MXPA99001294A - Verapamilo como un medicamento para el tratamiento de la angina - Google Patents

Abstract

La presente invención describe (R)-verapamilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,útil en el tratamiento de la angina.

Description

VERAPAMILO COMO ÜN MEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO DE LA ANGINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona al uso de verapamilo en el tratamiento de la angina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La angina es una indicación común del isquemia del miocardio, ya sea como un resultado de una enfermedad de la arteria coronaria o un infarto post agudo del miocardio. El verapamilo (1) esta actualmente en uso clínico para el tratamiento de la angina como un racemato .

Verapamilo (1) Los enantiómeros opuestos del verapamilo tienen diferentes actividades biológicas y diferentes potencias. El perfil farmacológico está determinado por la es tereoselectividad de la farmacodinámica y la farmacocinética . Satoh y colaboradores Journal of Cardiovascular Pharmacology (1980) 2_: 309-318 describen detalles de un estudio de los efectos vasodilatador y cardiodepresor de los dos enantiómeros del verapamilo. Los autores reportan que a dosis equiefectivas en términos de flujo creciente del seno coronario, el ( R) -verapamilo es significativamente menos cardiodepresor que el ( S ) -verapamilo . Ellos concluyen de esto que el (R) -verapamilo puede proporcionar un medio más seguro para tratar la angina que el ( S ) -verapamilo , pero agregan que no se sabe cual de los enantiómeros del verapamilo es de mayor valor terapéutico en el tratamiento de la angina. Para llegar a esta conclusión los autores consideraron solamente dos propiedades del verapamilo, es decir la disminución en el consumo de oxigeno por el miocardio y el incremento en el flujo sanguíneo coronario. La reducción en el consumo de oxígeno se atribuyó a la acción inotrópica negativa y a los efectos cronotrópicos e hipotensivos negativos. Los autores consideraron que el efecto vasodilatador coronario era más importante para la acción anti-anginal del verapamilo, y citaron la nifedipina como un vasodilatador coronario con una carencia virtual de acción cardiodepresora . Sin embargo, la vasodilatación coronaria es solo un componente posible, y ciertamente no el componente más importante del mecanismo de tratamiento de la angina. Por consiguiente, varios compuestos probados en el tratamiento de la angina sobre la base de su acción vasodilatadora coronaria sola han fallado en la práctica clínica. Esto ilustra que el modelo utilizado en el estudio por Satoh y colaboradores no es un modelo verdadero de la angina. Por consiguiente, no se le puede dar confianza a ninguna conclusión basada en ese estudio. Curtís y colaboradores Proc. West Pharmacol. Soc. (1986) 29_: 295-297 describe el uso de una preparación de rata con el bulbo raquídeo destruido para evaluar las potencias vasodilatadoras periféricas de los diferentes enantiómeros del verapamilo. Su estudio ilustró una diferencia de potencias de 23 veces en favor del ( S ) -verapamilo comparado al (R)-verapamilo. En un modelo de rata consciente, sin embargo, encontraron una diferencia de potencia de 4 veces, de nuevo en favor del ( S ) -verapamilo, para disminuir la presión sanguínea. Estos datos son, por su propio derecho, desconcertantes, y cuando se ven junto a los datos reportados por Satoh y colaboradores es muy difícil predecir el perfil vasodilatador total del ( R) -verapamilo , y por consiguiente si tendrá alguna actividad terapéutica significativa en el tratamiento de la angina. Consecuentemente, no se sabe cual, si uno u otro, de los enantiómeros del verapamilo será efectivo en el tratamiento de la angina en la práctica clínica. Se busca un perfil objetivo de una terapia una vez al día, dando 24 horas de control y protección de los síntomas de la angina, sin los indeseables efectos laterales limitantes de la dosis experimentados con el racemato, por ejemplo, depresión de la contractilidad del miocardio (ver Satoh y colaboradores) y el bloqueo de la conducción atrioventricular (AV) (ver Raschack, Naunuyn-Sch iedeberg's Arch. Pharmacol. (1976) 294 : 285-291) .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que el ( R) -verapamilo suprime significativamente el incremento en la presión del llenado ventricular que ocurre durante la isquemia, y que es uno de los componentes principales de la insuficiencia transitoria del miocardio característica de un ataque de angina. Se cree que esto es un resultado de un efecto venodilatador asociado con el ( R) -verapamilo , el cual, acoplado a su efecto vasodilatador arterial conocido, incidirá directamente sobre la actividad anti-angina de este enantiómero. Este descubrimiento esta basado en datos de un estudio que imita cercanamente la angina en una situación clínica, y que demuestra, sorprendentemente, que tan poco como, o menos de, dos veces la dosis del racemato de verapamilo, del ( R) -verapamilo dio al menos una reducción equivalente y significativa en el grado de la angina inducida por isquemia, incluyendo la presión diastólica terminal ventricular izquierda. Con lo cual, el ( R ) -verapamilo puede ser útil en el tratamiento de la angina, y puede ser administrado en cantidades mayores que las usadas actualmente con el racemato, sin los efectos adversos asociados normalmente con dosis mayores de droga, y que está reportado que están asociados con el ( S ) -verapamilo (ver Satoh y colaboradores y Raschack, arriba) .

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El ( R ) -verapamilo que se usa en la presente invención está substancialmente libre de (S)-verapamilo, por ejemplo en un exceso enantiomérico de al menos 70 %, preferiblemente al menos 95 % de exceso, o mayor. El ( R) -verapamilo puede ser substancialmente enantiopuro. Puede ser usado en la forma de cualquier sal adecuada, por ejemplo el clorhidrato . Existe una indicación de que el (R)~ verapamilo es metabolizado más lentamente por el hígado que el ( S ) -verapami lo , y por lo tanto puede no ser necesario administrar ( R) -verapamilo al doble de la dosis del racemato para alcanzar un efecto terapéutico similar; ver Longstreth, J. A., Clin. Pharmacol. (1993) 1_8_ (2a Edición) : 315-336. La administración de ( R) -verapamilo puede ser por cualquiera de las rutas convencionales, por ejemplo oral, intravenosa, sublingual, tópica y rectal. Pueden ser usadas formulaciones convencionales, incluyendo formulaciones de liberación sostenida cuando sea apropiado. Típicamente, el (R)-verapamilo será formulado para administración oral. Típicamente, una dosificación adecuada del componente activo es de hasta 500 mg por día, pero puede ser usada cualquiera de las dosificaciones estándar para el racemato, como se da en el Monthly Index of Medical Specialities , publicado por Haymarket Press. Estos parámetros son, sin embargo, dados como guía solamente, y dependerán de las consideraciones usuales, tales como la edad, peso etc. del paciente, como está dentro de la experiencia del médico a cargo. Los datos sobre los cuales está basada la presente invención están resumidos abajo. Se indujo isquemia al miocardio en cuatro grupos de 6 a 8 perros mestizos anestesiados, de cualquier sexo, y que tenían un peso corporal de más de 17 kg, por oclusión completa de la rama descendente anterior de la arteria coronaria izquierda (LAD) en presencia de constricción crítica de la arteria coronaria circunfleja. La metodología usada fue en principio aquella descrita por Vegh y colaboradores, Europ. J. Pharmacol. (1987) 144 : 15-27. Los cuatro grupos de prueba fueron como s igue : Grupo 1 (control de vehículo) - 1 ml de solución salina, dado como una inyección de bolo rápida, seguido por una infusión intravenosa de solución salina de 1 ml min-1 durante un periodo de 30 minutos . Grupo 2 - se dio verapamilo racémico, en una dosis total de 0.15 mg kg_1. Primero, se dio una inyección de bolo de 0.1 mg kg"1, seguida por una infusión intravenosa de 0.05 mg kg"1 durante 30 minutos . Grupo 3 - se dio ( S ) -verapamilo en una dosis total de 0.075 mg kg-1. Primero, se dio una inyección de bolo de 0.05 mg kg"1, seguida por una infusión intravenosa de 0.025 mg kg"1 durante 30 minutos. Grupo 4 - se dio ( R) -verapamilo en una dosis total de 0.3 mg kg"1. Primero, se dio una inyección de bolo de 0.2 mg kg"1, seguida por una infusión intravenosa de 0.1 mg kg"1 durante 30 minutos. Entre las mediciones tomadas estaban los parámetros isquémicos estándar, la elevación del segmento ST del epicardio y la no homogeneidad de la activación eléctrica, durante un periodo de 5 minutos en el área suministrada por la arteria coronaria LAD. También se midieron los cambios en la presión ventricular izquierda, incluyendo la presión diastólica terminal ventricular izquierda (LVEDP) . Los valores promedio de los datos obtenidos se dan en la Tabla I de abajo.

Tabla 1 Los datos obtenidos ilustran que las tres drogas (el racemato y los enantiómeros separados) tienen la capacidad de suprimir cambios isquémicos en un modelo relevante a la situación clínica. En particular, el incremento en la presión de llenado, no homogeneidad y elevación del ST que ocurrían durante la isquemia fueron todos marcadamente reducidos por el verapamilo en cada una de sus formas. Consecuentemente, se cree que el (R)_ verapamilo puede proporcionar un tratamiento efectivo para la angina, y al mismo tiempo un tratamiento más seguro, debido a la eliminación de los efectos cardiodepresores y el bloqueo de conducción de AV que se reporta que están asociados con el ( S ) -verapamilo .

Claims (2)

REIVINDICACIONES

1. El uso de ( R) -verapamilo , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la angina.

2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es para administración oral.