4-cloroperbenzoico (73 mg) . Se calienta la reacción a temperatura ambiente y se agita por 3 horas . Se concentra la mezcla de reacción en sílice in vacuo y se purifica por cromatografía en sílice eluyendo con ácido acético al 1% y metanol al 1% en diclorometano para dar el compuesto título como un aceite incoloro (42 mg, 48%) . TLC Rf 0.10 (acetato de etilo-hexano al 30%) EM 421 MH+ Se prepara en forma similar Intermediario 122 ácido 3- (4-metoxifenilsulfinil) propanoico A partir del intermediario 118 (1.00 g) , como un sólido blanco (688 mg, 63%) . TLC Rf 0.10 (hexano acetato de etilo 1:2) EM 229 MH+ Ejemplo 2 ácido 2- (4-benzoilfenilsulfonilmetil) -5-ftalimidopentanoico Se trata una solución del intermediario 62 (0.4 g) en metanol (50 ml) a temperatura ambiente con una solución de Oxone® (0.52 g) en agua (10 ml) . Se agita la mezcla por 24 horas y se elimina el solvente orgánico in vacuo. Se diluye el residuo con agua (100 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Se combinan los extractos orgánicos, se lava con salmuera (40 ml) , se seca en sulfato de magnesio y se filtra. Se evapora el filtrado in vacuo y se purifica el residuo por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con metanol al 2% en diclorometano para producir el compuesto título como un sólido blanco (0.37 g, 87%). TLC Rf 0.24 (metanol diclorometano al20%) EM 506 MH+ Se prepara en forma similar Intermediario 123 ácido 3- (4-benzoilfenilsul£onil)propanoiso A partir del intermediario 63 (0.257 g) como un sólido blanco (0.20 g, 69%). TLC Rf 0.3 (acetato de etilo) EM 319 MH+ Ejemplo 3 ácido 2- (4-acetilfenilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del intermediario 64 (0.257 g) como un sólido color crema (0.094 g, 72%). TLC Rf 0.43 (metanol diclorometano al 10%) EM 374 MH+ Intermediario 124 ácido 2- (2-tiazolilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del intermediario 65 (0.125 g) como un aceite incoloro (0.094 g, 67%). TLC Rf 0.4 (metanol diclorometano al 5%) EM 341 MH+ Ejemplo 4 ácido 2-(4-N,N-dimetilcarbamoilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoiso A partir del intermediario 66 (0.289 g) como un aceite incoloro (0.250 g, 83%). TLC Rf 0.36 (metanol diclorometano al 10%) EM 404 MH+ Ejemplo 5 ácido 2- (4-metoxifenillsulfonilmetil) -5-ftalimidopentanoico A partir del intermediario 68 (0.9 g), como un sólido blanco (0.7 g, 72%) . TLC Rf 0.58 (metanol diclorometano al 5%) EM 432 MH+ Ejemplo 6 ácido 2- (4-metoxifenilsulfonilmetil) -4-ftalimidobutanoico A partir del intermediario 69 (0.9 g), como un sólido blanco (0.8 g, 82%) . TLC Rf 0.19 (metanol diclorometano al 4%) EM 418 MH+ Intermediario 125 ácido 3- (4-bro ofenilsulfonil) propanoico A partir del intermediario 116 (260 mg) como un sólido blanco (241 mg, 83%) . TLC Rf 0.3 (hexano acetato de etilo 1:2) EM 294 MH+ Intermediario 126 ácido 3- [4-(slorofenil) fenilsulfonil] ropanoico A partir del intermediario 117 (195 mg) , como un sólido blanco (196 mg, 90%) . TLC Rf 0.2 (dietil éter hexano al 10%) EM 341 MNH+4 Intermediario 127 ácido 3- (4-metoxifenilsulfonil) ropanoico A partir del intermediario 118 (1.00 g) , como un sólido blanco (1.13 g, 98%) . TLC Rf 0.2 (hexano acetato de etilo 1:2) EM 262 MNH+4 Ejemplo 7 ácido 2- (furan-2-ilmetilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del intermediario 101 (560 mg) , como un aceite incoloro (401 mg, 64%) . TLC Rf 0.3 (hexano acetato de etilo 3:1) EM 354 MNH+4 Ejemplo 8 ácido 2- (ciclopentilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del intermediario 102 (540 mg) , como un aceite incoloro (387 mg, 64%) . TLC Rf 0.3 (hexano acetato de etilo 3:1) EM 342 MNH+4 Ejemplo 9 ácido 3- (4 -metoxifenilsulfonilmetil) -6-fenilhexanoico A partir del intermediario 119 (230 mg) , como un aceite incoloro (157 mg, 62%) . TLC Rf 0.2 (hexano acetato de etilo 1:2) EM 394 MNH+4 Ejemplo 10 ácido 2- (4-metoxifenilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del intermediario 67 (0.50 g) como un sólido blanco (0.52 g, 95%). TLC Rf 0.61 (acetato de etilo hexano al 50%) EM 380 MNH+4 Ejemplo 11 ácido 2- (bencilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del intermediario 103 (0.569 g) , como un sólido blanco (0.613 g, 98%). TLC Rf 0.53 (acetato de etilo hexano al 50%) EM 364 MNH+4 Ejemplo 12 ácido 5 -fenil-2 - (fenilsulfonilmetil) pentanoico A partir del intermediario 70 (0.494 g) , como un sólido blanco (0.543 g, 100%). TLC Rf 0.52 (acetato de etilo hexano al 50%) EM 348 MNH+4 Ejemplo 13 ácido 2- (2-metoxibencenosulfonilmetil) -5-feniIpentañoico A partir del intermediario 71 (0.539 g) , como un aceite incoloro (0.561 g, 95%). TLC Rf 0.47 (acetato de etilo hexano al 50%) EM 380 MNH+4 Ejemplo 14 ácido 2- (3 -metoxifenilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoiso A partir del intermediario 72 (0.610 g) , como un aceite incoloro (0.617 g, 92%). TLC Rf 0.58 (acetato de etilo hexano al 50%) EM 380 MNH+4 Intermediario 128 ácido 2- (4- (carbamoilmetiloxi) fenilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del intermediario 73 (0.864 g) , como un sólido blanco (0.653 g, 70%). TLC Rf 0.29 (metanol diclorometano al 5%) EM 423 MNH+4 Ejemplo 15 ácido 2- (4 -benzoilfenilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del intermediario 74 (7.5 g) como un sólido incoloro (7.4 g, 91%) . TLC Rf 0.3 (acetato de etilo hexano 1:1) EM 437 MH+ Ejemplo 16 ácido 2- (pirid-4-ilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del intermediario 75 (0.52 g) como un sólido blanco (0.55 g, 96%) . TLC Rf 0.25 (metanol diclorometano al 5%) EM 334 MH+ Intermediario 129 ácido 2-((4-acetilamino) fenilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del intermediario 78 (0.20 g) como un sólido incoloro (0.12 g, 56%).

TLC Rf 0.3 (acetato de etilo) EM 390 MH+ Intermediario 130 ácido 2- ( (l-metilimidazol-2-il) sulfonilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del intermediario 79 (0.5 g) como un sólido blanco (0.35 g, 64%). TLC Rf 0.2 (metanol diclorometano al 6%) EM 337 MH+ Ejemplo 17 ácido 2- (2 -feniletilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del intermediario 105 (1..35 g) como un sólido blanco (1.40 g, 94%) . TLC Rf 0.5 (dietil éter) EM 361 MH+ Ejemplo 18 ácido 2- ( (2-metilpropil) sulfonilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del intermediario 107 (2.6 g) como un sólido blanco (1.70 g, 59%) . TLC Rf 0.5 (dietil éter hexano al 40%) EM 312 M+ Ejemplo 19 ácido 2- (4-metoxifenilsulfonilmetil) -5-succinimidopentanoico A partir del intermediario 76 (1.56 g) como un sólido blanco (1.4 g, 82%) . TLC Rf 0.15 (acetato de etilo) EM 383 M+ Ejemplo 20 ácido 2- (4-benzoilfenil) sulfonilmetil-5-succinimidopentanoico A partir del intermediario 77 (0.34 g) como un sólido blanco (0.28 g, 78%). TLC Rf 0.2 (acetato de etilo) EM 457 M+ Ejemplo 21 ácido 2- (4-metoxifenilsulfonilmetil) -5- (3,3,4-trimetilhidantoina-1-il) entanoico A partir del intermediario 80 (0.8 g) como un sólido blanco (0.6 g, 70%). TLC Rf 0.4 (metanol diclorometano al 6%) EM 427 MH+ Ejemplo 22 ácido 2- (4-metoxifenilsulfonilmetil) -4- (3,3,4- trimetilhidantoina-1-il) butanoico A partir del intermediario 81 (0.57 g) como un sólido blanco (0.50 g, 79%) . TLC Rf 0.35 (metanol diclorometano al 10%) EM 413 MH+ Ejemplo 23 ácido 2- (4-metoxifenilsulfonilmetil) -3-fenilpropanoiso A partir del intermediario 82 (2.95 g) como un sólido blanco (3.0 g, 90%) . TLC Rf 0.43 (acetato de etilo) EM 334 MH+ Intermediario 131 ácido 4- (4- etoxifenilsulfonil) butanoiso A partir del intermediario 120 (1.00 g) , como un sólido blanco (1.12 g, 98%) . TLC Rf 0.2 (acetato de etilo hexano 2:1) EM 259 MH+ Ejemplo 24 ácido 2- [4- (4-clorofenil) fenilsulfonil) metil] -5-fenilpentanoico A partir del intermediario 121 (1.24 g) , como un sólido blanco (1.01 g, 75%). TLC Rf 0.2 (dietil éter heptano al 10%) EM 443 MH+ Ejemplo 25 ácido 2- [4-metoxifenilsulfonilmetil] pentanoico A partir del intermediario 84 (2.6 g) como un sólido blanco (2.2 g, 74%) . TLC Rf 0.32 (metanol diclorometano al 5%) EM 287 (M+H) Ejemplo 4 ácido 2-(4-N,N-dimetilsarbamoilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del intermediario 66 (0.289 g) como un aceite incoloro (0.250 g, 83%) . TLC Rf 0.36 (metanol diclorometano al 10%) EM 404 MH+ Ejemplo 4 ácido 2- (4-N,N- dimetilcarbamoilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoiso A partir del intermediario 66 (0.289 g) como un aceite incoloro (0.250 g, 83%). TLC Rf 0.36 (metanol diclorometano al 10%) EM 404 MH+ Ejemplo 4 ácido 2-(4-N,N-dimetilcarbamoilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del intermediario 66 (0.289 g) como un aceite incoloro (0.250 g, 83%). TLC Rf 0.36 (metanol diclorometano al 10%) EM 404 MH+ Ejemplo 4 ácido 2-(4-N,N-dimetilcarbamoilsulfonilme il) -5-fenilpentanoico A partir del intermediario 66 (0.289 g) como un aceite incoloro (0.250 g, 83%) . TLC Rf 0.36 (metanol diclorometano al 10%) EM 404 MH+ Intermediario 132 ácido 2- (4-metoxifenilsulfonilmetil) -5- (metoxicarbonil) entanoico A partir del intermediario 110 (0.3 g) , como un sólido blanco (0.2 g, 61%). TLC Rf 0.19 (acetato de etilo en hexano al 50%) EM 345 MH+ Ejemplo 26 ácido 3-metil-2- (4-metoxifenilsulfonilmetil) utanoico A partir del intermediario 86 (3.26 g) como un sólido blanco (2.3 g, 63%). TLC Rf 0.43 (metanol diclorometano al 10%) Intermediario 133 ácido 2- ( (benzoil [1, 3] dioxol-5-il) sulfonilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del intermediario 87 (0.125 g) como un aceite incoloro (3.4 g, 81%). TLC Rf 0.48 (metanol diclorometano al 10%) Ejemplo 27 ácido 2-[(4-trifluorometoxifenilsulfonil)metil] -5- (1,5,5-trimetilhidantoin-3-il)pentanoico A partir del intermediario 88 (0.47 g) como un sólido blanco (0.49 g, 96%). TLC Rf 0.43 (hexano acetato de etilo (1:2) con trazas de ácido acético) EM 481 MH+ Ejemplo 28 ácido 2-[(4-trifluorometoxifenilsulfonil)metil] entanoico A partir del intermediario 89 (2.77 g) como un sólido blanco (2.79 g, 91%). TLC Rf 0.73 (hexano/acetato de etilo al 50% con trazas de ácido acético) EM 359 (M+NH+4) Intermediario 134 ácido 5-fenil-2- ( (tetrahidropiran-4-ilsulfonil) metil) pentanoico A partir del intermediario 104 (0.99 g) , como un sólido blanco céreo (0.62 g, 57%) . TLC Rf 0.10 (acetato de etilo/hexano/ácido acético (49:49:2) ) Ejemplo 29 ácido 2- ( (quinolin-2-il) sulfonilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del intermediario 90 (0.2 g) como una goma amarilla pálido (0.10 g) . TLC Rf 0.53 (EtOAc-hexano al 60%) EM 384 (MH+) Ejemplo 30 ácido 2- (4-benzoilfenil) sulfonilmetil-4- (3,3 , 4- trimetilhidantoina-1-il) butanoico A partir del intermediario 91 (0.3 g) como un sólido blanco (0.20 g, 66%). TLC Rf 0.54 (metanol diclorometano al 10%) EM 486 (M+) Ejemplo 31 ácido 2- (4-benzoilfenil) sulfonilmetil-5-(3, 3, 4 -tri etilhidantoin-1-il) entanoico A partir del intermediario 92 (0.6 g) como un sólido blanco (0.250 g, 40%) . TLC Rf 0.50 (metanol diclorometano al 10%) EM 500 M+ Ejemplo 32 ácido 2- ( (4-benzoilfenilsulfonil) metil) -3-fenilpropanoico A partir del intermediario 93 (1.10 g) como un sólido blanco (0.80 g, 60%). TLC Rf 0.60 (metanol diclorometano al 10%) EM 408 M+ Intermediario 135 ácido 2- ( (l-benzoilpiperidina-4-il) sulfonilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del intermediario 108 (1.6 g) como un sólido blanco (1.05 g, 26%) . TLC Rf 0.57 (EtOAc) EM 443 M+ Ejemplo 33 ácido 2- ( (4-metoxifenil) sulfonilmetil) -4- (2 -piridil) butanoico A partir del intermediario 94 (0.25 g) , como un sólido blanco (0.26 g, 100%). TLC Rf 0.22 (metanol diclorometano al 10%) EM 350 MH+ Intermediario 136 ácido 2- (4- (4-piridinoil) fenilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del intermediario 95 (1.62 g) como un sólido blanco (1.20 g, 65%) . TLC Rf 0.65 (metanol diclorometano al 10%) EM Ejemplo 137 ácido 2- (4- (2-tienoil) fenilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del intermediario 96 (1.8 g) como un sólido blanco (1.60 g, 80%) .

TLC Rf 0.60 (metanol diclorometano al 10%) EM 442 M+ Ejemplo 138 ácido 2- (4- (4-piridinoil) fenilsulfonilmetil) -5- (3, 3,4-trimetilhidantoin-l-il) entanoico A partir del intermediario 97 (0.25 g) , como un sólido blanco (0.12 g, 50%). TLC Rf 0.45 (EtOAc) EM 502 MH+ Intermediario 139 ácido 2- (4- (2-tienoil) fenilsulfonilmetil) -5- (3, 3,4-trimetilhidantoin-l-il) pentanoico A partir del intermediario 98 (1.3 g) , como un sólido blanco (1.2 g, 85%) . TLC Rf 0.45 (EtOAc) EM 506 M+ Intermediario 140 ácido 2-((4-hidroxifenil) sulfonilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del intermediario 99 (3.0 g) como un sólido blanco (3.1 g, 95%) . TLC Rf 0.30 (EtOAc) EM 348 M+ Ejemplo 34 ácido 2- ( (quinolin-8-il) sulfonilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del intermediario 100 (100 mg) como un sólido blanco (60 mg, 55%) . TLC Rf 0.30 (EtOAc) EM 391 M+ Ejemplo 35 ácido 2- (3-fenilpropilsulfonil)metil-5-fenilpentanoico A partir del intermediario 106 (1.6 g) , como un sólido incoloro (1.45 g, 90%). TLC Rf 0.75 (éter) EM 374 MH+ Intermediario 141 ácido 4-metoxi-l- (2-feniletilsulfonil) benceno A partir del intermediario 26 (8.9 g), como un sólido blanco (10.0 g, 100%). TLC Rf 0.75 (éter) Ejemplo 36 ácido 3- (4-metoxibencensulfonil) -4-fenilbutanoico Se agrega n-butillitio (12.5 mmoles) a una solución del intermediario 141 (2.75 g) en THF a -78°C y se agita la solución por 4 horas a esa temperatura, después se agrega una solución de bromoacetato de litio (10 mmoles) en gotas. Se agita la mezcla a -78°C por 3 horas, después se calienta a temperatura ambiente, se detiene con HCl acuoso diluido y se evapora in vacuo. Se disuelve el residuo en NaOH diluido, se lava con éter, se acidifica con HCl acuoso y se extrae con acetato de etilo. Se combinan los extractos del acetato de etilo, se lavan con agua, se secan y se evaporan y se purifica el residuo por cromatografía de columna rápida, eluyendo con EtOAc al 40% en hexano, para dar el compuesto título como un sólido incoloro (150 mg, 7%) . TLC Rf 0.40 (EtOAc/hexano al 40%) Intermediario 142 ácido 2-((l-tert-butiloxicarbonilpiperidin-4-il) sulfonilmetil) -5-fenilpentanoico Se agrega Oxone® (13 g) a una solución del intermediario 109 (4.5 g) y acetato de sodio (5 g) en metanol 200 ml) y agua (50 ml) a temperatura ambiente y se agita la mezcla por 18 horas, después se evapora, se diluye con agua y se recolecta el producto por filtración para dar el compuesto título como un sólido blanco (3.50 g, 75%) . TLC Rf 0.35 (EtOAc) EM 439 MH+ Intermediario 143 2- ( (pirrolidin-1-il) sulfonilmetil) -5-fenilpentanoato Se agrega pirrolidina (0.2 ml) a una solución del intermediario 58 (0.7 g) y trietilamina (0.5 ml) en diclorometano (20 ml) a -10°C y se agita la solución por 18 horas, después se lava con agua, bicarbonato de sodio y HCl 0.5 M. Se seca el solvente y se evapora y se purifica el residuo por cromatografía por columna rápida, eluyendo con éter/hexanos al 40%, para dar el compuesto título como un aceite incoloro (0.16 g, 25%) .

TLC Rf 0.28 (éter/hexanos al 40%) Intermediario 144 ácido 2- ( (pirrolidin-1-il) sulfonilmetil) -5-fenilpentanoico Se agrega hidróxido de litio (100 mg) a una solución del éster intermediario 143 (0.16 g) en metanol (5 ml) THF (10 ml) y agua (5 ml) y se agita la solución por 6 horas, después se evapora in vacuo y se disuelve el residuo en agua. Se lava la solución acuosa con éter, después se acidifica con ácido cítrico y se extrae con diclorometano. Se combinan los extractos de diclorometano y se lavan con agua, se secan y se evaporan para dar el producto sin purificar. Se purifica este material por cromatografía por columna rápida, eluyendo con éter/hexanos al 60%, para dar el compuesto título como un aceite incoloro (60 mg,403%). TLC Rf 0.40 (éter/hexanos al 60%) Ejemplo 37 ácido 2- (4-benzoilfenilsulfonilmetil) -5-ftalimidopentanoico N-hidroxiamida Se trata una solución del ejemplo 2 (0.1 g) en THf anhidro (10 ml) a temperatura ambiente con 0- (tert-butildimetilsilil) hidroxilamina (0.032 g) y clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.042 g) . Se agita la mezcla por 24 horas y se elimina el solvente orgánico in vacuo. Se fracciona el residuo entre agua (30 ml) y acetato de etilo (50 ml) . Se lavan los extractos orgánicos con salmuera (40 ml) , se secan en sulfato de magnesio y se filtran. Se evapora el filtrado in vacuo y se disuelve el residuo en THF (10 ml) . Se trata la solución a 0°C con una solución 1.0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1.0 ml) y se agita por 1 hora. Se elimina el solvente in vacuo y se fracciona el residuo entre acetato de etilo (50 ml) y agua (40 ml) . Se lava la capa orgánica con salmuera (20 ml) , se seca en sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el filtrado in vacuo. Se purifica el residuo por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con metanol al 2% en diclorometano para producir el compuesto título como un sólido blanco (0.06 g, 58%) . TLC Rf 0.74 (acetato de etilo) EM 521 MH+ Se preparan en forma similar: Ejemplo 38 ácido 3- (4 -benzoilfenilsulfonil) ropanoxso N-hidroxiamida A partir del intermediario 123 (0.158 g) como un sólido blanco (0.032 g, 20%). TLC Rf 0.15 (metanol diclorometano al 5%) EM 334 MH+ Ejemplo 39 ácido 2- (4-acetilfenilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 3 (0.080 g) como un sólido blanco (0.022 g, 30%). TLC Rf 0.36 (metanol diclorometano al 5%) EM 389 MH+ Ejemplo 40 ácido 2- (tiazol-2-ilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico N-hidroxiamida A partir del intermediario 124 (0.125 g) como un semisólido aceitoso (0.023 g, 26%). TLC Rf 0.3 (metanol diclorometano al 5%) EM 354 MH+ Ejemplo 41 ácido 2- (4-N,N-dimetilcarbamoilfenilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 4 (0.232 g) como un sólido blanco (0.046 g, 25%). TLC Rf 0.49 (metanol diclorometano al 10%) EM 419 MH+ Ejemplo 42 ácido 2- (4-metoxifenilsulfonilmetil) -5-ftalimidopentanoico N-hidroxiamida A partir del intermediario 5 (0.35 g), como un sólido blanco (0.12 g, 43%) . TLC Rf 0.52 (metanol diclorometano al 5%) EM 447 MH+ Ejemplo 43 ácido 2- (4-metoxifenilsulfonilmetil) -4-ftalimidobutanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 6 (0.3 g) , como un sólido blanco (0.11 g, 35%) . TLC f 0.48 (metanol diclorometano al 5%) EM 433 MH+ Ejemplo 44 ácido 3- (4-bromofenilsulfonil) ropanoico N-hid oxiamida A partir del intermediario 125 (130 mg) como un sólido blanco (87 mg, 64%) . TLC Rf 0.1 (hexano acetato de etilo 1:2) EM 310 MH" Ejemplo 45 ácido 3- [4- (clorofenil) fenilsulfonil] propanoico N-hidroxiamida A partir del intermediario 126 (123 mg) , como un sólido blanco (39 g, 30%) . TLC Rf 0.1 (dietil éter hexano al 10%) EM 341 MH+ Ejemplo 46 ácido 3- (4-metoxifenilsulfonxDpropanoiso N-hidroxiamida A partir del intermediario 127 (764 mg) , como un sólido blanco (100 mg, 12%) . TLC Rf 0.1 (hexano acetato de etilo 1:2) EM 277 MNH+ Ejemplo 47 ácido 3- (4-metoxifenilsulfinil) ropanoico N-hidroxiamida A partir del intermediario 122 (200 mg) , como un aceite incoloro (32 mg, 15%) . TLC Rf 0.1 (hexano acetato de etilo 1:1) EM 261 MNH+ Ejemplo 48 ácido 2- [ (4-benzoilfenil) sulfinilmetil] -5- fenilpentanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 1 (450 mg) , como un sólido blanco (42 mg, 9%) . TLC Rf 0.3 (acetato de etilo) EM 436 MH+ Ejemplo 49 ácido 2- (furan-2-ilmetilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 7 (350 mg) , como un aceite incoloro (228 mg, 62%) . TLC Rf 0.4 (hexano acetato de etilo 1:2) EM 369 MNH+ Ejemplo 50 ácido 2- (ciclopentilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 8 (342 mg) , como un aceite incoloro (265 g, 75%) . TLC Rf 0.2 (hexano acetato de etilo 1:2) EM 357 MNH+ Ejemplo 51 ácido 3- (4-metoxifenilsulfonilmetil) -6-fenilhexanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 9 (135 mg) , como un aceite incoloro (86 mg, 61%) . TLC Rf 0.2 (hexano acetato de etilo 1:2) EM 392 MH+ Ejemplo 52 ácido 2- (fenilmetilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 11 (0.559 g) como un sólido blanco (0.500 g, 86%). TLC Rf 0.41 (acetato de etilo hexano (2:1)) EM 362 MH+ Ejemplo 53 ácido 2 -fenil-2- (fenilsulfonilmetil) pentanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 12 (0.478 g) , como un sólido blanco (0.394 g, 79%) . TLC Rf 0.51 (acetato de etilo hexano (2:1)) EM 348 MH+ Ejemplo 54 ácido 2- (2 -metoxifenilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 13 (0.547 g) , como un sólido blanco (0.392 g, 69%) . TLC Rf 0.25 (acetato de etilo hexano (2:1)) EM 378 MH+ Ejemplo 55 ácido 2- (3-metoxifenilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 14 (0.636 g) , como un sólido blanco (0.460 g, 70%). TLC Rf 0.48 (acetato de etilo hexano (2:1)) EM 378 MH+ Ejemplo 56 ácido 2- (4- (4-clorofenil) fenilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 24 (0.511 g) , como un sólido blanco (0.348 g, 66%) . TLC Rf 0.61 (acetato de etilo hexano (2:1)) EM 459, 461 (M-0+NH+4) Ejemplo 57 ácido 2- (4- (carbamoilmetiloxi) bencenosulfonimetil) -5-fenilpentanoico N-hidroxiamida A partir del intermediario 128 (0.297 g) como un sólido blanco (0.049 g, 16%). TLC Rf 0.18 (acetato de etilo) EM 422 M-0+NH+4 Ejemplo 58 ácido 2- (4-benzoilfenilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 15 (7.4 g) como un sólido incoloro (3.80 g, 50%). TLC Rf 0.42 (metanol diclorometano al 10%) EM 452 MH+ Ejemplo 59 ácido 2- (4-metoxifenilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 10 (0.425 g) como un sólido blanco (0.185 g, 40%). TLC Rf 0.31 (acetato de etilo hexano (2:1)) EM 378 MH+ Ejemplo 60 ácido 2- (pirid-4-ilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 16 (0.23 g) , como un sólido incoloro (0.2 g, 80%). TLC Rf 0.2 (metanol diclorometano al 5%) EM 337 MH+ Ejemplo 61 ácido 2- (4-acetilaminofenilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico N-hidroxiamida A partir del intermediario 129 (0.12 g) como un sólido beige (0.04 g, 32%). TLC Rf 0.2 (metanol diclorometano al 5%) EM 406 MH+ Ejemplo 62 ácido 2- (l-metilimidazol-2-ilsulfonilmetil) -5- fenilpentanoico N-hidroxiamida A partir del intermediario 130 (0.20 g) como un sólido blanco (0.06 g, 31%). TLC Rf 0.35 (metanol diclorometano al 10%) EM 352 MH+ Ejemplo 63 ácido 2- (2-feniletil) sulfonilmetil) -5-fenilpentanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 17 (0.50 g) como un polvo blanco (0.23 g, 42%) . TLC Rf 0.4 (dietil éter) EM 376 MH+ Ejemplo 64 ácido 2- (2-metilpropil) sulfonilmetil-5-fenilpentanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 18 (1.7 g) como un sólido blanco (0.85 g, 47%) .

TLC Rf 0.32 (dietil éter) EM 328 MH+ Ejemplo 65 ácido 2- (4-metoxifenilsulfonilmetil-5-succinimidopentanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 19 (1.15 g) como un sólido blanco (0.90 g, 74%) . TLC Rf 0.35 (metanol diclorometano al 10%) EM 398 M+ Ejemplo66 ácido 2- (4-benzoilfenil) sulfonilmetil-5-succinimidopentanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 20 (0.26 g) como un sólido blanco (0.22 g, 79%) . TLC Rf 0.45 (metanol diclorometano al 10%) EM 471 M+ Ejemplo 67 ácido 2- (4-metoxifenilsulfonilmetil-5- (3,3,4-trimetilhidantoina-1-il) pentanoiso N-hidroxiamida A partir del ejemplo 21 (0.6 g) como un sólido blanco (0.45 g, 70%) . TLC Rf 0.55 (metanol diclorometano al 10%) EM 442 MH+ Ejemplo 68 ácido 2- (4-metoxifenilsulfonilmetil-4-(3, 3, 4 -trimetilhidantoin-1-il) butanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 22 (0.42 g) como un sólido blanco (0.22 g, 53%) . TLC Rf 0.32 (metanol diclorometano al 10%) EM 428 MH+ Ejemplo 69 ácido 2- (4-metoxifenilsulfonilmetil) -3-fenilpropanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 23 (1.7 g) como un sólido blanco (1.4 g, 78%) . TLC Rf 0.55 (metanol diclorometano al 10%) EM 349 M+ Ejemplo 70 ácido 4- (4 -metoxifenilsulfonil) butanoico N-hidroxiamida A partir del intermediario 131 (500 g) , como un sólido blanco (210 g, 40%) . TLC Rf 0.1 (hexano acetato de etilo 1:2) EM 291 MNH+4 Ejemplo 71 ácido 2- [4-metoxifenilsulfonilmetil] pentanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 25 (500 g) , como un sólido blanco (390 g, 73%) . TLC Rf 0.29 (metanol diclorometano al 5%) EM 302 MH+ Ejemplo 72 ácido 2- (4-metoxifenilsulfonilmetil) -5- (metoxisarbonil) pentanoico N-hidroxiamida A partir del intermediario 132 (0.2 g) , como un sólido blanco (0.08 g, 38%). TLC Rf 0.45 (metanol diclorometano al 10%) EM 360 MH+ Ejemplo 73 ácido 2- (4-metoxifenilsulfonilmetil) -3-metilbutanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 26 (2.2 g) , como un sólido blanco (0.46 g, 34%) . TLC Rf 0.2 (metanol diclorometano al 10%) EM 302 MH+ Ejemplo 74 ácido 2- ( (benzo [1, 3] dioxol-5-il) sulfanilmetil) -5-fenilpentanoico N-hidroxiamida A partir del intermediario 133 como un sólido oscuro (1.636 g, 70%) . TLC Rf 0.36 (metanol diclorometano al 10%) EM 392 MH+ Ejemplo 75 ácido 2-((4-trifluorometoxifenilsulfonil) metil) -5- (1, 5, 5-trimetilhidantoin-3-il) pentanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 27 (0.46 g) , como un sólido blanco (0.36 g, 77%) . TLC Rf 0.16 (acetato de etilo/hexano (3:1) con trazas de ácido acético) EM 496 MH+ Ejemplo 76 ácido 2-((4-trifluorometoxibencenosulfonilmetil) pentanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 28 (2.70 g) , como un sólido blanco (2.09 g, 74%) . TLC Rf 0.53 (metanol diclorometano al 10%) EM 373 M+NH+4 Ejemplo 77 ácido 5-fenil-2- ( (tetrahidropiran-4-ilsulfonil) etil) pentanoico N-hidroxiamida A partir del intermediario 134 (0.60 g) , como un sólido blanco (0.40 g, 65%). TLC Rf 0.20 (acetato de etilo/hexano (5:1) con trazas de ácido acético) EM 373 M+NH+4 Ejemplo 78 ácido 2- ( (quinolin-2-il) sulfonilmetil) -5-fenilpentanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 29 (100 mg) , como un sólido amarillo pálido (0.046 g, 42%). TLC Rf 0.5 (metanol diclorometano al 6%) EM 396 MH+ Ejemplo 79 ácido 2- (4-benzoilfenil) sulfonilmetil-4- (3,3,4- trimetilhidantoin-1-il) utanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 30 (0.27 g) como un sólido blanco (0.20 g, 80%) . TLC Rf 0.55 (metanol diclorometano al 6%) EM 501 M+ Ejemplo 80 ácido 2- ( (4-benzoilfenil) sulfonilmetil) -5-(3, 3, 4-trimetilhidantoina-1-il) pentanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 31 (0.25 g) como un sólido blanco (0.20 g) . TLC Rf 0.50 (metanol diclorometano al 6%) EM 515 M+ Ejemplo 81 ácido 2- ( (4-benzoilfenil) sulfonilmetil) -3-fenilpropanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 32 (0.80 g) , como un sólido blanco (0.43 g, 50%). TLC Rf 0.43 (metanol diclorometano al 10%) EM 423 M+ Ejemplo 82 ácido 2- ( (l-benzoilpiperidina-4-il) sulfonilmetil) -5-fenilpentanoico N-hidroxiamida A partir del intermediario 135 (1.05 g) como un sólido blanco (0.85 g, 80%). TLC Rf 0.43 (metanol diclorometano al 7%) EM 458 M+ Ejemplo 83 ácido 2-((l-tert-butiloxisarbonilpiperidin-4-il) sulfonilmetil) -5-fenilpentanoico N-hidroxiamida A partir del intermediario 142 (3.5 g) , como una espuma blanca (0.240 g, 66%). TLC Rf 0.7 (metanol diclorometano al 7%) EM 454 MH+ Ejemplo 84 ácido 2- (4-metoxifenil) sulfonilmetil) -4-(pirid-2-il) butanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 33 (0.26 g) , como un sólido blanco (0.20 g, 75%) . TLC Rf 0.5 (metanol diclorometano al 10%) EM 365 MH+ Ejemplo 85 ácido 2-((4-piridinoilfenil) sulfonilmetil) -5-fenilpentanoico N-hidroxiamida A partir del intermediario 136 (1.08 g) , como un sólido blanco (0.75 g, 67%). TLC Rf 0.40 (metanol diclorometano al 7%) EM 453 MH+ Ejemplo 86 ácido 2- (4- (2 -tienoil) fenilsulfonilmetil) -5- fenilpentanoico N-hidroxiamida A partir del intermediario 137 (1.4 g) como un sólido blanco (0.850 g, 57%). TLC Rf 0.63 (metanol diclorometano al 10%) EM 457 M+ Ejemplo 87 ácido 2- ((4- (4-piridinoil) fenil) sulfonilmetil) -5- (3, 3,4-t imetilhidantoin-l-il) pentanoico N-hidroxiamida A partir del intermediario 138 (0.10 g) , como un sólido blanco (0.025 g, 26%). TLC Rf 0.60 (metanol diclorometano al 10%) EM 517 MH+ Ejemplo 88 ácido 2- ((4- (2-tienoil) fenil) sulfonilmetil) 5- (3, 3,4-trimetilhidantoin-l-il) pentanoico N-hidroxiamida A partir del intermediario 139 (1.2 g) , como un sólido blanco (0.66 g, 60%) .

TLC Rf 0.52 (metanol diclorometano al 7%) EM 521 M+ Ejemplo 89 ácido 2- ( (4-hidroxifenil) sulfonilmetil) -5-fenilpentanoico N-hidroxiamida A partir del intermediario 140 (0.35 g) , como un sólido blanco (0.20 g, 60%). TLC Rf 0.40 (metanol diclorometano al 7%) EM 363 M+ Ejemplo 90 ácido 2- ( (pirrolidin-1-il) sulfonilmetil) -5- fenilpentanoico N-hidroxiamida A partir del intermediario 144 (60 mg) como un sólido incoloro (30 mg,503%). TLC Rf 0.40 (metanol diclorometano al 7%) EM 340 MH+ Ejemplo 91 ácido 2- ( (quinolin-8-il) sulfonilmetil) -5-fenilpentanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 34 (60 mg) como un sólido blanco (20 mg, 30%) . TLC Rf 0.30 (metanol diclorometano al 5%) EM 396 MH+ Ejemplo 92 ácido 3- (4-metoxifenxlsulfonil) -4-fenilbutanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 36 (100 mg) , como un sólido blanco (60 mg, 60%) . TLC Rf 0.30 (metanol diclorometano al 6%) EM 348 M+ Ejemplo 93 ácido 2- (3-fenilpropilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 35 (1.45 g) , como un sólido blanco (1.35 g, 90%) . TLC Rf 0.42 (metanol diclorometano al 5%) EM 389 M+ Ejemplo 94 ácido 3- (4-clorofenilsulfonil) butanoico N-hidroxiamida A partir del ácido 3- (4-clorofenilsulfonil) butanoico (2.63 g) , como un sólido incoloro (1.00 g, 37%). TLC Rf 0.37 (metanol diclorometano al 5%) EM 277 MH+ Ejemplo 95 ácido 2- (4-metoxifenilsulfanil) -5-fenilpentanoico N-hidroxiamida A partir del intermediario 67 (0.53 g) como un sólido incoloro (0.17 g, 31%). TLC Rf 0.25 (metanol diclorometano al 5%) EM 345 M+ Ejemplo 96 ácido 5-fenil-2- (4- (fenilmetil) fenilsulfonilmetil) pentanoiso N-hidroxiamida Se mantiene el ejemplo 58 (0.203 g) y trietilsilano (0.42 ml) en reflujo en ácido trifluoroacético (10 ml) por 30 minutos. Se elimina el solvente in vacuo, y se tritura el residuo con hexano (dos veces) para dejar, después de un secado por vacío, un sólido rojo (0.253 g) . Se purifica entonces el producto rojo sin purificar por cromatografía en sílice, con metanol/diclorometano al 4% como eluyente recolectando las fracciones a Rf 0.27 para dar un sólido blanco. Purificación adicional por columna del sólido blanco con metanol/diclorometano al 2% como eluyente recolectando a Rf 0.14 proporciona un sólido blanco (0.10 g) . Con el fin de eliminar trazas residuales del ácido hidroxámico de partida, se purifica adicionalmente el residuo como sigue: se suspende la 2, 4 -dinitrofeninlhidrazina (0.15 g) en metanol y se trata con ácido csulfúrico concentrado (0.3 ml) , y se filtra la mezcla calienta. Se agrega a esto una solución del producto purificado de la columna en metanol (3 ml) , y se calienta la mezcla brevemente. Se agrega acetona (1 ml) y se deja que la mezcla cristalice. Se eliminan entonces los sólidos por filtración, y se diluye el residuo obtenido por concentración del filtrado con agua (20 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 30 ml) . Se lavan entonces los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 10 ml) , salmuera (10 ml) , se secan (MgS04) y se evaporan in vacuo. La purificación del aceite rojo por cromatografía en sílice, con metanol/diclorometano al 4% como eluyente, proporciona el compuesto título commo un sólido anaranjado pálido (0.061 g, 31%). TLC Rf 0.29 (metanol diclorometano al 4%) EM 439 M-0+NH+4 Ejemplo 97 trifluoroacetato de ácido 2- ( (piperidin-4-il) sulfonilmetil) -5-fenilpentanoico N-hidroxiamida Se agrega ácido trifluoroácetico (20 ml) a una solución del ácido del ejemplo 83 (2.4 g) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente y se agita la solución por 2 horas, después se evapora in vacuo y se forma una mezcla azeotrópica del residuo con tolueno (2 x 50 ml) . El sólido resultante es entonces precipitado a partir del metanol por adición de éter para dar el compuesto título (1.54 g, 65%) . TLC Rf 0.25 (metanol diclorometano al 10% 2% NH4OH) EM 323 MH+ Ejemplo 98 ácido 2- ( (l-bencilpiperidin-4-il) sulfonilmetil) -5-fenilpentanoico N-hidroxiamida Se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (0.22 g) a una solución del ejemplo 97 (0.23 g) , trietilamina (60 mg) y benzaldehido (106 mg) en una mezcla de diclorometano (10 ml) y metanol (2 ml) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente por 6 horas, después se evapora in vacuo y se fracciona el residuo entre agua y diclorometano. Se lava el solvente orgánico con agua, se seca y se evapora y se purifica el residuo por cromatografía eluyendo con MeOH al 6% en diclorometano y NH40H al 1% para dar el compuesto título como un sólido blanco (60 mg, 25%) . TLC Rf 0.35 (metanol/diclorometano al 6% 1% NH40H) EM 445 MH+ se prepara en forma similar: Ejemplo 99 ácido 2- ( (1- (4-sianobencil)piperidin-4-il) sulfonilmetil) -5-fenilpentanoico N-hidroxiamida A partir del ejemplo 97 (0.23 g) y cianobenzaldehido (65 mg) como un sólido blanco (35 mg, 14%) . TLC Rf 0.40 (metanol diclorometano al 6%) EM 470 MH+ Intermediario 145 ácido 2-((4-hidroxifenil) sulfonilmetil) -5-fenilpentanoico N-tert-butiloxiamida Se agrega EDC (2.0 g) a una solución del intermediario 140 (3.5 g) , trietilamina (1.0 g) y clorhidrato de O-tert-butilhidroxilamina (1.3 g) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente y se agita la mezcla por 18 horas. Se lava entonces la mezcla con agua, HCl 1 M y bicarbonato de sodio saturado, se seca y se evapora para dar el compuesto título como un sólido incoloro (4.0 g, 95%) . TLC Rf 0.46 (éter) Intermediario 146 ácido 2-((4-benciloxifenil) sulfonilmetil) -5-fenilpentanoiso N-tert-butiloxiamida Se agrega bromuro de bencilo (0.16 g) a una suspensión del intermediario 145 (0.421 g) y carbonato de cesio (0.33 g) en DMF (10 ml) y se agita la mezcla por 18 horas a temperatura ambiente, después se agrega al agua y se extrae con éter. Se lava el solvente con agua y salmuera, se seca y se evapora. Se purifica el residuo por cromatografía de columna rápida, eluyendo con éter, para dar el compuesto título como un aceite incoloro (0.25 g, 50%). TLC Rf 0.70 (éter) Se prepara en forma similar Intermediario 147 ácido 2- (4- (1-metilet-l-iloxi) fenilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico N-tert-butiloxiamida A partir del intermediario 145 (0.42 g) como un aceite incoloro (0.35 g, 80%) . TLC Rf 0.65 (éter) Intermediario 148 ácido 2-((4-butiloxi) fenilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico N-tert-butiloxiamida A partir del intermediario 145 (0.42 g) como un sólido incoloro (0.40 g, 90%). TLC Rf 0.75 (éter) Intermediario 149 ácido 2-((4-cialopentiloxi) fenilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico N-tert-butiloxiamida A partir del intermediario 145 (0.42 g) como un aceite incoloro (0.40 g, 90%). TLC Rf 0.68 (éter) Intermediario 150 ácido 2- (4- (4-cianobenciloxi) fenilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoiso N-tert-butiloxiamida A partir del intermediario 145 (0.42 g) , como un aceite incoloro (0.35 g, 75%) . TLC Rf 0.63 (éter) Ejemplo 100 ácido 2-((4-benciloxifenil) sulfonilmetil) -5-fenilpentanoico N-hidroxiamida Se agita una solución del intermediario 146 (0.17 g) en TFA (10 ml) y diclorometano (10 ml) durante la noche y después se evapora in vacuo. Se forma una mezcla azeotrópica del residuo con tolueno después se purifica por cromatografía de columna rápida, eluyendo con MeOH/diclorometano, para dar el compuesto título como un sólido incoloro (0.06 g, 40%) . TLC Rf 0.45 (metanol diclorometano al 5%) EM 453 M+ Ejemplo 101 ácido 2- (4- (1-metilet-l-iloxi) fenilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico N-hidroxiamida A partir del intermediario 147 (0.35 g) como un sólido blanco (0.20 g, 48%). TLC Rf 0.25 (metanol diclorometano al 5%) EM 405 M+ Ejemplo 102 ácido 2- ( (4-butiloxi) fenilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico A partir del intermediario 148 (0.40 g) como un sólido blanco (0.20 g, 45%).

TLC Rf 0.30 (metanol diclorometano al 5%) EM 419 M+ Ejemplo 103 ácido 2-((4-ciclopentiloxifenil) sulfonilmetil) -5-fenilpentanoico N-hidroxiamida A partir del intermediario 149 (0.40 g) como un sólido blanco (0.15 g, 33%). TLC Rf 0.30 (metanol diclorometano al 5%) EM 431 M+ Ejemplo 104 ácido 2- (4- (4-cianobenciloxi) fenilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoico N-hidroxiamil50 A partir del intermediario 66 (0.25 g) como un sólido incoloro (0.265 g, 100%). TLC Rf 0.25 (metanol diclorometano al 6%) EM 469 M+ Ejemplo 105 ácido 2- ( (4- (1-hidroxi-l-fenilmetil) fenil) sulfonilmetil) -5-fenilpentanoico N-hidroxiamida Se agrega borohidruro de sodio a una solución del ejemplo 58 (0.45 g) en MeOH (100 ml) y se agita la solución por 2 horas, después se evapora y se disuelve el residuo en agua, se acidifica con ácido cítrico y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con salmuera, se seca y se evapora para dar el producto sin purificar, el cual se purifica por cromatografía de columna, eluyendo con MeOH al 7% en diclorometano para dar el compuesto título como un sólido blanco (0.43 g, 95%). TLC Rf 0.53 (metanol diclorometano a710%) EM 454 M+ Ejemplo 106 clorhidrato de ácido 2- (pirid-4-ilsulfonilmetil) -5-fenilpentanoiso N-hidroxiamida Se disuelve el ejemplo 60 en diclorometano y se trata con HCl 1 M en exceso en dietil éter y después se evapora para dar el compuesto título (0.20 g) como un sólido amarillo pálido. Ejemplo 107 ácido 4- [4- (metoxicarbonil)metoxi-3 , 5-dimetilfenil] -2-metil-1 (2H) f alazinona Se agrega el intermediario 60 (1.40 g) a una suspensión de hidruro de sodio (0.24 g) en DMF (30 ml) a 0°C. Después de agitar por 30 minutos, se agrega bromoacetato de metilo (1.15 g) y se agita la mezcla por 18 horas. Se agrega agua (90 ml) y se recolecta el precipitado resultante por filtración y se seca in vacuo para proporcionar el compuesto título como un sólido blanco (1.54 g) . EM 353 MH+ Ejemplo 108 4- [4- (carboxi) etoxi-3, 5-dimetilfenil] -2-metil-1 (2H) ftalazinona Se agrega hidróxido de litio (0.22 g) a una solución del ejemplo 107 (1.52 g) en tetrahidrofurnao acuoso (1:150 ml) y se agita la reacción por 18 horas, se concentra la mezcla in vacuo y se acidifica la suspensión residual con ácido clorhídrico al 10%. Se recolecta el precipitado resultante para dar el compuesto título como un sólido blanco (1.36 g) . EM 338 MH+ Ejemplo 109 4- [4- (hidroxiaminocarbonil)metoxi-3, 5-dimetilfenil] -2 -metil-1 (2H) ftalazinona Se trata una solución del ejemplo 1008 (1.15 g) en diclorometano (30 ml) a 0°C con trietilamina (0.52 g) seguido por cloroformiato de isopropenilo (0.41 g) , y se agita la mezcla por 1 h. Se agrega entonces o-tert-butildimetilsililhidroxilamina (0.50 g) y se agita la mezcla por una 18 horas adicionales. Se lava la mezcla de reacción con ácido cítrico al 10%, bicarbonato de sodio saturado (20 ml) y se concentra a sequedad in vacuo. Se trata entonces una solución del sólido residual en tetrahidrofurano (30 ml) y agua (5 ml) con una solución 1.0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en te rahidrofurnao (1 ml) y se agita por 1 hora se concentra la mezcla sin purificar resultante en sílice y se purifica por cromatografía, eluyendo con metanol al 5% en diclorometano, para proporcionar el compuesto título como un sólido blanco (0.10 g) . Rf 0.18 (metanol en diclorometano al 5%) Ejemplo A Actividad de inhibición de la colagenasa Se determina la potencia de los compuestos de la fórmula general (I) para actuar como inhibidores de la colagenasa por el procedimiento de Cawston y Barrett, (Anal.

Biochem., 99:340-345, 1979) en donde se incuba una solución 1 mM del inhibidor a ser probado o diluciones del mismo a 37°C por 16 horas con colágeno y colagenasa (amortiguado con Tris 50 mM, pH 7.6 que contiene CaCl2 5 mM, Brij 35 0.05%, NaCl 60 mM y NaN3 0.02%). Se acetila el colágeno 3H o 14C-colágeno preparado por el método de Cawston y Murphy (Methods in Enzymology, 80:711, 1981). La elección de la radio marca no altera la capacidad de la colagenasa para degradar el substrato colágeno. Se llevan a una centrífuga las muestras para sedimentar el colágeno no digerido y se retira una alícuota del sobrenadante radioactivo para ensayo en un contador de escintilación como una medida de la hidrólisis. Se compara la actividad de la colagenasa en la presencia del inhibidor 1 mM, o una dilución del mismo, a la actividad de un control sin inhibidor y se reportan los resultados como aquella concentración del inhibidor que efectúa 50% de inhibición de la colagenasa (IC50) . Ejemplo B Actividad de inhibición de la estromelisina Se determina la potencia de los compuestos de la fórmula general (I) para actuar como inhibidores de la estromelisina usando el procedimiento de Nagase et al, (Methods in Enzymology Vol 254, 1994), en donde se incuba una solución 0.1 mM del inhibidor a ser probado o diluciones del mismo a 37°C por 16 horas con estromelisina y H transferina (amortiguado con Tris 50 mM, pH 7.6 que contiene CaCl2 mM, NaCl 150 mM, Brij 0.05%, 35, y NaN3 0.02%). Se carboximetila la transferina con 3H ácido yodoacético. Se compara la actividad de la estromelisina en la presencia del inhibidor 1 mM, o una dilución del mismo, con la actividad de un control sin inhibidor y se reportan los resultados como aquella concentración del inhibidor que efectúa 50% de inhibición de la estromelisina (IC50) . Ejemplo C Actividad de inhibición de la gelatinasa Se determina la potencia de los compuestos de la fórmula general (I) para actuar como inhibidores de la gelatinasa usando el procedimiento de Harris & Krane, (Biochem Biophys. Acta, 258:566-576, 1972) en donde se incuba una solución 1 mM del inhibidor a ser probado o diluciones del mismo a 37°C por 16 horas con gelatinasa y colágeno 3H 14C-acetilado desnaturalizado por calor (amortiguado con Tris 50 mM, pH 7.6 que contiene CaCl2 5 mM, Brij 35 0.05%, y NaN3 0.02%). Se prepara la gelatina 3H o 14C desnaturalizando colágeno 3H o 14C de acuerdo al método de Cawston y Murphy (Methods in Enzymology, 80:711, 1981) por incubación a 60°C por 30 minutos. Se precipita la gelatina no digerida por adición del ácido tricloroacético y centrifugación. Se compara la actividad de la gelatinasa en la presencia del inhibidor 1 mM, o una dilución del mismo, a la actividad de un control sin inhibidor y se reportan los resultados como aquella concentración del inhibidor que efectúa 50% de inhibición de la gelatinasa (IC50) . Ejemplo D Ensayo fluorimétrico de la actividad de inhibición de MPM Se determina la potencia de los compuestos de la fórmula general (I) para actuar como inhibidores de la colagenasa- 1 (MPM) , colagenasa-2 (MPM) , colagenasa-3 (MPM-13) , gelatinasa-A(MPM-2) , gelatinasa-B (MPM-9) y estromelisina-1- (MPM-3) usando el siguiente procedimiento: Se disuelven los inhibidores en dimetilsulfóxido que contiene ß-mercaptoetanol al 0.02% y se preparan diluciones en serie. Se incuba la enzima activada en amortiguador de ensayo que contiene Tris 50 mM, pH 7. que contiene CaCl2 5 mM, Brij 35 0.05%, NaCl 60 mM y NaN3 0.02% en la presencia y ausencia del inhibidor. Se preincuban las muestras a 37°C por 15 minutos antes de la adición del substrato fluorimétrico (Mca-Pro-Leu-Gli-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) para una concentración final de 10 µM. Se incuba el ensyao por 20-30 minutos a 37°C y después se lee en un Fluoroscan II a una ?ex (340 nm) y ?em (405 nm) . Se compara la actividad enzimática con la actividad de un control sin inhibidor y se reportan los resultados como aquella concentración del inhibidor que efectúa 50% de inhibición de la estromelisina (IC50) . Ej emplo E Inhibición de la producción de FNT a Se determina la potencia de los compuestos de la fórmula general (I) para actuar como inhibidores de la producción del FNT a usando el siguiente procedimiento. Se incuba una solución 100 µM del inhibidor a ser probado o diluciones del mismo a 37°C en una atmósfera de C02 al 5% con células THP-1 (monoocitos humanos) suspendidas en medio RPMI 1640 y ß-mercaptoetanol 20 µM en una densidad celular de 1 x 106/ml y se estimula con LPS. Se ensaya el sobrenadante 18 horas después para los niveles de FNT a usando un equipo ELISA comercialmente disponible (R & D Systems) . Se compara la actividad en la presencia del inhibidor mM, o diluciones del mismo, a la actividad de un control sin inhibidor y se reportan los resultados como aquella concentración del inhibidor que efectúa 50% de inhibición de la producción del FNT a. Ejemplo F Inhibición de la liberación de L-selectina Se evalúan los compuestos de la fórmula general (I) en un ensayo de liberación de L-selectina por células mononucleares sanguíneas periféricas (CMSP) . Se aislan las CMSP de recubrimientos por procedimientos estándar usando Ficoll. Se incuba una solución 100 µM del inhibidor a ser probado o diluciones del mismo por 20 minutos a 37°C en una atmósfera de C02 al 5% con 4 x 10e/ml de CMSP estimuladas con PMA. Se llevan a centrifugación las células y se prueban los sobrenadantes para L-selectina usando un equipo de ELISA comercialmente disponible (R & D Systems) . Se compara la actividad en la presencia del inhibidor 100 µM, o diluciones del mismo, con la actividad de un control sin inhibidor y se reportan los resultados como aquella concentración del inhibidor que efectúa 50% de inhibición de la liberación de L-selectina (IC50) . Ej ßmplo G Inhibición de la liberación de sIl-lR I Se evalúan los compuestos de la fórmula general (I) en un ensayo de liberación sIl-lRII por células mononucleares sanguíneas periféricas (CMSP) . Se aislan las CMSP de recubrimientos por procedimientos estándar usando Ficoll . Se incuba una solución 100 µM del inhibidor a ser probado o diluciones del mismo a 37°C por 18 horas en una atmósfera de C02 al 5% con 2 x 106/ml CMSP estimuladas con 11-13. Se llevan a centrífuga las células y se prueban los sobrenadantes por sIl-RII usando un equipo ELISA comercialmente disponible (R & D Systems) . Se compara la actividad en la presencia del inhibidor 100 µM o diluciones del mismo con la actividad de un control sin inhibidor y se reportan los resultados como aquella concentración del inhibidor que efectúa 50% de la inhibición de liberación de sIl-lRII. Ejemplo H Inhibición de liberación de II-6R Se evalúan los compuestos de la fórmula general (I) en un ensayo de liberación de sIl-6R por células HL-60. Se aislan las CMSP de recubrimientos por procedimientos estándar usando Ficoll. Se incuba una solución 100 µM del inhibidor a ser probado o diluciones del mismo a 37°C por 24 horas en una atmósfera de C02 al 5% con 2 x 10e/ml células HL-60 estimuladas con PMA. Se llevan a centrífuga las células y se prueban los sobrenadantes por sIl-6R usando un equipo ELISA comercialmente disponible (R & D Systems) . Se compara la actividad en la presencia del inhibidor 100 µM o diluciones del mismo con la actividad de un control sin inhibidor y se reportan los resultados como aquella concentración del inhibidor que efectúa 50% de inhibición de liberación de I1-6R. E emplo I Inhibición de liberación del RNT RII Se determina la potencia de los compuestos de la fórmula general (I) para actuar como inhibidores de liberación del FNT RII usando el siguiente procedimiento. Se incuba una solución 100 µM del inhibidor a ser probado o diluciones del mismo a 37°C en una atmósfera de C02 al 5% con células THP-1 (monoocitos humanos) suspendidos en medio RPMI 1640 y ß-mercaptoetanol 20 µM en una densidad celular de 1 x 106/ml y estimuladas con LPS. Se ensaya el sobrenadante después de 18 horas para niveles de FNT RII usando un equipo ELISA comercialmente disponible (R & D Systems) . Se compara la actividad de en la presencia del inhibidor 0.1 mM o diluciones del mismo con la actividad de un control sin inhibidor y se reportan los resultados como aquella concentración del inhibidor que efectúa 50% de inhibición de liberación de FNT RII. Ejemplo J Modelo de rata artrítica adyuvante Se evalúan los compuestos de la fórmula general (I) en un modelo de artritis adyuvante en las ratas en base a los métodos empleados por B.B. Newbould (1963), Br.J Pharmacol, 21, 127-136 y C.M. Pearson y F.D. Wood (1959), Arthritis Rheum, 2, 440-459. Brevemente, se inyectan ratas Wistar macho (180-200 g) en la base de la cola con adyuvante de Freund. Se forman al azar doce días después los animales respondientes en grupos experimentales. Se dosifican los compuestos de la fórmula general (I) ya sea oralmente como una suspensión en metilcelulosa al 1% o intraperitonealmente en carboximetilselulosa al 0.2% a partir del día 12 al final del experimento en el día 22. Se miden los volúmenes de pata trasera cada dos días desde el día 12 hacia delante y se toman rayos X de las patas traseras al final del experimento. Se expresan los resultados como el incremento en el porcentaje de volumen del pie en los valores del día 12. Ejemplo Modelo de xenoinjerto de carcinoma ovárico en ratón Se evalúan los compuestos de la fórmula general (I) en un modelo de xenoinjerto de carcinoma ovárico, en base a aquel descrito por B. Davies et al (1993), Cáncer Research, 53, 2087-2091. Este modelo, en breve, consiste de inocular ratones hembra un/un con células 1 x 109 OVCAR3-icr en la cavidad peritoneal . Se administran los compuestos de la fórmula general (I) por la ruta oral como una suspensión en metilcelulosa al 1% o intraperitonealmente como una suspensión en solución salina amortiguado con fosfato en Tween 20 al 0.01%. En la conclusión del experimento (4-5 semanas) se cuentan el número de células peritoneales y se pesan depósitos de tumores sólidos. En algunos experimentos se monitorea el desarrollo tumoral por medición de antígenos específicos tumorales. Ejemplo L Modelo de carcinoma mamario en rata Se evalúan los compuestos de la fórmula general (I) en un modelo de carcinoma mamario en rata HOSP. I de cáncer (S.Eccles et al (1995), Cáncer Research, in press). Este modelo consiste de la inoculación intravenosa de ratas CBH/cbi hembra con 2 x 104 células tumorales en la vena yugular. Se administran los compuestos de la fórmula general (I) por la ruta oral como una suspensión en metilcelulosa al 1% o intraperitonealmente como una suspensión en solución salina amortiguada con fosfato + Tween 20 al 0.01%. en la conclusión del experimento (4-5 semanas) se sacrifican los animales, se retiran los pulmones y se cuentan los tumores individuales después de 20 horas de fijación. Ejemplo M Modelo de melanoma B16 en ratón Se evalúa el potencial antimetastásico de los compuestos de la fórmula general (I) en un modelo de melanoma B16 en C57BL/6. Se inyectan los ratones intravenosamente con 2 x 105 B16/F10 células tumorales de murino cosechadas de cultivos in vitro. Se administran los inhibidores por la ruta oral como una suspensión en metilcelulosa al 1% o intraperitonealmente en solución salina amortiguada por fosfato pH 7.2 + Tween 20 al 0.01%. Se sacrifican los ratones 14 días después de la inoculación de células y se retiran los pulmones y se pesan antes de fijar en solución de Bouin. Se cuenta entonces el número de colonias presentes en la superficie de cada grupo de pulmones a simple vista.

Claims (27)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (I) B-X- (CHzJn-CHR1- (CH2)m-CONHOH (I) En donde m y n son cada uno independientemente 0 ó 1, pero no ambos 0; X es O, NR3 o S(O)0-2; R1 es H o un grupo (opcionalmente sustituido con R9) seleccionado de alquilo de C?.6 , alquenilo de C2-e, arilo, alquilo de C?-e-arilo, heteroarilo, alquilo de Ci-6-heteroarilo, heterocicloalquilo, alquilo de C?-6 heterocicloalquilo, cicloalquilo y alquilo de C?-6- cicloalquilo; R2 es H o alquilo de C?.6 ; R3 es H, alquilo de C?-S, COR2, CON(R2)2 donde cada R2 es el mismo o diferente, C02R4 o S02R4, y R4 es alquilo de C?-e; B es alquilo de C?.e arilo, alquilo de C?.6 , cicloalquilo, alquilo de C?.e cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alquilo de C?-6 heteroarilo, heterocicloalquilo, alquilo de C?.6 heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, cualquiera de estos grupos está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de R5, alquilo de Ci-s R?, alquenilo de C2-6 R5, arilo (opcionalmente sustituido con R5) , arilo alquilo de C?-6 R5, alquilo de C?.e arilo (opcionalmente sustituido con R5) , alquilo de C?-e heteroarilo (opcionalmente sustituido con R5) , arilo alquenilo de C2_e R7, heteroarilo (opcionalmente sustituido con R5) , heteroarilo alquilo de C?.s R5, cicloalquilo (opcionalmente sustituido con R5) , cicloalquilo benzofusionado (opcionalmente sustituido con R5) , heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido con R5) , heterocicloalquilo benzofusionado (opcionalmente sustituido con R5) , y los grupos: con la condición de que B no sea bencihidrilo cuando X es SO y R1 es H; Rs es alquilo de C?-6 , alquenilo de C2-6 R7/ halógeno, CN, N02, N(Re)2, OR6, COR6, C02R2, CON(Rs)2, NR6R7, S (0) 0-2R8 o
2. S02N(R6)2; R es H o un grupo seleccionado de alquilo de C?.6 , arilo, alquilo de C?-e arilo, heteroarilo, alquilo de C?.6 heteroarilo, cicloalquilo, alquilo de C?.6 cicloalquilo, heterocicloalquilo y alquilo de Cx-s heterocicloalquilo, en donde el grupo es opcionalmente sustituido con R8, COR8, SO0-2R8/ C02R8, OR8, CONR2R8, NR2R8, halógeno, CN, S02NR2R8 o N02, y para cada caso de N(R6)2 los grupos Rs son los mismos o diferentes o N(R6)2 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con R8, COR8, SO0-2R8, C02R8, OR8, C0NR2R8, NR2R8, halógeno, CN, S02NR2R8 o N02;
3. R7 es COR6, CON(R6)2, C02R8, o S02R8; R8 es alquilo de C?-6 , arilo, alquilo de C?.6 arilo, heteroarilo o alquilo de C?.6 heteroarilo; y R9 es OR6, COR6, C02R2, CON(R6)2, NR6R7, S(O)0-2R8, S02N(R6)2, ftalimido, succinimido o el grupo y las sales o solvatos, hidratos, derivados amino protegido y carboxi protegidos de los mismos; con la condición de que el compuesto no sea ácido 3-fenilsulfonilpropanoico N-hidroxiamida . 2. Un compuesto de la fórmula (la) B-S(0)1.2-(CH2)n-CHR1-(CH2)m-COY (la) En donde m y n son cada uno independientemente 0 ó 1, pero no ambos 0; R1 es alquilo de C?.s (opcionalmente sustituido con R9) alquilo de C?-e arilo (opcionalmente sustituido con R9) , o alquilo de C?-6 heteroarilo (opcionalmente sustituido con R9) ; R2 es H o alquilo de C?-6; B es alquilo de C?-6 arilo, alquilo de C?.6 , cicloalquilo, alquilo de C?-6 heteroarilo, arilo C; o heteroarilo, cualquiera de estos grupos está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de R5, arilo (opcionalmente sustituido con R5) , heteroarilo (opcionalmente sustituido con R5) , y los grupos:
4. R5 es halo, N(R6)2, OR6, alquilo de C1-s= O-R7, COR6, C02R2, CON(R6)2, NR6R7; R6 es alquilo de C?.6 , opcionalmente sustituido por uno o más átomos F o arilo, y para cada caso de N(R6)2 los grupos R6, son los mismos o diferentes; R7 es CON(R6)2; R9 es OR6, ftalimido, succinimido o el grupo o una sal, solvato o hidrato del mismo. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es H o alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, arilo, alquil-arilo, heteroarilo, o heteroarilo, o alquilo heteroarilo;
5. B es alquilo de C?.6 arilo, alquilo de C .6, cicloalquilo, alquilo de C?-e heteroarilo, heterocicloalquilo, arilo de C6 o heteroarilo de C5_6 cualquiera de estos grupos está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de R5, alquilo de C?.6 R5, alquenilo de C2.6 R5, arilo (opcionalmente sustituido con R5) , arilo alquilo de C?-6 R5, alquenilo de C?.6 arilo R7, heteroarilo (opcionalmente sustituido con R5) , cicloalquilo (opcionalmente sustituido con R5) , cicloalquilo benzofusionado de C5-6 (opcionalmente sustituido con R5) , heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido con R5) , heterocicloalquilo benzofusionado de Cs-e (opcionalmente sustituido con R5) , y los grupos:
6. R5 es alquilo de C?.6 , alquenilo de C2.s R5, halógeno, CN, N02, N(R6)2. OR6, alquilo de Cx-4 0 R7, COR6, C02R2, CON(R6)2, NR6R7, S(O)0-2R8 o S02N(R6)2; y R6 es H o alquilo, arilo, alquilo arilo, heteroarilo, o alquilo heteroarilo. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2 , caracterizado porque B es alquilo de C?.6 arilo, alquilo de C?.6 , cicloalquilo, alquilo de C?.6 heteroarilo, arilo de C6 o heteroarilo de C5-6, cualquiera de estos grupos está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de R5, arilo (opcionalmente sustituido con R5) , heteroarilo (opcionalmente sustituido con R5) , y los grupos: y R5 es halo, N(R6)2, OR6, alquilo de d-4 0 R7, COR6, C02R2, CON(R6)2, o NR6R7; 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 3, caracterizado porque X es S(0)0-2- 6. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque R1 es H o un grupo (opcionalmente sustituido con R9) seleccionado de alquilo de Ci-s, alquenilo de C2-s, alquilo de C?.s arilo, alquilo de C?-6 heteroarilo, alquilo de C?.e heterocicloalquilo y alquilo de C?-6 cicloalquilo.
7. 7. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque B es alquilo de C-6 arilo, alquilo de C?.6, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alquilo de C?_s heteroarilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, cualquiera de estos grupos está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de R5, alquilo de C?.ß R5, arilo (opcionalmente sustituido con R5) , arilo alquilo de C?.6 R5, alquilo de C 1-S arilo (opcionalmente sustituido con R5) , heteroarilo alquilo de C?-6 (opcionalmente sustituido con R5) , heteroarilo (opcionalmente sustituido con R5) , heteroarilo alquilo de Cx-s R5, heteroarilo alquilo de C?-6 R5 cicloalquilo (opcionalmente sustituido con R5) , cicloalquilo benzofusionado (opcionalmente sustituido con R5) , heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido con R5) , heterocicloalquilo benzofusionado (opcionalmente sustituido con R5) , y los grupos:
8. 8. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque R5 es halógeno, CN, N02, N(R6)2/ OR6, COR6, CON(R6)2, NR6R7, o S(O)0-2R8;
9. 9. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque R7 es COR6.
10. 10. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque R9 es OR6, C02R2, CON(R6)2, ftalimido, succinimido o el grupo.
11. 11. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque m es 0; B es arilo C6, o heteroarilo C3-6 sustituido con el sustituyente; R5 es alquilo de C?.e, alquenilo de C2-s R7. halo, CN, N02, N(R6)2, OR6, COR6, C02R2, C0N(R6)2, NR6R7, S (0) 0-2R8 O S02N(R6)2; R9 es OR6, COR6, C02R2, CON(R6)2, NR6R7, S(O)0-2R8, S02N(R6)2, ftalimido, succinimido;
12. 12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 5 a 11, caracterizado prorque es un ácido hidroxámico en donde X es SO0-2; B es arilo o heteroarilo, cualquiera de estos grupos está opcionalmente sustituido por R5; y R5 es COR6
13. 13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 5 a 11, caracterizado porque es un ácido hidroxámico donde X es S02; y B es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo o alquilo de C?.s heterocicloalquilo, cualquiera de estos grupos está opcionalmente sustituido por un sustítuyente seleccionado de R5, alquilo de C?.s R5, alquenilo de C2_s R5, arilo (opcionalmente sustituido con R5) , arilo alquilo de C?.6 R5, alquilo de Cx.6 arilo (opcionalmente sustituido con Rs) , alquilo de Cx.s heteroarilo (opcionalmente sustituido con R5) , arilo alquenilo de C2.e R7. heteroarilo (opcionalmente sustituido con R5) , heteroarilo alquilo de C1-s R5, cicloalquilo (opcionalmente sustituido con R5) , cicloalquilo benzofusionado (opcionalmente sustituido con R5) , heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido con R5) , heterocicloalquilo benzofusionado (opcionalmente sustituido con R5) , con la condición de que B no sea no sustituido con cicloalquilo;
14. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó reivindicación 2, caracterizado porque se selecciona de 4- [4- (carboxi) metoxi-3 , 5-dimetilfenil] -2-metil-l- (2H) -ftalazinona 4- [4- (carboxi) metoxi-3, 5-dimetilfenil] -2-metil-l- (2H) -ftalazinona y 4- [4- (hidroxiaminocarbonil) metoxi-3 , 5-dimetilfenil] -2-metil-1 (2H) -ftalazinona
15. 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó reivindicación 2, caracterizado porque se seleciona de aquellos ejemplos descritos primero en la Solicitud No. 9707427.2.
16. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12 ó reivindicación 13, caracterizado porque se ejemplifica en la misma.
17. 17. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque está en la forma de un enantiómero simple o diastereomero.
18. 18. Una composición farmacéutica para uso en terapia, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, y un diluyente o portdor farmacéuticamente aceptable.
19. 19. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para la fabricación de un médicamente para el tratamiento o prevención de una condición asociada con metaloproteinasas de matriz o que es mediada por FNT a o enzimas implicadas en la liberación de L-selectina, los receptores de FNT o receptores de IL-6.
20. 20. El uso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la condición es seleccionada de cáncer, inflamación y enfermedades inflamatorias, degeneración de tejido, enfermedad periodontal, enfermedad oftalmológica, afecciones dermatológicas, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulación y respuesta de fase aguda, caquexia, anorexia, infección aguda, infección por VIH, estados de choque, reacciones de huésped contra injerto, enfermedad autoinmune, daño de reperfusión, meningitis, migraña y antitrombosis independiente a aspirina.
21. 21. El uso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la condición se selecciona de crecimiento tumoral, angiogénesis, invasión y dispersión tumoral, metástasis, ascitis maligna y efusión pleural maligna.
22. 22. El uso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque se selecciona la condición de isquemia cerebral, enfermedad del corazón isquémica, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, asma, esclerosis múltiple, neurodegeneración, de Alzheimer, aterosclerosis, infarto, vasculitis, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa.
23. 23. El uso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque se selecciona la condición de ulceración corneal, retinopatía y curación de herida quirúrgica.
24. 24. El uso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque se selecciona la condición de psoriasis, dermatitis atópica, úlceras crónicas y epidermólisis ampollosa.
25. 25. El uso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque se selecciona la condición de periodontitis y gingivitis.
26. 26. El uso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la condición se selecciona de rinitis, conjuntivitis alérgica, eczema y anafilaxis.
27. 27. El uso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la condición se selecciona de restenosis, daño de corazón congestivo, endometriosis, aterosclerosis y endosclerosis .